WO1998057646A1 - Preparations medicinales aqueuses a base de difluprednate solubilise destinees a un usage externe - Google Patents

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WO1998057646A1
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Masazumi Yamaguchi
Miyoko Isaka
Katsuhiro Inada
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Senju Pharmaceutical Co., Ltd.
Mitsubishi Chemical Corporation
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Description

明 細 書 可溶化ジフルプレドナー卜含有外用水性薬剤 技術分野
本発明は、 水に極めて難溶性の薬物であるジフルプレドナー卜を、 刺激性を生 じさせることなく可溶化させる方法及びそれにより得られるジフルプレドナー卜 外用水性薬剤に関する。 背景技術
従来、 白内障手術や硝子体手術及び緑内障手術などの眼内手術において、 かな りの高頻度でフィプリンの形成が見られ、 それが術後合併症を引き起こすことが 知られている。 これを防止するためにインドメタシン等の抗炎症剤が投与されて いるが、 現在までのところ確実な効果が期待できるものはない。
—方、 ジフルプレドナー卜 （d i f l uprednate)すなわち 21— （ァセチル才キシ） ー6， 9—ジフルオロー 1 1—ヒドロキシー 17— ( 1—才キソブ卜キシ） プレダナ一 1， 4—ジェン—3， 20—ジオンは、 合成の抗炎症性ステロイド薬であり、 全身薬 として使用されているほか、 眼科領域、 更には耳鼻科領域等においても局所的な 炎症に対する外用抗炎症剤としての効果が期待されている。
しかしながら、 ジフルプレドナー卜は、 水に対する溶解度が極めて低く、 溶液 の形へと製剤化することが困難であり、 このため、 これを水に溶解させるための 生理学的に許容し得る方法が求められている。
従来、 一般に、 点眼剤、 点鼻剤、 点耳剤その他の外用の水性薬剤において、 不 溶性ないし難溶性の薬物を水に溶解させるために、 また完全には溶解しないまで も乳濁又は懸濁状態で均質に分散するのを補助するために、 溶解補助剤 （本明細 書において、 乳化及び懸濁化の補助をも含む。 ） として界面活性剤を使用するこ とが知られている。 この目的で、 点眼剤等に従来使用されている界面活性剤は、 モノォレイン酸ポリ才キシエチレンソルビタン （Tween、 ポリソルべ一卜)—、 ポ リオキシエチレン硬化ヒマシ油、 ポリオキシエチレンモノステアリルその他の非 イオン性界面活性剤である。 非イオン性界面活性剤は粘膜や角膜に対する刺激性 が比較的弱いことが知られており、 このため汎用されているが、 溶解補助作用は 余り強くはない。 また、 溶解補助作用を高めるには理論上は高濃度で使用すれば よいが、 そうすると刺激性も同時に増大してしまい、 医薬品としての使用に耐え なくなる。
このため実際にはこれらの非イオン性界面活性剤は、 眼科用剤、 耳鼻科用剤な どにおいては粘膜等に対する刺激性が無視しうる上限濃度以下で使用されており、 それらの使用濃度は、 例えばモノ才レイン酸ポリオキシエチレンソルビタン 8 0 (ポリソルベー卜 8 0 ) では 0. 5 W l%、 ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油 6 0 ( H C O— 6 0 ) では 0. 5 W/V%、 ポリオキシエチレンモノステアリルでは 0. 08 W/V%である。 しかしながら、 これらの濃度ではジフルプレドナートを水に溶解 させることはできない。
また、他の領域で汎用されている陰イオン性界面活性剤は溶解補助作用が強く、 外用水性薬剤に使用できれば非常に有利であるものの、 溶解補助作用以上に粘膜 等に対する刺激性が強く、低濃度でも重大な刺激性を示すため、点眼剤、点鼻剤、 点耳剤 （鼓膜に穿孔があるとこれを通って内部の粘膜側へ製剤が移行しうる） そ の他、 粘膜など感受性の高い組織に適用される外用水性薬剤又はそのような組織 に接触する可能性のある薬剤には使用することができなかった。 また、 両性界面 活性剤は、 陽ィオン活性基と陰ィ才ン活性基とを同一分子中に有する界面活性剤 であるが、 やはり粘膜など感受性の高い組織に適用される外用水性薬剤又はその ような組織に接触する可能性のある薬剤には使用されていない。
このような背景のもとに、 本発明は、 粘膜や角膜等に対して実質的に刺激性を 生じさせることなく、 ジフルプレドナー卜を水に可溶化させて、 均質な外用水性 薬剤とするための方法、 及びそれにより得られるジフルプレドナ一卜含有の外用 水性薬剤、 例えば点眼剤、 点鼻剤等を提供することを目的とする。 発明の開示
本発明者らは、 陰イオン活性基を有する界面活性剤 （陰イオン性界面活性剤及 び両性界面活性剤を含む。 ） と非イオン性界面活性剤とを水中に一定の比率で混 合したとき、これら界面活性剤の刺激性が殆ど完全に除去されることを見出した。 加えて本発明者らは、 界面活性剤のこの様な組合せによって、 粘膜等への刺激を 生じさせることなくジフルプレドナー卜を水に可溶化させることができることも 見出した。
すなわち、 陰イオン活性基を有する界面活性剤はごく低濃度でさえ刺激性が非 常に強くこのため点眼剤、 点鼻剤等には使用されていない程であり、 また非ィ才 ン性界面活性剤もある程度の濃度 （例えばポリソルベー卜 8 0では点眼剤中 0. 5 W/V%) を超えると刺激性が大きくなリ使用に適さなくなる場合があるにもかか わらず、本発明者らはこれらを一定の比率で含有する水溶液は、著しい高濃度（例 えば、 1 W/V¾Sのラウリル硫酸ナトリウム + 5 W/V% の P O E (25) ラウリルェ —テル） においてさえ殆ど刺激性を示さなくなるということを、 本発明に到達す る過程で見出した。 またこの現象が特定の非イオン性界面活性剤と特定の陰ィ才 ン活性基を有する界面活性剤との組み合わせに限定されず、 陰イオン活性基を有 する界面活性剤と非イオン性界面活性剤との種々の組み合わせにおいても同様に 見られるということも確認した。 また陰イオン活性基を有する界面活性剤と非ィ オン性界面活性剤とが重量濃度 （W/V%) 比で 1 ： 1でも効果が認められ、 1 ： 2 では一層効果が明らかであり、 1 ： 4〜1 ： 6では効果が更に顕著であり、 1 ： 1 0でも効果があることを確認した。
この現象は、 粘膜等の敏感な部位に対しては到底使用に耐えない高度の刺激性 を現す陰イオン活性基を有する界面活性剤と、 強い刺激性を現すことになる高濃 度の非イオン性界面活性剤とが、 水中に一定比率で配合されることによって刺激 性のない溶解補助作用のある組成物になるというものであり、 従来の技術常識か らは全く予想外である。 この現象の機序については現在のところ明らかでない。 本発明者らは、 さらにこのような界面活性剤の組合せを、 従来困難であったジフ ルプレドナートの可溶化に用いたところ、 ジフルプレドナー卜を可溶化すること ができることを見出した。
すなわち本発明は、 ジフルプレドナー卜含有外用水性薬剤の製造におけるジフ ルプレドナー卜の可溶化方法であって、 ジフルプレドナー卜を、 陰ィ ン活性基 を有する界面活性剤と非イオン性界面活性剤とを一定の比率で含有する水溶液と 混合することを特徴とする方法を提供する。 また本発明は、 有効成分であるジフ ルプレドナー卜を可溶化して含有する外用水性薬剤であって、 陰イオン活性基を 有する界面活性剤と非イオン性界面活性剤とを一定の比率で含有することを特徴 とする薬剤をも提供する。
本発明において、 「外用水性薬剤」 は、 内服、 注射等によって全身的に投与す るものでない、 身体局部の治療 ·処置の目的で該局部に適用される水性の薬剤を いい、 点眼剤、 眼内灌流液等のような眼球内投与製剤、 点鼻剤、 点耳剤、 皮膚用 剤及び歯磨剤が含まれる。
本発明の外用水性薬剤及びその製造方法において、 陰イオン活性基を有する界 面活性剤と非イオン性界面活性剤との比率は、 重量濃度比で 1 ： 1 ~ 1 ： 1 0の 範囲であればよいが、 好ましくは 1 ： 1 ~ 1 ： 6、 より好ましくは 1 ： 2〜1 ：
6、 更に好ましくは 1 ： 4 ~ 1 ： 6である。
本発明において、 ジフルプレドナ一卜を可溶化させるための陰イオン活性基を 有する界面活性剤及び非イオン性界面活性剤各々の濃度が、 従来の技術常識から は考えられない高濃度であっても、 それらを一定の比率で含む水性薬剤は、 粘膜 及び角膜等の敏感な組織に対する刺激性を実質的に有しない。 例えば、 陰イオン 活性基を有する界面活性剤（従来は刺激性のため事実上使用不能であった）を 1 % もの高濃度に含有しこれと共に非イオン性界面活性剤を従来より達に高い 5 W/ V¾もの濃度に含有しても、 実質的に刺激性を示さず、 更には、 陰イオン活性基を 有する界面活性剤を 2 W/V%、 非イオン性界面活性剤を 1 0 W/V¾の濃度に含有し ても、 実質的に刺激性を示さない。 またこれによリジフルプレドナー卜を可溶化 した場合も、 刺激性が生じることもない。
また本発明の外用水性薬剤中におけるジフルプレドナ一卜の濃度は、 （a ) 好 ましくは 0. 001〜0. 2 W/V%、 ( b ) より好ましくは 0. 005〜0· 1 5 W/V%、 ( c ) 更に好ましくは 0. 01〜0. 1 W/V%である。 これらの各濃度範囲にジフルプレドナ 一卜を可溶化するのに用いる陰イオン活性基を有する界面活性剤及び非イオン性 界面活性剤の使用濃度は、 陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イオン性界面 活性剤とが重量濃度比率 1 ： 1〜 ： 1 0の範囲にあることを条件に、 例えば次 の通りである。 (a) ジフルプレドナ一卜の濃度が 0·001〜0.2 W/V¾の場合：
•陰イオン活性基を有する界面活性剤 · · · 好ましくは、 0.02〜3.0 W/V% •非イオン界面活性剤 好ましくは、 0.1 ~30 W/V¾
(b) ジフルプレドナー卜の濃度が 0.005〜0.15 W/V%の場合：
好ましくは上記範囲 （a) 、 より好ましくは：
•陰イオン活性基を有する界面活性剤 · · · （).1〜2.6 W/V¾
•非イオン界面活性剤 0.5~14魏
(c) ジフルプレドナー卜の濃度が 0.01〜0.1 W/V%の場合：
上記範囲 （a) 、 より好ましくは上記範囲 （b) 、 特に好ましくは： ·陰イオン活性基を有する界面活性剤 · · · 0.2〜2.2 W/V%
•非イオン界面活性剤 1.0〜12 W/V¾ 陰イオン活性基を有する界面活性剤のうち、 本発明において使用できる陰ィ才 ン性界面活性剤としては例えば、 スルホン酸塩及び硫酸エステル塩の区分に属す るラウリル硫酸ナトリウム等、 カルボン酸塩であるラウロイルサルコシンナトリ ゥ厶 （サルコシネート LN ： NIKK0L等） 等、 及びリン酸エステル塩であるホステ ン HLP-N等が挙げられるが、 これらに限定されない。
また、 陰イオン活性基を有する界面活性剤のうち、 本発明において使用できる 両性界面活性剤としては例えば、 ラウリルジメチルァミノ酢酸べタインが挙げら れるが、 これに限定されない。
本発明において使用できる非イオン性界面活性剤の例としては、 ポリオキシェ チレン型界面活性剤であるポリ才キシエチレン硬化ヒマシ油例えば HC0-60、 モノ 才レイン酸ポリ才キシエチレンソルビタン例えば Tween 80、 ポリ才キシエチレン ラウリルエーテル （例えば POE (25) ラウリルエーテル等） 、 ポリオキシェチ レンモノステアレー卜 （例えば POE (40) モノステアレ一卜等） 、 多価アルコ ールエステルであるデカグリセリルモノラウレー卜 （Decaglyn 1- L: NIKK0L) 、 エチレン才キシドプロピレン才キシドブロック共重合体であるポリオキシェチレ ンポリオキシプロピレングリコール （例、 プロノン 1 02等： NIKK0U 等が挙げ られるが、 これらに限定されない。 また、 本発明により水性薬剤を製造するに際して、 陰イオン活性基を有する界 面活性剤及び非イオン性界面活性剤のいずれについても、 1種又は 2種以上を用 いてよい。
更に、本発明の外用水性薬剤の pHは用途に応じて適宜設定することができるが、 一般には、 好ましくは 3〜 0、 より好ましくは 4 ~ 9、 更に好ましくは 5〜8 である。
外用水性薬剤を得るために本発明によリジフルプレドナー卜を水に可溶化させ るには、 通常の手順で、 陰イオン活性基を有する界面活性剤と非イオン性界面活 性剤とを組み合わせた水溶液と該薬物とを混合し攪拌すればよい。 使用すべき界 面活性剤組み合わせの濃度は、 可溶化させるべきジフルプレドナー卜の濃度に応 じて、 また得られる外用水性薬剤の用途に応じて適宜設定すればよい。 眼粘膜に 直接適用する薬剤の場合でも、 頻繁に投与する薬剤でない限り、 両界面活性剤の うち陰イオン活性基を有する界面活性剤 2 /V¾ まで及び非イオン性界面活性 剤 1 0 W/V¾ までの組み合わせなら、 実質的に刺激性を引き起こすことなく用い ることができる。 本発明のジフルプレドナー卜を可溶化して含有する外用水性薬 剤は、 用途に応じまた水性薬剤の調製に通常使用される当業者に既知である他の 成分、 例えば pH調節剤、 緩衝剤、 浸透圧調節剤、 懸濁化剤、 酸化防止剤、 保存剤 その他を、 得られる外用水性薬剤の用途に応じて使用してよい。
次に、 本発明において用いる界面活性剤の組合せにつき、 組合せによる刺激性 の除去という点につき先ず明らかにするため、 以下に動物試験の例を幾つか提示 する。 界面活性剤組み合わせについての家兎前眼部刺激性試験一 1
(動物及び点眼操作）
下記の処方 〜 3の組成物につき、 8〜 9週齢の日本白色雄性家兎 （それぞれ 第 1〜3群、 3羽 Z群）に点眼投与して前眼部刺激性の有無及び程度を試験した。 処方 1及び 2の点眼は、 一方の眼（被検眼） に 1回 2滴、 1時間間隔で 8回行い、 同時に反対側の眼 （対照眼） には生理食塩液を点眼した。 処方 3 (比較処方） の 点眼は、 一方の眼 （被検眼） に 1回のみ行い、 他眼には同時に生理食塩液を点眼 した。
(観察 ·評価方法）
第 1及び 2群については、 前眼部の肉眼観察を点眼開始直前、 第 1、 2、 3、 4、 6、 8回目の点眼のそれぞれ 30分後及び翌日 （24時間後） に行い、 フル才レ ッセインによる角膜染色斑の細隙灯顕微鏡観察を点眼開始直前及び最終点眼の 30 分後に行った。 第 3群については、 前眼部の肉眼観察を点眼開始直前、 点眼の 0. 5 、 1、 1.5 、 2、 2.5 、 3、 5、 及び 24時間後に行い、 フルォレツセインによ る角膜染色斑の細隙灯顕微鏡観察を点眼開始直前及び点眼の 5時間後に行った。 肉眼観察については改良ドレーズ法によリ採点評価した。
(処方 1 )
ラウリル硫酸ナトリウム · · · · 0. 6 g
ポリソルベー卜 80 3.0 g
ホウ酸 1.8 g
塩化ベンザルコニゥ厶 0.01g
塩酸 適量 （PH6.7 )
蒸留水 適量
全量 100 mL (処方 2 )
ラウリル硫酸ナトリウム · · · ■ 0.5 g
POE (40) モノステアレート ' · 2.5 g
ホウ酸 1.8 g
塩化ベンザルコニゥ厶 0.01g
塩酸 適量 （pH6.7 )
蒸留水 適量
全量 100 mL (処方 3 ) 比較処方
ラウリル硫酸ナトリウム · · · · 0. 5 g
塩化ナトリウム 0. 9 g
塩酸 適量 （PH6. 7 )
蒸留水 適量
全量 100 mL
(結果）
( 1 ) 前眼部の肉眼観察所見：
前眼部の肉眼観察の結果を表 1〜6に示す。 角膜及び虹彩についてはスコアが 全て 0であったため記載を省略してある。 表 1 第 1群の処方 1点眼側スコア 観察 直刖 1回 2回 3回 4回 6回 8回 取終
瞼結膜発赤 0 0. 17 0. 17 0. 33 0. 33 0. 17 0. 50 0
瞼結膜浮腫 0 0 0 0 0 0 0 0
球結膜発赤 0 0. 33 0 0. 17 0. 17 0. 17 0. 17 0
瞬膜 0 0 0 0 0 0 0 0
分泌物 0 0 0 0 0. 33 0. 33 0. 33 0
合計スコア 0 0. 50 0. 17 0. 50 0. 83 0. 67 1. 00 0 表 2 第 1群の生理食塩液点眼側スコア 観察 直前 1回 2回 3回 4回 6回 8回 取終
瞼結膜発赤 0 0 0. 17 0. 17 0. 33 0. 17 0 0
瞼結膜浮腫 0 0 0 0 0 0 0 0
球結膜発赤 0 0. 17 0 0 0 0 0 0
瞬膜 0 0 0 0 0 0 0 0
分泌物 0 0 0 0 0 0 0 0
合計スコア 0 0. 17 0. 17 0. 17 0. 33 0. 17 0 0 表 3 第 2群の処方 2点眼側スコア 観察 直前 1回 2回 3回 4回 6回 8回 最終 瞼結膜発赤 0 0. 67 0. 50 0. 33 0. 33 0. 17 0. 50 0
瞼結膜浮腫 0 0 0 0 0 0 0 0
球結膜発赤 0 0. 33 0 0 0 0 0. 17 0
瞬膜 0 0 0 0 0 0 0 0
分泌物 0 0 0 0 0 0. 33 0. 33 0
合計スコア 0 1. 00 0. 50 0. 33 0. 33 0. 50 1. 00 0 表 4 第 2群の生理食塩液点眼側スコァ 観察 直刖 1回 2回 3回 4回 6回 8回
瞼結膜発赤 0 0. 33 0. 17 0. 17 0. 17 0. 17 0. 17 0 瞼結膜浮腫 0 0 0 0 0 0 0 0 球結膜発赤 0 0 0 0 0 0 0. 17 0 瞬膜 0 0 0 0 0 0 0 0 分泌物 0 0 0 0 0 0 0 0 合計スコア 0 0. 33 0. 17 0. 17 0. 17 0. 17 0. 34 0 表 5 第 3群の処方 3点眼側スコア 観察時間 直前 0. 5 1 1. 5 2 2. 5 3 5 24
(h)
瞼結膜発赤 0 1. 00 1. 67 1. 00 1. 00 1. 00 0. 83 0. 50 0 瞼結膜浮腫 0 0. 33 0. 50 0. 83 0. 83 0. 83 0. 17 0. 17 0 球結膜発赤 0 0. 83 0. 83 0. 67 0. 50 0. 67 0. 50 0. 33 0 瞬膜 0 0. 67 0. 67 0. 67 0. 33 0. 50 0. 50 0. 50 0 分泌物 0 1. 00 1. 00 1. 00 1. 33 1. 00 1. 00 0 0 合計スコア 0 3. 83 4. 67 4. 17 3. 99 4. 00 3. 00 1. 50 0 - 表 6 第 3群の生理食塩液点眼側スコァ 観察時間 直前 0. 5 1 1. 5 2 2. 5 3 5 24
(h)
瞼結膜発赤 0 0 0 0. 17 0 0 0 0 0
瞼結膜浮腫 0 0 0 0 0 0 0 0 0
球結膜発赤 0 0. 17 0 0 0 0 0 0 0
瞬膜 0 0 0 0 0 0 0 0 0
分泌物 0 0 0 0 0 0 0 0 0
合計スコア 0 0. 17 0 0. 17 0 0 0 0 0 上記の表より明らかな通り、 処方 1及び 2の 8回点眼による前眼部所見は、 対 照である生理食塩液を投与した眼の所見とほぼ同等であった。 一方処方 3 (比較 処方） では、 1回点眼で瞼結膜、 球結膜、 瞬膜の発赤及び分泌物が認められ、 3 眼中 2眼において結膜の浮腫も認められた。 瞼結膜の浮腫が顕著に認められた眼 では、 浮腫に隠れて球結膜が見えなくなり球結膜の発赤の程度が確認不能である ため、 球結膜の発赤の評価は顕著な浮腫のない眼についてのみ行われた。 このた め、 表 5における球結膜の発赤に関する数値は、 実際に生じている発赤よりも低 目に記録されたと推定される。 これらの変化は処方 3の点眼の 1時間後に最大と なり 3時間後まで継続して観察された。 点眼 5時間後には回復の傾向を示し、 翌 日には回復しているのが認められた。
( 2 ) フル才レツセインによる角膜染色斑の所見：
1〜 3の何れの群にも異常は認められなかった。
(考察）
上記の結果より明らかな通り、 界面活性剤として陰イオン性界面活性剤である ラウリル硫酸ナトリウムのみを含有する比較処方 （処方 3 ) は、 ただ 1回の点眼 で結膜に対して高度の刺激性を現したのに対し、 同濃度 （処方 2 ) 又はより高濃 度（処方 1 )のラウリル硫酸ナ卜リウ厶とその 5倍量の非イオン性界面活性剤（ポ リソルベー卜 8 0又はポリ才キシエチレン （40) モノステアレー卜） とを含有す る溶液 （処方 2 ) は殆ど刺激性を示していない。 このことは、 陰イオン性界 面活性剤であるラウリル硫酸ナ卜リウ厶の強い刺激性がこれら非イオン性界面活 性剤の配合により封じられたことを示している。 同時に、 このような高い濃度で は当然明らかな刺激性を現す簧のこれら非イオン性界面活性剤が、 上記結果 （処 方 1及び 2 ) に示すように何ら刺激性を現さなかったことは、 陰イオン性界面活 性剤を配合することによって非イオン性界面活性剤の刺激性もまた封じられたこ とを示している。 このように、 当業者常識では結膜に対し明らかに高度に刺激性 である高濃度の 2種の界面活性剤が、 配合によって相互にその刺激性を封じたこ とは全く予想外である。 界面活性剤組み合わせについての家兎前眼部刺激性試験一 2 界面活性剤濃度を更に高め、 界面活性剤の組み合わせを変えて前記試験と同様 の試験を行った。
(動物及び点眼操作）
下記の処方 4及び 5に示した界面活性剤の水溶液につき、 8〜 9週齢の日本白 色家兎 （それぞれ第 4及び 5群、 3羽 群） に点眼投与して前眼部刺激性の有無 及び程度を試験した。 各処方とも、 一方の眼 （被検眼） に 1回 2滴、 1時間間隔 で 3回点眼し、 同時に反対側の眼 （対照眼） には下記の陰イオン性界面活性剤単 独の比較処方 4 C及び 5 Cを点眼した。
(処方 4 )
ラウリル硫酸ナトリウム 1. 0 g
P0E (25) ラウリルエーテル 5. 0 g
蒸留水
全量 100 mL
(処方 4 C)
ラウリル硫酸ナトリウム 1. 0 g
蒸留水 _
全量 100 mL (処方 5 )
サルコシネー卜 LN 1. 0 g
デカグリセリルモノラウレー卜 5. 0 g
蒸留水 ―
全量 100 mL
(処方 5 C)
サルコシネー卜 LN 1. 0 g
蒸留水 · - 全量 100 mL
(観察 ·評価方法）
各群とも、 前眼部の肉眼観察を点眼開始直前、 各回の点眼の 30分後、 並びに最 終点眼の 24及び 48時間後に行い、 改良ドレーズ法により採点評価した。 フルォレ ッセインによる角膜染色斑の観察は、 点眼開始直前及び最終点眼の 30分後及び 24 間後に行った。
(結果）
( 1 ) 前眼部の肉眼観察所見：
前眼部の肉眼観察の結果を表 7〜1 0に示す。 角膜及び虹彩に付いてはスコア が全て 0であったため記載を省略してある。 第 4群の処方 4点眼側スコァ 観察 直前 1回 2回 3回 24時間 48時間
瞼結膜発赤 0 0 0. 17 0. 17 0 0
瞼結膜浮腫 0 0 0 0 0 0
球結膜発赤 0 0 0 0 0 0
瞬膜 0 0 0 0 0 0
分泌物 0 0 0 0 0 0
合計スコア 0 0 0. 17 0. 17 0 0 表 8 第 4群の処方 4 C点眼側スコァ
Figure imgf000015_0001
* 1 : 3眼中 1眼で結膜浮腫のため観察できず * 2 ： 3眼中 2眼で結膜浮腫のため観察できず c 一： 3眼中全ての眼で結膜浮腫のため観察できず。 上記の表より明らかな通り、 比較処方である処方 4 C ( 1 %ラウリル硫酸ナ卜 リウ厶単独） 及び処方 5 C ( 1 %サルコシネ一卜 L N単独） では、 表に示した全 ての項目にわたって高度な刺激性が認められ、 特に瞼結膜の浮腫が著しかった。 瞼結膜の浮腫が顕著に認められた眼では、 浮腫に隠れて球結膜が見えなくなり球 結膜の発赤の程度が確認不能であるため、 球結膜の発赤の評価は顕著な浮腫のな い眼についてのみ行われた。 このため、 表 8及び 1 0における球結膜の発赤に関 する数値は、 実際に生じている発赤よりも低目に記録されたと推定される。 これ ら比較処方とは対照的に、 処方 4の点眼によっては正常でも見られる程度の僅か な瞼結膜発赤があつたのみで、 刺激性は全く認められなかった。 処方 5では、 こ れょリやや発赤等が多かったものの、刺激性は、あつたとしてもごく軽微であり、 比較処方 5 Cの著し t、刺激性に比して刺激性が殆ど除去されていることが認めら れた。
( 2 ) フル才レツセインによる角膜染色斑の所見：
比較処方 4 C及び 5 Cでは瀰漫性の染色斑の数が著明に増加し、 特に比較処方 5 Cでは大きな地図上の染色斑が観察されたが、 これらに対し、 処方 4及び 5では 異常は認められなかった。
(考察）
この結果より明らかな通り、 陰イオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナ卜リ ゥ厶のみを 1 %濃度に含有する比較処方 4 C及びやはり陰イオン性界面活性剤で あるサルコシネー卜 L Nのみを 1 %濃度に含有する比較処方 5 Cが高度の刺激性 を示したのに対し、 これらにそれぞれ、 5 %濃度の P0E (25) ラウリルエーテル 及び 5 %濃度のデカグリセリルモノラウレー卜を共存させた処方 4及び 5は殆ど 刺激性を示さず特に処方 4は全く刺激性を示していない。 このことは先の試験— 1の結果と同様、 陰イオン性界面活性剤と非イオン性界面活性剤との組み合わせ が、 陰イオン性界面活性剤の強い刺激性を封じると共に高濃度の非イオン性界面 活性剤から来る害の刺激性をも封じていることを再び明らかにしている。 ― 界面活性剤組み合わせについての家兎前眼部刺激性試験一 3
(動物及び点眼操作）
陰イオン活性基を有する界面活性剤として、 両性界面活性剤であるラウリルジ メチルァミノ酢酸べタイン （A M— 301の商品名の下に 35%水溶液として入手） を含有する下記の処方 6及び 6 Cの組成物につき、 日本白色雄性家兎の一方の眼 (被検眼） に処方 6を、 他方の眼に処方 6 C (比較処方） を、 1回 2滴 （約 1 00 Atい 、 1時間間隔で 3回点眼を行った。
点眼開始直前並びに第 1 、 2及び 3回目の点眼のそれぞれ 30分後及び翌日に、 前眼部の肉眼観察を行い、 点眼開始 30分前及び最終点眼の 30分後及び翌日に、 フ ルォレツセインによる角膜染色斑の細隙灯顕微鏡観察を行った。 肉眼観察につい ては改良ドレーズ法によリ採点評価した。
(処方 6 )
ラウリルジメチルァミノ酢酸べタイン · · 0. 5 g
ポリソルベー卜 8 0 2. 5 g
蒸留水
全量 100 mL
(pH6. 2 、 浸透圧 46 mOsm)
(処方 6 C )
ラウリルジメチルァミノ酢酸べタイン ' · 0. 5 g
蒸留水 適量
全量 100 mL
(pH6. 7 、 浸透圧 39 mOsm)
(結果）
( 1 ) 前眼部の肉眼観察所見：
前眼部の肉眼観察所見の結果を表 1 1及び 1 2に示す。 表 1 1 処方 6点眼側のスコア 観察 直前 1回 2回 3回 最終
角膜混濁度 0 0 0 0 0
混濁範囲 0 0 0 0 0
虹彩 0 0 0 0 0
瞼結膜発赤 0 0 0. 5 0. 5 0
瞼結膜浮腫 0 0 0 0. 5 0
球結膜発赤 0 0 0 0. 5 0
瞬膜 0 0 0. 5 0 0
分泌物 0 0 0 1. 0 0
合計スコア 0 0 1. 0 2. 5 0 表 1 2 処方 6 C点眼側のスコア 観察 直刖 1回 2回 3回 最終
角膜混濁度 0 0 0 2. 0 0
混濁範囲 0 0 0 2. 0 0
虹彩 0 0 0 0 0
瞼結膜発赤 0 0. 5 1. 0 2. 0 0
瞼結膜浮腫 0 0 1. 0 3. 0 0
球結膜発赤 0 0. 5 0. 5 0
瞬膜 0 0 0. 5 1. 0 0
分泌物 0 0 0 2. 0 0
合計スコア 0 1. 0 3. 0 12. 0 0
一 浮腫のため観察できず 表より明らかな通り、 処方 6 C (両性界面活性剤ラウリルジメチルァミノ酢酸 ベタイン単独の処方） の点眼では眼瞼結膜及び瞬膜に発赤を認め、 結膜浮腫や分 泌物、 更には角膜混濁等の非常に強い刺激性が認められた。 瞼結膜の浮腫が顕著 に認められた眼では、 浮腫に隠れて球結膜が見えなくなり球結膜の発赤の程度が 確認不能であるため、 球結膜の発赤の評価は顕著な浮腫のない眼についてのみ行 われた。 このため、 表 1 2における球結膜の発赤に関する数値は、 実際に生じて いる発赤よりも低目に記録されたと推定される。 処方 6 Cとは対照的に、 ラウリ ルジメチルァミノ酢酸べタインとポリソルべ一卜との混合溶液投与では、 眼瞼結 膜、 球結膜及び瞬膜にごく軽度の発赤と分泌物とが認められるのみであった。
( 2 ) フル才レツセインによる角膜染色斑の所見：
ラウリルジメチルァミノ酢酸べ夕イン単独溶液である処方 6 Cについては瀰漫 性の点状染色斑が認められたのに対し、 ポリソルベー卜との混合溶液である処方 6では異常は認められなかった。 考察： 上記の結果より明らかな通り、 陰イオン活性基を有する界面活性剤と して両性界面活性剤ラウリルジメチルァミノ酢酸べタインのみを含有する処方 6 Cは高度の刺激性を示したのに対し、 5倍量の非ィォン性界面活性剤ポリソルべ —卜 8 0を同時に含有する処方 6ではごく軽度の刺激が認められたに過ぎない。 このことは、 両性界面活性剤ラウリルジメチルァミノ酢酸べタインの強い刺激性 が非イオン性界面活性剤ポリソルベー卜 8 0の配合により封じられたことを示し ている。 同時に、 このような高い濃度であるにも関わらずポリソルべ一卜 8 0が 刺激性を現さなかったことは、 両性界面活性剤を配合することによって非イオン 性界面活性剤の刺激性もまた封じられたことを示している。 界面活性剤組み合わせについての家兎前眼部刺激性試験一 4
(動物及び点眼操作）
陰イオン活性基を有する界面活性剤としてラウリル硫酸ナ卜リウ厶を含有する 下記の処方 7 A、 7 B、 7 C、 8、 8 C、 9及び 9 C、 並びに蒸留水につき、 日 本白色雄性家兎を用いて、 1回 2滴（約 1 00 μ.1) 、 1時間間隔で 3回点眼して、 観察を行った。
点眼開始直前並びに第 1 、 2及び 3回目の点眼のそれぞれ 30分後及び翌日に、 前眼部の肉眼観察を行い、 点眼開始 30分前及び最終点眼の 30分後及び翌日に、 フ ル才レツセインによる角膜染色斑の細隙灯顕微鏡観察を行った。 肉眼観察につい ては改良ドレーズ法によリ採点評価した。
(処方 7 A)
ラウリル硫酸ナトリウム · · · · 0.5 g
ポリソルベー卜 80 0.5 g
蒸留水 . ，
(pH6.5 ) 全量 100 mL
(処方 7 B)
ラウリル硫酸ナトリウム ■ ■ · ■ 0.5 g
ポリソルべ一卜 80 1.0 g
蒸留水 適量
(pH6.6 ) 全量 100 mL (処方 7 C)
ラウリル硫酸ナトリウム · · · · 0, 5 g
蒸留水 適量
(pH6.0 ) 全量 100 mL
(処方 8)
ラウリル硫酸ナトリウム 0.1 g
ポリソルベー卜 80 0.5 g
蒸留水 . . . ： _^_·
(ρΗ6.7 ) 全量 100 mL (処方 8 C)
ラウリル硫酸ナトリウム 0.1 g
蒸留水 . · .
(pH5.9 ) 全量 100 mL (処方 9)
ラウリル硫酸ナ卜リウ厶 2.0 g
ポリソルベー卜 80 10.0 g
蒸留水 . · ■ · · · 週星
(pH6.8 ) 全量 100 mL
(処方 9 C)
ラウリル硫酸ナトリウム 2.0 g
蒸留水 · · · · · ·
(pH6.0 ) 全量 100 mL
(結果)
(1 ) 結果を表 1 3〜20に示す。 表の表題中 「S L S」 はラウリル硫酸ナ卜リ ゥ厶を、 「PSJ はポリソルベー卜 80を表す。 表 13 処方 7 A (0.5 %SLS +0.5 %PS) 点眼側のスコア 観察 直前 1回 2回 3回
角膜混濁度 0 0 0 0 0
混濁範囲 0 0 0 0 0
虹彩 0 0 0 0 0
瞼結膜発赤 0 0.75 0.75 1.25 0.25
瞼結膜浮腫 0 0 0 0 0
球結膜発赤 0 0.75 0.75 1.50 0
瞬膜 0 0 0.25 0.25 0.25
分泌物 0 0 0 1.00 0
合計スコア 0 1.50 1.75 4.00 0.50 表 1 4 処方 7 B (0. 5 %SLS + 1. 0 %PS) 点眼側のスコア 観察 直前 1回 2回 3回 最終 角膜混濁度 0 0 0 0 0 混濁範囲 0 0 0 0 0 虹彩 0 0 0 0 0 瞼結膜発赤 0 0. 50 0. 75 0. 50 0
R1W結 浮 fit 0 0 0 0 0 球結膜発赤 0 0. 25 0. 25 0. 75 0 瞬膜 0 0 0 0 0 分泌物 0 0 0 0. 50 0 合計スコア 0 0. 75 1. 00 1. 75 0
表 1 5 処方 7 C (0. 5 %SLS ) 点眼側のスコア 観察 直刖 1回 2回 3回
角膜混濁度 0 0 0 0 0 混濁範囲 0 0 0 0 0 虹彩 0 0 0 0 0 瞼結膜発赤 0 1. 0 1. 0 2. 0 0 瞼結膜浮腫 0 0. 5 0. 5 1. 0 0 球結膜発赤 0 1. 0 0. 5 2. 0 0 瞬膜 0 0 0. 5 2. 0 0 分泌物 0 0 0 0 0 合計スコア 0 2. 5 2. 5 7. 0 0 表 1 6 蒸留水点眼側のスコア 観察 直前 1回 2回 3回
角膜混濁度 0 0 0 0 0 混濁範囲 0 0 0 0 0 虹彩 0 0 0 0 0 瞼結膜発赤 0 0 0 0 0 瞼結膜浮腫 0 0 0 0 0 球結膜発赤 0 0 0 0 0 瞬膜 0 0 0 0 0 分泌物 0 0 0 0 0 合計スコア 0 0 0 0 0
表 1 7 処方 8 (0. 1 %SLS + 0. 5 %PS) 点眼側のスコア 観察 直前 1回 2回 3回
角膜混濁度 0 0 0 0 0 混濁範囲 0 0 0 0 0 虹彩 0 0 0 0 0 瞼結膜発赤 0 0 0 0 0 瞼結膜浮腫 0 0 0 0 0 球結膜発赤 0 0 0 0 0 瞬膜 0 0 0 0 0 分泌物 0 0 0 0 0 合計スコア 0 0 0 0 0 表 1 8 処方 8 C (0. 1 %SLS ) 点眼側のスコア 観察 直前 1回 2回 3 ー 回 角膜混濁度 0 0 0 0 0 混濁範囲 0 0 0 0 0 虹彩 0 0 0 0 0 瞼結膜発赤 0 0 1. 0 2. 0 0 瞼結膜浮腫 0 0 0 0 0 球結膜発赤 0 0 0 0. 5 0 瞬膜 0 0 0 0. 5 0 分泌物 0 0 0 0 0 合計スコア 0 0 1. 0 3. 0 0
表 1 9 処方 9 (2. 0 %SLS + 10%PS) 点眼側のスコア 観察 直前 1回 2回 3回 角膜混濁度 0 0 0 0 0 混濁範囲 0 0 0 0 0 虹彩 0 0 0 0 0 險結膜発赤 0 0 0 1. 0 0. 5 瞼結膜浮腫 0 0 0 0 0 球結膜発赤 0 0 0 0 0 瞬膜 0 0 0 0 0 分泌物 0 0 0 0 0 合計スコア 0 0 0 1. 0 0. 5 表 20 処方 9 C (2.0 %SLS ) 点眼側のスコア 観察 直刖 1回 2回 3回 最終
角膜混濁度 0 0 0 2.0 2.0
混濁範囲 0 0 0 3.0 1.0
虹彩 0 0 0 0 0
瞼結膜発赤 0 1.0 2.0 2.0 3.0
瞼結膜浮腫 0 0 1.0 2.0 0.5
球結膜発赤 0 0.5 1.0 1.0
瞬膜 0 0 0.5 1.0 2.0
分泌物 0 0 0 2.0 0
合計スコア 0 1.5 4.5 12.0 9.5
浮腫のため観察不能 表 1 5に示されるように、 0.5 %ラウリル硫酸ナトリウム溶液 （処方 7 C) で は、 全般に強い刺激性が認められ、 特に結膜浮腫が生じ、 3回点眼後の合計スコ ァで 7.0 に達している。 瞼結膜の浮腫が顕著に認められた眼では、 浮腫に隠れ て球結膜が見えなくなリ球結膜の発赤の程度が確認不能であるため、 球結膜の発 赤の評価は顕著な浮腫のない眼についてのみ行われた。 このため、 表 1 5におけ る球結膜の発赤に関する数値は、 実際に生じている発赤よりも低目に記録された と推定される。 一方、 これに 1.0 %のポリソルべ一卜 80を加えた表 1 4の処 方 7 A (陰イオン性界面活性剤：非イオン性界面活性剤 = 1 ： 2) では、 全般に 刺激性がはるかに少なく、 特に結膜浮腫の発生がなく、 また 3回点眼後の合計ス コアは 1.75と顕著に抑制されている。更に、 0.5 %ラウリリレ硫酸ナトリウム + 0. 5 %ポリソルベー卜 80の溶液 （処方 7 B ：陰イオン性界面活性剤：非イオン性 界面活性剤 = 1 ： 1 ) でさえ、 刺激性は処方 7 Cに比して全般的に少なく、 結膜 浮腫も見られず、 3回点眼後の合計スコアも 4.00と、 処方 7 Cの 7.0 に比して明 確に抑制されている。 蒸留水点眼では刺激性は全く認められない （表 1 6) 。 こ れらの結果から、 ラウリル硫酸ナトリウム （陰イオン界面活性剤） とポリソルべ 一卜 80 (非イオン性界面活性剤） の比率が 1 ： 1でも、 刺激の抑制効果が存在 すること、 及び、 この比が 1 ： 2では抑制効果が一層顕著であることが分かる。 また、 界面活性剤の一層低濃度の範囲に関して、 表 1 8に示された 0. 1 %の濃 度のラウリル硫酸ナトリウム溶液（処方 8 C )での合計スコアと、表 1 7の 0. 1 % ラウリル硫酸ナトリウム + 0. 5 %ポリソルべ一卜 8 0 (処方 8 ：陰イオン性界面 活性剤：非イオン性界面活性剤 = 1 ： 5 ) での合計スコアとを比較すると、 前者 において見られる若干の刺激が後者では全く見られないことが分かる。 このこと は、 陰イオン性界面活性剤であるラウリル硫酸ナトリウムはこのような低濃度に おいても幾分の刺激性を示すが、 このような濃度領域においても、 非イオン性界 面活性剤であるポリソルべ一卜 8 0と組み合わせることによって刺激性の抑制が 得られることを示している。
更にまた、 界面活性剤の一層高濃度の範囲に関して、 表 2 0に示された 2. 0 % 濃度のラウリル硫酸ナトリウム （処方 9 C ) でのスコアと、 表 1 9の 2. 0 %ラウ リル硫酸ナ卜リウ厶 + 10%ポリソルベー卜 8 0 (処方 9：陰イオン性界面活性剤： 非イオン性界面活性剤 = 1 ： 5 ) での合計スコアを比較すると、 前者での際立つ た刺激性が、 後者では実質的に完全に抑制されていることが分かる。
( 2 ) フルォレツセインによる角膜染色斑の所見：
0. 5 %ラウリル硫酸ナトリウムのみの処方 7 C (表 1 5 ) では、 角膜全体を覆 つて瀰漫性の点状染色斑が認められたのに対し、 それぞれ〗 ： 1及び 1 ： 2の濃 度比率でポリソルベー卜を含む処方 7 A及び 7 B (表 1 3及び 1 4 ) では、 点状 染色斑が局所的に認められたに過ぎず、 角膜に対する刺激は抑制されていた。 低 濃度の処方 8 (表 1 7 ) 及び 8 C (表 1 8 ) では、 何れも異常は認められなかつ た。 2. 0 %ラウリル硫酸ナトリウムのみの処方 9 C (表 2 0 ) では、 フル才レツ セインより濃厚に染色される角膜上皮欠損が広範囲に認められたのに対し、 1 ： 5の濃度比率でポリソルベー卜 8 0を含む処方 9 (表 1 9 ) では角膜の異常は全 く認められず、 角膜に対する刺激性が完全に抑制されていた。 考察： 上記結果は、 陰イオン系界面活性剤と非イオン系界面活性剤との比率 が 1 ： 1の場合にも陰イオン系界面活性剤の刺激性の軽減が認められ、 また、 非 イオン系界面活性剤の比率が高まるほど、 刺激の抑制効果が顕著になることを示 している。 また界面活性剤の濃度との観点からは、 0. 1 %という低濃度の陰ィ才 ン性界面活性剤において見られる幾分の刺激性も、 非イオン系界面活性剤の添加 によって抑制できること、 及び、 2. 0 %という高濃度の陰イオン性界面活性剤の 有する高度の刺激性でも、 非ィ才ン性界面活性剤によつて実質的に完全に抑制で きるということを示している。更にまた、両方の界面活性剤の組み合わせにより、 高濃度の非イオン性界面活性剤単独に見られる害の刺激性も、 抑制されることを 示している。 ジフルプレドナー卜含有外用水性薬剤の眼刺激性試験一 1 本発明のジフルプレドナー卜含有外用水性薬剤についての刺激性試験の一例を 示す。
(動物及び点眼操作）
実施例の手順に準じて、 ラウリル硫酸ナトリウムとポリソルベー卜 8 0によつ てジフルプレドナー卜を可溶化させて含有する下記の点眼剤処方 D 1 (被検処 方） 及び、 処方 D 1からポリソルべ一卜を除去した処方 D 2 (比較処方） を調製 した。 日本白色雄性家兎 （体重 20. 8~2. 39 k g ) 4羽を用い、 うち 2羽 （第 1群） の右眼に処方 D 1を、 他の 2羽 （第 2群） の右眼に処方 D 2を、 そして全ての家 兎の左眼には生理食塩液を、 それぞれ 1回 2滴 （約 100 mlJ 、 1時間間隔で 3回 点眼投与した。
(被検処方： D 1 )
ジフルプレドナー卜 0. 05 g
ラウリル硫酸ナトリウム 2. 0 g
ポリソルべ一卜 8 0 10. 0 g
塩化ナトリウム 0. 60 g
塩化ベンザルコニゥ厶 0. 005 g
酢酸ナトリウム 0. 2 g
滅菌精製水 適量
全量 100 mL "
(ρΗ5· 0 、 浸透圧 374 mOsm) (比較処方： D 2 )
ジフルプレドナー卜 0. 05 g
ラウリル硫酸ナトリウム 2. 0 g
塩化ナトリウム 0. 60 g
塩化ベンザルコニゥ厶 0. 005 g
酢酸ナトリウム 0. 2 g
滅菌精製水 適量
全量 1 00 mL
(pH5. 0 、 浸透圧 257 mOsm)
(観察 ·評価方法）
前眼部の肉眼観察を点眼開始直前、 各点眼の 30分後、 及び処方 D 2については 翌日 （24時間後） にも行った。 フル才レツセインによる角膜染色斑の細隙灯顕微 鏡観察は、 点眼開始直前及び最終点眼の 30分後に行った。 肉眼観察については改 良ドレ一ズ法によリ採点評価した。
(結果）
( 1 ) 前眼部の肉眼観察所見：
前眼部の肉眼観察の結果を表 2 1 ~ 2 4に示す。 表中の各スコアは 2眼の平均 値である。 表より明らかな通り、 比較処方 D 2点眼側に高度の刺激性が見られた のに対し、 被検処方 D 1点眼側は生理食塩溶液と実質的に差がなく、 刺激性は認 められなかった。
表 2 1 被検処方： D 1点眼側スコア 観察 直前 1回 2回 3回 翌日 角膜混濁 * 0 0 0 0 一 虹彩 0 0 0 0 一 瞼結膜発赤 0. 25 0. 25 0 0 一 瞼結膜浮腫 0 0 0 0
球結膜発赤 0. 25 0 0 0
瞬膜 0 0 0 0
分泌物 0 0 0 0
合計スコア 0. 50 0. 25 0 0 角膜混濁-不透明さ X不透明領域
一 ：観察せず 表 2 2 第 1群の生理食塩液点眼側スコア 観察 直 ¾|J 1回 2回 3回 翌日 角膜混濁 * 0 0 0 0 一 虹彩 0 0 0 0 一 瞼結膜発赤 0. 25 0. 25 0 0 一 瞼結膜浮腫 0 0 0 0 一 球結膜発赤 0 0 0 0 一 瞬膜 0 0 0 0 一 分泌物 0 0 0 0 一 合計スコア 0. 25 0. 25 0 0 一 角膜混濁 =不透明さ X不透明領域
一 ：観察せず 表 2 3 比較処方： D 2点眼側スコア 観察 直前 1回 2回 3回 翌日
角膜混濁 * 0 0 0 4. 0 4. 00
虹彩 0 0 0 0 0
瞼結膜発赤 0 1. 00 1. 5 1. 5 2. 00
瞼結膜浮腫 0 0. 50 2. 0 3. 0 0. 50
球結膜発赤 0 1. 00 — * - * 0. 75
瞬膜 0 0. 25 1. 0 1. 0 1. 00
分泌物 0 1. 00 1. 5 1. 5 0
合計スコア 0 3. 75 6. 0 1 1. 0 8. 25
角膜混濁 =不透明さ X不透明領域
- ：結膜浮腫のため観察不能 表 2 4 第 2群の生理食塩液点眼側スコァ 観察回 直 Hリ 1回 2回 3回 翌日
角膜混濁 * 0 0 0 0 0
虹彩 0 0 0 0 0
瞼結膜発赤 0 0 0 0 0
瞼結膜浮腫 0 0 0 0 0
球結膜発赤 0 0 0 0 0
瞬膜 0 0 0 0 0
分泌物 0 0 0 0 0
合計スコア 0 0 0 0 0
角膜混濁 =不透明さ X不透明領域
( 2 ) フル才レツセインによる角膜染色斑の所見：
被検処方 D 1投与眼におけるフル才レツセイン角膜染色斑の所見は、 生理食塩 液投与眼と同様であり、 何ら異常は認められなかったのに対し、 比較処方 D 2投 与眼は、 何れも角膜全域が染色され、 上皮欠損が認められた。 考察： 表 2 1〜2 4及び上記のフル才レツセインによる角膜染色斑所見より 明らかな通り、 ラウリル硫酸ナトリウムのみによつて可溶化したジフルプレドナ -卜点眼剤が重篤な刺激性を示したのに較べ、 ラウリル硫酸ナトリウムとポリソ ルベー卜 8 0とを併用して可溶化したジフルプレドナ一卜点眼剤には、 特段の刺 激性は認められず、 これら陰ィ才ン性界面活性剤と非イオン性界面活性剤との併 用により刺激性がほぼ完全に抑制されているといえる。 発明を実施するための最良の形態
以下に本発明による、 ジフルプレドナ一卜を可溶化させて含有する外用水性薬 剤の実施例を示す。
〔実施例 1〕 点眼剤
以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、 ジフルプレドナ一卜を溶解 した。 これを常法により濾過滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。 ジフルプレドナー卜 0. 05 g
ラウリル硫酸ナトリウム 2. 0 g
ポリソルベー卜 8 0 1 0. O g
塩化ナトリウム 0. 60 g
塩化ベンザルコニゥ厶 0. 005 g
酢酸ナトリウム 0. 2 g 滅菌精製水
全量 100 mL (pH5. 0 ) 〔実施例 2〕 点眼剤
以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、 ジフルプレドナ一卜を溶解 した。 これを常法により濾過滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。 ジフルプレドナー卜 0.1 g
ラウリル硫酸ナトリウム 2.0 g
ポリソルベー卜 80 10. Og
濃グリセリン 2.6 g
リン酸水素ナトリウム 0.1 g
ェデ卜酸ナトリウム O. OIg
塩化ベンザルコニゥ厶 0.01g
水酸化ナトリウム 適量
滅菌精製水 適量
全量 100 mL (pH7.0 )
〔実施例 3〕 点眼剤
以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、 ジフルプレドナー卜を溶解 した。 これを常法により濾過滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。 ジフルプレドナ一卜 0.05g
ラウリル硫酸ナトリウム 1.0 g
ポリソルベー卜 80 5.0 g
ヒドロキシプロピルメチルセルロース · · 0.1 g
塩化ナトリウム 0.9 g
酢酸ナトリウム 0.1 g
パラォキシ安息香酸メチル 0.02g
パラ才キシ安息香酸プロピル 0.01g
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
全量 100 mL (pH5.0 )
〔実施例 4〕 点眼剤
以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、 ジフルプレドナー卜を溶解 した。 これを常法により濾過滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした c ジフルプレドナー卜 O. OI g
ラウリソレ硫酸ナトリウム 1. 0 g
ポリソルベー卜 8 0 4. 0 g
ホウ酸 1. 6 g
ホウ砂 適量
ェデ卜酸ナトリウム o oi g
塩化べンゼ卜ニゥ厶 0. 005 g
滅菌精製水 適量
全量 100 mL (pH8. 0 )
〔実施例 5〕 点眼剤
以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、 ジフルプレドナ一卜を溶解 した。 これを常法により濾過滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。 ジフルプレドナー卜 0. 05 g
ラウリル硫酸ナトリウム 2. 0 g
ポリソルベー卜 8 0 8. 0 g
塩化ナトリウム 0. 9 g
グルタミン酸ナトリウム 0. 1 g
クロロブタノール 0. 2 g
塩化ベンザルコニゥ厶 0. 002 g
驢
滅菌精製水
全量 100 mL (pH4. 0 )
〔実施例 6〕 点眼剤
以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、 ジフルプレドナー卜を溶解 した。 これを常法により濾過滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。 ジフルプレドナー卜 0. 001 g
ラウリル硫酸ナトリウム 0. 03 g
ポリソルベー卜 8 0 0. 15 g
濃グリセリン 2. 6 g
リン酸水素ナトリウム 0. 1 g
ェデ卜酸ナトリウム 0. 01
塩化ベンザルコニゥ厶 0. 01 g
水酸化ナトリウム
滅菌精製水
全量 100 mL (pH7. 0 )
〔実施例 7〕 点眼剤
以下の成分を混合し室温にて攪拌することにより、 ジフルプレドナ一卜を溶解 した。 これを常法により濾過滅菌して点眼容器に充填し点眼剤とした。 ジフルプレドナー卜 0. 005 g
ラウリル硫酸ナトリウム 1. 0 g
ポリソルべ一卜 8 0 4. 0 g
塩化ナトリウム 0. 6 g
酢酸ナトリウム 0. 2 g
塩化ベンザルコニゥ厶 0. 005 g
塩酸 適量
滅菌精製水 適量
全量 100 mL (pH5. 0 )

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ジフルプレドナー卜含有外用水性薬剤の製造におけるジフルプレドナー卜 の可溶化方法であって、 ジフルプレドナー卜を、 陰イオン活性基を有する界面活 性剤と非ィォン性界面活性剤とを一定の比率で含有する水溶液と混合することを 特徴とする方法。
2 . 陰ィ才ン活性基を有する界面活性剤と非ィ才ン性界面活性剤との該一定の 比率が重量濃度比で 1 ： 1 ~ 1 : 1 0である、 請求項 1の方法。
3 . 該水性薬剤中において、 ジフルプレドナー卜の濃度が 0. 001 ~0. 2 W/V% であり、該陰イオン活性基を有する界面活性剤の濃度が 0. 02〜3. 0 W/V¾であり、 そして該非イオン性界面活性剤の濃度が 0. 1 〜30 W/V%であることを特徴とする、 請求項 1又は 2何れかの方法。
4 . 該陰イオン活性基を有する界面活性剤が陰イオン性界面活性剤である、 請 求項 1乃至 3の何れかの方法。
5 . 該陰イオン活性基を有する界面活性剤が両性界面活性剤である、 請求項 1 乃至 3の何れかの方法。
6 . pHを 3 ~ 1 0とすることを特徴とする、 請求項 1乃至 5の何れかの方法。
7 . 有効成分であるジフルプレドナー卜を可溶化して含有する外用水性薬剤で あって、 陰ィオン活性基を有する界面活性剤と非ィォン性界面活性剤とを一定の 比率で含有することを特徴とする外用水性薬剤。
8 . 陰ィ才ン活性基を有する界面活性剤と非ィォン性界面活性剤との該一定の 比率が重量濃度比で 1 ： 1〜1 : 1 0である、 請求項 7の外用水性薬剤。
9 . 該水性薬剤中において、 ジフルプレドナー卜の濃度が 0. 001 〜0. 1 龍 であり、該陰イオン活性基を有する界面活性剤の濃度が 0. 02〜3. 0 W/V¾であり、 そして該非イオン性界面活性剤の濃度が 0. 1 〜30 w/vr あることを特徴とする、 請求項 7又は 8の外用水性薬剤。
1 0 . 粘膜又は眼球内適用のための、請求項 7乃至 9の何れかの外用水性薬剤。
1 1 . 点眼剤、 眼球内投与製剤、 点鼻剤、 点耳剤、 皮膚用剤、 歯磨剤である請 求項 7乃至 1 0の何れかの外用水性薬剤。
1 2. 該陰イオン活性基を有する界面活性剤が陰イオン性界面活性剤である、 請求項 7乃至 1 1の何れかの外用水性薬剤。
1 3. 該陰イオン活性基を有する界面活性剤が両性界面活性剤である、 請求項 7乃至 1 2の何れかの外用水性薬剤。
1 4. pHが 3~10である、 請求項 7乃至 1 3の何れかの外用水性薬剤。
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US11000475B2 (en) 2015-10-16 2021-05-11 Sun Pharma Advanced Research Company Limited Ophthalmic solution of difluprednate

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