WO1999003504A1 - Compositions medicamenteuses destinees au traitement des maladies immunodeficitaires - Google Patents

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WO1999003504A1
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Inventor
Masao Yoshida
Kyuichi Nemoto
Erol Duren
Original Assignee
Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the treatment of immunodeficiency such as immunodeficiency (haze) due to HIV (Human Immunodeficiency virus) infection, particularly immunodeficiency associated with a decrease in CD4 + T cells.
  • immunodeficiency such as immunodeficiency (haze) due to HIV (Human Immunodeficiency virus) infection, particularly immunodeficiency associated with a decrease in CD4 + T cells.
  • AIDS is an immunodeficiency caused by HIV infection, and it is known that CD4 ⁇ T cells are significantly reduced at the time of its onset (Annual Review immunity 1996 P21 1).
  • anti-HIV agents such as AZT (Azi do thymidine) are used as the therapeutic agents.
  • immunosuppressants are usually used to suppress rejection reactions caused by transplantation of organs or tissues, etc., and hyperimmune reactions caused by autoimmune diseases, etc., and it is thought that their use in immunodeficiencies will further exacerbate immunodeficiency. Is not normally used.
  • 15-Doxyspagarin is a derivative of spagarin isolated from a bacterium belonging to the genus Bacillus, and is known to have antitumor activity and immunosuppressive activity (Japanese Patent Application Laid-Open No. 58-62152). JP-A-61-129119).
  • the present inventors have conducted intensive studies for the development of a new type of anti-AIDS agent. As a result, the number of CD4 + T cells decreased, the value of CD4 + ZCD 8 + decreased significantly, and When HIV-infected patients with 15-dexoxyspagarin, which has the effect of suppressing monocyte or macrophage function, were administered, the CD4 + / CD8 + level was significantly improved. The present inventors have found that remarkable improvement in symptoms such as the disappearance of fatigue (malaise) in HIV-infected persons has been observed, and the present invention has been completed.
  • CD4 + T cells and the increase in the amount of HIV are thought to be due to the action of HIV-infected monocytes or macrophages.By suppressing the function of these monocytes or macrophages, CD4 + + T cell depletion is suppressed, resulting in increased CD 4 + T cells, significantly improved CD 4 + / CD 8 + values, and at the same time by suppressing HIV production by monocytes or macrophages It is thought to reduce HIV levels.
  • an object of the present invention is to provide an immunosuppressive compound that suppresses the function of monocytes or macrophages or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for the treatment of immunodeficiency associated with a decrease in CD4 + T cells.
  • an immunosuppressive compound that suppresses the function of monocytes or macrophages or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient for the treatment of immunodeficiency associated with a decrease in CD4 + T cells.
  • the immunodeficiency associated with CD4 + T cell depletion is due to HIV (Human immunodeficiency virus).
  • the immunosuppressive compound is spagaginine, or a sphagarin-related compound having an immunosuppressive action.
  • the spargin-related compound is 15-dexpasparin.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for treating or suppressing the onset of HIV infection, comprising 15-dexoxyspergaline or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • Another object of the present invention is to treat an immunosuppressive compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, which suppresses the function of monocytes or macrophages, as an active ingredient for the treatment of immunodeficiency associated with CD4 + T cell reduction.
  • the use of said immunosuppressive compound for the manufacture of a pharmaceutical composition for:
  • Still another object of the present invention is to provide a use of a pharmaceutical composition for treating or suppressing the development of HIV infection, comprising 15-dexoxyspergaline or a pharmacologically acceptable salt thereof as an active ingredient. It is in.
  • Yet another object of the present invention is to provide a method for treating immunodeficiency associated with CD4 + T cell depletion. It is intended to provide a method comprising administering to a patient an effective amount of an immunosuppressive compound or a pharmacologically acceptable salt thereof which suppresses the function of monocytes or macrophages.
  • Still another object of the present invention is a method for treating or suppressing the onset of HIV infection, which comprises administering to a patient an effective amount of 15-dexoxyspergaline or a pharmacologically acceptable salt thereof. It is another object of the present invention to provide the above method.
  • immunosuppressive compounds used as an active ingredient in the present invention include, for example, JP-A-59-42556, JP-A-60-185578, JP-A- 6 2 - 4 8 6 6 more specifically c which may be mentioned 0 No. Supagarin related compounds disclosed in Japanese formula as JP 5 9 4 2 3 5 6 No. compound of publication ( I)
  • R is a hydrogen atom, a hydroxyl group or an aliphatic alkoxy group having 1 to 10 carbon atoms
  • R 2 is a hydrogen atom from one of the ⁇ - or ⁇ -amino acids or the ⁇ -amino group and A residue in which a hydroxyl group is removed from a lubixyl group, which has an acid amide bond with an adjacent carbonyl group and amino group, and m is an integer of 4 to 6.
  • a hydrogen atom a hydroxyl group or a formyloxy group, an aceethoxy group, a propionyloxy group, a butylyloxy group, a pentanoyloxy group ,
  • An aliphatic acyloxy group having 1 to 10 carbon atoms such as a hexanoyloxy group, a heptanyloxy group, an oxynoyloxy group, a nonanoyloxy group, a decanoyloxy group, and preferably a lower alkyla group having 1 to 4 carbon atoms. It is a siloxy group.
  • R 2 is a residue obtained by removing one hydrogen atom from the ⁇ - or ⁇ -amino group of a single or ⁇ -amino acid and removing a hydroxyl group from an ⁇ -carboxyl group (hereinafter simply referred to as an amino acid residue).
  • an amino acid residue There is no particular limitation as long as it is a residue derived from a known ⁇ - or ⁇ -amino acid.
  • amino acid residue having an optically active carbon can be used in any of L-, D- and DL-type.
  • amino acid residue of R 2 include, for example,
  • X represents a hydrogen atom, a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and the alkyl group is a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxy group, a lower alkyloxycarbonyl group as a substituent.
  • N— CH— CO— wherein X is an alkylene group having 3 carbon atoms which may be substituted with a hydroxyl group.
  • Specific examples of amino acids corresponding to these groups are as follows.
  • m is an integer of 4 to 6, and when there is a substituent at the 15-position, its configuration may be any of S—, R— and R S— types.
  • a compound in which m is 4 or 6, and the amino acid residue is a residue of serine, ⁇ -peranine, ⁇ -aminobutanol, arginine, or phenylalanine is a preferred compound.
  • the compound ⁇ 17 described in JP-A-60-1855708 is a compound of the general formula ( ⁇ )
  • R represents a lower alkylene group which may be substituted with a hydroxymethyl group
  • X represents a hydrogen atom or a halogen atom
  • m and n are 0 or an integer of 1 to 5.
  • R is methylene, ethylene, propylene, or hydridated xmethylmethylmethylene, 1—hydroxymethylethylene, 2—hydroxymethylethylene, 1,2-dimethyl (Hide mouth Ximethyl) Tylene, 1—hydroxymethylpropylene, 2-hydroxymethylpropylene, 3-hydroxymethylpropylene, 1,2-di (hydroxymethyl) propylene, 1,3-di (hydride May have a hydroxymethyl group such as propylene, 2,3-di (hydroxymethyl) propylene, 1,2,3-tri (hydroxymethyl) propylene as a substituent X is a hydrogen atom or a halogen atom such as chlorine, bromine, fluorine, and iodine.
  • n 0 or an integer of 1 to 5, and the methylene chain substitution position is not particularly limited to ortho, meta or para.
  • R represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and n represents an integer of 3 to 5
  • salts thereof
  • Examples of the lower alkyl group represented by R in the general formula (II) include lower alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, and hexyl.
  • spargin-related compounds include compounds in which the terminal amino group of spargin is further substituted with an amino acid residue, an acyl group, and the like, for example, the compounds described in JP-A-1991-164. More specifically, the general formula (W)
  • X represents one (CH 2 ) — or ⁇ _, and R represents —H or one CH 2 —OH, R, and R 2 represents a residue obtained by removing a hydroxyl group from a carboxyl group of an amino acid or a peptide.
  • the spargin-related compound represented by) or a salt thereof is exemplified.
  • R 2 include, for example, the following amino acids or the residues obtained by removing the hydroxyl groups from the carboxyl groups of the following peptides.
  • the configuration of the amino acid residue is L or DL, except for glycine, 5-alanine and monoaminobutyric acid.
  • Di- or tripeptides obtained by condensing two or three amino acids by combining the amino acids of the above (1) alone or in combination are preferred.
  • Nildalisyl leucine Nildalisyl leucine, glycyl glycyl glycine, phenyl glycyl phenyl glycyl phenyl glycine, phenyl phenyl yl phenyl yl glycine, leucyl leucyl leucine and the like.
  • Preferred amino acids or peptides include benzylglycine, phenylalanine, leucine, aspartic acid, tryptophan, alanine, and peptides obtained by condensing two to three of these amino acids.
  • Still other spargin-related compounds include analogs in which the skeleton of 15-dexoxysparin is partially converted, such as those disclosed in JP-A-6-293372, JP-A-9-197327 And the compounds disclosed in JP-A-8-41007 and JP-A-9-5111765. More specifically, as a compound described in JP-A-6-293728, a compound represented by the general formula (V):
  • n 6 or 8
  • A is a single bond, CH 2 group, CH (0H) group, CHF group, CH (0CH 3 ) group, CH 2 NH group or CH 20 group
  • A is one CO—NH— group or one NH—CO— group
  • R is a hydrogen atom or a CH 3 group
  • * C is a (R, S) configuration or (R ) Is an asymmetric carbon in the configuration
  • A single connector, -CH 2 one, -CH 2 0-, -CH 2 NH- , -CH (OH) -, one CHF- or a CH (0CH 3) - means, n represents an integer 6 or 8, and * C represents a carbon atom having the (R) or (R, S) configuration. ) And its salts.
  • R is a hydrogen atom, an OH group, an OCH 3 group or a CH 2 OH group, * C is
  • R is not a hydrogen atom
  • the configuration is C (/ R, S), (R) or (S).
  • C is an asymmetric carbon atom whose configuration is (R, S) or (R), and salts thereof.
  • the above-mentioned spargin-related compound can be synthesized by a method known per se described in the above-mentioned publication.
  • the salts of the above-mentioned spagarin, 15-dexoxyspagarin and spargin-related compounds may be salts with any of inorganic acids and organic acids as long as they are pharmacologically acceptable.
  • Preferred inorganic acids are, for example, hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid and the like
  • preferred organic acids are, for example, acetic acid, propionic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, malic acid, tartaric acid, glutaric acid, citric acid, benzenesulfonic acid
  • Preferred are toluenesulfonic acid, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, aspartic acid, and glumic acid.
  • Examples of the immunodeficiency associated with a decrease in CD4 ⁇ T cells in the present invention include the above-described immunodeficiency caused by HIV infection.
  • the immunosuppressive compound used as an active ingredient in the present invention When used for the treatment of immunodeficiency, it may be used alone, or as a mixture with an excipient or carrier, as an injection, oral preparation, transdermal absorption or suppository, etc. Is administered.
  • Pharmaceutically acceptable excipients and carriers are selected, and their type and composition are determined by the administration route and administration method.
  • water, alcohols or animal or vegetable oils such as soybean oil, peanut oil, sesame oil, and mineral oil or synthetic oils are used as liquid carriers, and lactose, maltose as solid carriers.
  • sugars such as sugar and sucrose, amino acids, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, and organic acid salts such as magnesium stearate are used.
  • the formulation of an injection is disclosed in JP-A-61-166532, and the known formulation can be used in the present invention.
  • Excipients used in injections include, for example, mannitol, maltoses, dextran, lactose, cyclodextone, chondroitin sulfate, gelatin, human serum albumin, etc., but maleitolose, lactose, chondroitin sulfate, gelatin, human serum Albumin is preferred.
  • the active ingredient is dissolved in sterile water together with these excipients, adjusted to pH 2-6, preferably pH 3-5, and lyophilized to give a lyophilized preparation. It can be.
  • the lyophilized preparation may be administered by dissolving it in a suitable solvent for injection at the time of administration in an appropriate solvent for injection, for example, a liquid for intravenous administration such as water for injection, physiological saline, a glucose solution, an electrolyte solution and an amino acid solution.
  • a suitable solvent for injection for example, a liquid for intravenous administration such as water for injection, physiological saline, a glucose solution, an electrolyte solution and an amino acid solution.
  • transdermal administration for example, the methods and preparations disclosed in Japanese Patent Application Laid-Open No. Hei 7-285587 or WO96 / 000058 can be used.
  • the method of transdermal administration involves using a device comprising a donor electrode containing an active ingredient together with a suitable carrier, a counter electrode, and a power source, wherein the donor electrode and the counter electrode are each connected to a power source.
  • a donor electrode and a counter electrode are applied to the skin of a patient and administered.
  • preparations for transdermal administration include preparations comprising a solubilizer such as a polyethylene glycol glyceryl complex, a transdermal absorption enhancer, an emulsifier and the like.
  • a solubilizer such as a polyethylene glycol glyceryl complex
  • a transdermal absorption enhancer such as a transdermal absorption enhancer
  • an emulsifier such as a sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium bicarbonate
  • the content of the active ingredient compound in the preparation varies depending on the preparation, but is usually from 0.01 to 100% by weight, preferably from 0.1 to 98% by weight.
  • the dosage is determined by the patient's age, body weight, symptoms, treatment purpose, administration route, etc., but the dosage is generally 0.01 to 100 mg / kg parenteral administration and 0 mg / day oral administration. 1 to 500 mg gZ kg 'day.
  • the compound is characterized by relatively low toxicity and low toxicity accumulation by continuous administration. 50% lethal dose LD 5 when the compound was administered once intraperitoneally to mice. Is between 25 and 5 Omg / kg.
  • Example 1 For a 38-year-old Caucasian male diagnosed as HIV-positive, 1 year and 10 months after diagnosis, the intravenous formulation of 15-dexoxyspergaline shown in Example 1 was given for 15 consecutive days. (Dose 0.15 mgZkg body weight / day). This was taken as one course, with a six-week drug holiday, followed by two courses (a six-week drug holiday after the end of the second course), and a total of three courses of treatment were administered. Prior to treatment, the patient complained of extreme fatigue (malaise) with a CD4 + / CD8 + value of 0.68 but no other AIDS-related symptoms.
  • CD 4+ ZCD 8+ values were measured eight times immediately before, immediately after each course, and three months and two years after the end of the third course administration. The results are as shown below.
  • the injectable formulation of 1 5 de O carboxymethyl Supaga phosphorus in five carriers diagnosed with HIV-positive consecutive 1 4 days intravenous (dose 1 5! 11 8 / ⁇ weight 7 days) was. This is taken as one course, with a 6-week drug holiday, followed by 2 courses (with a 6-week drug holiday after the end of the second course), and a treatment of all 3 courses, before the start of each course.
  • the number of CD4 + T cells, the CD4 + ZCD8 + value, the virus load, and the like were measured after the completion and 6 weeks after the completion of the third course. The results are shown below.
  • Virus load (Virus load: particle Zm 1)
  • Supagarin related compound such as de O carboxymethyl Supaga phosphorus exhibits excellent effect for treating immune deficiency accompanying the CD 4 + T cells decreased, because the toxicity is high less secure, in CD 4 + T cell depletion It is useful as a therapeutic agent for associated immunodeficiency.

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Description

明 細 書 免疫不全症治療用医薬組成物 技術分野
本発明は H I V (Human immunodeficiency virus) 感染による免疫不全症 （ェ ィズ） 等の免疫不全症、 特に CD 4+ T細胞減少に伴う免疫不全症の治療のため の医薬組成物に関するものである。
背景技術
エイズは H I V感染により発症する免疫不全症であり、 その発症時においては CD 4 ^ T細胞が著しく減少することが知られている （Annual Review 免疫 1996 P21 1) 。 現在その治療剤としては A ZT (Azi do thymidine)等の 抗 H I V剤が使用されている。
一方免疫抑制剤は、 通常臓器又は組織等の移植による拒絶反応や自己免疫疾患 等による過剰免疫反応の抑制等に使用されており、 免疫不全症への使用は免疫不 全を更に悪化させると考えられるため通常使用されていない。
また、 15—デォキシスパガリンはバチルス属の生産菌より単離されたスパガ リンの誘導体で抗腫瘍活性、 免疫抑制活性のあることが知られている （特開昭 5 8 - 62152号公報、 特開平 61— 129 1 19号公報） 。
現在用いられている抗エイズ剤による治療においては、 併用療法等により、 治 療効果も上がりつつあるが、 副作用もかなりあり、 また治療効果もまだ十分とは 言えない。 そのため新規な安全性の高い抗エイズ剤などの開発が切望されている。 発明の開示
本発明者らは、 新しいタイプの抗エイズ剤の開発の為、 鋭意研究を行った結果、 CD4+ T細胞が減少し、 C D 4 + Z C D 8 + の値が著しく低下し、 疲労感 （倦 怠感） がでている H I V感染者に、 単球又はマクロファージの機能を抑制する作 用のある 15—デォキシスパガリンを投与したところ、 CD 4+ /CD 8+ の値 が著しく改善され、 HI V感染者の疲労感 （倦怠感） も消失するなど著しい症状 の改善が見られることを見いだし本発明を完成した。 即ち、 H I V感染者の C D 4 + T細胞の減少及び H I V量の増加は、 H I Vに感染した単球又はマクロ ファージの作用によるものと考えられるところから、 この単球又はマクロファー ジの機能を抑制することにより、 C D 4 + T細胞の減少が抑制され、 結果として、 C D 4 + T細胞が増加し、 C D 4 + /C D 8 + の値が著しく改善され、 そして、 同時に単球又はマクロファージによる H I V産生を抑制することにより、 H I V 量を低下させるものと思われる。
従って上記の結果は単球又はマクロファージの機能を抑制する免疫抑制化合物 またはその薬理学上許容される塩は C D 4 + T細胞減少に伴う免疫不全症を治療 するために有用な薬剤であることを示している。
従って、 本発明の目的は、 単球又はマクロファージの機能を抑制する免疫抑制 化合物またはその薬理学上許容される塩を有効成分として含有する C D 4 + T細 胞減少に伴う免疫不全症治療のための医薬組成物を提供することにある。
該医薬組成物の好ましい局面 （aspect) においては、 C D 4 + T細胞減少に伴 う免疫不全症は H I V (Human immunodef iciency virus) に起因するものである。 該医薬組成物の他の好ましい局面 （aspect) においては、 免疫抑制化合物はス パガ、)ン又は免疫抑制作用を有するスパガリン関連化合物である。
該医薬組成物の好ましい局面 （aspect) においては、 スパガリン関連化合物は 1 5—デォキシスパガリンである。
本発明の他の目的は、 1 5 —デォキシスパガリン又はその薬理学上許容される 塩を有効成分として含有する H I V感染症治療または発症抑制のための医薬組成 物を提供することにある。
本発明の他の目的は、 単球又はマクロファージの機能を抑制する免疫抑制化合 物又はその薬理学上許容される塩を有効成分とする C D 4 + T細胞減少に伴う免 疫不全症の治療のための医薬組成物を製造するための、 該免疫抑制化合物の使用 を提供することにある。
更に本発明の他の目的は、 1 5 —デォキシスパガリン又はその薬理学上許容さ れる塩を有効成分とする H I V感染症治療または発症抑制のための医薬組成物の 使用を提供することにある。
更に本発明の他の目的は、 C D 4 + T細胞減少に伴う免疫不全症を治療する方 法であって、 単球又はマクロファージの機能を抑制する免疫抑制化合物又はその 薬理学上許容される塩の有効量を患者に投与することを含む上記方法を提供する ことにあ 。
更に本発明の他の目的は、 H I V感染症を治療または発症抑制する方法であつ て、 1 5—デォキシスパガリン又はその薬理学上許容される塩の有効量を患者に 投与することを含む上記方法を提供することにある。
発明を実施するための最良の形態
本発明における単球又はマクロファージの機能を抑制する免疫抑制化合物とし ては例えば下記式で表わされるスパガリンおよび 1 5—デォキシスパガリンが挙 げられる。
H2N- C- NH-(CH2) 4- CH- CH2- C- NH- CH- C- NH- (CH2) 4- NH- (CH2) 3_NH2
II I II I II
NH OH 0 OH 0
スパガリン H2N- C- NH- (CH2) 4- CH2- CH2- C- NH- CH- C-NH- (CH2) 4- NH-(CH2) 3- NH2
II II I II
NH 0 OH 0
1 5一デォキシスパガリン スパガリン及び 1 5—デォキシスパガリンは、 バチルス属の生産菌より単離さ れたものであり抗腫瘍活性、 免疫抑制活性を有することが知られている （特開昭 5 7 - 4 8 9 5 7号公報、 特開昭 5 8— 6 2 1 5 2号公報、 特開昭 6 1— 1 2 9 1 1 9号公報） 。
本発明において有効成分として用いられる他の免疫抑制化合物としては、 例え ば特開昭 5 9— 4 2 3 5 6号公報、 特開昭 6 0— 1 8 5 7 5 8号公報、 特開昭 6 2 - 4 8 6 6 0号公報に開示されたスパガリン関連化合物を挙げることができる c より具体的には、 特開昭 5 9— 4 2 3 5 6号公報記載の化合物としては一般式 ( I )
H 2 NCNH (CH 2 ) mCHCH 2 C0-R 3 - NH (CH 2 ) 4 NH (CH 2 ) 3 NH 2
II I (0
NH R , (式中 R , は水素原子、 ヒドロキシル基または炭素数 1ないし 1 0個の脂肪族ァ シルォキシ基を、 R 2 は α—または ω—アミノ酸のひ一または ω—ァミノ基から 水素原子 1個および 一力ルボキシル基からヒドロキシル基を除いた残基を示し、 隣接するカルボニル基およびアミノ基とは酸アミ ド結合しており、 mは 4ないし 6の整数である。 ）
で表わされるスパガリン関連化合物およびその塩が挙げられる。
本発明をさらに詳細に説明すると、 一般式 （I ) のスパガリン関連化合物にお いて、 は水素原子、 ヒドロキシル基またはホルミルォキシ基、 ァセトキシ基、 プロピオニルォキシ基、 ブ夕ノィルォキシ基、 ペンタノィルォキシ基、 へキサノ ィルォキシ基、 ヘプタノィルォキシ基、 ォク夕ノィルォキシ基、 ノナノィルォキ シ基、 デカノィルォキシ基のような炭素数 1ないし 1 0個の脂肪族ァシルォキシ 基好ましくは炭素数 1ないし 4の低級アルキルァシルォキシ基である。 また、 R 2 はひ一または ω—アミノ酸の α—または ω—ァミノ基から水素原子 1個およ び α—カルボキシル基からヒドロキシル基を除いた残基 （以下単にアミノ酸残基 という。 ） であり、 公知の α—または ω—アミノ酸から誘導される残基であれば 特に制限はない。
また、 前期アミノ酸残基において、 光学活性炭素を有するものは、 L一， D— 及び D L一型のいずれでも使用することができる。
R 2 のアミノ酸残基としては具体的には、 例えば、 式
X
- N H C H - ( C H 2 ) n 一 C O—
(式中 Xは水素原子、 炭素数 1ないし 6の直鎖もしくは分枝状のアルキル基を示 し、 アルキル基は置換基としてヒドロキシル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシ ル基、 低級アルキルォキシカルボニル基、 アミノ基、 グァニジノ基、 フヱニル基、 ヒドロキシ置換フヱニル基、 ィミダゾ一ル基、 ィンドール基、 メルカプト基また は低級アルキルメルカプト基等を有していてもよく、 nは 0ないし 5の整数であ る。 ） で表わされる基または式
X
I \
一 N— C H— C O— (式中 Xはヒドロキシル基で置換されていてもよい炭素数 3のアルキレン基） で 表わされる基であり、 これらの基に対応する具体的なアミノ酸を例示すると、 次 の通りである。
グリシン、 ァラニン、 ァミノ酪酸、 プロリン、 バリン、 ノルパリン、 イソ ロイシン、 ァロイソロイシン、 ロイシン、 ノルロイシン、 セリン、 ホモセリン、 スレオニン、 ァロスレオニン、 0—メチルセリン、 0—ェチルセリン、 0—メチ ルホモセリン、 0—ェチルホモセリン、 0—メチルスレオニン、 0—ェチルスレ ォニン、 0—メチルァロスレオニン、 0—ェチルァロスレオニン、 オル二チン、 リジン、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 ァスパラギン、 グルタミン、 アルギニ ン、 フエ二ルァラニン、 チロシン、 ヒスチジン、 トリプトファン、 システィン、 ホモシスティン、 S—メチルシスティン、 S—ェチルシスティン、 メチォニン、 ェチォニンなどの 一アミノ酸および 3—ァラニン、 ァーァミノ酪酸、 <5 _アミ ノ吉草酸、 εーァミノカブロン酸などのァミノ酸があげられる。
また、 一般式 （I ) の化合物において、 mは 4ないし 6の整数であり、 1 5位 に置換基のある場合その立体配置は S—， R—および R S—型のいずれでもよい。 これらの化合物において、 mが 4または 6、 アミノ酸残基がセリン、 β— Ύラ ニン、 ァ一アミノブタノィル、 アルギニン、 フヱニルァラニンの残基である化合 物が好ましい化合物である。
特開昭 6 0 - 1 8 5 7 5 8号公報に記載の化合物 Υ 1 7は、 一般式 （Π )
Figure imgf000007_0001
(式中 R , はハイ ドロキシメチル基で置換されていてもよい低級アルキレン基を、 Xは水素原子あるいはハロゲン原子を示し、 mおよび nは 0または 1ないし 5の 整数である。 ）
で表わされるフ 二レン基含有スパガリ ン関連化合物およびその塩が挙げられる。 一般式 （Π ) のスパガリン関連化合物において、 R , はメチレン、 エチレン、 プロピレン、 またはハイド口キシメチルメチレン、 1 —ハイ ドロキシメチルェチ レン、 2 —ハイ ドロキシメチルエチレン、 1， 2—ジ （ハイ ド口キシメチル） ェ チレン、 1 —ハイ ドロキシメチルプロピレン、 2—ハイ ドロキシメチルプロピレ ン、 3—ハイ ドロキシメチルプロピレン、 1， 2—ジ （ハイ ド口キシメチル） プ ロピレン、 1， 3—ジ （ハイ ド口キシメチル） プロピレン、 2， 3—ジ （ハイ ド 口キシメチル） プロピレン、 1， 2， 3—トリ （ハイ ド口キシメチル） プロピレ ンなどの様なハイドロキシメチル基を置換基として有していてもよい低級アルキ レン基であり、 また Xは水素原子あるいは塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ素等のハロ ゲン原子である。
mあるいは nは 0または 1ないし 5の整数を表わし、 それらのメチレン鎖の置 換位置関係はオルト、 メタ、 パラのいずれでも特に制限はない。
特開昭 6 2 - 4 8 6 6 0号公報に記載の化合物としては、 一般式 （ΙΠ)
H2NCNH -(/ (CH2)„ C0NHCHC0NH(CH2) 4NH(CH2) 3NH2 (I) NH OR
(式中、 Rは水素原子又は低級アルキル基を示し、 nは 3〜5の整数を示す） で 表わされるスパガリン関連化合物及びそれらの塩を挙げることができる。
一般式 （ΠΙ) の Rの低級アルキル基としては、 メチル、 ェチル、 プロピル、 ブ チル、 ペンチル、 へキシルなどの炭素数 1〜 6の低級アルキル基を挙げることが できる。
更に他のスパガリン関連化合物としては、 スパガリンの末端ァミノ基を更にァ ミノ酸残基、 ァシル基等で置換した化合物、 例えば特開平 1 一 9 0 1 6 4号公報 に記載した化合物が挙げられる。 より具体的には、 一般式 （W)
H2N R R ,
C- NH-X- (CH 2 ) 3 -C0NHCHC0NH- (CH 2 ) 4 - N- (CH 2 ) 3 - NH- R 2
HN (IV)
(式中、 Xは一 （C H 2 ) —又は ~ _ ~ を示し、 Rは—H又は一 C H 2 - O H, R , 及び R 2 はアミノ酸もしくはペプチドのカルボキシル基より水酸基 を除いた残基を示す。 ） で表わされるスパガリン関連化合物又はその塩が挙げら れる。 一般式において、 及び R 2 としては例えば下記アミノ酸もしくは下記ぺプ チドのカルボキシル基より水酸基を除いた残基があげられる。 なおァミノ酸残基 の立体配置はグリシン、 5—ァラニンおよびァ一ァミノ酪酸を除き、 L， あるい は D L型を示す。
(1) アミノ酸
ァラニン、 アルギニン、 オル二チン、 ァスパラギン酸、 ァスパラギン、 システ イン、 シスチン、 グルタミン酸、 グルタミン、 ピログルタミン酸、 グリシン、 ヒ スチジン、 リジン、 プロリン、 ヒ ドロキシプロリン、 イソロイシン、 ロイシン、 メチォニン、 フエ二ルァラニン、 フヱニル置換フヱニルァラニン、 セリン、 スレ ォニン、 トリプトファン、 ホモセリン、 チロシン、 バリン、 フエニルグリシン、 ノ、。ラヒ ドロキンフエ二ルグリシン、 4—ヒ ドロキシメチル一 3—ヒ ドロキシフエ ニルグリシン、 β—了ラニン、 ァーァミノ酪酸、 3 —アミノー 2—ヒ ドロキシ一 4ーフヱニル酪酸等
(2) ペプチド
上記 (1)のァミノ酸が単独あるいは組みあわさつて 2〜3個のァミノ酸が縮合し たジあるいはトリペプチドなどが好ましい。 例えばァラニルァラニン、 ロイシル ロイシン、 パリルパリ ン、 フヱニルァラ二ルフヱ二ルァラニン、 チロシルチロシ ン、 フヱニルグリシルフヱニルグリシン、 グリシルグリシン、 イソロイシルイソ ロイシン、 ロイシルフヱ二ルァラニン、 フヱニルァラニルロイシン、 ロイシルフ ヱニルグリシン、 フエニルダリシルロイシン、 グリシルグリシルグリシン、 フエ 二ルグリシルフヱ二ルグリシルフヱ二ルグリシン、 フヱニルァラ二ルフヱニルァ ラニルフヱニルァラニンおよびロイシルロイシルロイシン等があげられる。 好ましいァミノ酸もしくはべプチドとしてはフヱ二ルグリシン、 フヱニルァラ ニン、 ロイシン、 ァスパラギン酸、 トリプトファン、 ァラニン及びこれらのアミ ノ酸が 2〜3個縮合したペプチド等である。
更に他のスパガリン関連化合物としては、 1 5—デォキシスパガリンの骨格を 一部変換した類縁化合物、 例えば特開平 6— 2 9 3 7 2 8号公報、 特開平 9一 7 7 7 3 3号公報、 特開平 8— 4 1 0 0 7号公報および特表平 9— 5 1 1 7 6 5号 公報に開示された化合物などを挙げることができる。 より具体的には、 特開平 6 - 293728号公報に記載の化合物として、 一般 式 （V)
H
Figure imgf000010_0001
(V)
(式中、 nは 6または 8であり、 Aは単結合、 CH2 基、 CH (0H)基、 CHF基、 CH (0CH3 ) 基、 CH2 NH基または CH2 0基である） で表わ されるスパガリン関連化合物及びその塩が挙げられる。
また、 特開平 9一 77733号公報に記載の化合物として、 一般式 （VI)
NH
/(CH2) /CH2 /レ\ /(CH2) /(Cn2ノ : NH2
H2N z XNH A NH7 N0X NH
R
(VI)
〔ここで、 Aは一 CO— NH—基または一 NH— CO—基、 Rは水素原子または CH3 基、 および *Cは、 Rが水素原子でないとき、 （R、 S)配置または （ R)配置の不斉炭素である〕 で表わされるスパガリン関連化合物およびその塩が 挙げられる。
また特開平 8— 41007号公報に記載の化合物として、 一般式 （W)
Figure imgf000010_0002
(VII)
(式中、 Aは、 一重結合子、 -CH2 一、 -CH2 0—、 -CH2 NH―、 -CH (OH) ―、 一CHF—または一 CH (0CH3 ) —を意味し、 nは整数 6または 8を意味し、 *Cは （R) または （R, S)配置を有する炭素原子を意 味する） で表われる化合物及びその塩が挙げられる。
また特表平 9一 5 1 1 7 6 5号公報に記載の化合物として、 一般式 （ ）
NH H 0
） 6 \ N、 (CH2) 4 (CH2) 2
H2N \ CH !*CH - NH2
0 R H H CH3
(W)
(式中、 Rは、 水素原子、 O H基、 O C H 3 基又は C H 2 O H基であり、 * Cは、
\
Rが水素原子でない場合、 立体配置が C（ /R， S ) 、 (R) 又は （S ) の不整炭素
N
原子であり、 ** Cは、 立体配置が （R， S ) 又は （R) の不整炭素原子である） で表わされるィ匕合物及びその塩が挙げられる。
以上の述べたスパガリン関連化合物は、 上記した公報に記載されたそれ自体公 知の方法によつて合成することができる。
また上記したスパガリン、 1 5—デォキシスパガリン及びスパガリン関連化合 物の塩としては、 薬理学上許容されるものであれば無機酸、 有機酸のいずれとの 塩でもよい。 無機酸としては例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リン酸などが好ましく、 有機酸としては例えば酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 フマル酸、 マレイン酸、 リンゴ酸、 酒石酸、 グルタル酸、 クェン酸、 ベンゼンスルホン酸、 トルエンスル ホン酸、 メタンスルホン酸、 エタンスルホン酸、 プロパンスルホン酸、 ァスパラ ギン酸、 グル夕ミン酸などが好ましい。
本発明における C D 4† T細胞減少に伴う免疫不全症としては例えば上記した H I V感染により発症する免疫不全症等をあげることができる。
本発明で有効成分として使用する免疫抑制化合物を免疫不全症治療のために用 いる場合は、 単独または賦形剤あるいは担体と混合して注射剤、 経口剤、 経皮吸 収または坐剤などとして投与される。 賦形剤及び担体としては薬剤学的に許容さ れるものが選ばれ、 その種類及び組成は投与経路や投与方法によって決まる。 例 えば液状担体として水、 アルコール類もしくは大豆油、 ピーナツ油、 ゴマ油、 ミ ネラル油等の動植物油または合成油が用いられ、 固体担体として乳糖、 マルト一 ス、 シュクロースなどの糖類、 アミノ酸類、 ヒドロキシプロピルセルロースなど セルロース誘導体、 ステアリン酸マグネシウム等の有機酸塩などが使用される。 例えば注射剤の処方は特開昭 6 1 - 1 6 5 3 2 2号公報に開示されており、 本 発明においてもこの公知の処方を使用することができる。 注射剤で使用される陚 形剤としては例えばマンニトール、 マルト一ス、 デキストラン、 乳糖、 シクロデ キストン、 コンドロイチン硫酸、 ゼラチン、 ヒト血清アルブミン等であるが、 マ ノレトース、 乳糖、 コンドロイチン硫酸、 ゼラチン、 ヒト血清アルブミンが好まし い。 凍結乾燥製剤とするには、 これらの賦形剤と共に有効成分を滅菌水に溶解し、 p H 2— 6、 好ましくは p H 3— 5に調整し、 凍結乾燥することにより、 凍結乾 燥製剤とすることができる。 凍結乾燥製剤は常法により、 投与時に注射用の適当 な溶剤、 例えば注射用水、 生理食塩水、 ブドウ糖液、 電解質溶液アミノ酸液等静 脈投与用液体に溶解して投与すればよレ、。
また、 経皮投与に関しては、 例えば特開平 7— 2 8 5 8 5 7又は WO 9 6 / 0 0 0 5 8等に開示されている方法及び製剤などが使用できる。 経皮投与方法と しては、 有効成分を適当な担体とともに含むドナー電極、 カウンタ一電極および 電源から構成され該ドナー電極及びカウンター電極はそれぞれ電源と連通してい る装置を用い、 この装置の該ドナー電極及びカウンター電極を患者の皮膚に適用 して投与する方法が挙げられる。
経皮投与製剤としては、 ポリエチレングリコールグリセリル複合体などの溶解 剤、 経皮吸収促進剤、 乳化剤等からなる製剤が挙げられる。 本発明における上記 した製剤の組成中に P H調整等の目的で、 酸やアル力リまたは適量の緩衝剤を加 えてもよい。
製剤中における有効成分化合物の含量は製剤により種々ことなるが通常 0 . 0 1から 1 0 0重量％、 好ましくは 0 . 1ないし 9 8重量％である。 例えば注射液 の場合には、 通常 0 . 1〜 3 0重量％、 好ましくは 1ないし 1 0重量％の有効成 分を含むようにすることがよい。
投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状、 治療目的、 投与経路等により決定される が治療量は一般に、 非経口投与で 0 . 0 1ないし l O O m g Z k g ' 日、 経口投 与で 0 . 1ないし 5 0 0 m gZ k g ' 日である。 本化合物は比較的低毒性であり、 また、 連続投与による毒性の蓄積性が小さい ことが特徴である。 本化合物をマウス腹腔内に 1回投与したときの 5 0%致死量 LD5。は 2 5ないし 5 Omg/k gである。
H I V感染患者に対する 1 5—デォキシスパガリンによる免疫不全症治療効果 を下記臨床例で示す。
試験例 1
H I Vポジティブと診断された 3 8才白人男性に対し、 診断から 1年 1 0力月 後、 実施例 1に示す 1 5—デォキシスパガリンの注射製剤を 1 5日間連続して、 静脈内投与 （投与量 0. 15mgZkg体重/日） した。 これを 1コースとし、 6週間の休薬期間をおいて、 以後、 2コース繰り返し （第 2コース終了後 6週間 の休薬期間をおく） 、 全 3コースの治療を行った。 治療前、 当該患者は、 極度の 疲労感 （倦怠感） を訴え、 CD4+ /CD 8+ 値は、 0. 6 8を示していたが他 の A I DS関連の症状は全く見られなかった。
1コース目の治療の後、 完全に疲労感は消失し、 その後 2年経過しても疲労感 は消失したままである。 また、 CD 4+ ZCD 8+ 値は各コースの直前、 直後及 び 3コース目の投与終了から 3力月後及び 2年後の計 8回測定した。 結果は下記 に示す通りである。
1コース治療開始直前 0. 6 8 1コース治療終了直後 0, 7 2 2コース治療開始直前 0. 7 8 2コース治療終了直後 0 7 5 3コース治療開始直前 0. 8 7 3コース治療終了直後 0 8 4 3コース治療終了 3力月後 0. 9 3 3コース治療終了 2年後 0 9 0 上記結果から明らかなように、 C D 4 + /C D 8 + 値は治療開始後徐々に正常 値 （1. 0) に近づき、 その後 2年間ほぼその値が維持され、 完全に疲労感も消 失したままであることから、 1 5—デォキシスパガリンの投与によりエイズの発 症が抑制されていることは明らかである。
なお 2コース目と 3コース目の直後の値がいずれも直前の値より 0. 0 3だけ 下がっている力く、 これは 1 5—デォキシスパガリンの骨髄抑制作用 （副作用） の 影響が弱く現れたものと推測される。 この副作用は投与の中止で回復するもので あるので、 投与中止後は CD 4 + /CD 8 + 値は回復に向かっている。 また全治 療期間を通して白血球数は約 6 2 0 0を維持し、 他の副作用も全く認められなか つた。 またこの期間 1 5—デォキシスパガリン以外の薬剤の投与は全くされなか つた o
試験例 2
H I Vポジティブと診断された 5人のキャリアーに 1 5—デォキシスパガリン の注射製剤を 1 4日間連続して静脈内投与 （投与量 1 5!118/ §体重7 日） した。 これを 1コースとし、 6週間の休薬期間をおいて、 以後 2コース繰り 返し （第 2コース終了後 6週間の休薬期間をおく） 、 全 3コースの治療を行い、 各コースの開始前、 終了後及び 3コース目の終了 6週後の CD 4+ T細胞数、 CD4+ ZCD 8+ 値、 及びウィルス量 （Virus load) 等をそれぞれ測定した。 その結果を以下示す。
ケース 1
2 3才女性、 H I Vポジティブ診断 （1 9 9 4年； 3年前） 、 極度の疲労感 (倦怠感） を訴える力 それ以外の A I DS様症状はなし。
CD 4+ T細胞数 1
1コース治療開始直前 6 8 0 1コース治療終了直後 6 8 0 2コース治療開始直前 7 3 0 2コース治療終了直後 7 4 0 3コース治療開始直前 7 2 0 3コース治療終了直後 7 5 0 3コース治療終了 6週間後 7 6 0
CD 4+ ZCD 8 値
1コース治療開始直前 0, 7 8 1コース治療終了直後 0. 8 2 2コース治療開始直前 0 8 0 2コース治療終了直後 0. 8 6 3コース治療開始直前 0 8 5 3コース治療終了直後 0. 9 3 3コース治療終了 6週間後 0 9 3 ゥィルス量 （Virus load：粒子/ m 1 )
1コース治療開始直前 ： 12000 1コース治療終了直後 ： 8600 2コース治療開始直前 ： 9000 2コース治療終了直後 ： 8000 3コース治療開始直前 ： 8200 3コース治療終了直後 7000 3コース治療終了 6週間後： 6000 ケース 2
3 4才女性、 H I Vポジティブ診断 （ 1 9 9 2年； 5年前） 、 疲労感 （倦怠 感） を 1 9 9 2年より訴えるが、 それ以外の A I DS様症状はなし。
CD 4+ T細胞数 Z 1
1コース治療開始直前 7 5 0 1コース治療終了直後 7 4 0 2コース治療開始直前 7 5 0 2コース治療終了直後 7 3 0 3コース治療開始直前 7 6 0 3コース治療終了直後 7 5 0
3コース治療終了 6週間後 7 4 0
CD 4+ /CD 8+ 値
1コース治療開始直前 0. 7 6 1コース治療終了直後 0. 7 2 2コース治療開始直前 0. 7 8 2コース治療終了直後 0. 7 7 3コース治療開始直前 0. 8 0 3コース治療終了直後 0. 7 9 3コース治療終了 6週間後 0. 7 8 ウィルス量 (Virus load：粒子 Zm 1 )
1コース治療開始直前 15000 1コース治療終了直後 13000 2コース治療開始直前 13000 2コース治療終了直後 14000 3コース治療開始直前 15000 3コース治療終了直後 14000 3コース治療終了 6週間後 13000 ケース 3
4 5ォ男性、 H I Vポジティブ診断 （1 9 9 6年； 1年前） 、 極度の疲労感 (倦怠感） を訴えるが、 それ以外の A I DS様症状はなし。
CD 4+ T細胞数 Z〃 1
1コース治療開始直前 ： 5 5 0 1コース治療終了直後 : 5 7 0 2コース治療開始直前 5 9 0 2コース治療終了直後 : 6 0 0 3コース治療開始直前 6 5 0 3コース治療終了直後 : 7 2 0 3コース治療終了 6週間後 8 0 0 CD 4+ /CD 8 +値
1コース治療開始直前 0, 6 9 1コース治療終了直後 0. 7 3 2コース治療開始直前 0 7 2 2コース治療終了直後 0. 7 5 3コース治療開始直前 0 8 4 3コース治療終了直後 0， 9 0 3コース治療終了 6週間後 0 9 0 ゥィルス量 （Virus load：粒子/ m 1 )
1コース治療開始直前 17000 1コース治療終了直後 11000 2コース治療開始直前 11000 2コース治療終了直後 7000 3コース治療開始直前 8000 3コース治療終了直後 6000 3コース治療終了 6週間後 6000 ケース 4
4 0才男性、 H I Vポジティブ診断 （1 9 9 5年； 2年前） 、 極度の疲労感 (倦怠感） を訴えるが、 それ以外の A I DS様症状はなし。
CD 4+ T細胞数 Z 1
1コース治療開始直前 6 4 0 1コース治療終了直後 7 1 0 2コース治療開始直前 7 7 0 2コース治療終了直後 7 6 0 3コース治療開始直前 8 4 0 3コース治療終了直後 8 5 0 3コース治療終了 6週間後 9 1 0
CD 4+ /CD 8+ 値
1コース治療開始直前 0, 7 3 1コース治療終了直後 0. 7 5 2コース治療開始直前 0 8 3 2コース治療終了直後 0. 8 5 3コース治療開始直前 0 9 0 3コース治療終了直後 0. 9 4 3コース治療終了 6週間後： 0. 9 2 ゥィルス量 （Virus load：粒子 Zm 1 )
1コース治療開始直前 25000 1コース治療終了直後 20000 2コース治療開始直前 20000 2コース治療終了直後 18000 3コース治療開始直前 17000 3コース治療終了直後 15000 3コース治療終了 6週間後 13000 ケース 5
3 7才女性、 H I Vポジティブ診断 （ 1 9 9 5年； 2年前） 、 極度の疲労感 (倦怠感） を訴える力 それ以外の A I DS様症状はなし。
CD 4+ T細胞数/ 1
1コース治療開始直前 7 8 0 1コース治療終了直後 7 5 0 2コース治療開始直前 8 1 0 2コース治療終了直後 8 2 0 3コース治療開始直前 8 8 0 3コース治療終了直後 8 9 0
3コース治療終了 6週間後 9 0 0
CD 4+ ZCD 8 + 値
1コース治療開始直前 0, 7 9 1コース治療終了直後 0. 8 0 2コース治療開始直前 0 8 1 2コース治療終了直後 0. 8 3 3コース治療開始直前 0 8 5 3コース治療終了直後 0. 8 7 3コース治療終了 6週間後 0 9 0
ゥィルス量 （Virus load：粒子 Zm 1 )
1コース治療開始直前 6000 1コース治療終了直後 6000 2コース治療開始直前 7000 2コース治療終了直後 6500 3コース治療開始直前 6500 3コース治療終了直後 6000 3コース治療終了 6週間後 6000 症状の改善に関し、 極度の疲労感 （倦怠感） は、 ケース 1、 3、 及び 4におい て改善が見られ、 ケース 2及び 5では変化は認められなかった。
以下本発明の製剤についての実施例を具体的に示すが、 本発明はこれらに限定 されるものではない。
実施例 1
注射剤
1 5一デォキシスパガリン塩酸塩 1 0重量部、 乳糖 2 0重量部、 1 N—塩酸 (適量） 及び注射用蒸留水 （適量） により p H 5 . 0に調整した薬液 5 0 0重量 部を得る。 この調整した薬液をメンブランフィルタ一で除菌ろ過して後、 注射用 ガラス容器に分注し、 凍結乾燥する。 凍結乾燥終了後、 1バイアルに 1 5—デォ キシスパガリンの塩酸塩 1 0 0 m gを含む凍結乾燥注射用製剤を得る。
産業上の利用可能性
1 5一デォキシスパガリンなどのスパガリン関連化合物は C D 4 + T細胞減少 に伴う免疫不全症を治療する優れた効果を示し、 毒性も低く安全性も高いので、 C D 4 + T細胞減少に伴う免疫不全症治療剤として有用である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 単球又はマクロファ一ジの機能を抑制する免疫抑制化合物又はその薬理学 上許容される塩を有効成分として含有する C D 4 + T細胞減少に伴う免疫不全症 治療のための医薬組成物。
2. C D 4 + T細胞減少に伴う免疫不全症が H I V (Human immunodef iciency virus)によるものである請求の範囲 1の医薬組成物。
3. 免疫抑制化合物がスパガリン又は免疫抑制作用を有するスパガリン関連化 合物である請求の範囲 1の医薬組成物。
4. スパガリン関連化合物が 1 5—デォキシスパガリンである請求の範囲 3の 医薬組成物。
5. 1 5一デォキシスパガリン又はその薬理学上許容される塩を有効成分とし て含有する H I V感染症治療または発症抑制のための医薬組成物。
6. 単球又はマクロファージの機能を抑制する免疫抑制化合物又はその薬理学 上許容される塩を有効成分とする C D 4 + T細胞減少に伴う免疫不全症治療のた めの医薬組成物を製造するための、 該免疫抑制化合物の使用。
7. 1 5—デォキシスパガリン又はその薬理学上許容される塩を有効成分とす る H I V感染症治療または発症抑制のための医薬組成物の使用。
8. C D 4 + T細胞減少に伴う免疫不全症を治療する方法であって、 単球又は マクロファージの機能を抑制する免疫抑制化合物又はその薬理学上許容される塩 の有効量を患者に投与することを含む上記方法。
9. H I V感染症を治療または発症抑制する方法であって、 1 5 _デォキシス パガ、)ン又はその薬理学上許容される塩の有効量を患者に投与することを含む上 §ci方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19923961A1 (de) * 1999-05-25 2000-11-30 Euro Nippon Kayaku Gmbh Verwendung von 15-Deoxyspergualin zur Behandlung von hyperreaktiven entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10361944A1 (de) * 2003-12-31 2005-07-28 Viromics Gmbh Mittel zur Hemmung der Virusreplikation durch Regulation der Proteinfaltung

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0794424B2 (ja) * 1987-09-30 1995-10-11 財団法人微生物化学研究会 新スパガリン関連化合物およびその製造法

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19923961A1 (de) * 1999-05-25 2000-11-30 Euro Nippon Kayaku Gmbh Verwendung von 15-Deoxyspergualin zur Behandlung von hyperreaktiven entzündlichen Erkrankungen und Autoimmunerkrankungen
US7153887B1 (en) 1999-05-25 2006-12-26 Euro Nippon Kayaku Gmbh Use of 15-deoxyspergualin for the treatment of ANCA associated vasculitis
JP2009263397A (ja) * 1999-05-25 2009-11-12 Euro Nippon Kayaku Gmbh 全身性エリテマトーデス様病巣の発達抑制のための薬剤を調製するためのデオキシスパガリンの使用
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