TW518323B - Process for producing quinolone derivatives - Google Patents

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518323 A7 ----- B7 五、發明説明（i 技術領域 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係關於喹諾酮衍生物之新穎製造方法。詳而.言之 ’係關於2，3位無取代4 -喹諾酮衍生物的新穎製造方法 。依本發明方法所製造之此等衍生物，使用來作爲醫藥或 農藥等之最終製品製造時，可利用來作爲重要的中間體。 背景技術 2，3位無取代4 ·喹諾酮衍生物之製造方法，一般係如 以下記載的方法。例如，7 -氯喹諾酮、5，6，7，8 -聚置換喹 “酮類之製造方法，已知有：在溶劑中高溫條件下，使虎 氧基亞甲基丙二酸酯對苯胺衍生物作用之方法（〇rganic

Synthesis、3 卷，272〜275 頁，1 955 ; Acta Chim，Hxmg. ，112卷，241〜247頁，1 9 8 3 );在溶劑中高溫條件下使 丙酸酯對苯胺衍生物作用之方法（Tetrahedr(m，4 1卷， 3033〜3036頁，1985);及，在氣相中高溫條件下進行 之方法（J. Chem. Soc. Chem· Commun.，957〜958 頁，1 9 8 3 ) 等。此等習知方法歸納於下表中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 準 標 國 國|中一用 k.1 -尺 一張

S N |釐 公 丄 五、 A7 B7 發明説明（4

(II) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ϋ中’ A〜D〈疋義同前）所示之鄰胺基乙酿苯衍生物、I 義酸酿在驗的存在下非質子性溶劑中作用，然後，添加② 子性溶劑。 ’ 用以實施發明之最佳形態 、本發明係提供一種以通式（〇所示之喹諾酮衍生物製七 方法，如上述般，使通式（丨〗）所示之化合物與蟻酸酯在趣 的存在下非質子性溶劑中作用（反應），然後，添加質子七 溶劑。 上述通式（I)及（11)之Α〜D的定義中，低級燒基、低矣 烷氧基、低級烷基羰基、低級烷氧基羰基、低級烷基硫、 低級烷基胺基、及、低級烷基胺基之低級烷基部分，任一 者均表示直鏈或分枝狀碳數1〜6之例如甲基、乙基、丙;| 、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、 己基等。鹵素表示氟、氯、溴、破。 本發明中所使用之蟻酸酯可舉例如蟻酸甲酯、蟻酸乙g 、蟻酸丙酯、蟻酸異丙酯、蟻酸丁酯、蟻酸異丁酯、蟻酉 第二丁酯、蟻酸第三丁酯、蟻酸苯酯等，宜爲蟻酸甲酯 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） —.—：------— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 518323 A7 ______ 五、發明説明（7 ) 呈中性使之生成沈澱物。濾取沈澱物，以水（5 0 m 1 x 2)洗 淨。所得到之生成物在4 0 °C下減壓乾燥一晚，而得到目的 物 1 0.0 g、收率 9 5 %。 方法2 : 於2 -胺基-4,5 -二甲氧基乙酿苯（5.〇g、26 m m ο 1)中力口 入1，4 _二p惡燒（1 0 0 m 1)而使之溶解，加入甲醇鋼（4.2 g 、77mmol)在室溫下攪拌30分鐘。然後，加入蟻酸乙酯 (11ml、13 1mmol)而進一步於室溫下攪掉55分。於反應 液中加入水（l〇ml)授摔10分後，加入10%鹽酸而县中性 ，再使沈澱物生成。濾取沈澱物，以水（2 5 ml X 2)洗淨。 所得到之生成物在4 0 °C下減壓乾燥而得到目的物5.2 g， 收率98%。 方法3 : 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項存填寫本頁) 於2_胺基-4,5_ 一^甲乳基乙酸苯（20.0g，l〇3mmol)中 加入甲苯（1 · 2 〇而使之溶解，加入氫化鈉（油中6 〇 0/〇， 3.1g，76 mmol)而在室溫下攪捽80分。然後，加入蟻酸 乙酯（42ml，520mmol)而進一步於室溫下攪掉19小時。 於反應液中加入水（40 0ml)攪拌1 5分後，分成甲苯層與水 層。於甲苯層中進一步加入水（l〇〇ml)而分層後，與水層 一起，加入1 0%鹽酸使呈中性而生成沈澱物。濾取沈澱物 ，以1，4 -二噁烷（1 0 0 m 1)、再以二乙醚（1 〇 〇 m丨）洗淨。所 得到之生成物減壓乾燥而得到目的物1 8.4 g，8 7 %。 方法4 : 於2 胺基-4，5 - ^*甲氧基乙酿苯（300nig，1.5mniol)中 ____ ~ 10 -__________ 本紙張尺度適用中酬家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ~ 518323 A7 B7 i、發明説明（8 ) 加入四氫呋喃（6ml)而使之溶解，加入甲醇鈉（25〇mg， 4·6 mmol)在室溫下攪拌60分。然後，加入蟻酸乙酯 (0.5ml，7.7mm〇l)而進一步於室溫下攪拌15〇分。反應 液中加入水（3ml)攪拌3 0分後，加入1 〇%鹽酸而使之呈中 性’生成沈澱物。濾、取沈澱物，以水（3 m 1 X 2 )洗淨後， 以矽凝膠管柱色層分析精製，得到目的物3 1 〇 m g，收率 9 8% 〇 1H-NMR(DMSO-d6 ^ 500MHz) ： 53.82(s? 3H)? 3.86(s, 3H)? 5.94(d，J=7.3Hz，1H)，6.96(s，1H)，7.44(s，1H)，7.76(d， J=7.3Hz，1H)，11.52(s，1H) 質量分析値（FD-MS，m/z ) : 2 0 5 (M + )。 實例2 4-喹諾酮之製造方法 將2-胺基乙醯苯（7.0g，52mmol)加入1，4·二噁烷 (100ml)使之溶解，加入甲醇鋼（8.4g，156mmol)在室溫 下攪拌3 0分。然後，加入蟻酸乙酯（2imi，261mmol)進一 步於室溫下擾掉1 2 5分。於反應液中加入水（5 m 1)擾拌1 〇 分後，加入1 0 %鹽酸而使之呈中性後，減壓濃縮反應液， 得到殘渣。使殘渣懸濁於氣仿（100ml)中，濾取，以氯仿 (100ml)洗淨後，以矽凝膠管柱色層分析精製而得到4 5g ，收率6 0 %。 1H-NMR(DMSO-d6 ^ 400MHz) ： 56.02(d? J=7.6Hz? 1H)5 7.30(m，1H)，7.53( d，J=8.1Hz，1H)，7.63(m，1H)，7.89(dd， J 二 6.1Hz，7·3Ηζ，1H)，8.08(dd，J=1.5Hz，8·1Ηζ，1H)， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） -" ......I in —-----— (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 )18323 A7 _—B7 五、發明説明（9 ) ~~"一" 11-74(brs? 1H) 質量分析値（FD-MS，m/z) : 145(M + )。 iill 亞甲基二氣-4-喹諾酮之製诰 將6-胺基-3,4-(亞甲基二氧卜乙醯苯（5 〇g，28mm〇1) 加入二甲氧基乙烷（150ml)中使之溶解，加入甲醇鈉 ((5g、84mm〇l)在室溫下授掉3〇分鐘。然後，加入蟻酸 乙酯（1 2ml、143 mmol)進一步於室溫下攪拌j 6〇分。於 反應液中加入水（5 ml)攪拌10分後，加入1〇%鹽酸使之呈 中性而生成沈澱物。濾取沈澱物，以水（25ml χ 2)洗淨。 所得到之生成物在40 °C下減壓乾燥而得到目的物4 9g， 收率94%。 ^-NMRCDMSO-^ ^ 500MHz) ： 55.93(d? J=7.3Hz? 1H)? 6.12(s，2H)，6.97(s，1H)，7.38(s，1H)，7.75(d，J=7.3Hz，1H)， 11.59(s，1H) 質量分析値（FD-MS，m/z) : 189(M + )。 實例4 6 -甲基-4-喹諾酮之製造方法 於2-胺基-5-甲基乙醯苯（99mg，〇.67mmol)中加入甲苯 (8ml)而使之溶解，加入氫化鈉（油中6〇% ; 8〇mg，2 mmol)而在室溫下攪拌30分。然後，加入蟻酸乙醋（〇27 ml，3.3mmol)而進一步於室溫下攪拌一晚。於反應液中加 入水（3ml)，攪掉5分鐘後，加入10%鹽酸使之呈中性而 結晶析出。濾出結晶，以水（3 m 1 X 2 )洗淨，乾燥，得到 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） J , 看丨— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T 518323 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（10 ) 目的物5 6 m g，收率5 3 %。 1H.NMR(DMSO-d6 ^ 400MHz) ： 52.40(s? 3H)5 5.99(dd? 卜 1·2，J二 7·3Ηζ，1H)，7.41_7.49(m，2H)，7.48(dd，J=5.9, 7·3Ηζ，1H)，7.87(s，1H)，11.74(brs，1H) 分析値（FD-MS，m/z) : 159(M + )。 實例丄 語酮之製造方法 於2_胺基-4-氟乙酿苯（lOOmg，0.65mmol)中加入四 氫呋喃（4 m 1)而使之溶解，加入甲醇鈉（丨〇 6 m g、 1.96mmol)而於室溫下攪摔60分鐘。然後，加入蟻酸乙 酯（〇.26ml、3.27mmol)進一步於室溫下攪拌15〇分。於 反應液中加入水（lml)而攪拌3 0分後，加入10%鹽酸使 之呈中性。以二氯甲燒萃取，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸 鋼乾燥。過濾溶液，餾去溶劑後，以矽凝膠管柱色層分析 精製。得到目的物5 3 m g，收率5 0 %。 1H-NMR(DMSO-d6 ^ 400MHz) ： 56.04(d? J-7.3Hz 1H) 7.17(dt，J二2.4，8·8Ηζ，1H)，7.29(dd，J=2.4，1〇·2Ηζ，1H)， 7.91(d，J=7.6Hz，1H)，8.14(dd，J=6.6，8·8Ηζ，1H)，ii 7 (brs 1H) ’ 質量分析値（FD-MS，m/z) : 163(M + )。 產業上之利用可能性 依本發明之方法’可以比習知更簡單且溫和的條件下製 造2，3位無取代4 -喹諾酮衍生物，因此，本發明之方、去可 謂工業上且實用性價値很大。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

、1T

Claims (1)

1. 518323 第87105775號專利申請案 中文申請專利範圍修正本(90年12月) ABCD

   六、申請專利範圍 .一種喹諾酮衍生物之製造方法，其係通式（I) I抛I 着央揉！

   ⑴ (式中，A〜D分別選自包括氫、低級烷基、低級烷氧基、 低級燒基黢基、低級统氧基談基、低級燒繞基、低級燒基 胺基、二低級烷基胺基、卣素、三氟甲基、及硝基所構成 之群）所示之喹諾酮衍生物的製造方法中，其中，使通式(II)

   (II) (式中，A〜D之定義同於上述）所示之化合物與犧酸酯在 鹼的存在下，於由芳香族烴、醚系溶劑、乙腈及二甲基甲 醯胺所構成之群中選擇之非質子性溶劑中作用，然後，添 加質子性溶劑。 2.根據申請專利範圍第1項之喹諾酮衍生物製造方法，其 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（2丨0X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 518323 A8 B8 C8 D8 輕濟部中央標準局員工消費合作社印製 申請專利範圍 中A〜D爲氫或低級烷氧基。 3.根據申請專利範圍第1項之喹諾酮衍生物的製造方法， 其中於蟻酸酯係使用蟻酸甲酯、蟻酸乙酯、蟻酸丙酯、 蟻酸異丙酯、蟻酸丁酯、蟻酸異丁酯、蟻酸第二丁酯、 蟻酸第三丁酯、或蟻酸苯酯，宜使用蟻酸甲酯或蟻酸乙 酯者。 4·根據申請專利範圍第1項之4諾g同衍生物的製造方法， 其中★亥犧故S曰之使用1相對於以通式（II)所示之衍生物 爲3〜1〇〇當量，以5〜10當量爲佳。 5. 根據申請專利範圍第1項之喹諾酮衍生物的製造方法， 其中該鹼係使用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸铯等之後酸鹽； 氫化裡、氫化鈉、氫化鉀等之金屬氫化物；或，甲醇麵 、乙醇裡、異丙醇鋰、甲醇鈉、乙醇鈉、丙醇鈉、異丙 醇鈉、丁醇鈉、異丁醇鈉、第二丁醇鈉、第三丁醇納、 甲醇鉀、乙醇鉀、丙醇鉀、異丙醇鉀、丁醇鉀、異丁醇 卸、第二丁醇鉀、第三丁醇鉀等之金屬虎氧化物。 6. 根據申請專利範圍第1項之喹諾酮衍生物製造方法，其 中該驗的使用量相對於通式（11)所示之衍生物爲^〜〇 當量，宜爲2〜6當量。 7·根據申請專利範圍第1項中之p奎諾酮衍生物之製造方法， 其中該芳香族烴為苯、甲苯、氯苯、醚系溶劑為二甲氧 基乙燒、四氫咳喃、二鳴、燒。 8·根據申請專利範圍第1項之4語酮衍生物之製造方法 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) WT-— -1 1# -. 、11 -2-

   518323 ABCD 經濟部中夬櫺隼局員工消費合作社印策 六、申請專利範圍 其中該反應溫度爲- 70°〜150 °C之範圍内，宜爲爲 0〜10 0Ό之範圍内’反應時間爲10分〜20小時以内。 9. 根據申請專利範圍第1項之喹諾酮衍生物之製造方法， 其中添加非質子性溶劑之容量的〇 . 〇丨〜2倍，較佳係 〇 · 0 2〜1倍之質子性溶劑。 10, 根據申請專利範圍第1項之喹諾酮衍生物之製造方法， 一 其中該質子性溶劑係使用水甲醇、乙醇、丙醇、2 _丙醇 、酷酸，以水爲佳。 11 ·根據申請專利範圍第1項Ig奎語酉同衍生物之製造方法， 其中該質子性溶劑添加後，於所得到之混合液中進一步 加入酸性水溶液而使反應生成物結晶。 12·根據申請專利範圍第1項之喹諾酮衍生物之製造方法， 其中於該質子性溶梵]添加後’從所得到之混合液以有機 溶劑萃取反應生成物。 13. 根據申請專利範圍第11或12項之峻語嗣衍生物之製造 方法，其中係將所得到之反應生成物藉甴色層分析、蒸 館、或再結晶進行精製。 14. 根據申請專利範圍第1項之喹諾酮衍生物之製造方法， 其中作爲蟻酸酯係使用蟻酸甲酯、蟻酸乙酯、犧酸两酉旨 、蟻酸異丙酯、蟻酸丁酯、蟻酸異丁酯、議酸第二丁醋 、蟻酸第三丁酯、蟻酸苯酯等； 作爲鹼係使用碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸铯等之磙酸鹽、览 化麵、氫化鈉、氫化钾等之金屬氫化物、甲醇鋰、乙醇 經、異丙醇麵、甲醇鈉、乙醇納、丙醇鈉、異丙醇納、 -3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4現格（2i〇X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

   518323 A8 B8 C8

   丁醇鈉、異丁醇鈉、第二丁醇 呷納 弟二丁醇鈉、甲醇神 、乙醇却、丙醇却、異丙醇鉀、丁醇鉀、異丁醇鉀、第 二丁醇鉀、第三丁醇鉀等之金屬烷氧化物； 作爲非質子性料係❹苯、甲苯、氣料之芳香族煙 、-甲氧基乙燒、四氫咬喃、二㈣等切系溶媒、乙 腈、或二甲基甲醯胺； 作爲質子性溶媒係使用水、甲醇、乙醇、丙醇、2_丙醇 、醋酸。 15. 根據申請專利範圍第}項之喳諾酮衍生物之製造方法， 其中作爲蟻酸酯係使用蟻酸甲酯或蟻酸乙酯；作爲鹼係 使用氫化鈉、甲醇鈉或乙醇鈉；作爲非質子性溶媒係使 用甲苯、二甲氧基乙烷、四氫呋喃或二噁烷；作爲質子 性溶媒係使用水者。 16. 根據申請專利範圍第1〜12、14、I5項中之任一项之邊 諾酮衍生物之製造方法，其中所得到之反應生成物=4_ 喳諾酮衍生物之水合物、鹼性鹽或酸性鹽。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

   經濟部t夬標隼局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家梂準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）