WO1998047873A1 - Procede de production de derives de quinolone - Google Patents

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WO1998047873A1
WO1998047873A1 PCT/JP1998/001708 JP9801708W WO9847873A1 WO 1998047873 A1 WO1998047873 A1 WO 1998047873A1 JP 9801708 W JP9801708 W JP 9801708W WO 9847873 A1 WO9847873 A1 WO 9847873A1
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sodium
derivative
potassium
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PCT/JP1998/001708
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Tatsushi Osawa
Kazuo Kubo
Hideko Murooka
Tatsuo Nakajima
Original Assignee
Kirin Beer Kabushiki Kaisha
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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4

Definitions

  • the present invention relates to a novel method for producing a quinolone derivative, and more particularly, to a novel method for producing a 2,3-unsubstituted 4-quinoopene derivative. These derivatives produced by the method of the present invention can be used as important intermediates in the production of final products used as pharmaceuticals or agricultural chemicals.
  • the following method is H3 ⁇ 4-like.
  • a method for producing 7-cloguchi quinolones and 5,6,7,8-polysubstituted quinolones a method of reacting an aniline derivative with an alkoxymethylene malonate under a high temperature condition in a solvent (Organic Synthesis) Acta Chim.Hung., Vol. 112, pp. 241-247, 198 3), at high temperature in a solvent.
  • a method in which a propionyl ester is allowed to act on an aniline derivative (Tetrahedron, Vol. 41, pp. 33-33, pp. 1985), and a method in which a gas phase is used under high temperature conditions ( J. Chem. Soc. Chem. Commun.,
  • Diphyl is a mixed solvent of biphenyl (boiling point 255.C) and diphenyl ether (boiling point 259 ° C), and the boiling point of diphyl is considered to be around 250 ° C.
  • an object of the present invention is to provide a novel method for producing a 2,3-position unsubstituted quinolone derivative which overcomes the problems of the conventional methods.
  • the present inventors have conducted intensive studies in accordance with the above-mentioned object.
  • the 2,3-position-unsubstituted 4-quinoopene derivative was obtained in an aprotic solvent in the presence of a suitable base in the presence of a suitable base.
  • formic acid ester to Asetofuenon derivatives it found that can be prepared under mild conditions by added pressure to the protic solvent, c ie have completed the present invention, the present invention is,
  • a to D are each independently hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkylamino, di-lower alkylamino, halogen, trifluoromethyl, and nitro Selected from the group consisting of: General formula (ID)
  • the compound represented by the above general formula (II) and formate ester are allowed to act (react) in an aprotic solvent in the presence of a base, and then a protic solvent is added. It is another object of the present invention to provide a method for producing a quinolone derivative represented by the above general formula (I).
  • the lower alkynole moiety of lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylcarbonyl, lower alkoxycarbonyl, lower alkylthio, lower alkylamino, and di-lower alkylamino in the definitions of A to D in the above general formulas (I) and ( ⁇ ) is any of Also represents a linear or branched C1-C6 alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, hexyl and the like.
  • Halogen represents fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • Examples of the formate used in the method of the present invention include methyl formate, ethyl formate, propyl formate, isopropyl formate, butyl formate, isobutyl formate, and formate. 0 Acid sec-butyl, tert-butyl formate, phenyl formate and the like, preferably methyl formate and ethyl formate. All of these may be commercially available products, or may be those produced by conventional methods.
  • the amount of the formic acid ester to be used is 3 to 100 equivalents, preferably 5 to 10 equivalents, relative to the derivative represented by the general formula ( ⁇ ).
  • Formic acid esters can be used in large quantities beyond the above range in many cases, but their economic advantages are small.
  • carbonates for example, potassium carbonate, sodium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • metal hydrides for example, lithium hydride, sodium hydride, hydrogenation hydride, etc.
  • Is sodium hydride, metal alkoxides eg, lithium methoxide, lithium ethoxide, lithium isopropoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, sodium propoxide, sodium isopropoxide, sodium butoxide, sodium Isobutoxide, sodium sec-butoxide, sodium tert-butoxide, rhodium methoxide, rheomethoxide, rhodium propoxide, potassium isobutoxide, potassium butoxide, potassium isobutoxide, Examples thereof include potassium sec-butoxide, potassium tert-butoxide, and preferably sodium methoxide and sodium ethoxide.
  • metal alkoxides eg, lithium methoxide, lithium ethoxide, lithium isopropoxide, sodium methoxide, sodium methoxide, sodium propoxide, sodium isopropoxide, sodium butoxide, sodium Isobutoxide, sodium sec-butoxide, sodium tert-butoxid
  • the amount of the base to be used is 1 to 20 equivalents, preferably 2 to 6 equivalents, relative to the derivative represented by the general formula (II).
  • the base may be used in a large amount exceeding the above range in many cases, but it can be said that there is little economic advantage since the reaction rate is not substantially improved accordingly.
  • aprotic solvent used in the method of the present invention examples include aromatic hydrocarbons (eg, benzene, toluene, benzene benzene, etc.), ether solvents ( ⁇ ij, eg, dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), acetonitrile, 6 Dimethylformamide and the like can be mentioned, and preferred are dimethoxetane, tetrahydrofuran and dioxane. Also, a mixed solvent of these may be used.
  • aromatic hydrocarbons eg, benzene, toluene, benzene benzene, etc.
  • ether solvents ⁇ ij, eg, dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane, etc.
  • acetonitrile 6 Dimethylformamide and the like can be mentioned, and preferred are dimethoxetane
  • the reaction temperature varies depending on the solvent and base used, and is usually in the range of 170 ° C. to 150 ° C., preferably in the range of 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time varies depending on other reaction conditions, and is usually within 10 minutes to 20 hours.
  • the volume of the aprotic solvent used is added to the reaction mixture, and the reaction is carried out. Stop.
  • the protic solvent include water, methanol, ethanol, propanol, 2-propanol, acetic acid and the like. Preferably it is water.
  • an acidic aqueous solution for example, hydrochloric acid, etc.
  • an organic solvent such as, for example, chloroform is used.
  • the reaction product is recovered by extraction using the above.
  • the reaction product thus obtained is, if necessary, isolated and purified by an operation such as column chromatography, distillation and recrystallization according to a conventional method.
  • the reaction product obtained by the method of the present invention is a 4-quinolone derivative, a 4-quinolinol derivative which is a tautomer of a 4-quinoline derivative, or a mixture thereof.
  • the reaction product obtained by the method of the present invention may be a hydrate, an alkali salt, or an acid salt of a 4-quinolone derivative.
  • 1,4-Dioxane 100 ml was dissolved in 2-amino-1,4,5-dimethoxyacetophenone (5. Og, 26 mmol), and sodium methoxide (4.2 g, 77 mmol) was added. Stirred for 30 minutes. Then, ethyl formate (11 ml, 131 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 55 minutes. Water (10 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 10 minutes, and then neutralized with 10% hydrochloric acid to generate a precipitate. The precipitate was collected by filtration and washed with water (25 ml ⁇ 2). The obtained product was dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 5.2 g of the desired product in a yield of 98%.
  • 2-Amino 4,5-dimethoxyacetophenone (20.0 g, 103 mmol) was dissolved in toluene (1.2 liters) and dissolved in sodium hydride (60% in oil; 3. lg, 76 dragons). ol) and stirred at room temperature for 80 minutes. Then, ethyl formate (42 ml, 520 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 19 hours. Water (400 ml) was added to the reaction solution, stirred for 15 minutes, and then separated into a toluene layer and an aqueous layer. Water (100 ml) was further added to the toluene layer to carry out liquid separation.
  • 2-Aminoacetophenone (7.0 g, 52 mmol) is dissolved in 1,4-dioxane (100 ml), and sodium methoxide (8.4 g, 156 ol) is added and stirred at room temperature for 30 minutes. did. Then, ethyl formate (21 ml, 261 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 125 minutes. Water (5 ml) was added to the reaction solution, the mixture was stirred for 10 minutes, and neutralized by adding 10% hydrochloric acid, and the reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain a residue.
  • 6-Amino-1,3- (methylenedioxy) acetophenone (5.0 g, 28 mmol) was added to and dissolved in dimethoxetane (150 ml), and sodium methoxide (4.5 g, 84 mmol) was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. Then, ethyl formate (12 ml, 143 mmol) was added, and the mixture was further stirred at room temperature for 160 minutes. Water (5 ml) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred for 10 minutes, and then neutralized with 10% hydrochloric acid to generate a precipitate. The precipitate was collected by filtration and washed with water (25 ml ⁇ 2). The obtained product was dried under reduced pressure at 40 ° C. to obtain 4.9 g of the intended product in a yield of 94%.

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Description

明 細 書 キノロン誘導体の製造方法 技 術 分 野
本発明は、 キノロン誘導体の新規製造方法に関するものであり、 詳しくは、 2 , 3位無置換 4—キノ口ン誘導体の新規製造方法に関するものである。 本発明の方 法により製造されるこれら誘導体は、 医薬あるいは農薬などとして用いられる最 終製品の製造に際して重要な中間体として利用できる。
背 景 技 術
2 , 3位無置換 4—キノロン誘導体の製造方法としては、 以下に記載の方法が H¾的である。 例えば、 7—クロ口キノロン、 5， 6， 7 , 8—ポリ置換キノ口 ン類の製造方法としては、 溶媒中高温条件下でァニリン誘導体に対しアルコキシ メチレンマロン酸エステルを作用させる方法 （Organic Synthesis、 3卷、 2 7 2〜2 7 5頁、 1 9 5 5 ; Acta Chim. Hung.、 1 1 2巻、 2 4 1〜2 4 7頁、 1 9 8 3 ) 、溶媒中高温条件下でァニリン誘導体に対しプロピオ一ル酸エステル を作用させる方法 （Tetrahedron、 4 1巻、 3 0 3 3〜3 0 3 6頁、 1 9 8 5 ) 、 および、 気相中において高温条件下で行う方法 （J. Chem. Soc. Chem. Commun.、
9 5 7 ~ 9 5 8頁、 1 9 8 3 ) などが知られている。 これら従来の方法を下表に まとめて示す。 2， 3位無置換 4一キノ口ン誘導体の製造法の従来技術
Figure imgf000004_0001
： diphylはビフヱニル （沸点 255。C) とジフヱニルエーテル （沸点 259°C) の混合溶媒であり、 diphylの沸点も 250°C付近である と考えられる。 上記従来技術の特徴：
1) 文献 1~4のいずれも、 高温に加熱することカ必要である。
2) 文献 1および 2は多工程を必要とする。
3)文献 2の 物は本発明の実施例 3の反応 «物と、 また、 文献 4の SiS 物は実施例 2の反応性生物と同一の化合物である。
上記した従来の方法は、 工程数が多いか あるいは、 溶媒のジフエ二ルエーテ ルを還流させるなどいずれも高温反応を必要とするなどの問題点を有することか ら、 2 , 3位無置換 4—キノロン誘導体の工業的大量生産の方法としては適当で ない。 これらの問題点のない、 より簡便な方法が望まれているのが現状である。 よって、 本発明はこれら従来法の問題点を克服した 2， 3位無置換キノロン誘 導体の新規製造方法を提供することを目的とする。
発明 の 開示
本発明者らは上記した目的に即して鋭意研究を重ねた結果、 2 , 3位無置換 4 —キノ口ン誘導体は、 非プロトン性溶媒中において適当な塩基の存在下、 0 —了 ミノァセトフエノン誘導体にギ酸エステルを作用させた後、 プロトン性溶媒を添 加することにより温和な条件下で製造しうることを見出し、 本発明を完成させた c すなわち、 本発明は、
"^式 （I )
Figure imgf000005_0001
(式中、 A〜Dは各々独立に水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキ ルカルボニル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルチオ、 低級アルキルァ ミノ、 ジ低級アルキルアミノ、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 およびニトロか らなる群から選ばれる） で表わされるキノ口ン誘導体の製造方法において、 一般式 (ID
Figure imgf000006_0001
(式中、 A〜Dは上記定義と同一） で表わされる 0 —アミノアセトフヱノン誘導 体と、 ギ酸エステルとを塩基の存在下、 非プロトン性溶媒中で作用させ、 次いで プロトン性溶媒を添加することを特徴とする上記キノ口ン誘導体の製造方法を提 供するものである。
発明を実施するための最良の形態
本発明は上記したように、 上記一般式 （Π) で表わされる化合物と、 ギ酸エス テルとを塩基の存在下、 非プロトン性溶媒中で作用 （反応） させ、 次いでプロト ン性溶媒を添加することを特徴とする上記一般式 ( I ) で表わされるキノロン誘 導体の製造方法を提供するものである。
上記一般式 （I ) および （Π) の A〜Dの定義における、 低級アルキル、 低級 アルコキシ、 低級アルキルカルボニル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキ ルチオ、 低級アルキルァミノ、 およびジ低級アルキルァミノの低級アルキノレ部分 は、 いずれも直鎖または分岐状の炭素数 1〜6の、 例えば、 メチル、 ェチル、 プ 口ピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 sec-プチル、 tert- プチル、 ペン チル、 へキシルなどを表わす。 ハロゲンは、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素を表わ す。
本発明の方法において用いるギ酸エステルとしては、 例えば、 ギ酸メチル、 ギ 酸ェチル、 ギ酸プロピル、 ギ酸イソプロピル、 ギ酸プチル、 ギ酸イソプチル、 ギ 0 酸 sec -プチル、 ギ酸 tert- プチル、 ギ酸フヱ二ル等を挙げることができ、 好まし くはギ酸メチル、 ギ酸ェチルである。 これらはいずれも市販品であっても、 ある いは、 常法により製造したものであってもよい。
これらギ酸エステルの使用量は、 一般式 （Π) で表わされる誘導体に対して 3 〜1 0 0当量であり、 好ましくは 5〜1 0当量である。 また、 ギ酸エステルは上 記の範囲を超えて大量に使用しても差し支えないことが多いが経済的利点は少な い 0
本発明の方法において用いる塩基としては、 例えば、 炭酸塩 （例えば、 炭酸力 リウム、 炭酸ナトリゥム、 炭酸セシウムなど）、金属水素化物 （例えば、 水素化 リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥムなど、 好ましくは水素化ナトリゥ ム） 、金属アルコキシド （例えば、 リチウムメ トキシド、 リチウムエトキシド、 リチウムィソプロポキシド、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリゥムェトキシド、 ナ トリウムプロポキシド、 ナトリウムイソプロポキシド、 ナトリウムプトキシド、 ナトリウムイソブトキシド、 ナトリウム sec-プトキシド、 ナトリウム tert- ブト キシド、 力リゥムメ トキシド、 力リゥムェトキシド、 力リゥムプロポキシド、 力 リウムイソプロポキシド、 カリウムブトキシド、 カリウムイソブトキシド、 カリ ゥム sec-ブトキシド、 力リウム tert- ブトキシドなど、 好ましくはナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド） 等を挙げることができる。
これら塩基の使用量は、 一般式 (II) で表わされる誘導体に対して 1〜2 0当 量であり、 好ましくは 2〜 6当量である。 また、 塩基は上記の範囲を超えて大量 に使用しても差し支えないことが多いが、 反応速度がそれに応じて実質的に改善 されないことから経済的利点は少ないといえる。
本発明の方法において用いる非プロトン性溶媒としては、 芳香族炭化水素 （例 えば、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼンなど） 、 エーテル系溶媒 （^ijえば、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなど） 、 ァセトニトリル、 6 ジメチルホルムアミ ド等を挙げることができ、 好ましくは、 ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンである。 また、 これらの混合溶媒を用いても差 し支えない。
反応温度は、 用いる溶媒や塩基によっても異なる力 通常一 7 0 °C~ 1 5 0 °C の範囲内であり、 好ましくは 0 °C~ 1 0 0 °Cの範囲内である。 また、 反応時間も その他の反応条件によって異なる力、 通常 1 0分〜 2 0時間以内である。
上記の反応時間の経過後、 反応混合物に、 用いた非プロトン性溶媒の容量の 0. 0 1〜2倍、 好ましくは 0. 0 2〜1倍量のプロ トン性溶媒を添加し、 反応 を停止させる。 プロトン性溶媒としては、 例えば、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 酢酸等を挙げることができる。 好ましくは水 である。 こうして得られた混合液に酸性水溶液 （例えば、 塩酸など） を加えて結 晶化させる場合は、 濾取することにより、 あるいは、 結晶化させない場合は、 例 えば、 クロ口ホルムなどの有機溶媒を用いて抽出することにより、 反応生成物を 回収する。 こうして得られた反応生成物は、 必要に応じて、 常法に従い、 カラム クロマトグラフィー、 蒸留、 再結晶などの操作によって単離精製を行う。
本発明の方法により得られる反応生成物は、 4一キノロン誘導体、 4—キノ口 ン誘導体の互変異性体である 4—キノリノール誘導体、 またはそれらの混合物で ある。 また、 本発明の方法により得られる反応生成物は、 4—キノロン誘導体の 水和物、 アルカリ塩、 酸性塩であってもよい。
実 施 例
以下、 実施例を示し、 本発明を更に詳しく説明する。
実施例 1
6， 7—ジメ トキシ一 4—キノロンの製造方法
方法 1 ：
2—ァミノ一 4 , 5—ジメ トキシァセトフエノ ン（lO. Og, 51闘 ol) にジメ トキ シェタン （250ml) を加えて溶解させ、 ナトリウムメ トキシド （8. 3g, 154mmol) を加えて室温で 7 0分間撹拌した。 次いでギ酸ェチル （21ml, 261mmol) を加えて さらに室温で 2時間撹拌した。 反応液に水 （10ml) を加えて 2 5分間撹拌した後、 1 0 %塩酸を加えて中性にして沈殿物を生成させた。 沈澱物を濾取し、 水 （50ml X 2) で洗浄した。 得られた生成物を 4 0 °Cで一晩減圧乾燥させて目的物を
1 0. 0 g、 収率 9 5 %で得た。
方法 2 ：
2—ァミノ一 4， 5—ジメ トキシァセトフエノン （5. Og, 26mmol) に 1， 4— ジォキサン （100ml ) を加えて溶解させ、 ナトリウムメ トキシド （4. 2g, 77mmol) を加えて室温で 3 0分間撹拌した。 次いでギ酸ェチル （11ml, 131mmol ) を加え てさらに室温で 5 5分間撹拌した。 反応液に水 （10ml) を加えて 1 0分間撹拌し た後、 1 0 %塩酸を加えて中性にして沈殿物を生成させた。 沈澱物を濾取し、 水 (25ml X 2) で洗浄した。 得られた生成物を 4 0 °Cで減圧乾燥させて目的物を 5. 2 g、 収率 9 8 %で得た。
方法 3 ：
2—ァミノ一 4， 5—ジメ トキシァセトフエノン （20. 0g， 103mmol) にトルェ ン （1. 2 リットル） を加えて溶解させ、 水素化ナトリウム （油中 60% ； 3. lg, 76龍 ol) を加えて室温で 8 0分間撹拌した。 次いでギ酸ェチル （42ml， 520mmol) を加えてさらに室温で 1 9時間撹拌した。 反応液に水 （400ml ) を加えて 1 5分 間撹拌した後、 トルエン層と水層とに分液した。 トルエン層に更に水 (100ml) を 加えて分液した後、 水層を一緒にし、 1 0 %塩酸を加えて中性にして沈殿物を生 成させた。 沈殿物を瀘取し、 1， 4—ジォキサン （100ml ) 、 次いでジェチルェ 一テル (100ml) で洗浄した。 得られた生成物を減圧乾燥させて目的物を 1 8. 4 g、 8 7 %で得た。 O
方法 4 ：
2—ァミノ一 4， 5—ジメ トキシァセトフエノン （300mg， 1. 5匪 ol) にテトラ ヒドロフラン （6ml ) を加えて溶解させ、 ナトリウムメ トキシド （250mg, 4. 6mm ol) を加えて室温で 6 0分間撹拌した。 次いでギ酸ェチル （0. 5ml， 7. 7mmol) を 加えてさらに室温で 1 5 0分間撹拌した。 反応液に水 （3ml ) を加えて 3 0分間 撹拌した後、 1 0 %塩酸を加えて中性にして沈殿物を生成させた。 沈澱物を濾取 し、 水 （3ml X 2 ) で洗浄した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製 して目的物を 3 1 0 mg、 収率 9 8 %で得た。
1 H-NMR (MS0 - d 6 , 500MHz) ： 53. 82 (s, 3H), 3. 86 (s, 3H), 5. 94 (d, J= 7. 3Hz, 1H), 6. 96(s, 1H), 7. 44 (s, 1H), 7. 76 (d, J=7. 3Hz, 1H), 11. 52 (s, 1H) 質量分析値 (FD- MS, m/z) ： 205 (M+ ) 実施例 2
4—キノロンの製造方法
2—アミノアセトフヱノン （7. 0g, 52mmol) を 1， 4一ジォキサン （100ml ) に加えて溶解させ、 ナトリウムメ トキシド （8. 4g， 156匪 ol ) を加えて室温で 3 0分間撹拌した。 次いでギ酸ェチル （21ml, 261mmol ) を加えてさらに室温で 1 2 5分間撹拌した。 反応液に水 （5ml ) を加えて 1 0分間撹拌し、 1 0 %塩酸 を加えて中性にした後、 反応液を減圧濃縮し、 残渣を得た。 残渣をクロ口ホルム (100ml) に懸濁させ、 濾取し、 クロ口ホルム （100ml)で洗浄した後、 シリカゲル カラムクロマトグラフィ—で精製して目的物を 4. 5 g、 収率 6 0 %で得た。
1 H-NMR (DMSO-d e ， 400MHz) ： δ 6. 02(d, J=7. 6Hz, 1H), 7. 30(m, 1H), b
7. 53 (d, J=8. 1Hz, 1H), 7. 63 (m, 1H), 7. 89 (dd, J=6. 1Hz, 7. 3Hz, 1H)， 8. 08 (dd, J=l. 5Hz, 8. 1Hz, 1H), 11. 74(brs, 1H)
質量分析値 (FD - MS， m/z) ： 145 (M+ ) 実施例 3
6, 7—メチレンジォキシ一4—キノロンの製造方法
6—ァミノ一 3, 4— ( メチレンジォキシ） 一ァセトフエノン （5.0g, 28mmol) をジメ トキシェタン （150ml ) に加えて溶解させ、 ナトリウムメ トキシド （4.5g， 84mmol) を加えて室温で 30分間撹拌した。 次いでギ酸ェチル （12ml, 143mmol ) を加えてさらに室温で 160分間撹拌した。 反応液に水 （5ml ) を加えて 10分 間撹拌した後、 10%塩酸を加えて中性にして沈殿物を生成させた。 沈澱物を濾 取し、 水 （25mlx2 ) で洗浄した。 得られた生成物を 40°Cで減圧乾燥させて目 的物を 4. 9 g、 収率 94%で得た。
1 H-NMR (DMSO-dg , 500MHz) ： <55.93 (d, J=7.3Hz, 1H), 6.12(s, 2H)， 6.97(s, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.75 (d, J=7.3Hz, 1H), 11.59(s, 1H)
質量分析値 (FD- MS, m/z) ： 189 (M+ )
実施例 4
6—メチルー 4一キノ口ンの製造方法
2—アミノー 5—メチルァセトフエノン （99mg, 0.67匪 ol) にトルエン （8ml) を加えて溶解させ、 水素化ナトリウム （油中 60% ; 80mg, 2匪 ol) を加えて室温 で 30分間攪拌した。 次いでギ酸ェチル （0.27ml, 3.3mmol) を加えてさらに室 温で一晩攪拌した。 反応液に水 （3ml) を加え 5分間攪拌した後、 10%塩酸を 加えて中性にして結晶を析出させた。 結晶を濾取し、 水 （3ml X2) で洗净、 乾燥 して目的物を 56mg、 収率 53%で得た。
½-NMR (DMSO- d„ , 400MHz) ： 62.40 (s, 3H), 5.99(dd, J=l.2, J-7.3Hz, 1H), 7.41-7.49 (m, 2H), 7.84 (dd, J=5.9, 7.3Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 11.7(brs, 1H)
質量分析値 (FD-MS, m/z) ： 159 (M+) 実施例 5
7—フルオロー 4—キノロンの製造方法
2—アミノー 4—フルォロアセトフエノン （lOOmg, 0. 65mmol) にテトラヒ ド 口フラン （4ml) を加えて溶解させ、 ナトリウムメ トキシド （106mg, 1. 96mmol) を加えて室温で 6 0分間攪拌した。 次いでギ酸ェチル （0. 26ml， 3. 27mmol) を加 えてさらに室温で 1 5 0分間攪拌した。 反応液に水 （1ml) を加えて 3 0分間攪 拌した後、 1 0 %塩酸を加えて中性にした。 ジクロロメタンで抽出し、 飽和食塩 水で洗い、 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶液を濾過し、 溶媒を留去後、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーで精製して目的物を 5 3 nig、 収率 5 0 %で得た。
½-NMR (DMSO-d, , 400MHz ) ： <56. 04 (d, J=7. 3Hz, 1H)， 7. 17(dt, J=2. 4, 8. 8Hz, 1H), 7. 29(dd, J=2. 4, 10. 2Hz, 1H), 7. 91 (d, J=7. 6Hz, 1H), 8. 14 (dd, J=6. 6, 8. 8Hz, 1H), 11. 7(brs, 1H)
質量分析値 (FD- MS, m/z) ： 163 (M+)
産業上の利用可能性
本発明の方法により、 従来より簡便に、 しかも温和な条件下で 2， 3位無置換 4—キノロン誘導体を製造すること力可能となり、 よって、 本発明の方法は工業 的かつ実用的価値が大き 、といえる。

Claims

請求の 範囲
-般式 ( I )
Figure imgf000013_0001
(式中、 A〜Dは各々独立に水素、 低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルキ ルカルボニル、 低級アルコキシカルボニル、 低級アルキルチオ、 低級アルキルァ ミノ、 ジ低級アルキルァミノ、 ハロゲン、 トリフルォロメチル、 およびニトロか らなる群から選ばれる） で表わされるキノロン誘導体の製造方法において、 一般式 （II)
Figure imgf000013_0002
(式中、 A〜Dは上記定義と同一） で表わされる化合物と、 ギ酸エステルとを塩 基の存在下、 非プロトン性溶媒中で作用させ、 次いでプロトン性溶媒を添加する ことを特徴とする上記キノ口ン誘導体の製造方法。
2. A~Dが水素または低級アルコキシである、 請求項 1記載のキノロン誘導 体の製造方法。 丄 ム
3. ギ酸エステルとして、 ギ酸メチル、 ギ酸ェチル、 ギ酸プロピル、 ギ酸ィ ソプロピル、 ギ酸ブチル、 ギ酸イソプチル、 ギ酸 sec-プチル、 ギ酸 tert- プチル あるいはギ酸フエニル、 好ましくはギ酸メチルあるいはギ酸ェチルを用いる、 請 求項 1または 2記載のキノ口ン誘導体の製造方法。
4. ギ酸エステルの使用量が、 一般式 (II) で表わされる誘導体に対して 3 〜1 0 0当量、 好ましくは 5〜1 0当量である、 請求項 1 ~ 3のいずれか一項に 記載のキノ口ン誘導体の製造方法。
5. 塩基として、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸セシウムなどの炭酸 塩；水素ィ匕リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化力リゥムなどの金属水素化物； あるいはリチウムメ トキシド、 リチウムエトキシド、 リチウムイソプロポキシド、 ナトリゥムメ トキシド、 ナトリゥムエトキシド、 ナトリウムプロポキシド、 ナト リウムィソプロポキシド、 ナトリゥムブトキシド、 ナトリゥムィソブトキシド、 ナトリゥム sec-ブトキシド、 ナトリゥム tert- プトキシド、 カリウムメ トキシド、 力リゥムェトキシド、 力リゥムプロポキシド、 力リゥムィソプロポキシド、 力リ ゥムブトキシド、 カリウムイソブトキシド、 カリウム sec-ブトキシド、 カリウム tert- ブトキシドなどの金属アルコキシドを用いる、 請求項 1〜4のいずれ力、一 項に記載のキノ口ン誘導体の製造方法。
6. 塩基の使用量力 一般式 （II) で表わされる誘導体に対して 1〜2 0当 量、 好ましくは 2 ~ 6当量である、 請求項 1〜 5のいずれか一項に記載のキノ口 ン誘導体の製造方法。
7. 非プロトン性溶媒として、 ベンゼン、 トルエン、 クロ口ベンゼンなどの 芳香族炭化水素； ジメ トキシェタン、 テトラヒドロフラン、 ジォキサンなどのェ 一テル系溶媒；ァセトニトリル；あるいはジメチルホルムアミ ドを用いる、 請求 項 1〜6のいずれか一項に記載のキノ口ン誘導体の製造方法。
8. 反応温度が一 7 0 ° (〜 1 5 0 °Cの範囲内、 好ましくは 0 °C〜 1 0 0 °Cの 範囲内であり、 反応時間が 1 0分〜 2 0時間以内である、 請求項 1〜7のいずれ か一項に記載のキノ口ン誘導体の製造方法。
9. 非プロ トン性溶媒の容量の 0. 0 1〜2倍、 好ましくは 0. 0 2〜1倍 量のプロトン性溶媒を添加する、 請求項 1〜 8のいずれか一項に記載のキノ口ン 誘導体の製造方法。
1 0. プロトン性溶媒として、 水、 メタノール、 エタノール、 プロパノール、 2—プロパノール、 酢酸、 好ましくは水を用いる、 請求項 1〜9のいずれか一項 に記載のキノ口ン誘導体の製造方法。
1 1. プロトン性溶媒の添加後得られた混合液に、 更に酸性水溶液を加えて 反応生成物を結晶化する、 請求項 1 ~ 1 0のいずれか一項に記載のキノロン誘導 体の製造方法。
1 2. プロトン性溶媒の添加後得られた混合液から反応生成物を有機溶媒抽 出する、 請求項 1〜1 0のいずれか一項に記載のキノロン誘導体の製造方法。
1 3. 得られた反応生成物を、 カラムクロマトグラフィー、 蒸留、 あるいは 再結晶に付して精製する、 請求項 1 1または 1 2記載のキノ口ン誘導体の製造方 法。
1 4. 得られる反応生成物が 4—キノ口ン誘導体の水和物、 アル力リ塩ある いは酸性塩である、 請求項 1〜1 3のいずれか一項に記載のキノロン誘導体の製 造方法。
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