WO1998051299A1

WO1998051299A1 - Patchs contenant du nitrate d'isosorbide

Info

Publication number: WO1998051299A1
Application number: PCT/JP1998/002062
Authority: WO
Inventors: Toshikuni Kawaji; Masahiro Yamaji
Original assignee: Teikoku Seiyaku Co., Ltd.
Priority date: 1997-05-12
Filing date: 1998-05-11
Publication date: 1998-11-19
Also published as: DE69839800D1; CA2259584A1; EP0968713A1; US6231884B1; AU726537B2; EP0968713A4; EP0968713B1; JP4136029B2; JPH10310523A; AU7235398A; HK1024173A1; CA2259584C

Description

硝酸ィソソルビド含有貼付剤

技術分野

本発明は、虚血性心疾患治療用貼付剤に係り、詳細には硝酸イソソル明

ビドを含有する貼付剤に関する。

田

背景技術

硝酸ィソソ'ルビド（ I s o s o r b i d e d i n i t r a t e ) は、爆薬の原料としても使用されている硝酸剤であり、虚血性心疾患治療剤、特に狭心症治療剤として広く使用されている薬剤である。この硝酸イソソルビドの医療上の製剤形態としては、内服用舌下錠、注射剤あるいはスプレー剤が提案されており、さらには徐放性製剤として各種テープ剤が用いられている。

ところで、この硝酸ィソソルビドは融点が約 Ί 7 °Cの物質であるが、輸送上の安全性を確保するために 4 0 %乳糖混合品として市販されており、粘着テープ剤を製造するためには、新たに酢酸ェチル等の有機溶媒を使用して硝酸ィソソルビドを抽出して粘着剤中に配合することが必要であった。このような粘着剤としては、硝酸イソソルビドの抽出に使用したものと同じ酢酸ェチルを溶媒とするァクリル系粘着剤が使用できる力十分な薬理効果を得るために硝酸イソソルビドの配合率を高くした場合には粘着剤層より結晶の析出が生じてしまい、粘着力が低下するなどの問題点があり、十分な粘着物性と安定的な薬物放出性が得られないという欠点があった。

また、硝酸ィソソルビドは昇華性ならびに吸湿性を有する物質であることより、外用貼付剤を調製する場合には、従来から外用剤の基布として使用されているポリ塩化ビニルフィルム、ポリエチレンフィルム、ポリプロピレンフィルム等は使用できない。したがって、ポリエステルフィルムと他のフィルムを積層した基布を使用して外用剤としているものであるが、薄いため貼り損なう危険性が高かった。発明の開示

本発明は、上記の各問題点に鑑みてなされたものであり、その目的とするところは、硝酸イソソルビドを含有する外用剤において、貼付時に充分な粘着性を有し、貼付後の薬物の放出性が安定した硝酸ィソソルビド貼付剤を提供することを課題とする。

本発明者らはかかる課題を解決すべく鋭意検討した結果、スチレン— イソプレン—スチレンプロック共重合体を主成分とした粘着剤膏体が、優れた粘着物性と薬物放出性を合わせもつこと、かつポリエステルフィルムと不織布を貼り合わせた基布を使用した製剤が前述した種々の問題点を解決することを見出し本発明の貼付剤を完成させるに至った。したがって、本発明の目的は、スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂、液状ゴム、酸化防止剤、ォレイン酸を必須成分とする粘着剤膏体中に、薬効成分として硝酸ィソソルビドを含有したことを特徴とする硝酸ィソソルビド含有貼付剤を提供することにある。

すなわち、具体的な態様としての本発明は、スチレン—イソプレン— スチレンブロック共重合体、ロジン系樹脂、液状ゴム、酸化防止剤、ォレイン酸を必須成分とする溶剤型粘着剤基剤中に、硝酸ィソソルビドの酢酸ェチル溶媒を配合し、シリコン処理したライナ一上に塗工 ·乾燥後、柔軟な支持体と張り合せた硝酸ィソソルビド含有貼付剤である。上記により提供される本発明の、より具体的な一態様としては、粘着剤膏体中の配合量（w/w%、以下の配合において同じ）として、スチレン—イソプレン—スチレンブロック共重合体を 1 5 ~ 35 %、ロジン系樹脂を 3 5〜 5 5 %、液化ゴムを 5〜 20%、酸化防止剤を 0. 1〜 2 %、ォレイン酸を 0. 1〜5 %配合した硝酸イソソルビド含有貼付剤である。

また、さらに好ましい態様としての本発明は、粘着剤膏体中の配合量として、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体を 2 0〜 3 0 %、ロジン系樹脂を 40~ 50 %、液化ゴムを 7〜； 1 5 %、酸化防止剤を 0. 1〜2 %、才レイン酸を 0. 5~ 3 %配合した硝酸イソソルビド含有貼付剤である。これらの本発明の貼付剤にあっては、上記した粘着剤膏体中の硝酸ィソソルビドの配合量が、 1 5〜2 5 %である硝酸イソソルビド含有貼付剤である。

そのなかでも、本発明の貼付剤にあっては、好ましい具体的態様としての粘着剤膏体成分が、口ジン系樹脂が水素添加ロジン系樹脂であリ、液状ゴムが、ポリブテンまたはハイシスイソプレンゴムであり、酸化防止剤力ジブチルヒドロキシトルエンまたはペンタエリスリチルーテトラキス [ 3— （ 3， 5—ジ一 " t一プチルー 4ーヒドロキシフエニル） ] プロピオネートである硝酸イソソルビド含有貼付剤が提供される。発明を実施するための最良の形態

以下に、本発明の貼付剤における粘着剤膏体を構成する各種配合成分を説明することにより、本発明を更に詳細に説明していく。本発明の貼付剤において用いるスチレン—イソプレン—スチレンプロック共重合体は、粘着剤の基本骨格となる合成ゴムであり、スチレン/ ゴム比が 14 86のものが好適に使用され、その粘着剤膏体中への配合量は 1 5〜 35%であり、より好ましくは 20〜 30%である。

配合量が 1 5%未満になると、粘着剤の凝集力が保てず、糊残りが生じ易くなり、また配合量が 35%を越えると、粘着剤膏体が硬くなつたり、他の成分の配合量が減少する結果硝酸ィソソルビドの結晶が析出し易くなるため好ましいものではない。ロジン系樹脂は、淡色で幅広い相溶性、優れた熱、酸化安定性を有する水素添加ロジン系樹脂が好適に使用され、その粘着剤膏体中への配合量は 35~55 %であり、好ましくは 40~50%である。

配合量が 3 5 %未満になると、粘着剤自体に適切な粘着力が得られず、また硝酸ィソソルビドの結晶が析出し易くなり好ましいものではなく、さらに配合量が 55 %を越えると、粘着剤自体が硬くなり粘着性が低下する傾向がみられ、好ましくない。液状ゴムとしては、ポリブテン、ハイシスイソプレンゴムが好適に使用され、その粘着剤膏体中への配合量は 5~20%であり、より好ましくは 7〜 1 5 %である。液状ゴムは粘着剤の軟化剤として使用される、配合量が 5 %未満であるとその効果が充分に発揮されず好ましいものではなく、また配合量が 20 %を越えるとブリーデイングし易くなるため好ましくない。

酸化防止剤は、粘着剤の製造時および保存期間中の安定性を確保する P T JP98/02062

5 ための必須成分であり、各種の酸化防止剤を使用することができる。なかでも安全性の面からみて、ジブチルヒドロキシトルエン、ペン夕エリスリチルーテトラキス [ 3— （ 3， 5—ジー t—ブチルー 4ーヒドロキシフヱニル） ] プロピオネートの使用が好ましく、その粘着剤膏体中への配合量は 0 . 1〜2 %である。

本発明の貼付剤にあっては吸収促進剤としてォレイン酸が使用され、その粘着剤膏体中への配合量は◦ . 5〜5 %であり、好ましくは 0 . 5 〜3 %である。配合量が 0 . 5 %未満であると望ましい吸収促進効果が得られず、また 5 %を越えると粘着剤の凝集力が低下してしまううえ、 5 %添加時以上の吸収促進効果は認められないため好ましいものではない。また本発明の貼付剤中に含有される、薬効成分としての硝酸イソソルビドの配合量は、貼付後における有効成分の経皮吸収の結果、所望の虚血性疾患の治療効果を得るのに充分な量であれば良く、具体的には粘着剤膏体中に 1 5〜2 5 %配合させれば良い。

配合量が 1 5 %未満になると、治療に必要な薬物量を得るために塗工量を増やす必要があり、その場合には粘着剤の乾燥速度が遅くなり、製造工程管理上の採算性が悪化するために好ましいものではない。また配合量が 2 5 %を越える場合には、製造直後から膏体中に硝酸イソソルビドの結晶が析出し、所望の粘着性が得られなくなるため好ましいものではない。

したがって、以上の点から判断すれば、本発明の好ましい具体的態様としては、スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体を 1 5〜 3 5 %、ロジン系樹脂を 3 5〜5 5 %、液化ゴムを 5〜2 0 %、酸化防止剤を 0 . 1〜 2 %、ォレイン酸を 0 . 1 ~ 5 %配合した粘着剤膏体中に硝酸ィソソルビドを含有させた硝酸ィソソルビド含有貼付剤であり、より好ましい具体的態様としては、スチレン一イソプレン—スチレンブロック共重合体を 2 0 ~ 3 0 %、ロジン系樹脂を 4 0〜5 0 %、液化ゴムを 7 ~ 1 5 %、酸化防止剤を 0 . 1〜2 %、ォレイン酸を◦ . 5〜3 %配合した粘着剤膏体中に硝酸ィソソルビドを含有させた硝酸ィソソルビド含有貼付剤である。

したがって、最も好ましい具体的態様としての本発明は、上記の場合において、その粘着剤膏体中へ硝酸イソソルビドの含有量として 1 5〜 2 5 %配合させた硝酸イソソルビド含有貼付剤である。本発明の貼付剤は、具体的には、上記した配合量を有する各配合成分を用いて以下の様な方法で製造される。

すなわち、加温下にスチレン—イソプレン—スチレンブロック共重合体：トルエン = 1 ： 1溶液中に液状ゴム、酸化防止剤およびォレイン酸を配合して混合攪拌し、充分に溶解させる。一方別に硝酸イソソルビドの酢酸ェチル溶液にロジン系樹脂を配合して混合攪拌し、充分に溶解させる。先のスチレンーィソプレン一スチレンプロック共重合体のトルェン溶液に硝酸イソソルビド溶液を加え、さらに十分混合攪拌して、粘着剤膏体溶液を得る。

次いでこの粘着剤膏体溶液を、既存の方法でシリコン処理したライナー上に塗工し、溶媒を乾燥除去した後、基布と貼り合わせ、所望の大きさに裁断して製品とする。

なお、乾燥後の粘着剤膏体の塗工量は 3 0〜 1 0 0 g Z c m ² であり、好ましくは 4 0〜8 0 g Z c m ² とするのが良い。一方、本発明に使用される基布としては、本発明の貼付剤が硝酸イソソルビド含有の虚血性心疾患治療用貼付剤として、長時間貼付されることを考慮すると、硝酸イソソルビドの拡散防止効果を備えた柔軟な素材が好ましい。代表的な基布として、ポリエステルフィルム（厚さ 2. 5 χ π！〜 6. 0 m) と 6〜 1 5 gZm² 程度のレーョン、ビニロン、ポリオレフィンなどのを原料とした織布あるいは不織布を熱もしくは接着剤で貼り合わせたものが好ましく使用される。実施例

以下に本発明を実施例にて説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではなく、前記ならびに後記の趣旨に徴して適宜設計変更することができ、そのような設計変更されたものもすベて本発明の技術的範囲に属するものと解すべきである。実施例 1 一 8 ：

下記第 1表に示した処方により上記した製造方法に準じて、粘着剤膏体を調製した。調製された粘着剤膏体は、乾燥後の硝酸イソソルビドの量が 1 m g c m ² になるようにシリコン処理したポリエステルライナ一上に塗工し、約 80°Cで 1 0分間乾燥後、厚さ 3. 5 jumのポリエチレンフタレー卜（P ET) フィルムと 2 g/m² のビニロン製不織布とを積層させた基布を貼り合わせ、実施例 N o . 1 ~N o . 8の貼付剤を得た。第 1表：各実施例の処方

(w/w%)

比較例 1 ：

下記第 2表に示した処方により、上記実施例と同様の方法により粘着剤膏体を調製した後、同様にして比較例 N o . 1の貼付剤を得た。 Ω y 第 2表：比較例 1の処方

%

zoノ原料：グレードノメーカ一比較例 No. 1 硝酸ィソソルビド 20%酢酸ェチル溶液

中国化薬（株）：固形分表示 18 スチレンーィソプレン一スチレンブロック

共重合体： TR-1107 Zシェル化学 (株) 30 脂肪族飽和炭化水素石油樹脂：

アルコン P-100 荒川化学工業 (株) 40 ハイシスポリイソプレンゴム：

LIR-50/ (株) クラレ 1 1 酸化防止剤（ジブチルヒドロキシトルエン）

BHT/武田薬品工業（株） 1 ォレイン酸：粧原基

/ (株）クラレ 1

比較例 2 ：

四頸フラスコに酢酸ェチルを入れ、窒素ガス封入下に約 60°Cで、ァゾビスイソプチロニトリルを重合開始剤として、 74. 4 gのアクリル酸一 2—ェチルへキシルおよび 5. 6 gのアクリル酸を重合した後、酢酸ェチルを添加して固形分 40%のァクリル酸系粘着剤溶液を得た。この溶液に 20 %硝酸ィソソルビド酢酸ェチル溶液 1 00 gを添加し攪拌した混合物を、乾燥後の重量が 50 g/m² (硝酸イソソルビドとして 1 m g/c m ² ) となるようにシリコン処理をしたポリエステルライナー上に塗工し、約 80°Cにて 1 0分間乾燥後、基布と張り合せて所望の大きさに裁断し、比較例 N o. 2の貼付剤を得た。比較例 3 ：

上記比較例 2と同様の操作により、 59. 2 gのアクリル酸— 2—ェチルへキシル、 4. 8 gのアクリル酸、 1 6. O gの酢酸ビニルおよび 20. 0 の硝酸ィソソルビドの組成からなる比較例 N o . 3の貼付剤を得た。

[各種試験例]

上記の実施例により得られた本発明の貼付剤の有用性を、比較例で得た貼付剤との対比において、ラッ卜の皮膚を用いたィンビトロ皮膚透過性試験、粘着力試験ならびに粘着剤膏体からの結晶析出試験を検討することにより立証する。試験 1 ：ラットにおけるィンビ卜口皮膚透過性試験：

方法：

W i s t a r系ラット（雄性、 6週齢）の腹部を、ノ\ 'リカンとシヱ一バーを用いて徐毛した後、皮膚を摘出し、フランツ型拡散セルにセットし、各試験薬剤（実施例 N o . l〜N o . 8および比較例 N o . 1〜 N o . 3の貼付剤）を貼付した。レセプター液として生理食塩水を使用し、セルのジャケッ卜には約 37 °Cの温水を循環させた。

試験開始後、経時的にサンプリングを行い、皮膚を透過して溶出してくる硝酸ィソソルビドの量を H P L Cにて定量した。結果：

各試験薬剤の貼付 24時間後における硝酸ィソソルビドの皮膚透過量を下記第 3表にまとめた。第 3表：ラット皮廇透過性試験結果

表中に示した結果からも判明するように、本発明の貼付剤である実施例 N o . l〜N o . 8の薬剤からのイソソルビドの皮膚透過性は、比較例に比べて遜色のない、優れたものであることが理解される。試験 2 ：粘着力試験：

方法：

各試験薬剤（実施例 N o . l〜N o . 8、および比較例 N o . 1〜 N o . 3の貼付剤）を、 25 mm X 1 00 mmに裁断し、その一端を剥し、補助紙（ 25 mm x l 20 mm) を約 1 0 mm重ねて貼り付けた後、ライナーを取り除いた。ベークライト板（4 OmmX 20 Omm) の表面をアセトンで清拭した後、各試験薬剤を重量 2 k gのゴム口一ラーで貼り付けて放置した。 1時間後に補助紙を 1 80° に折り返し、引っ張り試験機を用いて 3 0 0 mmZ分の速度で連続して引き剥す時の荷重を測定して粘着力を求めた。なお、この試験操作は 2 3 ± 2 °Cの条件下に行った。結果

各試験薬剤の粘着力を下記の第 4表に示した第 4表：粘着力試験の結果

表中に示した結果からも判明するように、本発明の貼付剤である実施例 N o . l〜N o . 8の薬剤は比較例に比べて明らかに粘着力が優れており、貼付時に脱落しにくい製剤であることが理解される。試験 3 ：結晶の析出確認試験：

各試験薬剤（実施例 N o . i〜N o . 8、および比較例 N o . 1 N o . 3の貼付剤）をポリエチレン一アルミニウム構成の袋に入れ、 4 °Cにて 1か月保存した時の粘着剤膏体中の結晶の析出状況を光学顕微鏡で観察した。

その結果を下記の第 5表にまとめた。第 5表：結晶析出の有無の確認結果

表中の結果からも判明するように、本発明の貼付剤においてはなんらの結晶析出は生じていないものの、比較例の貼付剤にあっては全例において結晶析出が生じていた。特に比較例 N o . 3の貼付剤での結晶析出は激しいものであった。

以上の結果から、本発明の貼付剤は長期保存においても結晶析出を起こさず、安定な薬物放出性を有する製剤であることが理解される。産業上の利用可能性

以上のように、本発明が提供する硝酸イソソルビド含有貼付剤は、スチレン—イソプレン一スチレンブロック共重合体を主成分とし、さらにロジン系樹脂、液状ゴム、酸化防止剤、ォレイン酸を必須成分とする粘着剤脅体中に、硝酸イソソルビドを含有させることにより、硝酸イソソルビドの良好な薬物放出性と保存安定性を併せもつ貼付剤であり、その粘着物性も特に優れたものである。

したがって、本発明により虚血性心疾患治療用の貼付剤として長期間の貼付に耐え得る優れた硝酸ィソソルビド含有貼付剤が提供され、医療上の効果は特に優れたものであるといえる。

Claims

請求の範囲

1 . スチレン一イソプレン一スチレンブロック共重合体、口ジン系樹脂、液状ゴム、酸化防止剤、ォレイン酸を必須成分とする粘着剤膏体中に、薬効成分として硝酸イソソルビドを含有したことを特徴とする硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

2. 粘着剤 §体中の配合量（wZw%) として、スチレン—イソプレン—スチレンブロック共重合体を 1 5 ~ 35 %、ロジン系樹脂を 3 5 ~ 5 5 %、液化ゴムを 5〜20 %、酸化防止剤を 0. 1〜2 %、ォレイン酸を 0. 1〜 5 %配合した請求の範囲第 1項に記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

3. 粘着剤膏体中の配合量（w/w%) として、スチレン—イソプレンースチレンブロック共重合体を 20~30 %、ロジン系樹脂を 4〇~ 50 %、液化ゴムを 7〜 1 5 %、酸化防止剤を 0. 1 ~ 2 %、ォレイン酸を 0. 5〜 3 %配合した請求の範囲第 1項に記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

4. 粘着剤資体中の硝酸イソソルビドの配合量（w/w%) 力 1 5〜 2 5 %である請求の範囲第 1項ないし第 3項のいずれかに記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

5. 口ジン系樹脂が水素添加ロジン系樹脂である請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれかに記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

6 . 液状ゴムが、ポリブテンまたはハイシスイソプレンゴムである請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれかに記載の硝酸ィソソルビド含有貼付剤。

7 . 酸化防止剤が、ジブチルヒドロキシトルエンまたはペンタエリスリチルーテトラキス [ 3— （ 3， 5—ジー t 一ブチル— 4ーヒドロキシフエニル） ] プロピオネートである請求の範囲第 1項ないし第 4項のいずれかに記載の硝酸イソソルビド含有貼付剤。