WO1998029380A1 - Derives de propionyle substitues - Google Patents

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pentyl
pentyloxy
propionic acid
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Hiroyuki Usui
Katsuji Kagechika
Hajime Nagashima
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07C2602/08—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being five-membered, e.g. indane

Definitions

  • the present invention relates to a substituted propionyl derivative, and more particularly to a substituted propionyl derivative useful as a medicament for treating or preventing hypercholesterolemia, hyperlipidemia and arteriosclerosis based on squalene synthase inhibitory action.
  • arteriosclerosis and ischemic heart disease and cerebral ischemic disease caused by it are increasing rapidly. These diseases are expected to become a major social problem in the future of an aging society.
  • hypercholesterolemia which can be treated effectively with drugs that lower blood cholesterol.
  • HMG-C0A Hydroxymethyl glucan Rilcoenzyme A reductase inhibitor
  • HMG-CoA reducing enzyme is one of the rate-limiting enzymes involved in cholesterol biosynthesis and is located relatively upstream in the cholesterol biosynthesis pathway. The major product produced downstream is pharmacophoric acid, but cholesterol is biosynthesized through several steps from pharmacophoric acid.
  • those which are also known to be biosynthesized by using funalesyl pyrophosphate as a major intermediate for production include non-sterol products such as ubiquinone, dolichol, and heme A.
  • Ubiquinone plays a very important role in the body as a component of the mitochondrial respiratory chain, and dolichol as a long-chain alcohol involved in glycoprotein synthesis. Therefore, administration of an HMG-C0A reductase inhibitor has a high possibility of inhibiting not only cholesterol but also the biosynthesis of other essential biological components, and there is a concern about side effects due to this. This makes HMG-CoA reductase inhibitors not necessarily the best cholesterol lowering agents.
  • squalene synthase which is the first enzyme involved in sterol biosynthesis.
  • Compounds that inhibit squalene synthase include Zaragogic acid (Tetrahedron, 48, 47, 1022 1-102, 6, 199, 92) (The Journal of Antibiotics, 45, 5, 639-647, 1992), and 4,1-benzoxazepine derivatives as synthetic compounds (European Patent 567 No. 026), substituted amide acid derivatives (European Patent No.
  • the present inventors have proposed a treatment for hypercholesterolemia, hyperlipidemia and arteriosclerosis having a cholesterol synthesis inhibitory effect or a blood cholesterol lowering effect by inhibiting squalene synthase.
  • Dedicated research for the purpose of providing As a result, the inventors have found that the compound represented by the following formula (1) achieves the object and completed the present invention.
  • X 1 represents a carboxyl group, a tetrazole-5-yl group, a phosphonic acid group or a sulfonic acid group which may be esterified;
  • Y 1 represents a single bond, — ⁇ or —N (R 1 ) — ⁇ where R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydrocarbon group which may have a substituent ⁇ ;
  • R 2 represents a divalent hydrocarbon group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent
  • R 3 represents a single bond or 2 divalent hydrocarbon group which may have a substituent. indicates the valency of the hydrocarbon group, a 1 and a 2 are respectively a single bond, one S -, - SO-, one S_ ⁇ 2 -, -SO2NH-, - 0-, -N (R 4) - ⁇
  • R 4 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydrocarbon group which may have a substituent ⁇
  • R 8 and R 9 each represent a single bond or a divalent hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent
  • a 3 and a 4 each represent a single bond, —S— , One SO—, one S0 2 —, one S ⁇ 2 NH—, one 0—, one N (R 10 ) — ⁇ wherein R 1Q represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a hydrocarbon group which may have a substituent.
  • R 12 and R 13 each represent a hydrocarbon group which may have a substituent ⁇ , and ⁇ represents a group represented by ⁇ 3 representing a bond to Q 2 or Q 3 ⁇ ;
  • At least one of Q 1 , Q 2 and Q 3 represents a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and the remainder of QQ 2 and Q 3 each represent It represents a hydrogen atom, a carboxyl group which may be esterified, a hydrocarbon group which may have a substituent, or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • the present invention also provides a medicament comprising a substituted propionyl derivative represented by the above formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention also provides a pharmaceutical composition containing the substituted propionyl derivative represented by the above formula (1) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Further, the present invention provides the use of a substituted propionyl derivative represented by the above formula (1) or a salt thereof as a medicament.
  • the present invention provides a method for treating hypercholesterolemia, hyperlipidemia or arteriosclerosis, which comprises administering a substituted propynyl derivative represented by the above formula (1) or a salt thereof. Is what you do. BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION
  • X ′, Q 1 , Q 2 and Examples of the carboxyl group which may be esterified represented by Q include, in addition to a carboxy group, an alkoxycarbonyl group, an alkenyloxycarbonyl group, an alkoxycarbonyloxycarbonyl group, an alkoxycarbonyloxycarbonylcarbonyl. And a carbamoyloxyalkoxycarbonyl group.
  • examples of the alkoxycarbonyl group include a methoxycarbonyl group, an ethoxycarbonyl group, an n-propoxycarbonyl group, an isopropoxycarbonyl group, an n-butoxycarbonyl group, a sec-butoxycarbonyl group, and a tert-butoxycarbonyl group.
  • C 7 alkoxycarbonyl groups C 7 alkoxycarbonyl groups.
  • the Al en Ruo alkoxycarbonyl group for example, ⁇ Lil O alkoxycarbonyl group, 2-butenyl C 2 such Ruo alkoxycarbonyl group - include 7 Arukeniruokishi force carbonyl group.
  • the Arca Noi Ruo alkoxyalkoxy group for example, Aseto Kishime butoxycarbonyl group, 1 - ⁇ Se Toki Chez butoxycarbonyl group, pivaloyl Okishime butoxycarbonyl group, C 2, such as 1 one Viva Roy Ruo ethoxy carbonyl group - 7 Arukanoi Roxy C ⁇ 7 alkoxycarbonyl group.
  • the alkoxide aryloxycarbonyl O alkoxyalkoxy group for example, 1 - (ethoxy alkoxycarbonyl O) ethoxy carbonyl group, 1 - C I 7, such as an ethoxycarbonyl group (Kishirukarubo two Ruokishi to cyclo) alkoxycarbonyl O pheasant C 1 -7 alkoxycarbonyl group.
  • the force Luba moil O alkoxyalkoxy force Ruponiru group for example, force Rubamoiruokishi 0 I 7 alkoxycarbonyl groups, such as the force Luba moil O Kishime butoxycarbonyl group.
  • (5-methyl-2-oxo2,3-dioxyl-41-yl) methoxy carbonyl group and the like can also be mentioned.
  • X 1 in addition to also carboxyl groups can be esterified, Te Torazoru - 5 - I group, phosphonic acid group (- P_ ⁇ 3 H 2) or a sulfonic acid group (- S_ ⁇ 3 H ), Of which the carboxyl group which may be esterified (1 C 0 R 14 : where R 14 is a hydrogen atom or the esterified carboxyl Represents an ester residue of a sil group). Of these, X 1 is particularly preferably a carboxyl group or an alkoxycarbonyl group.
  • examples thereof include a saturated or unsaturated hydrocarbon group which may have a substituent, and an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, a cyclic alkyl group, a cyclic alkenyl group, and an aryl which may have a substituent.
  • alkyl group is preferably a straight-chain or branched alkyl group having 1 to 7 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group, and an n-alkyl group.
  • methyl group, ethyl group isopropyl
  • alkenyl group a linear or branched alkenyl group having 2 to 7 carbon atoms is preferable, for example, a vinyl group, an aryl group, an isopropyl group, a 1-propenyl group,
  • a 3-methyl-2-butyr group is preferred.
  • the alkynyl group a linear or branched alkynyl group having 2 to 7 carbon atoms is preferable. Examples thereof include an ethynyl group, a monopropynyl group, a 2-propynyl group, a 1-butyryl group, a 2-butynyl group, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl, 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexyl And 5-hexynyl group, among which ethynyl group, 1-propynyl group, 2-propynyl group and the like are preferable.
  • cyclic alkyl group a cyclic alkyl group having 3 to 7 carbon atoms is preferable, and among them, a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group and the like are preferable.
  • cyclic alkenyl group a cyclic alkenyl group having 3 to 7 carbon atoms is preferable, and among them, a 2-cyclopentene-1-yl group, a 3-cyclopentene-1-yl group, and a 2-cyclo ⁇ -hexene-1-yl group are preferred. And a 3-cyclohexene-1-yl group.
  • Preferred examples of the aryl group include a monocyclic or condensed polycyclic aryl group having 6 to 18 carbon atoms. Examples thereof include a phenyl group and a naphthyl group. Groups, anthryl group, phenanthryl group and the like, among which phenyl group, 1-naphthyl group, 2-naphthyl group and the like are preferable.
  • the aralkyl group and the arylalkenyl group include, for example, a group obtained by bonding an alkyl group and an alkenyl group having 1 to 7 carbon atoms to a monocyclic or condensed polycyclic aryl group having 7 to 18 carbon atoms.
  • aralkyl group is preferable, and benzyl group, phenethyl group, 3-phenylpropyl group, 2-naphthylmethyl group, 2- (2-naphthyl) are preferable.
  • An ethyl group and a 3- (2-naphthyl) propyl group are preferred.
  • substituents of these hydrocarbon groups include a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a halogen atom, an amino group, an alkylamino group, and a substituted carbamoyl group, an alkanoyl group, an alkyl group, an alkoxyl group. And 1 to 5 arbitrarily selected from a carboxyl group, an aryl group, an aryloxy group and an arylo group which may be esterified.
  • examples of the halogen atom include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • alkylamino group examples include a mono- or di-alkylamino group. Specific examples include a methylamino group, an ethylamino group, a propylamino group, an isopropylamino group, an n-butylamino group, a dimethylamino group, a acetylamino group, and an ethylmethyl group.
  • the mono- or such as amino group G C - include the 7 Ryo alkyl Ryo amino group!.
  • examples of the carbamoyl group which may have a substituent include carbamoyl, N-methylcarbamoyl, N-ethylcarbamoyl, N-propyl carbamoyl, N, N-dimethylcarbamoyl, C- 7 alkyl groups such as —hydroxycarbazyl group, N-hydroxy—N-methylcarbamoyl group, N-hydroxy—N-ethylcarbamoyl group and Z or hydroxy group may be substituted And a carbamoyl group.
  • the Arukanoiru group a formyl group, Asechiru group, a propionyl group, a butyryl group, Isopuchiriru group, carbonochloridate Reriru group, isovaleryl group, pivaloyl group, and a 7 Arukanoiru groups such Kisanoi Le group to.
  • the alkyl group include a C7-alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, and a tert-butyl group.
  • Carboxyl groups that may be esterified include Other than carboxyl group, such as methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, tert-butoxycarbonyl group, etc.
  • the aryl group include a phenyl group and a naphthyl group.
  • Examples of the aryloxy group include a phenoxy group and a naphthoxy group.
  • Examples of the arylo group include a benzoyl group, a toluoyl group, and a naphthoyl group.
  • Examples of the divalent hydrocarbon group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent represented by R 2 include a linear or branched alkylene group, a linear or branched alkenylene group And straight-chain or branched alkynylene groups and arylene groups. Among them, those having 2 to 10 carbon atoms are more preferable, those having 2 to 8 carbon atoms are particularly preferable, and those having 3 to 8 carbon atoms are still more preferable.
  • linear or branched alkylene group examples include an ethylene group, a trimethylene group, a propylene group, a tetramethylene group, a butylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, a heptamethylene group, an octamethylene group, a nonamethylene group, and a decamethylene group. , Decanemethylene group, dodecamethylene group and the like.
  • linear or branched alkenylene group examples include a vinylene group, a propenylene group, a 1-butenylene group, a 2-butenylene group, and a 1-pentenylene group.
  • Examples of the linear or branched alkynylene group include a provinylene group, a 1-pentynylene group, a 2-butynylene group, a 1-pentynylene group, a 2-pentynylene group, a 1-hexynylene group, and a ⁇ -hexynylene group.
  • Examples include a heptynylene group and an octynylene group.
  • Examples of the arylene group include a phenylene group.
  • R 1 , R 4 , R 5 , R s , R 7 , R 10 , R n .R 12 and R 13 as the substituents of these divalent hydrocarbon groups having 2 to 12 carbon atoms. Examples include the same substituents as the hydrocarbon group shown.
  • Examples of the divalent hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent represented by R 3 , R 8 and R 9 include a linear or branched alkylene group, a linear or branched alkylene group, Branched alkenylene, linear or branched alkynylene and aryl And the like. Among them, those having 1 to 10 carbon atoms are more preferable, those having 1 to 8 carbon atoms are particularly preferable, and those having 3 to 8 carbon atoms are further preferable.
  • Examples of the linear or branched alkylene group include a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group, a propylene group, a tetramethylene group, a butylene group, a pentamethylene group, a hexamethylene group, a heptamethylene group, an octamethylene group, Examples include a nonamethylene group, a decamethylene group, a pendecamethylene group, and a dodecamethylene group.
  • Examples of the linear or branched alkenylene group include a vinylene group, a propenylene group, a 1-butenylene group, a 2-butenylene group, and a 1-pentenylene group.
  • Examples of the linear or branched alkylene group include a propynylene group, a 1-pentynylene group, a 2-pentynylene group, a 1-pentynylene group, a 2-pentynylene group, a 1-hexynylene group, 1-heptynylene group, 1-octynylene group and the like.
  • Examples of the arylene group include a phenylene group.
  • Examples of the substituent of the divalent hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms include the aforementioned R 1 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R 10 , R ′′, R 12 and R 13 And the same substituents as those for the hydrocarbon group represented by.
  • Examples of the cyclic hydrocarbon group which may have a substituent represented by Q 1 , Q 2 and Q 3 include a saturated or unsaturated monocyclic or condensed polycyclic hydrocarbon group having 6 to 18 carbon atoms. Examples thereof include a phenyl group, a naphthyl group, an anthryl group, a phenyl group, an indanyl group and an indenyl group. When there are a plurality of structural isomers in these groups, they are all included in the present invention. In the present invention, among them, a phenyl group, a 1-naphthyl group, a 2-naphthyl group, a 5-indanyl group and the like are preferable. As the substituents of these aryl groups, R 1 , R 4 , R 5 ,
  • R 6 , R 7 , Rie , R 11 The same substituents as those for the hydrocarbon group represented by R 12 and R 13 can be mentioned.
  • the heterocyclic group which may have a substituent represented by Q 1 , Q 2 and Q 3 includes an aromatic heterocyclic group and a non-aromatic heterocyclic group.
  • the aromatic heterocyclic group include an aromatic monocyclic heterocyclic group and an aromatic condensed heterocyclic group.
  • heterocyclic group examples include a furyl group, a cyenyl group, a pyrrolyl group, an oxabril group, an isoxazolyl group, a thiazolyl group, an isothiazolyl group, an imidazolyl group, a pyrazolyl group, a 1,2,3-oxadiazolyl group, a 1,2,4 1,2,3-thiadiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,3_triazolyl Groups, 1, 2, 4 — triazolyl group, tetrazolyl group, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, virazinyl group, triazinyl group and the like, and among them, furyl group, chenyl group, tetrazolyl group and the like are preferable.
  • fused aromatic heterocyclic group examples include benzofuranyl, isobenzofuranyl, benzo [b] thenyl, indolyl, isoindolyl, 1H-indazolyl, benzimidazolyl, and benzoxazolyl.
  • the non-aromatic heterocyclic group means a saturated or unsaturated heterocyclic group in which at least two or more hydrogen atoms are added to the aromatic heterocyclic group, such as a tetrahydrofuryl group and a tetrahydrophenyl group.
  • substituent of these heterocyclic groups include any one to five selected from a hydroxyl group, a halogen atom, an alkyl group, an alkoxyl group and a phenyl group.
  • the halogen atom, the alkyl group and the alkoxyl group are the same as those described above.
  • a 1, A 2 and A 3 as described above is a group you express by the formula (2), A 1, A 2 residual Oyopi eight 2 may be the same or different formula ( It is a group represented by 3). Of these, one or two of A 1 , A 2 and A 3 are given by the following equation (2a)
  • Formula (2a) is a case where R 3 and a 2 both represent a single bond in the formula (2).
  • a more preferred compound in the formula (1) is a carboxyl group (one COOR 14 ) in which X 1 may be esterified, and A 1 represents —R 2 -a 1 And A 2 is — R 8a — a 3a — R Sa — a 4a ⁇ and A 3 is — R 8b -a 3b -R 9b -a 4b ⁇ , ie, the following formula (1A) It is a compound shown by these. la one a l one R 2 one ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , 0 - R 8a - a 3a - R 9a - a 4a - Q 2a
  • R 14 represents a hydrogen atom or an ester residue
  • R 8a and R 8b are the same or different and represent the same as R 8 ; a 3 a and a 3 b represent the same or different and represent the same as a 3 ;
  • R 9a and R 9b are the same or different and represent the same as R 9 ; a 4 a and a 4 b represent the same or different and represent the same as a 4 ;
  • Q 1a represents a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent
  • Q 2a and Q 3a represents a hydrogen atom or a carboxyl group which may be esterified, and the other represents a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent.
  • X 1 is a carboxyl group (-C00R 15 ) which may be esterified, and A 1 is a single bond (in the formula (3), R 8 , a 3 , R 9 and a 4 is be a single bond), an also a hydrocarbon group that Q 1 is a hydrogen atom or a substituent (R 16), a 2 is R 2 - a 1 - a compound in which sand That is, the compound represented by the formula (1B) is also preferable.
  • R 15 represents a hydrogen atom or an ester residue
  • R 16 represents a hydrogen atom or a hydrocarbon group which may have a substituent
  • Q 2b and Q 3b are the same or different and represent a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent;
  • Q la and Q 2a are preferably the same or different and may be a cyclic hydrocarbon group which may have a substituent or a heterocyclic group which may have a substituent, and Q 3a is a hydrogen atom. Or a carboxyl group which may be esterified is more preferable.
  • the group Y 1 is preferably a single bond or one (NR 1 [wherein R 1 is the same as above.]. More preferred Y 1 is — (NR—, Further preferred Y 1 is a group wherein R 1 in — (NR 1 ) — is a hydrogen atom or an alkyl group.
  • the group —R ”—a 3a —R 9a — is preferably a divalent hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent, A divalent hydrocarbon group of 8 is more preferable, and an alkylene group having 3 to 8 carbon atoms is particularly preferable.
  • the group —R 8b —a 3b —R Sb —a 4b — is a single bond or a divalent hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
  • a single bond or a divalent hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms (more preferably, an alkylene group having 1 to 3 carbon atoms) is more preferable, and a single bond or a methylene group is particularly preferable.
  • the group a 1 may be a single bond or — (NR 4 ) — wherein R 4 is as defined above. ] Is preferred. Of these, as — (NR 4 ) —, one NH— is more preferable.
  • the group a ′′ is preferably a single bond or — (NR 1Q ) —wherein R ′ is the same as above. — Is more preferred.
  • R 14 represents a hydrogen atom or an ester residue
  • Q la and Q 2a may have the same or different and may have a cyclic hydrocarbon group or a substituent. Represents a heterocyclic group
  • Q 3 a represents a hydrogen atom or a carboxyl group which may be esterified, and a 1 represents a single bond or one (NR 4 ) — wherein R 4 is the same as described above.
  • R 2 represents a divalent hydrocarbon group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and Y 1 represents — (NR 1 ) — wherein R 1 is the same as defined above.
  • the group —R ”—a 3 ⁇ —R 9a — represents a divalent hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent
  • R 8b represents the same as R 8 ;
  • a 3b is the same as a 3 ;
  • R 9b represents the same as R 9 ;
  • R 14 represents a hydrogen atom or an ester residue
  • Motoma other substituents that Q 1 a and Q 23 have the same or different substituents Represents a heterocyclic group which may have,
  • Q 3 a represents a hydrogen atom or a carboxyl group which may be esterified, and a 1 represents a single bond or one (NR 4 ) — wherein R 4 is the same as described above.
  • R 2 represents a divalent hydrocarbon group having 2 to 12 carbon atoms which may have a substituent, and Y 1 represents — (NR 1 ) — wherein R 1 is as defined above.
  • Kiichi R 8a - a 3 a - R 9a - represents also a divalent carbon hydrocarbon radical of from 1 to 1 2 carbon atoms which may be substituted, a 4a is a single bond or — (NR 1 Q ) — wherein R l fl is the same as above. And the group R 1b —a 3b —R 9b —a 4b — is a single bond or a divalent hydrocarbon group having 1 to 12 carbon atoms which may have a substituent.
  • salt of the compound of the formula (1) examples include metal salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt and magnesium salt, for example, ammonium salt, for example, trimethylamine salt, triethylamine salt and dicyclohexane.
  • Pharmaceutically acceptable salts such as organic amine salts such as xylamine salts, ethanolamine salts, diethanolamine salts, triethanolamine salts and tert-butylamine salts are exemplified.
  • the compound of the formula (1) of the present invention may have stereoisomers such as optical isomers, diastereoisomers, and geometric isomers. And mixtures thereof.
  • the compound of the formula (1) or a salt thereof may exist as a hydrate or various solvates, and these are also included in the present invention.
  • oxidized LDL low-density lipoprotein
  • measures to suppress the development of arteriosclerosis include suppressing the biosynthesis of cholesterol, thereby reducing the amount of LDL produced, and actively using antioxidants such as radical scavengers.
  • the compounds of the present invention include compounds having not only a squalene synthase inhibitory action but also an antioxidant action.
  • the compounds shown below and their stereoisomers are particularly representative examples having both of these effects.
  • the compound (1) of the present invention can be produced, for example, by the following Method A, Method B or Method C.
  • X 1 is a carboxyl group which may be esterified
  • Y 1 is —0— or 1 N (R 1 ) 1.
  • R 17 represents a hydrogen atom or an ester residue
  • Y la represents one 0— or —N (R 1 ) —
  • Q 1 , Q 2 , Q 3 , A 1 , A 2 , A 3 And R 1 are the same as above
  • the above compound (1-1) can be prepared, for example, by the following reaction using compound (2) [Journal of Organic 'Chemistry, 50, 3464 (1989)], etc. It can be manufactured according to the formula (A-1). [Reaction formula (A-1)]
  • R ", R 2fl and R 21 each represent an ester residue
  • R 19 represents a hydroxyl-protecting group
  • Q 1A shows a Q 1 which sometimes functional group is protected
  • Q 2A is indicates Q 2 to which sometimes functional group is protected
  • Q 3A shows a Q 3, sometimes functional group is protected
  • LG represents a leaving group
  • a 1, a 2, a 3, Y la And R 13 are the same as described above.
  • the ester residue represented by R ", R 2fl and R 21 an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group (for example, a benzyl group, a nitrobenzyl group, p-methoxybenzyl group, diphenylmethyl group) and the like.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group include benzyl, nitrobenzyl, p-methoxybenzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, methoxymethyl, benzyloxymethyl, and tert-butyldimethylsilyl. And tert-butyldiphenylsilyl group.
  • Examples of the leaving group include a halogen atom, a methanesulfonyloxy group, and a sulfonyloxy group such as a P-toluenesulfonyloxy group.
  • Protecting groups for the functional groups Q 1A and Q 2 ⁇ Q 3A include protecting groups for a hydroxyl group and a carboxyl group, such as an alkyl group, an aryl group, an aralkyl group, a methoxymethyl group, a tetrahydrobilanyl group, and a triphenylmethyl group. Tert-butyldimethylsilyl group, tert-butyldiphenylsilyl group and 2-trimethylsilylethyl group.
  • protecting groups for amino group and alkylamino group for example, an acyl group, an alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group and the like can be mentioned.
  • the method for producing the compound (11) from the compound (10) from the compound (9) is carried out in an inert solvent in the presence of a base, using the general formula (3) based on 1 mol of the raw material (2) or (9).
  • the reaction is carried out by reacting the compound represented by (10) with 1 mol or an excess mol, preferably 1 to 2 mol.
  • the inert solvent include solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.
  • the base for example, sodium hydride, lithium hydride, hydrogenating power Alkali metal hydrides such as lithium, lithium amide, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium pistrimethylsilylamide, potassium pistrimethylsilylamide, and other metal amides, methyllithium
  • Alkali metal hydrides such as lithium, lithium amide, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium pistrimethylsilylamide, potassium pistrimethylsilylamide, and other metal amides, methyllithium
  • alkyllithiums such as butyllithium and tert-butyllithium
  • alkyl metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide.
  • the base is usually used in an amount of 1 mol to excess mol, preferably 1 to 3 mol, based on the starting material.
  • the reaction temperature is generally from ⁇ 100
  • reaction time is generally from 10 minutes to 48 hours, preferably method for producing a compound from 2 c compound is 0 min 2 4 hours (4) (5) is, for example, in an inert solvent (methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.), hydrochloric acid, acetic acid, Torifuruoro acetate, p- toluene It can be carried out in the presence of an acid such as sulfonic acid.
  • an inert solvent methylene chloride, tetrahydrofuran, etc.
  • hydrochloric acid acetic acid
  • Torifuruoro acetate Torifuruoro acetate
  • p- toluene It can be carried out in the presence of an acid such as sulfonic acid.
  • the method of hydrolyzing the lactone of the compound (6) includes, for example, an aqueous solution of an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, and lithium hydroxide in a solvent such as tetrahydrofuran or ethanol, or sodium carbonate.
  • the reaction can be performed by applying an aqueous solution of an alkali metal carbonate such as lithium carbonate.
  • the method for producing a carboxylic acid by oxidizing the primary alcohol of the compound (7) is, for example, a method using a Diones reagent (Organic Synthesis, IV, 310, 1973) or an oxidizing agent in the presence of a nitroxyl radical derivative. It can be performed by a method of acting.
  • a method for producing a carboxylic acid by allowing an oxidizing agent to act in the presence of a nitroxyl radical derivative includes, for example, a nitroxyl radical derivative such as 4-benzoyloxy-2,2,6,6-tetramethylbiperidinyl-1-oxy-free radical.
  • the reaction can be carried out by allowing sodium hypochlorite, sodium bromite, calcium hypochlorite or the like to act as an oxidizing agent in the presence of the compound.
  • the nitroxyl radical derivative is 0.5 to 3 mol%, preferably 1 mol%, based on the raw material.
  • the oxidizing agent is usually used in an amount of 1 mol to excess mol, preferably 3 to 6 It is.
  • the solvent a mixed solvent of acetonitrile or the like which does not affect the reaction and aqueous sodium hydrogen carbonate is usually used.
  • the reaction temperature is usually from -78 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 120 ° C to 50 ° C, and the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 48 hours. 30 minutes to 24 hours.
  • Other methods for producing carboxylic acids by oxidizing primary alcohols include, for example, Swern oxidation using oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide (Journal of Organic Chemistry, 43, 2480, 1978), desmatin reagent. Oxidation using
  • the compound (13) is used in an inert solvent in an amount of 1 mol or excess relative to 1 mol of the raw material (12).
  • the reaction is carried out by reacting one mole, preferably one to two moles, with the condensing agent. If necessary, the reaction may be carried out in the presence of a base such as triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, etc., and furthermore, 1-hydroxybenzotriabool, N-hydroxysuccinimide, N-hydroxyphthalimidine.
  • N-hydroxy compounds such as chlorides are added as reaction accelerators with 4-nitrophenol, 2,4-dinitrophenol, 2,4,5-trichlorophenol, pentachlorophenol, etc. can do.
  • inert solvent examples include solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, aceton, and ethyl acetate. Or a mixture thereof.
  • solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, acetonitrile, aceton, and ethyl acetate. Or a mixture thereof.
  • condensing agent examples include N, N'-dicyclohexylcarpoimide, 1-ethyl-3
  • reaction temperature is usually from ⁇ 10 oc to the boiling point of the solvent used, preferably from 178 ° C. to 80 ° C.
  • reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably. Or 30 minutes to 24 hours.
  • a method for introducing a protecting group from compound (5) to compound (6), esterification of carboxylic acid from compound (6) to compound (7) and compound (7) to compound (8), and further from compound (8) The method for removing the protecting group in the compound (11) from the compound (9), the compound (11) and the compound (11) from the compound (14) depends on the type of the protecting group or the ester.
  • the method described in the literature [Protective Groups in 'Organic' Synthesis, 2nd edition, TW Green, PGM Wuts (PGM Wu ts), John Wiley & Sons, Inc. (1991)] or an equivalent method.
  • the removal may be performed by hydrolysis using an acid or a base, hydrogenation in the presence of a palladium-carbon catalyst such as Raney nickel, or a method using trifluoroacetic acid.
  • the compound (7) in the above reaction formula (A-1) can also be synthesized according to the following reaction formula (A-2).
  • R 22 represents a hydroxyl-protecting group, and LG, A 2 , Q 2 ⁇ R 19 , R 2 ° and R 2 ′ are the same as above)
  • the conversion (reduction) of compound (17) to compound (18) is described, for example, in Chemistry Letters, pp. 1389-1392, 1998 (Chemistry Letters, 1389-1392, 1984). That is, the method can be carried out by a method in which borane-dimethylsulfide complex and a catalytic amount of sodium borohydride are allowed to act in an inert solvent such as tetrahydrofuran.
  • the production method in each of the other steps can be performed according to each method in the above-mentioned reaction formula (A-1).
  • the compound (9) in the above reaction formula (A-1) can also be synthesized according to the following reaction formula (A-3).
  • the method for producing the compound (23) from the compound (22) is as follows. It is carried out by acting 1 to 5 moles.
  • the inert solvent include solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, and a mixture thereof.
  • the Lewis acid include getyl methoxyborane and the like. Usually, 1 mole or an excess mole, preferably 1 to 3 mole, is used per 1 mole of the raw material (22).
  • the reducing agent include metal hydride complexes such as sodium borohydride, sodium trimethoxy borohydride and sodium dibutyl hydride.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably about 150 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 48 hours, preferably 1 hour to 24 hours.
  • the method of producing the carboxylic acid intermediate by oxidizing the compound (23) can be carried out by a conventional method.
  • the oxidizing agent in a mixture of an inert solvent and an aqueous solution of sodium dihydrogen phosphate, in the presence of 2-methyl-2-butene, is used in an amount of 1 mol or an excess, preferably 1 mol or more per 1 mol of the raw material (23). Is carried out by reacting 3 to 30 moles.
  • the inert solvent include solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, tert-butanol, and mixtures thereof.
  • the oxidizing agent examples include sodium chlorite and the like.
  • the reaction temperature is usually -78 ° C to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably -2 (TC to 5 (TC, and the reaction time is usually 1 hour to 5 days, preferably 3 hours. From 3 days.
  • Compound (111) can also be produced from tartaric acid according to the following reaction formula (A-4).
  • reaction in each step is performed according to the above reaction formula (A-1),
  • (A-2) or (A-3) can be carried out according to the respective methods described in (A-3).
  • Compound (14) can be prepared by subjecting a mixture of compound (12) and compound (12a) to the above method. After condensing with the compound (13), the compound (14a) can be separated and purified by silica gel column chromatography.
  • PG 1 , PG 2 , and PG 3 each represent a hydroxyl-protecting group or an ester residue, and other symbols are as defined above]
  • a similar reaction can be carried out by using as appropriate.
  • Each of the intermediates formed in this way can be deprotected at an appropriate stage in the subsequent reaction, and then deprotected, and then each can be converted to the target compound by using the reaction shown below. it can.
  • the intermediate (14) of the reaction formula (A1) can be derived by the method of the reaction formula (A5-1).
  • examples of the hydroxyl-protecting group represented by PG 2 include a benzyl group, a nitrobenzyl group, a p-methoxybenzyl group, a diphenylmethyl group, a triphenylmethyl group, a methoxymethyl group, and a benzyloxy group.
  • the method for producing the compound (104) from the compound (21) includes the step of reacting the compound represented by the general formula (101) with respect to 1 mol of the diester (21) in an inert solvent in the presence of a base. It is carried out by reacting 1 mol or an excess mol, preferably 1 to 2 mol.
  • the inert solvent include solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.
  • the base examples include, for example, sodium hydride, lithium hydride, lithium hydride metal such as lithium hydride, lithium amide, lithium diisopropylamide, lithium bistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide.
  • Alkali metal amides such as potassium pistrimethylsilyl amide; alkyl lithiums such as methyl lithium, butyl lithium and tert-butyl lithium; alkyl metal oxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide. .
  • the base is usually used in an amount of 1 mol to an excess, preferably 1 to 3 mol, based on the raw material (21).
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 100 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 178 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, Preferably it is 20 minutes to 24 hours.
  • the production method in each step from the compound (104) to the compound (110) is performed according to each method in the above-mentioned reaction formulas (A-1), (A-2) and (A-3). be able to.
  • an alcohol form (110) is oxidized to a ketone form or formyl form (111), and then converted to a general formula (111)
  • the vinylene derivative (Wittig reaction) in which the phosphonium salt represented by 2) is acted on in the presence of a base or the reaction of the phosphonate derivative represented by the general formula (11 13) in the presence of a base, 1 4— How to lead to 1) (a-1 method).
  • the amide derivative represented by the general formula '(114) is allowed to act on (111), followed by a reaction using an appropriate reducing agent or catalytic reduction to obtain an amine derivative. (14-2) can also be manufactured (a-2 method).
  • Z 1 represents a chlorine atom, a bromine atom, or iodine atom, also certain hydrocarbon group having a R 1 "and R 103 hydrogen atom or a substituent, R i e2 is that having a substituent Represents an alkyl group, and the others are the same as above.
  • carbonization may have a substituent represented by R 101 and R 103
  • Hydrogen radicals have the same meanings as those represented by R 1, also alkyl group which may be substituted represented by R 1 G2, for example, Echiru group and 2, 2, illustrating a 2-Torifuruoro Echiru group .
  • the method for producing the compound (111) from the compound (110) is carried out by conventional oxidation.
  • conventional oxidation for example, methods described in the literature such as Swern oxidation using oxalyl chloride and dimethyl sulfoxide, oxidation using desmartin reagent, and oxidation using tetra-n-propylammonium perruthenate and 4-methylmorpholine-4-oxide. Can be done by
  • the method for producing the compound (14-1) from the compound (111) is performed by a conventional method. Specifically, in an inert solvent in the presence of a base, 1 mole of the compound represented by the general formula (112) or (113) is added to 1 mole of the carbonyl derivative (111). It is carried out by reacting an excess mole, preferably 1 to 3 moles.
  • the inert solvent include solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, and dimethylsulfoxide, and mixtures thereof.
  • Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride, and potassium hydride, lithium amide, lithium diisopropylamide, lithium pistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, and potassium bistrimethylsilylamide.
  • Alkali metal amides such as amides, alkyllithiums such as methyllithium, butyllithium and tert-butyllithium, alkylmetal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, sodium 2-methyl-2-butoxide and potassium tert-butoxide And the like.
  • the base is usually used in an amount of 1 mol to an excess, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of (112) or (113).
  • the reaction temperature is usually from 110 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably from 178 ° C to 80 ° C, and the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 10 minutes to 48 hours. Preferably, it is 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction is carried out in advance with a base and It is preferable to start by adding the carbonyl derivative (111) after mixing (113).
  • the method for producing the compound (114-2) from the compound (111) is carried out in an inert solvent in an inert solvent with respect to 1 mole of the carbonyl derivative (111) based on the amine represented by the general formula (114).
  • 1 mol or excess, preferably 1 to 2 mol of the derivative, and further hydrogenation for the presence of a catalyst such as palladium Z carbon, or 1 mol or excess of a reducing agent such as a metal hydride complex It is preferably carried out by reacting 1 to 3 moles.
  • the inert solvent examples include solvents such as dimethoxetane, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, alcohols such as methanol and ethanol, and the like. Or a mixture thereof.
  • the metal hydride complex examples include sodium borohydride, lithium borohydride, sodium cyanoborohydride and the like.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 1 78 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is generally from 10 minutes to 48 hours, preferably Is 30 minutes to 24 hours.
  • the b method is, for example, as shown in the following reaction formula (A5-3), for the alcohol compound (110), the compound represented by the general formula (115) and the acetyldicarboxylate (DEAD) and
  • This is a method (b-1 method) for producing a compound (14-13) by the reaction of triphenylphosphine (PPh3), a so-called Mitsunobu reaction.
  • a dinitrobenzenesulfonamide derivative represented by the general formula (116) is allowed to act together with getyl azodicarboxylate and triphenylphosphine, and then thioglycolic acid is allowed to act in the presence of a base such as triethylamine.
  • a base such as triethylamine
  • the method for producing the compound (14-13) from the compound (110) is as follows: in an inert solvent, the compound represented by the general formula (115) is added to 1 mole of the alcohol (110) in an inert solvent.
  • the reaction is carried out by reacting 1 mol or an excess, preferably 1 to 3 mol, of getyl zodicarboxylate and triphenylphosphine, respectively.
  • the inert solvent include solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide, and mixtures thereof.
  • the reaction temperature is usually from about 78 ° C to the boiling point of the solvent used for the reaction, preferably from -20 ° C to 60 ° C, and the reaction time is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 24 hours. Time.
  • the first step of the method for producing the compound (114-IV) from the compound (110) is represented by the general formula (116) per 1 mol of the alcohol (110) in an inert solvent.
  • the reaction is carried out by reacting 1 mole or an excess mole, preferably 1 to 3 moles of the compound, getyl abdicarboxylate and triphenylphosphine, respectively.
  • the inert solvent include solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, and dimethylsulfoxide, and mixtures thereof.
  • the reaction temperature is usually not from 178 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 120 to 60 ° C, and the reaction time is usually from 5 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes. 24 hours.
  • the second step is carried out in an inert solvent by the presence of a base, and by reacting 1 mol or an excess, preferably 1 to 5 mol, of thioglycolic acid with respect to 1 mol of the intermediate obtained above.
  • the inert solvent include solvents such as methylene chloride, dimethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, and mixtures thereof.
  • the base examples include an alkylamine such as triethylamine, an alkali metal carbonate such as potassium carbonate, an alkali metal hydroxide such as lithium hydroxide, and the like. Is carried out by reacting 1 to 10 moles.
  • the reaction temperature is usually from ⁇ 78 to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from 120 ° C. to 60 ° C., and the reaction time is usually from 5 minutes to 36 hours, preferably 10 ° C. Minutes to 24 hours.
  • Method c is, for example, a compound obtained by activating a hydroxyl group of an alcohol compound (110) with an appropriate leaving group (LG2) as shown in the following reaction formula (A5-4).
  • a method for producing compound (117) from compound (110) is a conventional method. It is done. Specifically, the reaction is carried out by halogenation, methanesulfonylation, benzenesulfonylation, and ⁇ -toluenesulfonylation. Examples of the halogenation include chlorination with thionyl chloride, bromination with boron tribromide or dibromotriphenylphosphine, and iodination using sodium iodide and trimethylchlorosilane.
  • Methanesulfonyloxylation, benzenesulfo Nyloxylation and p-toluenesulfonylation are carried out by reacting methanesulfonyl chloride, benzenesulfonyl chloride and P-toluenesulfonyl chloride, respectively, in the presence of a base.
  • the method for producing the compounds (14-13), (14-4) and (14-15) from the compound (111) is carried out in an inert solvent in the presence of a base in the presence of the intermediate (117).
  • the reaction is carried out by reacting 1 mol or an excess, preferably 1 to 3 mol, of the compound represented by the general formula (115), (116) or (118) with respect to 1 mol.
  • the inert solvent include solvents such as getyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, N, N-dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, methylene chloride, and acetonitrile, and mixtures thereof. No.
  • Examples of the base include alkali metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride, potassium hydride, lithium amide, lithium diisopropylamide, lithium pistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, Alkali metal amides such as lithium bistrimethylsilyl amide; alkyl lithiums such as methyl lithium, butyl lithium and tert-butyl lithium; alkyl metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide and potassium tert-butoxide And alkylamines such as triethylamine, and alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate.
  • alkali metal hydrides such as sodium hydride, lithium hydride, potassium hydride, lithium amide, lithium diisopropylamide, lithium pistrimethylsilylamide, sodium bistrimethylsilylamide, Alkali metal amides such as lithium bistrimethylsilyl amide; alkyl lithiums such as
  • the base is generally used in an amount of 1 mol to an excess, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of (115), (116) or (118).
  • the reaction temperature is usually from 150 ° C. to the boiling point of the solvent used in the reaction, preferably from ⁇ 20 ° C. to 80 ° C., and the reaction time is usually from 10 minutes to 48 hours, preferably from 30 minutes to 24 hours.
  • the second step of the c-12 method can be performed in the same manner as the second step of the b-12 method.
  • Method d is, for example, a method applied to such a carboxylic acid compound (119). That is, as shown in the following reaction formula (A5-5), the compound represented by the general formula (115) or (114) is allowed to act on the compound (119) in the presence of a condensing agent. In this way, an ester derivative (14-6) or an amide derivative (14-17) is produced, respectively.
  • the method for producing the compound (119) from the compound (110) and the method for producing the compound (114-16) or (14-17) from the compound (119) are as follows.
  • the reaction can be carried out according to the method shown in the above reaction formula (A-1).
  • compound (14) can be produced using compound (103) by the method shown in reaction formula (A6). That is, the compound (103) is allowed to act on the compound (111) together with a condensing agent to give the compound (120), and the alcohol (122) obtained by removing the protecting group PG1 is reacted with the alcohol (122).
  • Compound (14) can be produced by applying a desired method from Method a to Method d. Further, the compound (122) can also be produced by a condensation reaction using an unprotected alcohol (122) in place of (103).
  • a method for producing the compound (14) using the compound (102) is shown in a reaction formula (A7-1). That is, the compound (10) is reacted with the compound (102) to convert it to the compound (123), and after deprotection, a condensation reaction with the compound (13) is performed to lead to the compound (125).
  • Compound (14) can be produced by applying a desired method from Method a to Method d to the alcohol form (126) obtained by deprotecting this compound.
  • reaction formula (A7-2) Another method for producing the compound (125) of the above reaction formula (A7-1) is shown in reaction formula (A7-2). That is, the compound (9) hydroxyl group by removing the ester residue R 16 of I connection protected beforehand to a suitable protecting group (1 2 7) of the carboxylic acid (1 2 8), the compound (1 3) Condensation Later, the compound (129) is obtained. Furthermore it is possible to produce the compound (1 2 5) by introducing a compound (1 0 2) after removal of the coercive Mamorumoto R 15.
  • R 17 represents a hydrogen atom or an ester residue, and A 1 , A 2 , A 3 , Q 1 , Q 2 and Q 3 are the same as described above)
  • This compound (112) can be produced, for example, according to the following reaction formula (B).
  • LG 1 represents a leaving group such as a halogen atom, N-methyl-N-methoxyamino group
  • M represents an alkali metal or MgBr, MgC 1, ZnBr, etc.
  • LG, R ′ 5 , R 16 , R 18 , A 1 , A 2 , A 3 , Q 1A , Q 2A , Q 3 Q 1 , Q 2 and Q 3 are the same as above
  • the method for producing the compound (29) from the compound (27) can be performed, for example, in an inert solvent (such as tetrahydrofuran) in an alkaline metal salt such as lithium, sodium, or potassium. Or by reacting a nucleophile (28) activated as a Grignard reagent with the compound (27).
  • the production method in other steps can be carried out according to the method in the above-mentioned reaction formulas (A-1), (A-2), (A-3) and (A-4).
  • This compound (1-3) can be produced, for example, according to the following reaction formula (C).
  • the method for producing the compound (13) from the compound (32) is, for example, first converting one COOR 17 of the compound (32) as it is or after converting it to a free carboxylic acid, and then converting the compound to a carbamoyl group by a general method.
  • the compound is converted into nitrile form (33) by the action of trifluoroacetic anhydride in the presence of a base such as thionyl chloride or pyridine.
  • compound (33) is reacted with a general tetrazole forming reaction, for example, in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide in the presence of a Lewis acid such as aluminum chloride, ammonium chloride or pyridinium chloride. It can be carried out by the action of sodium azide.
  • the deprotection reaction can be carried out according to the method in the above reaction formula (A-1).
  • a compound having a desired configuration as a starting material for example, L- (10) -tartaric acid, D- (1-) tartaric acid, meso-tartaric acid, etc. It may be used.
  • the compound of the formula (1) thus obtained can be converted into a corresponding salt by reacting a metal hydroxide, an organic amine or the like according to a conventional method.
  • the compound (1) of the present invention has excellent squalene synthase inhibitory activity and cholesterol synthesis inhibitory activity, and also has an antioxidant activity, so that it has hypercholesterolemia and hyperlipidemia. It is useful as a medicine for the treatment and prevention of atherosclerosis and atherosclerosis.
  • the dosage varies depending on the age, sex, symptoms, etc. of the patient, but is preferably from 0.1 mg to lg per adult, preferably from 0.5 mg to lg per day. More preferably, it is in the range of 10 Omg.
  • the daily dose may be administered once a day or divided into 2 to 4 times.
  • the daily dose may exceed the above-mentioned amount if necessary.
  • compositions containing compound (1) or a salt thereof are not particularly limited in the administration method and dosage form, and a pharmaceutically acceptable carrier can be used, if necessary, by a commonly used preparation method of various preparations. What is necessary is just to mix and make the dosage form suitable for the administration method.
  • oral preparations include solid preparations such as tablets, powders, granules, pills and capsules, and liquid preparations such as liquids, syrups, elixirs, suspensions and emulsions.
  • a solution prepared by dissolving compound (1) or a salt thereof may be stored in a container, and then freeze-dried to prepare a solid preparation at the time of use as a solid preparation. If necessary, stabilizers and preservatives may be used. A solubilizing agent or the like may be used. Also, one dose may be stored in a container, or multiple doses may be stored in the same container.
  • External preparations include liquids, suspensions, emulsions, ointments, gels, creams, lotions, aerosols, liniments, ointments, suppositories, cataplasms, inhalants, eye drops, etc.
  • Solid formulations include pharmaceutically acceptable additives together with the active compound, such as fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution enhancers, wetting agents, lubricants, etc. They can be selected and mixed as needed to form a formulation.
  • pharmaceutically acceptable additives such as fillers, extenders, binders, disintegrants, dissolution enhancers, wetting agents, lubricants, etc. They can be selected and mixed as needed to form a formulation.
  • Example 1 (2R, 3R) — 3-tert-Butoxycarbonyl methoxy-1 obtained from (4) 3- [N- [5- (2-naphthyl) pentyl] caprubamoyl] 1-2— [5 — (2-Naphthyl) pentyloxy] tert-butyl propionate (0.18 g) was treated in the same manner as in Example 11- (5) to give the title compound (0.15 g) as an oil.
  • Example 11 Tert-butyl (2R, 3R) —3-benponyl-2—hydroxy-13- [5- (2-naphthyl) 1-2-pentepropionate obtained in (i) and ( 2 R, 3 R) — 3-—Benbonyl 3- Hydroxy-1- [5- (2-naphthyl) -12-pentenyloquine]
  • a mixture of tert-butyl propionate (3.17 g) was prepared using ethyl bromoacetate instead of tert-butyl bromoacetate. Was treated in the same manner as in Example 1- (2) to give a mixture of the title compounds (2.63 g) as a colorless oil.
  • (2R, 3R) -2-ethoxycarbonylmethoxy-31- [N- [5- (2-naphthyl) pentyl] pyrubamoyl] —3 -— [5-(2-naphthyl) ) Pentyloxy] tert-butyl propionate (1.03 g) was obtained as a colorless oil.
  • Example 5 (2R, 3R) —2—tert-butoxycarbonyl methoxy-3- (N- [5- (2-naphthyl) pentyl] pyruvamoyl] obtained in (4) —3— [5 -(2-Naphthyl) pentyloxy] Ethyl propionate (0.219 g) was treated in the same manner as in Example 1-(5) to give the title compound (0.221 g) as a colorless oil.
  • the hydroxyxethyl derivative (0.157 g) obtained in (1) above was dissolved in methylene chloride (), trifluoroacetic acid was added thereto under cooling with ice water, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • the product was purified by silica gel column chromatography (50% ethyl acetate-hexane) to give the title compound (0.11 g) as colorless crystals.
  • Example 3 (2R, 3R) —3-ethoxyquincarbonyl methoxy—3— [N- [5- (2-naphthyl) pentyl] potumbamoyl] 1-2— [5—) obtained in (3) (2-Naphthyl) pentyloxy] tert-butyl propionate (0.189 g) was treated in the same manner as in Example 8- (1) to give the title compound (0.157 g) as a colorless oil.
  • Example 3 (2R, 3R) —3-ethoxyquincarbonyl methoxy—3— [N- [5- (2-naphthyl) pentyl] potumbamoyl] 1-2— [5—) obtained in (3) (2-Naphthyl) pentyloxy] tert-butyl propionate (0.189 g) was treated in the same manner as in Example 8- (1) to give the title compound (0.157 g) as a colorless oil.
  • Example 4 obtained from I- (3) -4-1 Hydroxy-3-methoxymethoxy-2- [5- (2-naphthyl) pentyloxy] tert-butyl butyrate (3.95 g) Of methylene chloride (15; ⁇ ) was added dropwise, and the mixture was further stirred for 70 minutes Triethylamine (6 mO was added dropwise, the temperature was raised to 0 ° C, and the mixture was stirred for 15 minutes.
  • the benzyl ester derivative (70.7 mg) obtained in (1) above was dissolved in methylene chloride (ImO), B-bromocatechol borane (3 Omg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 45 minutes.
  • the mixture was extracted with methylene, washed with a 2N aqueous sodium hydroxide solution, then with a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (ethyl acetate-hexane). Purification by 1: 3) afforded the title compound (39 mg) as an oil.
  • the 2-hydroxy compound (0.569 g) obtained in (2) above was dissolved in N, N-dimethylformamide (), and 60% oily sodium hydride (0.06 g) was added. Further, ethyl bromoacetate (0.1 was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 3 hours. The reaction solution was diluted with getyl ether, washed with saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was evaporated under reduced pressure.
  • the benzyl ester (0.40 g) obtained in (3) above was converted to ethanol (and tetrahydrofuran ( And 10% palladium / carbon (0.05 g) was added, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 days. The 1.0% palladium carbon was filtered off, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain the title compound (0.10 g) as an oil.
  • the di-tert-butyl ester derivative (21.1 g) obtained in (1) above was dissolved in N, N-dimethylformamide (65 m6), and cooled with ice-water to getyl methoxyborane.
  • Example 15 The 3-carboxy compound (0.20 g) of 5- (4) was dissolved in methylene chloride (20 mi), and cooled with ice-water under cooling with ice-water to give 5- (1,3-benzodioxyfur-5) of Reference Example 6. Pentylamine (0.096 g), 1-hydroxybenzotriazole (0.053 g) and 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (0.11 g) 4 g) and stirred at room temperature for 16 hours. After washing with brine, the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (25% ethyl acetate-hexane) to give the compound of Example 16-a (0.144 g) as a colorless oil.
  • Example 16 The di-tert-butyl ester (0.144 g) of 6-a The residue was dissolved in styrene, trifluoroacetic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. The residue was dried under reduced pressure to give the compound of Example 1-1a (0.136 g) as a colorless oil.

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Description

明 細 書 置換プロピオニル誘導体
技術分野
本発明は、 置換プロピオニル誘導体、 さらに詳しくは、 スクアレン合成酵素阻 害作用に基づく高コレステロール血症、 高脂血症および動脈硬化症の治療 ·予防 薬等の医薬として有用な置換プロピオニル誘導体に関する。 背景技術
近年の食生活の欧米化や高年齢層の増加に伴い、 動脈硬化症ならびにそれを原 因とする虚血性心疾患および脳虚血性疾患の発生が頓に増えている。 これらの疾 患は、 これからのさらなる高齢化社会に向けて大きな社会問題となることが予想 される。 動脈硬化症の最大の危険因子としては高コレステロール血症が挙げられ るが、 これに対する治療としては血中のコレステロールを低下させる薬剤の投与 が有効である。
現在、 コレステロール低下剤として口バス夕チン （米国特許第 4 2 3 1 9 3 8 号） 、 プラバス夕チン （米国特許第 4 3 4 6 2 2 7号） 、 シンバス夕チン （米国 特許第 4 4 4 4 7 8 4号） 等のヒ ドロキシメチルグル夕 リルコェンザィム A (HMG-C 0 A ) 還元酵素阻害剤が主に用いられている。 HMG-C oA還 元酵素はコレステロール生合成に関る律速酵素の一^ Dであり、 コレステロール生 合成経路の比較的上流に位置する酵素である。 それより下流で生成される主要な 生成物としてはフアルネシルピロリン酸が挙げられるが、 コレステロ一ルはこの フアルネシルピロリン酸より数段階を経て生合成される。 ここで、 同じくフアル ネシルピロリン酸を主要生成中間体として生合成されることが知られているもの には、 例えば、 ュビキノン、 ドリコール、 ヘム A等の非ステロール性産物がある。 ュビキノンはミ トコンドリア呼吸鎖の成分として、 またドリコールは糖タンパク 質合成に関る長鎖アルコールとして生体内において非常に重要な役割を果たして いる。 したがって、 HMG— C 0 A還元酵素阻害剤の投与においてはコレステロ ールのみならず他の生体必須成分の生合成をも阻害してしまう可能性が大きく、 このことによる副作用が懸念される。 このことから、 HMG— C oA還元酵素阻 害剤は必ずしも最良のコレステロール低下剤であるとは言えない。
ュビキノン、 ドリコール等の生体必須成分の生合成を損なうことなく コレステ ロールの生合成を抑えるためには、 コレステロール生合成経路においてフアルネ シルピロリ ン酸より下流の酵素を標的とするのが望ましい。 特に、 ステロールの 生合成に関る初発酵素であるスクアレン合成酵素を阻害することが望ましい。 ス クア レ ン合成酵素を阻害する化合物と しては、 ザラゴジ ッ クアシ ッ ド (Tetrahedron, 4 8， 4 7， 1 0 2 2 1 - 1 0 2 2 6, 1 9 9 2) ゃスクアレス 夕チン （The Journal of Antibiotics, 4 5， 5, 6 3 9— 6 4 7， 1 9 9 2 ) 等の天然由来の化合物の他、 合成化合物として 4, 1 一べンゾォキサゼピン誘導 体 （欧州特許 5 6 7 0 2 6号公告） 、 置換ァ ミ ド酸誘導体 （欧州特許 6 1 1 7 4 9号公告） 、 ひ—ホスホノスルホン酸誘導体 （Journal of Medicinal Chemistry, 3 9 , 6 6 1 - 6 6 4, 1 9 9 6 ) 等の化合物が知られている。 しか しながら、 何れの化合物群においても経口投与で十分なコレステロール合成阻害 作用、 もしくは血中コレステロール低下作用が示されているとは言いがたく、 ま た作用の選択性についても明らかにされていないなど医薬品として供されるには 疑問が残る。 発明の開示
本発明者らは、 スクァレン合成酵素を阻害することによってコレステロール合 成阻害作用または血中コレステロ一ル低下作用を有する高コレステロ一ル血症、 高脂血症および動脈硬化症の治療■予防薬の提供を目的として、 鋭意研究を重ね た結果、 下記式 （ 1 ) で示される化合物がその目的を達成することを見出し本発 明を完成させた。
すなわち、 本発明は次の式 （ 1 )
Figure imgf000005_0001
O-A3-Q3
〔式中、 X1 はエステル化されることもあるカルボキシル基、 テトラゾール— 5 —ィル基、 ホスホン酸基またはスルホン酸基を示し ；
Y1 は単結合、 —〇一または— N (R1) — {ここで、 R1 は水素原子、 水酸基または置換基を有することもある炭化水素基を示す } を示し ；
A1 、 A2 および A3 のうち少なく とも一^ 3は次の式 （2)
-R2- a '-R3- a 2→ (2)
{ここで、 R2 は置換基を有することもある炭素数 2〜 1 2の 2価の炭化水素基 を、 R3 は単結合または置換基を有することもある炭素数 1〜 1 2の 2価の炭化 水素基を示し、 a 1および a 2はそれぞれ単結合、 一 S -、 — SO—、 一 S〇2—、 -SO2NH-, — 0—、 -N (R4) - {ここで R4 は水素原子、 水酸基または 置換基を有することもある炭化水素基を示す } 、 -CON (R5) 一 {ここで R5 は水素原子、 水酸基または置換基を有するこ ともある炭化水素基を示す } 、 一 C (=0) —または— S i (R6) (R7) ― {ここで R6 および R7 はそれぞ れ置換基を有することもある炭化水素基を示す } を示し、 →は(3 Q2 または Q3 との結合を示す } で表される基を示し、 八1、 A 2 および A3 の残余は同一 または異なって次の式 （3)
— R8— a 3 - R9— a 4→ ( 3 ) {ここで、 R8 および R9 はそれぞれ単結合または置換基を有することもある炭 素数 1〜 1 2の 2価の炭化水素基を示し、 a 3 および a 4 はそれぞれ単結合、 — S―、 一SO—、 一 S02—、 一 S〇2NH―、 一 0—、 一 N (R10) ― {ここ で R1Qは水素原子、 水酸基または置換基を有することもある炭化水素基を示す } 、 -CON (R11) 一 {ここで R11は水素原子、 水酸基または置換基を有すること もある炭化水素基を示す } 、 一 C (=0) —または— S i (R12) (R13) -
{ここで R 12および R 13はそれぞれ置換を有することもある炭化水素基を示す } を示し、 →は<3 Q2 または Q3 との結合を示す } で表される基を示し ；
Q1 、 Q2 および Q3 のうちの少なく とも一つは置換基を有することも ある環状炭化水素基または置換基を有するこ ともある複素環基を示し、 Q Q2 および Q3 の残余はそれぞれ水素原子、 エステル化されることもある カルボキシル基、 置換基を有することもある炭化水素基または置換基を有するこ ともある複素環基を示す。 〕
で表される置換プロピオニル誘導体またはその塩を提供するものである。
また、 本発明は上記式 （ 1 ) で表される置換プロピオニル誘導体又はその塩を 有効成分とする医薬を提供するものである。
また、 本発明は、 上記式 （ 1 ) で表される置換プロピオニル誘導体またはその 塩、 および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物を提供するものである。 さらに本発明は、 上記式 （ 1 ) で表される置換プロピオニル誘導体またはその 塩の医薬としての使用を提供するものである。
さらにまた、 本発明は、 上記式 （ 1 ) で表される置換プロピニル誘導体または その塩を投与することを特徴とする高コレステロ一ル血症、 高脂血症または動脈 硬化症の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明の置換プロピオニル誘導体を示す式 （ 1 ) 中、 X' 、 Q1 、 Q2 および Q で示されるエステル化されることもあるカルボキシル基としては、 カルボキ シル基の他に、 アルコキシカルボニル基、 アルケニルォキシカルボニル基、 アル 力ノィルォキシアルコキシカルボニル基、 アルコキシカルボニルォキシアルコキ シカルボニル基、 力ルバモイルォキシアルコキシカルボニル基等が挙げられる。 ここで、 アルコキシカルボニル基としては、 例えば、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 n —プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボ二 ル基、 n —ブトキシカルボニル基、 s e c —ブトキシカルボニル基、 t e r t— ブトキシカルボニル基などの C卜7 アルコキシカルボニル基が挙げられる。 アル ケニルォキシカルボニル基としては、 例えば、 ァリルォキシカルボニル基、 2— ブテニルォキシカルボニル基などの C 2 - 7 アルケニルォキシ力ルボニル基が挙げ られる。 アルカノィルォキシアルコキシカルボニル基としては、 例えば、 ァセト キシメ トキシカルボニル基、 1 —ァセトキシェトキシカルボニル基、 ビバロイル ォキシメ トキシカルボニル基、 1 一ビバロイルォキシエトキシカルボニル基など の C 2 - 7 アルカノィルォキシ Cぃ7 アルコキシカルボニル基が挙げられる。 アル コキシカルボニルォキシアルコキシカルボニル基としては、 例えば、 1 — (エト キシカルボニルォキシ） エトキシカルボニル基、 1 — (シクロへキシルカルボ二 ルォキシ） エトキシカルボニル基などの Cぃ7 アルコキシカルボニルォキジ C 1 - 7 アルコキシカルボニル基が挙げられる。 力ルバモイルォキシアルコキシ力 ルポニル基としては、 例えば、 力ルバモイルォキシメ トキシカルボニル基などの 力ルバモイルォキシ 0ぃ7 アルコキシカルボニル基が挙げられる。 また、 これら 以外に （ 5 —メチル— 2 —ォキツー 1 , 3—ジォキツール— 4 一ィル） メ トキシ カルボニル基なども挙げられる。
また、 X 1 としては、 エステル化されることもあるカルボキシル基の他に、 テ トラゾール— 5 —ィル基、 ホスホン酸基 （― P〇3 H 2) またはスルホン酸基 (― S〇3 H ) があるが、 このうちエステル化されることもあるカルボキシル基 (一 C 0 0 R 1 4 ： ここで R 1 4は水素原子または前記のエステル化されたカルボキ シル基のエステル残基を示す） が好ましい。 このうち、 特に好ましい X 1 はカル ボキシル基およびアルコキシ力ルボニル基である。
R 1 、 R 4 、 R 5 、 R 6 、 R 7 、 R 1 0、 R H、 R 1 2、 R 1 3、 Q 1 、 Q 2 および Q 3 で示される置換基を有することもある炭化水素基としては、 置換基を有する こともある飽和または不飽和の炭化水素基が挙げられ、 さらには置換基を有する こともあるアルキル基、 アルケニル基、 アルキニル基、 環状アルキル基、 環状ァ ルケニル基、 ァリール基、 ァラルキル基、 ァリールアルケニル基等が挙げられる c ここで、 アルキル基としては、 直鎖状または分枝状の炭素数 1〜7のアルキル 基が好ましく、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t —ブチル基、 n—ぺ ンチル基、 イソペンチル基、 ネオペンチル基、 t e r t—ペンチル基、 1 ーメチ ルブチル基、 2 —メチルブチル基、 1 一ェチルプロピル基、 n—へキシル基、 ィ ソへキシル基、 1 , 1 ージメチルブチル基、 2， 2 —ジメチルブチル基、 3 , 3 —ジメチルブチル基、 1 —ェチルブチル基、 2 —ェチルブチル基、 n—へキシル 基、 n —ヘプチル基などが挙げられ、 中でも、 メチル基、 ェチル基、 n —プロピ ル基、 イソプロピル基、 n —ブチル基、 イソブチル基、 ネオペンチル基などが好 ましい。
アルケニル基としては、 直鎖状または分枝状の炭素数 2〜 7のアルケニル基が 好ましく、 例えば、 ビニル基、 ァリル基、 イソプロぺニル基、 1 一プロぺニル基、
2 —メチル— 1 —プロぺニル基、 2 —メチル— 2 —プロぺニル基、 1 —ブテニル 基、 2—ブテニル基、 3—ブテニル基、 2 —メチルー 2—ブテニル基、 3 —メチ ルー 2—ブテニル基、 1 —ペンテニル基、 2—ペンテニル基、 3—ペンテニル基、 4—ペンテニル基、 4 —メチル— 3 —ペンテニル基、 1 一へキセニル基、 2—へ キセニル基、 3 —へキセニル基、 4一へキセニル基、 5—へキセニル基、 2—ェ チルー 1 —ブテニル基などが挙げられ、 中でも、 ァリル基、 イソプロぺニル基、
3—メチルー 2—ブテュル基などが好ましい。 アルキニル基としては、 直鎖状または分枝状の炭素数 2〜 7のアルキニル基が 好ましく、 例えば、 ェチニル基、 1 一プロピニル基、 2 —プロピニル基、 1 —ブ チュル基、 2—ブチニル基、 3—ブチニル基、 1 一ペンチニル基、 2—ペンチ二 ル基、 3 —ペンチニル基、 4 —ペンチニル基、 1 一へキシニル基、 2—へキシニ ル基、 3—へキシニル基、 4一へキシュル基、 5—へキシニル基などが挙げられ、 中でも、 ェチニル基、 1 一プロピニル基、 2 —プロピニル基などが好ましい。 環状アルキル基としては、 炭素数 3〜7の環状アルキル基が好ましく、 中でも シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペンチル基などが好ましい。
環状アルケニル基としては、 炭素数 3〜7の環状アルケニル基が好ましく、 中 でも 2 —シクロペンテン一 1 —ィル基、 3—シクロペンテン一 1 —ィル基、 2— シク αへキセン一 1 —ィル基、 3—シクロへキセン一 1 —ィル基などが好ましい c ァリール基としては、 炭素数 6〜 1 8の単環式または縮合多環式ァリール基が 挙げられ、 例えば、 フヱニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フヱナントリル基 等が挙げられ、 中でもフエニル基、 1 —ナフチル基、 2—ナフチル基などが好ま しい。
ァラルキル基およびァリールアルケニル基としては、 炭素数 7〜 1 8の単環式 または縮合多環式ァリ一ル基に炭素数 1〜 7のアルキル基およびアルケニル基が それぞれ結合してなる基が挙げられ、 例えば、 ベンジル基、 フエネチル基、 3— フエニルプロピル基、 4 —フヱニルブチル基、 5 —フヱニルペンチル基、 6—フ ェニルへキシル基、 7—フエニルヘプチル基、 1 一ナフチルメチル基、 2 —ナフ チルメチル基、 2— （ 1 —ナフチル） ェチル基、 2— （ 2 —ナフチル） ェチル基、 3— （ 1 一ナフチル） プロピル基、 3 — （ 2 —ナフチル） プロピル基、 4 — ( 1 一ナフチル） ブチル基、 4一 （ 2 —ナフチル） ブチル基、 5 — （ 1 一ナフチル） ペンチル基、 5 — （ 2 —ナフチル） ペンチル基、 6— （ 1 —ナフチル) へキシル 基、 6 — （ 2—ナフチル） へキシル基、 7— （ 1 一ナフチル） ヘプチル基、 7— ( 2—ナフチル） ヘプチル基、 3 —フエニルァリル基、 3 — （ 1 —ナフチル） ァ リル基、 3— （2—ナフチル） ァリル基などが挙げられ、 中でもァラルキル基が 好ましく、 特にべンジル基、 フエネチル基、 3—フエニルプロピル基、 2—ナフ チルメチル基、 2— （2—ナフチル） ェチル基、 3— （2 —ナフチル） プロピル 基などが好ましい。
これらの炭化水素基が有する置換基としては、 水酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ハロゲン原子、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 置換基を有することもある力ルバ モイル基、 アルカノィル基、 アルキル基、 アルコキシル基、 エステル化されるこ ともあるカルボキシル基、 ァリール基、 ァリールォキシ基およびァロイル基から 任意に選ばれる 1〜5個が挙げられる。 ここで、 ハロゲン原子としてはフッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子等が挙げられる。 アルキルアミノ基として は、 モノまたはジ—アルキルアミノ基が挙げられ、 具体的には、 メチルァミノ基、 ェチルァミノ基、 プロピルアミノ基、 イソプロピルアミノ基、 n—ブチルァミノ 基、 ジメチルァミノ基、 ジェチルァミノ基、 ェチルメチルァミノ基等のモノーま たはジー C !— 7 了ルキル了ミノ基が挙げられる。 また、 置換基を有することもあ る力ルバモイル基としては、 力ルバモイル基、 N—メチルカルバモイル基、 N— ェチルカルバモイル基、 N—プロピル力ルバモイル基、 N， N—ジメチルカルバ モイル基、 N—ヒドロキシカルバ乇ィル基、 N—ヒ ドロキシ— N—メチルカルバ モイル基、 N—ヒ ドロキシ— N—ェチルカルバモイル基等の Cぃ7 アルキル基お よび Zまたはヒ ドロキシル基が置換することもある力ルバモイル基が挙げられる。 アルカノィル基としては、 ホルミル基、 ァセチル基、 プロピオニル基、 ブチリル 基、 イソプチリル基、 ノくレリル基、 イソバレリル基、 ビバロイル基、 へキサノィ ル基等の 7 アルカノィル基が挙げられる。 アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 t e r t —ブチル基等の Cぃ7 了 ルキル基が挙げられる。 了ルコキシル基としては、 メ トキシル基、 エトキシル基、 プロボキシル基、 イソプロボキシル基、 t e r t —ブトキシル基等の C !— 7 アル コキシル基が挙げられる。 エステル化されることもあるカルボキシル基としては、 カルボキシル基の他、 メ トキシカルボニル基、 エトキシカルボニル基、 プロポキ シカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 t e r t—ブトキシカルボニル 基等のじい？ アルコキシカルボニル基が挙げられる。 ァリール基としては、 フエ ニル基、 ナフチル基等が挙げられ、 ァリールォキシ基としては、 フヱノキシ基、 ナフトキシ基等が挙げられ、 ァロイル基としては、 ベンゾィル基、 トルオイル基、 ナフトイル基等が挙げられる。
R2 で示される置換基を有することもある炭素数 2〜 1 2の 2価の炭化水素基 としては、 直鎖状または分枝状のアルキレン基、 直鎖状または分技状のアルケニ レン基、 直鎖状または分枝状のアルキニレン基およびァリーレン基等が挙げられ る。 このうち、 炭素数 2〜 1 0のものがより好ましく、 炭素数 2〜8のものが特 に好ましく、 炭素数 3〜8のものがさらに好ましい。 直鎖状または分枝状のアル キレン基としては、 エチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基、 テトラメチレ ン基、 ブチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基、 ヘプタメチレン基、 ォクタメチレン基、 ノナメチレン基、 デカメチレン基、 ゥンデカメチレン基、 ド デカメチレン基等が挙げられる。 直鎖状または分枝状のアルケニレン基としては、 ビニレン基、 プロぺニレン基、 1 一ブテニレン基、 2—ブテニレン基、 1 —ペン テニレ ン基等が挙げられる。 直鎖状または分枝状のアルキニレン基としては、 プ ロビニレン基、 1 —プチ二レン基、 2—ブチニレン基、 1 —ペンチ二レン基、 2 一ペンチ二レン基、 1 —へキシニレン基、 〖 一へプチ二レン基、 一ォクチニレ ン基等が挙げられる。 またァリ一レン基としては、 フ 二レン基等が挙げられる。 これらの炭素数 2〜 1 2の 2価の炭化水素基の置換基としては、 前記の R1 、 R4 、 R5 、 Rs 、 R7 、 R10、 Rn. R12および R13で示される炭化水素基の 置換基と同様のものが挙げられる。
R3 、 R8 および R9 で示される置換基を有することもある炭素数 1〜 1 2の 2価の炭化水素基としては、 直鎖状または分枝状のアルキレン基、 直鎖状または 分枝状のアルケニレン基、 直鎖状または分枝状のアルキニレン基およびァリーレ ン基等が挙げられる。 このうち、 炭素数 1〜1 0のものがより好ましく、 炭素数 1〜8のものが特に好ましく、 炭素数 3〜8のものがさらに好ましい。 直鎖状ま たは分枝状のアルキレン基としては、 メチレン基、 エチレン基、 トリメチレン基、 プロピレン基、 テトラメチレン基、 ブチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチ レン基、 ヘプタメチレン基、 ォクタメチレン基、 ノナメチレン基、 デカメチレン 基、 ゥンデカメチレン基、 ドデカメチレン基等が挙げられる。 直鎖状または分枝 状のアルケニレン基としては、 ビニレン基、 プロぺニレン基、 1 —ブテニレン基、 2—ブテニレン基、 1 —ペンテ二レン基等が挙げられる。 直鎖状または分枝状の アルキレン基としては、 プロピニレン基、 1 一プチ二レン基、 2—プチ二レン基、 1 —ペンチ二レン基、 2—ペンチ二レン基、 1 —へキシニレン基、 1 —へプチ二 レン基、 1 —ォクチ二レン基等が挙げられる。 またァリ一レン基としては、 フエ 二レン基等が挙げられる。 これらの炭素数 1〜1 2の 2価の炭化水素基の置換基 としては、 前記の R1 、 R4 、 R5 、 R6 、 R7 、 R10、 R''、 R12および R13 で示される炭化水素基の置換基と同様のものが挙げられる。
Q1 、 Q2 および Q3 で示される置換基を有することもある環状炭化水素基と しては、 炭素数 6〜1 8の飽和または不飽和の単環式または縮合多環式炭化水素 基が挙げられ、 例えば、 フヱニル基、 ナフチル基、 アントリル基、 フヱナントリ ル基、 インダニル基、 インデニル基等が挙げられる。 これらの基において、 複数 の構造異性がある場合は、 それらはすべて本発明に含まれる。 本発明においては、 中でもフヱニル基、 1 —ナフチル基、 2—ナフチル基、 5—インダニル基などが 好ましい。 これらのァリール基の置換基としては、 前記の R1 、 R4 、 R5 、
R6 、 R7 、 Rie、 R11 R12および R13で示される炭化水素基の置換基と同様 のものが挙げられる。
Q1 、 Q2 および Q3 で示される置換基を有することもある複素環基としては、 芳香族複素環基および非芳香族複素環基が挙げられる。 芳香族複素環基としては 芳香族単環式複素環基および芳香族縮合複素環基が挙げられるが、 芳香族単環式 複素環基としては、 例えば、 フリル基、 チェニル基、 ピロリル基、 ォキサブリル 基、 ィソォキサゾリル基、 チアゾリル基、 ィソチアゾリル基、 ィ ミダゾリル基、 ピラゾリル基、 1， 2， 3—ォキサジァゾリル基、 1 , 2， 4ーォキサジァゾリ ル基、 1 , 3， 4 一ォキサジァゾリル基、 フラザニル基、 1， 2， 3—チアジア ゾリル基、 1 , 2， 4ーチアジアゾリル基、 1， 3， 4—チアジアゾリル基、 1， 2 , 3 _ トリァゾリル基、 1， 2 , 4 — トリァゾリル基、 テトラゾリル基、 ピリ ジル基、 ピリダジニル基、 ピリ ミジニル基、 ビラジニル基、 トリアジニル基など が挙げられ、 中でもフリル基、 チェニル基、 テトラゾリル基などが好ましい。 芳香族縮合複素環基としては、 例えば、 ベンゾフラニル基、 イソベンゾフラ二 ル基、 ベンゾ [ b ] チェニル基、 ィン ドリル基、 イソイン ドリル基、 1 H—イン ダゾリル基、 ベンズイミダゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 1 , 2 —ベンズィ ソキサゾリル基、 ベンゾチアゾリル基、 1 , 2 —イソべンゾチアゾリル基、 1 H 一ベンゾトリァゾリル基、 ィミダゾピリジル基、 キノ リル基、 イソキノ リル基、 シンノ リル基、 キナゾリニル基、 キノキサリニル基、 フタラジニル基、 ナフチリ ジニル基、 プリニル基、 プテリジニル基、 カルバゾリル基、 一カルボリニル基、 yS—カルボリニル基、 —カルボリニル基、 ァクリジニル基、 フヱノキサジニル 基、 フヱノチアジニル基、 フエナジニル基、 フエノキサチイニル基、 チアントレ ニル基、 フエナトレジニル基、 フヱナトロリニル基、 インドリジニル基などが挙 げられ、 中でもべンゾフラニル基、 ベンゾ [ b ] チェニル基、 ベンゾォキサゾリ ル基、 ベンゾチアゾリル基などが好ましい。
非芳香族複素環基は、 前記芳香族複素環基に少なく とも 2個以上の水素原子が 付加した飽和あるいは不飽和の複素環基等を意味し、 例えば、 テトラヒ ドロフ リ ル基、 テトラヒ ドロチェニル基、 ピロリジル基、 テトラヒ ドロビラニル基、 ピぺ リジニル基、 モルホリニル基、 ピペラジニル基、 2 , 3—ジヒ ドロベンゾフラ二 ル基、 インドリニル基、 4， 5 , 6 , 7—テトラヒ ドロインドリニル基、 4 , 5 , 6， 7 —テトラヒドロインダゾリル基、 3， 4 —ジヒドロ一 2 H—ベンゾピラ二 ル基、 2 H—ベンゾピラニル基、 1 , 2—ジヒ ドロキノ リル基、 1 , 2， 3 , 4 —テトラヒ ドロキニリル基、 1， 2, 3, 4—テトラヒ ドロイソキニリル基、 1， 2—ジヒ ドロイソキノ リル基、 1 , 3—ベンゾジォキソリル基、 1 , 4—ベンゾ ジォキサニル基などが挙げられ、 中でも 2， 3—ジヒ ドロべンゾフラニル基、 3, 4—ジヒ ドロ— 2 H—ベンゾピラニル基、 2 H—べンゾピラニル基、 1， 2—ジ ヒドロキノ リル基、 し 3—ベンゾジォキソリル基などが好ましい。
これらの複素環基の置換基としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 アルキル基、 ァ ルコキシル基およびフエニル基から選ばれる任意の 1〜5個が挙げられる。 ここ でハロゲン原子、 ァルキル基およびァルコキシル基としては前記と同様のものが 举げられる。
前記のように A 1 、 A2 および A 3 のうち少なく とも 1つは式 （2) で表され る基であり、 A1 、 A 2 およぴ八2 の残余は同一または異なって式 （ 3) で表さ れる基である。 このうち、 A1 、 A 2 および A3 のうち 1つまたは 2つが次の式 (2 a)
— R2 - a 1 → (2 a)
{ここで、 R2 、 a 1 および→は前記と同じ }
であり、 A1 、 A 2 および As の残余が同一または異なって次の式 （ 3 a)
-R8- a3-R9- a4 → (3 a)
{ここで、 R8 、 R9 、 a3 、 a4 および—は前記と同じ }
である場合がより好ましい。 なお、 式 （2 a) は、 前記式 （2) において R3 お よび a 2 がともに単結合を示す場合である。
式 （ 1 ) の化合物のうち、 より好ましい化合物としては、 式 （ 1 ) 中、 X1 が エステル化されることもあるカルボキシル基 （一 COOR14) であり、 A1 が— R2- a 1 →であり、 A 2 が— R8a— a3a— RSa— a4a→であり、 A3 が— R8b - a3b-R9b- a 4b→である化合物、 すなわち次式 （ 1 A) で示される化合物で ある。 la一 al一 R2一 γΐ ^Λ^ ,0 - R8a— a3a— R9a— a4a— Q 2a
CH
I ( 1 A)
CH
R1400C •0_R8b_a3b_R9b_a4b_Q3a
〔式中、 R14は水素原子またはエステル残基を示し、
R8aおよび R8bは同一または異なって R8 と同じものを示し、 a 3 aおよび a 3 bは同一または異なって a 3 と同じものを示し、
R9aおよび R9bは同一または異なって R9 と同じものを示し、 a 4 aおよび a 4 bは同一または異なって a 4 と同じものを示し、
Q 1 aは置換基を有することもある環状炭化水素基または置換基を有する こともある複素環基を示し、
Q2aおよび Q3aのいずれか一方は水素原子またはエステル化されること もあるカルボキシル基を示し、 他方は置換基を有することもある環状炭 化水素基または置換基を有することもある複素環基を示し、
Υ' 、 a 1 および R2 は前記と同じ〕
また、 式 （ 1 ) 中、 X 1 がエステル化されるこ ともあるカルボキシル基 (-C00R15) であり、 A1 が単結合 （式 （3) において、 R8 、 a3 、 R9 および a4 が単結合である場合） であり、 Q1 が水素原子または置換基を有する こともある炭化水素基 （R16) であり、 A2 が R2 — a 1 —である化合物、 すな わち式 （ 1 B) で示される化合物もまた好ましい。
R16
Figure imgf000015_0001
R1 00C" 0-R8-a3-R9-a4-Q3b 〔式中、 R15は水素原子またはエステル残基を示し、 R16は水素原子または置換 基を有することもある炭化水素基を示し、
Q2bおよび Q3bは同一または異なって置換基を有することもある環状炭 化水素基または置換基を有することもある複素環基を示し、
Y1 、 R2 、 R8 、 R9 、 a 1 、 a 3 および a4 は前記と同じ〕 上記式 （ 1 A) および式 （ 1 B) のうち、 式 （ 1 A) で表される化合物がより 好ましい。
式 （ 1 A) 中、 Qlaおよび Q2aとしては同一または異なって置換基を有するこ ともある環状炭化水素基または置換基を有することもある複素環基が好ましく、 また Q3aとしては水素原子またはエステル化されることもあるカルボキシル基が より好ましい。
また、 式 （ 1 A) 中、 基 Y1 としては、 単結合または一 （NRリ 一 [式中、 R1 は前記に同じ。 ] が好ましい。 より好ましい Y1 は— （NR —であり、 さらに好ましい Y1 は、 ― （NR1) —における R1 が水素原子またはアルキル 基である基である。
また、 式 （ 1 A) 中、 基— R "— a3a— R9a—としては、 置換基を有すること もある炭素数 1〜 1 2の 2価の炭化水素基が好ましく、 炭素数 3〜 8の 2価の炭 化水素基がより好ましく、 炭素数 3〜 8のアルキレン基が特に好ましい。
また、 式 （ 1 A) 中、 基— R8b— a 3b— RSb— a 4b—としては、 単結合または 置換基を有することもある炭素数 1〜 1 2の 2価の炭化水素基が好ましく、 単結 合または炭素数 1〜 3の 2価の炭化水素基 （より好ましくは、 炭素数 1〜 3のァ ルキレン基） がより好ましく、 単結合またはメチレン基が特に好ましい。
式 （ 1 A) 中、 基 a 1 としては、 単結合または— （NR4) — [式中、 R4 は 前記に同じ。 ] が好ましい。 このうち、 ― (NR4) —としては、 一 NH—がさ らに好ましい。 式 （ 1 A) 中、 基 a "としては、 単結合または— （NR1Q) — [式中、 R' は 前記に同じ。 ] が好ましい。 このうち、 ― (NR ) —としては、 一 NH—がさ らに好ましい。
すなわち、 式 （ 1 A) 中、 R14が水素原子またはエステル残基を示し、 Qlaおよび Q2aが同一または異なって置換基を有することもある環状炭化水素基 または置換基を有することもある複素環基を示し、
Q 3 aが水素原子またはエステル化されることもあるカルボキシル基を示し、 a 1 が単結合または一 （NR4) - [式中、 R4 は前記に同じ。 ] を示し、 R2 が置換基を有することもある炭素数 2〜 1 2の 2価の炭化水素基を示し、 Y1 が— （NR1) — [式中、 R1 は前記に同じ。 ] を示し、
基— R"— a 3β— R9a—が置換基を有することもある炭素数 1〜 1 2の 2価の炭 化水素基を示し、
a"が、 単結合または一 （NR1Q) — [式中、 R1Qは前記に同じ。 ] を示し、
R8bが R8 と同じものを示し、
a3bが a3 と同じものを示し、
R9bが R9 と同じものを示し、
a4bが a4 と同じものを示す化合物がより好ましい。
また、 さらに式 （ 1 A) 中、 R14が水素原子またはエステル残基を示し、 Q1 a及び Q 23が同一または異なって置換基を有することもある環状炭化水素基ま たは置換基を有することもある複素環基を示し、
Q 3 aが水素原子またはエステル化されることもあるカルボキシル基を示し、 a 1 が単結合または一 （NR4) — [式中、 R4 は前記に同じ。 ] を示し、 R2 が置換基を有することもある炭素数 2〜 1 2の 2価の炭化水素基を示し、 Y1 が— （NR1) ― [式中、 R1 は前記に同じ。 ] を示し、
基一 R8a— a 3 a— R9a—が置換基を有することもある炭素数 1〜 1 2の 2価の炭 化水素基を示し、 a 4aが、 単結合または— （NR1 Q) — [式中、 Rl flは前記に同じ。 ] を示し、 基一 R8b— a3b— R9b— a 4b—が単結合または置換基を有することもある炭素数 1〜 1 2の 2価の炭化水素基を示す化合物がさらに好ましい。
式 （ 1 ) の化合物の塩としては、 例えば、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 カルシ ゥム塩、 マグネシウム塩などの金属塩、 例えば、 アンモニゥ厶塩、 例えば、 トリ メチルァミ ン塩、 トリェチルァミ ン塩、 ジシクロへキシルァミ ン塩、 エタノール アミ ン塩、 ジエタノールアミ ン塩、 トリエタノールアミ ン塩、 t e r t—ブチル ァミ ン塩などの有機ァミ ン塩などの薬理学的に許容される塩が挙げられる。
また、 本発明の式 （ 1 ) の化合物は、 光学異性体、 ジァステレオ異性体、 幾何 異性体等の立体異性体が存在する場合があるが、 本発明にはこれら全ての立体異 性体およびそれらの混合物をも包含する。
また、 式 （ 1 ) の化合物またはその塩は水和物または種々の溶媒和物として存 在する場合があり、 本発明にはこれらも包含される。
本発明化合物 （ 1 ) のうち、 より好ましい具体例としては以下に示す化合物お よびそれらの立体異性体が挙げられる。
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—ェトキシカルボニルメ トキシー 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [5— （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2—ビバロイルォキシメ トキシカルボニルメ トキシ一 3— [N— [ 5 - ( 2—ナ フチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
3—エトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] _ 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸ェチル 3一カルボキシメ トキシ— 3— [N- [ 5 - ( 2一ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] 一 2— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸ェチル 2—ェトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸ェ チル
2—ェトキシカルボニルメ トキシー 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— [ 4一 （ 2—ナフ トキシ） ブトキシ] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシ— 3— [N— [ 4 — ( 2—ナフトキシ） ブチル] 力ルバ モイル] 一 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシ— 3— [N— [ 4— ( 2—ナフチルァミノ） プチル] 力 ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキジ] プロピオン酸
2— （ 2—ヒ ドロキシエトキシ） 一 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
3 - ( 2—ヒ ドロキシエトキン） 一 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 2— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—ヒ ドロキシ一 3 - [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル]
- 3 - [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—ヒ ドロキシ一 3— [N— [ 5 — ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル]
- 3 - [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸メチル
2—ヒ ドロキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル]
— 3— [ 5 — （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 ビバロイルォキ シメチルエステル
2—カルボキシメ トキシ一 3 — [N—メチル一 N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペン チル] 力ルバモイル] — 3— [ 5— （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオ ン酸
2—エトキンカルボニルメ トキシー 3— [N—メチルー N— [ 5 — （ 2—ナフチ ル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3 — [ 5 — （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—エトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N—メチルー N— [ 5— （ 2—ナフチ ル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3 — [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸ェチル
2—エトキンカルボニルメ トキシー 3 — [N—メチル— N— [ 5 - ( 2—ナフチ ル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3 — [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 ビバロイルォキシメチルエステル
2—ヒ ドロキシー 3— [N—メチル一 N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力 ルバモイル] — 3— [ 5— （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—メ トキシ一 3— [N—メチル一 N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] カル バモイル] — 3 — [ 5 — ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—エトキシ— 3— [N- [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] ―
3— [ 4 — ( 2—ナフ トキシ） ブトキシ] プロピオン酸
2— （ 2—ォキソプロピルォキシ） — 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] — 3 — [ 5 - ( 2—ナフ トキシ） ブトキシ] プロピオン酸 2一カルボキシメ トキシ— 3 - [N— [ 3 - ( 2—ナフチル） プロピル] 力ルバ モイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N— ( 3 , 4 —ジクロロベンジル） 力ルバモイ ル] 一 3 — [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— （N—ネオペンチルカルバモイル） _ 3— [ 5 — ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N—ヒドロキシ— N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3 — [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロ ピオン酸
2一カルボキシメ トキシ— 1 0— ( 2—ナフチル） — 3— [ 5 - ( 2一ナフチル） ペンチルォキシ] — 4 —ォキソデカン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [N- ( 7—フエニルヘプチル） 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] — 3 — [N— [ 3 - ( 3—フエノキシフエニル） プロピル] 力ルバモイル] プロピオン 酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキン] — 3 — [N— [ 5 — （ 4—フエノキシフヱニル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン 酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3 — [ 7— ( 2—ナフチル） ヘプチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3 — [ 7— （ 2—ナフチル） ヘプチルォキシ] プロピオン酸ェチル 2— （ 2—ヒ ドロキシエトキン） 一 3— [N—メチルー N— [ 5 — （ 2—ナフチ ル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3 — [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキン] プロピオン酸
2 - ( 2—ォキソプロピルォキシ） 一 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] 一 3— [ 4 — （ 2—ナフ トキシ） ブトキシ] プロピオン酸 2一カルボキシメ トキシ— 3— [N—プロピル— N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ぺ ンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 — ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピ オン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3 — [N—イソブチル—N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3 — [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロ ピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N—ベンジル— N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ぺ ンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピ オン酸
2 - [N— [ 5 — （ 2 —ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] メ トキシ一 3 — [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] コハク酸
2一カルボキシメ トキシ— 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— ( 5—フエ二ルペンチルォキシ） プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— （ 7—フエニルヘプチルォキシ） プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3 — [ 5 — ( 2ークロロフヱニル） ペンチルォキシ]
- 3 - [N— [ 5— （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 5 - ( 3ークロロフヱニル） ペンチルォキシ]
- 3 - [N- [ 5 — ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸駿
2—カルボキシメ トキシ一 3 — [ 5 — （4 一クロ口フエニル） ペンチルォキジ] - 3 - [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
3— [ 5 — （4 —クロ口フエニル） ペンチルォキシ] — 2—エトキ カルボニル メ トキシ— 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピ オン酸
2一カルボキシメ トキシ— 3 — [ 5 — ( 2， 4—ジクロ口フエニル） ペンチルォ キシ] 一 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5— ( 3, 4—ジクロ口フエニル） ペンチルォ キシ] 一 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— [ 5 - ( 4一メチルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [5— ( 3， 4—ジメチルフエニル） ペンチルォ キシ] — 3— [N- [5— ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオ ン酸
3 - [ 5 - ( 3, 4ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] 一 2—エトキンカル ボニルメ トキシー 3— [N— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 - (4ーメ トキシフエ二ル） ペンチルォキシ]
— 3— [N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン ¾夂
2—カルボキシメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— [ 5— （ 4一 ト リ フルォロメチルフヱニル） ペンチルォキシ] プ 口ピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [5— (4— t e r t—ブチルフヱニル） ペンチ ルォキン] — 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 4一フルオロフェニル） ペンチルォキシ]
— 3— [N- [5— （2—ナフチル） ペンチル， 力ルバモイル] プロピオン酉
2—ェトキシカルボニルメ トキシー 3— [5— (4—フルオロフェニル） ペンチ ルォキン] 一 3— [N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 4—シァノフエニル） ペンチルォキシ] 一 3— [N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 4—カルボキシフエニル） ペンチルォキ シ] — 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン 酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 4—ァミ ノ フエニル） ペンチルォキシ] - 3 - [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 2一カルボキシメ トキシ— 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] 一 3— [ 5 — （4 —ニトロフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 3—クロ口一 4 一メチルフエニル） ペン チルォキシ] — 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プ 口ピオン酸
3 - [ 5 - ( 3—クロロー 4ーメチルフヱニル） ペンチルォキシ] 一 2—ェトキ シカルボニルメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] カルバモ ィル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 4—クロ口一 3—メチルフヱニル） ペン チルォキシ] 一 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プ 口ピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 - ( 3—フルオロー 4—メチルフエニル） ぺ ンチルォキシ] — 3 _ [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 4—フルオロー 3―メチルフエニル） ぺ ンチルォキシ] — 3— [N— [ 5 — （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 5 - ( 4 一クロ口一 3—フルオロフェニル） ぺ ンチルォキシ] — 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ (Z) - 5 - ( 4—メチルフエニル） 一 4 —ぺ ンテニルォキシ] — 3— [N- [ 5 — ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシ一 3— [ (E) - 5 - ( 4ーメチルフヱニル） 一 4 —ぺ ンテニルォキシ] 一 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - (4—ェチルフエニル） ペンチルォキシ] 一 3— [N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン趣
2—カルボキシメ トキシ— 3— [N— [5— (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] 一 3— [5— [4— (2—プロピル） フヱニル] ペンチルォキシ] プロ ピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - [4— ( 2—メチルー 1 —プロピル） フエ ニル] ペンチルォキシ] — 3— [N- [5— ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5— [4— ( 3—メチルー 1 —プチル） フエ二 ル] ペンチルォキシ] — 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] カルバモ ィル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ (Z) — 5— （ 3， 4—ジメチルフエニル） ― 4—ペンテニルォキシ] 一 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ (E) — 5— （ 3， 4一ジメチルフエニル） 一
4—ペンテニルォキシ] 一 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] プロピオン酸
2—力ルポキシメ トキシ一 3— [ 6— ( 3, 4—ジメチルフェニル） へキシルォ キシ] — 3— [N— [5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ (Z) — 6— ( 3, 4—ジメチルフエニル） 一
5—へキセニルォキシ] — 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ (E) — 6— ( 3, 4—ジメチルフエニル） 一 5—へキセニルォキシ] — 3— [N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3 — [ 7— （ 3， 4 —ジメチルフェニル） ヘプチルォ キシ] 一 3 — [N— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ (Z) — 7— ( 3, 4 —ジメチルフエニル） 一 6 _ヘプテニルォキシ] 一 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ (E) - 7 - ( 3, 4 —ジメチルフエニル） 一 6 —ヘプテニルォキシ] — 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N- [ 5 — （ 4 一クロ口フエニル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — ( 3, 4 —ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] プ 口ピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 — ( 3， 4 ージメチルフエニル） ペンチルォ キシ] — 3— [N— [ 5 - ( 4 ーメチルフヱニル） ペンチル] 力ルバモイル] プ 口ピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 — ( 3， 4 一ジメチルフエニル） ペンチルォ キシ] 一 3— [N— [ 5— （ 4 —フルオロフェニル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 5 — ( 3， 4 —ジメチルフヱニル） ペン チル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3， 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシ一 3 — [N— [ 5 — ( 3， 4 —ジクロ口フエニル） ペン チル] 力ルバモイル] — 3 — [ 5 - ( 3， 4 ージメチルフエニル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 5— （ 3 —クロ口一 4 —メチルフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [5— （ 3， 4ージメチルフエニル） ペンチル ォキシ] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシー 3— [N— [6— (4—クロロフヱニル） へキジル] 力ルバモイル] — 3— [5— （3， 4ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] プ 口ピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - (3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォ キシ] — 3— [N— [6— (4—メチルフヱニル） へキシル] 力ルバモイル] プ 口ピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [5— （3， 4一ジメチルフエニル） ペンチルォ キシ] — 3— [N— [6— (4—フルオロフェニル） へキシル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシ— 3 - [N— [ 6 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） へキ シル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - (3， 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N- [ 6 - (3, 4—ジクロロフエニル） へキ シル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - (3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N— [6— （ 3—クロ口一 4—メチルフエニル） へキシル] 力ルバモイル] — 3— [5— （3， 4ージメチルフエニル） ペンチル ォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N— [7— (4—クロ口フエニル） ヘプチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] プ 口ピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [5— （3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォ キシ] 一 3— [N— [7— （4—メチルフヱニル） ヘプチル] 力ルバモイル] プ 口ピオン酸 2一カルボキシメ トキシー 3— [ 5 — （ 3， 4 一ジメチルフエニル） ペンチルォ キシ] 一 3 — [N- [ 7— ( 4 —フルオロフェニル） ヘプチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 7— （ 3, 4 —ジメチルフエニル） ヘプ チル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 7— ( 3, 4—ジクロ口フエニル） ヘプ チル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 7— ( 3 —クロロー 4ーメチルフヱニル） ヘプチル] 力ルバモイル] 一 3 — [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチル ォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 4一 （ 3, 4—ジメチルフヱノキシ） ブトキシ]
3 - [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸駿
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N- [ 5 - ( 4 —クロ口フエニル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 5 - ( 4 —メチルフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 5 - ( 4—フルオロフェニル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2一カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 5 — ( 3， 4 —ジメチルフエニル） ペン チル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオ ン酸
2一カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 5 — ( 3, 4—ジクロロフヱニル） ペン チル] 力ルバモイル] 一 3 — [ 5 — （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオ ン酸 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N- [ 5 - ( 3—クロロー 4—メチルフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロ ピオン酸
2一カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 6— （4一クロ口フヱニル） へキシル] 力ルバモイル] 一 3— [5— （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2一カルボキシメ トキシ— 3— [N— [ 6— （ 4ーメチルフヱニル） へキシル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシー 3— [N— [ 6 - ( 4—フルオロフェニル） へキシル] 力ルバモイル] — 3— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシー 3— [N- [ 6— ( 3, 4—ジメチルフエニル） へキ シル] 力ルバモイル] 一 3— [5— （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 6— ( 3, 4—ジクロ口フエニル） へキ シル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 6— （ 3—クロロー 4一メチルフエニル） へキシル] 力ルバモイル] 一 3— [5— （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロ ピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N— [7— (4—クロロフヱニル） ヘプチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキン] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシ— 3— [N— [ 7 - ( 4一メチルフエニル） ヘプチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5— （2—ナフチル） ペンチルォキジ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシ— 3— [N— [7— （4—フルオロフェニル） ヘプチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2一カルボキシメ トキシ一 3— [N— [7— ( 3, 4—ジメチルフエニル） ヘプ チル] 力ルバモイル] — 3— [5— （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3 — [N— [ 7— ( 3， 4ージクロ口フエニル） ヘプ チル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシー 3 — [N- [ 7 - ( 3—クロロー 4 一メチルフエニル） ヘプチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロ ピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3 — [N- [ 6 — （2—ナフチル） へキシル] 力ルバ モイル] — 3 — [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3 — [N- [ 7 - ( 2—ナフチル） ヘプチル] 力ルバ モイル] — 3 — [ 5 — ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 6 — ( 2—ナフチル） へキシルォキシ] 一 3—
[N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシー 3— [N— [ 6 — ( 2—ナフチル） へキジル] 力ルバ モイル] — 3— [ 6 - ( 2—ナフチル） へキシルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N— [ 7— ( 2一ナフチル） ヘプチル] 力ルバ モイル] — 3 — [ 6 — ( 2—ナフチル） へキシルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3 — [ 7— ( 2—ナフチル） ヘプチルォキン] 一 3 —
[N- [ 6 - ( 2—ナフチル） へキジル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3 — [N— [ 7 - ( 2—ナフチル） ヘプチル] 力ルバ モイル] — 3— [ 7— （ 2—ナフチル） ヘプチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] 一 3— [ 5 — ( 1 —ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 1 , 3—ベンゾジォキソール一 5 —ィル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシー 3 — [N— [ 5 — （ 2—ベンゾォキサゾリル） ペンチ ル] 力ルバモイル] — 3 — [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン 酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N- [ 6— （ 2—ベンゾォキサゾリル） へキシ ル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5— （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン 酸
2—カルボキシメ トキシ— 3 — [N— [ 7— ( 2—べンゾォキサゾリル） へプチ ル] 力ルバモイル] — 3 — [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン 酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [N- [ 5 — （ 2—ベンゾチアゾリル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシ一 3 — [N- [ 5 - ( 2—ベンゾフラニル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 6 — ( 2—ベンゾフラニル） へキシル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシー 3— [N— [ 7— （ 2—ベンゾフラニル） ヘプチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 - ( 1 , 3 —ベンゾジォキソ一ルー 5 —ィル） ペンチルォキシ] — 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
3 - [ 5 - ( 1 , 3—ベンゾジォキソ一ル一 5 —ィル） ペンチルォキジ] 一 2— ェトキシカルボニルメ トキシー 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力 ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 - ( 2—べンゾォキサゾリル） ペンチルォキ シ] 一 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン 2—エトキシカルボニルメ トキシー 3— [ 5 — （ 2—べンゾォキサゾリル） ペン チルォキシ] 一 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プ 口ピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 — （2—ベンゾチアゾリル） ペンチルォキシ] - 3 - [N— C 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 2—エトキシカルボニルメ トキシ— 3— [ 5 - ( 2—ベンゾチアゾリル） ペンチ ルォキシ] — 3 — [N— [ 5 — （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
2—エトキジカルボニルメ トキシ— 3— [ 5 - ( 2—ベンゾォキサゾリル） ペン チルォキシ] — 3 — [N— [ 5 — ( 1 , 3—ベンゾジォキツール— 5 —ィル） ぺ ンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 - ( 2—ベンゾイミダゾリル） ペンチルォキ シ] 一 3— [N— [ 5 — （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン 酸
2—力ルポキシメ トキシ— 3— [ 5 - ( 5 —クロロー 2—ベンゾォキサゾリル） ペンチルォキシ] 一 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 — （2—イ ミダゾ [4， 5-b] ピリジル） ペンチ ルォキシ] 一 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 5 — ( 1， 4—ベンゾジォキサン— 6 —ィル） ペンチルォキジ] 一 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— [ 5 - [ 2— ( 2—プロピル） — 4 —ォキサゾリル] ペンチルォ キシ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] 一 3— [ 5 - ( 2—フヱニルー 4 —ォキサゾリル） ペンチルォキシ] プ 口ピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 — ( 5 一ベンゾフラニル） ペンチルォキシ] 一 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 5 —ベンゾチアゾリル） ペンチルォキシ] — 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシ一 3 — [ 5 - ( 5 —ベンゾ [b] チェニル） ペンチルォ キシ] — 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 5 - ( 2， 3—ジヒドロ一 5 —ベンゾ [ b ] チ ェニル） ペンチルォキシ] 一 3— [N— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチ儿] カル バモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 6 —イミダゾ [ 1 , 5 — a ] ピリジル） ペンチルォキシ] 一 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 7—イミダゾ [ 1， 2— a ] ピリジル） ペンチルォキシ] 一 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ 卜キシー 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— [ 5 - ( 6 —キノキサリル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシ— 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] 一 3— [ 5 - ( 6—キノ リル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2 一カルボキシメ トキシー 3 — [ 5 — ( 3 —フリル） ペンチルォキシ] — 3 — [N— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3 — [ 5— （ 3—チェニル） ペンチルォキシ] プロピオン趣
2—カルボキシメ トキシー 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] 一 3— [ 5 - ( 3—ピロリル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—力ルボキシメ トキシー 3 — [ 5 - ( 4 , 5 —ジメチルー 2—チアゾリル） ぺ ンチルォキシ] — 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 4， 5 —ジメチルー 2—ォキサゾリル） ペンチルォキシ] — 3— [N— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3 — [ 5 — ( 5 —ベンゾォキサゾリルォキシ） ペンチ ルォキシ] — 3— [N— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
2一カルボキシメ トキシ— 3 — [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— [ 5 - ( 7—キノ リルォキシ） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2一カルボキシメ トキシ一 3 — [ 5 - ( 7—イソキノ リルォキシ） ペンチルォキ シ] — 3 — [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル Ί プロピオン
2—力ルボキシメ トキシー 3 — [ 5 — （4 , 5—ジメチルピリ ミジン一 2 - ペンチルォキシ] — 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3 — [ 5 - ( 4—ピリジル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2一力ルバモイルメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] カル バモイル] 一 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2 - (N, N—ジメチルカルバモイル） メ トキシ一 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフ チル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2一モルホリ ノカルボニルメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2 —ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン 酸
3 - [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2 —ナフチル） ペンチルォキシ] — 2— （ピペラジノカルボニルメ トキシ） プロピ オン酸
2 - ( 4 —メチルビペラジノ） カルボニルメ トキシ一 3— [N- [ 5 — ( 2—ナ フチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
2 - (N—メ トキシカルボ二ルメチルカルバモイル） メ トキシー 3— [N— [ 5 一 （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3 — [ 5 — ( 2 —ナフチル） ぺ ンチルォキシ] プロピオン酸
2 - [N— ( 2—メ トキシェチル） 力ルバモイル] メ トキシー 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペン チルォキシ] プロピオン酸
2—ヒ ドラジノカルボニルメ トキシ一 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン 酸
2 - (N—ヒ ドロキシカルバモイル） メ トキシ一 3 — [N— [ 5 — ( 2—ナフチ ル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキン] プロピオン酸
2— (N—メ トキシカルバモイル） メ トキシ一 3 — [N— [ 5 — ( 2一ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロ ピオン酸
2 - (N—メ トキシ一 N—メチルカルバモイル） メ トキシ一 3 — [N- [ 5 — ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペン チルォキシ] プロピオン酸
2 - ( 3—モルホリノ— 2—ォキソプロボキシ） 一 3 — [ 4 — ( 2—ナフ トキシ） ブトキシ] _ 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
2 - [ ( 2 S—メ トキシカルボニルピロリジノ） カルボニル] メ トキシ一 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — （ 2—ナ フチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2 - (N—ェチルカルバモイルォキシ） — 3— [N—メチルー N— [ 5 - ( 2— ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3 — [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォ キシ] プロピオン酸
2— (N—ベンジルォキシカルバモイル） メ トキシ一 3— [N- [ 5 - ( 2—ナ フチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
2— ( 2—イソキサゾリジノ） カルボニルメ トキシ一 3 — [N— [ 5 — （ 2—ナ フチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
2 - (N—ヒ ドロキシ一 N—メチルカルバモイル） メ トキシ一 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペン チルォキシ] プロピオン酸
2— （N—メ トキシカルバモイル） メ トキシ一 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロ ピオン酸
2—メチルスルホニルメ トキシー 3— [N — [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2， 3—ジヒ ドロキシプロピルォキシ— 3 — [N—メチルー N— [ 5 — （ 2—ナ フチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
2 - [N— （トランス一 4 —ヒ ドロキシシクロへキシル） 力ルバモイル] メ トキ シ— 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3 — [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2 - [N - (メチルスルホニル） 力ルバモイル] メ トキシ— 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] _ 3— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペン チルォキシ] プロピオン酸
2— [N- (メチルフエニルスルホニル） 力ルバモイル] メ トキシ— 3 — [N-
[ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
3 - [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3 — [ 5 - ( 2 一ナフチル） ペンチルォキシ] — 2— [N- (スルファモイル） 力ルバモイルォ キシ] プロピオン酸
3 - [N—メチル— N— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 2 ― ( 2—モルホリノエトキシ） 一 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
3 - [ N— [ 5 — ( 2 —ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3 — [ 5 — ( 2 _ナフチル） ペンチルォキシ] — 2— (ピリジノカルボニルメ トキシ） プロ ピオン酸
3 - [ N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3 — [ 5 — ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] 一 2— (N- t e r t—ブトキシカルバモイ ル） メ トキシプロピオン酸
2 — [N— （ 4 —ジメチルァミ ノフエニル） 力ルバモイル] メ トキシ一 3 — [N— [ 5 — （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3 — [ 5 - ( 2—ナ フチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 2—ァセトキシー 3— [ N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] - 3 - [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2 - ( 2—ヒ ドロキシー 3—モルホリノプロピルォキシ） 一 3— [ N— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 4— ( 2—ナフ トキシ） ブ トキシ] プロピオン酸
3 - [ 5 - ( 3, 4一ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 2—ヒ ドロキシー 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
3 - [ 5 - ( 3, 4一ジメチルフエニル） ペンチルォキン] — 2—ヒ ドロキシー
3— [N—メチル— N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
3 - [ 6 - ( 3, 4—ジメチルフヱニル） へキシルォキシ] — 2—ヒ ドロキシ一 3— [N—メチルー N— [5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
3 - [ 7 - ( 3, 4ージメチルフエニル） ヘプチルォキシ] — 2—ヒ ドロキシー 3 - [N—メチルー N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
2—ァセトキシー 3— [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] 一 3 - [N—メチル— N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
3 - [ 5 - ( 3, 4—ジクロ口フエニル） ペンチルォキシ] — 2—ヒ ドロキシー 3 - [N— [5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 2—ァセトキシー 3— [ 5 - ( 3， 4ージクロ口フエニル） ペンチルォキシ] 一 3 - [N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 3 - [ 5 - ( 3, 4—ジクロ口フエニル） ペンチルォキシ] 一 2—ヒ ドロキシー 3 - [N—メチルー N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸 2—ァセ トキシー 3— [ 5 - ( 3， 4—ジクロロフエニル） ぺ
3 - [N—メチル— N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
3 - [ 5— （ 3， 4ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] _ 2— （N—メチル — N—メ トキシカルバモイル） メ トキシー 3— [N— [ 5 - (2—ナフチル） ぺ ンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
3 - [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 2— ( N—メ ト キシカルバモイル） メ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力 ルバモイル] プロピオン酸
3 - [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 2— （ N—メ ト キシカルバモイル） メ トキシー 3— [N—メチル一 N— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2 - ( N—ベンジルォキシカルバモイル） メ トキシ一 3— [ 5— ( 3， 4ージ メチルフヱニル） ペンチルォキシ] 一 3— [N- [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2一 （N—ベンジルォキシカルバモイル） メ トキシ一 3— [5— ( 3, 4—ジメ チルフエニル） ペンチルォキシ] — 3— [N—メチルー N— [ 5— ( 2—ナフチ ル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2— ( 2, 5—ジメ トキシフエニル） カルボニルメ トキシ一 3— [ 5— （ 3， 4ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
3— [5— （ 3， 4一ジメチルフヱニル） ペンチルォキジ ] — 2 _ ( 2—メ ト キシフヱニル） カルボニルメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] プロピオン酸
3— [5— （ 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキン] — 2— （ 2—フラ ニル） カルボニルメ トキシー 3— [N— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル] カル バモイル] プロピオン酸
3 - [ 5 - ( 3， 4 —ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 2— ( 2—チア ゾリル） カルボニルメ トキシ— 3— [N- [ 5 - ( 2 —ナフチル） ペンチル] 力 ルバモイル] プロピオン酸
3— [ 5— （ 3， 4 ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] 一 2— メ トキシメ トキシ一 3— [N—メチル一 N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイ ル] プロピオン酸
3 — [ 5 — ( 3, 4 ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 2— [N— ( 2
—ヒ ドロキシフエニル） 力ルバモイル] メ トキシ一 3 — [N—メチルー N— [ 5
― ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
3— [ 5 — （ 3, 4 —ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 2— [N- ( 4
—ヒ ドロキンフエニル） 力ルバモイル] メ トキシ一 3 — [N—メチルー N— [ 5
― ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
3— [N— [ 5 - ( 1， 3—ベンゾジォキソールー 5 —ィル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 — （ 3， 4 一ジメチルフヱニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
3 - [N- [ 5 - ( 1， 3 —ベンゾジォキソ一ルー 5 —ィル） ペンチル] 一 N— メチルカルバモイル] 一 2—カルボキシメ トキシー 3 — [ 5 — ( 3, 4 —ジメチ ルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
3 - [N- [ 5 - ( 1 , 3一ベンゾジォキソ一ル— 5 —ィル） ペンチル] — N— メチルカルバモイル] 一 2—エトキシカルボニルメ トキシ— 3 — [ 5 — ( 3 , 4 ージメチルフエニル） ペンチルォキン] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 3, 4 ージメチルフエニル） ペンチルォ キシ] — 3— [N—メチルー N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイ ル] プロピオン酸
3 - [ 5 - ( 3, 4 —ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 2—エトキンカル ポニルメ トキシ— 3— [N—メチルー N— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチ儿] 力 ルバモイル] プロピオン酸
3 - [ 5 - ( 3， 4ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] 一 3— [ N- [ 5 一 （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2—プロピルォキシカルボニル メ トキシプロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [5— ( 3, 4—ジクロ口フエニル） ペンチルォ キシ] — 3— [N—メチル— N— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイ ル] プロピオン酸
3— [ 5 - ( 3, 4—ジクロ口フエニル） ペンチルォキシ] 一 2—エトキシカル ボニルメ トキシ— 3— [N—メチル— N— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力 ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [5— （ 3, 4—ジクロロフヱニル） ペンチルォ キシ] — 3— [N—メチルー N— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイ ル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォ キシ] — 3— [N—メチルー N— [5— （ 3， 4—ジメチルフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—力ルボキシメ トキシ一 3— [ 5 - ( 3， 4ージメチルフエニル） ペンチルォ キシ] 一 3— [N—メチル一 N— [ 6— ( 3, 4—ジメチルフエニル） へキシル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5 - ( 3， 4—ジメチルフヱニル） ペンチルォ キシ] — 3— [N—メチルー N— [7— ( 3, 4ージメチルフエニル） ヘプチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [7— （ 3—クロ口一 4一メチルフエニル） ヘプ チルォキシ] 一 3— [ N— [5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシー 3— [ 7— ( 3， 4—ジクロ口フエニル） ヘプチルォ キシ] — 3— [ N— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピ オン酸
ところで、 動脈硬化症発生の機序については今なお多くの不明な点があるもの の、 低比重リポ蛋白質 （LDL) が酸化を受けて酸化 LDLに変性することの重 要性が指摘されている。 すなわち、 血管内皮において酸化を受けた酸化 LDLは マクロファージにより取り込まれるが、 この取り込みが昂じてマクロファージそ のものは中に大量のコレステロールエステルを蓄積し、 最終的には泡沫化してし まう。 このことにより血管内皮は破綻をきたしてゆく。 これが動脈硬化の初期段 階とされる。 したがって、 動脈硬化の発生を抑える方策としては、 コレステロ一 ルの生合成を抑制すること、 およびそれによつて L D Lの生成量を抑制すること の他、 ラジカルスカベンジャーなどの抗酸化物質などによつて積極的に L D Lの 酸化 （変性） を阻害するか、 あるいは例えば鉄イオンに対するキレーシヨン等に よって酸化を起こす原因となる活性酸素等の発生を抑制すること等が望ましいと 考えられる。 以上のような観点から、 スクアレン合成酵素阻害剤のように生体内 の抗酸化物質であるュビキノンゃドリコールの生合成を何ら損なわないでコレス テロールを低下させることは有効性および安全性の面からその意義は大きく、 さ らにはスクアレン合成酵素阻害作用に抗酸化作用、 すなわち LDLの酸化 （変性） 阻害作用が備わつている化合物は、 より高い有効性が期待できる。
本発明化合物中にはスクァレン合成酵素阻害作用だけでなく抗酸化作用を併せ 持った化合物をも包含している。 以下に示す化合物およびそれらの立体異性体が 特にこれら両者の作用を有する代表例である。
2—カルボキシメ トキシー 3— [N- [ 5— ( 3, 5—ジメチルー 4ーヒ ドロキ シフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [5— （ 2—ナフチル） ペンチル ォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 7 - ( 3, 5 -ジメチルー 4ーヒ ドロキ シフエ二ル） ヘプチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル ォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N- [ 5 - ( 2一ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— [ 5— ( 3， 5 -ジメチル一 4ーヒ ドロキシフエニル） ペンチル ォキシ] プロピオン酸
2—エトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N- [ 5 - ( 3, 5—ジメチル一 4一 ヒ ドロキシフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N— [ 5 - ( 3, 5—ジ— t e r t—ブチル― 4—ヒ ドロキシフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチ ル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N- [ 5 - ( 3， 4—ジヒ ドロ一 6—ヒ ドロキ シ一 2， 5, 7， 8—テトラメチル一 2 H— 1 —べンゾピラン一 2—ィル） ペン チル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N— [ 5 - ( 2一ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— [4— ( 2—ナフチルァミ ノ） ブトキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N- [5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] 一 3— [4— （ 3, 4, 5— ト リ メ トキシフヱニルァミ ノ） ブトキシ] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— [ 4— ( 1， 2—ジヒ ドロ一 2， 2, 4— ト リ メチルキノ リ ン一 6—ォキシ） ブトキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 4— （ 3， 4， 5— ト リ メ トキシフエ二 ルァミ ノ） ブチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 4 — ( 3， 5 —ジメチルフエニルァ ミ ノ） ブチル] 力ルバモイル] 一 3 — [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピ オン酸
2一カルボキシメ トキシー 3— [N— [ 5 - ( 2一ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] — 3— [ 4— （ 3， 5 —ジメチルフヱニルァミ ノ） ブトキシ] プロピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシー 3 — [ 4 — ( 3 -メチルフヱニルァミ ノ） ブトキシ] - 3 - [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 2一カルボキシメ トキシ— 3— [ 4 — ( 4 —メチルフヱニルァミ ノ） ブトキシ] 一 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン¾夂
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 4 — ( 4 —メ トキシフヱニルァミ ノ） ブトキシ] — 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシー 3 — [ 4 — ( 2, 4 ージメチルフェニルァミ ノ） ブト キシ] 一 3— [N— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 4 — ( 3， 4 一ジメチルフエニルァミ ノ） ブト キシ] — 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオ ン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 4 — ( 3, 4 ージメ トキシフエニルァミ ノ） ブ トキシ] 一 3 — [N- [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピ オン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 4 — ( 1 , 3 —ベンゾジォキソ一ル一 5 —ィル ァミ ノ） ブトキシ] — 3— [N— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイ ル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [N— [ 5 — ( 2一ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] 一 3 — [ 4 — ( 2， 4， 6 — ト リ メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] プ αピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 4— （ 6—ベンゾチアゾリルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [Ν— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシー 3— [4— (5—インダニルァミ ノ） ブトキシ] ― 3 ― CN- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [4— （ 4一クロロー 3—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [Ν— [5— （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [4— （ 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [Ν- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
3— [4一 （ 3—クロ口一 4—メチルフヱニルァミ ノ） ブトキシ] 一 2—ェトキ シカルボニルメ トキシー 3— [Ν— [5— （ 2—ナフチル） ペンチル] カルバ乇 ィル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [4— ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [Ν— [5— （4—メチルフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [4— （ 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキジ] — 3— [Ν- [5— （4—クロ口フエニル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [4— (3—クロ口一 4一メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [Ν- [5— （4一フルオロフェニル） ペンチル] 力ルバモイ ル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [4— （3—クロロー 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [Ν- [ 5 - (3， 4ージメチルフエニル） ペンチル] 力ルバ モイル] プロピオン酸 2一力ルポキシメ トキシ一 3— [4一 （ 3—ク□口一 4ーメチルフヱニルァ ミ ノ） ブトキシ] 一 3― [N— [5― ( 3—クロ口一 4—メチルフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [4— (3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [N- [ 6 - (4—メチルフヱニル） へキシル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [4— ( 3—クロロー 4—メチルフエニルアミ ブトキシ] — 3— [N— [ 6— ( 4—クロ口フエニル） へキシル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [4一 （3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [N— [ 6— (4一フルオロフヱニル） へキシル] 力ルバモイ ル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [4— ( 3—クロロー 4一メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] ― 3 - [N— [6一 ( 3， 4ージメチルフエニル） へキシル] 力ルバ モイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [4一 （ 3—クロ口一 4—メチルフエニルアミ ブトキシ] — 3— [N— [ 6— ( 3—クロロー 4一メチルフエニル） へキシル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [4一 （3—クロ口一 4一メチルフエニルァ ミ ノ） ブトキシ] 一 3— [N- [ 6— (2—ナフチル） へキシル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
2一カルボキシメ トキシー 3— [4— ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルアミ ブトキシ] 一 3 - [N— [ 7一 (4—メチルフエニル） ヘプチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシ一 3— [4一 （ 3—クロロー 4—メチルフエニルアミ ブトキシ] — 3— [N— [ 7— (4一クロ口フエニル） ヘプチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—力ルボキシメ トキシ— 3— [4— ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [N- [7 - (4—フルオロフェニル） ヘプチル] 力ルバモイ ル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3 - [4— ( 3—クロ口一 4 _メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [N— [7 - (3, 4—ジメチルフエニル） ヘプチル] 力ルバ モイル] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシー 3— [4— ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルァ ミ ノ） ブトキシ] 一 3— [N— [ 7 - ( 3—クロ口一 4一メチルフエニル） ヘプチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシ— 3— [4— ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [N— [7— (2—ナフチル） ヘプチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
2一カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 - ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ペンチルォキシ] ― 3— [N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシ一 3— [ 5 - (3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ペンチルォキシ] — 3— [N— [6— （2—ナフチル） へキシル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシ— 3— [ 5 - (3—クロ口一 4一メチルフエニルァミ ノ） ペンチルォキシ] 一 3— [N- [7— （2—ナフチル） ヘプチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [5— ( 3—クロ口一 4一メチルフエニルァミ ノ） ペンチルォキシ] ― 3一 [N— [ 5 - (3, 4—ジメチルフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシー 3— [5— （ 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ペンチルォキシ] 一 3— [N- [ 6— （3, 4—ジメチルフエニル） へキシル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 5 - ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルァ ミ ノ） ペンチルォキシ] 一 3— [N— [7— （ 3, 4—ジメチルフエニル） ヘプチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシー 3— [6— ( 3—クロロー 4一メチルフエニルァ ミ ノ） へキシルォキシ] — 3— [N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [6— (3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） へキシルォキシ] — 3— [N- [6— （2—ナフチル） へキシル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 6— （ 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） へキシルォキシ] 一 3— [N- [7— (2—ナフチル） ヘプチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [6— (3—クロ口一 4一メチルフエニルァミ ノ） へキシルォキシ] — 3— [N— [ 5 - (3, 4—ジメチルフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 6 - (3—クロ口一 4一メチルフエニルァ ミ ノ） へキシルォキシ] 一 3— [N- [6— (3, 4—ジメチルフヱニル） へキシル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [6— （3—クロ口一 4—メチルフエニルァ ミ ノ） へキシルォキシ] 一 3— [N— [7— （3， 4ージメチルフエニル） ヘプチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 3 - [N- ( 4—ジメチルァミ ノフエニ儿） 力 ルバモイル] プロポキシ] — 3— [N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] カル バモイル] プロピオン酸 2一力ルポキシメ トキシ一 3— [ 3 - [N— (4—ジメチルァミ ノ フエニル） 力 ルバモイル] プロポキシ] 一 3— [N- [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ぺ ンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [4— ( 3—クロロー 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] 一 3— [N—メチル— N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] プロピオン酸
3— [4— （3—クロ口一 4一メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 2—ェトキ シカルボニルメ トキシ— 3— [N—メチルー N— [5— （2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [4— ( 3—クロロー 4一メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [ N— [5— (2—ナフチル） ペンチル] ― N—プロピル 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [4— （3, 4—ジメチルフエニルァミ ノ） ブト キシ] 一 3— [N—メチルー N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイ ル] プロピオン酸
3 - [4— ( 3, 4—ジメチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] 一 2—エトキンカル ボニルメ トキシ一 3— [N—メチル一 N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチ儿] 力 ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [4 - ( 5—インダニルァミ ノ） ブトキシ] — 3 - [N—メチル— N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピ オン酸
2—エトキシカルボニルメ トキシ一 3— [4一 （5—ィンダニルァミ ノ） ブトキ シ] — 3— [N—メチル— N— [5— （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [4— [ N— （3—クロ口一 4—メチルフエ二 ル） —N—メチルァミ ノ ] ブトキシ] — 3— [ N- [ 5 - (2—ナフチル） ぺ ンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 4 - [ N- ( 3—クロ口一 4 一メチルフエ二 ル） 一 N— （フヱニルメチル） ァミ ノ ] ブトキシ] _ 3 — [ N— [ 5 - ( 2— ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 4 — ( 3—クロ口一 4 —メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ ] 一 3 — [ N- [ 5 - ( 3, 4 —ジクロロフヱニル） ペンチル] カル バモイル] プロピオン酸
3— [ 4 — ( 3—クロロー 4 —メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 2 —ヒ ドロ キジ— 3— [N—メチルー N— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
3 - [ 4 — ( 3, 4 ージメチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 2—ヒ ドロキシー 3 - [N—メチル— N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロ ピオン酸
2—ヒ ドロキシ一 3 — [ 4 — ( 5 —ィンダニルァミ ノ） ブトキシ] 一 3 — [N— メチル— N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシ一 3— [ N— [ 4 一 （ 3, 4 —ジメチルフエニルアミ ノ） プチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 — ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プ πピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ N— [ 5 — ( 3—クロ口一 4 —メチルフエ二 ルァミ ノ） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォ キシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ N— [ 6 — ( 3—クロ口一 4 一メチルフエ二 ルァミ ノ） へキジル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチルォ キシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3 — [ N— [ 4 一 （ 3—クロロー 4 —メチルフエ二 ルァミ ノ） ブチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 3, 4 ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ N- [ 5 - ( 3—クロ口一 4—メチルフエ二 ルァミ ノ） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5— （ 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
3 - [ N- [ 5 - ( 3—クロロー 4—メチルフエニルァミ ノ） ペンチル] カル バモイル] — 3— [ 5 - ( 3， 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 2— ェトキシカルボニルメ トキシプロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ N— [ 5 - ( 3—クロロー 4一メチルフエ二 ルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] — 3— [ 5— ( 3, 4—ジメ チルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
3— [ N- [ 5 - ( 3—クロロー 4一メチルフエニルァミ ノ） ペンチル] — N —メチルカルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォ キシ] 一 2—エトキシカルボニルメ トキシプロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ N- [ 6— ( 3—クロ口一 4—メチルフエ二 ルァミ ノ） へキシル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ N— [ 6— （ 3—クロロー 4—メチルフエ二 ルァミ ノ） へキンル] —N—メチルカルバモイル] — 3— [ 5— ( 3, 4—ジメ チルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ N- [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニルアミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 3， 4ージメチルフ ェニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
3 - [ N- [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチ ルカルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 3， 4ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 2—ェトキシカルボニルメ トキシプロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 5— （ 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォ キシ] 一 3— [ N— [5— （ 5—インダニルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチル 力ルバモイル] プロピオン酸
3— [ 5— （ 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 2—エトキシカル ボニルメ トキシー 3— [ N— [5— （ 5—インダニルァミ ノ ) ペンチル] — N —メチルカルバモイル] プロピオン酸
3 - [ N— [5— ( 3—クロ口一 4一メチルフエニルァミ ノ） ペンチル] — N —メチルカルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3， 4—ジメチルフヱニル） ペンチルォ キシ] — 2—ヒ ドロキシプロピオン酸
3 - [ N- [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニルァミ ノ） ペンチル] — N—メチ ルカルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 2—ヒ ドロキシプロピオン酸
3 - [ 5 - ( 3 , 4一ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 2—ヒ ドロキシ一 3 - [ N— [ 5 - ( 5—インダニルァミ ノ） ペンチル] —N—メチルカ儿バ乇 ィル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [4— ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキジ] — 3— [ N- [ 5 - ( 3—クロロー 4ーメチルフヱニルァミ ノ） ぺ ンチル] ― N—メチルカルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [4— （ 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [ N- [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] プ oピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [4— ( 3—クロ口一 4—メチルフヱニルァミ ノ ) ブトキジ] — 3— [ N- [ 5 - ( 5—インダニルァミ ノ） ペンチル] ― N —メチルカルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ N- [5— （ 3—クロ口一 4—メチルフエ二 ルァミ ノ） ペンチル] ― N—メチルカルバモイル] — 3— [4— ( 3， 4—ジ メチルフヱニルァミ ノ） ブトキシ] プロピオン酸 2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 4— ( 3， 4—ジメチルフェニルァミ ノ） ブト キシ] — 3— C N- [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニルァミ ノ） ペンチル] 一
N—メチルカルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [4— ( 3, 4—ジメチルフエニルァミ ノ） ブト キシ] 一 3— [ N— [ 5 - (5—インダニルァミ ノ） ペンチル] ― N—メチ ルカルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ N— [ 5 - ( 3—クロ口一 4—メチルフエ二 ルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] — 3— [4— ( 5—インダ ニルァミ ノ） ブトキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシ一 3— [ N- [ 5 - ( 3, 4ージメチルフヱニルアミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] — 3— [4— （ 5—インダニルァ ミ ノ） ブトキシ] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [4 - ( 5—インダニルァミ ノ） ブトキシ] — 3 - [ N— [ 5 - (5—インダニルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモ ィル] プロピオン酸
3— [4— ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [ N 一 [ 5 - ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチル 力ルバモイル] — 2—ヒ ドロキジプロピオン酸
3 - [ 4 - ( 3—クロ口一 4一メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] 一 3— [ N — [5— （3, 4—ジメチルフエニルァミ ノ） ペンチル] ― N—メチルカルバ モイル] 一 2—ヒ ドロキシプロピオン酸
3 - [ 4 - (3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] 一 2—ヒ ドロ キシ一 3— [ N— [ 5 - ( 5—インダニルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチル 力ルバモイル] プロピオン酸
3— [ N- [ 5 - (3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ペンチル] ― N—メチルカルバモイル] — 3— [4— ( 3, 4—ジメチルフエニルァミ ノ） ブ トキシ] — 2—ヒ ドロキンプロピオン酸
3— [4— ( 3, 4ージメチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [ N- [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] — 2—ヒ ドロキシプロピオン酸
3 - [ 4— ( 3, 4—ジメチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] 一 2—ヒ ドロキシー 3 - [ N- [ 5 - ( 5—インダニルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバ モイル] プロピオン酸
3— [ N— [ 5 - ( 3—ク πロー 4—メチルフエニルァミ ノ） ペンチル] ― N—メチルカルバモイル] — 2—ヒ ドロキシ— 3— [4一 （ 5—インダニルアミ ノ） ブトキシ] プロピオン酸
3— [ N— [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフヱニルァミ ノ） ペンチル] ― N—メ チルカルバモイル] 一 2—ヒ ドロキジ一 3— [4— ( 5—ィンダニルァミ ノ） ブ トキシ] プロピオン酸
2—ヒ ドロキシー 3— [4— ( 5—インダニルァミ ノ） ブトキシ] 一 3— [ N — [5— ( 5—インダニルァミ ノ） ペンチル] ― N—メチルカルバモイル] プ 口ピオン酸
2一カルボキシメ トキシ— 3— [N—メチル一 N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペン チル] 力ルバモイル] — 3— [4— （ 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] プ 口ピオン酸
2—カルボキシメ トキシ— 3— [ 4— ( 4—メ トキシフヱニルァミ ノ） ブトキシ] - 3 - [N—メチル— N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プ πピオン酸
3— [4— ( 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィルァミ ノ） ブトキシ] — 2— カルボキシメ トキシ一 3— [N—メチルー N— [5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2一カルボキシメ トキシ— 3— [5— （ 3, 4—ジメチルフヱニル） ペンチルォ キシ] — 3— [ N—メチル一 N— [ 5 - ( 4—メチルフエニルァミノ） ペンチ ル] 力ルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5— ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォ キシ ] ー 3— [ N— [ 5— (4—メ トキシフエニルァミノ） ペンチル] — N— メチルカルバモイル] プロピオン酸
2—カルボキシメ トキシー 3— [5— ( 3， 4—ジメチルフヱニル） ペンチルォ キシ] — 3— [ N— [5— ( 1， 3—ベンゾジォキソール一 5—ィルァミノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] プロピオン酸
本発明化合物 （ 1 ) は、 例えば次に示す A法、 B法または C法によって製造す ることができる。
〔A法〕
式 （ 1 ) 中、 X1 がエステル化されることもあるカルボキシル基であり、 Y1 がー 0—または一 N (R1) 一である化合物 （ 1 一 1 ) の製法：
( 1 一 1 )
Figure imgf000055_0001
R1700C "0-A3-Q3
(式中、 R17は水素原子またはエステル残基を示し、 Yl aは一 0—または — N (R1) —を示し、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 A1 、 A2 、 A 3 および R1 は前記 と同じ）
上記化合物 （ 1 — 1 ) は、 例えば、 化合物 （2) 〔ジャーナル ·ォブ ·オーガ ニック 'ケミストリー， 5 0巻， 3 4 6 2頁 （ 1 9 8 5年） 〕 等を用いて以下の 反応式 （A— 1 ) に従って製造することができる。 〔反応式 （A— 1 ) 〕
Figure imgf000056_0001
o;
0 - A2— Q2A 2A
H 0-A2-Q
1)酸化 R200' ヽ CiT 脱保護 R2Q0' CH
2)エステル化 CH CH
LG
Figure imgf000056_0002
R2100C 0-A3-Q3A R2100C 0-A3-Q3A
(1 1) (1 2)
0-A2-Q2A
QlA_Al_Yla_H QlA_Al_Yla CH" 脱保護
(1 3)
R21 OOC 0-A3-Q3A
(1 4)
Q1— A1— 人 CH 一 A2— Q2
I
CH
R1700C 0-A3-Q3
( 1 - 1 ) 〔式中、 R"、 R2flおよび R21はそれぞれエステル残基を示し、 R19は水酸基の 保護基を示し、 Q1Aは官能基が保護されることもある Q1 を示し、 Q2Aは官能基 が保護されることもある Q2 を示し、 Q3Aは官能基が保護されることもある Q3 を示し、 LGは脱離基を示し、 A1 、 A2 、 A3 、 Ylaおよび R13は前記と同じ〕 上記反応式中、 R"、 R2flおよび R21で示されるエステル残基としては、 アル キル基、 ァリル基、 ァラルキル基 （例えばべンジル基、 ニトロべンジル基、 p— メ トキシベンジル基、 ジフ ニルメチル基） 等が挙げられる。 水酸基の保護基と しては、 例えば、 ベンジル基、 ニトロべンジル基、 p—メ トキシベンジル基、 ジ フエニルメチル基、 トリフヱニルメチル基、 メ トキシメチル基、 ベンジルォキシ メチル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基、 t e r t—ブチルジフエニルシ リル基等が挙げられる。 また脱離基としては、 ハロゲン原子やメタンスルホニル ォキシ基、 P— トルエンスルホニルキシ基等のスルホニルォキシ基が挙げられる。 また、 Q1A、 Q2\ Q3Aの官能基の保護基としては、 水酸基やカルボキシル基の 保護基、 例えばアルキル基、 ァリル基、 ァラルキル基、 メ トキシメチル基、 テト ラヒ ドロビラニル基、 トリフエニルメチル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル 基、 t e r t—プチルジフヱニルシリル基および 2— トリメチルシリルェチル基 などが挙げられる。 またアミノ基ゃアルキルアミノ基の保護基、 例えばァシル基、 アルコキシカルボニル基、 ァラルキルォキシカルボニル基などが挙げられる。 化合物 （ 2) と化合物 （ 3) から化合物 （ 4 ) を製造する方法および化合物
( 9) と化合物 （ 1 0) から化合物 （ 1 1 ) を製造する方法は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 原料の （2) あるいは （ 9) 1モルに対して一般式 （ 3) あるい は （ 1 0) で示される化合物を 1モルないしは過剰モル、 好ましくは 1〜2モル を作用させることにより行われる。 不活性溶媒としては、 例えば、 ジェチルエー テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 N， N—ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等溶媒、 またはそれらの混合物等が挙げ られる。 塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化リチウム、 水素化力 リウム等の水素化アルカリ金属、 リチウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムビストリメチルシリルァミ ド、 ナトリウムピストリメチルシリルァ ミ ド、 カリウムピストリメチルシリルァミ ド等のアル力リ金属ァミ ド、 メチルリ チウム、 ブチルリチウム、 t e r t —ブチルリチウム等のアルキルリチウム、 ナ トリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t —ブトキシド等 のアルキル金属アルコキシド等が挙げられる。 塩基は、 通常、 原料に対して 1 モ ルないし過剰モル、 好ましくは 1〜 3モルである。 反応温度は、 通常、 — 1 0 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点まで、 好ましくは— 7 8 °Cから 8 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 1 0分から 4 8時間、 好ましくは 2 0分から 2 4時間である c 化合物 （4 ) から化合物 （ 5 ) を製造する方法は、 例えば、 不活性溶媒 （塩化 メチレン、 テトラヒドロフラン等） 中、 塩酸、 酢酸、 トリフルォロ酢酸、 p— ト ルエンスルホン酸等の酸の存在下に行うことができる。
化合物 （ 6 ) のラク トンを加水分解する方法は、 例えば、 テトラヒ ドロフラン あるいはエタノール等の溶媒中、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化リ チウム等の水酸化アルカリ金属塩の水溶液、 または炭酸ナトリウム、 炭酸力リウ ム等の炭酸アル力リ金属の水溶液を作用させることにより行うことができる。 化合物 （ 7 ) の一級アルコールを酸化してカルボン酸を製造する方法は、 例え ば、 ジヨーンズ試薬 (Organi c Synthesi s, IV, 310, 1973) を用いる方法やニトロ キシル ラジカル誘導体の存在下に酸化剤を作用させる方法によって行うことが できる。 ニトロキシル ラジカル誘導体の存在下に酸化剤を作用させてカルボン 酸を製造する方法は、 例えば、 4 一ベンゾィルォキシ— 2， 2 , 6， 6—テトラ メチルビペリジニルー 1 —ォキシ フリーラジカル等のニトロキシル ラジカル 誘導体の存在下に酸化剤として次亜塩素酸ナトリウム、 亜臭素酸ナトリウム、 次 亜塩素酸カルシウム等を作用させることによって行うことができる。 ニトロキシ ル ラジカル誘導体は原料に対して 0 . 5〜3モル％、 好ましくは 1 モル％であ る。 酸化剤は、 通常、 原料に対して 1モルないし過剰モル、 好ましくは 3〜6モ ルである。 溶媒としては、 通常、 ァセトニトリル等の反応に影響を与えない溶媒 と炭酸水素ナトリウム水の混合溶媒を用いる。 反応温度は、 通常、 - 7 8でない し反応に用いる溶媒の沸点まで、 好ましくは一 2 0°Cから 5 0°Cであり、 反応時 間は、 通常、 1 0分から 4 8時間、 好ましくは 3 0分から 24時間である。 また、 一級アルコールを酸化してカルボン酸を製造する他の方法として、 例え ば、 塩化ォキサリルとジメチルスルホキシドを用いる Swe r n酸化 （Journal of Organic Chemistry, 43, 2480, 1978) 、 デス一マ一チン試薬を用いる酸化
(Journal of Organic Chemistry, 48, 4155, 1983) 、 過ルテニウム酸テトラー n —プロピルアンモニゥムと 4—メチルモルホリ ン— 4—ォキシドを用いる酸化
(Synthesis, 639, 1994) 等によりアルデヒ ドに変換後、 さらに亜塩素酸ナトリウ ム等の存在下に酸化してカルボン酸へ変換することができる。
化合物 （ 1 2) と化合物 （ 1 3) から化合物 （ 1 4) を製造する方法は、 不活 性溶媒中、 原料の （ 1 2) 1モルに対して化合物 （ 1 3) を 1モルないしは過剰 モル、 好ましくは 1〜2モルを縮合剤と共に作用させることにより行われる。 ま た、 必要により トリエチルァミ ン、 4—ジメチルァミノピリジン等の塩基の存在 下に行うことがあり、 さらに 1—ヒ ドロキシベンゾトリアブール、 N—ヒ ドロキ シスクシンイミ ド、 N—ヒ ドロキシフタルイミ ド等の N—ヒ ドロキシ化合物ある レヽは 4—ニトロフエノール、 2， 4ージニトロフエノール、 2， 4， 5— トリク ロロフヱノ一ル、 ペンタクロロフヱノール等のフヱノール化合物を反応促進剤と して添加することができる。 不活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 クロ 口ホルム、 ジクロロェタン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ベンゼン、 トルエン、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 ァ セトン、 酢酸ェチル等溶媒、 またはそれらの混合物等が挙げられる。 縮合剤とし ては、 例えば、 N, N' —ジシクロへキシルカルポジイミ ド、 1 ーェチルー 3—
(3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ド塩酸塩等が挙げられ、 通常、 原 料の （ 1 2) 1モルに対し 1モルないしは過剰モル、 好ましくは 1〜3モルを用 いる。 反応温度は、 通常、 ― 1 0 o cないし反応に用いる溶媒の沸点まで、 好ま しくは一 7 8°Cから 8 0°Cであり、 反応時間は、 通常、 1 0分から 4 8時間、 好 ましくは 3 0分から 24時間である。
化合物 （5) から化合物 （ 6) において保護基を導入する方法、 化合物 （ 6) から化合物 （7) および化合物 （7) から化合物 （8) におけるカルボン酸のェ ステル化、 さらに化合物 （ 8) から化合物 （ 9) 、 化合物 （ 1 1 ) から化合物 ( 1 2) および化合物 （ 1 4) から化合物 （ 1 一 1 ) における保護基を除去する 方法は、 保護基あるいはエステルの種類によりその導入および除去方法は異なる が、 文献記載の方法 [プロテクティブ · グループス ·イン ' オーガニック ' シン セシス ( P r o t e c t i v e G r o u p s i n O r g a n i c S y n t h e s i s ) 、 第 2版、 T. W. グリ一ン （T. W. G r e e n) , P. G. M. ウッツ （P. G. M. Wu t s) 著、 J o hn Wi l e y & S o n s社 （ 1 9 9 1年） 参照] またはそれに準ずる方法に従って行うことがで きる。 例えば除去方法としては、 酸または塩基を用いる加水分解、 パラジウム— 炭素触媒ゃラネーニッケル等の存在下に行う水素化、 トリフルォロ醉酸を用いて 行う方法等により行われる。
前記反応式 （A - 1 ) における化合物 （ 7) は、 次の反応式 （A - 2) に従つ て合成することもできる。
〔反応式 （A— 2) 〕
0
OH 0 - A2— Q2A
， ヽ CH'" LG-A2-i R20(T ヽ CH'
I (3) I is兀
Figure imgf000061_0001
( 1 5) ( 1 7)
0 0
0-A2-Q2A 0-A2-Q2A
R20(T ヽ CH' R20(T 、 CH'
I I
CH CH
霞 H2 z \ OH R220CH2 z \ OH
( 1 8) (1 9)
0-A2-Q2A 0-A2-Q2A
R200 CH 脱保護 R200 CH
CH CH
R22OCH 、0R19
Figure imgf000061_0002
(20) (7)
〔式中、 R22は水酸基の保護基を示し、 LG、 A2 、 Q2\ R19、 R2°および R2'は前記と同じ〕
化合物 （ 1 7) から化合物 （1 8) への変換 （還元） は、 例えば、 ケミストリ ― レ夕一ズ、 1 389— 1 392頁、 1 984年 （Chemistry Letters, 1389 - 1392, 1984) に記載の方法、 すなわち、 テトラヒ ドロフラン等の不活性溶媒中、 ボラン一ジメチルスルフィ ドコンプレツクスと触媒量の水素化ホウ素ナトリウム を作用させる方法等により行うことができる。 その他の各工程における製造方法 は、 前記反応式 （A— 1) におけるそれぞれの方法に準じて行うことができる。 また、 前記反応式 （A - 1 ) における化合物 （ 9) は、 次の反応式 （A— 3) ：従って合成することもできる。
〔反応式 （A— 3) 〕
R21 JS兀
Figure imgf000062_0001
R2100C' OH R2100C, OH
( 2 1 ) ( 2 2)
Figure imgf000062_0002
( 2 3) ( 9)
〔式中、 LG、 A2 、 Q2\ R2flおよび R21は前記と同じ〕
化合物 （ 2 2) から化合物 （ 2 3) を製造する方法は、 不活性溶媒中、 ルイス 酸の存在下、 原料の （2 2) 1モルに対して還元剤を 1モルないしは過剰モル、 好ましくは 1〜5モルを作用させることにより行われる。 不活性溶媒としては、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 N、 N—ジメ チルホルムアミ ド等溶媒、 またはそれらの混合物等が挙げられる。 ルイス酸とし ては、 例えば、 ジェチルメ トキシボラン等が挙げられ、 通常、 原料の （ 2 2) 1 モルに対し 1モルないしは過剰モル、 好ましくは 1〜3モルを用いる。 還元剤と しては、 例えば、 水素化ホウ素ナトリゥム、 トリメ トキシ水素化ホウ素ナトリゥ ム、 ジイッブチル水素化ナトリウム等の水素化金属錯体が挙げられる。 反応温度 は、 通常、 — 7 8°Cないし反応に用いる溶媒の沸点まで、 好ましくは一 5 0でか ら 5 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 1 0分から 4 8時間、 好ましくは 1時間か ら 2 4時間である。
化合物 （ 2 3 ) を酸化してカルボン酸中間体を製造する方法は、 常法によって 行うことができる。 例えば、 不活性溶媒とリ ン酸ニ水素ナトリゥム水溶液の混合 液中、 2 —メチル— 2—ブテンの存在下、 原料の （2 3 ) 1 モルに対して酸化剤 を 1モルないしは過剰モル、 好ましくは 3〜 3 0モルを作用させることにより行 われる。 不活性溶媒としては、 例えば、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベン ゼン、 トルエン、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 t e r t—ブ夕ノール等溶媒、 またはそれらの混合物等が挙げられる。 酸化剤としては、 例えば、 亜塩素酸ナト リウム等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 — 7 8 °Cないし反応に用いる溶媒の 沸点まで、 好ましくは— 2 (TCから 5 (TCであり、 反応時間は、 通常、 1時間か ら 5日間、 好ましくは 3時間から 3日間である。
その他の各工程における製造方法は、 前記反応式 （A— 1 ) におけるそれぞれの 方法に準じて行うことができる。
化合物 （ 1 一 1 ) は、 酒石酸を原料として以下の反応式 （A— 4 ) に従って製 造することもできる。
〔反応式 （A— 4) 〕
Figure imgf000064_0001
(24) (25) (26)
OH
L H'
Figure imgf000064_0002
H
R2100C OH R2100C 0-A2-Q2A
(9) (9 a)
0
ハ z 0-A2-Q2A 1 - A3 - Q3A
LG - A3 - Q3A R200, \ CH R200^^ CH
( 1 0) I + I
CH CH
R^OOC^ \()一 A3— Q3A R21 OOC 0-A2-Q2A
(1 1) ( 1 1 a)
ノ 0 - A3 - Q3A
Figure imgf000064_0003
R21 OOC^ 、0— A3_Q3A R21 OOC'' 0-A2-Q2A
( 1 2) ( 1 2 a) 1)Q1A— A1— YLA- Q1A— A1—
( 1 3)
Figure imgf000065_0001
CH +
2)分離
R21 OOC 0-A3-Q3A
( 1 4)
脱保護
Figure imgf000065_0002
R21 OOC 0-A2- ( 1 4 a)
Figure imgf000065_0003
R1700C 0-A3-Q3 R1700C 0-A2-Q2 ( 1 - 1 ) ( 1 - 1 a)
〔式中、 R17、 R2°、 R21、 LG、 A1 、 A2 、 A3 、 Q1A、 Q2\ Q3\ Q1 . Q2 、 Q3 および Yl aは前記と同じ〕
上記反応式 （A - 4 ) において、 各工程の反応は、 前記反応式 （A— 1 ) 、
(A- 2) または （A— 3) におけるそれぞれの方法に準じて行うことができる ( 化合物 （ 1 4 ) は、 化合物 （ 1 2) と化合物 （ 1 2 a) の混合物を前記の方法に 準じて化合物 （ 1 3) と縮合した後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ によ つて化合物 （ 1 4 a) と分離精製することにより得ることができる。
ここで、 上記反応式 （A— 1 ) から （A— 4 ) において用いられた
LG-A2-Q2A ( 3) 、
LG-A3-Q3A ( 1 0) 、 および Q 1A - A1- Yl a -H ( 1 3 )
に代えて、 それぞれ
LG- A2A -O-PG2 ( 1 0 1 ) ,
LG-A3A -O-PG3 ( 1 0 2) ， および
PG1— 0— A1A - Y'a -H ( 1 0 3)
[式中、 PG1 、 PG2 、 PG3 はそれぞれ水酸基の保護基、 もしくはエステル 残基を示し、 他の各記号は前記と同じ]
を適宜用いて、 同様の反応を行うことができる。 これによつて生成する各中間体 はそれぞれ後の反応の適当な段階において保護基 （PG) を脱保護の後、 それぞ れ以下に示すような反応を用いることにより目的の化合物に導くことができる。 例えば、 反応式 （A 1 ) の中間体 （ 1 4) は反応式 （A 5— 1 ) の方法によって 導くことができる。
〔反応式 A 5 - 1〕
Figure imgf000067_0001
[式中、 各記号は前記と同じ]
上記反応式中、 P G 2 で示される水酸基の保護基としては、 例えば、 ベンジル 基、 ニトロべンジル基、 pーメ トキシベンジル基、 ジフエニルメチル基、 トリ フ ェニルメチル基、 メ 卜キシメチル基、 ベンジルォキシメチル基、 テトラヒ ドロピ ラニル基、 t e r t—ブチルジメチルシリル基、 t e r t —プチルジフエニル シリル基および 2— トリメチルシリルェチル基などが挙げられる。
化合物 （2 1 ) から化合物 （ 1 0 4) を製造する方法は、 不活性溶媒中、 塩基の 存在下、 ジエステル （2 1 ) 1モルに対して一般式 （ 1 0 1 ) で示される化合物 を 1モルないしは過剰モル、 好ましくは 1〜 2モルを作用させることにより行わ れる。 不活性溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルス ルホキシド等の溶媒、 またはそれらの混合物等が挙げられる。 塩基としては、 例 えば、 水素化ナトリウム、 水素化リチウム、 水素化力リウ厶等の水素化アル力リ 金属、 リチウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムビストリメチ ルシリルァミ ド、 ナトリウムビストリメチルシリルァミ ド、 カリウムピストリメ チルシリルアミ ド等のアルカリ金属アミ ド、 メチルリチウム、 ブチルリチウム、 t e r t—ブチルリチウム等のアルキルリチウム、 ナトリゥムメ トキシド、 ナト リウムェトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等のアルキル金属ァ儿コキシ ド等が挙げられる。 塩基は、 通常、 原料 （2 1 ) に対して 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜3モルである。 反応温度は、 通常、 ― 1 0 0°Cないし反応に用い る溶媒の沸点まで、 好ましくは一 7 8°Cから 8 0°Cであり、 反応時間は、 通常、 1 0分から 4 8時間、 好ましくは 2 0分から 24時間である。
化合物 （ 1 0 4) から化合物 （ 1 1 0) までの各工程における製造方法は前記反 応式 （A— 1 ) , (A— 2) および （A— 3) におけるそれぞれの方法に準じて 行うことができる。
ここで、 上記反応式中の a— d法について具体的に説明する。
a法は、 例えば次の反応式 （A 5— 2) で示されるようにアルコール体 （ 1 1 0) を酸化してケトン体もしくはホルミル体 （ 1 1 1 ) に変換後、 一般式 （ 1 1 2) で示されるホスホニゥム塩を塩基の存在下に作用させるウイ ッティ ヒ反応 (Wittig反応） 、 もしくは一般式 （ 1 1 3) で示されるホスホネート誘導体を 塩基の存在下に作用させる反応によってビニレン誘導体 （ 1 4— 1 ) へ導く方法 ( a— 1法） である。 また、 （ 1 1 1 ) に対して一般式'（ 1 1 4 ) で示されるァ ミ ン誘導体を作用させ、 続いて適当な還元剤を用いた反応あるいは接触還元を行 うことによりアミ ン誘導体 （ 1 4— 2) を製造 （a— 2法） することもできる。
〔反応式 （A 5— 2) 〕
Figure imgf000069_0001
( 14-1 )
Figure imgf000069_0002
( 14-2 )
[式中、 Z 1 は塩素原子、 臭素原子、 もしくはヨウ素原子を、 R 1 "および R103 水素原子または置換基を有することもある炭化水素基を、 Ri e2 は置換基を有す ることもあるアルキル基を示し、 他は前記と同じ]
上記反応式中、 R101 および R 103 で示される置換基を有することもある炭化 水素基は前記 R1 で示されるものと同じものを示し、 R1 G2 で示される置換基を 有することもあるアルキル基は、 例えば、 ェチル基や 2, 2, 2— トリフルォロ ェチル基等を示す。
化合物 （ 1 1 0) から化合物 （ 1 1 1 ) を製造する方法は、 常法の酸化により 行われる。 例えば、 塩化ォキサリルとジメチルスルホキシドを用いる S we r n 酸化、 デス一マ—チン試薬を用いる酸化、 過ルテニウム酸テトラー n—プロピル アンモニゥムと 4—メチルモルホリン— 4—ォキシドを用いる酸化等の文献記載 の方法によって行うことができる。
化合物 （ 1 1 1 ) から化合物 （ 1 4— 1 ) を製造する方法は、 常法により行わ れる。 具体的には、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 カルボニル誘導体 （ 1 1 1 ) 1モルに対して一般式 （ 1 1 2) または （ 1 1 3) で示される化合物を 1モルな いしは過剰モル、 好ましくは 1〜3モルを作用させることにより行われる。 不活 性溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等 の溶媒、 またはそれらの混合物等が挙げられる。 塩基としては、 例えば、 水素化 ナトリウム、 水素化リチウム、 水素化カリウム等の水素化アルカリ金属、 リチウ ムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムピストリメチルシリルアミ ド、 ナトリウムビストリメチルシリルァミ ド、 カリウムビストリメチルシリルァ ミ ド等のアルカリ金属アミ ド、 メチルリチウム、 ブチルリチウム、 t e r t—ブ チルリチウム等のアルキルリチウム、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムェトキ シド、 ナトリウム 2—メチルー 2—ブトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド 等のアルキル金属アルコキシド等が挙げられる。 塩基は、 通常、 （ 1 1 2) もし くは （ 1 1 3) 1モルに対して 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜2モルで ある。 反応温度は、 通常、 一 1 0 0でないし反応に用いる溶媒の沸点まで、 好ま しくは一 7 8°Cから 8 0°Cであり、 反応時間は、 通常、 1 0分から 4 8時間、 好 ましくは 3 0分から 2 4時間である。 反応は予め、 塩基と （ 1 1 2 ) または ( 1 1 3) を混合後、 カルボニル誘導体 （ 1 1 1 ) を添加することにより開始す るのが好ましい。
化合物 （ 1 1 1 ) から化合物 （ 1 4一 2) を製造する方法は、 不活性溶媒中、 カルボニル誘導体 （ 1 1 1 ) 1モルに対して一般式 （ 1 1 4) で示されるァミ ン 誘導体を 1モルないしは過剰モル、 好ましくは 1〜2モルを作用させ、 さらにパ ラジウム Z炭素等の触媒の存在化に水素添加するか、 水素化金属錯体等の還元剤 を 1モルないしは過剰モル、 好ましくは 1〜 3モルを作用させることにより行わ れる。 不活性溶媒としては、 例えば、 ジメ トキシェタン、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 N、 N —ジメチルァセトアミ ド等の溶媒、 メタノール、 エタノール等のアルコール類、 またはそれらの混合物等が挙げられる。 水素化金属錯体としては、 例えば、 水 素化ホウ素ナト リウム、 水素化ホウ素リチウム、 シァノ水素化ホウ素ナト リウム 等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 — 7 8°Cないし反応に用いる溶媒の沸点ま で、 好ましくは一 7 8°Cから 8 0°Cであり、 反応時間は、 通常、 1 0分から 4 8 時間、 好ましくは 3 0分から 24時間である。
b法は、 例えば次の反応式 （ A 5 — 3 ) で示されるようにアルコール体 ( 1 1 0) に対して一般式 （ 1 1 5) で示される化合物とァゾジカルボン酸ジェ チル （DEAD) およびト リ フヱニルホスフィ ン （PP h 3) を作用させる反応、 いわゆる光延反応によって化合物 （ 1 4一 3) を製造する方法 （b— 1法） であ る。 また、 一般式 （ 1 1 6) で示されるジニトロベンゼンスルホンアミ ド誘導体 をァゾジカルボン酸ジェチルおよびトリフヱニルホスフィ ンと共に作用させた後、 トリェチルァミ ン等の塩基の存在下にチォグリコール酸を作用させることによつ て化合物 （ 1 4一 4) を製造することができる （b— 2法） 。 〔反応式 （A 5 - 3) 〕
b-1法
2A
HO— Q
(115) DEAD,PPh3
Figure imgf000072_0001
[式中、 記号は前記と同じ]
化合物 （ 1 1 0) から化合物 （1 4一 3) を製造する方法は、 不活性溶媒中、 アルコール体 （ 1 1 0) 1モルに対して一般式 （1 1 5) で示される化合物、 ァ ゾジカルボン酸ジェチル、 およびトリフヱニルホスフィ ンをそれぞれ 1モルない しは過剰モル、 好ましくは 1〜 3モルを作用させることにより行われる。 不活性 溶媒としては、 例えば、 ジェチルェ一テル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド等 の溶媒、 またはそれらの混合物等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 一 78°Cな いし反応に用いる溶媒の沸点まで、 好ましくは— 20°Cから 6 0 °Cであり、 反応 時間は、 通常、 5分から 48時間、 好ましくは 30分から 24時間である。
化合物 （ 1 1 0) から化合物 （ 1 4一 4) を製造する方法の第一工程は、 不活性 溶媒中、 アルコール体 （ 1 1 0) 1モルに対して一般式 （ 1 1 6) で示される化 合物、 アブジカルボン酸ジェチル、 およびトリフエニルホスフィ ンをそれぞれ 1 モルないしは過剰モル、 好ましくは 1〜3モルを作用させることにより行われる c 不活性溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキ サン、 ベンゼン、 トルエン、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シド等の溶媒、 またはそれらの混合物等が挙げられる。 反応温度は、 通常、 一 7 8でないし反応に用いる溶媒の沸点まで、 好ましくは一 2 0でから 6 0 °Cであり、 反応時間は、 通常、 5分から 4 8時間、 好ましくは 3 0分から 2 4時間である。 また、 第二工程は、 不活性溶媒中、 塩基の存在化、 上記で得られる中間体 1モル に対してチォグリコール酸を 1モルないしは過剰モル、 好ましくは 1〜 5モルを 作用させることにより行われる。 不活性溶媒としては、 例えば、 塩化メチレン、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド等の溶媒、 またはそれらの混合物等が挙げられる。 塩 基としては、 例えば、 トリェチルァミ ン等のアルキルァミ ン、 炭酸カリウム等の 炭酸アルカリ金属、 水酸化リチウム等の水酸化アルカリ金属等が挙げられ、 中間 体 1モルに対して 1モルないしは過剰モル、 好ましくは 1〜 1 0モルを作用させ ることにより行われる。 反応温度は、 通常、 — 7 8でないし反応に用いる溶媒の 沸点まで、 好ましくは一 2 0°Cから 6 0°Cであり、 反応時間は、 通常、 5分から 3 6時間、 好ましくは 1 0分から 2 4時間である。
c法は、 例えば次の反応式 （A 5 — 4 ) で示されるようにアルコール体 ( 1 1 0 ) の水酸基を適当な脱離基 （L G 2 ) によって活性化した化合物
( 1 1 7 ) に変換し、 これに対して塩基の存在下に一般式 （ 1 1 5 ) または
( 1 1 8) で示される化合物を作用させることによってそれぞれ化合物 （ 1 4— 3) および （ 1 4— 5) を製造する方法 （c一 1および c一 3法） である。 また、 同様に化合物 （ 1 1 7) に対して塩基の存在下に一般式 （ 1 1 6) で示されるジ ニトロベンゼンスルホンアミ ド誘導体を作用させた後、 トリェチルァミ ン等の塩 基の存在下にチォグリコール酸を作用させることによって化合物 （ 1 4— 4 ) を 製造することもできる （c一 2法） 。 〔反応式 （A 5 - 4) 〕
Figure imgf000074_0001
2Α
C-1法： HO~Q
(117)
Figure imgf000074_0002
[式中、 LG 2は前記 LG (脱離基） と同じものを示し、 他の記号は前記と同じ] 化合物 （ 1 1 0) から化合物 （ 1 1 7) を製造する方法は、 常法により行われ る。 具体的には、 ハロゲン化、 メタンスルホニルォキシ化、 ベンゼンスルホニル ォキシ化、 ρ— トルエンスルホニルォキシ化によって行われる。 ハロゲン化とし ては、 例えば、 塩化チォニルによる塩素化、 三臭化ホウ素あるいはジブロモトリ フエニルホスフィ ンによる臭素化、 ヨウ化ナ卜 リゥ厶と ト リ メチルクロ口シラン を用いるヨウ素化等が挙げられる。 メタンスルホニルォキシ化、 ベンゼンスルホ ニルォキシ化、 および p— トルエンスルホニルォキシ化は、 塩基の存在下、 それ ぞれ塩化メタンスルホニル、 塩化ベンゼンスルホニル、 および塩化 P— トルエン スルホニルを作用させることによって行われる。
化合物 （ 1 1 7) から化合物 （ 1 4一 3) 、 ( 1 4 - 4) および （ 1 4一 5) を製造する方法は、 不活性溶媒中、 塩基の存在下、 中間体 （ 1 1 7) 1モルに対 して一般式 （ 1 1 5) 、 ( 1 1 6) または （ 1 1 8 ) で示される化合物を 1モル ないしは過剰モル、 好ましくは 1〜3モルを作用させることにより行われる。 不 活性溶媒としては、 例えば、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサ ン、 ベンゼン、 トルエン、 N、 N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 塩化メチレン、 ァセトニトリル等の溶媒、 またはそれらの混合物等が挙げら れる。 塩基としては、 例えば、 水素化ナトリウム、 水素化リチウム、 水素化カリ ゥム等の水素化アルカリ金属、 リチウムアミ ド、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 リチウムピストリメチルシリルァミ ド、 ナトリウムビストリメチルシリルァミ ド、 力リゥ厶ビストリメチルシリルァミ ド等のアル力リ金属ァミ ド、 メチルリチウム、 ブチルリチウム、 t e r t—ブチルリチウム等のアルキルリチウム、 ナトリウム メ トキシド、 ナトリウムエトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等のアルキ ル金属アルコキシド、 トリェチルァミ ン等のアルキルァミ ン、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム等の炭酸アルカリ金属等が挙げられる。 塩基は、 通常、 （ 1 1 5) 、 ( 1 1 6 ) または （ 1 1 8 ) 1モルに対して 1モルないし過剰モル、 好ましくは 1〜3モルである。 反応温度は、 通常、 一 5 0 °Cないし反応に用いる溶媒の沸点 まで、 好ましくは— 2 0°Cから 8 0°Cであり、 反応時間は、 通常、 1 0分から 4 8時間、 好ましくは 3 0分から 2 4時間である。 なお、 c一 2法の第二工程は、 b一 2法の第二工程と同様に行うことができる。
次に d法について説明する。 上記化合物 （ 1 0 9) において保護基 PG 2がェ ステル残基である場合、 それが脱保護されたに化合物 （ 1 1 0 ) は化合物 ( 1 1 9) の一般式で示され、 またそうでない場合においても化合物 （ 1 1 0) を酸化することによって化合物 （ 1 1 9) へ変換できる。 d法は、 例えば、 この ようなカルボン酸体 （ 1 1 9 ) に対して適用される方法である。 すなわち、 次の 反応式 （A 5— 5) のように化合物 （ 1 1 9 ) に対して縮合剤の存在下に一般式 ( 1 1 5) または （ 1 1 4 ) で示される化合物を作用させることによりそれぞれ エステル誘導体 （ 1 4— 6) またはァミ ド誘導体 （ 1 4一 7) を製造する方法で あ
〔反応式 （A 5 - 5) 〕
Figure imgf000076_0001
( 14-7 )
[式中、 各記号は前記と同じ] 化合物 （ 1 1 0 ) から化合物 （ 1 1 9 ) を製造する方法は、 および化合物 ( 1 1 9) から化合物 （ 1 4一 6) あるいは （ 1 4一 7) を製造する方法は、 そ れぞれ前記反応式 （A— 1 ) で示した方法に準じて行うことができる。
次に、 上記反応式 （ A 5 - 1 ) で示す方法以外に化合物 （ 1 0 1 ) 、 （ 1 0 2) および （ 1 0 3) を適宜用いることによって化合物 （ 1 4) を製造する方法を具 体的に示す。
例えば、 化合物 （ 1 0 3) を用いて反応式 （A 6) に示す方法によって化合物 ( 1 4 ) を製造することができる。 すなわち、 化合物 （ 1 1 ) に対して化合物 ( 1 0 3 ) を縮合剤と共に作用させて化合物 （ 1 2 0 ) とし、 さらに保護基 PG 1を除去して得られるアルコール体 （ 1 22) に対して a法から d法の所望 の方法を適用することによって化合物 （ 1 4) を製造することができる。 また、 化合物 （ 1 22) は （ 1 0 3) の代わりに保護基のないアルコール （ 1 2 1 ) を 用いる縮合反応によって製造することもできる。
〔反応式 （A 6) 〕
Figure imgf000077_0001
(122) [式中、 PG 1は前記 PG 2と同じものを示し、 他の各記号は前記と同じ。 ] 上記反応式中、 化合物 （ 1 1 ) から化合物 （ 1 4) までの各工程における製造 方法は、 それぞれ前記反応式で示した方法に準じて行うことができる。
また、 化合物 （ 1 0 2 ) を用いて化合物 （ 1 4 ) を製造する方法を反応式 (A 7- 1 ) に示す。 すなわち、 化合物 （9) に化合物 （ 1 0 2) を作用させて ( 1 2 3) へ変換、 脱保護の後、 化合物 （ 1 3 ) との縮合反応を行い化合物 ( 1 2 5) へ導く。 このものを脱保護して得られるアルコール体 （ 1 2 6) に対 して a法から d法の所望の方法を適用することによって化合物 （ 1 4) を製造 することができる。
〔反応式 （A 7— 1 ) 〕
Figure imgf000078_0001
[式中、 PG 3は前記 PG 2と同じものを示し、 他の各記号は前記と同じ。 ] 上記反応式中、 化合物 （ 9) から化合物 （ 1 4) までの各工程における製造方 法は、 それぞれ前記反応式で示した方法に準じて行うことができる。
さらに、 上記反応式 （A 7— 1 ) の化合物 （ 1 2 5 ) を製造する別の方法を反 応式 （A 7— 2) に示す。 すなわち、 化合物 （ 9) の水酸基を適当な保護基によ つて予め保護した （ 1 2 7 ) のエステル残基 R 16を除去してカルボン酸 ( 1 2 8 ) とし、 化合物 （ 1 3) を縮合後、 化合物 （ 1 2 9) を得る。 さらに保 護基 R 15を除去後に化合物 （ 1 0 2) を導入することにより化合物 （ 1 2 5 ) を 製造することができる。
〔反応式 （A 7— 2) 〕
Figure imgf000079_0001
[式中、 各記号は前記と同じ。 ]
上記反応式中、 化合物 （ 9) から化合物 （ I 2 5 ) までの各工程における製造 方法は、 それぞれ前記反応式で示した方法に準じて行うことができる。
〔B法〕
式 （ 1 ) 中、 X1 がエステル化されることもあるカルボキシル基であり、 Y1 が単結合である化合物 （ 1 - 2) の製法：
Q1— Α1^^ zvr
I ( 1 - 2)
CH
R1700C 0-A3-Q3
〔式中、 R17は水素原子またはエステル残基を示し、 A1 、 A2 、 A3 、 Q1 、 Q2 および Q3 は前記と同じ〕
この化合物 （ 1一 2) は、 例えば次の反応式 （B) に従って製造することがで きる。
ノ Q - A2- Q2A
R20 CH
I CH
\
22 0
Figure imgf000081_0001
OR!9
( 2 0 ) ( 2 7 )
1)脱保護
Figure imgf000081_0002
2)LG- A3 - Q3A R220C¾ ' OR19
( 1 0 )
( 2 9 )
1ή 0 - A2- Q2A
QlA— A
R22
Figure imgf000081_0003
0-A3- Q3A
( 3 0 ) ( 3 1 ) 0
1)脱保護 人 ノ 0 - A2 - Q2
. Q1— 八 CH,
CH
R1700C ' 0-A3- Q3 ( 1 - 2 )
[式中、 LG1 はハロゲン原子、 N—メチルー N—メ トキシァミノ基等の脱離基 を、 Mはアルカリ金属、 あるいは MgB r、 MgC 1、 Zn B r等を示し、 LG、 R'5、 R16、 R18、 A1 、 A2 、 A3 、 Q1A、 Q2A、 Q3 Q1 、 Q2 および Q3 は前記と同じ〕
化合物 （ 2 7 ) から化合物 （ 2 9 ) を製造する方法は、 例えば不活性溶媒 （テ トラヒ ドロフラン等） 中、 リチウム、 ナトリゥム、 力リウム等のアル力リ金属塩 として、 あるいはグリニャール試薬として活性化された求核剤 （28) を化合物 (27) に作用させることにより行うことができる。 他の工程における製造方法 は、 前記反応式 （A— 1 ) （A— 2) 、 （A— 3) および （A— 4) における 方法に準じて行うことができる。
〔。法〕
式 （ 1 ) 中、 X1 がテトラゾールー 5—ィル基である化合物 （ 1一 3) の製法
Figure imgf000082_0001
( 1 - 3)
(式中、 Y1 A1 A2 A3 Q1 Q2 および Q3 は前記と同じ）
この化合物 （1— 3) は、 例えば次の反応式 （C) に従って製造することがで きる。
0 - A2 - Q2A ■0-k'z-
Q1A— A1— Y1 1)了ミ ド化 Q1A A1— Y1
2)脱水
R17OOC 0— A3— Q3A NC 0-A3-Q3A (32) (33)
1)テトラブール化
2)脱保護等
Figure imgf000082_0002
( 1 - 3) (式中、 R17、 Y1 、 A' 、 A2 、 A3 、 Q1 、 Q2 、 Q3 、 Q1A、 Q2Aおよび Q3Aは前記と同じ）
化合物 （ 3 2) から化合物 （ 1一 3) を製造する方法は、 例えば、 まず化合物 ( 3 2) の一 COOR17をそのまま、 あるいは遊離カルボン酸に変換後、 一般的 方法により力ルバモイル基に導き、 塩化チォニル、 あるいはピリジン等の塩基の 存在下にトリフルォロ無水酢酸を作用させて二トリル体 （ 3 3) に変換する。 次 に、 化合物 （ 3 3) を一般的テトラゾール形成反応、 例えば、 N， N—ジメチル ホルムアミ ド等の不活性溶媒中、 塩化アルミニウム等のルイス酸、 塩化アンモニ ゥ厶あるいは塩化ピリジニゥム等の存在下にアジ化ナトリウムを作用させて行う ことができる。 脱保護反応は、 前記反応式 （A— 1 ) における方法に準じて行う ことができる。
前記の反応式において、 所望の立体配置を有する化合物を得るには、 出発原料 として所望の立体配置を有する化合物、 例えば L一 （十） —酒石酸、 D— （一） 酒石酸、 メソ—酒石酸等を用いればよい。 このようにすることにより、 式 （ 1 ) における立体配置が （ 2 R, 3 R) 、 ( 2 S, 3 S) 、 （ 2 R, 3 S) および (2 S, 3 R) のいずれの化合物も製造することができる。
また、 かく して得られた式 （ 1 ) の化合物は、 常法に従い、 金属水酸化物、 有 機ァミ ン等を反応させることにより対応する塩とすることができる。
本発明化合物 （ 1 ) またはその塩は、 後記実施例に示す如く、 優れたスクァレ ン合成酵素阻害作用およびコレステロール合成阻害作用を有し、 また抗酸化作用 も有するので高コレステロール血症、 高脂血症および動脈硬化症の治療 ·予防薬 等の医薬として有用である。
本発明化合物 （ 1 ) またはその塩を医薬として使用する場合、 投与量は、 患者 の年齢、 性別、 症状等により異なるが、 成人一日当たり 0. l mg〜 l gが好まし く、 0. 5mg〜 1 0 Omgの範囲とするのがより好ましい。
この場合、 一日量を一日 1回、 あるいは 2〜4回に分けて投与すればよく、 ま た一日量は必要によっては上記の量を超えてもよい。
化合物 （ 1 ) またはその塩を含有する医薬は、 その投与法、 剤型に特に制限は なく、 通常用いられている各種製剤の調製法にて、 必要に応じて薬学的に許容さ れる担体を配合し、 その投与法にあった剤型にすればよい。
経口用製剤としては例えば、 錠剤、 散剤、 顆粒剤、 丸剤、 カプセル剤等の固型 製剤や、 液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 懸濁剤、 乳剤等の液体製剤を挙げる ことができる。
注射剤としては化合物 （ 1 ) またはその塩が溶解した溶液を容器に収納後、 凍 結乾燥等によつて固形製剤として用時調製の製剤としても良く、 必要に応じて安 定剤、 防腐剤、 溶解補助剤等を使用してもよい。 また一投与量毎に容器に収納し てもよく、 また多投与量を同一の容器に収納してもよい。
また外用製剤として液剤、 懸濁剤、 乳剤、 軟膏剤、 ゲル剤、 クリーム、 ローシ ヨ ン剤、 エアゾール剤、 リニメ ン ト剤、 軟膏剤、 坐剤、 パップ剤、 吸入剤、 点眼 剤等が挙げられる。
固形製剤としては活性化合物とともに製剤学上許容されている添加物を含み、 例えば充填剤類や増量剤類、 結合剤類、 崩壊剤類、 溶解促進剤類、 湿潤剤類、 潤 滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、 製剤化することができる。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。
実施例 1
( 2 R , 3 R ) 一 2 —カルボキシメ トキシー 3 — [ N - [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロ ピオン酸
Figure imgf000085_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 3—ヒ ドロキシー 2— [ 5 - ( 2—ナフチル） 一 2—ペンテニルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチ ルおよび （ 2 R, 3 R) — 3—べンジルォキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシー 3 - C 5 - (2—ナフチル） ― 2—ペンテニルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブ チル
BnOOC ,, '
tert-BuCCC
Figure imgf000085_0002
N, N—ジメチルホルムァミ ド （ 1 2 に 6 0 %油性水素化ナト リウム
( 1. 6 0 g) を懸濁し、 氷水冷却下、 L一酒石酸べンジル t e r t—プチル ( 1 3. 5 5 g) を加えた。 続いて、 5— ( 2—ナフチル） — 2—ペンテニルョ —ジド （ 1 0. 9 g) のN, N—ジメチルホルムアミ ド （ 5 Οττ^) 溶液を約 1 0 分間かけて滴下した。 室温で 2時間撹拌後、 氷水 （ 4 0 0 と飽和食塩水 ( 2 0 0 ^) の混合液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （ 1 0— 2 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で数回精製 し、 標題化合物の混合物 （ 6. 4 2 g) を油状物として得た。 - Ma s s (E I ) m/Z : 4 9 0 ( +) .
'H-NMRCCDC^ 3) o : l . 4 6， 1. 4 8 ( t o t a l 9 H, s e a c h) , 2. 3 6 - 2. 4 3 ( 2 H, m) , 2. 7 8 - 2. 8 4 ( 2 H, m) , 3. 0 6， 3. 1 3 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 8. 8 Z 8. 3 H z ) , 3. 7 7, 3. 8 9 ( t o t a l 1 H, d d e a c h, J = l l . 7 , 6. 8/ 1 1. 7 7. 3 H z) , 4. 0 9, 4. 2 1 ( t o t a l 1 H d d e a c h, J= 1 0. 7, 7. 3/ 1 1 7, 5. 9 H z) , 4. 1 5
4 3 0 ( t o t a l 1 H, d e a c h J = 2. ^ / 2. 4 H z ) , 4 4 8, 4. 5 9 ( t o t a l 1 H, d d e a c h, J = 7. 8, 2. 4 . 8, 2. 4 Hz) , 5. 1 4, 5. 2 1 , 5. 2 7 ( t o t a l 2 H, d e a c h, J= 1 2. 2/ 1 2. 2/ 1 2. 2 H z ) , 5. 3 1 - 5. 3 8
5. 5 1 - 5. 7 5 ( t o t a l 2 H, m e a c h) , 7. 2 8 - 7. 4 6 ( 8 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H s ) , 7. 7 4 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
( 2) ( 2 R, 3 R) — 3—べンジルォキシカルボ二ルー 3— t e r t—ブトキ シカルボニルメ トキシ— 2— [ 5 - (2—ナフチル） — 2—ペンテニルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチルおよび （ 2 R 3 R) - 3—ベンジルォキシカル ボニルー 2— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシ— 3— [5— (2—ナフチ ル） 一 2—ペンテニルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000086_0001
上記 （ 1 ) で得た混合物 （ 1. 9 7 g) を N, N—ジメチルホル厶ァミ ド (2 0^) に溶解し、 6 0 %油性水素化ナトリウム （ 0. 1 9 g) を加え、 さら にブロ乇酢酸 t e r t—ブチル （ 1. 0 9 g) のN, N—ジメチルホルムアミ ド ( 3^) 溶液を滴下した。 室温で 2時間撹拌後、 氷水 （ 1 0 0 ） に注ぎ、 飽和 食塩水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （ 9 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製し、 標題化合物の混合物 ( 1. 2 2 g) を油状物として得た。
'Η -陋 R(CDC 3)3 : 1. 4 3, 1. 4 4， 1. 4 6, 1. 4 8 ( t o t a l 1 8 H, s e a c h) , 2. 3 4 - 2. 4 3 ( 4 H， m) , 2. 7 8 — 2. 8 3 ( 4 H, m) , 3. 7 9 - 3. 8 4, 3. 8 7— 3. 9 2 ( t o t a l 1 H, m e a c h) , 4. 0 1 , 4. 1 3 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 1 6. 6/ 1 6. 1 H z) , 4. 0 8— 4. 1 2， 4. 1 7— 4. 2 2
( t o t a l 1 H, m e a c h) , 4. 2 5, 4. 2 6 ( t o t a l 1 H, d e a c h , J = 1 6. 1 / 1 6. 6 H z ) , 4. 2 5， 4 . 4 2
( t o t a l 1 H, d e a c h, J - 2. 9 / 2. 9 H z ) , 4. 4 8， 4， 7 1 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 2. 9 / 2. 9 H z) , 5. 1 3 , 5. 2 5 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 1 2. / 1 2. 2 Hz) , 5. 23, 5. 2 8 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 1 2. 2 / 1 2. 2 H z ) , 5. 3 5 - 5. 4 5 , 5. 5 3 - 5. 7 4
( t o t a l 2 H, m e a c h) , 7. 2 7 - 7. 4 4 ( 8 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H， s ) , 7. 74 - 7. 8 0 ( 3 H， m) .
(3) (2R, 3 R) — 3—カルボキシ一 3— t e r t—ブトキシカルポニルメ トキシー 2— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキジ] プロピオン酸 t e r t— ブチルおよび （ 2 R, 3 R) - 3一カルボキシー 2— t e r t—ブトキンカルボ ニルメ トキシー 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキン] プロピオン酸 t e r t一ブチル
Figure imgf000087_0001
上記 （ 2 ) で得た混合物 （ 0. 7 5 g ) をエタノール'（ 8 とテトラヒ ドロ フラン （ 5 ) の混合液に溶解し、 1 0 %パラジウム Z炭素 （ 0. 1 g) を加え て水素雰囲気下 1 3. 5時間撹拌した。 1 0 %パラジウム Z炭素触媒をろ別後、 ろ液の溶媒を減圧下溜去し、 標題化合物の混合物 （0. 5 6 g) を油状物として 得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 5 3 9 (M + Na) +.
'Η-匪 R(CDC ） (5 : 1. 4 3 1. 5 2 ( 2 0 H, m) , 1. 6 0 - 1. 7 3
( 4 H, m) , 2. 72 - 2 7 8 ( 2 H, m) ， 3. 4 0 - 3. 4 7 ( 1 H, m) , 3. 6 4 - 3. 6 9 3. 7 4 - 3. 7 9 ( t o t a l 1 H, m e a c h) , 4. 0 2, 4. 0 3 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 1 6. 1 / 1 7. 1 H z ) 4. 2 8 - 4. 3 1 , 4. 3 5 - 4. 4 1 ( t o t a l 3 H, m e a c h) , 7. 2 3 - 7. 4 4 ( 3 H, m) ， 7. 5 7, 7. 5 9 ( t o t a l 1 H， s e a c h) , 7. 74 - 7. 7 9 (3 H, m) .
(4) ( 2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシー 3— [N 一 [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2— [ 5 - (2—ナフチ ル） ペンチルォキン] プロピオン酸 t e r t—ブチル および （2 R， 3 R) 一 2— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N— [5-- (2—ナフチ ル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [5— （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—プチル
Figure imgf000088_0001
上記 （ 3) で得た混合物 （ 0. 5 3 g) を塩化メチレン （ 1 に溶解し、 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルァミ ン塩酸塩 （ 0. 2 7 5 g) と 4—ジメチルァ ミノ ピリジン （ 0. 1 3 6 g) を加え、 氷水冷却下 1—ェチルー 3— （ 3—ジメ チルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （0. 2 5 7 g) を加えた。 室温で 2 1時間撹拌し、 溶媒を減圧下溜去した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 0. 5 規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下 溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （2 5— 3 0 %酢酸ェチ ルーへキサンで溶出） で精製し、 第 1留分として （ 2 R， 3 R) - 3 - t e r t ーブトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
6 1~ ーブチル （0. 2 2 g) を油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 7 1 1 (M+) .
^-NMRCCDC^ 3)<5 : 1. 3 7 - 1. 4 6 ( 4 H, m) , 1. 4 4 ( 9 H, s ) ， 1. 5 1 ( 9 H， s) ， 1. 5 4 - 1. 7 2 ( 8 H, m) , 2. 7 1— 2. 7 6 (4 H, m) , 3. 22 - 3. 2 9 ( 2 H， m) ， 3. 3 2 - 3. 3 8 ( 1 H, m) , 3. 7 3 - 3. 7 8 ( 1 H, m ) , 3. 8 6 ( 1 H, d , J = 1 6. 6 Hz) , 4. 2 6 ( 1 H, d， J= 1 6. 6 Hz) , 4. 2 7 ( 1 H, d, J = 2. 9 H z) ， 4. 3 2 ( 1 H, d, J = 2. 9 H z) , 7. 2 6 - 7. 2 9 ( 2 H, m) , 7. 3 6 - 7. 4 3 ( 4 H, m) , 7. 5 6 ( 2 H, s) , 7. 6 9 - 7. 7 7 ( 6 H, m) , 7. 8 6 ( 1 H, d d， J= 5. 8, 5. 3 H z) .
また、 第 2留分として （2 R， 3 R) - 2 - t e r t一ブトキジカルボニルメ トキシ— 3— [N - [ 5 — ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル (0. 2 1 g) を油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 7 1 1 (M+) . 'H-NMRCCDC^ 3) 5 : 1. 3 4 - 1. 4 4 ( 4 H, m) , 1. 4 2 ( 9 H, s ) , 1. 4 8 ( 9 H, s ) ， 1. 5 4 - 1. 5 7 ( 4 H， m) ， 1. 6 4— 1. 7 3
( 4 H, m) , 2. 7 1 - 2. 7 6 ( 4 H, m) ， 3. 2 8 ( 2 H, d d， J = 1 3. 2 , 6. 8 H z ) , 3. 3 5 — 3. 4 1 ( 1 H, m) ， 3. 4 2 — 3. 4 7 ( 1 H, m) , 3. 8 7 ( 1 H, d, J= 1 6. 1 Hz) , 4. 1 5
( 1 H， d, J= 1. 9 H z) , 4. 2 5 ( 1 H, d， J= 1 6. 1 H z) , 4. 3 1 ( 1 H， d, J = 1. 9 H z) , 6. 6 8 ( 1 H， t， J = 5. 8 H z) 7. 2 9 ( 2 H, d， J= 8. 3 H z) , 7. 3 7 - 7. 4 4 ( 4 H, m) ， 7. 5 7 ( 2 H, s) ， 7. 7 2 - 7. 7 8 ( 6 H, m) .
( 5) ( 2 R， 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 5— ( 2—ナフ チル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [5— （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
Figure imgf000090_0001
上記 （ 4 ) で得た （ 2 R, 3 R) - 2 - t e r t一ブトキシガルボニルメ トキ シ— 3— [N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 -
( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル （ 0. 2 1 g) を塩化メチレン 2 m ) に溶解し、 氷水冷却下トリフルォロ酢酸 （ 2 の を滴下 した。 室温で 2. 5時間撹拌し、 減圧下溶媒を溜去して標題化合物 （ 0. 1 7 g) を油状物として得た。 '
Ma s s (F AB+) m/Z ： 6 0 0 (M + H) +.
'H-NMRCCDC^ 3)o ： 1. 2 6 - 1. 3 3 ( 4 H， m) , 1. 4 5— 1. 5 2
( 4 H, m) , 1. 5 9 - 1 . 6 7 ( 4 H, m) , 2. 7 0 ( 4 H, m) , 3. 1 7 - 3. 27 (2 H， m) ， 3. 3 7 - 3. 4 3 ( 1 H, m) , 3. 4 6 - 3. 5 1 ( 1 H, m) , 4. 1 7 ( 1 H, d, J= 1 7. 1 Hz) , 4. 2 8 ( 1 H, d, J = 1 7. 1 H z ) , 4. 3 5 ( 1 H, s ) , 4. 3 1 ( 1 H, s ) , 7. 0 1 ( 1 H, b r o a d) , 7. 2 4 ( 2 H, s ) , 7. 3 5 - 7. 4 1 ( 4 H, m) , 7. 5 4 ( 2 H, s ) , 7. 7 0— 7. 7 5 ( 6 H, m) ， 1 0. 2 7 (〜3 H， b r o a d) .
実施例 2
( 2 R, 3 R) — 3—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2— C 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロ ピオン酸
Figure imgf000091_0001
実施例 1 — ( 4 ) で得た （2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボニル メ トキシ一 3— [N- [5— （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2— [ 5 — （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t —ブチル (0. 1 8 g) を実施例 1一 （5) と同様に処理して標題化合物 （ 0. 1 5 g) を油状物として得た。
Ma s s (FAB+) m Z : 6 0 0 (M + H) +.
]H-N R(CDC£ 3) 5 : 1. 2 5— 1. 3 8 ( 4 H, m) ， 1. 4 6 - 1. 7 0 (8 H, m) , 2. 6 6 - 2. 72 ( 4 H, m) , 3. 1 8 - 3. 2 3 ( 2 H, m) , 3. 3 2 ( 1 H, d d， J= 1 5. 6, 6. 8 Hz) , 3. 70 ( 1 H, d d， J- 1 5. 6, 6. 8 Hz) , 4. 1 6 ( 2 H, s) , 4. 3 6 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) , 4. 4 2 ( 1 H, d, J = 2.' 4 H z ) , 7. 2 2 - 7. 2 6 ( 2 H, m) , 7. 3 6 - 7. 4 2 ( 4 H， m) , 7. 5 2 ( s ) , 7. 5 4 ( 1 H, s ) , 7. 6 7 - 7. 7 6 ( 6 H, m) .
実施例 3
(2 R, 3 R) 一 3—エトキンカルボニルメ トキシー 3— [N- [ 5 - (2—ナ フチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 2— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
Figure imgf000092_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 3—ベンジルォキンカルボ二ルー 2—エトキンカルボ二 ルメ トキシー 3— [ 5 - (2—ナフチル） 一 2—ペンテニルォキン] プロピオン 酸 t e r t—ブチルおよび （ 2 R, 3 R) — 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 3 一エトキンカルボニルメ トキシー 2— [5— （2—ナフチル） — 2—ペンテニル ォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000092_0002
実施例 1一 （ i ) で得た （2 R, 3 R) — 3—ベン ポニル— 2 —ヒ ドロキシ一 3— [ 5 - (2—ナフチル） 一 2—ペンテ プロピオ ン酸 t e r t—ブチルと （ 2 R， 3 R) — 3—ベン ボニルー 3 - ヒ ドロキシ一 2— [5— （2—ナフチル） 一 2—ペンテニルォキン] プロピオン 酸 t e r t—プチルの混合物 （ 3. 1 7 g) をブロモ酢酸 t e r t -ブチルの代 りにブロモ酢酸ェチルを用いる以外は実施例 1 — (2) と同様に処理して、 標題 化合物の混合物 （2. 6 3 g) を無色油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z ： 5 7 6 (M+) .
^-NMRCCDC 3)δ 1. 22 - 1. 27 ( 3 H, m) , 1 4 6, 1. 4 8
( t o t a l 9 H, s e a c h) , 2. 3 6— 2. 4 3 ( 2 H, m) , 2. 7 8 - 2. 8 3 ( 2 H, m) , 3. 7 9 - 3. 8 3, 3. 8 7 - 3. 9 2
( t o t a l 1 H, d d e a c h, J= l l . 7, 6 8 H z ) 4. 0 8 — 4. 2 7 ( 4. 5 H, m) , 4. 3 7 4. 3 8 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 1 6. 6/ 1 6. 6 H z) , 4. 4 3, 4. 4 8 , 4. 6 9
( t o t a l 1. 5 H, d e a c h, J = 2. 9/2. 9/2. 9 H z) , 5. 1 2, 5. 22 5. 2 5 5. 2 8 ( t o t a l 2 H, d e a c h, J= 1 2. 2/ 1 2. 2/ 1 1. 2/ 1 1. 2 H z) , 5. 3 4 - 5. 4 2 5. 5 3 - 5. 74 ( t o t a l 2 H, m e a c h) , 7. 2 8— 7. 4 6
( 3 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, s ) 7. 74 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
(2) ( 2 R, 3 R) — 3—カルボキシー 2—エトキシカルボニルメ トキシ— 3 一 [ 5 - ( 2一ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r- 1—ブチルおよ び （ 2 R, 3 R) - 3一カルボキシー 3—ェトキシカルボニルメ トキシー 2—
C 5 - ( 2一ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—プチル
Figure imgf000093_0001
上記 （ 1 ) で得た混合物 （2. 6 3 g) を実施例 1 — ( 3) と同様に処理して, 標題化合物の混合物 （ 2. 1 6 g) を無色油状物として得た。
Ma s s (E I ) mZZ ： 4 8 8 (M+) .
'H-NMRCCDC^ 3)(5 : 1. 2 5， 1. 2 9 ( t o t a l 3 H, t e a c h, J = 6. 8/7. 3 H z) , 1. 3 6 - 1. 5 0 ( 1 1 H, m) , 1. 6 2 - 1. 7 1 (4 H, m) , 2. 7 2 - 2. 7 8 ( 2 H, m) ， 3. 4 0 - 3. 4 6
( 1 H, m) ， 3. 6 4 - 3. 8 1 ( 1 H, m) , 4. 1 1 — 4. 2 9 ( 4 H, m) , 4. 3 5— 4. 4 8 ( 2 H, m) , 7. 2 7 - 7. 4 4 ( 3 H, m) , 7. 5 7， 7. 5 9 ( t o t a l 1 H, s e a c h) , 7. 7 3 - 7. 7 9
( 3 H, m) .
( 3 ) ( 2 R， 3 R) — 2—エトキンカルボニルメ トキシ一 3— [N— [ 5— (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペン チルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチルおよび （ 2 R, 3 R) — 3—ェトキ シカルボニルメ トキシー 3— [N— [5— （ 2—ナフチル） ペンチル] カルバモ ィル] 一 2— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t— ブチル
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
上記 （2) で得た混合物 （ 3. 2 9 g) を実施例 1 — (4) と同様に処理した シリカゲルカラ厶クロマトグラフィー （ 3 3 %酢酸ェチル—へキサンで溶出） に おいて、 第 1留分として （ 2 R, 3 R) — 3—ェ卜キシカルボニルメ トキシー 3 - CN- [5— (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2— [ 5 - ( 2— ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル （ 0. 8 9 3 g) を 無色油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z ： 6 8 3 (M+) .
]H-NMR(CDC^ 3) δ 1 . 2 6 ( 3 Η, t , J = 6. 3 H z ) , 1 . 3 5 — 1. 5 (4 H, m) , 1. 5 1 ( 9 H, s) , 1. 5— 1. 8 5 ( 8 H, m) ，
2. 7 - 2. 9 ( 4 H， m) ， 3. 2 — 3. 4 5 ( 3 H, m) , 3. 7 -
3. 8 5 ( 1 H, m) , 3. 9 9 ( 1 H， d, J= 1 6. 6 Hz) , 4. 1 2 -
4. 2 5 ( 2 H, m) , 4. 3— 4. 5 ( 3 H, m) ， 7. 2 - 7. 3 ( 2 H, m) , 7. 3 4— 7. 4 6 ( 4 H, m) , 7. 5 7 ( 2 H, s ) ， 7. 6 5 - 7. 8 2 ( 6 H， m) .
また、 第 2留分として （ 2 R， 3 R) - 2—エトキシカルボニルメ トキシ— 3 一 [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2 - ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t一ブチル （ 1. 0 3 g) を無 色油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z ： 6 8 3 (M + ) .
'H-NMRCCDC 3) (5 ： 1 . 2 1 ( 3 H, t , J = 6. 8 H z ) , 1 . 2 8 - 1. 4 3 ( 4 H, m) , 1. 4 9 ( 9 H, s ) , 1. 5 2 - 1. 6 3 ( 4 H, m) , 1. 6 3 - 1. 7 8 ( 4 H, m) , 2. 7 0 - 2. 8 0 ( 4 H, m) ,
3. 2 0 - 3. 3 3 ( 2 H, m) , 3. 3 3— 3. 5 0 ( 2 H, m) , 4. 0 1 ( 1 H， d， J= 1 6. l Hz) ， 4. 1 0— 4. 2 0 ( 3 H， m) ， 4. 3 4 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) ， 4. 3 5 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 H z) ,
6. 6 5 ( 1 H， t , J = 5. 9 H z ) , 7. 2 8 ( 2 H, d， J = 8. 3 Hz) , 7. 3 5 - 7. 4 5 ( 4 H, m) , 7. 5 7 ( 2 H, s ) ， 7. 7 2—
7. 8 3 ( 6 H, m) .
( 4 ) ( 2 R, 3 R) — 3—エトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル] カル' [ 5— （ 2 ペン チルォキシ] プロピオン酸
Figure imgf000096_0001
上記 （ 3 ) で得た （ 2 R, 3 R) — 3—ェトキシカルボニルメ トキシー 3— [N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 2— [5— （ 2—ナ フチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—プチル （ 0. 1 7 g) を実施 例 1 一 （ 5) と同様に処理して、 標題化合物 （ 0. 1 6 2 g) を無色油状物とし て得た。
Ma s s (FAB+) /Z 6 2 8 (M + H) +.
Ή-NMRCCDC 3) δ I . 2 5 ( 3 Η, t , J = 7. 3 H z ) , 1 . 3 4 — 1. 4 6 ( 4 H， m) , 1. 5 4— 1. 7 8 ( 8 H, m) , 2. 7 0 - 2. 8 0 (4 H, m) , 3. 2 5 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 4 5 - 3. 5 5 ( 1 H, m) ， 3. 6 7 - 3. 7 6 ( 1 H, m) ， 4. 0 1 ( 1 H, d, J = 7. 1 H z ) , 4. 1 2 - 4. 2 3 ( 2 H, m) ， 4. 3— 4. 4 -( 2 H, m) , 4. 4 8 ( 1 H， d, J = l . 9 H z) , 7. 2 5 - 7. 3 1 ( 2 H, m) , 7. 3 7 - 7. 4 6 ( 4 H， m) , 7. 5 6 ( 1 H, s ) ， 7. 5 7 ( 1 H, s ) ， 7. 7 0 - 7. 8 0 ( 6 H, m) , 7. 9 6 ( 1 H, t , J = 5. 9 Hz) .
実施例 4 - ( 2 R， 3 R) — 2—エトキンカルボニルメ トキシー 3— [N— [ 5 - ( 2—ナ フチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸 HOOC' ,'0 COOe
実施例 3— （ 3) で得た （ 2 R, 3 R) — 2—エトキンカルボニルメ トキシ— 3— [N- [5— （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - (2 一ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル （ 0. 1 8 g) を 実施例 1一 （5) と同様に処理して、 標題化合物 （ 0. 1 7 g) を無色油状物と して得た。
Ma s s (FAB+) mZZ ： 6 2 8 (M + H) +.
^-NMRCCDC^ 3)5 : 1. 2 7 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1. 3 0 — 1. 4 1 (4 H, m) , 1. 4 7 - 1. 6 2 ( 4 H, m) , 1. 6 4 - 1. 7 5 (4 H, m) ， 2. 72 - 2. 8 0 ( 4 H， m) , 3. 2 5 - 3. 3 0 ( 2 H， m) , 3. 4 2 - 3. 5 2 ( 1 H， m) , 3. 5 6 - 3. 6 4 ( 1 H, m) , 4. 1 0 ( 1 H， d, J= 1 7. 5 Hz) , 4. 2 4 ( 2 H， q, J= 7. 3 Hz) , 4. 3 2 ( 1 H, d, J= 1 7. 5 Hz) , 4. 3 8 ( 1 H, d， J = 1. 9 Hz) , 4. 5 5 ( 1 H， d， J= 1. 9 Hz) , 6. 8- 5 ( 1 H, t， J = 5. 9 H z ) , 7. 2 6 - 7. 3 2 ( 2 H， m) ， 7. 3 6 - 7. 4 6 (4 H, m) , 7. 5 7 ( 2 H, s) ， 7. 7 1 - 7. 8 1 ( 6 H, m) .
実施例 5
( 2 R, 3 R) 一 3—カルボキシメ トキシ— 3— [N— [5— (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 2— [5— (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロ ピオン酸ェチル
Figure imgf000098_0001
( 1 ) (2R， 3 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3—エトキシカルボ二ルー 3— [ 5— (2—ナフチル） 一 2—ペンテニルォキシ] プロピオン酸べンジルおよび （2 R，
3 R) — 3—ヒ ドロキシ一 3—エトキンカルボニル一 2— [ 5 - (2—ナフチル）
— 2—ペンテニルォキシ] プロピオン酸べンジル
Figure imgf000098_0002
aooc" w
L一酒石酸べンジル t e r t—ブチルの代りに L一酒石酸べンジルェチル (2. 8 g) を用いる以外は実施例 1一 （ 1 ) と同様に処理して、 標題化合物の 混合物 （ 1. 8 8 g) を無色油状物として得た。 - Ma s s (E I ) m/Z : 4 6 2 (M+) .
!H-NMR(CDC^ 3)(5 ： 1. 24, 1. 2 9 ( t o t a l 3 H, t e a c h, J = 6. 8 / 6. 8 H z ) , 2. 3 0 - 2. 5 0 ( 2 H， m) ， 2. 7 5 - 2. 9 0 C 2 H, m) , 3. 0 7 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 9. 3 / 8. 3 H z ) , 3. 7 8 , 3. 8 9 ( t o t a l - 1 H, d d e a c h, J - 1 2. 2， 6. 8 / 1 1 . 7 , 6. 8 H z ) , 4. 0 5 - 4. 3 0 ( 2. 5 H, m) , 4. 3 2 ( 0. 5 H, d, J - 2. 4 H z ) , 4. 5 7, 4. 6 1 ( t o t a l 1 H, d d e a c h, J= 6. 7, 2. 4 / 6. 8 , 2. 4 H z ) , 5. 1 6 , 5. 2 3 ( t o t a l 1 H d e a c h, J= 1 2. 2/ 1 2. 2 H z ) , 5. 2 4, 5. 2 6 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 1 2. 2/ 1 2. 2 H z ) , 5. 2 6— 5. 3 5 5. 4 3 - 5. 52, 5. 6 0 - 5. 7 5 ( t o t a l 2H, m e a c h) : 7. 2 7 - 7. 4 7 (8 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s) , 7. 75 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
(2) (2 R 3 R) — 3—べンジルォキシカルボ二ル ー 3— t e r t—ブト キシカルボニルメ トキシ— 2— [ 5 - (2—ナフチル） — 2—ペンテニルォキシ: プロピオン酸ェチルおよび （ 2 R, 3 R) 一 3—ベンジルォキシカルボニル— 2 - t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシー 3— [ 5 - (2—ナフチル） — 2— ペンテニルォキシ] プロピオン酸ェチル
BnOOC/,
Figure imgf000099_0001
BOOC O COOtert-Bu
上記 （ 1 ) で得た混合物 （ 1. 8 8 g) を実施例 1一 （2) と同様に処理して- 標題化合物の混合物 （0. 8 3 7 g) を無色油状物として得た。 - Ma s s (E I ) m/Z : 5 7 6 (M+) .
'H-NMI CDC^ 3) (5 : 1. 2 3 1. 25 ( t o t a l 3 H, t e a c h, J = 7. 3 / 7. 3 H z ) , 1. 4 3 , 1. 4 4 ( t o t a l 9 H, s e a c h) , 2. 3 4 - 2. 4 3 ( 2 H, m) , 2. 7 5 - 2. 8 3 ( 2 H, m, ) 3. 8 2, 3. 9 1 ( t o t a l 1 H, d d e a c h, -J = 1 1. 7 7. 3X 1 1. 7, 6. 8 H z ) , 4. 0 3 ( 0. 5 H, d J - 1 7. 1 H z ) , 4. 0 9 - 4. 2 8 ( 4. 5 H, m) , 4. 3 7 , 4. 4 3 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 3. 4/3. 4 H z) , 4. 5 7, 4. 6 3 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 3. 4 / 3. 4 H z ) ,
5. 1 5 , 5. 2 5 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 1 2. 2 / 1 1. 7Hz) , 5. 2 3, 5. 2 8 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 1 2. 2 / 1 1. 7 H z ) , 5. 3 5 - 5. 4 2 , 5. 4 8 - 5. 5 6 ,
5. 6 3 - 5. 74 ( t o t a l 2 H, m e a c h) , 7. 2 7 - 7. 3 7 ( 5 H, m) ， 7. 3 9 - 7. 4 6 ( 3 H， m) ， 7. 5 8 ( 1 H, s ) ， 7. 7 5 - 7. 8 1 ( 3 H, m) .
( 3 ) ( 2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシ一 3—カル ボキシ— 2— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸ェチルおよ び （ 2 R， 3 R) - 2 - t e r t一ブトキンカルボニルメ トキシー 3—カルボキ シ— 3— [5— （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸ェチル
Figure imgf000100_0001
上記 （2) で得た混合物 （0. 8 3 7 g) を実施例 1— (3) と同様に処理し て、 標題化合物の混合物 （0. 7 0 9 g) を 無色油状物として得た。
!H-NMR(CDC 3)<5 ： 1. 24， 1. 3 0 ( t o t a l 3 H, t- e a c h, J = 6. 8 / 6. 8 H z ) , 1. 3 5 - 1. 5 0 ( l l H， m) ， 1. 5 5 - 1. 7 0 (4 H, m) , 2. 72 - 2. 77 (2 H， m) ， 3. 3 4 - 3. 4 8 ( 1 H, m) , 3. 6 8 - 3. 7 9 ( 1 H， m) ， 4. 0 2— 4. 0 7 ( 1 H, m) , 4. 1 3 - 4. 5 3 ( 5 H, m) , 7. 2 8— 7. 3 2 ( 1 H, m) , 7. 3 7 - 7. 4 4 ( 2 H, m) , 7. 5 7， 7. 5 9 ( t o t a-1 1 H, s e a c h) , 7. 7 3 - 7. 7 8 ( 3 H， m) .
(4) ( 2 R, 3 R) _ 3— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N 一 [5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 2— [ 5 - (2—ナフチ ル） ぺ プロピオン酸ェチルおよび （2 R， 3 R) — 2— t e r t 一ブトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] ― 3 - [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキン] プロピオン酸ェ チル
Figure imgf000101_0001
上記 （ 3) で得た混合物 （ 0. 70 9 g) を実施例 1 一 （4) と同様に処理し たシリカゲルカラムクロマトグラフィーにおいて、 第 1留分より （2 R, 3 R) 一 3— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシー 3— [N— [5— （2—ナフチ ル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸ェチル （0. 3 0 0 g) を無色油状物として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 6 8 4 (M + H)
'H -匪 R(CDC 3)5 ： 1. 3 1 ( 3 H, t , J = 6. 8 H z ) , 1. 3 7— 1. 4 9 ( 1 3 H, m) , 1. 5 2 - 1. 7 5 ( 8 H, m) , 2. 7 1 — 2. 7 7 ( 4 H, m) , 3. 22 - 3. 2 9 ( 2 H, m) ， 3. 3 4— 3. 3 8 ( l H， m) , 3. 7 2 - 3. 7 7 ( l H， m) ， 3. 8 6 ( 1 H, d, J = 1 6. 6 H z ) ， 4. 1 9 ( 1 H, d, J = 1 6. 6 H z ) , 4. 2 0 - 4. 3 0 ( 3 H, m) ， 4. 1 ( 1 H， d， J = 2. 9 H z ) , 7. 2 6 - 7. 2 9 ( 2 H, m) ， 7. 3 6— 7. 4 5 ( 4 H, m) , 7. 5 6 ( 2 H， s) ， 7. 6 9 - 7. 7 7 ( 6 H， m) .
また、 第 2留分より （2R, 3 R) - 2 - t e r t一ブトキシカルボニルメ 卜 キシ一 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 2一ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸ェチル （ 0. 3 9 2 g) を無 色油状物として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 6 8 4 (Μ+Ή) +.
'Η-陋 R(CDC 3) (5 : 1 . 2 6 ( 3 H, t , J - 6. 8 H z ) , 1 . 3 0 — 1 . 4 5 ( 1 3 H, m) , 1 . 5 0 — 1 . 5 7 ( 4 H, m) , 1 . 6 4 — 1. 7 5 ( 4 H, m) , 2. 7 1 - 2. 7 6 ( 4 H, m) , 3. 2 7 ( 2 H, d d , J = 1 3. 2 , 6. 8 H z ) , 3. 3 1 - 3. 3 7 ( 1 H, m) , 3. 4 3 - 3. 4 9 ( 1 H, m) , 3. 9 3 ( 1 H, d, J= 1 6. l H z) ， 4. 1 6 - 4. 2 4 ( 4 H， m) ， 4. 4 6 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ) ,
6. 6 9 ( 1 H, t , J = 5. 9 H z ) , 7. 2 9 ( 2 H, d, J = 8. 3 Hz) , 7. 3 7 - 7. 4 4 ( 4 H, m) , 7. 5 7 ( 2 H, s ) , 7. 7 2 -
7. 7 8 ( 6 H， m) .
( 5) ( 2 R, 3 R) — 3—カルボキシメ トキシー 3— [N— [ 5 ( 2—ナフ チル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2 [5 - (2—ナフチル） ぺ
プロピオン酸ェチル
Figure imgf000102_0001
上記 （4 ) で得た （ 2 R, 3 R) - 3 - t e r t—ブトキシカルボニルメ トキ シー 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 2— [ 5 - ( 2一ナフチル） ペンチルォキン] プロピオン酸ェチル （ 0. 2 1 ·0 g) を実施 例 1 — ( 5) と同様に処理して、 標題化合物 （ 0. 2 0 g) を無色油状物として 得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 6 2 8 (M十 H) +. 'H-NMRCCDC^ 3)(5 : 1 . 2 6 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 1 . 3 0 — 1. 4 2 ( 4 H, m) , 1. 4 7— 1. 7 0 ( 8 H， m) , 2. 7 1 ( 4 H, t J = 7. 8 H z ) , 3. 2 2 ( 2 H, d d, J = 1 3. 5 , 6. 8 H z ) ,
3. 3 0 - 3. 3 9 ( 1 H， m) , 3. 7 1 - 3. 7 6 ( 1 H, m) , 4. 0 2 ( 1 H, d, J= 1 7. l H z) ， 4. 2 2 ( 2 H, q, J = 7. 3 H z) ,
4. 2 6 ( 1 H, d， J= 1 7. l Hz) ， 4. 3 6 ( 2 H, s) ， 7. 2 2 - 7. 2 8 ( 2 H, m) ， 7. 3 6 - 7. 4 4 ( 4 H, m) , 7. 5 4 ( 2 H, s ) , 7. 6 2 ( 1 H, t , J = 5. 8 H z ) , 7. 6 8 - 7. 7 6 ( 6 H, m) .
実施例 6
( 2 R, 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ— 3— [N- [5 - (2—ナフチ儿） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [5— （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロ ピオン酸ェチル
Figure imgf000103_0001
実施例 5— ( 4 ) で得た （ 2 R， 3 R) — 2— t e r t—ブトキシカルボニル メ トキシ一 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸ェチル （ 0. 2 1 9 g) を実施例 1 — ( 5) と同様に処理して、 標題化合物 （ 0. 2 2 1 g) を無色油状 物として得た。 - Ma s s (FAB+) m/Z : 6 2 8 (M + H) +.
'H-NMRCCDC^ 3)<5 : 1 . 2 4 ( 3 H, t， J = 6. 8 H z ) , 1 . 2 5 — 1. 3 5 ( 4 H, m) , 1. 4 6— 1. 5 4 ( 4 H, m) , 1. 6 2— 1. 7 1 ( 4 H， m) , 2. 7 0 - 2. 7 5 ( 4 H, m) , 3. 2 0 - 3. 3 5 ( 3 H, m) ， 3. 3 9 - 3. 4 4 ( 1 H, m) , 4. 1 4 — 4. 2 3 ( 4 H, m) , 4. 2 7 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ) , 4. 5 2 ( 1 H, d, J = 2. 4 Hz) , 6. 9 0 ( 1 H, t， J= 5. 9 Hz) , 7. 2 6— 7. 2 9 ( 2 H, m) ， 7. 3 6 - 7. 4 4 ( 4 H, m) , 7. 5 6 ( 2 H, s ) , 7. 7 1 — 7. 7 8 ( 6 H， m) .
実施例 7
( 2 R, 3 R) — 2—ェトキシカルボニルメ トキシー 3— [N— [ 5 - ( 2—ナ フチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [5— （ 2—ナフチル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸ェチル
Figure imgf000104_0001
実施例 6で得た （ 2 R, 3 R) — 2—カルボキシメ トキシー 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—-ナフチル） ペン チルォキン] プロピオン酸ェチル （ 0. 1 0 8 g) とエタノール （ 1 を塩化 メチレ ン （ 5 ττ^) に溶解し、 氷水冷却下、 4 —ジメチルァ ミ ノ ピリ ジン ( 0. 0 2 5 g) と 1 ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ ィミ ド塩酸塩 （ 0. 0 5 g) を加えた。 4時間撹拌した後、 飽和食塩水にて洗浄 した。 無水硫酸ナトリウムにて乾燥し、 溶媒を減圧下溜去した。 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （ 5 0 %酢酸ェチルーへキサン） にて精製し、 標 題化合物 （ 0. 0 9 2 g) を無色結晶として得た。
[a] D 27 + 3 5. 7 ° (c二 0. 9 5, CHC 3) Ma s s (E I ) /Z : 6 5 5 (M+) .
'H-NMRCCDC^ 3)c : 1. 2 2 ( 3 H, t , J= 6. 8 H z) , 1. 2 6 ( 3 H, t, J= 7. 3 Hz) , 1. 3 0 - 1. 4 1 ( 4 H, m) ， 1. 5 0 - 1. 5 7 ( 4 H， m) ， 1. 6 2 - 1. 7 4 ( 4 H， m) , 2. 7 1 — 2. 7 6 (4 H, m) , 3. 2 5 - 3. 3 7 ( 3 H, m) , 3. 4 3— 3. 4 9 ( 1 H, m) , 4. 0 4 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 Hz) , 4. 1 2— 4. 2 3 ( 5 H, m) , 4. 3 3 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 H z ) , 4. 4 7 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 6. 6 5 ( 1 H, t， J = 5. 8 H z ) , 7. 2 9 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z) , 7. 3 6 - 7. 4 5 ( 4 H, m) , 7. 5 7 ( 2 H, s ) , 7. 7 2 - 7. 7 8 ( 6 H, m) .
実施例 8
( 3 R) - 3 - [ ( 1 R) - 7 - ( 2—ナフチル） 一 1 — [N— [ 5 - ( 2—ナ フチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2—ォキサ— 1 —ヘプチル] — 1 , 4—ジ ォキサン一 2—オン
Figure imgf000105_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 2— ( 2—ヒ ドロキシエトキン） 一 3— [N— [ 5— (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [5— （2—ナフチル） ペン チルォキジ] プロピオン酸 t e r t一ブチル
Figure imgf000105_0002
実施例 3— ( 3 ) で得た （ 2 R， 3 R) — 2—エトキシカルボ二ルメ 卜キシー 3 - [N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2 —ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル （ 0. 2 1 7 g) をテトラヒ ドロフラン （ 5 とメタノール （ 1 の混合液に溶解し、 氷水冷 却下、 水素化ホウ素ナトリウム （0. 0 3 8 g) を加えて、 室温で 2. 5時間撹 拌した。 希塩酸水溶液を加え、 酢酸ェチルにて抽出した。 水洗後、 飽和食塩水に て洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （5 0 %酢酸ェチル—へキサン） にて精製し、 標題化合物 （0. 1 4 5 g) を無色油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z ： 6 4 1 (M+) .
'H-NMR(CDC£ 3) (5 : 1. 3 0 - 1. 4 2 ( 4 H, m) , 1. 4 5 - 1. 5 5 ( 1 3 H, m) ， 1. 6 2 - 1. 75 ( 4 H, m) ， 2. 74 ( 4 H， t, J = 7. 3 H z ) , 3. 2 2 - 3. 3 2 ( 2. 5 H， m) ， 3. 3 9 - 3. 4 9 (2H, m) , 3. 6 0— 3. 6 5 ( 3 H, b r o a d) , 3. 7 1 - 3. 74 ( 1 H, m) ， 4. 22 ( 1 H， d, J= 2. 4 Hz) , 4. 4 5 ( 1 H, d， J = 2. 4 Hz) , 6. 72 ( 1 H, t， J= 5. 8 Hz) , 7. 2 8 ( 2 H, d， J = 8. 3 H z ) , 7. 3 7 - 7. 4 7 ( 4 H, m) , 7. 5 7 ( 2 H, s ) , 7. 7 3 - 7. 7 9 ( 6 H, m) . - (.2) ( 3 R) — 3— [ ( 1 R) 一 7— （ 2—ナフチル） 一 1 一 [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] ― 2—ォキサ一 1一へプチル] 一 1 , 4 -ジォキサン一 2—オン
Figure imgf000106_0001
上記 （ 1 ) で得たヒ ドロキシェチル体 （ 0. 1 5 7 g) を塩化メチレン （ に溶解し、 氷水冷却下、 トリフルォロ酢酸 を加えて室温で 2時間撹拌し た。 減圧下溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 5 0 %酢酸 ェチルーへキサン） にて精製し、 標題化合物 （ 0. 1 1 g) を無色結晶として得 た。
融点 9 9一 1 0 0 °C
'H-NMRCCDC £ 3) δ 1. 3 0 - 1. 4 0 ( 4 H, m) , 1. 5 0 - 1. 5 8 (4 H, m) , 1. 6 5 - 1. 7 5 ( 4 H, m) , 2. 7 2— 2. 7 8 ( 4 H, m) , 3. 2 4 - 3. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 4 8 ( 2 H, t , J = 6. 3 H z ) , 3. 6 8 ( 1 H, d d d, J = 1 2. 7， 9. 8， 2. 4 H z ) , 3. 7 9 - 3. 8 4 ( 1 H, m) , 4. 2 2 ( 1 H, d t， J= 8. 3, 2. 9 H z) , 4. 2 9— 4. 3 5 ( 3 H, m) , 4. 7 8 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) , 6. 5 8 ( 1 H, b r o a d) , 7. 2 7 - 7. 3 2 ( 2 H, m) , 7. 3 7 - 7. 4 4 ( 4 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, s ) , 7. 5 8 ( 1 H, s ) , 7. 7 2 - 7. 7 8 ( 6 H, m) .
元素分析値 C36H41N05 として
計算値： C， 7 6. 1 6 ； H, 7. 2 8 N, 2. 4 3
実験値： C, 7 5. 9 6 ； H, 7. 1 0 N, 2. 3 7
実施例 9
( 2 R, 3 R) - 3 - ( 2—ヒ ドロキシエトキン） 一 3— [N— [ 5— ( 2—ナ フチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸
Figure imgf000107_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 3— ( 2—ヒ ドロキンエトキン） 一 3— [N— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2— [5— （ 2—ナフチル） ペン チルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000108_0001
実施例 3— ( 3) で得た （ 2 R, 3 R) — 3—エトキンカルボニルメ トキシ— 3— [N- [5— （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2— [ 5— ( 2 —ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル （ 0. 1 8 9 g) を実施例 8 - （ 1 ) と同様に処理して標題化合物 （ 0. 1 5 7 g) を無色油状物 として得た。
'H-NMRCCDC^ 3)(5 : 1. 3 2 - 1. 4 1 ( 4 H, m) ， 1. 4 7— 1. 7 3 ( 1 7 H, m) , 2. 1 3 ( 1 H, b r o a d) , 2. 7 0— 2. 7 6 ( 4 H, m) , 3. 1 4 - 3. 3 2 ( 3 H, m) , 3. 4 4— 3. 5 6 ( 3 H, m) , 3. 6 2 - 3. 6 9 ( 1 H, m) ， 3. 7 6 ( 1 H, d t , J= 9. 3, 6. 3 H z ) , 4. 2 2 ( 1 H, d， J = 2. 9 H z ) , 4. 2 3-( l H， d, J =■2. 9 Hz) , 6. 9 2 ( 1 H, b r o a d) , 7. 2 5 - 7. 2 9 (2 H, m) , 7. 3 7 - 7. 4 4 ( 4 H, m) , 7. 5 6 ( 1 H, s ) , 7. 5 7 ( 1 H, s ) , 7. 6 9 - 7. 7 8 ( 6 H， m) .
( 2) ( 2 R, 3 R) - 3 - ( 2—ヒ ドロキシエトキン） 一 3— [N— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 2— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペン チルォキシ] プロピオン酸
Figure imgf000109_0001
上記 （ 1 ) で得たヒドロキシェチル体 （ 0. 1 5 7 g) を実施例 8— ( 2) と 同様に処理して、 （2 R, 3 R) — 3— ( 2—ヒ ドロキシエトキン） 一 3— [N - [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 2— [5— （2—ナフチ ル） ペンチルォキン] プロピオン酸を得た。
Ma s s (FAB+) mZZ : 5 8 6 (M + H) +.
これをエタノ ール に溶解し、 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液
(0. 2 5τηβ) を加えた。 減圧下溶媒を溜去し、 残留物に再びエタノールを加え て固化してろ取し、 （ 2 R， 3 R) — 3— （ 2—ヒ ドロキンエトキン） — 3—
[N- [5— (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 2— [ 5 - (2—ナ フチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸ナトリウム （0. 0 5 4 g) を非結晶性 固体として得た。
!H-隨 R (CDsOD) δ： 1. 2 8 - 1. 4 2 ( 4 Η, m) ， 1. 4 7— 1. 7 5 ( 8 H, m) ， 2. 6 6 - 2. 7 5 ( 4 H， m) ， 3. 0 5 - . 2 0 ( 2 H， m) , 3. 4 0 - 3. 7 5 ( 6 H， m) , 4. 0 2 ( 1 H, d, J二 2. 4
Hz) ， 4. 2 0 ( 1 H， d, J = 2. 4 Hz) ， 7. 2 4 - 7. 3 2 ( 2 H' m) , 7. 3 2 - 7. 4 2 ( 4 H, m) , 7. 5 4 ( 1 H, s ) ， 7. 5 5 ( 1 H， s ) ， 7. 6 5 - 7. 7 8 ( 6 H, m) .
元素分析値 C36H42NNa 06 · 2 H20として - 計算値： C, 6 7. 1 7 ； H, 7. 2 0 ； N, 2. 1 8
実験値： C, 6 7. 3 3 ； H, 7. 0 0 ； N, 2. 1 4
実施例 1 0 ( 2 R, 3 R) — 2—エトキシカルボニルメ トキシ一 3— [N—メチルー N [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2 - ペンチルォキシ] プロピオン酸
Figure imgf000110_0001
( 1 ) (2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2—メ トキシメ ト キシ一 3— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸べンジル
Figure imgf000110_0002
塩化メチレン （2 に塩化ォキサリル （ 1. 2 を混合し、 — 7 8°Cに 冷却後、 ジメチルスルホキシド （ 1. の塩化メチレン （ 1 2 ） 溶液を滴 下し、 さらに 1 0分間撹拌した。 参考例 4一 ( 3) で得た （2 R、 3 S) — 4一 ヒ ドロキシー 3—メ トキシメ トキシー 2— [5— （2—ナフチル） ペンチルォキ シ] 酪酸 t e r t—プチル （ 3. 9 5 g) の塩化メチレン （ 1 5；^) 溶液を滴下 後、 さらに 7 0分間撹拌した。 トリェチルァミ ン ( 6mO を滴下後、 0°Cまで昇 温し 1 5分間撹拌した。 水を加えて、 塩化メチレンで抽出し、 無水硫酸ナトリウ 厶で乾燥後、 溶媒を減圧下溜去して （ 2 R， 3 R) — 3—メ トキシメ トキシ— 2 - [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] ― 4一ォキソ酪酸 t e'r t—ブチル を油状物として得た。
これをりん酸ニ水素ナトリウム （ 5 g ) 水溶液 （ 5 、 t e r t—ブタノー ル （ 3 0 と 2—メチル一 2—ブテン （ 2規定テトラヒ ドロフラン溶液、 1 5 mi) の混合液に混ぜ、 室温で撹拌した。 ここへ亜塩素酸ナト リウム （ 5 g) 水溶 液 を 2時間にわたり少量ずつ加えた。 ジェチルエーテルで抽出し、 水と 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リゥムで乾燥した。 溶媒を減圧下溜去して
( 2 R, 3 R) - 3 - t e r ΐ—ブトキシカルボ二ルー 2—メ トキシメ トキシ一 3 - [5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸を油状物として得た。 次に、 これを Ν, N' —ジメチルホルムアミ ド （ 1 に溶解し、 トリェチ ルァミ ン （ とべンジル プロミ ド （ 1. ら r ) を加えて、 室温で 1 2時間 撹拌した。 ジェチルエーテルで反応液を希釈し、 水と飽和食塩水で洗浄後、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留物をシリカゲルカラムク 口マ トグラフィ ー （酢酸ェチルーへキサン 1 ： 4 ) で精製し、 標題化合物
( 3. 1 5 g) を油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z ： 5 3 6 (M+) .
'H-NMRCCDC 3)5 ： 1. 2 0 - 1. 8 0 ( 6 H, m) , 1. 4 7 ( 9 H, s ) , 2. 7 3 (2H， t , J = 7. 8 Hz) , 3. 1 7 ( 1 H, d t , J二 8. 8, 6. 8 H z) ， 3. 3 5 ( 3 H, s ) ， 3. 7 1 ( 1 H, d t , J = 8. 8, 6. 4 Hz) , 4. 2 1 ( 1 H, d， J= 3. 4 Hz) , 4. 6 4 ( 1 H, d, J= 3. 4 Hz) , 4. 6 8 ( 1 H, d, J= 6. 8 Hz) , 4. 7 7 ( 1 H, d， J二 6. 8 H z ) , 5. 1 1 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 H z) , 5. 2 0 ( 1 H, d, J二 1 2. 2Hz) ， 7. 22— 7. 3 7 ( 6 H， m) ， 7. 3 9 — 7. 4 3 (2H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, s) , 7. 6 7— 7. 7 9 ( 3 H, m) .
( 2 ) ( 2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボニル— 2—ヒ ドロキシー 3— [5— (2—ナフチル） ペンチルォキジ] プロピオン酸べンジル
Figure imgf000112_0001
上記 （ 1 ) で得たベンジルエステル体 （ 7 0. 7mg) を塩化メチレン ( ImO に溶解し、 B—プロモカテコールボラン （ 3 Omg) を加えて室温で 4 5分間撹拌 した。 水を加えて塩化メチレンで抽出し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液、 次い で飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （酢酸ェチルーへキサン 1 ： 3) で精製し、 標題化合物 （ 3 9mg) を油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 4 9 2 (M+) .
Figure imgf000112_0002
： 1. 2 3 - 1. 7 2 ( 6 H, m) , 1. 4 8 ( 9 H, s ) , 2. 7 4 ( 2 H, t , J = 7. 8 H z ) , 3. 0 3 ( 1 H， d, J = 9. 3 Hz) , 3. 1 2 ( 1 H, d t , J= 8. 8, 6. 8 Hz) ， 3. 6 9 ( 1 H, d t， J= 8. 8， 6. 3 H z) , 4. 0 9 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 4. 5 9 ( 1 H, d d, J = 9. 3, 2. 5 Hz) ， 5. 1 4 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 H z ) ， 5. 2 0 ( 1 H, d， J = 1 2. 2 H z ) , 7. 2 5 -
( 8 H, m) ， 7. 5 8 ( 1 H, s) ， 7. 7 4— 7. 8 0 ( 3-H, m) .
(3) (2 R, 3 R) — 2—エトキンカルボニルメ トキシー 3— [N—メチル一 N- [ 5— （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5— （ 2—ナフ チル） ペンチルォキシ] プロピオン酸べンジル
Figure imgf000112_0003
上記 （ 2 ) で得た 2—ヒ ドロキシ体 （ 0. 5 6 9 g ) を N, N—ジメチルホル 厶アミ ド （ に溶解し、 6 0 %油性水素化ナトリウム （ 0. 0 6 g) を加え た。 さらに、 ブロモ酢酸ェチル （0. を滴下して室温で 3時間撹拌した。 ジェチルエーテルで反応液を希釈し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ — (酢酸ェチル—へキサン 1 ： 2) で精製し、 （2 R， 3 R) - 3 - t e r t - ブトキシカルボ二ルー 2—エトキシカルボニルメ トキシー 3— [ 5 - (2—ナフ チル） ペンチルォキシ] プロピオン酸ベンジルを油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 5 7 8 (M+) .
'Η -剛 R(CDC^ 3) (5 ： 1. 2 0 - 1. 7 1 ( 6 H, m) , 1. 2 3 ( 3 H, t , J = 7. 3 Hz) , 1. 4 8 ( 9 H, s) ， 3. 1 8 ( 1 H, d t , J = 8. 8 ,
6. 8 H z ) , 3. 6 8 ( 1 H, d t, J二 8. 8， 6. 8 H z ) , 4. 1 4 ( 2 H， q, J = 3. 4 H z) ， 4. 2 0 ( 1 H， d， J = 3. 4 H z ) , 4. 2 5 ( 1 H, d， J二 1 6. 6 Hz) , 4. 3 8 ( 1 H, d, J= 1 6. 6 H z) , 4. 6 9 ( 1 H, d， J= 3. 4 H z) , 5. 1 3 ( 1 H, d， J = 1 2. 2 H z ) , 5. 1 9 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 H z ) , 7. 2 7 -
7. 3 5 ( 6 H, m) , 7. 3 5 - 7. 5 0 ( 2 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s) ， 7. 7 3 - 7. 7 9 ( 3 H， m) .
これを塩化メチレン ( 6m ) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （ 1. 5m を加え て室温で 1. 5時間撹拌した。 反応液を減圧乾固して、 （2 R， 3 R) — 3—力 ルポキシー 2—エトキジカルボニルメ トキシ— 3— [5— (2—ナフチル） ペン チルォキシ] プロピオン酸ベンジルを油状物として得た。
これを塩化メチレン に溶解し、 メチル [5— （2—ナフチル） ペンチ ル] ァミ ン （ 0. 3 0 g) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル （ 0. 0 3 g) と塩酸 1—ェチルー 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジイミ ドを加え て室温で 2 4時間撹拌した。 ェチルェ一テルで反応液を希釈し、 水、 さらに飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 溶媒 減圧下溜去し、 残留物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル—へキサン 2 ： 3 ) で精製 し、 標題化合物 （ 0. 4 5 6 g) を油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 7 3 1 (M+) .
- NMR (口一夕マ一混合物、 CDC^3)(5： 1. 2 3 ( 3 H, t, J= 7. 3 Hz) ,
1. 2 3 - 1. 3 9 ( 4 Η, m) ， 1. 4 7— 1. 8 8 ( 8 Η, m) ， 2. 6 5 — 2. 7 9 ( 4 H， m) , 2. 8 3， 3. 0 9 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 1 5 - 3. 6 0 ( 4 H, m) , 4. 0 7 - 4. 1 9 ( 3 H, m) , 4. 3 2 - 4. 3 9 ( l H， m) ， 4. 4 8— 4. 5 5 ( 2 H, m) , 5. 1 1 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 H z ) , 5. 1 8 ( 1 H, d， J = 1 2. 2 Hz) ， 7. 2 0 - 7. 3 1 ( 7 H, m) ， 7. 3 3 - 7. 4 4 ( 4 H, m) , 7. 5 1 - 7. 5 7 (2H， m) , 7. 7 1 - 7. 7 9 ( 6 H, m) .
(4) ( 2 R, 3 R) — 2—エトキンカルボニルメ トキシ一 3— [N—メチルー N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - (2—ナフ チル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
Figure imgf000114_0001
上記 （ 3 ) で得たベンジルエステル体 （ 0. 4 0 g) をエタノール （ と テ トラヒ ドロフラ ン （
Figure imgf000114_0002
の混合液に溶解し、 1 0 %パラジゥム /炭素 ( 0. 0 5 g) を加えて、 水素雰囲気下室温で 3日間撹拌した。 1 ·0 %パラジゥ ム Ζ炭素をろ別し、 溶媒を減圧下溜去して、 標題題化合物 （ 0. 1 0 g) を油状 物として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 6 4 2 (M + H) +. -醒 R (ロー夕マ一混合物、 CDC^ 3)(5： 1. 2 6， 1. 2 7 ( t o t a l 3 H, t e a c h, J= 7. 4 Hz) , 1. 2 0 - 1. 8 0 ( 1 3 H, m) , 2. 7 0 - 2. 8 5 ( 4 H, m) , 2. 9 4, 3. 0 9 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 5 - 3. 5 5 ( 5 Hf m) , 4. 1 0 - 4. 2 5 ( 2 H, m) ， 4. 3 2 - 4. 3 4 ( 1 H, m) , 4. 4 2, 4. 3 1 ( 1 H, d e a c h, J = 5. 8 Hz) , 4. 6 6， 4. 6 9 ( 1 H， d e a c h, J = 5. 8 Hz) , 7. 2 0 - 7. 3 0 ( 2 H, m) , 7. 3 5 - 7. 4 5 ( 4 H, m) ， 7. 5 5 - 7. 6 0 ( 2 H, b r o a d s ) , 7. 7 0— 7. 8 5 ( 6 H, m) .
実施例 1 1
( 2 R, 3 R) 一 2—カルボキシメ トキシー 3— [N—メチルー N— [5— ( 2 —ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [5— (2—ナフチル） ペンチル ォキシ] プロピオン酸ニナトリウム
Figure imgf000115_0001
実施例 1 0— （ 4 ) で得た （2 R， 3 R) — 2—ェトキシカルボニルメ トキシ - 3 - [N—メチル一 N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] ― 3 - [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸べンジル （ 0. 1 9 g) をエタノール （2^) に溶解し、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 0. 5 8 を加えて、 2日間室温で撹拌した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留物にジェチル エーテルを加えて粉末状とし、 標題化合物 （ 0. 0 9 6 g) を非結晶性粉末とし て得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 6 8 0 ( + Na) +, 6 5 8 (M + H) +. 'Η-刚 R (口一タマ一混合物、 CD30D) 5： 1. 24 - 1. 4 2 ( 4 H, m) ，
1. 5 3 - 1. 8 0 ( 8 H, m) , 2. 72— 2. 7 7 ( 4 H, m) , 2. 9 0
3. 0 9 ( t o t a l 3 H， s e a c h) , 3. 1 0 - 3. 5 0 ( 2 H, m) , 3. 6 3, 3. 6 6 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J - 1 4. 1 / 1 4. l Hz) ， 3. 8 7, 3. 9 1 ( t o t a l 1 H, s/d, J= 1. 5
Hz) , 4. 1 6， 4. 1 7 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 1 4. 1
Z 1 4. 1 H z) , 4. 6 6， 4. 6 8 ( t o t a l 1 H， d / s , J = に 5 H z ) , 7. 2 6 - 7. 3 9 ( 6 H, m ) , 7. 5 6， 7. 5 9 ( t o t a l 2H， s e a c h) , 7. 6 9— 7. 7 6 ( 6 H， m) .
元素分析値 C37H41NNa2〇7 · 3 H20として
計算値： 6 2. 4 3 ； H， 6. 6 6 ； N， 1. 9 7.
実験値： C, 6 2. 5 9 ； H, 6. 5 9 ； N, 1. 8 2.
実施例 1 2
(2 R, 3 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— [N—メチル一 N— [ 5 - (2—ナフチ ル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] '. プロピオン酸
Figure imgf000116_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 3—カルボキシ— 2—ヒ ドロキジ— 3— [ 5— ( 2—ナ フチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—プチルおよび （'2 R, 3 R) 一 3—カルボキシ一 3—ヒ ドロキシ— 2— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸 t e r t—プチル
Figure imgf000117_0001
実施例 1一 （ 1 ) で得られた （2R, 3 R) — 3—ベンジルォキシカルボニル — 3—ヒ ドロキシ— 2— [5— （2—ナフチル） 一 2—ペンテニルォキシ] プロ ピオン酸 t e r t—プチルと （ 2 R, 3 R) - 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシ— 3— [ 5 - (2—ナフチル） 一 2—ペンテニルォキシ] プロピ オン酸 t e r t—プチルの混合物 （ 1. 4 5 g) をエタノール （ 2 0 とテト ラヒ ドロフラン の混合液に溶解し、 1 0 %パラジウム/炭素 （0. 2 g) を加えて、 水素雰囲気下室温で 3 1時間撹拌した。 パラジウム/炭素をろ別し、 ろ液を減圧下濃縮乾固して （2 R, 3 R) - 3—カルボキシ— 3—ヒ ドロキン一 2— [5— (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチルと (2 R、 3 R) 一 3—カルボキシー 2—ヒドロキシ一 3— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチルの混合物 （ 1. 2 0 g) を油状 物として得た。
Ma s s (F AB+) m/Z : 4 2 5 (M + N a) +. - 'H-NMRCCDC^ 3) o : l . 3 7— 1. 4 6 ( 2 H, m) , 1. 4 8, 1. 5 2
( t o t a l 9 H, s e a c h) , 1. 6 1 — 1. 7 3 ( 4 H, m) , 2. 74 (2 H, m) , 3. 3 3 - 3. 4 0 ( 1 H, m) ， 3. 6 7 - 3. 7 7
( l H， m) ， 4. 1 9, 4. 2 3 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 2. 4/2. 4 Hz) , 4. 4 8, 4. 5 5 ( t o t a l 1 H, -d e a c h, J= 2. 4Z2. 4 Hz) , 7. 3 3 - 7. 4 5 ( 3 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s) , 7. 7 3 - 7. 7 9 ( 3 H, m) .
(2) (2 R, 3 R) — 2—ヒ ドロキシー 3— [N—メチル一 N— [5— ( 2— ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォ キシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000118_0001
上記 （ 1 ) で得た混合物 （ 0. 4 3 g) 、 メチル [ 5— （ 2—ナフチル） ペン チル] ァミ ン （ 0. 2 6 8 g) と 4—ジメチルァミノピリジン （ 0. 1 2 2 g) を塩化メチレン （ 1 に溶解し、 氷水冷却下、 1 —ェチル— 3— ( 3—ジメ チルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （ 0. 2 6 6 g) を加えた。 室温で 1 6. 5時間撹拌後、 塩化メチレンで希釈し、 0. 5規定塩酸を加え、 セライ ト を用いてろ過した。 ろ液の有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウ厶で乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ 一 （ 4 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製し、 標題化合物 ( 0. 1 0 6 g) を油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 6 1 1 (M+) .
!Η - NMR (口一夕マ一混合物、 CDC^ 3)5 : 1. 3 3 - 1. 4 2 ( -H, m) , 1 . 4 4 , 1 . 4 8 ( t o t a l 9 H, s e a c h) , 1 . 5 4 , - 1. 7 2 ( 8 H, m) , 2. 7 2 - 2. 7 5 ( 4 H, m) , 2. 9 2, 3. 0 9 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 4 - 3. 5 8 ( 4 H, m) , 4. 3 0— 4. 4 0 ( 2 H, m) ， 7. 2 8 - 7. 3 0 ( 2 H, m) , 7. 3 8 — 7. 4 4 ( 4 H， m) , 7. 5 7 ( 1 H， s ) ， 7. 5 8 ( 1 H， s ) ， 7. 7 3 - 7. 7 9 ( 6 H, m) .
( 3) ( 2 R, 3 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— [N—メチルー N— [ 5— （ 2— ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォ キン] プロピオン酸
Figure imgf000119_0001
上記 （ 2 ) で得た t e r t—プチルエステル体 （ 0. 1 0 6 g) を実施例 1一 ( 5) と同様に処理して、 標題化合物 （0. 1 0 g) を油状物として得た。
'H-NMR (口一夕マー混合物、 CDC^ 3)5： 1. 2 5 - 1. 3 6 ( 4 H, m) , 1. 5 5 - 1. 7 5 ( 8 H, m) ， 2. 72 - 2. 7 9 ( 4 H， m) , 2.. 9 5, 3. 0 4 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 3 2— 3. 4 0 ( 3 H， m) ， 3. 5 0 - 3. 5 5 ( 1 H, m) , 4. 3 5， 4. 3 7 ( t o t a l 1 H, s e a c h) , 4. 6 1 , 4. 6 3 ( t o t a l 1 H， dZs, J =
2. 4 Hz) ， 7. 28 - 7. 3 0 ( 2 H, m) , 7. 3 7 - 7. 4 6 ( 4 H, m) ， 7. 5 7 (2H, s ) , 7. 7 3 - 7. 8 0 ( 6 H, m) .
これをエタノ ール （ 3 ) に溶解し、 1 規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 ( 0. 1 Ι τηβ) を加えて、 室温で 2時間撹拌した。 減圧下濃縮乾固して （2 R,
3. R) — 2—ヒ ドロキン一 3— [Ν—メチルー Ν— [5— （2—ナフチル） ペン チル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオ ン酸ナトリウム （ 0. 1 0 9 g) をァメ状物として得た。
Ma s s (F AB+) mZZ ： 6 0 0 (M + Na) +, 5 7 8 (M + H) +· 'Η- NMR (口一タマ一混合物、 CD30D)c5： 1. 3 0— 1. 3 9 ( 4 H， ' m) ，
1. 5 5 - 1. 7 3 ( 8 H, m) , 2. 7 1 - 2. 74 ( 4 H, m) , 2. 8 9， 3. 0 8 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 6— 3. 4 7, 3. 5 7 - 3. 6 5 ( t o t a l 4 H， m e a c h ) , 4. 0 1 , 4. 0 5
1 1 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 2. 0/2. 0 H z) , 4. 6 0， 4. 6 5 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 2. 0 /2. 0 H z ) , 7. 2 8 - 7. 4 1 ( 6 H, m) ， 7. 5 7 ( 2 H, b r o a d s ) , 7. 6 9 - 7. 7 6 ( 6 H， m) .
実施例 1 3
(2 R， 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [5— （ 3、 5—ジメチ ルー 4—ヒ ドロキシフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - (2—ナ フチル） ペンチルォキン] プロピオン酸
Figure imgf000120_0001
( 1 ) (2 R, 3 R) — 2— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシー 3— [Ν - C 5 - ( 3、 5 -ジメチルー 4ーメ トキシメ トキシフエニル） ペンチル] カル バモィル] — 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
5 - ( 2—ナフチル） ペンチルァミ ン塩酸塩の代りに 5— ( ， 5ージメチル 一.4—メ トキシメ トキシフエニル） ペンチルァミ ンを、 また 4—ジメチルァミノ ピリジンの代りに 1ーヒ ドロキシベンゾトリアブールを触媒量用し、る以外は実施 例 1一 （4) と全く同様に処理して、 標題化合物 （ 0. 2 0 g) を油状物として 得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 74 9 (M+) . - •H-NMRCCDC^ 3)o ： 1. 3 1 - 1. 70 ( 1 2 H, m) , 1. 4 3 ( 9 H, s) , 1. 4 9 ( 9 H, s ) , 2. 2 5 ( 6 H, s ) ， 2. 4 6 ( 2 H, t, J 二 7. 8 Hz) , 2. 7 5 ( 2 H, t, J= 7. 3 Hz) , 3. 2 5 ( 2 H, q, J = 6. 8 Hz) ， 3. 3 9 - 3. 5 5 ( 2 H, m) , 3. 6 0 ( 3 H, s ) ， 3. 8 8 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 Hz) , 4. 1 7 ( 1 H, d, J = 2. 5 Hz) , 4. 2 5 ( 1 H, d, J = 1 5. 6 Hz) ， 4. 3 2 ( 1 H, d， J = 2. 5Hz) ， 4. 9 2 ( 2 H, s) ， 6. 7 0 ( 1 H, t， J= 6. 0 H z) ,
6. 7 9 ( 2 H, s ) ， 7. 2 9 ( 1 H, d d， J = 8. 9， 1. 0 H z ) , 7. 4 1 ( 2 H， d t , J = 8. 9， 1. 0 H z) ， 7. 5 7 ( 1 H, s ) ， 7. 7 5 ( 2 H, d, J = 8. 3 Hz) , 7. 7 9 ( 1 H， d， J = 8. 3 H z ) (2) ( 2 R, 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [5— （ 3， 5 - ジメチル一 4ー ヒ ドロキシフエニル） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
上記ジー t e r t—ブチルエステル体 （ 0. 2 0 g) を実施例 1— ( 5 ) と同 様に処理した後、 残さを高速液体カラムクロマ トグラフィ一 （S e n s y u P a k ODS- 5 25 1 - SH, ァセ トニト リル— 0. 1 %ト リ フルォロ酢酸
6 5 : 3 5 (V/V) で溶出） によって精製し、 標題化合物 （ 0. 0 5 5 g) を油状物として得た。
Ma s s (F AB+) m/Z : 5 9 4 (M + H) .
^-NMRCCDC 3)(5 ： 1. 2 3 - 1. 6 9 ( 1 2 H, m) , 2. 1 8 ( 6 H, s ) ,
2. 4 2 (2H， t, J二 7. 3 Hz) , 2. 7 3 ( 2 H, t， J = 7. 3 H z )
3. 2 3 ( 2 H， q, J二 6. 4 H z) , 3. 4 7 - 3. 5 8 ( 2 H, m) ， 4. 1 0 ( 1 H， d, J= 1 7. 6 Hz) , 4. 24 ( 1 H, d, J= 1 7. 6 Hz) ， 4. 3 5 ( 1 H, s) , 4. 5 5 ( 1 H, s) ， 6. 72 ( 2 H, s) ，
6. 9 5 ( 1 H， t, J= 5. 6 Hz) , 7. 2 8 ( 1 H, d， J= 8. 3 H z)
7. 4 0 ( 2 H， d t， J = 6. 8， 1. 0 H z) , 7. 5 7 ( 1 H, s ) ，
7. 7 3 ( 1 H， d， J= 8. 3 Hz) , 7. 74 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) 7. 7 6 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) .
実施例 1 4 ( 2 R, 3 R) - 2 - [N- [ 5 - ( 2 - ペンチル] 力ルバモイ儿] メ トキシ一 3— [ 5— （ 2—ナフチル） ぺ コハク酸
Figure imgf000122_0001
( 1 ) ( 2 R， 3 R) — 2—ヒドロキシ一 3— [ 5— ( 2 2—ぺ ンテニルォキシ] コハク酸ジェチル
Figure imgf000122_0002
N , Ν—ジメチルホルムア ミ ド （ 1 2 0 τηβ) に 6 0 %水素化ナ ト リ ウム ( 1. 6 0 g) を懸濁し、 氷水冷却下、 L一酒石酸ジェチル （ 8. 2 5 g) のN, N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 溶液を加えた。 続いて、 5— ( 2—ナフチ ル） 一 2—ペンテ二ルョ—ジド （ 9. 0 g) の N， N—ジメチ-ルホルムアミ ド (.4 Ο τηβ) 溶液を約 7分間かけて滴下した。 室温で 1時間撹拌後、 氷水 （ 5 0 0 ni と飽和食塩水 （2 0 Q mf) の混合液に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 飽和食 塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留 物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （ 2 5— 3 0 %酢酸ェチルーへキサン で溶出） で精製し、 標題化合物 （ 6. 5 1 g) を油状物として得た ό
Ma s s (E I ) mZZ : 4 0 0 (M + ) .
'Η -匪 R(CDC 3)(5 ： 1. 2 6 ( 3 H, t, J= 7. 4 Hz) , 1. 3 1 ( 3 H, t , J= 7. 3 H z) , 2. 4 2 - 2. 4 7 ( 2 H, m) , 2. 8 0 - 2. 8 7 ( 2 H, m) , 3. 0 6 ( 1 H, d, J= 8. 3 H z ) , 3. 8 9 ( 1 H, d d： J = 1 1 . 7, 7. 3 H z ) , 4. 2 0 - 4. 3 1 ( 6 H, m) ， 4. 5 5 ( 1 H, d d， J = 8. 8, 2. 4 H z) , 5. 4 6— 5. 5 3 ( 1 H, m) , 5. 6 9 - 5. 7 7 ( 1 H, m) , 7. 3 1 ( 1 H, d d, J= 8. 3， 1. 5 Hz) , 7. 4 0 - 7. 4 7 ( 2 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, s) ， 7. 7 6— 7. 8 1 ( 3 H, m) .
( 2) ( 2 R, 3 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル ォキシ] コハク酸ジェチル
Figure imgf000123_0001
上記 （ 1 ) で得た 3 — [ 5 - ( 2—ナフチル） — 2—ペンテ二
体 （ 7. 7 g) を酢酸ェチル （ 8 に溶解し、 1 0 %パラジウム Z炭素"
( 0. 8 g) を加えて、 水素雰囲気下室温で 1 7. 5時間撹拌した。 パラジウム Z炭素をろ別し、 ろ液を減圧下濃縮乾固して標題化合物 （ 6. 7 5 g) を油状物 として得た。 -
Ma s s (E I ) m/Z : 4 0 2 (M+) .
Figure imgf000123_0002
1. 2 3— 1. 4 9 ( 8 H, m) ， 1. 5 5 - 1. 7 4 ( 4 H, m) ， 2 7 6 ( 2 H， t， J = 6. 8 Hz) , 3. 0 6 ( 1 H, d， J = 7. 8 H z ) 3. 2 6 - 3. 3 1 ( 1 H, m) , 3. 7 5 - 3. 8 1 ( 1 H, m) , 4. 1 7 - 4. 3 2 ( 5 H, m) , 4. 5 7 ( 1 H, m) ， 7. 3 1 ( 1 H， d d, J= 8. 3， 1. 5 H z) , 7. 3 8 - 7. 4 6 ( 2 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, s ) ， 7. 7 4 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
( 3) ( 2 R, 3 R) — 2—ヒ ドロキシー 3— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル ォキシ] コハク酸
Figure imgf000124_0001
上記 （2) で得た 3― [ 5 - ( 2一ナフチル） ペンチルォキン] 体 （ 5. 7 0 g) をエタノール （ 6 Οτ^) に溶解し、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 1 i ) を滴下した。 室温で 1. 2 5時間撹拌後、 メタノールと水を加えて不溶物を溶解 した。 イオン交換樹脂 （DOWEXTX 5 0 W-X 4, H+型） を加えて酸性と した後、 イオン交換樹脂をろ別し、 エタノールで洗浄した。 ろ液と洗液を併せて、 減圧下濃縮した。 残留物にトルエンを加えて粉末化し、 標題化合物 （ 4. 3 3 g) を淡黄色結晶として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 3 4 7 (M + H) +.
'Η-匪 R (CD30D)(5： 1. 4 2 - 1. 4 9 (2 H， m) ， 1. 5 9— 1. 7 5 ( 4 H, m) , 2 7 7 ( 2 H, t , J= 7. 3 H z) , 3. 3 2 - 3. 3 8 ( 1 H， m) ， 3 7 4 - 3. 7 9 ( 1 H, m) ， 4. 3 1 ( 1 H， d， J =
2. 4 H z) , 4 5 4 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z) , 7. 3 2 - 7. 4 1 ( 3 H， m) ， 7. 6 1 ( 1 H， s) ， 7. 7 3 - 7. 7 8 ( 3-H, m) .
元素分析値 Ci aH2206として
計算値： C， 6 5. 8 9 ； H, 6. 4 0
実験値： 6 5. 5 4 ； H, 6. 3 4
( 4 ) ( 2 R, 3 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— [ 5 ( 2—ナフチル） ペンチル ォキシ] コハク酸ジベンジル
Figure imgf000125_0001
上記 （ 3 ) で得たコハク酸体 （ 3. ◦ g) をN, N—ジメチルホルムアミ ド
(3 0^) に溶解し、 氷水冷却下、 トリェチルァミ ン （3. 0 5^) を加え、 さ らにべンジル ブロミ ド （2. 6 1 mi) を滴下した。 2 1時間室温で撹拌後、 再 び、 トリェチルァミ ン （ 1. 2 とべンジル ブロミ ド （ 0. を加えて
1 9時間撹拌した。 希塩酸に反応液を注ぎ、 酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で 洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （ 3 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製し て、 標題化合物 （3. 1 9 g) を油状物として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 5 27 (M + H) +.
Ή-N RCCDC 3) δ I . 2 3 - 1. 3 6 ( 2 H, m) , 1 4 6 - 1. 5 3
( 2 H, m) , 1. 6 0 - 1. 6 8 ( 2 H, m) , 2. 7 2 ( 2 H, t， J = 7. 3 Hz) , 3. 0 8 ( 1 H, d， J = 8. 8 Hz) 3. 1 0 - 3. 1 6
( 1 H, m) , 3. 6 5 - 3. 7 0 ( 1 H, m) , 4. 2 6-( 1 H， d， J =• 2. 0 Hz) , 4. 6 4 ( 1 H, d d, J = 8. 8, 2 4 H z ) , 5. 1 4
( 1 H， d， J= 1 2. 2Hz) ， 5. 1 9 ( 1 H， d， J= 1 2. 2Hz) , 5. 2 0 ( 1 H, d, J二 1 2. 2Hz) , 5. 2 3 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 Hz) , 7. 2 6 - 7. 3 4 ( 1 1 H, m) , 7. 3 7— 7. 4 5 ( 2 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, s ) ， 7. 7 6— 7. 8 0 ( 3 H, m) . -
(5) ( 2 R, 3 R) — 2— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシー 3— [ 5 ― (2—ナフチル） ペンチルォキシ] コハク酸ジベンジル BnOOC„ O
Figure imgf000126_0001
O I
上記 （4) ジベンジルエステル体 （2. 0 8 g) を実施例 1 ― ( 2) と同様に 処理して、 標題化合物 （0. 8 8 g) を油状物として得た。
Ma s s (FAB+) mZZ : 6 4 1 (M + H) +.
'Η - NMR(CDC£ 3)5 ： 1. 2 5— 1. 3 8 ( 2 H, m) , 1. 4 2 ( 9 H, s ) , 1. 4 9— 1. 6 8 ( 4 H, m) , 2. 7 1 ( 2 H， t， J = 7. 8 H z) , 3. 1 5 - 3. 2 1 ( l H， m) , 3. 6 4— 3. 6 9 ( 1 H, m) , 4.. 0 4 ( 1 H, d, J= 1 6. 6 Hz) , 4. 2 4 ( 1 H, d， J= 1 6. 6 Hz) , 4. 3 7 ( 1 H, d， J = 2. 9 H z ) , 4. 6 3 ( 1 H， d， J = 2. 9 Hz) , 5. 1 0 ( 1 H, d, J= 1 2. 2Hz) , 5. 1 7 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 Hz) , 5. 2 0 ( 1 H, d， J= 1 2. 2 Hz) ， 5. 2 5 ( 1 H， ： d, J = 1 2. 2 H z ) , 7. 2 6 - 7. 3 5 ( 9 H, m) , 7. 3 7 - 7. 4 4 ( 4 H, m) , 7. 5 6 ( 1 H, s ) , 7. 7 3 - 7. 7 9 ( 3 H, m) .
(.6) ( 2 R, 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチルォキシ] コハク酸ジベンジル
Figure imgf000126_0002
上記 （ 5 ) で得た 2— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシ体 （ 0. 8 8 g)
2 4 を実施例 1 一 （ 5) と同様に処理して、 標題化合物 （ 0. 8 7 g) を油状物とし て得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 5 8 5 (M + H) +.
'H-NMR(CDC 3) δ : I . 2 2 - 1. 3 5 ( 2 H, m) , 1. 4 5 - 1. 5 4
( 2 H, m) , 1. 6 0 - 1. 6 8 ( 2 H, m) , 2. 7 2 ( 2 H, t , J = 7. 3 Hz) , 3. 1 4 - 3. 2 0 ( 1 H, m) , 3. 6 6 - 3. 7 2 ( 1 H, m) ， 4. 0 9 ( 1 H, d， J= 1 6. 6 H z) , 4. 1 1 ( 1 H， d， J = 1 6. 6 Hz) , 4. 3 6 ( 1 H, d, J= 3. 4 Hz) , 4. 4 9 ( 1 H, d， J = 3. 4 Hz) , 5. 1 1 ( 1 H, d， J = 1 1. 7 H z ) , 5. 1 4 ( 1 H， d, J = 1 2. 2 Hz) , 5. 1 8 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 Hz) ， 5. 2 4
( 1 H, d , J = 1 1 . 7 H z ) , 7. 2 5 - 7. 3 3 ( 1 1 H, m) , 7. 3 8 - 7. 4 5 ( 2 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, s ) ， 7. 7 4— 7. 7 9
( 3 H， m) .
(7) (2 R, 3 R) 一 2— [N- [5 - (2—ナフチル） ペンチル] カルバモ ィル] メ トキシ— 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] コハク酸ジベン ジル
Figure imgf000127_0001
上記 （ 6 ) で得た 2—カルボキシメ トキシ体 （ 0. 4 6 5 g) を実施例 1 (4) と同様に処理して、 標題化合物 （ 0. 4 0 g) を油状物として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 7 8 0 (M + H) +. 'H-NMRCCDC^ 3)(? : 1. 2 3— 1. 4 0 ( 2 H, m) , 1. 4 6— 1. 5 7 (4 H, m) ， 1. 6 3 - 1. 7 3 ( 4 H, m) , 2. 6 9— 2. 7 6 ( 4 H, m) , 3. 1 4 - 3. 2 2 ( 3 H, m) , 3. 6 6 - 3. 7 2 ( 1 H, m) , 3. 8 6 ( l H d J= 1 5. 1 Hz) , 4. 0 8 ( 1 H, d, J= 1 5. 1 H z) , 4. 3 5 ( 1 H d J = 3. 4 Hz) , 4. 3 8 ( 1 H, d, J = 3. 4 Hz) ， 5. 0 9 ( 1 H, d, J= 1 2. 2 H z ) , 5. 1 2 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 H z) , 5. 1 5 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 H z ) , 5. 2 0 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 H z ) , 6. 9 9 ( 1 H, t J = 5. 4 Hz) ， 7. 2 6 - 7. 3 4 ( 1 2 H, m) , 7. 3 7 - 7. 4 4 ( 4 H, m) , 7. 5 6 ( 1 H, s ) 7. 5 8 ( 1 H, s ) , 7. 7 2 - 7. 7 8 ( 6 H, m) (8) (2 R, 3 R) - 2 - [N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] カルバモ ィル] メ トキシ一 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] コハク酸
Figure imgf000128_0001
上記 （ 7 ) で得た 2—力ルバモイルメ トキシ体 （ 0. 3 9 g) をエタノー ル （ とテトラヒ ドロフラン ( I τηβ に溶解し、 1 0 %パラジゥム Z炭素 (0. 0 8 g) を加えて、 水素雰囲気下室温で 1 8. 5時間撹拌した。 パラジゥ 厶 /炭素をろ別し、 ろ液を減圧下濃縮乾固して、 標題化合物 （0. '2 74 g) を 油状物として得た。
Ma s s (F AB+) m/Z 6 22 (M + Na) + 6 0 0 (M + H) +. 'H-NMR(CDC£ 3) o : l . 3 1 - 1. 3 9 ( 4 H, m) , 1. 4 8 - 1. 5 5 (2H, m) ， 1. 5 7 - 1. 7 0 ( 6 H， m) , 2. 6 8 - 2. 7 3 ( 4 H, m) , 3. 1 9 - 3. 2 4 ( 2 H, m) , 3. 3 8 - 3. 4 3 ( 1 H, m) ,
3. 6 8 - 3. 74 ( l H， m) , 4. 1 4 ( 1 H, d， J= 1 6. 1 Hz) ,
4. 2 0 ( 1 H， d, J = 1 6. 1 H z ) , 4. 3 6 ( 1 H, d， J二 2. 9 H z ) , 4. 3 9 ( 1 H, d , J = 2. 9 H z ) , 5. 0 1 (〜 4 H， b r o a d) , 7. 2 5 - 7. 2 8 ( 2 H, m) , 7. 3 5 - 7. 4 3 ( 4 H, m) ， 7. 5 5 ( 2 H, s) ， 7. 7 0 - 7. 7 7 ( 6 H, m) .
これ （ 0. 2 5 6 g) をエタノール に溶解し、 2規定水酸化ナトリウ ム水溶液 （ 0. 4 を加えて、 3 0分間撹拌した。 減圧下溶媒を溜去して、 残留物をエタノールで粉末化し、 （ 2 R, 3 R) - 2 - [N— [5— （ 2—ナフ チル） ペンチル] 力ルバモイル] メ トキシ— 3— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチ ルォキシ] コハク酸ニナトリウム （ 0. 0 9 5 g) を粉末状晶として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 6 6 6 (M + Na) +、 6 4 4 (M + H) +. JH-NMR(CDC )δ : 1. 3 7— 1. 4 5 ( 4 H, m) , 1. 5 7— 1. 7 8 ( 8 H, m) , 2. 7 5 - 2. 8 0 ( 4 H, m) , 3. 1 9— 3. 2 3 ( 2 H, m) , 3. 3— 3. 3 4 ( 1 H, m) , 3. 6 8 - 3. 7 4 ( 1 H, m) , 3. 9 0 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 H z) , 4. 1 7 ( 1 H, d， J = 2. 4 Hz) , 4. 1 8 ( 1 H, d， J = 1 6. l Hz) ， 4. 1 9 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ) , 7. 3 1 - 7. 4 3 ( 6 H, m) , 7. 6 1 ( 2 H， s ) , 7. 72 - 7. 7 8 ( 6 H, m) .
元素分析値 C3sH39NNa207 · H20として
計算値： C, 6 5. 34 ； H, 6. 24 ； N, 2. 1 2
実験値： 6 4. 9 2 ； H, 6. 24 ; N, 2. 0 3
実施例 1 5
( 2 R, 3 R) - 2 - t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシー 3—カルボキシ - 3 - [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000130_0001
( 1 ) ( 2 R， 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3—ヒドロキシ 2 - C 5 - ( 2一ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000130_0002
a法） 実施例 1 4— ( 3) で得たジカルボン酸体 （ 2. 0 g) を塩化メチレン ( 3 0 ) に溶解し、 0— t e r t—プチルー N, N' ージイソプロピルイソゥ レア （ 5. 8 g) を加えて、 室温で 2 日間攪拌した。 不溶物をろ過し、 減圧下濃 縮した。 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1規定塩酸、 飽和食塩水で洗浄、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去、 残留物をシリカゲルカラムクロマ' トグラフィ一 （ 1 5 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製し、 標題化合物 ( 1. 1 g) を無色油状物として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 4 5 9 (M + H) +. - 'Η - NMR(CDC 3)(5 ： 1. 3 8 - 1. 5 0 ( 2 H, m) , 1. 4 8 ( 9 H， s ) , 1. 5 0 ( 9 H， s) , 1. 6 0 - 1. 7 4 ( 4 H， m) , 2. 7 5 ( 2 H, t， J= 7. 8 H z) ， 3. 0 1 ( 1 H, d， J= 8. 3 H z ) , 3. 2 9 ( 1 H, d t , J= 8. 8, 6. 8 H z) , 3. 7 4 ( 1 H, d t， J = 8. 8, 6. 8 Hz) , 4. 0 7 ( 1 H, d, J = 2. 4 Hz) , 4. 4 4 ( 1 H; d d, J = 8. 3， 2. 4 Hz) , 7. 3 1 ( 1 H, d d, J= 8. 3, 1. 5 Hz) , 7. 3 8 - 7. 4 5 ( 2 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s ) ， 7. 7 4 - 7. 8 0 ( 3 H, m) . b法） N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 6 0 Οτηβ に 6 0 %油性水素化ナトリ ゥム （ 9. 1 2 g) を懸濁し、 氷水冷却下 L - ( + ) -酒石酸ジー t e r t—ブ チル （5 9. 8 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 07»の 溶液を滴下し た。 5分後、 5— (2—ナフチル） 一 2—ペンテニル ョ一ジド （ 6 1. 2 g) の N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 0 溶液を滴下し、 室温で 2時間攪拌 した。 氷水 （ 1 0 0 0 と酢酸ェチル （ Ι Ο Ο Οτ^) の攪拌下に反応液を注ぎ、 飽和食塩水を加えて有機層を分取した。 飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ - ( 2 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製し、 （ 2 R, 3 R) — 3— t e r t一ブトキシカルボニル一 3—ヒ ドロキシ一 2— [ 5— （ 2—ナフチル） —ペン トー 2 —ェンー 1 —ィルォキシ] プロ ピオン酸 t e r t —ブチル
(4 4. 7 g) を淡黄色油状物として得た。
Figure imgf000131_0001
: 1. 4 7 ( 9 H, s) ， 1 5 0 ( 9 H, s ) 2 4 1 - 2. 4 7 ( 2 H, m) ， 2. 8 5 ( 2 H, t J= 7. 3 Hz) 3 0 3
( 1 H， d， J= 7. 8 Hz) , 3. 8 5 - 3 9 0 ( 1 H, m) 4 1 3
( 1 H， d, J= 2. 4 Hz) , 4. 1 8— 4 22 ( 1 H, m) 4 4 4
( 1 H， d d, J = 7. 8, 2. 4 H z) , 5 5 4 - 5. 6 1 ( 1 H, m) 5. 7 1 - 5. 7 8 ( 1 H, m) , 7. 3 1 ( 1 H, d d, J = 8. 3, 2. 0 Hz) , 7. 3 9 - 7. 4 6 ( 2 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, s) ， 7. 7 5 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
このもの （2 2. 0 g) を酢酸ェチル （ 3 0 0 ） に溶解し、 1 0 %パラジゥ ム Z炭素 （ 1 g) を加えて、 水素雰囲気下、 室温で 9. 5時間攪拌した。 パラジ ゥム Z炭素をろ別し、 ろ液を減圧乾固して標題化合物 （2 1. 1 g) を無色油状 物として得た。
(2) ( 2 R, 3 R) - 3 - t e r t—ブトキジカルボ二ルー 3—匕ドロキン - 2 - [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸べンジル
Figure imgf000132_0001
上記 （ 1 ) で得たジー t e r t—プチルエステル体 （2 1. 1 g) を N， N— ジメチルホルムアミ ド （ 6 5m6) に溶解し、 氷水冷却下ジェチルメ トキシボラン
( 1 Mテトラヒドロフラン溶液、 5 4m£) を滴下した。 2 5分後、 水素化ホウ素 ナトリウム （2. 0 9 g) を加え、 室温で 2. 5時間攪拌した。 この反応液を予 め氷水で冷却したリン酸ニ水素ナトリウム （ 1 0 8 g) と水 （ 3 5 Οττ^) の混合 物に注ぎ、 t e r t—ブ夕ノール （ 4 と 2—メチル— 2—ブテン （ 1 1 0 τηβ) を加えた。 さらに、 亜塩素酸ナトリウム （ 8 0 %、 1 0 2 g) と水 （ 2 2 0 τηβ) を加えて、 室温で 1 5時間攪拌した。 水と酢酸ェチルを加えて分配して有機 層を分取し、 1規定塩酸で洗浄した。 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下溶媒 を溜去した。 残留物にトルエンとトリェチルァミンを加えて共沸後、 残留物を Ν， Ν—ジメチルホルムアミ ド （2 0 Οτ^) に溶解し、 氷水冷却下トリェチルアミン
( 1 3. 9 g) とベンジルブロミ ド （ 1 9. 7 g) を加えて室温で 2 1時間攪拌 し、 減圧下濃縮した。 残留物をジェチルエーテルで希釈し、 1規定塩酸、 5 %重 曹水、 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去、 残留物 を.シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （ 1 5— 2 0 %酢酸ェチル一へキサンで 溶出） で精製し、 標題化合物 （ 1 3. 9 5 g)
を淡黄色油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 4 9 2 (M) +·
1H-NMR(CDC^3)(? : 1. 3 5 - 1. 4 6 ( 2 H, m) , 1. 4 7 ( 9 H, s) , 2. 74 ( 2 H, t, J= 7. 8 Hz) , 3. 0 8 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 3. 2 8 - 3. 3 3 ( 1 H, m) , 3. 7 1 - 3. 7 6 ( 1 H, m) , 4. 24 ( 1 H, d， J = 2. 0 Hz) , 4. 4 8 ( 1 H, d d, J= 7. 8, 2. 0 H z) , 5. 2 1 ( 1 H, d, J= 1 2. 1 H z) , 5. 2 6 ( 1 H, d J= 1 2. 1 H z) , 7. 2 9 - 7. 4 4 ( 8 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s ) 7. 7 4 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
( 3) (2 R， 3 R) — 3—ベンジルォキンカルボニル一 2— t e r t—ブト キシカルボニルメ トキシ— 3— [5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピ オン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000133_0001
上記 （ 2 ) で得たジエステル （2. 0 3 g) をテトラヒ ドロフラン （ 2 Q TT^) に溶解し、 — 7 0 °C以下にて力リゥムビストリメチルシリルアミ ド （ 0. 5 Mト ルェン溶液、 8. 4 τηί) を滴下した。 次いでブロモ酢酸 t e r t —ブチル ( 1. 0 5 g) のテトラヒドロフラン （ 溶液を滴下して室温まで昇温した c 反応液を 0. 5規定塩酸と酢酸ェチルの混合液に注ぎ、 有機層を分取して飽和食 塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を溜去し、 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 1 5 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で 精製し、 標題化合物 （ 1. 9 8 g) を無色油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 6 0 6 (M) +.
Ή-NMRCCDC 3) δ : I . 5 0 ( 9 H, s ) , 1. 5 2 ( 9 H, s ) , 1. 4 5 一 1. 8 5 ( 6 H, m) , 2. 7 9 ( 2 H, t , 7. 8 1 Hz) , 3. 2 5 - 3. 4 5 ( 1 H, m) ， 3. 70— 3. 8 5 ( 1 H, m) , 4. 0 6 ( 1 H, d, J= 6. 6 Hz) , 4. 3 3 ( 1 H， d, J= 6. 6 Hz) , 4. '4 2 ( 1 H, d, J = 2. 9 H z) , 4. 5 3 ( 1 H, d, J = 2. 9 Hz) , 7. 2 8 - 7. 4 5 ( 8 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, s ) ， 7. 7 3 - 7. 8 0 ( 3 H, m) . ( 4 ) ( 2 R, 3 R) - 2— t e r t—ブ ニルメ トキシー 3—力 - 3— [ 5 - ( 2一ナフチル） ぺ プロピオン酸 t e r t 一ブチル
Figure imgf000134_0001
上記 （ 3 ) で得たトリエステル （ 1. 8 6 g) を酢酸ェチル （ 3 Ο τηβ に溶解 し、 1 0 %パラジウム/炭素 （ 0. 1 g) を加えて、 水素雰囲気下、 室温で 1 2. 5時間攪拌した。 パラジウム Z炭素をろ別し、 ろ液を減圧乾固して標題化 合物 （ 1. 6 3 g) を淡黄色油状物として得た。 .
Ma s s (FAB+) m/Z : 5 9 9 (M + Na) +, 5 1 7 (M + H) +.
^-NMRCCDC^ 3) δ ： 1 3 8 - 1. 5 1 ( 2 H， m) , 1. 4 5 ( 9 H, s ) , 1. 8 ( 9 H, s ) 1. 6 2 - 1. 74 ( 4 H, m) , 2. 7 5 ( 2 H, t , J= 7. 5 Hz) , 3 4 5 ( 1 H, d t, J= 9. 3, 6. 8 Hz) ,
3. 6 7 ( 1 H, d t J= 9. 3, 6. 8 Hz) , 4. 0 2 ( 1 H, d， J =
1 6. 1 H z) , 4. 3 1 ( 1 H, d, J= 1 6. 1 H z) , 4. 3 6 ( 1 H, d， J= 2. 7 Hz) , 4. 3 7 ( 1 H, d, J = 2. 7Hz) ， 7. 3 0
( 1 H, d d, J= 8. 3 1. 5 Hz) , 7. 3 8 - 7. 4 5 ( 2 H, m) ， 7. 5 7 ( 1 H, s) , 7 74 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
実施例 1 6
実施例 1 5— ( 4 ) の 3 カルボキシ体 （0. 2 0 g) を塩化メチレン （ 2 0 mi に溶解し、 氷水冷却下参考例 6の 5— ( 1 , 3—べンゾジォキフール— 5— ィル） ペンチルァミ ン （ 0. 0 9 6 g) 、 1 ーヒ ドロキシベンゾト リアゾール ( 0. 0 5 3 g) と 1ーェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルポジ ィ ミ ド塩酸塩 （0. 1 1 4 g) を加えて室温で 1 6時間攪拌した。 希塩酸、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を溜去した。 残留物 をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （ 2 5 %酢酸ェチルーへキサン） で精製 し、 実施例 1 6— aの化合物 （ 0. 1 4 4 g) を無色油状物として得た。
上記反応において 5— ( 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル） ペンチルァ ミ ンに代えてそれぞれ対応する参考例 7および 8のァミン誘導体を用い、 それ以 外は上記反応と同様な反応を行うことにより実施例 1 6— bおよび cの化合物を 得た。
Figure imgf000135_0001
Figure imgf000135_0002
実施例 1 Ί
実施例 1 6— aのジー t e r t—プチルエステル体 （ 0. 1 4 4 g) を塩化メ チレン に溶解し、 トリフルォロ酢酸 を加えて、 室温で 2時間攪 拌した。 減圧乾固して実施例 1 Ί一 aの化合物 （ 0. 1 3 6 g) を無色油状物と して得た。
上記反応と同様な反応を行うことにより実施例 1 7— bおよび cの化合物をそ ε曰 ；一
れぞれ得た。
Figure imgf000136_0001
実施例 Q1 'H-NMR δ
17-a <xr 594(M+H ( ニ ナ ト リ ウ ム 塩 、 CD30D ) 1.20- 1.75(12H,m),2.44(2H,t,J=7.3Hz)，2.74(2H,t,J=7.6H z),3.05-3.52(4H,m),3.79(lH,d,J=14.2Hz),
3.90(lH,d,J=14.2Hz),4.01(lH,s),4.17(lH,s),5.82 (2H,s),6.54(lH,d,J=7.8Hz),6.60(lH,s),6.63(lH,d, J=7.8Hz), 7.26-7.80(7H,m).
17- b 591(M+H)+ (CDCl3)1.30-1.90(12H,m),2.70-2.76(2H,m),2.95- 3.05(2H,m),3.20-3.30(2H,ni),3.45-3.60(2H,in),4.23 (lH,d,J=17. lHz),4.28-4.35(2H,m), 4.55
( 1H, broad), 6.95-7.05( 1H, broad), 7.30- 7.80(UH,m).
17-c 607(M+H)+ (CDCl3)1.22-1.92(12H,m),2.68-2.78(4H,m)>3.20- 3.30(2H,m),3.42-3.60(2H,m),4.20-4.40(4H,m), 7.00-7.10( lH,broad), 7.30-8.10(llH,m). 実施例 1 8
( 2 R, 3 R) — 3—ベン 力ルボニル— 2— t e r t—ブトキンカル ボニルメ トキシー 3— ( 4 - トキシ） プロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000137_0001
( 1 ) ( 2 R , 3 R ) — 3 — t e r t —ブトキシカルボニル— 2— [ 4 — ( t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ） 一 2—ブテニルォキシ] — 3—ヒ ドロキシプロピオン酸 t e r t—ブチル .
Figure imgf000137_0002
L一 （ + ) —酒石酸ジ— t e r t—ブチル （ 6 5. 4 g) の N, N—ジメチル ホルムァミ ド （ 3 5 OmS) 溶液を氷冷却下撹拌し、 6 0 油性水素化ナトリウム ( 9. 9 8 g) を加え 分間撹拌した。 参考例 9の 4一 t e r t—ブチルジメチ ルシリルォキシ一 1—ョード一 2—ブテン （ 1 0 8. 8 ) の1^, N—ジメチル ホルムアミ ド （ 1 0 溶液を滴下し室温にて 6. 5時間撹拌した。 減圧下溶 媒を溜去した後、 水を加えジェチルェ一テルで希釈し、 有機層を飽和食塩水にて 洗浄し、 無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。 減圧下溶媒を溜去し得られた残留 物をシリカゲルクロマトグラフィー（ 1 6 %酢酸ェチル—へキサンで溶出） で精 製し標題化合物 （ 6 2. 1 g) を黄色油状物として得た。
Ma s s (F AB+) m/Z ： 5 7 1 (M + H) +. ]H-NMR(CDCi 3) δ : I . 0 5 ( 9 H, s ) , 1. 4 8 ( 9 H, s ) , 1. 5 1 ( 9 H, s) , 3. 0 6 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) ， 3. 9 2 ( 1 H, d d J二 1 1. 9, 5. 1 Hz) , 4. 1 6 ( 1 H, d， J二 2. 4 Hz) , 4. 1 8— 4. 2 2 ( 2 H, m) , 4. 3 1 ( 1 H, d d, J= 1 2. 2,
4. 9 Hz) , 4. 4 6 ( 1 H, d d， J = 8. 3, 2. 4 Hz) , 5. 7 5 -
5. 8 7 ( 2 H, m) , 7. 3 6 - 7. 4 4 ( 6 H， m) ， 7. 6 5 - 7. 6 7 ( 4 H， m) .
( 2 ) ( 2 R, 3尺） — 3— 1 6 1~ —ブトキシカルボニル— 2— [ 4 ー ( t e r t—ブチルジフヱニルシリルォキン） ブトキシ] — 3—ヒ ドロキンプロ ピオン酸 t e r t—プチル
Figure imgf000138_0001
上記 （ 1 ) で得た 2—ブテニルォキン体 （ 6 2. 1 g) をメタノール ( 5 0 0 に溶解し、 1 0 %パラジウム Z炭素 （ 3. O g) を加えて水素雰囲 気下 3日間撹拌した。 1 0 %パラジウムノ炭素をろ別後、 ろ液の溶媒を減圧下溜 去し標題化合物 （ 5 6. 8 g) を黄色油伏物として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 5 7 3 (M + H) +.
Figure imgf000138_0002
： 1. 0 1 ( 9 H, s) , 1. 4 7 ( 9 H， s ) ， 1. 4 8 ( 9 H, s ) , 1. 5 3 - 1. 7 0 ( 4 H, m) , 2. 9 8 ( 1 H, d， J = 8. 3 Hz) , 3. 25 - 3. 2 9 ( 1 H, m) , 3. 4 7 ( 2 H> d, J = 5. 9 Hz) , 3. 7 1 - 3. 7 7 ( 1 H, m) , 4. 0 5 ( 1 H, d, J = 2. 4 Hz) , 4. 4 1 ( 1 H, d d， J= 8. 3， 2. 4 Hz) , 7. 3 4 - 7. 4 2 ( 6 H, m) , 7. 6 3 ( 4 H, d d， J= 7. 8, 1. 5 H z ) . ( 3 ) ( 2 R, 3 R) — 3 — t e r t —ブトキシカルボニル— 2 — [ 4 — ( t e r t —ブチルジフ ニルシリルォキシ） ブトキシ] 一 3—ヒ ドロキシプロ ピオン酸ベンジル
Figure imgf000139_0001
上記 （ 2) で得たジー t e r t—ブチルエステル体 （ 1 3 2. 3 g) を実施例 1 5 - ( 2) と同様に処理して標題化合物 （ 7 8. 3 g) を無色油状物
た。
Ma s s (FAB十） m/Z : 6 0 7 (M十 H) +.
'H-NMRCCDC^ 3) 5 : 1. 0 3 ( 9 H, s ) , 1. 4 8 ( 9 H, s ) ， 1. 5 2 一 1. 7 2 ( 4 H， m) , 3. 0 3 ( 1 H, d, J= 8. 3 H z) , 3. 2 9一 3. 3 4 ( 1 H, m) ， 3. 6 2 - 3. 6 5 ( 2 H, m) , 3. 7 5 ( 1 H, d d, J= 1 5. 1， 6. 4 Hz) , 4. 2 4 ( 1 H, d, J = 2. 0 Hz) , 4. 4 8 ( 1 H， d d, J= 8. 3, 2. 4 Hz) , 5. 2 1 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 Hz) , 7. 3 2 - 7. 4 3 ( 1 1 H, m) , 7. 6 3 - 7. 6 5 ( 4 H， m) .
(4) ( 2 R, 3 R) — 3—ベンジルォキンカルボニル— 2— t e r t—ブトキ シカルボニルメ トキシー 3— [4一 （ t e r t—ブチルジフヱニルシリルォキシ） ブトキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000139_0002
上記 （ 3) で得たジエステル体 （ 4 0. 1 g) を実施例 1 5— ( 3) と同様に 処理して標題化合物 （ 4 2. 4 g) を無色油状物として得た。
'H-NMR(CDC£ 3) 5 : 1. 0 2 ( 9 H, s ) ， 1. 4 4 ( 9 H, s ) ， 1. 4 7 ( 9 H, s ) , 1. 5 6 - 1. 6 3 ( 2 H, m) , 1. 6 6— 1. 7 2 ( 2 H, m) , 3. 2 9 - 3. 3 4 ( 1 H, m) , 3. 6 1 — 3. 6 4 ( 2 H, m) ,
3. 7 0 - 3. 7 4 ( 1 H, m) , 4. 0 0 ( 1 H, d， J = 1 6. 6 Hz) ,
4. 2 7 ( 1 H, d， J= 1 6. 6 H z) , 4. 3 6 ( 1 H, d, J = 2. 9 Hz) , 4. 4 7 ( 1 H， d， J= 2. 9 Hz) ， 5. 2 3 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 Hz) , 5. 2 8 ( 1 H, d, J= 1 2. 2 Hz) , 7. 3 2 -
7. 4 3 ( 1 1 H, m) , 7. 6 3 - 7. 6 5 ( 4 H， m) .
( 5 ) ( 2 R, 3 R) — 3—べンジルォキシカルボ二ルー 2— t e r t—ブトキ シカルボニルメ トキシー 3— （4—ヒ ドロキシブトキシ） プロピオン酸 t e r t 一ブチル
Figure imgf000140_0001
上記 （ 4 ) で得た ト リエステル体 （ 3 0. 1 g) のテ トラ ヒ ドロフラン ( 2 0 0 ） 溶液に氷冷下酢酸 （ 7. 2τηβ) , 次いでテトラプチルアンモニゥム フルオリ ド （ 1 Μテトラヒ ドロフラン溶液、 8 3. 6 を滴下し、 室温にて 3 6時間撹 拌した。 減圧下溶媒を溜去し得られた残留物をシリカゲルクロマ卜 グラフ ィ 一 （ 5 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製し標題化合物 ( 1 7. 0 g) を無色油状物質として得た。
'H-N RCCDC^ 3)5 ： 1. 4 0 ( 9 H, s ) , 1. 4 2 ( 9 H, s ) , 1. 6 1 一 1. 7 0 ( 4 H, m) , 3. 4 1 ( 1 H, d t, J = 8. 8 , 5. 9 H z ) , 3. 6 1 - 3. 6 9 ( 2 H, m) , 3. 7 3 - 3. 7 8 ( 1 H, m) , 4. 0 0 ( 1 H, d, J = 1 6. 6 Hz) , 4. 2 6 ( 1 H, d, J = 1 6. 6 Hz) ,
4. 3 7 ( 1 H, d， J = 3. 4 H z ) , 4. 5 8 ( 1 H, d， J = 3. 4 Hz) ， 5. 24 ( 1 H， d, J= 1 2. 2Hz) , 5. 2 9 ( 1 H, d, J二 1 2. 2Hz) , 7. 3 3 - 7. 3 9 ( 3 H, m) ， 7. 4 2— 7. 4 5 ( 2 H, m) .
( 6) (2 R, 3 R) — 3—べンジルォキシカルボ二ルー 2— t e r t—ブトキ シカルボニルメ トキシー 3— (4—ォキソブトキシ） プロピオン酸 t e r t—ブ チル
Figure imgf000141_0001
塩化ォキザリル （2. Οτηβ) を塩化メチレン （ 1 0 O ) に溶解し、 — 6 5°C 以下を保つようにジメチルスルホキシド （2. 1 5m£) の塩化メチレン （ 1 Οτηβ) 溶液をゆつ く り滴下した。 1 0分間攪拌後、 上記 （ 5 ) で得たアルコール体 (5. 1 5 g) の塩化メチレン （4 溶液を滴下し、 3 0分攪拌した。 トリ ェチルァミ ン （ 1 を滴下して室温まで昇温し、 希塩酸、 次いで飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去し、 残留物をシリ 力ゲルカラムクロマトグラフィー （ 5 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製 し、 標題化合物 （4. 6 0 g) を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDC^ 3)<5 ： 1. 4 4 ( 9 H, s ) , 1. 4 8 ( 9 H, s ) ； 1. 8 1 - 1. 9 5 ( 2 H, m) , 2. 5 9 ( 2 H, t, J = 7. 1 Hz) , 3. 4 1 一 3. 4 7 ( 1 H, m) , 3. 6 6 - 3. 7 1 ( 1 H, m) , 3. 9 9 ( 1 H, d, J- 1 6. 6 Hz) , 4. 25 ( 1 H, d, J= 1 6. 6 Hz) , 4. 3 6 ( 1 H， d， J= 2. 9 Hz) , 4. 4 5 ( 1 H, d， J= 2. 9 Hz) , 5. 24 ( 1 H， d， J= 1 2. 0 H z) , 5. 2 7 ( 1 H, d, J= 1 2. 0 Hz) , 7. 3 1 - 7. 3 8 ( 3 H, m) , 7. 4 2— 7. 5 2 ( 2 H, m) , 9. 72 ( 1 H, s) .
実施例 1 9
テトラヒ ドロフラン （ 3 に参考例 1 0で製造した （ 3 , 4—ジメチルフエ ニルメチル） トリフヱニルホウホニゥ厶 クロリ ド （0. 5 5 g) を懸濁し、 室 温下カリウムピストリメチルシリルアミ ド （ 0. 5 Mトルエン溶液、 2. 6^) を滴下した。 1 0分間攪拌後、 実施例 1 8— ( 6) のアルデヒ ド体 （ 0. 3 0 g) のテトラヒ ドロフラン 溶液を加えて 1時間攪拌した。 ジェチルエーテル で希釈し、 水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ 1 7 %酢酸ェチル—へキサンで 溶出） で精製し、 （ 2 R, 3 R) — 3—ベンジルォキシカルボニル— 2— t e r t—ブトキシカルポニルメ トキシー 3— [5— （3， 4—ジメチルフエ二 ル） ベン ト一 4 —ェン— 1 —ィルォキシ] プロピオン酸 t e r t 一ブチル (0. 3 0 g) を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDC 3) δ : 1. 4 3， 1. 4 4， 1. 4 6， 1. 4 8 ( t o t a l 1 8 H, s e a c h) , 1. 7 1— 1. 7 9 ( 2 H, m) , 2. 1 7—
2. 2 5 ( 7 H, m) , 2. 3 0 - 2. 3 8 ( 1 H, m) , 3. 3 2 - 3. 4 0 ( 1 H， m) ， 3. 7 1 - 3. 7 9 ( 1 H, m) ， 4. 0 0, 4. 0 1
( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 1 6. 6/1 6. 6 Hz) ， 4. 2 5， 4. 2 7 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 1 6. 6/ 1 6. 6 H z ) , 4. 3 7， 4. 3 8 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 3. 4, 2. 9 Hz) , 4. 4 6, 4. 4 7 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 2. 9，
3. 4 Hz) , 5. 22 - 5. 3 0 ( 2 H, m) , 5. 5 0 - 5. 5 7，
6. 6 0 - 6. 1 3 (t o t a l 1 H, m e a c h) , 6. 2 8— 6. 3 4 ( 1 H, m) , 6. 9 7 - 7. 0 9 ( 3 H, m) , 7. 3 0— 7. 3 6 ( 3 H, m) , 7. 4 0 - 7. 4 3 ( 2 H, m) .
この化合物 （ 0. 3 0 g) をエタノール （ に溶解し、 1 0 %パラジウム Z炭素 （ 0. 0 3 g) を加えて水素雰囲気下 1 7時間攪拌した。 1 0 %パラジゥ 厶 Z炭素をろ別し、 溶媒を減圧下溜去して （2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブト キシカルボ二ルー 3— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシ— 2— [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸を無色油状物として得た c このものを塩化メチレン （ 3¾の に溶解し、 5— ( 2—ナフチル） ペンチルアミ ン塩酸塩 （ 0. 2 5 g) 、 1 ーヒ ドロキジべンゾトリアゾール （ 0. 0 2 0 g) と 1 —ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルポジィ ミ ド塩酸塩
( 0. 2 5 0 g) を加えて室温で 1 6時間攪拌した。 希塩酸、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を溜去した。 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （ 2 5 %酢酸ェチルーへキサン） で精製し、 実施例
1 9 - aの化合物 （ 0. 1 5 g ) を無色油状物として得た。
上記反応において （3, 4—ジメチルフエニルメチル） トリフエニルホウホニ ゥムクロリ ドに代えてそれぞれ対応する参考例 1 0のホスホニゥム塩を用い、 そ れ以外は上記実施例と同様な反応を行うことにより実施例 1 9一 bから 1 9一 0 の化合物を得た。
Figure imgf000144_0001
68§/z-z,6dK731c£6ζ/∞6 OAV
Figure imgf000145_0001
Figure imgf000146_0001
上記実施例 1 9 一 aで得たジー t e r t—ブチルエステル体 （ 0 . 1 5 g ) を 塩化メチレン mi) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （ Ι τ^) を加えて、 室温にて 3時間攪拌した。 減圧下濃縮乾固し、 残留物をエタノール （ 2 ^) に溶解し、 2 規定水酸化ナトリウム （0 . 2 2；72） を加えた。 減圧下濃縮後、 固体をろ取して 実施例 2 0— aの化合物 （0 . 0 8 g ) を無色の固体として得た。
実施例 1 9 一 bから 1 9 - 0 の化合物に対して、 上記実施例と同様な反応を行 うことにより実施例 2 0— bから 2 0 — 0 の化合物をそれぞれ得た。
Figure imgf000146_0002
実施例 Mass 元素分析値：計算値
Q2
(FAB+) m/Z: 実測値
C H N S)
20- a 644(M+Na) C34H41NNa207 · 6H20として
622(M+H)f 55.96 7.32 1.92
55.50 7.28 1.77
20-b 630(M+Na) C33H39NNa207 · 4H20として
T 58.39 6.56 1.79
58.31 6.96 2.06
20- c 650(M+Na)f C32H36ClNNa207 · 1.5H20として
58.67 6.00 2. 13
CI 58.47 5.96 2.03 - d 650(M+Na)v C32H36ClNNa207 · 4H20として
55.21 6.37 2.01
54.81 6.27 1.94
-e 650(M+Na)f C32H36ClNNa207 · 2.5H20として
57.10 6.14 2.08
57.14 5.82 1.88
-f (EI) 油状物
618(Mf)
σ
-g 684 ） C32H35C12NNa207 · 3H20として
Figure imgf000147_0001
54.07 5.37 1.91
- h X e 646(M+Na)+ C33H39NNa208 · 4H20として
Γβ Q7 c on A 1
00. D.oU
57.20 6.40 1.93
- i 684(M+Na) C33H36F3NNa207 · 5H20として '
CO Q 1
(Γ1
53.24 5.66 1.86
-j 672(M+Na)+ C36H45NNa207 · 6H20として
XT il. ( .UO ί .!30 1.04
57.34 7.47 1.82
-k 634(M+Na)+ C32H36F Na207 · 2.5H20として
612(Μ+Η)+ 57.48 6.18 2.09
57.46 5.94 1.50
-1 641(M+Na)+ C33H36N2Na207 · 5.5H20として
T 619(M+H)+ 55.07 6.58 3.89
CC I Q >* O
00.40 D. ly o.4
-m 594(M+H IH-NMR (遊離酸、 CDC13) a:1.22-1.60(10H,m),
(遊離酸） 1·67- 1.76(2H，ni)，2.48(2H，t，J=7.6Hz)，2,75
(2H, t, J=7.3Hz j,3.23-3.35(2H,m),3.40-3.o5 (2H,m),4.15(lH,d,J=17.5Hz),4.28-4.38(2H,m), 4.59(lH.broad s),5.87(2H,s),6.58(lH,dd, j- / . o, ΰηζ j H, α, *J Diiz n,a，j =7.8Hz),7.00(lH, broad s ) , 7.27-7.80 ( 7H, m ) .-n 635(M+H)V C33H36N2Na208 · 1.75H20として
59.50 5.98 4.21
59.73 5.90 3.93
-o 651(M+H)f C33H36斷 207Sとして
60.72 5.87 4.29 (4.91)
60.72 6.02 3.96 (4.68) 実施例 2 1
( 2 R， 3 R) — 2 - t e r t -ブ ニルメ トキシー 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] カルノ 3— （ 4—ォキソブトキシ） プ ロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000148_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 2— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシー 3— ( 4 一ヒ ドロキシブトキシ） — 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] プロピオン酸 t e r t—プチル
実施例 1 8 — ( 5 ) のアルコール体 （ 0. 5 0 g) をテトラヒ ドロフラン
( 1 τηβ) に溶解し、 1 0 %パラジウム Ζ炭素 （ 0. 0 5 g) を加えて水素雰 気下 2時間室温にて攪拌した。 1 0 %パラジウム Z炭素をろ別し、 ろ液を減圧下 濃縮乾固して （ 2 R， 3 R) - 2 - t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシ— 3 一カルボキシ— 3— （ 4ーヒ ド口キシブトキシ） プロピオン酸 t e r t—ブチル を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDC^ 3) δ I . 4 6 ( 9 Η, s ) , 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 1. 6 9 一 1. 8 0 ( 2 H, m) , 1. 8 2 - 1. 8 9 ( 2 H, m) , 3. 5 5 - 3. 5 9 ( 1 H， m) ， 3. 6 3 - 3. 7 7 ( 3 H， m) ， 3. 9 7 ( 1 H, d， J= 1 5. 6 H z ) , 4. 3 0 ( 1 H, d， J = 1 5. 6 H z) ， 4. 3 2 ( 1 H, d, J = 2. 5 H z) , 4. 3 6 ( 1 H, d, J = 2. 5 Hz) .
このものを塩化メチレン （ 1 ΰτηβ) に溶解し、 5— ( 2—ナフチル） ペンチル ァミ ン塩酸塩 （ 0. 2 6 g ) 、 1 —ヒ ドロキシベンブトリアゾ一ル （ 0. 0 5 g ) と 1 —ェチルー 3 — ( 3—ジメチルァミ ノプロピル） カルボジイ ミ ド塩酸塩 ( 0. 24 g) を加えて室温で 1 6時間攪拌した。 希塩酸、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶媒を溜去した。 残留物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （3 %メタノール—塩化メチレン） で精製し、 標題化合物
( 0. 5 1 5 g) を無色油状物として得た。
^-NMRCCDC 3) (5 ： 1. 4 2 ( 9 H, s ) , 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 1. 5 4 - 1. 6 3 ( 8 H, m) ， 1. 7 3 ( 2 H, d t, J= 7. 8, 7. 3 Hz) , 2. 7 7 ( 2 H, t, J= 7. 8 Hz) , 3. 3 1 ( 2 H, d t， J = 6. 4， 5. 9 Hz) , 3. 3 6 - 3. 4 5 ( 1 H, m) , 3. 4 8 - 3. 5 3 ( 1 H, m) ， 3. 6 0 ( 2 H, q， J = 5. 4 Hz) ， 3. 8 7 ( 1 H, d， J = 1 6. l Hz) ， 4. 1 7 ( 1 H, d， J二 2. 0 Hz) ， 4. 2 3 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 Hz) , 4. 3 0 ( 1 H， d, J二 2. 0 Hz) , 6. 8 4 ( 1 H, t, J= 5. 9 Hz) , 7. 3 1 ( 1 H, d d， J= 8. 3, 1. 6 Hz) ,
7. 4 0 ( 1 H, d t， J= 7. 8, 1. 5 Hz) , 7. 4 4 ( 1 H, d t, J= 7. 8， 1. 5 Hz) , 7. 6 0 ( 1 H, s) , 7. 7 6 ( 1 H， d， J =
8. 3 Hz) , 7. 7 8 ( 1 H， d, J= 7. 8 Hz) , 7. 7 9 ( 1 H, d， J二 7. 8 Hz) .
(2) (2 R， 3 R) — 2— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシー 3— [N — [5— （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— （4一才キソブトキ シ） プロピオン酸 t e r t—プチル
上記 （ 1 ) で得たアルコール体 （ 0. 5 8 7 g) を実施例 1 8— ( 6 ) の場合 と同様に処理して標題化合物 （0. 4 4 4 g) を淡黄色油状物として得た。
]H-NMR(CDC 3)(5 ： 1. 3 7 - 1. 4 5 ( 1 2 H, m) , 1. 4 9 ( 9 H, s ) , 1. 5 3 - 1. 6 3 ( 2 H, m) , 1. 7 0— 1. 8 5 ( 4 H, m) ，
2. 4 2 - 2. 4 7 ( 2 H, m) , 2. 77 ( 2 H, ΐ, J= 7. 3 Hz) ,
3. 25 - 3. 4 0 ( 2 H, m) , 3. 4 5 - 3. 5 1 (2 H， m) , 3. 8 7 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 H z) , 4. 1 5 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ) , 4. 2 1 ( 1 H, d, J= 1 6. 1 H z) , 4. 2 9 ( 1 H, d, J= 2. 4 H z) , 6. 7 0 ( 1 H, b r o a d t , J = 5. 5 Hz) , 7. 3 1 ( 1 H, d d, J = 8. 3， 1. 5 H z) , 7. 3 8— 7. 4 6 ( 2 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, s ) , 7. 7 4 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
実施例 2 2
( 2 R, 3 R) 一 2—カルボキシメ トキシー 3— [ 5— （ 3—クロ口一 4ーメチ ルフエ二ル） ペンチルォキシ] — 3— [N- [ 5 -( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000150_0001
実施例 2 1で得たアルデヒ ド体 （ 0. 2 0 g) を （ 3， 4—ジメチルフヱニル メチル） トリフヱニルホスホニゥム クロリ ドの代わりに （ 3—クロロー 4—メ チルフエニルメチル） トリフエニルホスホニゥ厶 クロリ ドを用いる以外は実施 例 1 9— aと同様に処理して （ 2 R， 3 R) - 2 - t e r t一ブトキシカルボ二 ルメ トキシー 3— [ 5 - ( 3—クロロー 4—メチルフエニル） ペンチルォキン] 一 3— [N- [ 5 -( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—プチル （ 0. 1 5 g) を無色油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 7 0 9 (M) +.
'H-NMRCCDC^ 3) (5 : 1. 2 5 - 1. 9 0 ( 3 0 H, m) , 2. 3 2 ( 3 H, s ) , 2. 4 9 ( 2 H, t, J= 7. 3 Hz) , 2. 7 6 ( 2 H, -t , J = 7. 3 Hz) ， 3. 3 0 - 3. 6 5 ( 4 H, m) ， 3. 8 6 ( 1 H, d， J = 2. 0 Hz) , 4. 1 0 - 4. 3 0 ( 1 H, m) , 4. 3 5— 4. 4 5 ( 2 H, m) ， 6. 6 5 - 6. 7 5 ( 1 H, m) , 6. 8 5 - 7. 2 0 ( 3 H, m) ， 7. 2 6 - 7. 5 0 ( 3 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s ) , 7. 7 7— 7. 7 9 ( 3 H, m) .
このものを実施例 2 0 と同様に処理して標題化合物のニナ ト リ ゥム塩 ( 0. 0 9 5 g) を無色の固体として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 6 6 4 (M + Na) +, 6 4 2 (M + H) +· ^-NMRCCDC 3)(5 : 1. 2 0 - 1. 8 5 ( 1 2 H, m) ， 2. 3 1 ( 3 H, s ) , 2. 4 8 (2 H, t, J= 7. 3 Hz) , 2. 7 5 ( 2 H， t， J = 7. 3 Hz) ， 3. 2 0 - 3. 6 0 ( 4 H, m) ， 4. 1 5 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 Hz) , 4. 2 5 ( 1 H， d， J= 1 7. 6 Hz) , 4. 3 4 ( 1 H, s， ） 4. 5 8 ( 1 H, s) ， 5. 8 0 - 6. 1 0 ( 3 H, b r o a d s ) ,
6. 8 0 - 7. 2 5 ( 3 H, m) , 7. 2 9 ( 1 H, d, J= 1. 4 Hz) ,
7. 3 5 - 7. 5 0 ( 2 H, m) , 7. 5 6 ( 1 H, s) , 7. 7 2 - 7. 9 4 ( 3 H, m) .
元素分析値 C33H38C ^NNa 2〇7 · 2. 5 H20として
計算値： C， 5 7. 6 8 ； H, 6. 3 1 ； N, 2. 0 4.
実験値： 5 7. 8 2 ； H, 5. 9 1 ； N, 1. 9 7.
実施例 2 3
実施例 1 8— ( 5 ) で得たアルコール体 （ 0. 2 5 g) 、 参考例 1 1 一 aの N — ( 3, 4—ジメチルフエニル） 一 2、 4—ジニトロベンゼンスルホンア ミ ド ( 0. 1 8 g) と ト リフエニルホスフィ ン （ 0. 1 6 g) をテトラヒ ドロフラン ( 1 Οτηβ) に溶解し、 氷水冷却下ァゾジカルボン酸ジェチル （4 0 %トルエン溶 液、 0. 4 3^) を滴下した。 5時間攪拌後、 減圧下溶媒を溜去し、 残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィー （ 2 5 %酢酸ェチルーへキサン） で精製し、 ( 2 R, 3 R) — 3—ベンジルォキシカルボニル— 2— t e r t—ブトキシカル ボニルメ トキシ一 3— [4一 [N- ( 3, 4—ジメチルフエニル） 一N— ( 2, 4—ジニトロフエニルスルホニル） ァミ ノ ] ブトキシ] プロピオン酸 t e r t— ブチル （ 0. 34 g) を無色油状物として得た。
'H-NMRCCDC 3)δ 1. 4 4. ( 9 Η, s ) ， 1. 4 7 ( 9 H, s ) ， 1. 4 9 一 1. 6 5 ( 4 H, m) , 2. 2 1 ( 3 H， s) ， 2. 24 ( 3 H, s ) , 3. 3 6 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 5. 9 Hz) , 3. 6 6 - 3. 8 1 ( 3 H, m) ， 3. 9 6 ( 1 H, d, J= 1 6. 6 Hz) ， 4. 24 ( 1 H， d， J = 1 6. 6 Hz) , 4. 3 5 ( 1 H， d, J= 2. 9 Hz) , 4. 4 5 ( 1 H, d, J= 2. 9 Hz) , 5. 2 3 ( 1 H, d, J= 1 2. 2 Hz) , 5. 2 7 ( 1 H, d， J = 1 2. 2 H z) , 6. 8 2 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 6. 9 6 ( 1 H， s) ， 7. 0 6 ( 1 H, d， J = 8. 3 Hz) , 7. 2 9 - 7. 3 4 ( 3 H, m) , 7. 4 0 - 7. 4 3 ( 2 H, m) ， 7. 7 2 ( 1 H, d， J = 8. 8 Hz) , 8. 2 7 ( 1 H, d, J= 8. 8 Hz) , 8. 4 0 ( 1 H, s ) . このもの （ 0. 3 4 g) を塩化メチレン に溶解し、 チォグリコール酸 ( 0. 0 5 とトリエチルァミ ン （0. 2 を加えて、 室温で 0. 5時間攪 拌した。 5 %重曹水、 希塩酸で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下 溶媒を溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （2 0 %酢酸ェチ ルーへキサン） で精製し、 （2 R, 3 R) — 3—べンジルォキシカルボ二ルー 2 - t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシー 3— [ 4— ( 3， 4 -ジメチルフエ ニルァミノ） ブトキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル （ 0. 2 5 g) を無色油 状物として得た。
]H-NMR(CDC 3) (5 ： 1. 4 4 ( 9 H， s ) ， 1. 4 7 ( 9 H， s ) ， 1. 6 3 — 1. 6 9 ( 4 H, m) ， 2. 1 3 ( 3 H, s ) , 2. 1 8 ( 3 H, s ) , 3. 0 6 ( 2 H, t, J= 6. 4 Hz) , 3. 3 6 - 3. 4 2 ( 1 H, m) ,
3. 72 - 3. 77 ( 1 H, m) , 4. 0 0 ( 1 H, d， J= 1 6. 6 Hz) ,
4. 2 7 ( 1 H, d, J= 1 6. 6 Hz) , . 3 8 ( 1 H, d, J= 2. 9 Hz) , 4. 4 8 ( 1 H， d， J= 2. 9 Hz) , 5. 2 5 ( 1 H， d， J = 1 2. 2 H z) , 5. 2 9 ( 1 H, d, J= 1 2. 2Hz) , 6. 3 5 ( 1 H, d d， J = 8. 3, 2. 0 Hz) , 6. 4 1 ( 1 H， d, J = 2. 0 Hz) ，
6. 9 0 ( 1 H， d， J= 8. 3 Hz) ， 7. 3 1 — 7. 3 8 ( 3 H, m) ，
7. 4 1 - 7. 4 4 ( 2 H， m) .
この化合物 （0. 2 5 g) をエタノール （ 3 に溶解し、 1 0 %パラジウム Z炭素 （0. 0 3 g) を加えて水素雰囲気下 1 7時間攪拌した。 1 0 %パラジゥ ム/炭素をろ別し、 溶媒を減圧下溜去して （ 2 R， 3 R) - 2 - t e r t -ブト キシカルボニルメ トキシ— 3—カルボキシ— 3— [4— ( 3， 4—ジメチルフエ ニルァミノ） ブトキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチルを無色油状物として得た。 'H-NMRCCDC^ s) ^ ： 1. 4 3 ( 9 H, s) ， 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 1. 7 1 — 1. 8 8 (4 H， m) ， 2. 1 4 ( 3 H, s) , 2. 1 7 ( 3 H, s ) ，
3. 2 3 - 3. 3 5 ( 2 H, m) , 3. 5 2 - 3. 5 9 ( 1 H, m) , 3. 7 7 - 3. 8 5 ( 1 H, m) , 3. 9 4 ( 1 H, d, J= 1 6. 1 H z) , 4. 2 1
( 1 H, d, J= 1 6. 1 Hz) , 4. 25 ( 1 H, d, J二 2. 0 H z) ,
4. 5 3 ( 1 H, d， J= 2. 0 Hz) ， 6. 9 7 ( 1 H， d, J = 7. 8 Hz) , 7. 0 5 ( 1 H, s) , 7. 0 6 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) .
これを塩化メチレン （ 3ττ^) に溶解し、 5— (2—ナフチル） ペンチルァミ ン 塩酸塩 （0. 1 2 g) 、 1—ヒ ドロキシベンゾトリアゾ一ル （ 0. 0 2 g) と 1 一ェチル— 3 — ( 3 —ジメチルァ ミ ノプロ ピル） カルポジイ ミ ド塩酸塩 (0. 1 1 g) を加えて室温で 1 6時間攪拌した。 希塩酸、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を溜去した。 残留物をシリカゲルカラ 厶クロマトグラフィー （ 2 5 %酢酸ェチル—へキサン） で精製し、 実施例 2 3— aの化合物 （ 0. 1 3 6 g) を無色油状物として得た。
上記反応において N— （3, 4—ジメチルフエ二ル） — 2, 4—ジニトロベン ゼンスルホンアミ ドに代えてそれぞれ対応する参考例 1 1のスルホンアミ ド誘導 体を用い、 それ以外は上記実施例と同様な反応を行うことにより実施例 2 3— b から 2 3— iの化合物を得た。
Figure imgf000154_0001
-d 1.33-1.44(2H, m), 1.42(9H, s), 1.49(9H, s), 1.53-1.75(8H, m), 2.08(3H, s), 2.21(3H， s)， 2.76(2H, t， J=7.3Hz), 3.08(2H, t， J=5.9Hz), 3.30(2H, q, J=6.8Hz), 3.39-3.44(1H, m), 3.46- 3.53(1H， m), 3.88(1H, d, J=16.1Hz), 4.18(1H, d, J=2.4Hz), 4.25(1H, d, J=16.1Hz), 4.32(1H, d, J=2.4Hz), 6.48(1H, d, J=7.8Hz), 6.71(1H, t， J=5.9Hz), 6.86(1H, s), fi QOflH d J=8 3Hz) 7 30i 1H dd J=83 1 5Hz) 741 (2H ddd, J=7.8,6.8,1.5 Hz), 7.58(1H, s)， 7.75(2H, t, J=6.8Hz), 7.78(1H, d， J=8.8Hz).
-e 1.23 - 1.26(2H, m)， 1.36-1.51(4H, m), 1.42(9H, s), 1.49(9H, s), 1.54-1.7K4H, m), 2.20(3H, s)， 2.21(6H, s)， 2.75(2H, dd,
Me J=7.8,7.3Hz), 2.86(2H, bs), 3.27-3.34(lH, m), 3.37- 3.53(1H, in,), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 4.07-4.14(1H, m), 4.17(1H, s), 4.24(1H, d, J=16.1Hz), 4.32(1H, s), 6.75(1H, bs), 6.78(2H, s)， 7.29(1H, d， J=8.3Hz), 7.39(2H, 't, j=73Hz) 7 57(1H s) 7 74i2H d J=6 8Hz) 7 76ΠΗ d J=8.8Hz).
-f XfMe 1.34-1.44(2H, m), 1.42(9H, s), 1.4£f(9H, s)， 1.53-1.76(8H, m), 2.75(2H, dd, J=7.8,7.3Hz), 3.02(2H, t， J=6.4Hz), 3.24-3.34(2H, m), 3.38-3.45(lH, m), 3.47-3.54(lH, m), 3.72(3H, s)， 3.88(1H, d， J=15.6Hz), 4.17(1H, d, J=2.4Hz), 4.25(1H, d, J=15.6Hz), 4.3K1H, d, J=2.4Hz), 6.55(2H, d, J=8.8Hz), 6.75(2H, d, J=8.8Hz)， 7.28(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 7.39(1H, dt, J=7.3,1.5Hz), 7.43(1H, dt， J=7.3, 1.5Hz), 7.58(1H, s), 7.74(1H, d, J=7.8Hz), 7.76(1H, d， J=6.8Hz)， 7.78(1H, d, J=8.8Hz).
Mass(EI)m/z:692(M').
-g 1.35-1.42(2H, .m), 1.42(9H, s), 1.49(9H, s)， 1.53-1.64(6H, m), 1.67-1.75(2H， m)， 2.75(2H， t, J=7.3Hz), 3.02(2H, t, J=6.4Hz), 3.26-3.35(2H, m), 3.38-3.45( 1H, m), 3.46- 3.53(1H, m), 3.77(3H, s), 3.8K3H, s)， 3.88(1H, d, J=16.1Hz), 4.18(1H, d, J=2.4Hz), 4.25(1H, d, J=16.1Hz), 4.3K1H, d， J=2.4Hz), 6.10(1H, dd, J=8.8,2.0Hz), 6.22(1H, d, J=2.0Hz), 6.7K1H, d， J=8.8Hz)， 6.75(1H, t， J=5.9Hz), 7.29(1H, d, J=8.3Hz), 7.39(1H, t, J=6.8Hz)， 7.43(1H, t, J=6.8Hz), 7.58(1H, s), 7.74(1H, d， J=7.8Hz), 7.75(1H, d,J=6.8Hz), 7.77(1H, d, J=8.3Hz).
Mass(EI)m/z:722(M*). 23-h OMe 1.36-1.46(2H, m), 1.41(9H, s)， 1.48(9H, s), 1.58-1.75(8H, m), 2.76(2H, t， J=7.3Hz), 3.18(1H, t， J=5.9Hz), 3.25- 3.33(3H, m), 33.36-3.44( 1H, m), 3.47-3.53(lH, m), 3.76(3H, s)， 3.82(6H, s), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 4.17(1H, d, J=2.4Hz), 4.24(1H, d, J=16.1Hz), 4.31(1H, d， J=2.4Hz), 5.87(2H, s)， 70(1H, t， J=5.9Hz), 7.30(1H， dd, J=8.3， 1.5Hz)， 7.39(1H, dt, J=7.8,1.5Hz), 7.44(1H, dt, J=7.8, 1.5Hz), 7.58(1H, s)， 7.74(1H, d， J=8.3Hz)， 7.76(1H, d， J二 6.8Hz)， 7.78(1H, d, J=8.8Hz).
Mass(EI)m/z:752(M+).
23- i l.-1.44(2H, m), 1.42(9H， s), 1.49(9H, s), 1.52-1.63(6H, m)，
X 1.67-1.76(2H, m)， 2.76(2H, t, J=7.3Hz), 2.99(2H， 't，
J=6.4Hz), 3.24-3.34(2H, m), 3.37-3.44(lH, m), 3.45- 3.52(1H, m), 3.88(1H, d， J=16.1Hz), 4.17(1H, d， J=2.4Hz), 4.29(1H, d， J=16.1Hz), 4.31(1H， d， J=2.4Hz), 5.82(2H, s), 6.00(1H， dd, J=8.3,2.4Hz), 6.22(1H, d， J=2.4Hz), 6.63(1H, d, J=8.3Hz), 6.74(1H, t, J=5.9Hz), 7.30(1H, dd, J=8.3,1.5 Hz), 7.40(1H, dt, J=7.8,1.5Hz), 7.44(1H, dt, J=7.8, 1.5Hz), 7.58(1H, s)， 7.75(1H, d, J=7.8Hz), 7.76(1H, d， J=6.8Hz), 7.78(1H, d, J=8.8Hz).
Mass(EI)m/z:706(Mつ.
実施例 2 4
上記実施例 2 3— aの化合物 （ 0. 1 3 6 g) を塩化メチレン （ 3 に溶解 し、 トリフルォロ酢酸 を加えて、 室温にて 3時間攪拌した 減圧下濃縮 乾固し、 残留物を高速液体カラムクロマトグラフィ一 （S e n s y u P a k ODS - 5 2 5 1 - SH, ァセトニト リル一 o . 1 %トリフルォロ酢酸 6 5 ： 3 5 (V/V) で溶出） によって精製して実施例 2 4— aの化合物 （ 0 0 7 6 g ) を淡黄色の固体として得た。
実施例 2 3 - bから 2 3 - iの化合物に対して、 上記実施例と同様な反応を行 うことにより実施例 2 4—bから 2 4— iの化合物をそれぞれ得た。
Figure imgf000157_0001
-d 1.34-1.39(2H, m), 1.52-1.58(4H, m), 1.68- 1.93(4H， m),
2.28(3H, s), 2.32(3H， s)， 2.75(2H, t, J=7.3Hz), 3.09-3.19(2H, m), 3.25-3.37(3H, m), 3.58- 3.64( 1H, m), 3.97(1H, d, J=16.6Hz), 4.27(1H, d, J=16.6Hz), 4.37(1H, s), 4.44(1H, s)， 6.96(1H, s)， 6.98(1H， s), 7.30(1H, d, J=8.3Hz), 7.37(1H, t, J=6.8Hz), 7.41(1H, t, J=6.8Hz)， 7.58(1H, s)， 7.73-7.77(3H, in).
C33H42N207 · 0.5H20 · 0.5 CF3C00H として
63.34 6.80 4.35 4.42.
63.51 6.69 4.24 4.13. .
-e 1.33-1.39C2H, m), 1.54-1.63(4H, m), 1.71(2H, dt, J=7.3 and
7.8Hz), 1.92-2.03(2H, m), 2.26(3H, s), 2.40(3H, s), 2.76(2H,
Me dd, J=7.3 and 7.8Hz), 3.05-3.15(1H, m)， 3.16-3.23(1H, m), 3.27(2H, q, J=6.4Hz), 3.42- 3.48( 1H， m), 3.54-3.6K 1H, m), 3.80(1H， d， J=16.1Hz), 4.03(1H, d, J=16.1Hz), 4.45(2H, s)， 6.90(2H, s)， 7.3K1H, dd, J=1.5 and 8.8Hz), 7.40(2H, dd, J=5.9 and 8.8Hz )， 7.59(1H, s)， 7.74(2H, d, J=8.3Hz), 7.77(1H, d, J=8.8Hz).
C34H44N207 · 0.5¾0 - 0.75 CF3C00H として
62.21 6.71 4.08 6.22.
62,21 6.73 3.98 5.82.
-f 1.28- 1.37(2H, m), 1.46-1.57(4H, m), 1.64-1.83(6H, m),
2.73(2H, t, J=7.3Hz), 3.18-3.34(5H, m), 3.55-3.62(lH, m), 3.74(3H, s), 4.05(1H, d, J=17.1Hz), 4·19(1Η， d, J=17.1Hz), 4.33( 1H, s), 4.50(1H, s), o.87(2H, d, J=8.8Hz)， 7.15( 1H, broad s), 7.28(1H, dd, J=1.5 and 8.3Hz), 7.37(1H, dt, J=1.5 and 6.8Hz), 7.4K1H, dt, J=1.5 and 6.8Hz), 7.42(2H, d， J=8.8Hz)， 7.56(1H, s), 7.72(1H, d， J=7.8Hz), 7.74(1H, d， J=5.9Hz), 7.76(1H, d， J=8.3Hz).
C32H40N208 · 1H20 - 0.75 CF3C00H として
58.81 6.30 4.09 6.25.
58.83 6.10 3.98 6.25.
-g 1.30-1.40(2H, m), 1.51-1.62(4H, m), 1.67-1.90(4H, m)，
2.75(2H, t, J=7.3Hz), 3.20- 3.36(5H， 3.59-3.66(lH, m), 3.83(3H, s)， 3.84(3H, s)， 4.04(1H, J=15.6Hz), 4.28(1H, d， J=15.6Hz), 4.36(1H, s)， 4.49(1H, s)， 6.78(1H, d, J二 7.8Hz), 6.96-7.05(2H, m), 7.11(1H, s), 7.27(1H, d， J=8.3Hz), 7.38(1H, t， J=6.8Hz), 7.42(1H, t, J=6.8Hz), 7.57(1H, s), 7.73(1H, d, J=7.8Hz), 7.75(1H, d, J=7.3Hz), 7.77(1H, d， J=7.3Hz).'
C33H41N209 · 2H20 · 0.6CF3C00Hとして
57.52 6.44 3.92 4.79.
57.61 6.06 4.10 4.47. 4-h OMe 1.28 - 1.38(2H, m), 1.44-1.59(4H, m), 1.63-1.75(2H， m), 2.72(2H, t， J=7.8Hz), 3.20-3.34(4H, m), 3.55-3.62( 1H, m), 3.77-3.83(lH, m), 3.81(3H, s), 3.82(6H, s), 4.11(1H, d, J=16.6Hz), 4.2K1H, d, J=16.6Hz)， 4.33(1H, s), 4.53(1H, s)， 6.85(2H, s), 7.2K1H, broads), 7.27(1H, d, =8.8Hz), 7.36(1H, t, J=6.8Hz), 7.40(1H, t， J=6.8Hz), 7.55(1H, s), 7.72(1H, d， J=7.8Hz), 7.73(1H, d, J=7.8Hz), 7.75(1H, J=8.8Hz).
C34H44N2010 · 1H20 · 0.7 CF3C00H として
57.01 6.29 3.74 6.08
57.06 5.85 3.55 6.09.
4- i 1.29-1.38(2H, m), 1.45-1.58(4H, m), 1.65- 1.84(4H, m),
¾ 2.73(2H, t, J=7.3Hz), 3.19-3.35(5H, m), 3.56-3.64(lH, m), 4.07(1H, d， J=16.6Hz), n4.21(lH, d, J=16.6Hz), 4.33(1H, s)， 4.5K1H, s)， 5.95(2H, s)， 6.76(1H, d, J=7.8Hz), 6.99(1H, .d， J=7.8Hz), 7.02(1H, s), 7.28(1H, d, J=8.8Hz), 7.37(1H, t, J=6.3Hz), 7.41(1H, t, J=6.3Hz), 7.56(1H, s), 7.72(1H, d, J=7.8Hz), 7.74(1H, d, J=6.3Hz), 7.76(1H, d, J=8.8Hz).
C32H38N209 · 1H20 - 0.8 CF3C00H として
57.33 5.84 3.98 6.48.
57.20 5.72 3.78 6.41.
実施例 2 5
実施例 2 1 - （ 1 ) のアルコール体 （ 0 · 1 5 g；) 、 参考例 1 1 — jの N— ( 3—クロロー 4一メチルフエニル） 一 2, 4—ジニトロベンゼンスルホンア ミ ド （ 0. 1 0 g) と ト リ フエニルホスフィ ン （ 0. 0 9 g) をテトラヒ ドロフラ ン （ 3ττ! ） に溶解し、 氷水冷却下アブジカルボン酸ジェチル （ 4 0 %トルエン溶 液、 0. 1 を滴下した。 1 2時間攪拌後、 減圧下溶媒を溜去し、 残留物を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィー （ 3 0 %酢酸ェチルーへキサ'ン） で精製し、 ( 2 R, 3 R) - 2 - t e r t一ブトキシカルボニルメ トキシー 3— [ 4— [N - ( 3—クロ口一 4—メチルフエニル） —N— （ 2， 4—ジニトロベンゼンスル ホニル） ァ ミ ノ ] ブトキシ] 一 3— [ N- [5-C2- ナフチル） ペンチル] カル バモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル （ 0. 1 8 g) を無色油状物として得 た。
'H-NMRCCDC 3)(5 ： 1. 3 7— 1. 5 0 ( 4 H, m) , 1. 4 2 ( 9 H, s ) ，
1. 4 7 ( 9 H, s) , 1. 5 2 - 1. 6 0 (4 H， m) , 1. 6 8— 1. 7 6
( 2 H, m) ， 2. 3 5 ( 3 H， s) ， 2. 7 6 ( 2 H， t , J= 7. 8 Hz) , 3. 2 9 ( 2 H, q， J= 6. 8 Hz) , 3. 3 2 - 3. 3 8 ( 1 H, m) ，
3. 4 5 - 3. 5 0 ( 1 H, m) , 3. 6 8— 3. 8 2 ( 2 H, m) , 3. 8 7 ( 1 H, d， J= 1 5. 6 Hz) , 4. 1 4 ( 1 H， d， J= 2. 4 Hz) ，
4. 2 2 ( 1 H, d, J= 1 5. 6 Hz) ， 4. 3 0 ( 1 H, d, J= 2. 4 Hz) , 6. 7 4 ( 1 H, t， J= 5. 9 Hz) , 6. 9 7 ( 1 H, d d， J = 8. 3, 2. 0 Hz) , 7. 1 7 ( 1 H, d, J= 2. 0 Hz) , 7. 3 0
( 1 H, d d， J= 8. 8, 1. 5 Hz) , 7. 3 8 ( 1 H, d t， J= 6. 8，
1. 5 Hz) , 7. 4 2 ( 1 H, d ΐ , J= 6. 8， 1. 5 Hz) , 7. 5 7
( 1 H, s) , 7. 72 - 7. 7 8 ( 4 H, m) ， 8. 2 6 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 2. 0 H z) , 8. 4 0 ( 1 H， d, J= 2. 0 H z) .
このもの （0. 1 8 g) を塩化メチレン （3 ） に溶解し、 チォグリコール酸
( 0. 0 とトリエチルァミ ン （ 0. 1 2 ） を加えて、 室温で 0. 5時間 攪拌した。 5 %重曹水、 希塩酸で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧 下溶媒を溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 5 0 %酢酸ェ チルーへキサン） で精製し、 実施例 2 5 - jの化合物 （0. 1 2 8 g) を無色油 状物として得た。
上記実施例において N— (3—クロ口— 4—メチルフエニル） — 2， 4—ジニ トロベンゼンスルホンアミ ドに代えてそれぞれ対応する参考例 1 1のスルホンァ ミ ド誘導体を用い、 それ以外は上記実施例と同様な反応を行うことにより実施例 2 5— kから 2 5—mの化合物を得た。 6 9 I
Figure imgf000161_0001
実施例 2 6
上記実施例 2 5— jの化合物 （ 0. 1 2 8 g ) を塩化メチレン （ 2 に溶解 し、 トリフルォロ酢酸 を加えて、 室温にて 3時間攪拌した。 減圧下濃縮 乾固し、 残留物を高速液体カラムクロマトグラフィ一 （S e n s y u P a k ODS- 5 2 5 1 -SH, ァセトニトリル一 0. 1 %トリフルォロ酢酸 6 5 ： 3 5 (V/V) で溶出） によって精製して実施例 2 6 - jの化合物 （ 0. 0 8 g) を淡黄色の固体として得た。
実施例 2 5 - kから 2 5 - mの化合物に対して、 上記実施例と同様な反応を行 うことにより実施例 2 6一 kから 2 6一 mの化合物をそれぞれ得た。
Figure imgf000162_0001
実施例 Q2 'H-NMR(CDCl3)c5:
元素分析値：計算値
実測値
C H N F (C1)
26-j 1.29-1.38(2H, m), 1.47-1.58(4H, m), 1.65-1.80(4H, m),
2.3K3H, s), 2.73(2H， dd, J=7.8, 7.3Hz), 3.19-3.36(5H, m), 3.54-3.6K1H, m)， 4.07(1H, d, J=17.1Hz), 4.22(1H, d, J=17.1Hz), 4.34(1H, s). 4.50(1H, s)， 7.13(1H， bs), 7.18- 7.23(2H, m), 7.28(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 7.37(1H, dd, J=7.8,6.8Hz), 7.4K1H, dd, J=7.8,6.8Hz), 7.44(1H, s), 7.56(1H, s), 7.72(1H, d, J=8.3Hz), 7.73(1H, J=6.8Hz), 7.76(1H, d, J=6.8Hz).
C32H39C1N207 · 1.1H20 · 0.6 CF3C00H として
58.01 6.13 4.08 4.98 (5.16)
58.31 6.15 3.76 4.68 (5.22) -k 1.25 - 1.36(2H， m), 1.45-1.57(4H, m), 1.64- 1.79(4H, m), 2.3K3H, s), 2.72(2H, t， J=7.3Hz), 3.29-3.33(5H, m), 3.53- 3.4K1H, m), 4.09(1H, d， J=16.6Hz), 4.19(1H, d， J=16.6Hz), 4.32(1H， s), 4.52(1H, s), 7.21(1H, d, J=7.8Hz), 7.26-7.28(2H, m), 7.37(1H, t， J=6.4Hz), 7.41(1H, t， J=6.4Hz), 7.49(1H, s)， 7.55(1H， s), 7.72(1H, d, J=7.8Hz)， 7.74(1H, d, J=8.8Hz), 7.75(1H, d, J=8.8Hz).
C32H39C1N209 · 1.3H20 · 0.75 CF3C00H として
56.82 6.03 3.96 6.04 (5.01)
56.83 6.03 3.76 6.08 (5.28) .
-1 1.28-1.38(2H, m), 1.42-1.60(4H, m), 1.63-1.88(4H, m),
2.32(3H, s)， 3.20-3.33(5H, m), 3.55-3.62(lH, m), 4.03(1H, d, J=16.1Hz), 4.20(1H, d， J=16.1Hz), 4.34(1H, s)， 4.49(1H, s), 7.13-7.17(2H, m), 7.26-7.29(3H, m), 7.36(1H, t, J=8.8Hz), 7.4K1H, t, J=8.8Hz)， 7.56(1H, s), 7.72(1H, d, J=7.8Hz), 7.74(1H, d， J=7.8Hz), 7.76(1H, d, J=7.8Hz).
C32H40N207 · 1.4H20 - 0.65 CF3C00H として
60.23 6.62 4.22 5.58
59.93 6.52 3.99 5.46
-m 1.32-1.38(2H, m), 1.52-1.60(4H, m), 1.66-1.83(4H, m),
JX> 2.05(2H, t, J=7.3Hz), 2.74(2H, dd, J=7.8,7.3Hz), 2.85(2H, t，
J=7.3Hz), 2.86(2H, t， J=7.3Hz), 3.24-3.3K5H, m), 3.58- 3.65(1H, m), 4.03(1H, d， J=16.6Hz), 4.23(1H, d， J=16.6Hz), 4.35(1H, s, ), 4.49(1H, s), 7.07(1H, bs), 7.20(2H, s), 7.28(1H, d, J二 2.0Hz)， 7.30(1H, d, J=4.4Hz), 7.37(1H, dd, J=7.8,6.8Hz), 7.4K1H, dd, J=7.8,6.8Hz), 7.57(1H, s), 7.72-7.77(3H, m).
C34H42N207 · 1.8¾0 - 0.75 CF3C00H として
61.14 6.89 3.80 5.80
60.92 6.54 3.76 5.48
実施例 2 7
( 2 R, 3 R) — 2—ェ ニルメ トキシ一 3 — [N— [ 5 - ( 2—ナ フチル） ペンチル] 力ルバモイル] 3 - (4—ォキソブトキシ） プロピオン酸 t e r t一ブチル
Figure imgf000164_0001
実施例 1 8 - ( 3 ) で得たジエステル体 （ 2 3. 6 g) をブロモ酢酸 t e r t 一ブチルの代わりにブロモ酢酸ェチルを用いる以外は実施例 1 8— （ 4) と同様 に処理して、 （ 2 R， 3 R) — 3—ベンジルォキンカルボニル _ 3— [ 4 — ( t e r t一ブチルジフヱニルシリルォキシ） ブトキシ] 一 2—エトキシカルボ ニルメ トキシプロピオン酸 t e r t—ブチル （ 2 4. 1 g) を無色油状物として 得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 7 1 5 (M + N a) +.
Figure imgf000164_0002
7. 1 Hz) , 1. 4 7 ( 9 H, s ) , 1. 5 5 - 1. 6 2 ( 1 H, m) , 1. 6 6 - 2. 0 4 ( 2 H, m) , 3. 2 9 - 3. 3 4 ( 1 H, m) , 3. 6 2 ( 2 H, t , J= 6. 1 Hz) , 3. 7 0 - 3. 7 5 ( 1 H, m) , 4. 1 2 - 4. 1 9
( 3 H, m) , 4. 3 7 ( 1 H, d， J = 1 6. 6 H z) , 4. 3 8 ( 1 H, d, J = 2. 9 Hz) , 4. 4 8 ( 1 H, d, J= 2. 9 Hz) , 5. 2 3 ( 1 H， d, J= 1 2. 0 Hz) , 5. 2 7 ( 1 H, d, J= 1 2. 0 Hz) , 7. 3 1 - 7. 4 1 ( 1 1 H， m) , 7. 6 3 - 7. 6 5 ( 4 H, m) .
上記シリルォキシ体 （ 2 2. 7 g) を実施例 1 8— （ 5 ) と同様に処理して
( 2 R, 3 R) — 3—ベンジルォキシカルボニル— 2—エトキシカルボ二ルメ ト キシー 3 — ( 4 — ヒ ドロキンブ トキシ） プロ ピオン酸 t e r t —ブチル ( 1 4. 0 g) を無色油状物として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 4 5 5 (M + H) +.
^-NMRCCDC 3) (5 : 1. 2 5 ( 3 H, t， J= 7. 1 H z ) , 1. 4 8 ( 9 H, s ) ， 1. 6 2 - 1. 7 0 ( 4 H, m) , 3. 4 1 ( 1 H, d t, J= 9. 3, 5. 9 Hz) , 3. 5 6 - 3. 6 3 ( 2 H, m) , 3. 7 5 ( 1 H, d t， J = 8. 8 , 5. 9 Hz) ， 4. 1 1 - 4. 1 9 ( 3 H, m) , 4. 3 5 - 4. 4 0
( 2 H， m) , 4. 4 8 ( 1 H, d， J = 2. 9 H z) , 5. 2 3 ( 1 H， d, J = 1 2. 2 Hz) , 5. 2 9 ( 1 H, d, J= 1 2. 2 Hz) ， 7. 3 3 - 7. 3 9 ( 3 H， m) ， 7. 4 1 — 7. 4 3 ( 2 H, m) .
上記アルコール体 （ 3 0. 8 g) を実施例 2 1 — ( 1 ) と同様に処理して
( 2 R, 3 R) 一 2—エトキシカルボニルメ トキシ一 3— (4—ヒ ドロキジブト キシ） — 3— [N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオ ン酸 t e r t—ブチルを得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 5 5 9 (M) +.
!H-NMI CDC^ 3)(5 ： 1. 2 3 ( 3 H, t, J= 7. 1 Hz) , 1. 3 9 - 1. 4 6 ( 4 H, m) , 1. 5 0 ( 9 H, s ) ， 1. 5 2 - 1. 6 3 ( 6 H, m) , 1. 7 3 ( 2 H, m) ， 2. 7 7 ( 2 H, t, J= 7. 8 H z) ,
3. 2 4 - 3. 3 9 (2 H, m) , 3. 4 0— 3. 4 5 ( l H， m) ， 3. 4 8 一 3. 5 2 ( 1 H, m) , 3. 5 8— 3. 6 2 ( 1 H, m) , 4. 0 1 ( 1 H, d， J= 1 6. 1 Hz) , 4. 1 5 ( 2 H, m) , 4. 1 9 ( 1 H, d， J二 2. 4 Hz) ， 4. 3 3 ( 1 H, d, J = 2. 9 Hz) , 4. 3 5 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 Hz) , 6. 7 7 - 6. 8 0 ( 1 H, m) ， 7. 3 2 ( 1 H, d d， J= 8. 3, 1. 5 Hz) , 7. 3 9 - 7. 4 6 ( 2 H， m) , 7. 6 0 ( 1 H, s) , 7. 7 5 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
上記アルコール体 （ 1 4. 2 8 g) を実施例 1 8— ( 6 ) と同様に処理して標 題化合物 （ 1 2. 4 g) を無色油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z ： 5 5 7 (M) +.
!H-國 R(CDC^ 3)ά : 1. 2 3 ( 3 H, t, J= 7. 3 Hz) , 1. 3 6 - 1. 4 4 ( 2 H, m) ， 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 1. 5 6 - 1. 6 2 ( 2 H, m) , 1. 7 0 - 1. 78 ( 1 H, m) ， 1. 8 0 - 1. 8 6 ( 1 H, m) ，
2. 4 2— 2. 4 7 ( 2 H, m) , 2. 7 8 ( 1 H, t， J= 7. 6 H z ) ,
3. 2 6 - 3. 4 0 ( 3 H, m) , 3. 4 6— 3. 5 1 ( l H， m) , 4. 0 0 ( 1 H, d, J= 1 6. 1 Hz) , 4. 1 0— 4. 1 8 ( 3 H, m) , 4. 3 2 ( 1 H， d, J= 2. 9 Hz) , 4. 34 ( 1 H, d, J= 1 5. 6 Hz) ,
6. 6 3 ( 1 H, t， J= 5. 4 H z) , 7. 3 1— 7. 3 3 ( 1 H, m) ,
7. 3 9 - 7. 4 6 ( 2 H, m) , 7. 6 0 ( 1 H, s) , 7. 7 5 - 7..8 0 (3 H, m) , 9. 70 ( 1 H, s) .
実施例 2 8
(2R， 3 R) - 3 - [ 5 - (3, 4—ジメチルフヱニル） ペンチルォキシ] 一 2—エトキシカルボニルメ トキシー 3— [N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000166_0001
( 1 ) (2 R, 3 R) - 3 - [ 5 - ( 3, 4ージメチルフエニル） ペンチルォキ シ] — 2—ェトキシカルボニルメ トキシ一 3— [N— [5— （2—ナフチル） ぺ ンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
実施例 2 7で得たアルデヒド体 （0. 6 g) を実施例 1 9と同様に処理するこ とにより標題化合物 （0. 4 7 g) を無色油状物として得た。 ( 2 R， 3 R) - 3 - [ 5 - (3, 4ージメチルフエニル） ペントー 4 ェンー 1 ィルォキシ] 2 エトキシカルボニルメ トキシー 3 [N— [ 5 - (2— ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Ma s s (E I ) mZZ : 6 5 9 (M) +·
'H-NMRCCDC 3) 5 : 1. 22 ( 3 H, t， J= 7. l Hz) ， 1. 3 4—
1. 4 1 ( 2 H, m) , 1. 4 9 ( 9 H, s ) ， 1. 4 8 - 1. 6 0 ( 2 H, m) ， 1. 6 7 - 1. 7 6 (2 H， m) ， 2. 1 7— 2. 2 2 ( 8 H, m) ,
2. 7 4 ( 2 H, t , J= 7. 8 H z ) 3. 2 1 - 3. 3 0 ( 2 H, m) ,
3. 4 2 - 3. 5 5 ( 2 H, m) , 4. 0 2， 4. 0 3 ( t o t a l 1 H， d e a c h, J = 1 6. 1 /1 6. 6 H z) , 4. 0 9 - 4. 1 8 ( 2 H, m) , 4. 1 9 ( 1 H， d， J= 2. 4 H z) , 4. 3 3， 4. 3 5
( t o t a l 1 H, d e a c h, J= 1 6. 1 / 1 6. 1 H z) , 4. 3 4 ( 1 H， d， J = 2. 0Hz) ， 6. 0 7 ( 1 H, d t , J= 1 6. 1 , 6. 8 Hz) , 6. 2 9 ( 1 H, d, J= 1 6. 1 H z) , 6. 6 9 ( 1 H, t , J = 5. 9 H z) , 6. 9 7 - 7. 0 8 ( 3 H, m) , 7. 2 8— 7. 3 0 ( 2 H, m) ， 7. 3 8 - 7. 4 5 ( 2 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, s) ， 7. 7 3 - 7. 7 9 ( 3 H, m) .
(2 R, 3 R) - 3 - [5— （ 3， 4ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] 2 エトキシカルボニルメ トキシ— 3 [N [ 5 - ( 2 ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t ブチル
Ma s s (E I ) m/Z : 6 6 1 (M) +.
^-NMRCCDC 3) 5 : 1. 2 0— 1. 32 (5 H， m) , 1. 34— 1. 4 3 ( 2 H, m) , 1. 4 9 ( 9 H， s ) ， 1. 5 0 - 1. 6 0 ( 6 H， m) ，
1. 6 8 - 1. 7 6 ( 2 H, m) , 2. 2 0 ( 3 H, s ) ， 2. 2 1 ( 3 H， s) ， 2. 5 0 ( 2 H, t， J= 7. 8 Hz) ， 2. 7 6 ( 2 H， t , J = 7. 6 Hz) ， 3. 2 3 - 3. 5 0 ( 4 H， m) ， 4. 0 2 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 H z) , 4. 1 2 - 4. 1 9 (3 H， m) ， 4. 3 3 ( 1 H, d, J二 2. 0) ， 4. 3 4 ( 1 H, d, J= 1 6. 1 H z) , 6. 6 7 ( 1 H, t, J = 5. 9 Hz) ， 6. 8 7 ( 1 H, d， J二 7. 6 Hz) , 6. 9 1 ( 1 H, s) ， 7. 0 1 ( 1 H， d， J= 7. 6 Hz) , 7. 2 8 - 7. 3 1 ( 1 H， m) , 7. 3 7 - 7. 4 5 ( 2 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s) , 7. 7 3 - 7. 7 9 ( 3 H, m) .
(2) (2 R， 3 R) - 3 - [ 5 - ( 3, 4ージメチルフエニル） ペンチルォキ シ] — 2—ェトキシカルボニルメ トキシー 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ぺ ンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
上記 （ 1 ) で得たジエステル体 （ 0. 22 g) を塩化メチレン （ Ι τηβ) に溶解 し、 トリフルォロ酢酸 （0. 5 m ) を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 減圧濃縮 乾固後の残留物をダイヤイオン （登録商標） HP 2 0のカラムに付し、 ァセトニ トリルで溶出した。 減圧濃縮した残留物をジェチルエーテルに溶解し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固して標題化合物 （ 0. 1 8 g) を無色油状 物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 6 0 5 (M) +.
'H-NMRCCDC 3) (5 : 1. 2 5 - 1. 4 3 ( 7 H, m) 1. 5 0 - 1. 6 2 ( 6 H， m) ， 1. 7 0 - 1. 7 8 ( 2 H， m) , 2 2 0 ( 3 H, s ) ,
2. 22 ( 3 H, s) , 2. 5 1 ( 2 H， t , J= 7 6 H z) ， 2. 7 7 (2H， t， J= 7. 6 Hz) , 3. 2 7 - 3. 3 2 ( 2 H， m) ， 3. 4 5 -
3. 5 1 (2H， m) ， 4. 1 0 ( 1 H, d, J= 1 7. 1 Hz) , 4. 2 5 (2H, q, J= 7. 1 Hz) , 4. 34 ( 1 H， d， J= 1 7. 1 Hz) ,
4. 3 7 ( 1 H, d， J= 2. 0 Hz) , 4. 5 4 ( 1 H， d， J = 2. 0 Hz) , 6. 8 0 ( 1 H, t， J= 5. 9 Hz) , 6. 8 8 ( 1 H， d， J = 7. 6 Hz) , 6. 9 2 ( 1 H, s， ） ， 7. 0 2 ( 1 H, d， J = 7. 6 Hz) ， 7. 3 0 ( 1 H， d d, J = 8. 3, 1. 5 Hz) , 7. 3 8— 7. 4 6 ( 2 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H， s) , 7. 7 4— 7. 8 0 ( 3 H, m) .
実施例 2 9
( 2 R, 3 R) - 3 - [ 5 - ( 2—ベンゾォキサゾリル） ペンチルォキシ] — 2 —ェトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N- [5— ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000169_0001
( 3， 4一ジメチルフヱニルメチル） トリフエニルホウホニゥム クロリ ドの代 わりに （ 2—ベンゾォキサゾリルメチル） トリフエニルホウホニゥ厶 ブ口ミ ド を用いる以外は実施例 28と同様に処理して標題化合物を無色油状物として得こ c
( 1 ) (2 R， 3 R) — 3— [ 5— ( 2—べンゾォキサゾリル） 一 4—ペンテ二 ルォキシ] 一 2—エトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N— [ 5 - (2—ナフチ ル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
'H-NMR(CDC 3) (5 : 1. 2 3 ( 3 H, X, J= 7. 3 H z) , 1. 3 7—
1. 4 2 ( 2 H, m) , 1. 5 5 ( 9 H, s ) , 1. 5 2 - 1. 5 9 ( 2 H, m) ， 1. 6 7 - 1. 7 9 ( 4 H， m) ， 2. 2 8— 2. 3 6 ( 2 H, m) ，
2. 7 5 (2H, t, J= 7. 6 H z) , 3. 2 5 - 3. 3 9 ( 2 H, m) ，
3. 4 5 ( 1 H, d t， J= 9. 3, 6. 4 Hz) ， 3. 5 5 ( 1 H, d t， J = 9. 3, 6. 2 H z) , 4. 0 2 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 H z ) , 4. 1 6
( 2 H, m) ， 4. 2 1 ( 1 H, d, J = 2. 4 Hz) , 4. 3 4 ( 1 H， d, J = 2. 0 Hz) , 4. 3 7 ( 1 H, d, J= 1 6. 1 Hz) , 6. 4 2 ( 1 H, d， J = 1 5. 6 Hz) , 6. 6 3 - 6. 6 6 ( 1 H, m) , 6. 9 1 - 6. 9 9 ( 1 H, m) , 7. 2 8 - 7. 3 1 ( 2 H, m) ， 7. 3 9 - 7. 4 7 (4 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s ) , 7. 6 6 ( 1 H, d d, J = 5. 9,
3. 4 Hz) , 7. 7 3— 7. 7 9 ( 3 H, m) .
( 2) ( 2 R， 3 R) — 3— [ 5— （ 2—ベンゾォキサゾリル） ペンチルォキシ] 一 2—ェトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Ma s s (E I ) m/Z : 6 7 4 (M) +·
'H-NMR(CDC 3)(5 : 1. 2 1 — 1. 2 8 ( 3 H， m) , 1. 3 7 - 1 . 4 5 ( 4 H, m) ， 1. 4 9 ( 9 H, s ) ， 1. 5 1 - 1. 6 4 ( 2 H, m) , 1. 6 7 - 1. 7 5 ( 2 H, m) , 1. 8 1 — 1 . 8 9 ( 2 H, m) , 2. 7 5 ( 2 H, t, J= 7. 6 Hz) , 2. 8 9 ( 2 H, t, J= 7. 6 Hz) , 3. 2 4 - 3. 3 6 ( 2 H, m) ， 3. 3 9 ( 1 H, d t, J= 9. 8， 6. 6 Hz) , 3. 4 7 ( 1 H, d t, J = 9. 8, 6. 5 H z ) , 4. 0 0 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 Hz) ， 4. 1 0 - 4. 1 6 ( 2 H, m) ， 4. 1 8 ( 1 H, d， J= 2. 4 Hz) ， 4. 3 3 ( 1 H， d, J= 2. 4 Hz) ， 4. 3 5 ( 1 H, d, J= 1 6. 1 Hz) , 6. 6 7 ( 1 H, t, J二 5. 9 H z) ,
7. 2 7 - 7. 3 1 (2 H, m) , 7. 3 3 - 7. 4 7 ( 4 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H， s ) ， 7. 6 3 - 7. 6 6 ( 1 H， m) , 7. 7 3 - 7. 7 9 ( 3 H, m) .
( 3) (2 R, 3 R) — 3— [ 5— （ 2—ベンゾォキサゾリル） ペンチルォキシ] 一 2—エトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] プロピオン酸
Ma s s (FAB+) m/Z : 6 1 9 (M + H) +·
'H-NMRCCDC ) δ ： 1. 2 6 ( 3 H， t， J= 7. 3 H z) , 1. 3 6—
1. 4 4 ( 3 H, m) ， 1. 5 6— 1. 6 1 ( 4 H, m) , 1. 7 0— 1. 7 7
( 2 H, m) ， 1. 8 2 - 1. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 7 7 ( 2 H, t， J = 7. 6 Hz) , 2. 9 6 ( 2 H, d t, J= 7. 3, 3. 4 Hz) , 3. 3 0 (2H， q, J= 6. 8 Hz) , 3. 4 4— 3. 4 8 ( 1 H, m) , 3. 5 7 - 3. 6 2 ( 1 H, m) , 4. 1 8— 4. 2 8 ( 4 H, m) , 4. 3 5 ( 1 H, d, J = 2. 4 H z ) , 4. 5 6 ( 1 H, d, J = 2. 4 Hz) , 6. 74 ( 1 H, t, J = 5. 9 Hz) , 7. 2 9 - 7. 32 ( 2 H, m) , 7. 3 8 - 7. 4 9 ( 4 H, m) ， 7. 5 9 ( 1 H, s ) , 7. 6 7 - 7. 6 9 ( 1 H, m) , 7. 74 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
実施例 3 0
( 2 R, 3 R) - 2—カルボキシメ トキシ一 1 0— （2—ナフチル） 一 3— [ 5 一 （2—ナフチル） ペンチルォキシ] — 4一才キッデカン酸
Figure imgf000171_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 3—べンジルォキシカルボニル— 2— t e r t—ブチル ジメチルシリルォキシ— 3— [5— （2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオ ン酸 t e r t—ブチル
実施例 1 5— （ 2) で得た化合物 （ 1. 0 58) を^， N—ジメチルホル厶ァ ミ ド （ 1 0 に溶解し、 イミダゾ一ル （ 0. 2 9 g ) と t e r t _ブチルクロ ロジメチルシラン （ 0. 6 1 g) を加えて室温で 3日間攪拌した。 酢酸ェチルで 希釈し、 0. 5規定塩酸次いで水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減 圧下溶媒を溜去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 3 %酢酸 ェチルーへキサンで溶出） にて精製して標題化合物 （ 1. 2 5 g) を無色油状物 として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 6 2 9 (M + N a ) +. 'H-NMRCCDC^ 3) 5 ： 0. 0 2 ( 3 H, s ) , 0. 1 1 ( 3 H, s ) , 0. 8 7 ( 9 H, s ) ， 1. 3 4 - 1. 4 0 ( 2 H, m) , 1. 4 5 ( 9 H, s ) , 1. 5 7 - 1. 7 0 (4 H， m) , 2. 72 ( 2 H, t， J= 7. 6 Hz) , 3. 3 4 - 3. 4 0 ( 1 H, m) , 3. 6 2— 3. 6 8 ( 1 H, m) , 4. 2 5 ( 1 H, d, J = 4. 2Hz) , 4. 5 2 ( 1 H, d, J = 4. 2Hz) , 5. 1 1 ( 1 H, d, J= 1 2. 5 Hz) , 5. 2 1 ( 1 H, d， J= 1 2. 5 Hz) , 7. 2 8— 7. 4 5 ( 8 H, m) , 7. 5 7 ( 1 H, s) ， 7. 7 3 - 7. 7 8 ( 3 H, m) .
(2) ( 2 R, 3 R) — 2— t e r t—ブチルジメチルシリルォキシ— 3— (N 一メ トキシ一 N—メチルカルバモイル） — 3— [5— (2—ナフチル） ペンチル ォキシ] プロピオン酸 t e r t一ブチル
Figure imgf000172_0001
上記 （ 1 ) で得たシリルエーテル体 （0. 3 8 g) のエタノール （ 8 溶液 に、 触媒量の 1 0 %パラジウムノ炭素を加え、 水素雰囲気下室温にて 1 5時間撹 拌した。 塩化メチレンにて反応液を希釈し、 パラジウム Z炭素をろ過した。 溶媒 を減圧下溜去し、 （2R, 3 R) — 2— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ 一 3—カルボキシ— 3— [ 5 - ( 2一ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 1 6 1~ 1—ブチル （0. 3 3 g) を無色油状物として得た。 このものをテトラヒ ドロフラン に溶解し、 ― 1 5 °Cにて N—メチルモルフォリ 'ン （ 0. 0 8 mi) 、 クロルギ酸イッブチル （0. I mf) を順次加え、 同温にて 7分間攪拌した c 次いで N, 0—ジメチルヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩 （ 0. 0 6 9 g) と N—メチ ルモルフォリ ン （ 0. 0 の N， N—ジメチルホル厶アミ ド ( 5m6 溶液を ゆっく りと加え、 徐々に室温まで昇温した。 1時間攪拌後、 ジェチルエーテル、 1 0 %塩酸で反応液を希釈し、 水層をジェチルエーテルで 3回抽出した。 合わせ た有機層を飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を減圧 下溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 1 7 %酢酸ェチル— へキサンで溶出） で精製して標題化合物 （0. 24 g) を無色油状物質として得 た。
'H-NMRCCDCi 3) 5 : 0. 0 5 ( 6 H, s) ， 0. 7 9 ( 9 H， s ) ， 1. 3 4 ( 9 H, s) , 1. 2 0 - 1. 7 0 ( 6 H, m) ， 2. 6 4 ( 2 H, t, J =
7. 3 H z) , 3. 0 8 ( 3 H, b r o a d s) , 3. 2 0 - 3. 5 5 ( 2 H, m) ， 3. 6 0 ( 3 H, s) ， 4. 2 6 ( 1 H, d, J = 6. 3 Hz) ,
4. 4 2 ( 1 H, d, J = 6. 4 Hz) , 7. 1 8— 7. 7 5 ( 7 H, m) . ( 3) ( 2 R, 3 R) — 2—ヒ ドロキシ一 3— （N—メ トキシー N—メチルカル バモィル） 一 3— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロ ピオン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 2 ) で得たシリルエーテル体 （0. 2 3 g) のテトラヒ ドロフラン （8 mi) 溶液に、 テトラブチルアンモニゥ厶フルオリ ド （ 1 Mテトラヒ ドロフラン溶 液、 Ι τηβ を加え室温にて 1 2時間撹拌した。 酢酸ェチルで反応液を希釈し水を 加えた後、 水層を酢酸ェチルにて 3回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で 洗浄し、 溶媒を減圧下溜去した。
得られた残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （2 5 %酢酸ェチルー へキサンで溶出） で精製して標題化合物 （0. 1 6 g) を無色油状物として得た。 'H-NMR(CDC£ 3) 5 ： 1. 3 0 - 1. 7 8 ( 6 H, m) ， 1. 5 0 ( 9 H, s ) ,
2. 7 5 ( 2 H, t, J= 7. 8 Hz) , 3. 1 0 ( 1 H, d, J= 9. 3 Hz) , 3. 2 0 - 3. 3 0 ( 1 H, m) , 3. 2 5 ( 3 H, s) ， 3. 5 8 -
3. 70 ( 1 H, m) ， 3. 7 3 ( 3 H, s) ， 4. 4 4— 4. 5 0 ( 2 H， m) ， 7. 2 7 - 7. 8 5 ( 7 H, m) . ( 4) ( 2 R， 3 R) — 2— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシー 3— (N 一メ トキシー N—メチルカルバモイル） 一 3— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチル ォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 3 ) で得た 2—ヒ ドロキシ体 （ 0. 1 5 g) のN， N—ジメチルホルム アミ ド （ 溶液に、 室温にて 6 0 %油性水素化ナトリウム （ 0. 0 1 7 g) 、 ブロモ酢酸 t e r t—ブチル （ 0. l m ) を順次加え、 同温にて 1 2時間撹拌し た。 酢酸ェチルで反応液を希釈し 1 0 %塩酸を加えた後、 水層を酢酸ェチルにて 3回抽出した。 合わせた有機層を飽和食塩水で洗浄し、 溶媒を減圧下溜去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 2 0 %酢酸ェチル—へ キサンで溶出） で精製して標題化合物 （ 0. 1 2 5 g) を無色油状物として得た。 'H-NMRCCDC^ 3) (5 : 1. 3 5 - 1. 7 3 ( 6 H, m) , 1. 4 4 ( 9 H, S) , 1. 4 8 ( 9 H， s) , 2. 7 6 ( 2 Η, t， J= 7. 3 Hz) , 3. 2 5 ( 3 H, b r o a d s) ， 3. 3 2— 3. 4 2 ( 1 H, m) , 3. 5 5— 3. 6 8 ( 1 H, m) , 3. 7 2 ( 3 H, s) , 4. 0 0— 4. 6 0 ( 4 H, m) , 7. 2 6 - 7. 8 3 ( 7 H, m) .
( 5 ) ( 2 R, 3 R) — 2— t e r t —ブトキシカルボニルメ トキシ— 1 0— ( 2—ナフチル） 一 3— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] — 4—ォキソ デカン酸 t e r t—ブチル
テトラヒ ドロフラン に金属マグネシウム （ 0. 4 8 g) と触媒量のョ ゥ素を加え攪拌下、 6— ( 2—ナフチル） へキシル プロミ ド （ 0. 5 8 g) の テトラヒ ドロフラン溶液 （ 2 ） を室温にて加えた。 6 0°Cまで加温し、 同温で 5分間攪拌した後、 室温まで温度を下げさらに 3時間攪拌し、 6— ( 2—ナフチ ル） へキシルマグネシウムブロミ ドを調製した。 上記 （4) で得たヒ ドロキサメ ート （ 0. 0 4 5 g) のテトラヒ ドロフラン 溶液に、 室温にて上記調製 の 6— ( 2—ナフチル） へキシルマグネシウムブロミ ド溶液 を加え、 室 温にて 4時間撹拌した。 1 0 %塩酸を加えた後、 酢酸ェチルで反応液を希釈し、 水層を酢酸ェチルにて 3回抽出した。 合わせた有機層を飽和重曹水、 飽和食塩水 で順次洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を減圧下溜去した。 得られた残留 物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （7 %酢酸ェチル—へキサンで溶出） で精製して標題化合物 （0. 0 0 1 3 g) を無色油状物として得た。
Ma s s (FD) m/z : 7 1 0 (M) +.
^-NMRCCDC 3) (5 : 1. 1 7 - 1. 7 8 ( 1 4 H, m) , 2. 6 0 - 2. 9 0 ( 6 H, m) , 3. 4 0 - 3. 7 0 ( 2 H, m) , 4. 0 0— 4. 6 0 ( 4 H, m) ， 7. 2 5 - 7. 8 3 ( 1 4 H, m) .
( 6) ( 2 R, 3 R) — 2 カルボキシメ トキシ— 1 0— ( 2 ナフチル） 3 - [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] — 4—ォキソデカン酸
上記 （ 5 ) で得たジー t e r t ブチルエステル （ 0. 0 0 1 1 g) の塩化メ チレン （ 5 溶液にトリフル,'ォロ酢酸 （ 0. 3 ） 加え、 室温にて 1 2時間攪 拌した。 反応終了後、 減圧下溶媒を溜去して標題化合物 （ 0. 0 0 0 9 g) を無 色油状物として得た。
Ma s s (FAB+) m/z ： 6 2 1 (M + Na) +.
^-NMRCCDC ζ) δ I . 20 - 1. 6 5 ( 1 4 H, m) , 1. 3 9 ( 9 H, s) , 1. 4 1 ( 9 H, s) , 2. 4 9 - 2. 7 8 ( 6 H, m) , 3. 2 3 - 3. 5 0 (2 H, m) ， 3. 8 1 ( 1 H, d, J= 1 6. 1 Hz) , 4. 1 9 ( 1 H, d， J= 1 6. 1 Hz) , 3. 9 8 ( 1 H, d, J = 2. 9 Hz) , ( 1 H, d, J= 2. 9 Hz) , 7. 2 0 - 7. 7 5 ( 1 4 H, m) .
実施例 3 1
( 2 R, 3 R) - 3 - [ 5 - ( 3, 4ージメチルフエニル） ペンニルォキシ] 2 ヒ ドロキシ一 3— [N—メチルー N— [ 5 - ( 2 ナフチル） ペンチル] 力 ルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000176_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2— [5— （3， 4 -ジメチルフエニル） ペン トー 2—ェンー 1—ィルォキシ] 一 3—ヒ ドロキシ プロピオン酸 t e r t—ブチル
L一 （ + ) —酒石酸ジー t e r t—プチル （ 1 9. 7 g) を N， N—ジメチル ホル厶ァミ ド （ 3 0 Οηβ) に溶解し、 氷水冷却攪拌下 6 0 %油性水素化ナトリウ ム （3. 0 g) を加えた。 5分後、 参考例 1 3の 5— （ 3, 4—ジメチルフエ二 ル） ペン トー 2—ェン— 1—ィル ョージド （22. 5 g) の N, N—ジメチル ホルムアミ ド （ 1 0 Om） 溶液を 1 5分かけて滴下した。 室温に昇温しながら 8 0分間攪拌し、 氷水で冷却した飽和食塩水と酢酸ェチルの混合液に注いだ。 有 機層を分取し、 飽和食塩水で 2回洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減 下溶媒を溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （ 1 5 %酢酸ェ チルーへキサンで溶出） で精製して標題化合物 （ 1 4. 0 g) を無色油状物とし て得た。
MS (FAB+) m/Z : 4 5 7 (M + Na) +.
Ή-NMRCCDC 3)5 : 1. 4 9 ( 9 H， s ) , 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 2. 22 ( 3 H, s) , 2. 23 (3 H, s) ， 2. 2 9— 2. 3 5 ( 2 H, m) ,
2. 5 9 - 2. 6 3 ( 2 H, m) , 3. 04 ( 1 H, d, J= 8. 3 H z) ,
3. 8 5 - 3. 9 0 ( l H， m) ， 4. 1 2 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z) ,
4. 1 7 - 4. 22 ( 1 H, m) , 4. 4 4 ( 1 H, d d, J= 8: 3, 2. 4 Hz) ， 5. 4 5 - 5. 5 8 ( 1 H, m) , 5. 6 1— 5. 7 5 ( 1 H, m) ,
6. 8 9 ( 1 H， d d, J= 7. 8， 1. 5 Hz) , 6. 9 3 ( 1 H, s) ,
7. 0 3 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) . ( 2) (2 R， 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2— [ 5— ( 3， 4 ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 3— ヒ ドロキシプロピオン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 1 ) のォレフイ ン体 （ 1 4. 0 g) を酢酸ェチル （ 2 0 0 ^) に溶解し、 1 0 %パラジウム/炭素 （0. 8 g) を加えて、 水素雰囲気下室温で 1 4. 5時 間攪拌した。 パラジウム/炭素をろ去し、 ろ液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去して標題化合物 （ 1 3. 9 7 g) を無色油状物として得た。 MS (E I ) m/Z : 4 3 6 (M) +.
^-NMRCCDC 3) (5 ： 1. 3 4 - 1. 4 1 ( 2 H, m) , 1. 4 5— 1. 6 5 ( 2 2 H, m) , 2. 2 2 ( 3 H, s) ， 2. 2 3 ( 3 H, s) ， 2. 5 2 ( 2 H, t， J = 7. 8 H z) , 3. 0 1 ( 1 H, d， J= 8. 8 Hz) ，
3. 2 6 - 3. 3 1 ( 1 H, m) , 3. 6 9— 3. 7 5 ( 1 H, m) , 4. 0 6 ( 1 H, t , J = 0. 9 8 Hz) , 4. 4 1 - 4. 4 4 ( l H， m) ， 6. 8 9 ( 1 H, d, J= 7. 6 Hz) , 6. 9 3 ( 1 H, s) , 7. 0 2 ( 1 H, d，
J二 7. 6 Hz) .
( 3 ) (2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボニル— 2 _ [ 5— （ 3， 4一ジメチルフヱニル） ペンチルォキシ] 一 3—ヒ ドロキシプロピオン酸べンジ ル
上記 （ 2 ) のジ— t e r t—ブチルエステル （ 1 3. 9 3 g) を N, N—ジメ チルホルムアミ ド （4 5^) に溶解し、 氷水冷却下ジェチルメ トキシボラン （ 1 Mテトラヒ ドロフラン溶液、 3 を 1 5分間かけて滴下した。 4 0分後、 水 素化ホウ素ナト リウム （ 1. 4 5 g) を加え、 室温で 4. 5時間攪拌した。 この 反応液を予め氷水で冷却したリン酸ニ水素ナト リウム （ 7 5 g) と水 （ 2 5 077^) の混合物に注ぎ、 t e r t—ブ夕ノール （ 3 と 2—メチル— 2—ブテン
(7 6τη£) を加えた。 さらに、 亜塩素酸ナト リウム （ 8 0 %， 7 5 g) の水溶液 ( 1 5 0^) を加えて、 室温で 1 5. 5時間攪拌した。 水 （4 0 0 ） と酢酸ェ チル （4 0 O ) を加えて分配して有機層を分取し、 1規定塩酸 （ 7 0 O ) で 洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を溜去した。 残留物にトル ェンとトリヱチルァミ ンを加えて共沸後、 残留物を N， N—ジメチルホルムアミ ド （ 1 5 に溶解し、 氷水冷却下トリェチルアミ ン （ 1 とベンジルブ ロミ ド （ 1 0. 9 g) を加えて室温で 20. 5時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈 し、 1規定塩酸、 5 %炭酸水素ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ ー （ 1 5 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製し、 標題化合物 ( 6. 3 5 g) を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 4 9 3 (M + Na) +·
^-NMRCCDC 3)δ 1. 3 0 - 1. 4 0 ( 2 H， m) , 1. 4 8 ( 9 H, s ) , 1. 5 5 - 1. 6 3 ( 4 H, m) , 2. 2 1 ( 3 H, s ) , 2. 2 3 ( 3 H, s) ， 2. 5 0 ( 2 H, t， J= 7. 8 Hz) , 3. 0 9 ( 1 H， d, J = 8. 3 Hz) , 3. 3 1 ( 1 H， d t， J= 8. 8, 6. 8 Hz) ， 3. 7 3
( 1 H， d t, J= 8. 8， 6. 4 Hz) , 4. 24 ( 1 H, d， J = 2. 4 Hz) ， 4. 4 8 ( 1 H, d, J = 8. 3， 2. 4 Hz) , 5. 2 1 ( 1 H, d, J= 1 2. 2 Hz) , 5. 2 6 ( 1 H, d, J= 1 2. 2 Hz) , 6. 8 8
( 1 H， d, J = 7. 6 Hz) 、 6. 8 8 ( 1 H， d， J= 7. 6 Hz) ，
6. 9 2 ( 1 H, s) , 7. 0 2 ( 1 H, d， J= 7. 6 Hz) , 7. 3 2 -
7. 3 8 ( 5 H， m) .
(4) ( 2 R, 3 R) — 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 2— t e r t—ブチル ジメチルシリルォキシ— 3— [ 5 - (3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキ シ] プロピオン酸 t e r t一ブチル
上記 （ 3 ) のヒ ドロキシ体 （ 1. 5 88) を ， N—ジメチルホルムアミ ド
(2 m£ に溶解し、 イミダゾール （ 0. 4 6 g ) と t e r t—ブチルクロロジ メチルシラン （ 0. 9 1 g) を加えて室温で 2 7時間攪拌した。 水に注ぎ、 酢酸 ェチルで抽出、 希塩酸と飽和食塩水で洗浄して、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥した c 減圧下溶媒を溜去、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 3 %酢酸ェ チルーへキサンで溶出） で精製し、 標題化合物 （ 1. 5 6 g) を無色油状物とし て得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 0 7 (M + Na) +, 5 8 5 (M + H) +·
!H-NMR(CDC ζ) δ 0. 0 1 7 ( 3 H, s) , 0. 1 1 2 ( 3 H, s) ,
0. 8 8 ( 9 H, s) ， 1. 2 5 - 1. 34 ( 2 H, m) , 1. 4 5 ( 9 H, s) , 1. 5 1 - 1. 6 1 ( 4 H, m) , 2. 2 1 ( 3 H, s ) ， 2. 22 ( 3 H, s) ， 2. 4 8 ( 2 H, t, J= 7. 6 Hz) , 3. 3 6 ( 1 H, d t, J= 9. 3, 7. 1 Hz) , 3. 6 4 ( 1 H, d t, J= 9. 3, 7. 1 H z) , 4. 2 5 ( 1 H， d， J= 3. 9 Hz) , 4. 5 2 ( 1 H， d， J- 3. 9 Hz) , 5. 1 1 ( 1 H， d, J= 1 2. 2Hz) ， 5. 2 1 ( 1 H, d， J二 1 2. 2Hz) , 6. 8 7 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) , 6. 9 1 ( 1 H, s) ， 7. 0 2 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) ， 7. 3 1 - 7. 3 7 ( 5 H, m) .
( 5 ) ( 2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボニル一 3— t e r t—ブ チルジメチルシリルォキシ一 2— [ 5 - (3， 4—ジメチルフエニル） ペンチル ォキシ] プロピオン酸
Figure imgf000179_0001
上記 （ 4 ) のジエステル体 （ 1. 5 0 g) を酢酸ェチル （ 2 Om ) に溶解し、 1 0 % パラジウム/炭素 （ 0. 0 9 g) を加えて水素雰囲気下室温で 1 7時間 攪拌した。 パラジウム/炭素をろ去し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶 媒を溜去して標題化合物 （ 1. 3 5 g) を無色油状物として得た。 MS (FAB+) m/Z : 4 9 5 (M + H) +.
!H-匪 R(CDC )δ ： 0. 0 4 ( 3 H, s ) , 0. 1 1 ( 3 H, s ) ， 0. 8 8 ( 9 H, s ) , 1. 3 0 - 1. 3 8 ( 2 H, m) , 1. 4 8 ( 9 H, s ) , 1. 5 6 - 1. 6 6 ( 4 H, m) , 2. 2 1 ( 3 H, s) ， 2. 2 3 ( 3 H, s) ， 2. 5 2 ( 2 H, t， J = 7. 8 Hz) , 3. 4 8— 3. 6 0 ( 2 H, m) , 4. 2 9 ( 1 H， d, J= 2. 9 Hz) , 4. 4 9 ( 1 H, d， J = 2. 9 Hz) , 6. 8 8 ( 1 H, d， J= 7. 8 Hz) ， 6. 9 2 ( 1 H, s ) , 7. 0 2 ( 1 H, d， J= 7. 8 Hz) .
( 6 ) ( 2 R, 3 R) — 2— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ— 3— [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフヱニル） ペンチルォキシ] — 3— [N—メチルー N—
[ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチ ル
上記 （ 5 ) のプロピオン酸 （ 0. 2 5 g ) ， 参考例 1 4— ( 2 ) のメチル [ 5 一 ( 2—ナフチル） ペンチル] ァミ ン （遊離塩基、 0. 1 5 g) と 1ーヒ ドロキ シベンゾトリアゾール （2 3mg) を塩化メチレン （ 1 に溶解し、 氷水冷却 攪拌下 1—ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド塩酸塩 ( 0. 2 9 g) を加えた。 室温で 1 4. 5時間攪拌後、 減圧下濃縮し、 残渣に水 を加えて酢酸ェチルで抽出、 希塩酸次いで飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （ 1 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製し、 標題化合物 （ 0. 2 5 g) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 72 6 (M + Na) +， 7 0 4 (M + H) +.
'H-NMRCCDC 3, 口一夕マー混合物） （5 : 0. 0 3 2, 0. 0 3 5 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 0. 0 8 9, 0. 0 9 6 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 0. 8 9 ( 9 H, s) , 1. 25 - 1. 4 0 ( 4 H, m) ,
1. 4 3， 1. 4 4 ( t o t a l 9 H， s e a c h) , 1. 5 1 - 1. 6 0 ( 6 H, m) ， 1. 6 8 - 1. 7 6 ( 2 H, m) , 2. 2 0 ( 3 H， s) ， 2. 2 1 ( 3 H, s) , 2. 5 0 ( 2 H, t, J= 7. 6 Hz) , 2. 7 6 (2H， t， J= 7. 6 H z) , 2. 8 7, 3. 1 4 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 0 2— 3. 0 8， 3 2 7 - 3. 6 1， 3. 74 - 3. 8 1 ( t o t a l 4 H, m e a c h) 4. 34， 4. 3 6 ( 1 H, d e a c h, J = 5. 9/4. 9 H z) 4. 4 4, 4. 4 8 ( 1 H, d e a c h, J = 5. 9/4. 9 H z) 6. 8 6 - 6. 8 8 ( 1 H, m) , 6. 9 1 ( 1 H， s ) , 6. 9 9 - 7 0 2 ( 1 H， m) , 7. 3 0 ( 1 H, d d， J= 8. 3， 1. 5 H z) , 7 3 7 - 7. 5 1 ( 2 H， m) , 7. 5 8 ( 1 H， s ) ， 7. 73 - 7. 7 9 ( 3 H, m) .
(7) (2 R, 3 R) — 3— [5— ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキ シ] — 2—ヒ ドロキシ一 3— [N—メチルー N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 6 ) の 2— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ体 （ 0. 2 2 g ) を テトラヒ ドロフラン （ に溶解し、 酢酸 （ 3 8mg) とテトラプチルアンモニ ゥ厶 フルオリ ド （ 1 Mテトラヒドロフラン溶液， 0. 5 6 を加えて、 室温 で 2日間攪拌した。 減圧下溶媒を溜去、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （3 5 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製し、 標題化合物 （ 0. 1 6 g) を無色油状物として得た。
MS (F AB+) m/Z : 5 1 2 (M + Na) +， 5 9 0 (M + H) +· JH -匪 R(CDC_^ 3, ロー夕マ一混合物） 5 ： 1. 3 0 - 1. 4 0 ( 4 H, m) , 1. 4 0 - 1. 6 4 ( 1 5 H, m) , 1. 7 0 - 1. 7 6 ( 2 H, m) ,
2. 2 1 ( 3 H, s) , 2. 22 ( 3 H， s) ， 2. 5 0 ( 2 H, t, J = 7. 6 Hz) , 2. 7 6 ( 2 H, t， J= 7. 1 Hz) , 2. 9 2, 3. 1 2 ( t o t a l 3 H, s a e c h) , 3. 24— 3. 3 3 ( 2 H, m) ,
3. 4 1 - 3. 5 9 ( 2 H, m) , 4. 3 0 - 4. 4 1 ( 2 H, m) , 6. 8 7 ( 1 H， d， J= 7. 3 Hz) , 6. 9 1 ( 1 H， s) , 7. 0 1 ( 1 H， d， J = 7. 8 Hz) , 7. 3 0 ( 1 H, d， J = 8. 1 Hz) , 7. 3 8 - 7. 4 5 ( 2 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s) ， 7. 74 - 7. 7 9 ( 3 H, m) .
(8) (2 R， 3 R) - 3 - [ 5 - (3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキ シ] — 2—ヒ ドロキシ一 3— [N—メチル一 N— [5— （2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] プロピオン酸
上記 （ 7 ) の t e r t —ブチルエステル体 （ 1 5 3 mg) を塩化メチレン
( 1. 5^) に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （ 1. 5 を加えて室温で 5時間攪 拌した。 減圧下溶媒を溜去し、 さらにトルエンを加えて 3回共沸、 減圧乾燥後、 標題化合物 （ 1 3 3mg) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 5 5 6 (M + Na) +, 5 3 4 (M + H) +.
'Η- NMR(CDC^ 3, ロー夕マー混合物） （5 ： 1. 2 6— 1. 4 0 ( 4 H, m) ,
1. 5 1 - 1. 6 6 ( 6 H, m) , 1. 6 8 - 1. 7 8 ( 2 H, m) , 2. 2 0
( 3 H, s) , 2. 22 ( 3 H, s) , 2. 4 9— 2. 5 2 ( 2 H, m) , 2. 74 - 2. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 9 5, 3. 0 6 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 9 - 3. 4 1 ( 3 H, m) , 3. 4 8— 3. 5 5 ( 1 H, m) , 4. 3 4, 4. 3 9 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 2. 9/ 2. 9 Hz) , 4. 5 7, 4. 6 0 ( t o t a l l H， d e a c h, J = 2. 9/2. 9 Hz) , 6. 8 7 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) , 6. 9 2
( 1 H， s) ， 7. 0 1 ( 1 H， d， J= 7. 8 H z) , 7. 3 0 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) , 7. 3 8 - 7. 4 5 ( 2 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s ) , 7. 7 5 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
実施例 3 2
( 2 R, 3 R) - 3 - [ 4 - ( 3—クロロー 4—メチルフエニルァミノ） ブトキ シ] 一 2—エトキシカルボニルメ トキシ一 3— [N—メチルー N— [5— (2— ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000183_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 3— [ 4— （ t e r t—プチルジフエニルシリルォキン） ブトキシ] 一 2—エトキンカルボニルメ トキシ— 3— [N—メチルー N— [ 5 -
( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル 実施例 2 7において得られた （ 2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボ 二ルー 2— [ 4— ( t e r tーブチルジフエニルシリルォキシ） ブトキシ].一 3 —エトキンカルボニルメ トキシプロピオン酸べンジル （ 2. 5 g) をテトラヒ ド 口フラン （ 5 の に溶解し、 1 0 %パラジウム Z炭素 （0. 5 g) を加えて、 水素雰囲気下室温で 4. 5時間攪拌した。 パラジウム Z炭素をろ去し、 減圧下 媒を溜去して （2R, 3 R) - 3 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 2— [4一
( t e r t—ブチルジフヱ二ルシリルォキシ） ブトキシ] _ 3—ェトキシカルボ ニルメ トキシプロピオン酸を無色油状物として得た。
このものを塩化メチレン （ 5 に溶解し、 参考例 1 4— ( 2 ) のメチル
[ 5一 （2—ナフチル） ペンチル] ァミ ン （遊離塩基、 0. 8 2 g) と 1—ヒ ド ロキシベンゾトリアゾ一ル （ 0. 1 g ) を加え、 氷水冷却攪拌下 1—ェチルー 3 ― ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （ 1. 0 4 g) を加え た。 室温で 3日間攪拌後、 水を加えて塩化メチレンで抽出、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去、 残留物をシリカゲルカラム クロマ トグラフィー （ 1 5 %酢酸ェチル—へキサンで溶出） で精製し、 標題化合 物 （ 1. 6 7 g) を油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 8 1 1 (M) +. 'H-NMRCCDC^ 口一タマ一混合物） （5 : 1. 0 3 ( 9 H, s) , 1. 2 3 ( 3 H， ΐ , J= 7. 3 Hz) , 1. 3 2 - 1. 4 0 ( 2 H， m) , 1. 4 5, 1. 4 6 (t o t a l 9 H, s e a c h) , 1. 5 4 - 1. 7 6 ( 8 H, m) ， 2. 7 6 ( 2 H, d d， J= 7. 8， 7. 3 Hz) , 2. 9 0， 3. 1 6 ( t o t a l 3H， s e a c h) , 3. 2 6 - 3. 6 2 (4 H, m) ,
3. 6 3 ( 2 H, t， J = 6. 4 Hz) , 4. 0 6 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 Hz) , 4. 1 1 - 4. 2 0 ( 2 H, m) , 4. 2 9— 4. 3 5 ( 1 H, m) , 4. 3 9 ( 1 H， d, J= 1 6. 1 Hz) , 4. 5 0 ( /3 H, d, J =
4. 4 Hz) , 4. 5 2 ( 1 /3 H, d， J= 5. 8 Hz) , 7. 2 7— 7. 4
4 ( 9 H, m) ， 7. 5 8 ( 1 H, s) , 7. 6 4 ( 4 H， d, J= 5. 9 Hz) 、 7. 7 3 ( 1 H， d， J= 8. 3 Hz) , 7. 7 5 ( 1 H, d， J = 8. 8 Hz) , 7. 7 6 ( 1 H, d， J二 8. 8 Hz) .
(2) ( 2 R, 3 R) — 2—エトキシカルボニルメ トキシー 3— （ 4—ヒ ドロキ シブトキシ） — 3— [N—メチル— N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] カル バモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 1 ) t e r t—プチルジフエニルシリルォキシ体 （ 1. 6 7 g) を実施 例 1 8— （ 5) と同様に処理して標題化合物 （ 1. 0 5 g) を油状物として得た Ma s s (E I ) m/Z : 5 7 3 (M) +.
!H-匪 R(CDC^3， ロータマ一混合物） 5 : 1. 2 5 ( 3 H, t, J- 6. 8 Hz) , 1. 3 0 - 1. 4 1 ( 2 H, m) , 1. 4 5， 1. 4 7 ( t o t a l 9 H, s e a c h) , 1. 5 2— 1. 6 8 ( 6 H, m) , 1. 7 0— 1. 7 8 ( 2 H， m) ， 2. 7 7 ( 2 H, t , J= 7. 8 H z ) ， 2. 9 1 , 3. 1 6 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 8 - 3. 6 0 ( 6 H, m) , 4. 0 7 - 4. 2 1 ( 3 H, m) ， 4. 3 0— 4. 3 8 ( 4 / 3 H, m) ， 4. 3 8 (2/3H, d， J= 1 6. 6 Hz) ， 4. 5 0 ( 2/3 H, d， J二
5. 4 Hz) , 4. 5 2 ( 1 / 3 H, d, J = 5. 4 Hz) , 7. 3 2 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 7. 3 8 - 7. 4 7 ( 2 H, m) , 7. 6 0 ( 1 H, s ) , 7. 7 5 ( 1 H， d, J= 8. 3 Hz) , 7. 7 7 ( 1 H, d， J = 7. 8 Hz) ， 7. 7 9 ( 1 H， d, J= 7. 8 Hz) .
(3) (2 R, 3 R) — 3— [4— （ 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミ ノ） ブトキシ] — 2—エトキシカルボニルメ トキシー 3— [N—メチル— N— [5—
( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル 上記 （2) のアルコール体 （ 0. 2 5 g) を実施例 2 5と同様に処理すること により粗な標題化合物 （0. 4 2 g) を油状物として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 6 9 6 (M) +.
^-NMRCCDC 口一夕マ一混合物） 5 : 1. 24 ( 3 H, t , J = 7. 3 Hz) , 1. 3 2 - 1. 3 9 ( 2 H, m) , 1. 4 4, 1. 4 6 ( t o t a l 9 H, s e a c h) , 1. 5 0 - 1. 6 7 ( 6 H， m) , 1. 6 9— 1. 7 6
(2 H， m) ， 2. 22 ( 3 H, s) , 2. 7 6 ( 2 H， t, J二 7. 3 Hz) , 2. 9 1 , 3. 1 5 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 6— 3. 6 8
( 6 H, m) , 4. 0 9 (2/3 H, d, J= 1 6. 1 Hz) , 4. 1 4一 4. 2 2 ( 7/3 H, m) ， 4. 3 3 ( 1 H, d， J = 4. 9 Hz) , 4. 3 6
( 1 /3 H, d， J= 1 6. 1 H z) , 4. 3 8 ( 2/3 H, d， J= 1 6. 1 Hz) ， 4. 5 0 ( 2/3 H, d， J= 4. 9 Hz) , 4. 5 2 ( 1 Z3 H， d， J = 4. 9 Hz) , 6. 3 7 ( 1 / 3 H, d d, J= 7. 8, 2. 0 Hz) , 6. 3 9 (2/3 H, d, J= 8. 3, 2. 4 Hz) , 6. 5 8 ( 1 H, s) ，
6. 5 9 ( 1 H, b r o a d s) , 6. 9 4 ( 2/3 H, d， J= 8. 3 Hz) ， 6. 9 5 ( 1 /3 H， d， J= 7. 8 Hz) , 7. 3 0 ( 1 H， d， J = 8. 3 Hz) , 7. 3 9 ( 1 H, d t， J = 6. 8, 2. 0 Hz) ,
7. 4 2 ( 1 H, d t , J二 6. 8, 2. 0 Hz) , 7. 5 8 ( 1 H, s) , 7. 7 3 - 7. 7 9 ( 3 H, m) .
(4) (2 R， 3 R) — 3— [4— （ 3—クロ口一 4一メチルフエニルアミ ブトキシ] — 2—エトキシカルボニルメ トキシー 3— [N—メチル一 N— [ 5 -
( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
上記 （ 3) のジエステル体 （ 0. 4 2 g) を実施例 2 6と同様に処理すること により標題化合物 （ 0. 0 4 8 g) を淡黄色油状物として得た。
Ma s s (FAB+) m/Z : 6 4 1 (M + H) +.
^-NMRCCDC^ 3, ロータマ一混合物） 5 : 1. 1 9 ( 3 H, t， J= 6. 8 Hz) , 1. 3 4 - 1. 4 5 ( 2 H, m) , 1. 6 0— 1. 8 0 ( 8 H, m) , 2. 3 1， 2. 3 4 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 2. 7 7， 2. 7 9
( t o t a l 2 H, t e a c h, J= 7. 8/7. 8 Hz) , 3. 0 0， 3. 1 3 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 1 0 - 3. 1 6 ( 6 H, m) , 3. 9 4 ( 1 /3 H, d, J= 1 7. 1 H z) , 3. 9 6 ( 2/3 H, d, J= 1 5. 8 H z) , 4. 0 3 ( 2/3 H, d, J= 1 5. 8 Hz) , 4. 1 0
( 2 H， q, J= 6. 8 Hz) ， 4. 4 0 ( 1 X3 H, d, J = 2. 9 Hz) , 4. 5 0 ( 2X3 H, d, J = 2. 4 Hz) , 4. 7 0 ( 1 H, b r o a d . s) ， 7. 1 9 ( 2/3 H, d， J= 7. 8 H z) , 7. 2 2 ( l Z3 H， d， J= 8. 3 Hz) , 7. 2 8 - 7. 3 5 ( 2 H, m) , 7. 5 1 ( 1 H， s ) ， 7. 5 8 ( 2/3 H, s) , 7. 5 9 ( 1 /3 H, s ) , 7. 7 4 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) , 7. 7 6 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 7. 7 8 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) .
( 5) ( 2 R， 3 R) — 2—カルボキシメ トキシー 3— [ 4— ( 3—クロロー 4 一メチルフエニルァミ ノ） ブトキン] — 3— [N—メチル一 N— [ 5 - ( 2—ナ フチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000186_0001
上記 （ 4 ) のモノェチルエステル体を実施例 3 9 - （ 4 ) と同様に処理後、 ダ ィャイオン （登録商標） HP 2 0のカラムクロマトグラフィ一に代えて高速液体 カラムクロマ トグラフィー （S e n s y u P a k ODS— 5 2 5 1— SH、 ァセ トニト リル— 0. 1 %ト リ フルォロ酢酸 6 5 ： 3 5で溶出） で精製して標 題化合物を淡黄色のァモルファス状の固体として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 1 3 (M + H) +.
元素分析値 C33H4】C ^N207 · 0. 7 CF3COOH - 1. 2 H20として 計算値： C, 5 7. 8 2 ； H, 6. 2 2 ； C 1 , 4. 9 6 ； F， 5. 5 8 ； N,
3. 9 2.
実験値： C， 5 8. 1 1 ； H, 6. 1 0 ； C 1 , 5. 6 6 ； F, 5. 3 6 ； N,
3. 5 1. , 実施例 3 3
( 1 ) (4 R, 5 R) — 4— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3、 6—ジォキサ - 5一 [N- [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 1 1 — ( 2— ナフチル） ゥンデカン酸
Figure imgf000187_0001
実施例 3— ( 3) で得られた （ 2 R, 3 R) 一 2—エトキンカルボニルメ トキ シ— 3— [N- [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t一ブチル （0. 8 5 g) をエタノール （ に溶解し、 室温で 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 （ 1. 4 τηβ) を加え 1 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下溜去し、 1 0 %塩酸水溶液と塩化メ チレンを加え、 水層を塩化メチレンで三回抽出した。 有機層を併せて無水硫酸マ グネシゥ厶で乾燥後、 減圧下溶媒を留去することにより標題化合物 ( 0. 6 7 g) を無色油状物質として得た。 本化合物は精製することなく、 次の反応に用いた。
( 2 ) 上記 （ 1 ) のカルボン酸 （ 1 1 O mg) を塩化メチレン （ 5 ） に溶解し、 氷水冷却下モルホリン （ 3 5 mg) 、 1 —ヒ ドロキシベンゾトリァブール （ 5 O mg) と 1 ーェチルー 3 — （ 3—ジメチルァミ ノプロピル） 力ルポジィ ミ ド塩酸塩 ( 3 5 . 5 mg) を加え 1 8時間撹拌した。 1 0 %塩酸水溶液、 塩化メチレンを加 え、 水層を塩化メチレンで三回抽出した。 併せた有機層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下溶媒 を溜去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 2 0 %酉 酸ェチルーへキサンで溶出） にて精製して実施例 3 3 — aのジアミ ド体 （ 5 5 mg) を無色油状物として得た。
上記反応においてモルホリンに代えてそれぞれ対応するァミ ン誘導体を用い、 それ以外は上記反応と同様な反応を行うことにより実施例 3 3 — bから 3 3— k の化合物を合成した。
Figure imgf000188_0001
6 es/ 6dK71:s一 OAV
Figure imgf000189_0001
Figure imgf000190_0001
実施例 3 5
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 2—べンジルォキシカルボニルメ トキシー 3— [ 5— ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 3— [N—メチル一 N— [ 5 一 （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル 実施例 3 1 — （ 7 ) で得られた （ 2 R， 3 R) - 3 - [ 5 - ( 3, 4—ジメチ ルフエニル） ペンチルォキシ] 一 2—ヒ ドロキシー 3— [N—メチルー N— [ 5 ― ( 2一ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t —ブチル ( 0. 1 9 g) をテトラヒドロフラン （ に溶解し、 ― 7 8 °Cに冷却攪拌下 カ リウムピス ト リ メチルシリルアミ ド （ 0. 5 Mテトラヒ ドロフラン溶液、 0. 8 mS) を滴下した。 0°Cまで昇温し 1 0分間攪拌後、 再び— 7 8°Cに冷却 した。 ブロモ酢酸べンジル （ 0. τηβ) を加えて 2時間攪拌後、 1 0 %塩酸水を 加えて酢酸ェチルで抽出した。 水洗後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 減圧下溶 媒を溜去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 2 0 %酢酸ェチ ルーへキサンで溶出） で精製し、 標題化合物 （ 0. 2 2 g) を無色油状物として 得た。
MS (FAB十） m/Z : 7 6 0 (M + Na) +.
!H-NMR(CDC 口一夕マー混合物） （5 : 1. 2 2 - 1. 7 8 ( 2 1 H, m) ， 2. 1 8 - 2. 2 3 ( 6 H, m) , 2. 4 3 - 2. 7 9 ( 4 H, m) , 2. 8 7 ( 0. 9 H, s ) , 3. 1 2 ( 2. 1 H, s ) , 3. 1 3 - 3. 8 0 ( 4 H, m) , 4. 0 5 - 4. 5 2 ( 4 H, m) , 5. 0 8— 5. 1 8 ( 2 H, m) , 6. 8 3 - 7. 8 5 ( 1 5 H, m) .
( 2) (4 R， 5 R) — t e r t—ブトキシカルボ二ルー 1 1 一 （ 3, 4—ジメ チルフエニル） — 3, 6—ジォキサ一 5— [N—メチル一 N— [5— ( 2—ナフ チル） ペンチル] 力ルバモイル] ゥンデカン酸
上記 （ 1 ) のべンジルエステル （ 0. 2 2 g) をエタノール （ 5 ） に溶解し、 1 0 % パラジウム/炭素 （ 0. 0 1 g) を加えて水素雰囲気下室温で 5時間攪 拌した。 パラジウム Z炭素をろ去し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を溜去して標題化合物 （ 0. 1 5 g) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 7 0 (M + Na) +·
'H-NMRCCDC 3, 口一夕マ一混合物） 2 5 - 1. 8 2 ( 2 1 H, m) ,
2. 2 1 ( 3 H, s ) , 2. 4 5 - 2. 5 7 ( 2 H, m) , 2. 7 0— 2. 8 2 (2 H， m) , 2. 9 5 ( 2 H, s ) ， 3. 0 8 ( 4 H， s ) , 3. 2 0 -
3. 6 2 ( 4 H, m) , 4. 0 8— 4. 6 5 ( 4 H, m) , 6. 8 1 - 7. 8 2 ( 1 0 H, m) .
( 3) ( 2 R， 3 R) - 3 - [ 5 - ( 3, 4ージメチルフエニル） ペンチルキシ] - 2 - (N—メ トキシカルバモイル） メ トキシ一 3— [N—メチル一 N— [ 5 -
( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル 上記 （ 2) のカルボン酸 （ 9 9mg) ， 0—メチルヒ ドロキシルァミ ン塩酸塩
( 2 0 mg) 、 4ージメチルァミノピリジン （ 2 8 mg) と 1 —ヒ ドロキシベンゾト リアゾ一ル （ 5mg) を塩化メチレン ( 6?ηϋ に溶解し、 1 —ェチルー 3— ( 3 - ジメチルァミノプロピル） カルボジィミ ド塩酸塩 （ 3 3mg) を加えて室温で 1 6 時間攪拌した。 減圧下濃縮し、 残渣に希塩酸を加えて塩化メチレンで抽出、 飽和 食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去、 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 7 5 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で 精製し、 標題化合物 （ 6 Omg) を無色油状物として得た。
!H-NMI CDC^ 3， 口一タマ一混合物） 5 ： 1. 1 0 - 1. 9 0 ( 1 2 H, m) , 2. 1 0 - 2. 3 0 ( 6 H， m) ， 2. 4 0— 2. 5 7 ( 2 H, m) , 2. 6 6 - 2. 8 3 ( 2 H, m) ， 2. 9 4 ( 1 H, s ) , 3. 0 9 ( 2 H, s ) , 3. 2 0 - 3. 7 0 ( 7 H， m) ， 4. 0 0— 4. 6 0 ( 4 H, m) ， 6. 7 5 - 7. 8 2 ( 1 0 H, m) ， 1 0. 5 0 - 1 0. 6 7 ( 1 H, m) .
(4) (2 R， 3 R) - 3 - [5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルキシ] 一 2— （N—メ トキシカルバモイル） メ トキシ一 3— [N—メチルー N— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン^
Figure imgf000193_0001
上記 （ 3) の t e r t—プチルエステル （ 5 8 mg) の塩化メチレン溶液 （ 2?^) にトリフルォロ酢酸 ( i mO を加えて室温で 12時間攪拌した。 減圧下濃縮乾固し、 残留物を高速液体カラムクロマトグラフィー （S e n s y u P a k ODS— 5 2 5 1 - SH, ァセトニトリル一 1 %トリフルォロ酢酸水 = 8 ： 2 V/Vで溶 出） によって精製して標題化合物 （2 7mg) を無色油状物として得た。 ； MS (FAB+) m/Z : 6 2 1 (M + H) +.
NMR(CDC 3， 口一タマ一混合物） 5 ： 1. 2 0 - 1. 8 0 ( 1 2 H, m) , 2. 1 9 - 2. 2 4 ( 6 H, m) , 2. 4 3— 2. 5 8 ( 2 H， m) ， 2. 7 0. — 2. 8 1 ( 2 H, m) , 2. 8 9— 3. 1 2 ( 3 H, m) , 3. 2 0—
3. 9 0 ( 7 H, m) ， 4. 0 8 - 4. 7 2 ( 4 H, m) , 6. 8 0— 7. 8 6 ( 1 0 H， m) .
実施例 3 6
(2 R, 3 R) — 3— [ 5 - ( 3, 4—ジクロ口フエニル） ペンチルォキシ] ― 2—エトキシカルボニルメ トキシー 3— [N- [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル Ί プロピオン酸
Figure imgf000193_0002
実施例 2 8において （3, 4—ジメチルフエニルメチル） トリフエニルホスホ ニゥ厶 クロリ ドの代わりに （ 3， 4—ジクロロフヱニルメチル） トリフヱニル ホスホニゥム ブロミ ドを用いる以外は同様に処理して標題化合物を無色油状物 として得た。
( 1 ) ( 2 R, 3 R) - 3 - [5 - (3, 4—ジクロロフエニル） ペンチルォキ シ] 一 2—ェトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N- [ 5 - (2—ナフチル） ぺ ンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Ma s s (E I ) m/Z : 7 0 1 (M) +.
'H-丽 R(CDC_^ 3) (5 : 1. 2 3 ( 3 H, t， J = 7. 4 Hz) , 1. 4 9 ( 9 H, s ) ， 1. 2 7 - 1. 6 5 ( 1 0 H, m) ， 1. 6 5 - 1. 74 ( 2 H， m) , 2. 5 1 ( 2 H, t, J= 7. 4 H z) , 2. 7 6 ( 2 H， t, J = 7. 4 Hz) , 3. 2 5 - 3. 5 5 ( 3 H, m) , 3. 9 0 ( 1 H, d， J= 6. 1 Hz) , 4. 1 0 - 4. 2 0 ( 3 H, m) , 4. 3 0— 4. 4 0 ( 2 H, m) ,
6. 6 5 ( 1 H, t， J= 5. 8 Hz) , 6. 9 5 ( 1 H, d d, J= 8. 3, 2. 0 Hz) , 7. 2 1 - 7. 4 5 ( 6 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s) ,
7. 7 3 - 7. 7 9 (3 H, m) .
(2) (2 R, 3 R) - 3 - [ 5 - ( 3, 4—ジクロロフエニル） ペンチ儿ォキ シ] ― 2—エトキンカルボニルメ トキシー 3— [N- [ 5 - ( 2一ナフチル） ぺ ンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
Ma s s (E I ) m/Z : 6 4 5 (M) +.
'Η-醒 R(CDC^ 3)(5 ： 1. 2 8 ( 3 H, t, J= 7. 3 Hz) , 1. 3 5— 1. 8 0 ( 1 2 H, m) , 2. 5 3 ( 2 H, t, J = 7. 3 Hz) , 2. 7 7 ( 2 H, t, J= 7. 3Hz) , 3. 2 8 - 3. 3 3 ( 2 H, m) , 3. 4 7— 3. 6 0 ( 2 H, m) , 4. 0 9 ( 1 H, d， J = 1 7. 6 H z ) , 4. 2 5 ( 2 H, q， J = 7. 3 H z) , 4. 3 0 - 4. 4 0 ( 2 H, m) , 4. 5 5 ( 1 H， d， J = 1. 5 H z) , 6. 7 5 - 6. 9 0 ( 1 H, m) ， 6. 9 8 ( 1 H, d d， J二 8. 3, 2. 0 H z) , 7. 2 0 - 7. 3 5 ( 3 H, m) ， 7. 3 5 - 7. 5 0 ( 2 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s ) ， 7. 7 0— 7. 8 5
( 3 H, m) .
実施例 3 7
( 2 R， 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 5— （ 3, 4—ジメチルフエ ニル） ペンチルォキシ] — 3— [N—メチルー N— C 5 - (2—ナフチル） ペン チル] 力ルバモイル] プロピオン酸ニナトリウム
Figure imgf000195_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 3—べンジルォキシカルボ二ルー 2— t e r t—ブトキ シカルボニルォキシ— 3— [ 5 - ( 3， 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
実施例 3 1 — ( 3) で得られた （ 2 R, 3 R) - 3 - t e r t—ブトキシカル ボニルー 2— [ 5— ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 3—ヒ ド ロキシプロピオン酸ベンジル （ 1. 2 0 g) をテトラヒ ドロフラン （ 1 2;^) に 溶解し、 ― 7 0 °C以下に冷却攪拌下力リゥ厶ビス ト リ メチルシリル了ミ ド
( 0. 5 Mトルエン溶液， 5. 2m&) を 5分間で滴下した。 5分後、 ブロモ酢酸 t e r t—ブチル （ 0. 6 4 g ) のテトラヒ ドロフラン ( 3mf) 溶液を 5分間か けて滴下した。 冷浴を取り除き、 室温まで昇温しながら 7 5分間攪拌し、 0. 5 規定塩酸と酢酸ェチルの混合液に注いだ。 有機層を分取し、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去、 残留物をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （ 1 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製し、 標題化合 物 （ 0. 9 3 g) を無色油状物として得た。 MS (FAB+) m/Z : 6 0 7 (M + Na) +, 5 8 5 (M + H) +.
Ή-NMRCCDC 3) (5 ： 1. 3 2— 1 3 9 ( 2 H, m) , 1. 4 4 ( 9 H， s ) ， 1. 4 7 ( 9 H, s ) , 1. 5 1 1. 6 5 ( 4 H， m) ， 2. 2 1 ( 3 H, s) , 2. 2 2 ( 3 H, s) ， 2 4 9 ( 2 H, t, J= 7. 8 Hz) ,
3. 2 8 - 3. 3 3 ( 1 H， m) 3. 6 7 - 3. 7 3 ( 1 H， m) ， 4. 0 0 ( 1 H, d, J = 1 6. 6 H z ) 4. 2 6 ( 1 H， d， J二 1 6. 6 H z) , 4. 3 6 ( 1 H, d， J = 2. 9 Hz) , 4. 4 6 ( 1 H, d， J= 2. 9 Hz) , 5. 24 ( 1 H, d, J= 1 2. 0 Hz) , 5. 2 7 ( 1 H, d， J = 1 2. 0 Hz) , 6. 8 8 ( 1 H、 d, J二 7. 6 H z) 6. 9 2 ( 1 H, s) ， 7. 0 2 ( 1 H, d， J= 7. 6 H z) , 7. 3 1 - 7. 3 7 ( 3 H, m) ,
7. 4 1 - 7. 4 4 (2H, m) .
(2) ( 2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 3— t e r t—ブ トキシカルボニルメ トキシー 2— [5— ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチル ォキシ] プロピオン酸
上記 （ 1 ) の 3—ベンジルォキシカルボ二ル体を実施例 3 1 - ( 5) と同様に 処理して、 標題を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 4 9 5 (M + H) +.
^-NMRCCDC^ 3) (5 ： 1. 2 7 - 1. 6 8 ( 24 H, m) , 2. 2 2 ( 3 H, s) ， 2. 2 3 ( 3 H， s) ， 2. 5 2 ( 2 H, t , J= 7. 6 Hz) ,
3. 4 1 - 3. 5 0 ( 1 H, m) , 3. 6 0 - 3. 7 0 ( l H， m) ， 4. 0 0 ( 1 H, d， J= 1 6. 1 H z) , 4. 3 3 ( 1 H, d, J = 1 6. 1 H z ) ,
4. 3 6 ( 1 H, s) , 6. 8 8 ( 1 H, d, J= 7. 3 Hz) , 6. 9 2 ( 1 H， s ) ， 7. 0 2 ( 1 H, d， J= 7. 3 Hz) .
( 3) ( 2 R, 3 R) — 2— t e r t—ブトキンカルボニルメ トキシー 3— [ 5 - ( 3， 4ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] 一 3— [N—メチル一 N—
[ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—プチ ル
上記 （ 2) のプロピオン酸 （ 1 0 3mg) を実施例 3 1 - ( 6 ) と同様に処理し て標題化合物 （ 1 3 9mg) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 7 2 6 (M + Na) +·
JH -丽 R CDC^ 3, 口一夕マ一混合物） 5 : 1. 3 0 - 1. 8 0 ( 3 0 H， m) , 2. 1 5 - 2. 2 5 ( 6 H, m) , 2. 4 2 - 2. 5 4 ( 2 H, m) , 2. 7 0 - 2. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 9 1， 3. 1 9 ( t o t a l 3 H， s
e a c h) , 3. 2 5 - 3. 6 3 (4 H， m) ， 3. 8 7 - 4. 5 0 ( 4 H, m) ， 6. 8 0 - 7. 8 3 ( 1 0 H, m) .
( 4) ( 2 R, 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [5— （ 3, 4 一ジメチ ルフヱニル） ペンチルォキシ] — 3— [N—メチル一 N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸ニナトリウム
上記 （ 3) のジエステル体 （ 1 3 9mg) を塩化メチレン （ に溶解してト リフルォロ酢酸 （ 0. 5τηβ を加えて室温で 18時間攪拌した。 減圧下濃縮乾固し て得られた残留物をエタノール （ 2^) に溶解し、 1規定水酸化ナト リウム
( 0. Ατηβ) を加えて減圧下濃縮乾固した。 残留物をダイヤイオン （登録商標） HP 2 0のカラムクロマトグラフィー （含ァセトニトリル水にて溶出） にて精製 し、 標題化合物 （ 7 6mg) を無色固体として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 5 8 (M + Na) +， 6 3 6 (M + H) +.
'H-NMRCCDsOD, 口一夕マー混合物） <5 ： 1. 2 0— 1. 8 2 ( 1 2 H， m) ， 2. 0 4 - 2. 2 5 ( 6 H, m) , 2. 4 0— 2. 8 0 ( 4 H, m) , 2. 8 2 — 3. 1 4 ( 3 H, m) , 3. 2 4— 4. 7 1 ( 8 H， m) , 6. 7 2 - 7. 8 1 ( 1 0 H, m) .
元素分析値 C35H43NNa 207 · 0. 4 H20として
計算値： C, 6 5. 3 9 ； H, 6. 8 7 ； N, 2. 1 8.
実験値： 6 5. 5 5 ； H, 6. 9 7 ； N, 2. 0 6. 実施例 3 8
( 2 R, 3 R) - 3 - [5 - ( 3, 4ージメチルフエニル） ペンチルォキン] 2—エトキンカルボニルメ トキシー 3— [N—メチル一 N— [ 5 ( 2一ナフチ ル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000198_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) - 3 - [ 5 - ( 3 , 4—ジメチルフヱニル） ペンチルォキ シ] — 2—エトキンカルボニルメ トキシ一 3— [N—メチルー N— [ 5 - ( 2— ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
実施例 3 1 — （ 7) の 2—ヒ ドロキシ体 （ 2 0 4 mg) をテ トラ ヒ ドロフラン ( 6^) に溶解し、 一 7 8°Cに冷却攪拌下カリウムピス ト リ メチルシリルアミ ド ( 0. 5Mテトラヒドロフラン溶液、 0. 8 ） を滴下した。 2 0分間攪拌後、 . ブロモ酢酸ェチル （ 0. を加えて冷浴を取り除き 0°Cまで昇温した。 1 0 %塩酸を加えて酢酸ェチルで抽出し、 飽和重曹水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去し、 残留物をシリカゲルカラ 厶クロマトグラフィー （ 3 3 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製して標題化 合物 （2 0 3 mg) を無色油状物として得た。
MS (F AB+) m/Z : 6 9 8 (M + Na) +, 6 2 0 (M— t e r t— B u +H) +.
'H - NMR(CDC£ 3, ロータマ一混合物） 5 : 1. 2 2 - 1. 2 7 ( 3 H, m) , 1. 3 1 - 1. 4 1 ( 4 H， m) , 1. 4 5, 1. 4 7 ( t o t a l 9 H, s e a c h) , 1. 5 2 - 1. 6 4 ( 6 H, m) , 1. 6 7 - 1. 7 6 ( 2 H, m) ， 2. 2 0 ( 3 H, s ) ， 2. 2 1 ( 3 H, s ) , 2. 4 8— 2. 5 2 ( 2 H, m) , 2. 74 - 2. 7 9 ( 2 H, m) , 2. 9 0， 3. 1 3 ( t o t a l 3 H， s e a c h) , 3. 2 5 - 3. 6 6 (4 H, m) , 4. 0 7 ( 1 H, d d, J = 1 6. 6 Hz) ， 4. 1 4— 4. 2 1 (2 H， m) ， 4. 3 0 - 4. 3 3 ( 1 H, m) , 4. 3 6, 4. 3 9 ( t o t a l 1 H， d e a c h, J二 1 6. 6/1 6. 6 H z) , 4. 4 8， 4. 5 1 ( t o t a l 1 H， d e a c h, J = 4. 9/5. 9 H z) , 6. 8 7 ( 1 H, d, J = 7. 3 H z) , 6. 9 2 ( 1 H, s) ， 7. 0 1 ( 1 H， d， J二 7. 3 Hz) , 7. 3 1 ( 1 H， d d, J二 8. 3, 2. 0 Hz) , 7. 5 8 ( 1 H, s) ， 7. 74 - 7. 7 9 ( 3 H, m) .
(2) ( 2 R, 3 R) - 3 - [ 5 - ( 3, 4ージメチルフエニル） ペンチルォキ シ] — 2—エトキンカルボニルメ トキシ一 3— [N—メチルー N— [ 5 - (2— ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
上記ジエステル体 （ 1 9 7mg) を実施例 2 8 - ( 2) と同様に処理して標題化 合物 （ 1 8 Omg) を無色油状物として得た。
MS (FAB十） m/Z : 6 4 2 (M + N a) +， 6 2 0 (M + H) +.
!H -匪 R(CDC^ 3， ロータマ一混合物） S : 1. 2 5 - 1. 4 2 ( 7 H， m) ， 1. 5 2 - 1. 6 1 ( 6 H, m) ， 1. 7 0— 1. 7 9 ( 2 H, m) , 2. 2 0
( 3H， s) , 2. 22 (3 H, s) ， 2. 4 8 - 2. 5 3 ( 2 H, m) , 2. 74 - 2. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 9 6, 3. 1 1 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 3 0— 3. 5 0 ( 4 H, m) , 4. 2 2， 4. 2 5
( t o t a l 2 H, q e a c h, J = 7. 3/7. 3 H z ) , 4. 3 5 1 , 4. 3 5 7 ( t o t a l 2 H, s e a c h) , 4. 4 2， 4. 4 4
( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 6. 1 / 6. 1 H z ) , 4. 6 6, 4. 7 0 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 6. 1 / 6. 1 Hz) , 6. 8 7 - 6. 8 9 ( 1 H, m) , 6. 9 2 ( 1 H, s) , 7. 0 1 ( 1 H, d， J = 7. 3 Hz) , 7. 3 0 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) , 7. 3 7 - 7. 4 6 ( 2 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s ) , 7. 7 4— 7. 8 0 ( 3 H, m) .
実施例 3 9
( 2 R， 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 5— （ 3， 4—ジクロ口フエ ニル） ペンチルォキシ] 一 3— [N—メチルー N— [5— （2—ナフチル） ペン チル] 力ルバモイル] プロピオン酸ニナトリウム
Figure imgf000200_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 2—エトキンカルボニルメ トキシ一 3— [N—メチルー N- C 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— （4一ォキソブト キシ） プロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000200_0002
実施例 3 2 - ( 2) で得られた （ 2 R， 3 R) — 2—エトキシカルボニルメ ト キシ一 3— （ 4—ヒ ドロキンブトキシ） — 3— [N—メチルー N— [ 5 - ( 2 - ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t —ブチルを実施例 1 8— （ 6 ) と同様に処理して標題化合物を無色油状物として得た。
Ή-NMRCCDC 3) δ ： 1. 2 5 ( 3 Η, t, J= 7. 1 Ηζ) ， 1. -3 3— 1. 4 1 ( 2 H, m) ， 1. 4 4, 1. 4 7 ( t o t a l 9 H, s
e a c h) , 1. 5 5 - 1. 6 6 ( 1 H, m) , 1. 7 0 - 1. 7 7 ( 2 H, m) , 1. 8 2 - 1. 8 8 ( 3 H, m) , 2. 5 0 ( 2 H, t, J = 7. 3 Hz) , 2. 7 4 - 2. 8 1 (2 H, m) , 2. 9 0， 3. 1 4 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 5 - 3. 6 3 ( 3 H, m) , 3. 7 3 - 3. 7 6 ( 1 H, m) , 4. 1 0 ( 0. 9 H, d, J= 1 6. 1 Hz) , 4. 1 3 - 4. 2 0 (2. 1 H, m) , 4. 3 1 — 4. 3 9 ( 2 H, m) , 4. 4 8 - 4. 5 1 ( 1 H, m) ， 7. 3 2 ( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) , 7. 3 8— 7. 4 6 (2 H， m) , 7. 5 9 ( 1 H, s) , 7. 7 4 - 7. 8 0 ( 3 H, m) , 9. 7 1 , 9. 7 3 ( t o t a l 1 H, s e a c h) .
( 2) ( 2 R, 3 R) - 3 - [5 - ( 3, 4ージクロ口フエニル） ペンチルォキ シ] — 2—エトキジカルボニルメ トキシ— 3— [N—メチル一 N— [ 5 - ( 2— ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
( 3， 4—ジクロロフエニルメチル） トリフエニルホスホニゥム ブロ ミ ド ( 5 3 Omg) をテトラヒ ドロフラン （ 2 に溶解し、 一 7 8 °Cに冷却攪拌下 カ リウムピス ト リ メチルシリルアミ ド （ 0. 5 Mテトラヒ ドロフラン溶液、 0. 8 を滴下した。 5分間攪拌後、 上記 （ 1 ) の 3— ( 4—才キソブトキ シ） 体 （ 3 0 Omg) のテトラヒドロフラン （ 5 ） 溶液を滴下して、 室温まで昇 温しながら 4時間攪拌した。 酢酸ェチルで希釈し、 水と飽和食塩水で順次洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 減圧下溶媒を溜去し、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （ 3 3 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製して ( 2 R, 3 R) - 3 - [5 - ( 3, 4—ジクロロフエニル） ペントー 4一ェンー 1 —ィルォキシ] — 2—エトキシカルボニルメ トキシー 3— [N—メチルー N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチ ル （2 1 7mg) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 7 3 6 (M + Na) +, 7 1 4 (M + H) +·
'H-NMRCCDC^ 3, ロー夕マ一混合物） （5 : 1. 1 7 - 1. 2 7 ( 3 H, m) , 1. 2 7 - 1. 8 0 ( 1 7 H, m) , 2. 1 8 - 2. 3 8 ( 2 H, m) ,
2. 7 0 - 2. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 9 0, 2. 9 1 , 3. 1 3, 3. 1 7 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 1 — 3. 6 8 ( 4 H, m) , 4. 0 2 - 4. 4 2 ( 5 H, m) , 4. 4 4— 4. 5 5 ( 1 H, m) , 5. 6 0 - 5. 7 0, 6. 1 0 - 6. 3 0 ( t o t a l 2 H, m e a c h) ,
7. 0 0 - 7. 8 2 ( 1 0 H, m) .
このもの （2 1 7mg) をテトラヒ ドロフラン （4 Οτηβ) に溶解し、 1 0 %パラ ジゥ厶 /炭素 （2 Omg) を加えて水素雰囲気下 3時間攪拌した。 パラジウム//炭 素をろ別し、 ろ液を減圧下濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （ 5 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製して標題化合物 （ 1 6 8 mg) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 7 1 6 (M + H) +.
!H-NMR(CDC£ 3, ロータマ一混合物） 5 ： 1. 2 0 - 1. 8 0 ( 2 4 H, m) , 2. 4 5 - 2. 5 6 ( 2 H, m) , 2. 7 0 - 2. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 9 1 , 3. 1 6 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 3 - 3. 6 3 ( 4 H, m) ， 4. 0 1 - 4. 23 ( 3 H, m) ， 4. 2 8 - 4. 5 2 ( 3 H， m) ， . 6. 9 0 - 7. 0 0 ( 1 H， m) ， 7. 1 6 - 7. 3 2 ( 3 H, m) , 7. 3 5. - 7. 4 7 ( 2 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H， s) ， 7. 72 - 7. 8 3 ( 3 H， m) .
( 3 ) ( 2 R, 3 R) - 3 - [ 5 - ( 3, 4—ジクロロフエニル） ペンチルォキ シ] 一 2—エトキシカルボニルメ トキシ一 3— [N—メチルー N— [ 5 - (2— ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000202_0001
上記 （2) のジエステル体 （ 1 6 8mg) を塩化メチレン （ に溶解し- リフルォロ酢酸 （ 0. 5 mi) を加えて室温で 8時間攪拌した。 減圧下濃縮乾固し て標題化合物 （ 1 6 lmg) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 8 2 (M + N a) +, 6 6 0 (M+H) +.
'H-NMRCCDC 3， 口一夕マ一混合物） （5 ： 1. 1 9— 1. 8 1 ( 1 5 H, m) ， 2. 4 5 - 2. 6 0 ( 2 H, m) ， 2. 70 - 2. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 9 7， 3. 1 5 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 6— 3. 5 3 ( 4 H, m) , 4. 1 6— 4. 4 1 ( 4 H， m) ， 4. 4 5 - 4. 5 0 ( 1 H, m) , 4. 6 4, 4. 6 6 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J= 6. 3 Hz) , 6. 9 0 - 7. 0 0 ( 1 H, m) , 7. 2 0 - 8. 0 0 ( 9 H, m) .
(4) (2 R, 3 R) — 2—カルボキシメ トキシー 3— [5— (3, 4—ジクロ 口フエニル） ペンチルォキシ] — 3— [N—メチル— N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸ニナトリウム
上記 （ 3) のモノエステル体 （ 5 7mg) をテトラヒ ドロフラン （ 3 ） に溶解 し、 1規定水酸化ナトリウム （0. 1 8 を加えて室温で 1 6時間攪拌した。 減圧下溶媒を溜去し、 残留物をダイヤイオン （登録商標） HP 2 0のカラムクロ マトグラフィー （含ァセトニトリル水にて溶出） にて精製し、 標題化合物 （ 5 5 mg) を無色固体として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 9 8 (M + Na) +, 6 7 6 (M + H) +.
'Η - NMR(CD30D, ロータマ一混合物） （5 ： 1. 1 3— 1. 7 3 ( 1 2 H, m) ,
2. 4 2 - 2. 5 2 ( 2 H, m) , 2. 6 3 - 2. 7 3 ( 2 H, m) , 2. 8 3,
3. 0 2 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 0— 3. 4 5 (4 H， m) , 3. 5 0 - 3. 6 0 ( 1 H, m) , 3. 7 9， 3. 8 2 ( t o t a l 1 H, b r o a d s e a c h) , 4. 0 2 - 4. 1 2 ( l H， m) ，
4. 5 5 - 4. 6 1 ( 1 H, m) , 6. 9 5— 7. 0 3 ( 1 H, m) , 7. 2 1 - 7. 3 5 ( 4 H, m) , 7. 5 2 ( 1 H, s) , 7. 6 1 - 7. 7 0 ( 3 H, m) . 元素分折値 C33H37C ·β 2NN a 20 · 1. 5 H20と'して
計算値： C, 5 6. 3 4 ； H, 5. 7 3 ； C 1 , 1 0. 0 8 ； N, 1. 9 9. 実験値： C, 5 6. 1 2 ； H, 5. 8 0 ； C 1 , 1 0. 3 0 ； N, 1. 7 4. 実施例 4 0
( 2 R, 3 R) - 3 - [5— （ 3, 4—ジクロ口フエニル） ペンチルォキシ] 一 2—ヒ ドロキシ一 3— [N—メチルー N— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチ儿'] 力 ルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000204_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 3—べンジルォキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキン一 3—
( 4—ヒドロキシブトキシ） プロピオン酸 t e r t—プチル
実施例 1 8— ( 3) で得た （ 2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二 ルー 2— [4— ( t e r tーブチルジフエ二ルンリルォキシ） ブトキシ] 一 3— ヒ ドロキシプロピオン酸ベンジル （ 6 5 7 mg) をテトラヒ ドロフラン （ 5 m ) に 溶解し、 氷水冷却下酢酸 （ 0. 1 とテトラプチルアンモニゥ厶 フルオリ ド
( 1 Mテトラヒ ドロフラン溶液、 1. 5 ） を加えて、 2 4時間室温で攪拌した c 減圧下溶媒を溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 7 5 %酢 酸ェチルーへキサンで溶出） で精製してして標題化合物 （ 3 7 7 mg) を無色油状 物として得た。
MS (E I ) m/Z : 3 6 8 (M+) . - 'H-NMRCCDC 3)o ： 1. 4 9 ( 9 H, s ) ， 1. 5 1 - 1. 7 2 ( 6 H, m) , 3. 3 7 - 3. 4 1 ( l H， m) ， 3. 6 2 - 3. 6 5 ( 2 H, m) , 3. 7 6 - 3. 8 0 ( 1 H, m) , 4. 2 5 ( 1 H, d， J = 2. 5 H z ) , 4. 4 3 - 4. 6 0 ( 1 H, m) , 5. 22 ( 1 H, d， J= 1 2. 2 Hz) , 5. 2 8 ( 1 H， d， J= 1 2. 2 H z) , 7. 3 0— 7. 4 5 ( 5 H， m) .
(2) ( 2 R, 3 R) — 3—ベンジルォキシカルボ二ルー 2—ヒ ドロキシー 3— ( 4—ォキソブトキシ） プロピオン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 1 ) のアルコール体 （ 3. 7 5 g) を実施例 1 8— ( 6) と同様に処理 してやや粗な標題化合物 （2. 6 3 g) を得た。
MS (E I ) m/Z : 3 6 7 (M + + 1 ) .
Figure imgf000205_0001
: 1. 4 9 ( 9 H, s) , 1. 8 0 - 1. 9 7 ( 2 H, m) ,
2. 5 2 - 2. 6 2 ( 2 H, m) , 3. 0 9 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) ,
3. 3 5 - 3. 4 8 ( 1 H, m) , 3. 6 5 - 3. 7 8 ( 1 H, m) , 4. 2 4 ( 1 H， d， J = 2. 5 Hz) , 4. 5 0 ( 1 H， d d, J= 7. 8, 2. 5
Hz) , 5. 2 0 ( 1 H, d, J= 1 2. 2Hz) , 5. 2 5 ( 1 H, d， J = 1 2. 2Hz) , 7. 3 0 - 7. 4 5 ( 5 H, m) , 9. 7 3 ( 1 H, s) .
(3) (2 R， 3 R) - 3 - t e r t—ブトキシカルボニル— 2— [ 5— ( 3， 4ージクロ口フエニル） ベント一 4—ェンー 1—ィルォキシ] 一 3—ヒ ドロキシ プロピオン酸ベンジル
上記 （ 2 ) の 3— （ 4一ォキソブトキシ） 体 （ 2. 6 3 g) を実施例 3 9一 (2) と同様に Wi t t i g反応を行い標題化合物 （ 2. 8 2 g) を無色油状物 として得た。
MS (E I ) m/Z : 5 0 8 (M+) .
'H-NMRCCDC 3) (5 ： 1. 4 7 ( 9 H, s ) ， 1. 4 9 ( 9 H， s ) ， 1. 6 9 - 1. 8 0 (2H, m) , 2. 2 5 - 2. 4 5 ( 2 H, m) ， 3. 0 9 ( 1 H, m) ， 3. 2 5 - 3. 4 5 ( 1 H， m) ， 3. 7 2 - 3. 8 4 ( 1 H， m) ，
4. 22 - 4. 2 7 ( 1 H, m) , 4. 4 6— 4. 5 2 ( 1 H, m) , 5. 1 5 - 5. 3 5 ( 2 H, m) , 5. 6 5 - 5. 7 5 ( 1 H, m) , 6. 1 0—
6. 3 6 ( 1 H， m) , 7. 0 5 - 7. 5 0 ( 8 H， m) . ( 4) ( 2 R, 3 R) - 3 - ベンジルォキンカルボ二ルー 2— ( t e r t —ブ チルジメチルシリルォキシ） 一 3— [ 5 - ( 3, 4—ジクロロフエニル） ベント 一 4一ェン— 1 —ィルォキシ] プロピオン酸 t e r t —ブチル
上記 （ 3) のヒ ドロキジ体 （ 2. 8 2 g) を実施例 3 1 — (4 ) と同様に処理 して標題化合物 （ 3. 4 2 g) を無色油状物として得た。
MS (E I ) m/Z : 6 2 2 (M+) .
'H-NMRCCDC 3) δ ： 0. 0 1 ( 3 H, s ) ， 0 · 1 1 ( 3 H, s ) , 0. 7 7 ( 9 H, s ) , 0. 7 8 ( 9 H， s) ， 1. 3 4, 1. 3 6 ( t o t a 1 9 H, s e a c h) , 1. 5 5 - 1. 7 5 ( 2 H, m) , 2. 0 5 - 2. 3 0 ( 2 H, m) , 3. 3 0— 3. 3. 4 5 ( 1 H， m) , 3. 5 5 - 3. 7 0 ( 1 H, m) ,
4. 1 6 - 4. 1 9 ( 1 H, m) , 4. 4 3— 4. 4 6 ( 1 H, m) ， 4. 9 8
- 5. 0 2， （ 1 H， m) , 5. 6 5 - 5. 7 5 ( 1 H, m) , 6. 0 5 -
6. 2 5 ( 1 H, m) ， 6. 9 5 - 7. 4 0 ( 8 H, m) .
( 5 ) ( 2 R, 3 R) - 3 - t e r t—ブトキシカルボニル— 3— ( t e r t ーブチルジメチルシリルォキシ） 一 2— [ 5 - ( 3, 4—ジクロロフエ二儿：） ぺ ンチルォキシ] プロピオン酸
上記 （4) のジエステル体 （ 1. 8 0 g) を実施例 3 1 - ( 5) と同様に処理 して標題化合物 （ 1. 5 0 g) を得た。
MS (E I ) m/Z : 5 3 5 (M + + 1 ) .
'H-NMRCCDC 3) δ 0. 0 8 ( 3 H, s) ， 0. 1 0 ( 3 H, s ) , 0. 7 6 ( 1 0 H， s ) , 1. 2 0 - 1. 3 0 ( 2 H, m) , 1. 3 6 ( 9 H, s ) ，
1. 4 6 - 1. 6 0 ( 4 H, m) , 2. 4 3 ( 2 H, t, J= 7. 3 H z) ,
3. 3 5 - 3. 4 5 ( 1 H, m) , 3. 4 6— 3. 5 2 ( 1 H, m) , 4. 1 7 ( 1 H, d， J = 2. 9 Hz) , 4. 3 9 ( 1 H， d, J二 2. 9 Hz) ，
6. 8 7 ( 1 H, m) , 7. 0 8 - 7. 1 8 ( 2 H, m) .
( 6) ( 2 R， 3 R) — 2— ( t e r t—プチルジメチルシリルォキシ） 一 3— [5— （ 3， 4ージクロ口フエニル） ペンチルォキシ] 一 3— [N—メチルー N - [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブ チル
上記 （5) のプロピオン酸 （ 1. 5 0 g) を実施例 3 1 - （ 6) と同様に処理 して標題化合物 （ 1. 4 6 g) を無色油状物として得た。
MS (E I ) m/Z : 74 4 (M + + 1 ) .
•H-NMRCCDC^ 口一夕マ一混合物） 5 : 0. 0 8 ( 3 H, s) , 0. 1 4 ( 3 H, s ) , 0. 8 6 ( 9 H， s ) ， 1. 1 5— 1. 4 0 ( 4 H, m) , 1. 4 1 ( 9 H, s ) ， 1. 4 5 - 1. 6 5 ( 8 H, m) , 1. 6 5 - 1. 8 0 ( 2 H, m) ， 2. 4 0 - 2. 5 5 ( 2 H, m) ， 2. 6 5 - 2. 7 5 ( 2 H, m) , 2. 8 5 ( 3 H, s) ， 3. 1 0 ( 3 H, s) ， 3. 2 0 - 3. 6 0 ( 2 H, m) , 4. 2 5 - 4. 5 0 ( 2 H， m) ， 6. 8 5— 6. 9 5 ( 1 H， m) ， 7. 1 5 - 7. 3 0 ( 3 H, m) 7. 3 5 - 7. 4 5 ( 2 H, m) ,
7. 5 6 ( 1 H， s ) , 7. 6 0 - 7. 7 0 ( 3 H， m) .
(7) ( 2 R, 3 R) - 3 - [5 - ( 3, 4—ジクロロフエニル） ペンチルォキ シ] — 2—ヒ ドロキシ— 3— [N—メチル一 N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 6) のァミ ド体 （ 1. 3 2 g) を実施例 3 1— (7) と同様に処理して 標題化合物 （ 1. 0 2 g) を無色油状物として得た。
MS (E I ) m/Z : 6 2 9 (M+) .
^-NMRCCDC ， 口一タマ一混合物） 5 : 1. 1 5 - 1. 8 0 ( 2 3 H, m) , 2. 4 0 - 2. 5 5 ( 2 H， m) , 2. 70 - 2. 8 5 ( 2 H, m) , 2. 9 3 ( 3 H, s ) ， 3. 1 1 ( 3 H, s ) , 3. 2 0 - 3. 4 0 ( 4 H, m) ，
4. 2 5 - 4. 5 0 ( 2 H, m) , 6. 9 0— 7. 0 0 ( 1 H, m) , 7. 1 5 - 7. 5 0 ( 5 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, s ) ， 7. 7 5 - 7. 8 0 ( 3 H， m) . ( 8 ) ( 2 R, 3 R) - 3 - [ 5 - ( 3, 4ージクロ口フエニル） ペンチルォキ シ] 一 2—ヒ ドロキン— 3— [N-メチルー N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] プロピオン酸
上記 （ 7) の t e r t -ブチルエステル体 （ 3 5 3 mg) を実施例 3 1 - ( 8 ) と同様に処理して標題化合物 （ 3 0 Omg) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 5 7 4 (M + H) +.
!H-NMR(CDC^ ロータマー混合物） 5 : 1. 2 5 - 1. 8 5 ( 1 4 H, m) , 2. 4 5 - 2. 6 0 ( 2 H, m) , 2. 7 5 - 2. 8 5 ( 2 H， t, J = 7. 8 Hz) , 2. 9 7 ( 3 H, s) , 3. 0 7 ( 3 H, s ) , 3. 3 0 - 3. 5 0
( 3 H, m) , 4. 3 4 - 4. 3 8 ( 1 H, m) , 4. 6 0— 4. 6 2 ( 1 H, m) , 6. 9 0 - 7. 0 0 ( 1 H, m) , 7. 2 0— 7. 3 5 ( 4 H, m),， 7. 3 5 - 7. 6 0 ( 2 H, m) , 7. 5 8 ( 1 H, s ) , 7. 7 2 - 7. 8 0
( 3 H, m) .
実施例 4 1
(2 R， 3 R) — 2—カルボキシメ トキシー 3— [N— [ 5 - ( 3—クロ口一 4 一メチルフエニルァミ ノ） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3, 4—ジ メチルフエニル） ペンチルォキン] プロピオン酸
Figure imgf000208_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) - 2 - t e r t —ブトキシカルボ二ルメ -トキシ— 3— [ 5 - ( 3, 4一ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 3— [N- ( 5—ヒ ド ロキシペンチル） 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t —ブチル
実施例 3 7 - ( 2) で得られた （ 2 R, 3 R) - 3 - t e r t —ブトキシカル ボニルー 3— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシ— 2— [5— （ 3， 4—ジ メチルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 （ 1 7 4mg；) 、 5—ヒ ドロキシ ペンチルァミ ン （ 4 5mg) と 4一ジメチルァミノ ピリジン （ 5 4mg) を塩化メチ レン （ 1 に溶解し、 1—ェチル— 3— （ 3—ジメチルァミノプロピル） 力 ルポジィミ ド塩酸塩 （8 4mg) を加えて、 室温で 1 8時間攪拌した。 塩化メチレ ンで希釈後、 1規定塩酸次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。 減圧下溶媒を溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （2 - 3 %メタノール一塩化メチレンで溶出） で精製して標題化合物 （ 1 3 Omg) を 淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 5 8 0 (M + H) +.
'H-NMRCCDC s) (？ : 1. 2 6— 1. 6 5 ( 1 2 H, m) ， 1. 4 4 ( 9 H, s) ， 1. 5 0 ( 9 H, s) ， 2. 2 2 (3 H, s) ， 2. 2 3 ( 3 H, s ) , 2. 5 2 ( 2 H, t , J二 7. 6 H z ) , 3. 2 6 ( 1 H, m) ， 3. 3 7 ( 1 H, m) , 3. 4 3 ( 1 H, m) , 3. 5 3 ( 1 H, m) , 3. 6 2 ( 2 H, d d， J= 1 1. 7, 5. 9 Hz) ， 3. 8 8 ( 1 H, d, J= 1 5. 9 Hz) , 4. 1 8 ( 1 H, d， J= 2. 0 Hz) , 4. 2 7 ( 1 H, d， J= 1 5. 9 Hz) ， 4. 3 2 ( 1 H, d， J = 2. 0 Hz) ， 6. 7 6 ( 1 H, t， J = 5. 9 H z) , 6. 8 8 ( 1 H, d, J二 7. 6 Hz) , 6. 9 3 ( 1 H, s) ， 7. 0 3 ( 1 H, d, J= 7. 6 Hz) .
( 2) ( 2 R, 3 R) - 2 - t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N— [5— [N- (3—クロ口一 4—メチルフエニル） 一 N— （2， 4—ジニ ト πフエニルスルホニル） ァミノ] ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 3， 4 -ジメチルフェニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 1 ) のアルコール体 （ 1 3 Omg) を実施例 2 5と同様に N— ( 3—クロ 口一 4一メチルフエニル） 一 2， 4—ジニトロベンゼンスルホンアミ ド、 トリフ ェニルホスフィ ンおよびァゾジカルボン酸ジェチルで処理して標題化合物 （ 8 0 mg) を黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 9 3 3 (M+H) +.
'H-NMRCCDC^ 3) 5 ： 1. 2 4 - 1. 6 4 ( 1 2 H, m) ， 1. 4 2 ( 9 H, s ) , 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 2. 2 2 ( 3 H, s ) , 2， 2 3 ( 3 H, s ) , 2. 3 7 ( 3 H, s) , 2. 5 1 ( 2 H， t , J= 7. 8 Hz) , 3. 2 6
( 2 H, m) ， 3. 4 3 ( 1 H, m) ， 3. 5 2 ( 1 H， m) ， 3. 7 5 ( 2 H, t， J= 7. 1 Hz) , 3. 8 8 ( 1 H， d， J= 1 5. 6 Hz) , 4. 1 7
( 1 H, d, J = 2. 0 Hz) , 4. 2 5 ( 1 H， d， J= 1 5. 6 Hz) , 4. 3 2 ( 1 H, d, J = 2. 0 H z) , 6. 7 3 ( 1 H, t , J = 5. 9 Hz) , 6. 8 7 ( 1 H, d, J= 7. 8 H z) , 6. 9 2 ( 1 H, s) ，
7. 0 0 ( 2 H, m) ， 7. 2 0 ( 2 H, m) ， 7. 7 4 ( 1 H, d, J =
8. 8 Hz) , 8. 2 9 ( 1 H, d d， J = 8. 8 , 2. 0 Hz) ， 8. 4 4 ( 1 H, d, J= 2. 4 Hz) .
( 3 ) ( 2 R, 3 R) - 2 - t e r t —ブトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N- [ 5 - ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルァミノ） ペンチル] 力ルバモイ ル] — 3— [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフヱニル） ペンチルォキジ] プロピオン酸 t e r t一プチル
上記 （2) の 2, 4 -ジニトロフヱニルスルホニル体 （ 8 Omg) を実施例 2 5 と同様にチォグリコール酸とトリエチルアミンで処理して標題化合物 （2 9mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 7 0 3 (M + H) +·
^-NMRCCDCi 3) 5 ： 1. 2 6 - 1. 7 3 ( 1 2 H, m) , 1. 4 3 ( 9 H, s ) ， 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 2. 2 2 ( 3 H, s ) , 2, 2 3 ( 6 H, s ) ,
2. 5 1 (2 H, t， J= 7. 8 Hz) , 3. 0 5 ( 2 H， t， J= 7. 1 Hz) , 3. 2 7 ( 1 H, m) , 3. 3 5 ( 1 H， m) , 3. 4 3 ( 1 H, m) ,
3. 5 1 ( 1 H, m) , 3. 6 3 ( 1 H， b r o a d) , 3. 8 8 ( 1 H， d, J二 5. 9 Hz) , 4. 1 8 ( 1 H, d， J = 2. 4 H z ) , 4. 2 7 ( 1 H, d, J = 1 5. 9 Hz) , 4. 3 2 ( 1 H, d， J = 2. 4 Hz) , 6. 4 0 ( 1 H, d d, J= 8. 3, 2. 4 Hz) , 6. 5 8 ( 1 H, d， J = 2. 4 Hz) , 6. 7 6 ( 1 H, t, J= 5. 9 Hz) , 6. 8 7 ( 1 H, d， J = 7. 6 H z) , 6. 92 ( 1 H， s) , 6. 9 6 ( 1 H, d， J = 8. 3 Hz) , 7. 0 2 ( 1 H， d， J= 7. 6 Hz) .
(4) ( 2 R, 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 5— ( 3—クロ 口一 4一メチルフエニルァミ ノ） ペンチル] 力ルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3， 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
上記 （ 3) のジエステル体 （ 2 9mg) を実施例 2 6と同様に処理して標題化合 物 （ 1 8mg) を淡黄色油状物として得た。 - MS (FAB十） m/Z : 5 9 1 (M + H) +.
'H-NMRCCDC 3)(5 : 1. 2 6 - 1. 6 9 ( 1 2 H, m) , 2, 2 0 ( 6 H, s) ， 2. 34 ( 3 H, s) , 2. 4 7 ( 2 H, m) , 3. 0 4 - 3. 4 9 , ( 6 H, m) , 4. 25 - 4. 5 4 ( 4 H, m) , 5. 4 9 ( 3 H,
b r o a d) , 6. 8 6 - 7. 4 9 ( 7 H, m) .
実施例 4 2
(2 R， 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N- [ 5 - ( 3—クロ口一 4 —メチルフエ二ルァミノ） ペンチル] —N—メチルカルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3, 4ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
Figure imgf000211_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) - 2 t e r t—ブトキンカルボニルメ トキシ— 3 [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 3— [N- ( 5—ヒ ド ロキシペンチル） 一 N—メチルカルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル 実施例 4 1 一 （ 1 ) において 5—ヒ ドロキジペンチルァミ ンの代わりに参考例
1 5の （ 5—ヒ ドロキシペンチル） メチルァミ ン （4 7mg) を用いる以外は同様 に処理して標題化合物 （ 1 1 Omg) を得た。
MS (FAB+) m/Z : 5 9 4 (M + H) +.
^-NMRCCDC^ 3, 口一夕マ一混合物） 5 ： 1. 2 5— 1. 72 ( 1 2 H， m) ， 1. 4 5 ( 9 H, s ) ， 1. 4 7 ( 9 H, s ) , 2. 2 2 ( 3 H, s ) ，
2. 2 3 ( 3 H, s) , 2. 5 1 ( 2 H, t, J= 7. 8 Hz) , 2. 9 1 ,
3. 2 0 ( t o t a l 3 H， s e a c h) , 3. 3 5— 3. 6 5 ( 6 H， m) , 3. 9 4 - 4. 5 2 ( 4 H, m) , 6. 8 8 ( 1 H, d, J= 7. 3 Hz) , 6. 9 3 ( 1 H, s) ， 7. 0 2 ( 1 H, d， J= 7. 3 Hz) .
( 2) ( 2 R， 3 R) - 2 - t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシ— 3— [N— [ 5 - [N- (3—クロロー 4—メチルフエニル） 一 N— (2， 4—ジニ トロフエニルスルホニル） ァミノ] ペンチル] —N—メチルカルバモイル] — 3 一 [5— (3， 4ージメチルフエニル） ペンチルォキン] プロピオン酸 t e r t 一ブチル
上記 （ 1 ) のアルコール体 （ 1 0 Omg) を実施例 2 5と同様に N - （ 3 -クロ ロー 4—メチルフエニル） 一 2， 4—ジニトロベンゼンスルホンアミ ド、 トリフ ェニルホスフィ ンおよびァゾジカルボン酸ジェチルで処理して標題化合物 ( 1 0 1 mg) を黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 9 4 7 (M + H) +.
^-NMRCCDC 3, ロータマ一混合物） （5 ： 1. 2 6— 1. 6 1 ( 1 2 H, m) , 1. 4 3 ( 9 H, s ) , 1. 4 7 ( 9 H, s ) ， 2. 22 ( 3 H, s ) ，
2. 2 3 ( 3 H, s) , 2. 3 7 ( 3 H, s) , 2. 5 1 ( 2 H, t, J = 7. 6 Hz) , 2. 9 1, 3. 1 8 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 0 - 3. 7 7 ( 6 H, m) , 3. 9 3— 4. 4 9 ( 4 H, m) , 6. 8 7 ( 1 H， d, J= 7. 3 Hz) , 6. 9 2 ( 1 H, s) , 6. 9 8— 7. 0 3 ( 2 H, m) , 7. 2 0 ( 2 H, d, J= 7. 8 Hz) , 7. 7 4 ( 1 H, d，
J= 8. 6 Hz) , 8. 3 0 ( 1 H, d d, J= 8. 6， 2. 1 Hz) ,
8. 4 4 ( 1 H, d， J= 2. 1 Hz) .
( 3 ) ( 2 R, 3 R) - 2 - t e r t —ブトキシカルボニルメ トキシー 3— [N- [ 5— （ 3—クロロー 4—メチルフエニルァミノ） ペンチル] 一 N—メチ ルカルバモイル] — 3— [ 5— （ 3， 4ージメチルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 2 ) の 2， 4—ジニトロフヱニルスルホニル体 （ 1 0 1 mg) を実施例 2 5と同様にチォグリコール酸とトリエチルァミ ンで処理して標題化合物 （ 3 5 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 7 1 7 (M + H) +.
^-NMRCCDC^ 3, 口一夕マ一混合物） 3 : 1. 2 9— 1. 6 2 ( 1 2 H, m) , 1. 4 4 ( 9 H, s ) , 1. 4 7 ( 9 H, s) ， 2. 2 2 ( 3 H, s ) ，
2, 2 3 ( 6 H, s) ， 2. 5 0 ( 2 H, t, J = 7. 8 H z ) , 2. 9 1 , 3. 1 9 ( t o t a l 3 H， s e a c h) , 3. 0 2— 3. 6 1 ( 6 H, m) , 3. 6 6 ( 1 H, b r o a d) , 3. 9 2 - 4. 4 9 ( 4 H， m) ， 6. 4 0 ( 1 H, d d， J= 8. 3, 2. 0 Hz) , 6. 5 9 ( 1 H, t, J = 2. 7 Hz) , 6. 8 7 ( 1 H, d， J= 7. 8 H z) , 6. 9 2 ( 1 H, s ) , 6. 9 6 ( 1 H， d， J= 8. 3 Hz) ， 7. 0 2 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) .
(4) ( 2 R, 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 5— （ 3—クロ 口一 4—メチルフエニルァミノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] — 3—
[ 5 - ( 3， 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸
上記 （ 3) のジエステル体 （ 3 5mg) を実施例 2 6と同様に処理して標題化合 物 （ 2 5mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 0 5 (M + H) +.
'H-NMRCCDsOD, 口一夕マ—混合物） （5 : 1. 24— 1. 7 0 ( 1 2 H, m) , 2. 1 9 (3 H, s) , 2. 2 1 ( 3 H, s) , 2. 3 5 ( 3 H, s) ,
2. 4 9 ( 2 H, m) , 2. 9 3， 3. 1 7 ( t o t a l 3 H， s
e a c h) , 3. 1 7 - 3. 6 7 ( 6 H, m) , 4. 1 1— 4. 3 0 ( 4 H, m) , 4. 4 4 ( 1 H, b r o a d) , 4. 5 0 ( 1 H, b r o a d) ,
4. 6 4 ( 1 H, b r o a d) , 6. 8 3 - 7. 3 5 ( 6 H, m) .
元素分析値 C32H45C N207 ' CF3C02Hとして
計算値： 5 6. 78 ； H, 6. 4 5 ； N， 3. 9 0.
実験値： C, 5 6. 4 8 ； H, 6. 7 8 ； N, 3. 9 3. .
実施例 4 3
( 2 R, 3 R) - 3 - [4一 （ 3—クロロー 4 _メチルフエニルァミノ） ブトキ シ] 一 2—ヒ ドロキシ一 3— [N—メチルー N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000214_0001
( 1 ) (2 R, 3 R) — 3— [ 4一 （ t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ） ブトキシ] — 2—ヒ ドロキシー 3— [N—メチルー N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル - 実施例 1 8— ( 3) で得られた （ 2 R, 3 R) - 3 - t e r t—ブトキシカル ボニル— 2— [4— ( t e r t—ブチルジフヱニルシリルォキシ） ブトキシ] ― 3—ヒ ドロキシプロピオン酸べンジル （ 1. 0 g) をエタノール （ 5 Omi) に溶 解し、 1 0 %パラジウム Z炭素 （ 0. 1 g) を加えて、 水素雰囲気下室温で 10時 間攪拌した。 パラジウム/炭素をろ去し、 減圧下濃縮乾固して （2 R, 3 R) - 3 - t e r t一ブトキシカルボ二ルー 2— [ 4— ( t e r tーブチルジフェニル シリルォキシ） ブトキシ] — 3—ヒ ドロキシプロピオン酸 （ 0. 9 9 4 g) を無 色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 5 3 9 (M + Na) +， 5 1 7 (M + H) +.
このプロピオン酸 （ 0. 9 9 4 g) を塩化メチレン （ 3 Οηύ) に溶解し、 氷水 冷却下に参考例 1 4のメチル [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチル] ァミ ン塩酸塩 ( 7 6 1 mg) 、 トリェチルァミ ン （ 0. Ami) 、 1—ヒ ドロキジべンゾトリァゾ ール （ 2 6 Omg) と 1—ェチルー 3— ( 3—ジメチルァミノプロピル） カルボジ ィミ ド塩酸塩 （ 5 5 3 mg) を加え、 室温で 1 4時間攪拌した。 反応液を水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去し、 残留物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （3 3 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製して標 題化合物 （ 8 9 Omg) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 72 6 (M + H) +.
'H-NMRCCDCi 3, ロー夕マ一混合物） 5 ： 1. 0 3 ( 9 H, s) , 1. 3 0— 1. 7 9 ( 1 9 H, m) , 2. 7 7 ( 2 H, t , J= 7. 6 Hz) , 2. 9 3，
3. 1 2 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 24 - 3. 6 7 ( 6 H, m) ， 4. 2 5 - 4. 4 4 (2 H， m) , 7. 2 7— 7. 8 2 ( 1 7 H, m) . (2) ( 2 R, 3 R) — 2—ヒドロキシー 3— （ 4ーヒドロキシブトキシ） 一 3
― [N—メチルー N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピ オン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 1 ) の 4— ( t e r t—ブチルジフヱニルシリルォキシ） ブトキシ 体 （ 8 5 5 mg) を実施例 1 8— （5) と同様な反応を行うことにより標題化合物 ( 4 9 4 mg) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 5 1 0 (M + Na) +, 4 8 8 (M + H) +. 'H-NMRCCDC^ 3, 口一夕マー混合物） （5 : 0. 9 4 ( 1 H, t , J= 7. 3 Hz) , 1. 2 8 - 1. 8 2 ( 1 9 H, m) , 2. 6 7— 2. 8 5 ( 3 H, m) , 2. 9 4， 3. 1 1 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 6 - 3. 6 8 ( 6 H, m) , 4. 2 5 - 4. 4 7 ( 2 H, m) ， 7. 2 6— 7. 8 4 ( 7 H, m) .
( 3 ) ( 2 R, 3 R) — 3— [ 4— [N— ( 3—クロロー 4一メチルフエニル） -N- ( 2, 4ージニトロフエニルスルホニル） ァミノ] ブトキシ] — 2—ヒ ド 口キシ一 3— [N—メチル— N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイ ル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 2) のアルコール体 （ 3 9 8 mg) を実施例 2 5 と同様に N— ( 3—クロ 口一 4一メチルフエ二ル） 一 2， 4ージニトロベンゼンスルホンアミ ド、 トリフ ェニルホスフィ ンおよびァゾジカルボン酸ジェチルで処理して標題化合物
( 4 8 2 mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (F AB+) m/Z : 8 4 1 (M + H) +.
'H-NMRCCDC^ 3, ロー夕マー混合物） （5 ： 1. 2 9— 1. 8 0 ( 1 9 H, m) , 2. 7 2 - 2. 8 3 ( 2 H, m) , 2. 9 4, 3. 0 9 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 2 - 3. 5 8 ( 4 H, m) , 3. 6 8 - 3. 8 3 ( 2 H, m) ， 4. 2 5 - 4. 4 4 ( 2 H, m) ， 6. 9 7 ( 1 H, d， J = 8. 3 Hz) , 7. 1 5 - 7. 8 2 ( 1 0 H, m) , 8. 2 7 ( 1 H, d, J = 8. 8 Hz) , 8. 4 1 ( 1 H, s ) .
(4) ( 2 R, 3 R) — 3— [4— （ 3—クロ口一 4一メチルフエニルァミノ） ブトキシ] 一 2—ヒ ドロキシ— 3— [N—メチルー N— [5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 3 ) の 2 , 4 —ジニ トロフェニルスルホニル体 （ 5 8 2 mg) を実 施例 2 5 と同様にチォグリコール酸とトリエチルァミ ンで処理して標題化合物
( 3 4 8 mg) を淡黄色油状物として得た。 MS (FAB+) m/Z : 6 3 3 (M + N a) +, 6 1 1 (M + H) +. 'H-NMRCCDC^ 3, ロー夕マー混合物） （5 ： 1. 3 1 — 1. 8 1 ( 1 9 H， m) ， 2. 2 3 ( 3 H, s, ) ， 2. 7 7 ( 2 H, t , J = 6. 8 H z ) , 2. 9 4， 3. 1 1 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 2. 9 8 - 3. 0 8 ( 2 H, m) ， 3. 2 4 - 3. 7 1 ( 5 H, m) ， 4. 2 5 - 4. 4 4 ( 2 H, m) , 6. 3 4 - 6. 4 3 ( 1 H， m) ， 6. 5 8 ( 1 H, s ) ， 6. 9 6 ( 1 H, d， J - 8. 3 H z ) , 7. 3 1 ( 1 H, d, J = 8. 3 H z) , 7. 3 5 - 7. 5 1 ( 2 H, m) ， 7. 5 8 ( 1 H, s ) , 7. 7 1 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
( 5 ) (2 R， 3 R) — 3— [ 4— ( 3—クロ口一 4—メチルフヱニルァミ ノ） ブトキシ] — 2—ヒ ドロキシ— 3— [N—メチル一 N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
上記 （4) のエステル体 （ 9 1 mg) を塩化メチレン （ 5 ） に溶解し、 ト リ フ ルォロ酢酸 （ 1 ) を加えて室温で 7時間攪拌した。 減圧下濃縮乾固して残留物 をダイヤイオン （登録商標） HP 2 0のカラムクロマ トグラフィー （ 8 0 %ァセ トニトリル水で溶出） で精製して標題化合物 （8 5 rag) を無色のあめ状物として 得た。
MS (FAB十） m/Z : 5 5 5 (M + H) +.
Figure imgf000217_0001
口一タマ—混合物） （5 : 1. 0 7 ( 1 H, t, J= 6. 8
Hz) , 1. 4 2 - 1. 9 8 ( 1 0 H, m) , 2. 3 5 ( 3 H, s) ， 2. 9 5
(2H, t， J= 7. 6 Hz) , 3. 0 7, 3. 3 0 ( t o t a l 3 H， s e a c h) , 3. 1 2 - 3. 2 0 ( 2 H, m) , 3. 4 5— 3. 7 5 ( 4 H, m) , 4. 5 0 - 4. 5 5 ( 1 H, m) , 4. 6 4， 4. 7 1 ( t o t a l 1 H， d e a c h, J = 3. 4 Hz) ， 6. 6 3 - 6. 7 0 ( 1 H, m) ， 6. 8 1 ( 1 H, s) ， 7. 1 0 - 7. 1 5 ( 1 H, m) , 7. 4 5— 7. 9 5
( 7H， m) . 元素分析値 C31H39C ^N205 0. 5 H20として
計算値： 6 6. 0 0 ； H, 7. 1 3 ； N, 4. 9 7.
実験値： C， 6 6. 0 9 ； H, 7. 2 1 ； N, 5. 0 8.
実施例 4 4
( 2 R, 3 R) — 3 - [N- [5 ( 3—クロ口一 4一メチルフエニルァ ペンチル] —N—メチルカルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3, 4一 ェ ル） ペンチルォキシ] 一 2—ヒ ドロキシプロピオン酸
Figure imgf000218_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) - 2 - t e r t—プチルジメチルシリルォキシ一 3— [ 5 - ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキン] — 3— [N- ( 5—ヒ ド ロキシペンチル） —N—メチルカルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル 実施例 3 1 — （ 6) においてメチル [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル] ァミ ン の代わりに参考例 1 5の （ 5—ヒ ドロキシペンチル） メチルァミ ン （ 1 1 7mg) を用いる以外は同様に処理して標題化合物 （ 4 4 Omg) を淡黄色油状物として得 た。
MS (FAB+) m/Z : 6 1 6 (M + Na) +, 5 9 4 (M + H) +.
-剛 R(CDC£ 3， 口一夕マ一混合物） 5 : 0. 0 4 ( 3 H, s) , 0. 1 1 ( 3 H, s ) ， 0. 9 0 ( 9 H， s ) ， 1. 2 6 - 1. 6 4 ( 1 2 H, m) ， 1. 4 6 ( 9 H, s ) ， 2. 2 3 ( 3 H, s) ， 2. 2 4 ( 3 H, -s ) ,
2. 5 2 ( 2 H, m) , 3. 0 6 - 3. 5 2 ( 4 H, m) , 2. 9 0, 3. 1 9 ( t a o t a 1 3 H, s e a c h) , 3. 5 8 - 3. 6 5 ( 2 H, m) , 4. 3 9 ( 1 H, m) , 4. 4 6— 4. 5 0 ( 1 H, m) , 6. 8 9 ( 1 H, d, J= 7. 8 H ζ) , 6. 9 4 ( 1 H, s ) , 7. 0 4 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z) .
( 2 ) ( 2 R, 3 R) — 2— t e r t —ブチルジメチルシリ 3一 [N— [ 5 - [N- ( 3—クロ口一 4一メチルフエニル） 一 N— ( 2 4一ジニ トロフエニルスルホニル） ァミノ] ペンチル] —N—メチルカン 一 3 一 [ 5— ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキジ] プロピオン酸 t e r t 一ブチル
上記 （ 1 ) のアルコール体 （ 1 9 5mg) を実施例 2 5と同様に N_ ( 3—クロ 口一 4—メチルフエ二ル） 一 2 , 4—ジニトロベンゼンスルホンアミ ド、 トリフ ェニルホスフィ ンおよびアブジカルボン酸ジェチルで処理して標題化合物 ( 1 6 7mg) を黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 9 6 9 (M + Na) +, 9 4 7 (M + H) +.
]H-NMR(CDC 3, 口一夕マー混合物） <5 : 0. 0 3 ( 3 H， s) ， 0. 1 0 ( 3 H, s ) ， 0. 8 9 ( 9 H, s ) ， 1. 2 4— 1. 6 2 ( 1 2 H, m) , 1. 4 5 ( 9 H, s) , 2. 2 2 ( 3 H, s ) , 2. 2 3 ( 3 H, s ) ,
2. 3 7 ( 3 H, s) ， 2. 4 7 - 2. 5 3 ( 2 H, m) , 3. 0 3— 3. 5 4 (4 H, m) ， 2. 8 7, 3. 1 7 ( t o t a l 3 H, s e a c h) ,
3. 7 6 ( 2 H， t, J二 7. 1 Hz) , 4. 3 6 ( 1 H， d， J = A . 9 Hz) , 4. 4 7 ( 1 H, d, J = 4. 9 H z) , 6. 8 7— 6. 8 9 ( 1 H, m) ， 6. 9, 2 ( 1 H, s) ， 6. 9 9 - 7. 0 3 ( 2 H, m) , 7. 2 0
( 2 H, d, J= 2. 0 Hz) , 7. 7 3 ( 1 H， d， J= 8. 8 Hz) ， 8. 2 9 ( 1 H, d d， J= 8. 8， 2. 4 H z) , 8. 4 4 ( 1 H， d， J = 2. 4 H z ) .
( 3) ( 2 R, 3 R) — 2— t e r t —ブチルジメチルシリルォキシ— 3— [N— [ 5 - ( 3—クロロー 4一メチルフエニルァミノ） ペンチル] —N—メチ ルカルバモイル] 一 3— [ 5 - ( 3， 4一ジメチルフヱニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸 t e r t—ブチル
上記 （ 2 ) の 2， 4—ジニトロフヱニルスルホニル体 （ 1 6 7mg) を実施例 2 5 と同様にチォグリ コール酸と ト リェチルア ミ ンで処理して標題化合物 ( 1 1 Omg) を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 7 3 9 (M + Na) +, 7 1 7 (M + H) +.
^-NMRCCDC 3, ロータマー混合物） S ： 0. 0 4 ( 3 H, s) ， 0. 1 1 ( 3 H, s ) , 0. 9 0 ( 9 H, s ) ， 1. 2 9— 1. 6 4 ( 1 2 H, m) , 1. 4 5 ( 9 H, s) ， 2. 2 2 ( 3 H, s) ， 2. 2 3 ( 3 H, s) ，
2. 24 ( 3 H, s) , 2. 5 0 ( 2 H, t, J= 7. 6 Hz) , 3. 0 2—
3. 6 4 ( 6 H, m) ， 2. 8 9， 3. 1 7 ( t o t a l 3 H, s
e a c h) , 4. 3 2 - 4. 3 9 ( 1 H, m) , 4. 4 5 ( 4. 5 0 ( 1 H, m) ， 6. 4 0 ( 1 H, d, J= 8. 1 , 2. 4 Hz) ， 6. 5 9 ( 1 H, t, J = 2. 4 Hz) ， 6. 8 8 ( 1 H, d, J = 7. 3 Hz) , 6. 9 2 ( 1 H, s) ， 6. 9 7 ( 1 H, d, J - 8. 1 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, d， J =
7. 3 Hz) .
(4) ( 2 R, 3 R) — 3— [N— [5— （3—クロ口一 4—メチルフヱニルァ ミノ） ペンチル] —N—メチルカルバモイル] — 3— [5— （3， 4—ジメチル フエニル） ペンチルォキジ] — 2— ヒ ドロキシプロピオン酸 t e r t—ブチル 上記 （ 3) の 2— t e r t—プチルジメチルシリルォキシ体 （ 1 1 Omg) をテ トラヒドロフラン に溶解し、 氷水冷却下テトラプチルアンモニゥム フ ルオリ ド （ 1 Mテトラヒドロフラン溶液、 1. 5 3 を加えて室温で 3時間攪 拌した。 反応液を塩化メチレン一飽和塩化アンモニゥム水に分配し、 水槽を塩化 メチレンで 2回抽出した。 有機層を併せて、 1規定塩酸次いで飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （ 6 6 %酢酸ェチル—へキサンで溶出） にて
精製して標題化合物 （7 3mg) を淡黄色油状物として得た。 MS (FAB+) m/Z : 6 2 5 (M + Na) +, 6 0 3 (M + H) +.
匪 R(CDC^3, 口一タマ一混合物） 3 : 1. 3 4— 1. 4 1 ( 3 H, m) ， 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 1. 5 4 - 1. 6 5 ( 9 H， m) ， 2. 2 2 ( 3 H, s) ， 2. 2 3 ( 3 H, s) , 2. 5 1 ( 2 H, t， J= 7. 8 Hz) ，
3. 0 5 ( 2 H, t， J = 6. 6 Hz) , 2. 9 4， 3. 1 5 (t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 3 0— 3. 3 6 ( 2 H, m) , 3. 4 7— 3. 5 8
( 2H， m) ， 4. 3 7 ( 1 H, m) , 4. 4 2 ( 1 H, m) ， 6. 4 0 ( 1 H, d d， J= 8. 1， 2. 4 Hz) ， 6. 5 8 ( 1 H, d， J= 2. 4 Hz) ， 6. 8 8 ( 1 H, d, J = 7. 8 Hz) ， 6. 9 2 ( 1 H, s) ， 6. 9 6
( 1 H, d, J = 8. 1 H z ) , 7. 0 2 ( 1 H, d, J = 7. 8 H z ) .
( 5) (2 R， 3 R) — 3— [N— [ 5— （ 3—クロ口一 4一メチルフエニルァ ミ ノ） ペンチル] —N—メチルカルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3, 4—ジメチル フエニル） ペンチルォキシ] — 2—ヒ ドロキシプロピオン酸
上記 （4) のエステル体 （7 3mg) を実施例 2 6と同様に処理して標題化合物
( 6 1 mg) を淡黄色アモルファス状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 5 6 9 (M + Na) +， 5 4 7 (M + H) +.
'Η -匪 R(CDC^ 3, 口一夕マー混合物） 5 ： 0. 9 2 - 1. 7 3 ( 1 2 H, m) , 2. 2 1 ( 3 H, s) ， 2. 2 2 ( 3 H， s) ， 2. 3 2 ( 3 H， s) ,
2. 3 6 ( 2 H, t， J= 7. 6 H z ) , 2. 9 3， 3. 0 8 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 2. 8 2— 3. 4 0 ( 5 H, m) , 4. 0 5— 4. 1 1
( 1 H, m) , 4. 5 4 ( 1 H, m) , 4. 6 0 ( 1 H， b r o a d) ,
6. 8 2 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) , 6. 8 8 ( 1 H, s, ) ， 7. 0 0 ( 1 H， d, J= 7. 8 Hz) , 7. 22 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) ,
7. 3 7 ( 1 H, d, J二 7. 8 Hz) ， 7. 5 6 ( 1 H, s) ， 8. 3 7 ( 2 H, b r o a d) .
元素分析値 C30H43C^N2O5 · CF3C02H · 0. 5 H20として 計算値： C, 5 7. 3 5 ； H, 6. 7 7 ； N, 4. 1 8.
実験値： C， 5 7. 1 5 ； H, 6. 72 ； N, 3. 9 9.
実施例 4 5
( 2 R, 3 R) 一 3— [N- [ 5 - ( 3， 4—ジメチルフェニルァミノ） ペンチ ル] —N—メチルカルバモイル] 一 3— [5— (3, 4—ジメチルフエニル） ぺ
一 2—ヒ ドロキシプロピオン酸
Figure imgf000222_0001
実施例 4 4おいて、 N— （ 3—クロロー 4—メチルフエニル） 一 2， 4—ジニ トロベンゼンスルホンアミ ドの代わりに N— （3， 4—ジメチルフエニル） 一 2, 4一ジニト πベンゼンスルホンァミ ドを用いる以外は同様に処理して標題化合物 を淡黄色ァモルファス状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 5 2 7 (M + H) +.
'Η- NMR(CDC 3, 口一夕マ一混合物） S : 0. 8 7 - 1. 6 3 ( 1 2 H, m) ， 2. 2 1 ( 6 H, s) ， 2. 2 2 ( 3 H, s) , 2. 24 ( 3 H, s) ,
2. 3 4 ( 2 H, t, J= 7. 8 Hz) , 2. 9 2, 3. 0 8 ( t o t a l 3 H， s e a c h) , 2. 8 0— 3. 3 0 ( 5 H, m) , 4. 1 2 ( 1 H, m) , 4. 5 6 ( 1 H, b r o a d) , 4. 5 9 ( 1 H, b r o a d) ,
6. 8 1 ( 1 H, d， J= 7. 8 Hz) , 6. 8 7 ( 1 H, s， ） ， 7. 0 0 ( 1 H, d， J= 7. 8 Hz) , 7. 1 4 ( 1 H, d, J= 7. 8 H z ) ,
7. 3 1 ( 1 H， d， J= 7. 8 Hz) , 7. 3 4 ( 1 H, s) .
実施例 4 6
( 2 R, 3 R) — 3— [5— ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] 一 2—ヒ ドロキシ一 3— [N- [ 5— （ 5—インダニルァミ ノ） ペンチル] — N メチルカルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000223_0001
実施例 4 4において、 N— ( 3—クロ口— 4一メチルフエニル） — 2, 4—ジ ニトロベンゼンスルホンアミ ドの代わりに N— (5—インダニル） 一 2, 4—ジ ニトロベンゼンスルホンァミ ドを用いる以外は同様に処理して標題化合物を淡黄 色アモルファス状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 5 3 9 (M + H) +.
'Η - NMR(CDC 3, ロー夕マー混合物） 5 ： 0. 8 7 - 1. 6 3 ( 1 2 H, m) ， 2. 0 5 ( 2 H, d t， J = 1 4. 7， 7. 3 Hz) ， 2. 2 1 ( 3 H, s) ， 2. 22 ( 3 H, s) , 2. 3 5 ( 2 H, t , J= 7. 6 Hz) , 3. 0 8 ( 3 H, s ) ， 2. 7 9 - 3. 3 1 ( 9 H, m) , 4. 1 5 ( 1 H， m) ， 4. 5 7 - 4. 6 0 ( 2 H, m) , 6. 8 1 ( 1 H, d， J= 7. 3 Hz) ,
6. 8 7 ( 1 H, s, ) ， 7. 0 0 ( 1 H, d, J = 7. 3 Hz) , 7. 2 2 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) , 7. 34 ( 1 H， d， J = 7. 8 Hz) ,
7. 4 2 ( 1 H， s) .
実施例 4 7
(2R， 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 4— （ 3， 4—ジメチルフエ ニルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [N—メチル一 N— [ 5 - (2—ナフチル） ペン チル] 力ルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000224_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 2— t e r t—ブトキンカルボニルメ トキシー 3— [ 4 - ( t e r t—ブチルジフエニルシリルォキシ） ブトキシ] — 3— [N—メチル -N- [5— （2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t 一ブチル
Figure imgf000224_0002
実施例 4 3— ( 1 ) で得られた （ 2 R, 3 R) — 3— [ 4— （ t e r t—プチ ルジフエニルシリルォキシ） ブトキシ] 一 2—ヒドロキシー 3— [N—メチルー N- C 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t— ブチル （ 1. 2 g) を実施例 3 7 - ( 1 ) の場合と同様にブロモ酢酸 t e r t - ブチルで処理して標題化合物 （ 1. 5 g) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 8 4 0 (M + H) +.
!H-匪 R(CDC^3， 口一夕マ一混合物） 5 ： 1. 0 2 ( 9 H, s) ， 1. 2 7 - 1. 75 ( 2 8 H, m) ， 2. 7 6 ( 2 H, t, J = 7. 8 Hz) , 2. 8 9， 3. 1 7 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 9 - 3. 6-6 ( 6 H， m) , 3. 9 2， 4. 0 3 ( t o t a l 1 H， d e a c h, J = 1 6. 1 / 1 6. 6 Hz) , 4. 2 0 - 4. 3 3 ( 2 H, m) , 4. 4 8, 4. 5 0 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 4. 4/5. 8 Hz) ， 7. 2 7— 7. 8 0 ( 1 7 H, m) .
(2) ( 2 R, 3 R) — 2— t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシー 3— （ 4 -ヒ ドロキシブトキシ） 一 3— [N-メチル一 N— [ 5 - ( 2—ナフチル） ペン チル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000225_0001
上記 （ 1 ) の 4— ( t e r t —ブチルジフエニルシリルォキシ） ブ トキシ 体 （ 1. 5 g) を実施例 1 8— （5) と同様な反応を行うことにより標題化合物
( 0. 9 6 g) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 0 2 (M + H) +.
!H-隱 R CDC^ ロータマ一混合物） 5 : 1. 3 1— 1. 8 0 ( 2 8 H, m) , 2. 74 - 2. 8 3 ( 2 H, m) , 2. 9 1 , 3. 1 6 ( t o t a l 3 H, s. e a c h) , 3. 3 0 - 3. 6 8 ( 6 H, m) , 3. 9 5， 4. 0 4
( t o t a l 1 H, d e a c h, J= 1 6. 1 / 1 6. 1 Hz) , 4. 2 2， 4. 2 5 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 1 6. 1 , 1 6. 1 H z ) , 4. 2 9 - 4. 3 5 ( 1 H, m) , 4. 4 7 - 4. 5 3 ( 1 H, m) , 7. 3 1
( 1 H, d, J= 8. 3 Hz) ， 7. 3 5 - 7. 5 0 ( 2 H, m) , 7. 6 0
( 1 H, s) ， 7. 72 - 7. 8 8 ( 3 H, m) .
( 3) ( 2 R, 3 R) - 2 - t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシ一 3— [4— [N— ( 3, 4—ジメチルフエニル） 一 N— ( 2, 4—ジニ小口フエニル スルホニル） ァミ ノ ] ブトキシ] — 3— [N—メチル一 N— [5 - (2—ナフチ ル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000226_0001
上記 （2) のアルコール体 （0. 2 0 g) を N— ( 3—クロロー 4—メチルフ ェニル） 一 2， 4ージニトロベンゼンスルホンアミ ドの代わりに N— ( 3, 4— ジメチルフエニル） 一 2, 4—ジニトロベンゼンスルホンアミ ドを用いる以外は 実施例 2 5と同様にトリフエニルホスフィ ンおよびアブジカルボン酸ジェチルで 処理して標題化合物 （0. 24 g) を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 9 5 7 (M + Na) +.
'H-NMR(CDC 3， ロータマー混合物） （5 : 1. 3 0 - 1. 8 7 ( 2 8 H, m) , 2. 1 9 ( 3 H, s) , 2. 2 2 ( 3 H, s) ， 2. 7 2 - 2. 9 1 ( 2 H, m) , 2. 8 9， 3. 1 3 ( t o t a l 3 H， s e a c h) , 3. 24 -
3. 6 0 (4 H, m) , 3. 7 3 ( 2 H, t, J= 6. 8 H z) , 3. 9 2,
4. 0 1 ( t o t a l 1 H, J= 1 6. 1 / 1 6. 1 Hz) , 4. 1 6 -
4. 3 1 (2 H, m) , 4. 4 5, 4. 4 8 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J = 4. 9X5. 9 Hz) , 6. 8 0 ( 1 H, d， J= l . 8 Hz) , 6. 9 4 ( 1 H, s ) , 7. 0 1 - 7. 0 6 ( 1 H， m) , 7. 2 7— 7. 3 3 ( 1 H, m) , 7. 3 6 - 7. 4 6 ( 2 H， m) , 7. 5 6— 7. 8 0 ( 5 H, m) , 8. 1 7 - 8. 2 3 ( 1 H, m) , 8. 3 5 - 8. 4 0 ( 1 H， m) .
( 4) ( 2 R, 3 R) - 2 - t e r t—ブトキシカルボニルメ トキシー 3— [4一 （ 3， 4ージメチルフエニルァミノ） ブトキシ] — 3— [N—メチルー N - [ 5 - ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸 't e r tーブ チル
Figure imgf000227_0001
上記 （3) の 2, 4—ジニトロフヱニルスルホニル体 （0. 24 g) を実施例 2 5 と同様にチォグリ コール酸と ト リェチルアミ ンで処理して標題化合物 ( 0. 1 9 g) を淡黄色油状物として得た。 . MS (FAB+) m/Z : 7 0 5 (M + H) +.
^ - NMR(CDC^ 3, ロータマー混合物） <5 ： 1. 3 0 - 1. 78 ( 2 8 H, m) , 2. 1 3 ( 3 H, s, ) ， 2. 1 7 ( 3 H, s ) , 2. 7 2 - 2. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 9 0, 3. 1 6 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 0 2 - 3. 0 8 ( 2 H, m) , 3. 2 8 - 3. 6 7 ( 4 H, m) , 3. 9 4, 4. 0 3 ( t o t a l 1 H, d e a c h, J= 1 6. 1 /1 6. 6 Hz) , 4. 2 0 一 4. 3 2 (2 H， m) , 4. 4 9. 4. 5 1 ( t o t a l 1 H, d
e a c h, J= 4. 9/5. 9 Hz) , 6. 3 2 - 6. 3 8 ( 1 H, m) ，
6. 4 1 ( 1 H, s ) , 6 9 0 ( 1 H, d, J- 8. 3 Hz) , 7. 3 1 ( 1 H, d d, J= 8. 8 1. 5 Hz) , 7. 3 6 - 7. 4 7 ( 2 H, m) ，
7. 5 8 ( 1 H, s ) , 7 72 - 7. 8 1 ( 3 H, m) .
( 5 ) ( 2 R， 3 R) - 2 カルボキシメ トキシー 3— [4 - ( 3, 4—ジメチ ルフエニルァミ ノ） ブトキシ] 一 3— [N—メチルー N— [5— (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] プロピオン酸
上記 （4) のジエステル体 （ 0. 1 9 g) を実施例 4 3 - ( 5) と同様に処理 して標題化合物 （ 0. 1 5 g) を無色のあめ状物として得た。 '
'H-NMRCCDsOD, 口一タマ一混合物） <5 ： 1. 4 0— 1. 6 0 ( 4 H, m) , 1. 7 7 - 2. 0 8 ( 6 H, m) , 2. 3 7, 2. 4 0, 2. 4 3, 2. 6 0 ( t o t a l 6 H, s e a c h) , 2. 9 2, 3. 0 0 ( t o t a l 2 H, t e a c h, J = 7. 3/7. 3 Hz) , 3. 1 2, 3. 3 0 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 5 0 - 3. 8 0 ( 4 H, m) , 4. 0 0— 4. 0 8 (4 H, m) ， 4. 3 9, 4. 4 7 ( t o t a l 1 H, b r o a d s e a c h) , 4. 9 1， 4. 9 4 ( t o t a l 1 H, b r o a d s
e a c h) , 7. 29 - 2. 9 8 ( 1 0 H, m) .
元素分析値 C34H44N2〇7 ' 1 Z3 H20として
計算値： C, 6 8. 2 1 ； H, 7. 5 3 ； N, 4. 6 8.
実験値： C, 6 8. 0 4 ； H, 7. 6 0 ； N, 4. 74.
実施例 4 8
( 2 R, 3 R) - 2一カルボキシメ トキシー 3— [4— ( 5—インダニルァミ ノ） ブトキシ] ー 3— [N—メチル— N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバ モイル] プロピオン酸
Figure imgf000228_0001
N— (3， 4—ジメチルフエ二ル） 一 2， 4—ジニトロベンゼンスルホンアミ ドの代わりに N— (5—インダニル） — 2, 4—ジニトロベンゼンスルホンアミ ドを用いる以外は実施例 4 7と同様の反応を行うことにより標題化合物を無色の あめ状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 0 5 (M + H) +.
'H-NMRCCDaOD, ロータマー混合物） <5 ： 1. 4 2 - 2. 3 2 ( 1 2 H， m) ， 2. 8 8 - 3. 24 ( 6 H, m) , 3. 1 2, 3. 3 0 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 4 2— 3. 8 0 (4 H， m) ， 3. 9 8 - 4. 1 0 ( 4 H, m) , 4. 3 6 - 4. 5 0 ( 1 H, m) , 4. 8 5 - 4. 9 8 ( 1 H, m) , 7. 3 2 - 7. 9 8 ( 1 0 H, m) .
元素分析値 C35H44N207 · 1 2 H20として
計算値： 6 8. 5 0 ； H, 7 3 9 ； N, 4. 5 6
実験値： C， 6 8. 5 6 ； H， 7 3 5 ； N, 4. 6 2
実施例 4 9
(2 R, 3 R) — 3— [4一 （ 3 4ージメチルフエニルァミノ） ブトキン] 一 2—エトキシカルボニルメ トキシー 3— [N—メチル一 N— [ 5 - (2—ナフチ ル） ペンチル Ί 力ルバモイル] プ αピオン酸
Figure imgf000229_0001
N- ( 3—クロ口一 4一メチルフエニル） 一 2， 4ージニトロべンゼ： ンアミ ドの代わりに N— （ 3， 4ージメチルフエニル） 一 2, 4—ジニトロベン. ゼンスルホンァミ ドを用いる以外は実施例 3 2と同様の反応を行うことにより標 題化合物を無色のあめ伏物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 2 1 (M + H) +.
'Η-隨 R(CDC^3， ロータマ一混合物） 5 ： 1. 1 5 - 1. 22 ( 3 H, m) ,
1. 24 - 2. 0 0 ( 1 0 H, m) ， 2. 2 1， 2. 2 3， 2. 2 6， 2. 2 7
( t o t a l 6 H, s e a c h) , 2. 7 3 - 2. 8 2 ( 2 H, m) ,
3. 0 1 , 3. 1 2 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 1 5— 3. 7 8
( 6 H, m) ， 3. 8 8 ( 1 H, d, J= 1 6. 6 Hz) , 3. 9-6 ( 1 H， d, J= 1 6. 6 Hz) , 4. 0 7 (2H, q, J= 7. 0 Hz) , 4. 3 9，
4. 4 9 ( t o t a l 1 H, b r o a d e a c h) , 4. 72,
4. 72 ( t o t a l 1 H, b r o a d e a c h) , 7. 1 0 - 7. 8 3 ( 1 0 H, m) .
実施例 5 0
( 2 R， 3 R) — 2—エトキンカルボニルメ トキシー 3— [ N— メチル一 N— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル] 力ルバモイル] 一 3— [4— ( 3—メチルフ ェニルァミ ノ） ブトキシ] プロピオン酸
Figure imgf000230_0001
N- ( 3—クロロー 4—メチルフエニル） 一 2, 4—ジニトロベンゼンスルホ ンアミ ドの代わりに N— (3—メチルフエニル） ー 2， 4ージニトロベンゼンス ルホンアミ ドを用いる以外は実施例 3 2と同様の反応を行うことにより標題化合 物を無色のあめ状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 0 7 (M + H) +.
'H-NMRCCDC 3, 口一タマ一混合物） （5 : 1. 0 5 - 2. 0 0 ( 1 3 H， m) ,
2. 3 4， 2. 3 8 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 2. 7 2 - 2. 8 4 (2H, m) , 3. 0 1. 3. 1 2 ( t o t a l 3 H, s e a c h) ,
3. 1 8 - 3. 8 0 ( 6 H, m) , 3. 8 5 ( 1 H, d， J = 1 6. 1 Hz) ,
3. 9 3 ( 1 H, d， J= 1 6. 1 H) ， 4. 0 6 ( 2 H， q, J= 6. 8 Hz) , 4. 3 9, 4. 4 9 ( t o t a l 1 H, b r o a d e a c h) ,
4. 7 0 - 4. 7 6 ( 1 H, m) , 7. 1 5 - 7. 8 2 ( 1 1 H, m) .
実施例 5 1 -
(2 R， 3 R) 一 2—エトキンカルボニルメ トキシ一 3— [4— ( 5—インダニ ルァミ ノ） ブトキシ] — 3— [N—メチルー N— [5— （2—ナフチル） ペンチ ル] 力ルバモイル] プロピオン酸 HOOC Oへ, COOEt
N- ( 3—クロロー 4一メチルフエニル） 一 2， 4—ジニトロベンゼンスルホ ンアミ ドの代わりに N— ( 5—インダニル） — 2, 4—ジニトロベンゼンスルホ ンアミ ドを用いる以外は実施例 3 2と同様の反応を行うことにより標題化合物を 淡黄色のあめ状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 3 3 (M + H) +.
'Η-匪 R(CDC_g 3, 口一タマ一混合物） （5 ： 1. 1 6 - 1. 8 2 ( 1 3 H, m) , 1. 9 8 - 2. 0 8 ( 2 H, m) , 2, 7 2— 2. 8 8 ( 6 H, m) ， 2.. 9 6， 3. 1 2 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 0 3 - 3. 1 5 ( 2 H, m) ， 3. 3 0 - 3. 6 3 ( 4 H, m) , 4. 0 2— 4. 4 0 ( 5 H, m) , 4. 6 8 - 4. 7 3 ( 1 H, m) , 6. 7 6 ( 1 H, d， J= 7. 3 Hz) , 6. 8 5 ( 1 H, s) , 7. 0 7 ( 1 H, d, J= 7. 3 Hz) , 7. 3 0
( 1 H， d， J = 8. 3 Hz) , 7. 3 7 - 7. 4 8 ( 2 H, m) , 7. 5 9
( 1 H, s ) , 7. 7 2 - 7. 8 3 ( 3 H， m) .
実施例 5 2
( 2 R, 3 R) - 3 - [N- [ 5 - ( 3—クロ口一 4—メチルフヱニルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] 一 3— [5— （ 3， 4ージメチルフエ二 ル） ペンチルォキシ] 一 2—エトキンカルボニルメ トキシプロピオン酸
Figure imgf000231_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボニル— 2— [ 5— （ 3 4一ジメチルフェニル） ペンチルォキシ] 一 3—ェトキシカルボニルメ トキシプ 口ピオン酸べンジル
Figure imgf000232_0001
実施例 3 1 - (3) の 2—ヒ ドロキシ体 （ 1. 0 7 g) を実施例 3 8 - ( 1 ) の場合と同様に処理して標題化合物 （ 0. 8 2 g) を無色油状物として得た。 MS (FAB+) m/Z : 5 7 9 (M + Na) +.
^-NMRCCDC 3)d : 1. 24 ( 3 H, t, J= 7. 1 Hz) , 1. 3 1 — ' 1. 3 8 ( 2 H, m) , 1. 4 7 ( 9 H, s ) ， 1. 5 3— 1. 6 5 ( 4 H, m) , 2. 2 1 ( 3 H, s) ， 2. 22 (3 H， s ) , 2. 4 9 (2 H, t , J = 7. 8 Hz) , 3. 2 8 - 3. 3 4 ( 1 H, m) ， 3. 7 0 ( 1 H， d t, J = 8. 8， 6. 8 Hz) , 4. 1 1 - 4. 1 9 ( 1 H, m) , 4. 3 7 ( 1 H, d, J = 2. 9 Hz) , 4. 4 8 ( 1 H, d， J= 2. 9 Hz) , 5. 2.4 ( 1 H， d， J= 1 2. 2 H z) , 5. 2 7 ( 1 H, d, J= 1 2. 2 Hz) ,
6. 8 7 ( 1 H, d， J= 7. 8 Hz) , 6. 9 2 ( 1 H, s) , 7. 0 1 ( 1 H， d, J= 7. 8 Hz) , 7. 3 1 - 7. 3 6 ( 3 H, m) , 7. 4 0 -
7. 5 1 ( 2 H, m) .
(2) (2 R， 3 R) — 3— t e r t—ブトキシカルボ二ルー 2— [ 5— ( 3, 4―ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] — 3—エトキンカルボニルメ トキシプ 口ピオン酸
Figure imgf000232_0002
上記 （ 1 ) の卜リエステル体 （ 0. 8 0 g) を実施例 3 1 — ( 5 ) と同様に処 理して標題化合物 （ 0. 6 8 g) を無色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 4 8 9 (M + Na) +.
!H -醒 R(CDC 3)(5 ： 1. 2 6 ( 3 H, t, J= 7. 1 H z) , 1. 3 2—
1. 3 9 (2H, m) , 1. 5 0 ( 9 H, s) , 1. 5 4— 1. 6 5 ( 4 H, m) , 2. 2 1 ( 3 H， s) ， 2. 2 3 ( 3 H, s ) , 2. 5 1 ( 2 H, t , J = 7. 6 Hz) , 3. 4 4 ( 1 H, d t, J = .8. 8, 6. 8 Hz) , 3. 6 6
( 1 H, d t, J = 8. 8, 6. 8 Hz) , 4. 1 5 ( 1 H, d, J = 1 6. 6 Hz) ， 4. 1 9 ( 2 H, q， J= 6. 8 Hz) , 4. 3 7 ( 1 H， d， J = 2. 9 Hz) , 4. 4 0 ( 1 H, d, J= 2. 9 Hz) , 4. 4 1 ( 1 H，. d, J = 1 6. 6 Hz) , 6. 8 7 ( 1 H, d， J= 7. 8 Hz) , 6. 9 2 ( 1 H, s) ， 7. 0 2 ( l H， d, J= 7. 8 Hz) .
(3) ( 2 R, 3 R) — 3— [5— (3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキ シ] 一 2— エトキンカルボニルメ トキシー 3— [N— (5—ヒ ドロキシペンチ ル） —N—メチルカルバモイル] プロピオン酸 t e r t—ブチル
Figure imgf000233_0001
上記 （ 2 ) のカルボン酸体 （ 1. 0 5 g) を 5—ヒ ドロキシペンチルァミ ンの 代わりに参考例 1 5の （ 5—ヒ ドロキシペンチル） メチルァミ ン （ 0. 3 7 g) を用いる以外は実施例 4 1 - ( 1 ) の場合と同様に処理して標題化合物 ( 1. 1 9 g) を得た。
MS (FAB+) m/Z : 5 6 6 (M + H) +·
'H-NMRCCDC^ 3, 口一タマ一混合物） 2 6 ( 3 H, t， J= 7. 1 Hz) , 1. 3 3 - 1. 6 3 ( 1 2 H, m) , 1. 4 7 '( 9 H, s ) ， 2. 2 2 ( 3 H, s) , 2. 23 ( 3 H, s) , 2. 5 1 ( 2 H, t, J= 7. 8 H z ) ,
2. 9 1 , 3. 1 9 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 3 3 - 3. 4 8 ( 3 H, m) ， 3. 5 3 - 3. 6 2 ( 3 H, m) , 4. 0 7— 4. 5 3 ( 6 H, m) , 6. 8 8 ( 1 H, d, J= 7. 3 Hz) ， 6. 9 3 ( 1 H, s) ,
7. 0 2 ( 1 H, d, J= 7. 3 Hz) .
(4) ( 2 R, 3 R) — 3— [N— [ 5— ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルァ ミ ノ） ペンチル] —N—メチルカルバモイル] 一 3— C 5 - ( 3, 4—ジメチル フエニル） ペンチルォキシ] — 2— エトキンカルボニルメ トキシプ oピオン酸 t e r t一ブチル
Figure imgf000234_0001
上記 （ 3) のアルコール体 （ 0. 2 3 g) を実施例 2 5の場合と同様に処理し て標題化合物 （ 0. 1 1 g) を黄色油状物として得た。
- NMR(CDC 3, ロー夕マ一混合物） 5 ： 1. 2 3— 1. 6 7 ( 1 5 H， m) ， 1. 4 7 ( 9 H， s ) , 2. 2 1 ( 3 Η, s ) , 2. 22 ( 3 Η， s ) ,
2. 23 (3 Η, s) , 2. 5 1 ( 2 Η, t, J= 7. 8 Hz) , 2. 9 1， 3. 1 9 ( t o t a l 3 Η, s e a c h) , 3. 0 2 - 3. 0 8 ( 2 H, m) , 3. 3 1 - 3. 6 4 (4 H， m) , 3. 6 4 ( 1 H, b r o a d) , 4. 0 6 - 4. 5 3 ( 6 H, m) ， 6. 4 0 ( 1 H， d d， J = 8： 3，
2. 4 H z) , 6. 5 8 ( 1 H, d, J= 2. 4 Hz) , 6. 8 7 ( 1 H， d， J = 7. 3 Hz) , 6. 9 2 ( 1 H, s) , 6. 9 6 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) , 7. 0 2 ( 1 H, d, J= 7. 3 Hz) . ( 5 ) ( 2 R, 3 R) - 3 - [N— [ 5 - ( 3—クロ口一 4—メチルフエニルァ ミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] — 3— [5— (3, 4—ジメチ儿 フエニル） ペンチルォキン] — 2—ェトキシカルボニルメ トキシプロピオン酸 上記 （4) のジエステル体 （ 6 Omg) を実施例 2 6の場合と同様に処理して標 題化合物 （4 lmg) を淡黄色あめ状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 3 3 (M + H) +.
匪 R(CDC_^ 口一タマ一混合物） （5 : 1. 2.1 — 1. 72 ( 1 5 H, m) ， 2. 22 ( 3 H, s) , 2. 2 3 ( 3 H, s) , 2. 3 3 ( 3 H, s) ,
2. 4 9 (2 H, t， J= 7. 6 Hz) , 2. 9 5， 3. 1 3 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 0 8 - 3. 7 5 ( 6 H, m) ， 4. 1 8— 4. +6 4
( 6 H， m) , 6. 8 8 ( 1 H, d， J= 7. 5 Hz) , 6. 9 3 ( l H，， s ) , 7. 0 2 ( 1 H, d, J= 7. 5 Hz) , 7. 1 2 - 7. 3 1 (3 H, m) ， 8. 1 8 ( 2 H, b r o a d) .
実施例 5 3 , (2 R， 3 R) — 2—カルボキシメ トキシー 3— [N— [ 5— ( 3, 4—ジメチ ルフエニルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3, 4ージメチルフエニル） ペンチルォキシ Ί プロピオン酸
Figure imgf000235_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) - 3 - [N- [ 5 - ( 3, 4ージメチルフエニルァ ミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] — 3— [ 5 - ( 3， 4—ジメチルフエ二 ル） ペンチルォキシ] — 2—エトキシカルボニルメ 卜キジプロピオン酸
N - ( 3—クロロー 4—メチルフエニル） 一 2, 4—ジニトロべンゼ ンアミ ドの代わりに N— ( 3, 4—ジメチルフエニル） 一 2， 4—ジニトロベン ゼンスルホンアミ ドを用いる以外は実施例 5 2と同様の反応を行うことにより標 題化合物を無色のあめ伏物として得た。
MS (FAB十） m/Z : 6 1 3 (M + H) +.
JH-匪 R(CDC^ 3， 口一夕マ一混合物） （5 ： 0. 8 7 - 1. 5 5 ( 1 0 H, m) , 1. 2 6 ( 3 H, t , J= 7. 1 H z) , 1. 72 ( 2 H, b r o a d) , 2. 2 1 ( 3 H, s) ， 2. 2 3 ( 6 H, s) ， 2. 24 ( 3 H, s) ,
2. 4 9 ( 2 H, t , J= 7. 6 Hz) ， 3. 0 4 ( 1 H, b r o a d) , 2. 9 2， 3. 1 1 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 6 ( 2 H, b r o a d) , 3. 4 7 (2 H, b r o a d) , 3. 7 6 ( 1 H, b r o a d) , 4. 1 8 - 4. 3 6 ( 2 H, m) ， 4. 2 0 ( 2 H, q, J= 7. 1 Hz) , 4. 4 1 ( 1 H， d, J = 6. 4 H z) , 4. 6 0 ( 1 H, d， J= 6. 4 Hz) , 6. 8 7 ( 1 H, d, J= 7. 3 Hz) , 6. 9 2 ( 1 H, s) ， 7. 0 2 ( 1 H， d, J= 7. 8 Hz) , 7. 1 3 ( 1 H， d, J = 7. 8 Hz) , 7. 1 8 - 7. 23 ( 2 H, m) , 1 0. 0 7 ( 2 H, b r o a d) . (2) ( 2 R, 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [N— [ 5— ( 3， 4 - ジメチルフエニルァミ ノ） ペンチル] —N—メチルカルバモイル] — 3— [ 5 -
( 3， 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキシ] プロピオン酸駿
上記 （ 1 ) のェチルエステル体 （ 9 5mg) をテトラヒ ドロフラン （ に溶 解し、 1規定水酸化ナトリウム （ 0. 4 6 を加えて室温で 1時間攪拌した。 1規定塩酸 （ 0. 5 mi) を加えて、 減圧下濃縮した。 残留物をダイヤイオン (登録商標） HP 2 0のカラムクロマ トグラフィー （ァセ トニト リルで溶出） で 精製し、 標題化合物 （34mg) を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 5 8 5 (M + H) +·
•H-NMRCCDsOD, 口一夕マ一混合物） （5 : 0. 8 8— 1. 6 7 ( 1 2 H, m) ， 2. 1 8 ( 3 H, s) ， 2. 1 9 ( 3 H, s) ， 2. 2 0 ( 3 H, s) ， 2. 2 2 ( 3 H, s) , 2. 4 7 ( 2 H, t, J = 7. 6 H z ) , 2. 9 1 , 3. 1 5 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 1 7 - 3. 6 1 ( 6 H, m) ， 4. 1 7 (2 H， s， ） ， 4. 3 0, 4. 3 4 ( t o t a l 1 H， d e a c h, J = 4. 9/4. 9 Hz) , 4. 6 0 ( 1 H, d， J = 4. 9 Hz) , 6. 78 - 7. 0 9 ( 2 H, m) ， 6. 8 3 ( 1 H, d， J = 7. 8 Hz) , 6. 8 9 ( 1 H, s) , 6. 9 6 ( 1 H， d, J= 7. 8 H z ) 7. 0 7 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) .
実施例 5 4
(2R， 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 5— ( 3, 4 ェ ニル） ペンチルォキシ] — 3— [N- [ 5 - ( 5—インダニルァミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] プロピオン酸
Figure imgf000237_0001
( 1 ) ( 2 R, 3 R) - 3 - [ 5 - (3, 4—ジメチルフエニル） ペンチルォキ シ] 一 2—ェトキシカルボニルメ トキシー 3— [N— [ 5 - (5—ィンダニルァ ミ ノ） ペンチル] 一 N—メチルカルバモイル] プロピオン酸
N— (3—クロ口一 4一メチルフエニル） 一 2, 4—ジニトロベンゼンスルホ ン了ミ ドの代わりに N— (5—インダニル） 一 2， 4—ジニトロベンゼンスルホ ンァミ ドを用いる以外は実施例 5 2と同様の反応を行うことにより標題化合物を 無色のあめ状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 6 2 5 (M + H) +.
'H-NMRCCDC 3, 口一タマ一混合物） （5 : 0. 8 6— 1. 5 6 ( 1 0 H, m) , 1. 2 6 ( 3 H, t, J = 7. 0 Hz) ， 1. 7 3 ( 2 H, b r o a d s) , 2. 0 8 ( 2 H, t , J= 7. 3 Hz) , 2. 2 1 ( 3 H, s) ， 2. 2 3 ( 3 H， s) , 2. 4 8 ( 2 H, t, J= 7. 6 Hz) , 2. 8 6— 2. 9 2 (4 H， m) , 3. 0 5 ( 1 H， m) , 2. 9 2， 3. 1 2 ( t o t a l 3 H, s e a c h) , 3. 2 7 ( 2 H, b r o a d s) , 3. 4 8 ( 2 H, b r o a d s) , 3. 7 7 ( l H， m) , 4. 1 9 ( 2 H, q, J= 7. 0 Hz) , 4. 24 - 4. 3 6 ( 2 H, m) , 4. 4 1 ( 1 H， b r o a d) , 4. 6 0 ( 1 H， d， J= 5. 4 Hz) , 6. 8 7 ( 1 H， d， J= 7. 3 Hz) , 6. 9 2 ( 1 H, s， ） ， 7. 0 1 ( 1 H, d， J= 7. 3 Hz) , 7. 2 2 ( 2 H, m) , 7. 3 2 ( 1 H, s) ， 9. 0 2 ( 2 H, b r o a d) . (2) ( 2 R, 3 R) — 2—カルボキシメ トキシ一 3— [ 5— ( 3, 4—ジメチ ルフヱニル） ペンチルォキシ] 一 3— [N— [5— （ 5—インダニルァミ ノ） ぺ ンチル] —N—メチルカルバモイル] プロピオン酸
上記 （ 1 ) のェチルエステル体を実施例 5 3 - (2) と同様に処理して、 標題 化合物を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 5 9 7 (M + H) +.
-丽 R(CD30D， ロータマ—混合物） （5 ： 0. 8 8 - 1. 6 8 ( 1 2 H, m) ,
2. 0 4 ( 2 H, t， J= 7. 1 Ηζ) ， 2. 1 9 ( 3 H, s) ， 2. 2 0
( 3 H, s) ， 2. 4 7 ( 2 H, t, J= 7. 3 Hz) , 2. 8 1 -2. 8 5 ( 4 H, m) , 2. 9 2, 3. 1 5 ( t o t a l 3 H, s e a c h) ,
3. 2 6 - 3. 6 0 ( 6 H, m) , 4. 1 6 ( 2 H, s) ， . 3 1 ( 1 H, b r o a d) , 4. 6 2 ( 1 H, b r o a d) ， 6. 8 2 - 6. 8 4 ( 2 H, m) ， 6. 8 9 ( 1 H, s) , 6. 9 6 ( 1 H, d, J= 6. 8 Hz) ，
7. 0 6 ( 1 H， d， J= 7. 8 H z ) , 7. 1 3 ( 1 H, d, J = 6. 8 Hz) .
参考例 1
L一酒石酸べンジル t e r t—ブチル BnOOC,, OH
tert-BuOOC °H
L一酒石酸 （5. 0 g) を塩化メチレン （5 O ) に懸濁し、 氷水冷却下〇— t e r tーブチルー N、 N' ―ジィソプロピルイソゥレア （ 1 0. 0 g) を滴下 した。 室温で 1 6時間撹拌後、 不溶固体をろ別し、 ろ液の溶媒を減圧下溜去した c 残留物をジメチルホルムァ ミ ド （ 1 0 に溶解し、 ト リェチルァ ミ ン
( 8. 3^) を加え、 さらにべンジルブロミ ド （5. 9^) を滴下した。 室温で 3時間撹拌後、 氷水に注ぎ、 酢酸ェチルで抽出した。 無水硫酸ナト リウムで乾燥 後、 溶媒を減圧下溜去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー
( 2 0 %酢酸ェチル -へキサンで溶出） で精製後、 少量の酢酸ェチルとへキサン より結晶化して、 標題化合物 （ 1. 5 6 g) を無色結晶として得た。
融点 72 - 7 4 °C
[a D 2 + 1 4. 3。 （c = l . 0 0, アセ トン）
]H-NMR(CDC 3)<5 ： 1. 5 0 ( 9 H, s ) , 3. 0 7 ( 1 H, d， J= 7. 8
Hz) , 3. 1 9 ( 1 H, d, J = 6. 3Hz) , 4. 4 4 ( 1 H， d d, J =
6. 3, 2. 0 Hz) , 4. 5 4 ( 1 H, d d, J= 7. 8, 2. 0 H z) ,
5. 2 8 ( 1 H, d, J= 1 2. 2 H z) , 5. 2 9 ( 1 H, d， J= 1 2. 2
Hz) , 7. 3 4 - 7. 3 8 ( 5 H, m) .
元素分析値 C15H2。Osとして
計算値： C， 6 0. 8 0 ； H, 6. 8 0
実験値： C, 6 0. 9 5 ； H, 6. 7 1
参考例 2
L一酒石酸ベンジルェチルの合成
( 1 ) L—酒石酸ェチルナトリゥ厶 NaOOC/, OH EIOOC OH
L— ( + ) —酒石酸ジェチル （2 5 g) のエタノール溶液 （ 1 0 に氷水 冷却下、 2規定水酸化ナトリウム水溶液 （ 4 7. を加え、 2時間撹拌した c 析出した結晶をろ取し、 標題化合物 （ 1 5. 0 g) を無色結晶として得た。
融点 2 0 1 - 2 0 3 °C
Ή-NMR (CD30D)(5： 1 . 2 5 - 1 . 3 0 ( 3 H, m) ， 3. 3 0 ( 2 H, b r o a d s ) ， 3. 3 3 ( 1 H, d , J - 6. 8 H z ) ， 4. 1 5 — 4. 3 0 ( 2 H, m) ， 4. 5 2 ( 1 H, d, J二 6. 8 Hz) .
(2) L—酒石酸べンジルェチル
Figure imgf000240_0001
L—酒石酸ェチルナトリウム （ 8. 1 5 g) を N， N—ジメチルホルムアミ ド ( 3 0η£) に溶解し、 氷水冷却下、 トリェチルァミ ン （ 7. Ίτηβ) とベンジルブ ロミ ド （ 6. QmS) を加え、 ー晚撹拌した。 反応液をジェチルエーテル （ 5 0 0 md) で希釈し、 水、 さらに飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥した： 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ .一 （ 5 0 %酢 酸ェチルーへキサン） で精製し、 標題化合物 （ 6. 6 8 g) を無色油状物として 得た。
'H-N RCCDC^ 3)o ： 1. 3 1 ( 3 H, t, J= 7. 3 H z) , 3. 1 7 ( 2 H, m) ， 4. 3 0 ( 2 H， q, J = 7. 3 H z) , 4. 5 5— 4. 6 0 ( 2 H， m) ， 5. 2 7 ( 1 H, d， J = 1 2. 2 H z) , 5. 3 1 ( 1 H, d, J = 1 2. 2 H z) , 7. 3 3 - 7. 3 9 ( 5 H, m) .
参考例 3
5 - (2—ナフチル） — 2—ペンテニル ョージド
( 1 ) 5 - (2—ナフチル） 一 2—ペンテノール
6 0 %油性水素化ナトリウム （ 2. 0 g ) をテトラヒ ドロフラン （ 5 0 に 懸濁し、 ジェチルホスホノ酢酸ェチル （ 1 1. 4 g) のテトラヒ ドロフラン
( 5 0^) 溶液を滴下した。 発泡が止んで 3 0分後、 3 - （2—ナフチル） プロ パナール （ 8. 9 5 g) のテトラヒ ドロフラン （ 5 O ) 溶液を滴下した。 室温 で 3 0分撹拌後、 減圧下濃縮し、 水を加えて酢酸ェチルで抽出した。 飽和食塩水 で洗浄後、 無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 減圧下溶媒を留去して、 ェチル 5 -
(2—ナフチル） 一 2—ペンテノエート （ 1 4 g) を油状物として得た。
^-NMRCCDC 3) (5 : 1 . 2 7 ( 3 H, t , J = 7. 3 H z ) , 2. 5 8 — 2. 6 4 ( 2 H， m) , 2. 9 3 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 4. 1 7
( 2 H, q, J= 7. 3 Hz) , 5. 8 6 ( 1 H, d， J = 1 5. 6 Hz) , 7. 0 3 ( 1 H, d t , J= 1 5. 6， 6. 8 Hz) , 7. 3 1 ( 1 H， d d, J= 8. 3, 1. 5 Hz) , 7. 4 0 - 7. 4 7 (2 H， m) , 7. 6 1 ( 1 H, s ) ， 7. 7 6— 7. 8 1 ( 3 H, m) .
これをテトラヒ ドロフラン （ 1 4 0 ?¾ に溶解し、 氷水冷却下水素化ジィソブ チルアルミニウム （ 1 Mへキサン溶液、 1 2 を 4 0分かけて滴下した。 1 時間撹拌後、 室温に昇温して硫酸ナト リウム 1 0水和物 （ 6 0 g) を加え、 さら に 1時間撹拌した。 不溶物をろ過し、 テトラヒ ドロフランで洗浄した。 ろ液と洗 液を併せて減圧下溶媒を溜去した。 残留物をシリカゲル力ラムク□マトグラフィ 一 ( 3 0 - 4 0 %酢酸ェチル—へキサン） で精製し、 標題化合物 （ 8. 1 0 g) を無色結晶として得た。 融点 5 1 — 5 2 °C
Ma s s (E I ) m/Z : 2 1 2 (M+) .
'H-NMRCCDC^ 3) δ ： 2. 4 4— 2. 4 9 ( 2 H, m) , 2. 8 7 ( 2 H, t, J = 7. 3 Hz) , 4. 0 6 - 4. 0 9 ( 2 H, m) , 5. 6 9— 5. 8 0 ( 2 H, m) ， 7. 3 2 ( 1 H， d d， J= 8. 3 1. 5 Hz) , 7. 3 9 - 7 4 7 ( 2 H， m) ， 7. 6 1 ( 1 H， s) ， 7 7 6— 7. 8 1 ( 3 H, m) 元素分析値 C15H160として
計算値： C, 8 4. 8 6 ； H, 7. 6 0
実験値： C, 8 4. 6 5 ； H, 7. 6 2
( 2) 5— （ 2—ナフチル） 一 2—ペンテニル ョージド
上記 （ 1 ) で得たアルコール体 （ 1 2 . 8 g ) とヨ ウ化ナ ト リ ウム
( 1 0. 8 5 g) を了セトニトリル （ 1 4 Οτηβ) に溶解し、 クロ口 トリメチルシ ラン （ 9. 1 τηβ を滴下した。 室温で 4 0分撹拌後、 水に注ぎ、 ジェチルェ一テ ルで抽出した。 チォ硫酸ナトリウム水、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリゥ ムで乾燥した。 減圧下溶媒を留去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （ 3 %酢酸ェチル—へキサン） で精製し、 標題化合物 （ 1 8. 6 g) を淡黄 色油状物として得た。
^-NMRCCDC^ 3)(5 ： 2. 4 1 - 2. 4 6 ( 2 H, m) , 2. 8 5 ( 2 H, t , J = 7. 3 Hz) , 3. 8 1 - 3. 8 9 ( 2 H, m) , 5. 7 1 - 5. 8 1 ( 2 H, m) , 7. 3 0 ( 1 H, d d， J = 8. 3, 1. 5 Hz) , 7. 3 9 - 7. 4 7 ( 2 H， m) ， 7. 6 0 ( 1 H, s) ， 7. 7 5 - 7. 8 1 ( 3 H， m) .
参考例 4
( 2 R， 3 S) — 4ーヒドロキシー 3—メ トキシメ トキシ一 2— [ 5 - ( 2—ナ フチル） ペンチルォキシ] 酪酸 t e r t一ブチル
Figure imgf000243_0001
( 1 ) ( 3 R, 4 S) — 4—ヒ ドロキシー 3— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル ォキシ] ージヒ ドロー 2 ( 3 H) 一フラノ ン
Figure imgf000243_0002
メチル 3， 4一 0—イソプロピリデンー Lースレオネート （ 1 9. 4 g) を N, N—ジメチルホルムアミ ド （ 3 0 0 に溶解し、 室温撹拌下 6 0 %油性水 素化ナトリウム （ 4. 1 0 g) を加えた。 さらに、 5— ( 2—ナフチル） 一 2— ペンテニル ョージド （ 3 3. 0 ） の ， N—ジメチルホルムアミ ド （ 50 ) 溶液を滴下し、 2時間撹拌した。 反応液をジェチルエーテルで希釈し、 水を加え、 有機層を分取した。 水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ルーへキサン 1 ： 2) で部分精製し、 メチル 3, 4—0—イソプロピリデン— 2 — 0— [ 5 - ( 2—ナフチル） 一 2 —ペンテニル] 一 L—ス レオネ一 ト ( 1 7. 1 g) を油状物として得た。
これをメタノール （ 2 0 Οτ^) とチトラヒドロフラン （ 2 0 O ) の混合液に 溶解し、 触媒量の 1 0 %パラジウム/炭素を加えて水素雰囲気下、 室温で 6 日間 撹拌した。 触媒をろ別し、 ろ液を減圧下溜去して 3， 4—0—イソプロピリデン — 2—0— [ 5— （ 2—ナフチル） ペンチル] 一 Lースレオネ一トを油状物とし て得た。
これを塩化メチレン （ 1 0 に溶解し、 トリフルォロ酢酸 （ を加え て室温で i 9時間撹拌した。 反応液を減圧乾固し、 残留物をシリカゲルカラ厶ク 口マ トグラフィ 一 （酢酸ェチルーへキサン 2 : 3 ) で精製し、 標題化合物 (5. 7 8 g) を油状物として得た。
Ή-NMRCCDC 3)(5 ： 1. 4 0 - 1. 4 8 ( 2 H, m) , 1. 6 4 - 1. 78 (4 H， m) ， 2. 1 2 - 2. 1 7 ( 1 H, b r o a d s) , 2. 78 ( 2 H, t , J = 7. 3 H z ) , 3. 4 9 ( l H， s ) , 3. 6 2 ( 1 H, d t , J = 9. 3, 6. 4 Hz) , 4. 4 0 - 4. 4 4 ( 2 H, m) , 7. 3 2 ( 1 H, d d, J = 8. 3, 1. 9 Hz) , 7. 3 5 - 7. 4 5 ( 2 H， m) , 7. 6 0 ( 1 H, s) ， 7. 7 0— 7. 9 0 ( 3 H, m) .
(2) ( 3 R, 4 S) — 4—メ トキシメ トキシー 3— [ 5— ( 2—ナフチル) ' ぺ ンチルォキシ] —ジヒ ドロー 2 ( 3 H) 一フラノ ン
Figure imgf000244_0001
上記 （ 1 ) で得たラク トン体 （5. 78 g) を塩化メチレン （ 6 077! に溶解 し、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン （
Figure imgf000244_0002
とク ロロ メチルメチルエーテル
(3. 5^) を加えて、 氷水冷却下 24時間撹拌した。 反応液をジェチルェ一テ ルで希釈し、 水、 次いで飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチ ルーへキサン 1 : 4) で精製し、 標題化合物 （4. 8 8 g) を油状物として得た c Ma s s (E I ) m/Z : 3 5 8 (M+) .
Figure imgf000244_0003
： 1. 4 2 - 1. 4 8 ( 2 H, m) , 1. 6 5 - 1. 7 3 ( 4 H, m) ， 2. 78 ( 2 H, t， J= 7. 8 Hz) , 3. 3 5 ( 3 H, s) ， 3. 6 2 ( 1 H, d d， J= 6. 8 , 2. 4 Hz) , 3. 9 6 ( 1 H, d d, J = 6. 8, 2. 4 Hz) , 4. 0 2 - 4. 1 0 ( 1 H, m) , 4. 0 7 ( 1 H, d, J = 6. 4 H z) , 4. 2 9 ( 1 H, d t , J - 6. 4 , 6. 4 H z ) , 4. 4 8 ( 1 H, d d， J = 9. 3， 6. 4 H z ) , 4. 6 3 ( 1 H, d, J = 6. 8 H z ) , 4. 7 1 ( 1 H, d, J = 6. 8 Hz) , 7. 3 2 ( 1 H, d d, J= 8. 3, 1. 5 H z) , 7. 4 0 - 7. 4 6 ( 2 H, m).， 7. 6 0 ( 1 H, s ) , 7. 7 5 - 7. 8 0 ( 3 H, m) .
( 3) ( 2 R， 3 S) — 4ーヒ ドロキシー 3—メ トキシメ トキシ一 2— [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチルォキシ] 酪酸 t e r t—プチル
Figure imgf000245_0001
上記 （2) で得た 4ーメ トキシメ トキシ体 （4. 8 8 g) をテトラヒドロフラ ン （ 8 に溶解し、 2規定水酸化ナトリゥ厶水溶液 （ 8 m を加えて室温で 3 時間撹拌した。 1 0 %塩酸を加えて酸性とし、 ジェチルエーテルで抽出した。 水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を減圧下溜去して （2 R, 3 S) 一 4ーヒ ドロ キン一 3—メ トキシメ トキシ一 2— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチルォキシ] 酪 酸を油状物として得た。
これをテトラヒ ドロフラン （5 に溶解し、 0— t e r t—プチル一 N，
N' —ジイソプロピルイソウレ了 （ 1 を滴下した。 室温で 1 5時間撹拌し、 溶媒を減圧下溜去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （酢酸ェ チルーへキサン 1 : 3) で精製し、 標題化合物 （ 3. 9 5 g) を油状物として得 た。
Ma s s (E I ) m/Z : 4 3 2 (M+) .
'H-NMRCCDC^ 3)5 : 1. 4 2— 1. 5 2 ( 2 H, m) , 1. 4 7 ( 9 H, s ) , 1. 6 0 - 1. 7 8 ( 4 H, m) , 2. 7 7 ( 2 H, t , J= 7. 5 H z) , 2. 9 8 ( 1 H, d d, J= 9. 2, 3. 4 H z) , 3. 2 9 ( 1 H, d d, J = 8. 8， 6. 8 Hz) ， 3. 4 0 ( 3 H, s ) ， 3. 6 8 - 3. 7 8 ( 3 H, m) ， 3. 8 9 ( 1 H, s ) ， 3. 8 4 - 3. 9 6 ( l H， m) ， 4. 6 0 ( 1 H， d， J = 6. 8 H z ) ， 4. 7 1 ( 1 H， d, J = 6. 8 H z ) , 7. 3 2 ( 1 H, d d, J= 8. 3， 1. 5 Hz) ， 7. 3 8 - 7. 4 6 ( 2 H, m) , 7. 6 0 ( 1 H, s ) ， 7. 7 4 - 7. 7 8 ( 3 H, m) .
参考例 5
5 - ( 2 _ナフチル） ペンチルァミ ン
参考例 3— ( 1 ) で得たェチル 5— （2—ナフチル） 一 2—ペンテノエート ( 1 . 2 5 g ) のェタノール溶液 （ 1 0 0 に 1 0 パラジゥム Z炭素 ( 1 2 5 mg) を加えて、 水素雰囲気下 5. 5時間室温にて撹袢した。 1 0 %パラ ジゥム Z炭素をろ過後、 溶媒を減圧下溜去し残留物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一 （ 5 0 %酢酸ェチル—へキサンで溶出） にて精製し、 ェチル 5— ( 2—ナフチル） ペンタノエー ト （ 1. 2 4 g) を得た。 次に、 このもの ( 1. 1 8 g) のテトラヒ ドロフラン （ 1 07¾ 溶液を水素化リチウムアルミ二 ゥム （ 1 9 Omg) のテトラヒドロフラン （ 1 Qmf) 懸濁液に氷水冷却下滴下し、 1. 5時間攪拌した。 硫酸ナト リウム · 1 0水和物 （ 1. 6 g) を加え、 3 0 分撹拌した。 反応液をろ過後、 ろ液を減圧下濃縮し残留物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィー （ 3 3 %酢酸ェチル—へキサンで溶出） にて精製し、 5— （ 2 一ナフチル） ペン夕ノール （ 0. 9 8 g) を無色の固体として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 2 1 4 (M+) .
]H-N R(CDC^ 3)(5 : : 1. 2 3 ( 1 H, t, J= 5. 4 Hz) , 1. 4 0— 1. 4 9 ( 2 H, m) , 1. 5 8 - 1. 6 8 ( 2 H, m) ， 1. 7 0— 1. 8 0 ( 2 H, m) ， 2. 7 9 ( 2 H, t , J= 7. 6 Hz) , 3. 6 4 ( 2 H, d d, J= 1 2. 7， 7. 3 Hz) , 7. 3 3 ( 1 H, d d， J= 8. 8, 2. 0 Hz) , 7. 3 7 - 7. 4 7 (2 H， m) , 7. 6 1 ( 1 H, s) ， 7. 7 5 - 7. 8 5 ( 3 H, m) . 上記ァルコール体 （ 0. 9 6 g) 、 フタルイミ ド （ 0. 9 9 g) と トリフエ二 ルホスフィ ン （ 1. 7 6 g) をテトラヒドロフラン （ 1 0 O ) に溶解し、 氷水 冷却下、 ァゾジカルボン酸ジェチル （ 1. 0 を滴下した。 室温にて 1 8時 間撹袢後、 溶媒を減圧下溜去した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ - (3 3 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） にて精製し、 1一 [ 5— （ 2—ナフチ ル） ペンチル] フタルイミ ド （ 1. 5 3 g) を無色結晶として得た。
Ma s s (E I ) m/Z : 3 4 3 (M+)
】H -醒 R(CDC^ 3) 5 : 1. 3 7— 1. 4 7 ( 2 H， m) ， 1. 6 8— 1. 8 0 ( 4 H, m) , 2. 77 ( 2 H, t, J二 7. 3 Hz) , 3. 6 8 ( 2 H, t, J = 7. 3 Hz) ， 7. 2 8 - 7. 8 5 ( 1 2 H, m)
上記フタルイ ミ ド体 （ 0. 9 0 g) のエタノール （2 0 m&) 溶液にヒ ドラジン 水和物 （0. 2 ら m ) を加え、 2. 5時間加熱還流した。 冷後、 析出した結晶を ろ過し、 ろ液を減圧下濃縮した。 残留物に水酸化ナトリウム水を加え酢酸ェチル で抽出し、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥し、 溶媒を溜去し 標題化合物 （0. 5 3 g) を淡黄色油状物として得た。
Ma s s (E I +) m/z : 2 1 3 (M+)
'H-NMRCCDC^ 3)(5 ： 1. 3 4 - 1. 5 4 ( 6 H, m) , 1. 6 8— 1. 7 6 ( 2 H, m) ， 2. 6 8 ( 2 H， t, J = 7. 1 Hz) , 2. 7 7 ( 2 H, t, J二 7. 6 Hz) , 7. 32 ( 1 H， d d， J= 8. 0， 2. 0 Hz) , 7. 3 8 - 7. 4 6 ( 2 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, s) , 7. 7 1— 7. 8 1 ( 3 H, m) .
また、 このもののエタノール溶液に濃塩酸を加え、 減圧下濃縮することにより 標題化合物の塩酸塩 （無色結晶） を得た。
融点 1 8 0— 1 8 1で
元素分析値 C15H20C_gNとして
計算値： C, 7 2. 1 3 ； H, 8. 0 7 ； C 1 , 1 4. 1 9 ； N, 5. 6 1. 実験値： 7 1. 7 7 ; H, 8. 0 4 ； C 1 , 1 4. 1 2 ; Ν， 5. 3 0. 上記参考例 5において 5— （ 2—ナフチル） ペン夕ノールに代えて 5— （ 1 , 3—ベンゾジォキソール一 5—ィル） ペン夕ノール、 5— （2—べンゾチアゾリ ル） ペン夕ノール、 5— ( 2—ベンゾォキサゾリル） ペン夕ノールを用いる以外 は同様に処理して参考例 6— 8の化合物をそれぞれ得た。
参考例 6
5— ( 1， 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル） ペンチルァミ ン
( 1 ) 1 - [ 5 - ( 1 , 3—ベンゾジォキソ一ルー 5—ィル） ペンチル] フ夕ル ィミ ド
Ma s s (F AB+) m/Z : 3 3 7 (M + ) .
'Η -剛 R(CDC^ 3)5 ： 1. 3 0— 1. 4 0 ( 2 H， m) , 1. 5 5 - 1. 7 5 (4 H， m) ， 2. 5 2 ( 2 H, t， J= 7. 6 Hz) ， 3. 6 7 ( 2 H, t， J= 7. 3 H z) , 5. 9 0 ( 2 H, s ) , 6. 5 9 ( 1 H, d d, J= 7. 8 , 1. 0 Hz) ， 6. 4 5 ( 1 H, s) ， 6. 6 9 ( 1 H, d， J - 7. 8 Hz) , 7. 6 8 - 7. 8 7 ( 4 H， m) .
( 2) 5 - ( 1 , 3—べンゾジォキソ一ルー 5—ィル） ペンチルァミ ン
Ma s s (E I ) m/Z : 2 0 7 (M+) .
'H-NMR(CDC s) δ : I . 2 8 - 1. 6 2 ( 8 H, m) , 2. 5 3 ( 2 H, t， J- 7. 8 Hz) , 2. 6 9 ( 2 H, t， J= 7. 1 Hz) , 5. 9 1 ( 2 H, s) ， 6. 6 1 ( 1 H, d d， J= 7. 8, 1. 5 H z) , 6. 6 7 ( 1 H, d， J二 1. 5 Hz) , 6. 7 2 ( 1 H, d, J= 7. 8 Hz) .
参考例 7
5— （ 2—ベンゾチアゾリル） ペンチルァミン
( 1 ) 1 — [ 5 - ( 2—ベンゾチアゾリル） ペンチル] フタルイミ ド
Ma s s (FAB+) m/Z : 3 5 1 (M + H) +.
'Η -丽 R(CDC^ 3) δ 1. 3 3 - 1. 4 5 ( 2 H， m) ， 1. 6 0— 1. 7 0 ( 2 H, m) , 1. 7 8 - 1. 8 8 ( 2 H， m) ， 3. 0 5— 3. 1 2 ( 2 H, m) ， 3. 5 5 - 3. 6 2 ( 2 H, m) , 7. 3 5 - 8. 0 0 ( 8 H, m) . (2) 5 - (2—ベンゾチアゾリル） ペンチルァミン
'H-NMRCCDC ζ) δ 1. 4 2 - 1. 6 0 ( 4 H， m) ， 1. 8 5 - 2. 0 0 (2H， m) , 2. 6 8 - 2. 7 8 ( 2 H, m) , 3. 1 0— 3. 2 0 ( 2 H, m) ， 7. 3 2 - 7. 5 0 ( 2 H, m) ， 7. 8 4 ( 1 H, d， J= 8. 3 Hz) , 7. 9 6 ( 1 H, d， J= 7. 8 H z) .
参考例 8
5 - ( 2—ベンゾォキサゾリル） ペンチルァミ ン
( 1 ) 5 - ( 2—ベンゾォキサゾリル） ペン夕ノール
アジピン酸モノェチルエステル （2. 0 g) をベンゼン （2 0 ) に溶解し、 氷水冷却下塩化ォキザリル m ) を滴下した。 1時間攪拌した後、 減圧濃縮乾 固した。 残留物にベンゼンを加えて 2回共沸後、 トルエン （3 Οτηβ) に溶解し、 2—ァミノフユノール （ 2 5 g) を加えて 1 6時間加熱還流した。 冷後、 水 洗し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去し、 残留物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （ 3 3 %酢酸ェチル—へキサンで溶出） にて精製し、 ェチル 5— ( 2—ベンゾォキサゾリル） ペン夕ノエ一ト （ 1. 1 1 g) を淡黄 色固体として得た。
Ma s s (F AB+) m/Z : 2 4 8 (M + H) +.
^-NMRCCDC ζ) δ \ 25 ( 3 H, t， J= 7. 3 Hz) , 1. 7 0 - 1. 8 3 ( 2 H， m) 1. 9 0 - 2. 0 0 (2 H, m) ， 2. 3 8 ( 2 H, t , J= 7. 6 Hz) , 2 9 6 (2H, t, J= 7. 6 Hz) , 4. 1 2 ( 2 H， q， J= 7. 3 Hz) 7. 2 7 - 7. 7 0 ( 4 H, m) .
このェチルエステル （ 1. 1 1 g) をテトラヒ ドロフラン （5 0 ） に溶解し、 — 7 8 °Cにて水素化ジイソブチルアルミニウム （ 0. 9 5Mへキサン溶液、 1 2 i を加えて 1時間攪拌した。 硫酸ナトリウム ' 1 0水和物を加えて室温まで昇 温し、 不溶物をろ過した。 ろ液を減圧下溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （ 5 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） にて精製し、 標題化合物
( 0. 6 2 g) を淡黄色固体として得た。
Ma s s (F AB+) m/Z : 2 0 6 (M + H) +.
^-NMRCCDC^ 3)δ \ . 4 5 - 1. 7 0 ( 4 H, m) , 1. 8 5— 2. 1 0
( 3 H, m) , 2. 9 5 ( 2 H, t, J= 7. 6 Hz) , 3. 6 7 ( 2 H, t , J= 6. 3 H z) , 7. 2 7 - 7. 3 0 ( 2 H, m) , 7. 4 5 - 7. 5 0
( 1 H， m) , 7. 6 5 - 7. 7 0 ( 1 H, m) .
( 2) 1 - [ 5 - ( 2—べンゾォキサゾリル） ペンチル] フタルイ ミ ド
^-NMRCCDC^ 3) (5 : 1. 7 0— 1. 8 0 ( 2 H, m) ， 1. 9 0 - 2. 0 0
( 2 H, m) ， 2. 9 3 ( 2 H, t， J= 7. 6 Hz) ， 3. 7 3 ( 2 H, t, J = 7. 1 H z) , 7. 2 2 - 7. 8 8 ( 8 H， m) .
( 3) 5 - ( 2—ベンゾォキサゾリル） ペンチルァミ ン
Ma s s (FAB十） m/Z : 3 3 5 (M + H) +.
-匪 R(CDC 3)(5 ： 1. 4 0 - 1. 6 0 ( 4 H, m) , 1. 8 5 - 2. 0 6 (4 H， m) ， 2. 7 0 - 2. 8 0 ( 2 H, m) , 2. 9 0 - 3. 0 0 ( 2 H, m) , 7. 2 5 - 7. 7 0 ( 4 H, m) .
参考例 9
4 - t e r t—ブチルジフヱニルシリルォキシ— 1 —ョード— 2—ブテン
トリフエニルホスフィン （ 1 5 2. 4 g) 、 イミダゾ一ル （ 5 5. 4 g) の塩 化メチレン （ 8 0 OmS 溶液に氷水冷却下、 ヨウ素粉末 （ 1 4 8. 5 g) の塩化 メチレン （ 1 2 0 0 溶液を滴下した。 これを氷水冷却下 3 0分間攪拌した後、 (Z) 一 4一 t e r t一プチルジフエニルシリルォキシ— 2—ブテン一 1 —ォ一 ル （ 1 4 8. 4 g) の塩化メチレン （ 5 0 ΰτηβ) 溶液を滴下した。 4時間攪拌後、 チォ硫酸ナトリウム水溶液を加え、 有機層を分取した。 有機層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 溶媒を減圧下溜去した。 得られた残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 1 7 %酢酸ェチル—へキサンで溶出） で 精製することにより、 標題化合物 （ 1 6 4. 0 g) を黄色油状物として得た。
'H-NMRCCDC 3 ) (5 ： 0. 9 9 ( 9 H， s) ， 3. 8 6 ( 2 H， d， J= 7. 8 Hz) , 4. 1 1 (2 H, d， J = 4. 4 Hz) , 5. 7 1 ( 1 H, d t， J = 1 5. 1， 4. 4 Hz) , 5. 9 6 ( 1 H, d t， J= 1 5. 1， 7. 8 Hz) ， 7. 3 0— 7. 3 7 ( 6 H, m) , 7. 5 9— 7. 6 1 ( 4 H, m) .
参考例 1 0
( 3, 4—ジメチルフエニルメチル） トリフエニルホスホニゥ厶 クロリ ド
3， 4—ジメチルフヱニルメチルクロリ ド （ 1 5. 5 g) 、 トリフヱニルホスフ イン （2 6. 2 g) と 0 —キシレン （ 2 0 Οτηβ) の混合物を 1 6時間加熱還流し た。 冷後、 不溶の固体をろ取、 ジェチルエーテルで洗浄した。 このものを 6 0 °C にて 7時間減圧下乾燥して使用した。
これと同様に 3, 4—ジメチルフヱニルメチルクロリ ドの代わりにそれぞれの クロリ ドまたはブロミ ドを用いることにより、 （2—クロロフヱニルメチル） ト リフエニルホスホニゥ厶 クロリ ド、 （ 3， 4—ジクロロフエニルメチル） トリ フエニルホスホニゥ厶 ブロミ ド、 （ 4— トリフルォロメチルフエニルメチル） トリフエニルホスホニゥ厶 ブロミ ド、 [ (し 3—ベンゾジォキソールー 5— ィル） メチル] トリフヱニルホスホニゥム ブロミ ド、 （ 2—ベンゾキサゾリル メチル） トリフエニルホスホニゥ厶 ブロミ ド、 （ 2—ベンゾチアゾリルメチル） トリフエニルホスホニゥ厶 ブロミ ドおよび （ 3—クロロー 4ーメチルフエニル メチル） トリフエニルホスホニゥム クロリ ドを調整した。
また、 これ以外のトリフヱニルホスホニゥム塩については市販のものを用いた。 参考例 1 1
3， 5—ジメチルァニリン （ 2. Og ) を塩化メチレン （ 3 に溶解し、 氷水冷却下 2， 4—ジニトロベンゼンスルホニルクロリ ド （ 5. 3 g) 、 ピリジ ン （ 1. 6m£ を加え、 室温にて 3時間攪拌した。 水、 飽和食塩水で洗浄後、 無 水硫酸ナ ト リウムで乾燥した。 減圧下溶媒を溜去し、 得られた残留物をシリ カゲ ルカラムクロマ トグラフィー （ 2 0 %酢酸ェチル—へキサンで溶出） にて分離精 製し、 参考例 1 1 — cの化合物 ( 4 . 6 3 g ) を黄色粉末として得た。
上記参考例において 3， 5ージメチルァニリ ンに代えてそれぞれ対応するァニ リン誘導体を用レ、、 それ以外は上記参考例と同様な反応を行うことにより以下の 参考例 1 1 一 a， bおよび d— mの化合物を得た。
Figure imgf000252_0001
Figure imgf000252_0002
Figure imgf000253_0001
参考例 1 2
6 — （2— ブロ ミ ド
Figure imgf000253_0002
2—ナフ トール （ 1 0. O g) を塩化メチレン （ 1 Ο Οτ^) に溶解し、 氷水冷 却下ジイソプロピルェチルァミ ン （ 1 5τηβ 、 次いで無水ト リ フルォロメタンス ルホン酸 （2 0 g) を加えた。 室温で 6時間攪拌後、 ジェチルエーテルで希釈し 水で洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒を溜去して残留物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ 2 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精 製して、 2—ナフチル ト リ フルォロメタンスルホネー ト （ 1 9. 1 g) を油状 物として得た。
このもの （ 1 9. 1 g) をト リェチルァ ミ ン （ 2 0 0 //^) に溶解し、 5—へキ
2 5 シン— 1一オール （7. O g) 、 ヨウ化銅 （ I ) ( 0. 1 8 g) とビス （ ト リフ ェニルホスフィ ン） パラジウム ジクロリ ド （ 0. 4 g) を加えて、 6 0°Cにて 1 0時間攪拌した。 ジェチルエーテルで希釈後、 不溶物をろ去した。 ろ液を減圧 下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （2 0 %酢酸ェチルー へキサンで溶出） で部分精製して粗な 6— （2—ナフチル） — 5—へキシン— 1 —オール （ 1 4. 5 g) を油状物として得た。
これをエタノール（ 1 0 0ml) に溶解して、 1 0 %パラジウム Z炭素 （ 0. 5 g) を加えて、 水素雰囲気下 2 4時間攪拌した。 パラジウム Z炭素をろ去し、 ろ 液を減圧乾固した。 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 1 7%酢酸 ェチルーへキサンで溶出） で精製して 6— ( 2—ナフチル） 一 1一へキサノニル (8. 0 g) を油状物として得た。 ， 次にこのもの （ 6. 6 g) を塩化メチレン （ 1 0 Ο β に溶解し、 ジブロモト リフエニルホスフィ ン （ 1 4. 6 g) とイミダブール （ 2. 0 g) を加えて室温 で 6時間攪拌した。 ジェチルエーテルで希釈後、 不溶物をろ去した。 ろ液を減 Βξ 下濃縮し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 2 0 %酢酸ェチルー. へキサンで溶出） で精製して標題化合物 （7. 0 g) を油状物として得た。
^-NMRCCDC 3) (5 : 1. 3 0 - 1. 9 0 ( 8 H, m) , 2. 7 8 ( 2 H, t ,
J= 7. 3 Hz) , 3 4 0 (2Η, t, J= 6. 8 Hz) , 7. 2 8 - 7. 5 0 ( 3 H, m) 7. 6 1 ( 1 H, s) , 7. 72 - 7. 8 5 ( 3 H, m) .
参考例 1 3
5— ( 3, 4 ェニル） ペン トー 2—ェン一 1ーィル ジド
Figure imgf000254_0001
( 1 ) 3— ( 3, 4—ジメチルフエニル） 一 2—プロピン一 1一オール
4ーョ—ドー 0—キシレン （ 3 0 g) , ジクロロビス （ト リフエニルホスフィ ン） パラジウム （ I I ) ( 1. 8 1 g) ， よう化銅 （ I ) (0. 4 9 g) とトリ ェチルァミ ン （ 5 0 0 の混合物に 2—プロピン— 1 —ォ一ル （ 1 0. 9 g) を加え、 アルゴンガス雰囲気下室温で 2 1時間攪拌した。 不溶物をセライ トを用 いてろ過、 へキサンで洗浄した。 ろ液と洗液を併せて減圧下溜去した。 残留物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （ 1 5— 2 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶 出） で精製して標題化合物 （2 1. 2 g) を黄色油状
物として得た。
MS (E I ) m/Z : 1 6 0 (M+) .
!Η -匪 R(CDC 3)(5 ： 1. 8 0 ( 1 H, t J = 6. 4 Hz) , 2. 2 2
( 3 H s ) , 2. 24 ( 3 H, s) ， 4 4 8 ( 2 H, d， J= 6. 4 Hz) ， 7. 0 6 ( 1 H, d, J= 7. 6 H z) 7. 1 7 ( 1 H, d, J= 7. 6 Hz) , 7. 2 2 ( 1 H, s) .
(2) 3— （3， 4—ジメチルフエニル） — 1 一プロパノール
3— （ 3， 4ージメチルフエ二ル） 一 2—プロピン一 1 —オール （ 2 1. 1 g) をエタノール （ 3 0 0 に溶解し、 1 0 % パラジウム/炭素 （ 0. 5 g) を 加えて、 水素雰囲気下、 室温で 3日間攪拌した。 パラジウム/炭素をろ去し、 ろ 液を減圧下濃縮乾固した。 残留物を塩化メチレンに溶解し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下溶媒を溜去し、 標題化合物 （2 0. 3 g) を無色油状物として 得た。
MS (E I十） m/Z : 1 6 4 (M+) .
]H-NMR(CDC )δ : 1. 8 3 - 1. 9 0 ( 2 Η, m) , 2. 22 ( 3 Η, s) , 2. 2 3 ( 3 Η， s) ， 2. 6 3 ( 2 Η， t, J= 7. 8 Η ζ ) , 3. 6 6 ( 2 Η, t, J= 6. 6 Hz) , 6. 9 3 ( 1 Η, d， J二 7. 6 Hz) ， 6. 9 7 ( 1 H, s) , 7. 0 4 ( 1 H, d, J= 7. 6 H z) . ( 3 ) 3— （ 3， 4ージメチルフエニル） プロパナール
塩化メチレン （ 2 0 0 に塩化ォキサリル （ 1 2. 9mS ) を加えて— 7 8 でに冷却攪拌した。 ジメチルスルホキシド （ 1 7. mS) の塩化メチレン （ 5 0 溶液を 5 5分間かけて滴下し、 さらに 1 5分間攪拌した。 3— （3, 4—ジ メチルフエニル） 一 1一プロパノール （20. 2 g) の塩化メチレン （ 1 5 Οτηβ) 溶液を 1時間かけて滴下し、 5 0分攪拌した。 トリェチルァミ ン （ 8 を滴 下し、 1 5分攪拌した。 氷水冷却で 1時間攪拌後、 水 （5 0 Οτηβ) を加え、 有機 層を分取した。 有機層を希塩酸、 ついで飽和食塩水で洗浄、 無水硫酸ナト リウム で乾燥した。 減圧下溶媒を溜去、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(5 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製して標題化合物 （ 1 6. 9 g) を淡 黄色油状物として得た。
MS (E I ) m/Z : 1 6 2 (M+) .
^-NMRCCDC^ 3)(5 ： 2. 22 ( 3 H, s) , 2 2 3 ( 3 H, s ) 2. 72 一 2. 7 6 ( 2 H, m) ， 2. 8 7 ( 2 H, t J= 7. 6 Hz) 6. 9 1 — 6. 9 3 ( 1 H, m) , 6. 9 6 ( 1 H， s ) 7. 0 5 ( 1 H， d, J
7. 3 Hz) , 9. 8 1 ( 1 H， t， J= 1. 5 Hz) .
(4) ェチル 5— （3， 4ージメチルフエニル） ペン トー 2—エノェ一 ト 上言己 （ 3) の 3— （3, 4—ジメチルフエニル） プロパナール （ 1 6. 8 g) を用いて参考例 3— （ 1 ) と同様にして合成し、 淡黄色油状物 （ 22. 1 g) と して得た。
MS (E I ) m/Z : 23 2 (M+) .
'H-NMRCCDC^ 3) δ ： 1. 28 (3 H, t， J= 7. 3 Hz) , 2. 2 2
( 3 H, s ) , 2. 2 3 ( 3 H, s ) , 2. 4 6 - 2. 5 2 ( 2 H, m) , 2. 4 6 - 2. 5 2 ( 2 H, m) , 2. 7 0 (2 H, t , J= 7. 8 Hz) , 4. 1 8 (2H, q， J= 7. 3 Hz) , 5. 8 5 ( 1 H, d， J= 1 5. 6 Hz) , 6. 9 1 ( 1 H, d， J= 7. 8 Hz) , 6. 9 5 - 7. 0 5 ( 3 H, m) .
( 5 ) 5 - ( 3， 4 —ジメチルフエニル） ペン トー 2—ェンー 1 一オール 上記 （4 ) のェチル 5— ( 3, 4—ジメチルフエニル） ペン トー 2—ェノエ —ト （22. 0 g) を用いて参考例 3— ( 1 ) と同様にして合成し、 無色油状物
( 1 5. 4 g) として得た。
MS (E I ) m/Z : 1 9 0 (M+) .
'H-NMR(CDC 3)ά ： 2. 22 ( 3 H, s) , 2. 2 3 ( 3 H, s) ， 2. 3 1 一 2. 3 7 (2H， m) , 2. 6 3 ( 2 H, t, J = 7. 8 Hz) , 4. 0 3— 4. 1 1 ( 2 H， m) ， 5. 6 6 - 5. 74 ( 2 H, m) , 6. 9 1 ( 1 H, d， J= 7. 6 Hz) ， 6. 9 5 ( 1 H, s) ， 7. 0 4 ( 1 H, d， J= 7. 6 Hz) .
( 6 ) 5— (3, 4一ジメチルフエニル） ベン ト一 2—ェン一 1 ーィル ョージ K
上記 （ 5 ) の 5— ( 3， 4一ジメチルフエニル） ベン ト— 2—ェン一 1—ォー ル （ 1 5. 4 g) を用いて参考例 3— (2) と同様にして合成し、 淡黄色油状物
(2 3. 5 g) として得た。
MS (E I ) m/Z : 3 0 0 (M+) .
'H-NMRCCDC^ ζ) δ ： 2. 22 ( 3 H, s) ， 2 2 3 ( 3 H, s) , 2. 3 0 一 2. 34 ( 2 H, m) , 2. 6 1 ( 2 H, t J= 7. 8 Hz) , 3. 8 6
(2H, d d， J = 4. 9, 2. 0 Hz) , 5 7 3 - 5. 7 6 ( 2 H, m) ,
6. 9 0 ( 1 H, d, J= 7. 6 Hz) , 6. 9 3 ( 1 H, s) , 7. 0 4 ( 1 H, d, J= 7. 6 Hz) .
参考例 1 4
メチル [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル] ァミ ン塩酸塩
Figure imgf000258_0001
( 1 ) ェチル N— [ 5 - (2—ナフチル） ペンチル] 力ルバメート
Figure imgf000258_0002
参考例 5で合成した [5— （ 2—ナフチル） ペンチル] アミ ン塩酸塩 （ 2 '0 g) を塩化メチレン （ 2 0 0 ） に懸濁し、 攪拌下トリエチルアミ ン （ 2 0 g).を加 えた。 氷水冷却下、 クロ口炭酸ェチル （ 1 0. 5 g) を 5 分間かけて滴下し、 室 温にて 2 時間攪拌した。 '减圧下溶媒を溜去し、 残渣を酢酸ェチルに溶解した。 希 塩酸、 5 %炭酸水素ナトリウム、 飽和食塩水で洗浄後、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。 減圧下溶媒を溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー ( 3 0 %酢酸ェチルーへキサンで溶出） で精製して標題化合物（ 1 9. 5 g) を 無色結晶として得た。
融点 4 4一 4 6 °C
MS (E I ) m/Z 2 8 5 (M+) .
'Η- NMR(CDC^ 3)5 ： 1 2 2 ( 3 H, t , J= 6. 8 Hz) , 1. 3 5—
1. 4 2 ( 2 H， m) 1. 5 0 - 1. 5 8 ( 2 H, m) , 1. 6 9 - 1. 7 5 ( 2 H, m) ， 2. 7 7 ( 2 H, t , J= 7. 6 H z ) , 3. 1 0— 3. 1 9 ( 2 H, m) , 4. 0 9 ( 2 H, q, J= 6. 8 Hz) , 4. 3 5— 4. 6 3 ( 1 H， b r o a d) , 7. 3 1 ( 1 H, d， J- 8. 3 Hz) , 7. 3 9— 7. 4 6 ( 2 H, m) , 7. 5 9 ( 1 H, s ) , 7. 7 5 - 7. 8 0 ( 3 H, m) . 元素分析値 C18H23N02として
計算値： C, 7 5. 7 6 ； H, 8. 1 2 ； N, 4. 9 1.
実験値： C, 7 5. 6 8 ； H, 8. 1 2 ； N, 4. 8 6.
( 2) メチル [ 5— ( 2—ナフチル） ペンチル] アミ ン塩酸塩
テトラヒ ドロフラン （ 3 5 0 に水素化リチウムアルミニウム （ 7. 7 8 g) を懸濁し、 攪拌下上記 （ 1 ) の力ルバメート （ 1 9. 4 9 g) のテトラヒ ドロフ ラン （ 8 Οτ^) 溶液を滴下した。 4. 5時間加熱還流後、 氷水で冷却攪拌し硫酸 ナトリウム ' 1 0水和物を少量ずつ加えて過剰の水素化リチウムアルミニウムを 分解し、 さらに 3 0分間攪拌した。 不溶物をセライ トを用いてろ過、 テトラヒ ド 口フランで洗浄した。 ろ液と洗液を併せて減圧溜去し、 標題化合物の遊離塩基を 得た。
この遊離塩基をエタノール （ 2 0 0 ） に溶解して濃塩酸 （ 7 ） を加えた。 減圧下濃縮し、 エーテルを加えて析出した固体をろ取することにより標題化合物
( 1 4. 8 g) を無色結晶として得た。
融点 1 5 0— 1 5 8 °C
MS (FAB+) m/Z : 2 2 8 (遊離塩基 + H) +.
!H-匪 R(CD30D) 5 ： 1. 4 0 - 1. 4 9 ( 2 H， m) ， 1. 6 7 - 1. 8 2
( 4 H, m) , 2. 6 5 ( 3 H, s ) , 2. 8 2 ( 2 H, t , J= 7. 3 Hz) 2. 9 5 ( 2 H, t, J二 7. 6 Hz) , 7. 3 1 — 7. 4 5 ( 3 H， m) , 7. 6 3 ( 1 H， s ) , 7. 7 2 - 7. 7 9 ( 3 H, m)
元素分析値 C16H22C ^Nとして
計算値： C, 7 2. 8 5 ； H, 8. 4 1 ； C 1， 1 3 4 4 N， 5. 3 1. 実験値： C， 7 2. 7 1 ； H, 8. 4 2 ； C 1 , 1 3 3 8 N, 5. 2 9. 参考例 1 5
( 5—ヒ ドロキシペンチル） メチルァミ ン
Figure imgf000260_0001
( 1 ) ベンジル N— （ 5—ヒ ドロキンペンチル） 一 N—メチルカルバメート 5一ヒ ドロキシペンチルァミ ン （ 1. 0 3 g) を参考例 1 4一 ( 1 ) と同様に 処理してェチル N— （ 5—ヒ ドロキシペンチル） 力ルバメート （ 1. 7 4 g) を得た。 このもの （ 0. 7 4 g) を参考例 1 4— (2) と同様に処理してやや粗 な （ 5—ヒ ドロキシペンチル） メチルァミ ン （遊離塩基、 0. 6 8 g) を得た。 さらにこのものを塩化メチレン （ 8 ） に溶解し、 氷水で冷却下トリェチルアミ ン （ 0. とクロ口炭酸べンジル （ 0. を加えて室温で 1 日攪拌した c 減圧下濃縮して、 残留物を酢酸ェチルに溶解し、 1規定塩酸、 1規定水酸化ナト リウム、 飽和食塩水で順次洗浄した。 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下溶媒 を溜去し、 残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （ 3 3— 5 0 %酢酸: Π; チルーへキサンで溶出） で精製して、 標題化合物 （ 0. 6 4 g) を無色油 物 .. として得た。
'H-NMRCCDC 3)5 ： 1. 3 7 - 1. 6 1 ( 6 H, m) , 2. 9 2 ( 3 H, s ) , 3. 3 0 ( 2 H, m) ， 3. 5 8 - 3. 6 4 ( 2 H, m) , 5. 1 2 ( 2 Η， s ) , 7. 3 5 ( 5 Η, s) .
( 2 ) ( 5—ヒ ドロキシペンチル） メチルァミ ン
上記 （ 1 ) のカルバメ一ト体 （ 0.' 6 4 g) をメタノール （ 1 O ) に溶解し、 1 0 %パラジウムノ炭素 （ 6 4mg) を加えて、 水素雰囲気下室温で 8時間攪拌し た。 パラジウム 炭素をろ別し、 ろ液を減圧濃縮乾固して標題化合物 （ 0. 2 8 g) を淡黄色油状物として得た。
MS (FAB+) m/Z : 1 1 8 (M + H) +.
'H-NMRCCDC^ 3) ύ ： 1. 3 8— 1. 6 3 ( 6 H, m) , 1. 7 9 ( 1 H, b r o a d) , 2. 4 3 ( 3 H, s) ， 2. 5 9 ( 2 H, t , J = 7. l H z) ， 3. 6 4 ( 2 H, m) .
試験例
本発明化合物のスクアレン合成酵素阻害作用およびラッ ト肝細胞におけるコレ ステロ一ル合成阻害作用は、 以下に示す方法により確認した。
1. スクアレン合成酵素阻害作用
( 1 ) 酵素源の調製
スクアレン合成酵素阻害作用測定のための酵素源として、 ヒ ト肝癌由来の H e p G 2細胞株から調製したミクロソーム画分を用いた。 ミ クロソーム画分の 調製には、 ジャーナル ' ォブ 'バイオロジカル ' ケミス ト リ一 （Journal of Biological Chemistry) 誌、 第 267巻、 8628- 8635頁 (1992年) に記載されている Schechterらの方法を用いた。
即ち、 まず、 H e p G 2細胞を、 0. 3 Mスクロース、 I mMジチオスレイ ト一 ル （DTT)、 1 mMエチレンジァミ ン四酢酸ナト リウム（EDTA)、 および各種プロテ ァーゼ阻害剤を加え、 pHを 7. 4に調整した Ι ΟπΑί Ν— 2—ヒ ドロキジェチル ピぺラジン—N' — 2—エタンスルホン酸 （HEPES) 緩衝液存在下でホモジナイ ズし、 2，000X gで 5分間、 10, OOOx gで 1 5分間遠心分離した。 プロテア一ゼ 阻害剤としてフエニルメタンスルホニルフルオリ ド（PMSF)、 ロイぺプチン、 およ びァプロチニンをそれぞれ終濃度が 1 πιΜ、 1 0 j l および 5 a g/r になる うに加えた。 次に、 遠心後の上清を、 更に 105，000x gで 6 0分間遠心分離し、 得られた沈渣を、 l mM DTT、 1 mM EDTA、 および上記プロテア一ゼ阻害剤を含む 2 OmMリ ン酸緩衝液 （pH7. 4) に懸濁して 105， OOOx gで 3 0分間遠心すると いう操 作を二回繰り返して洗浄した。 この沈渣を、 1 mM DTTおよび 1 mM EDTA を含む 2 OmMリ ン酸緩衝液 （pH7. 4 ) に懸濁して同様に遠心分離し、 最後に得 られた沈渣をミク口ソーム画分として酵素活性測定に用いた。
(2) スクアレン合成酵素阻害活性の測定 スクアレン合成酵素活性の測定もジャーナル ·ォブ ·バイオロジカル · ケミス ト リ 一 （Journal of Biological Chemistry) 誌、 第 267巻、 8628- 8635頁 (1992年） に記載されている Schechterらの方法に準じておこなった。
即ち、 まず、 水またはジメチルスルホキシド（DMS0)に溶解した被験薬剤を、 5 ιΜ還元型ニコチンアミ ドアデニンジヌクレオチドリ ン酸 （NADPH) 、 5mM 3 -
[ ( 3 —コラ ミ ドプロ ピル） ジメチルアンモニォ] プロノ、。ンスルホン酸
(CHAPS) 、 1 0 mMフッ化カリウム、 1 0 mM塩化マグネシゥ厶、 1 0 mM DTT、 1 g/τηβ ΝΒ-598 (スクアレンエポキシダーゼ阻害剤、 ジャーナル ·ォブ■バイ ォロジカル ' ケ ミ ス ト リ 一誌、 第 265巻、 18075- 18078頁、 1990年） 、 5 0 mM HEPES 緩衝液 （pH7. 4) 、 0. 0 1〜0. 1 〃 gの H e p G 2細胞ミ クロツー 厶画分、 および [3H]フアルネシルピロリ ン酸を含む酵素反応液 （全量 5 0 11 ) に加え、 3 7°Cにて 2 0分間反応させた （あらかじめ 3 7でに 1 0分間ィ ンキュベートしておいた酵素反応液に [3H]フアルネシルピロリン酸を加えて酵素 反応を開始させた） 。 この酵素反応液に 1M EDTA (pH9. 2) を 5〃 加えて酵 素反応を停止させ、 さらに 0. 5 %スクアレン—エタノール溶液を 5〃 _g加えた（ ここから 4 0 £を取って薄層クロマトグラフィ一用プラスチックシ一トにスポ ッ トし、 5 % トルエン— 9 5 %へキサンで展開し、 乾燥させた後、 ヨウ素蒸気中 に置いて発色させ、 スクアレンのバンドを同定した。 これをハサミで切り出して バイアル瓶に入れ、 アクアゾル- 2 (ニューイングランド · ヌクレア一 · リサーチ プロダク ト社、 米国） を 1 加え、 液体シンチレーシヨンカウンターで放射活 性を測定した。 スクアレン合成酵素阻害活性は、 スクアレンに取り込まれる放射 活性を 5 0 %阻害する濃度 （ I C5。、 モル濃度） で表わした。
2. ラッ ト肝細胞におけるコレステロール合成阻害作用
( 1 ) ラッ ト肝細胞の調製
肝細胞は、 ラッ トの肝臓から in situコラゲナ一ゼ灌流法を用いて単離、 調製 した。 即ち、 まず、 6週令の SD系雄性ラッ トを、 5 OmgZ^ペントバルビタール ナトリウ厶溶液の腹腔内投与により麻酔し、 開腹して門脈より力ニューレを挿入 した上で下大静脈を切断し、 放血した。 この力ニューレからまず 2 アルブミ ン、 0.5 mMエチレングリコールビス （ 2—アミノエチルェ一テル） 四酢酸（EGTA)、 お よび 1 OmM HEPESを含む 2価カルシウムイオン、 2価マグネシウムイオンフリー のハンクス緩衝液 （pH7. 2) を 5分間灌流 （流速： 0. 秒） した。 次に、
0. 05%コラゲナ一ゼ、 4mM塩化カルシウム、 および 1 OmM HEPESを加えたハ ンクス緩衝液 （PH7. 5) に切り替えてさらに 1 5〜2 0分間灌流を続けた。 コ ラゲナ一ゼによつて充分消化されたことを確認した上で、 肝組織をシャーレにと り、 ダルベッコ変法イーグル（DME)培地を 30^加えてピベッティ ングにより細 胞を分散させ、 さらに、 細胞ろ過器を用いて未消化の組織を除去した。 この細胞 浮遊液を 60 Orpmにて 1分間遠心分離し、 沈渣に 30 の DME培地を加えて細胞 を分散させた後、 再び 60 Orpmで 1分間遠心分離した。 この遠心による洗浄操 作を合計 3回繰り返した後、 得られた肝細胞浮遊液を 1 0 %の乏リポ蛋白血清 (LPDS)を含む DME培地に懸濁し、 市販のコラーゲンコ一トした 6穴プレートに細 胞数が 1ゥエルあたり 1 X 1 06個ずつになるように蒔いて、 炭酸ガスィンキュ ベータ （5%炭酸ガス、 37°C) にてー晚培養した。
(2) コレステロール合成阻害活性の測定
上記方法で調製した肝細胞を用いて、 [ 14C]酢酸放射活性のコレステロ一ルへ の取り込みを測定し、 被験薬剤のコレステロ一ル合成阻害活性を評価した。
即ち、 まず、 肝細胞の培養液を、 被験薬剤を含む 25mM HEPES- 1 0 % LPDS- DME培地 （pH7. 4) に交換し、 炭酸ガスインキュベータで 1時間培養した。 次 に、 [14C]酢酸ナト リウムを終濃度が 1 〃Ci/ になるように加え、 炭酸ガスィ ンキュベータでさらに 1時間培養を続けた後、 培養上清を除き、 リ ン酸緩衝生理 食塩水 （pH 7. 2 ) で 3回洗浄し、 1 の 0. 1 N水酸化ナトリゥ厶水溶液に溶 解した。 この細胞溶解液の一部 （ 1 mを取ってローリ一法による蛋白定量 をおこない、 残りには 2 のエタノールと 0. 57 ^の 50 %水酸化カリウム水溶 液を加え、 7 5 °Cにて 1時間の鹼化処理を施した。 鹼化を終えたサンプルには、 内部標準として 50， 000 dpmの [3H]コレステロールを加え、 氷冷下、 4. 5 の石 油エーテルを加えて激しく撹拌し、 不鹼化脂質を抽出した。 この石油エーテル層 を別の試験管に移し、 窒素気流下で乾固し、 1 OmgZ のコレステロールを含む ジクロロメタン一メタノール（2: 1) 5 0〃 ^に溶解し、 薄層クロマトグラフィー 用プラスチックシートにスポッ トして、 これをトルエン—酢酸ェチル（3:1)で展 開した。 展開を終えた薄層クロマトグラフィーシートは、 乾燥後、 ヨウ素蒸気中 に置いて発色させ、 コレステロールのバンドを同定した。 これをハサミで切り出 してシンチレーシヨンバイアルに入れ、 アクアゾル 2を 1 Οττ^加え、 液体シンチ レ一シヨンカウンターで14 Cおよび3 Η放射活性を計測した。
被験薬のコレステロール合成阻害活性は、 以下の手順で計算した。 即ち、 まず、 内部標準として加えた [3Η]コレステロールの放射活性測定結果を用いて、 次式に より、 石油エーテルによる抽出率の違いを補正した。
〔 14 C〕 酢酸放射活性のコレス 14 C放射活性測定結果（dpm) X 50, 000 (dpm) テロールへの取り込み（dpm) 3 H放射活性測定結果（dpm) 次に、 この値から、 細胞溶解液の蛋白濃度測定結果を用いて単位蛋白量あたり の14 C放射活性取り込み値 （単位： dpm/mg蛋白） を求めた。 被験薬剤のコレステ ロール合成阻害活性は、 この放射活性取り込み値を 50%阻害する濃度 （IC5。、 モ ル濃度） で表わした。
3. 実験結果
上記 1に示す方法により測定した実施例 1の化合物の I C5。は 0. 3 nMであ つた。 また、 上記 2に示す方法により測定した実施例の化合物と特許記載の化合 物、 すなわち （ 2 S) — 2— [N— { ( 1 S, 2 R) 一 3— （ 3, 4—ジクロロ フエニル） 一 1 ーメチルー 2— ( 2—ナフトイルォキシ） プロピル 力ルバモイ ルメチル] コハク酸 （化合物 A) (特開平 7 - 1 3 8 2 1 4 ) および N— [ ( 3 R, 5 S) — 7—クロ口一 5— (2—クロ口フエニル） ― 1 —ネオペンチ ル一 2—ォキツー 1， 2, 3 , 5—テトラヒ ドロ一 4, 1 —ベンゾォキサゼピン — 3—ァセチル] ァミノ酢酸 （化合物 B) (E P 5 6 7 0 2 6 A) のラッ ト肝細 胞におけるコレステロール合成阻害作用を表 1に示す。
表 1
ラッ ト肝細胞におけるコレステロール
合成阻害作用
Figure imgf000265_0001
以上のように、 本発明の化合物が優れたスクァレン合成酵素阻害作用およびコ レステロール合成阻害作用を示すことが確認された。
産業上の利用可能性 本発明化合物は、 強力なスクアレン合成酵素阻害作用を有し、 高コレステ o— ル血症、 高脂血症および動脈硬化症の治療および予防用の医薬として有用である,

Claims

請 求 の 範 囲
1. 次の一般式 （ 1 )
0
Q1一 Αι一 γレ ヽ CH /0-A2-Q2
( 1 )
CH
、 0— A3— Q
〔式中、 X1 はエステル化されることもあるカルボキシル基、 テトラゾ一ル— 5 —ィル基、 ホスホン酸基またはスルホン酸基を示し ；
Y1 は単結合、 一〇—または一 N (R1) - {ここで、 R1 は水素原子、 水酸基または置換基を有することもある炭化水素基を示す } を示し ；
A1 、 A 2 および A 3 のうち少なく とも一^ 3は次の式 （ 2)
— R2 - a】 — R3 - a2→ (2)
{ここで、 R2 は置換基を有することもある炭素数 2〜 1 2の 2価の炭化水素基 を、 R3 は単結合または置換基を有することもある炭素数 1〜 1 2の 2価の炭化 水素基を示し、 a 1 および a 2 はそれぞれ単結合、 — S -、 — S O—、 一 S02—、 一 S02NH—、 — 0—、 -N (R4) 一 {ここで R4 は水素原子、 水酸基または置換基を有することもある炭化水素基を示す } 、 -CON (R5) 一 {ここで R5 は水素原子、 水酸基または置換基を有することもある炭化水素基 を示す } 、 — C ( = 0) —または— S i (R6) (R7) — {ここで R 6 およ び R7 はそれぞれ置換基を有することもある炭化水素基を示す } を示し、 —は Q1 、 Q2 または Q3 との結合を示す } で表される基を示し、 A A 2 および A 3 の残余は同一または異なって次の式 （ 3)
— R8— a 3 - R9— a 4→ (3)
{ここで、 R8 および R9 はそれぞれ単結合または置換基を有することもある炭 素数 1〜 1 2の 2価の炭化水素基を示し、 a 3 および a 4 はそれぞれ単結合、 — S—、 一 SO—、 一 S02—、 一 S02NH―、 一◦一、 -N (R10) - {ここ で R1Qは水素原子、 水酸基または置換基を有することもある炭化水素基を示す } 、 -CON (R11) - {ここで R1'は水素原子、 水酸基または置換基を有すること もある炭化水素基を示す } 、 - C ( = 0) —または— S i (R12) (R13) 一 (ここで R 12および R 13はそれぞれ置換基を有することもある炭化水素基を示す } を示し、 →は0 Q2 または Q3 との結合を示す } で表される基を示し ；
Q1 、 Q2 および Q3 のうちの少なく とも一つは置換基を有することも ある環状炭化水素基または置換基を有するこ ともある複素環基を示し、 Q Q2 および Q3 の残余はそれぞれ水素原子、 エステル化されることもある カルボキシル基、 置換基を有することもある炭化水素基または置換基を有するこ ともある複素環基を示す。 〕
で表される置換プロピオニル誘導体またはその塩。
2. X1 がエステル化されることもあるカルボキシル基である請求項 1記載の 置換プロピオニル誘導体またはその塩。
3. A1 、 A 2 および A 3 のうち一^ 3又は 2つが次の式 （2 a)
一 R2— a 1 → (2 a)
{ここで、 R2 、 a 1 および—は前記と同じ }
を示し、 A A 2 及び A3 の残余が同一または異なって次の式 （ 3 a)
-R8- a 3-R3- a4 → (3 a)
{ここで、 R8 、 R3 、 a3 、 a4 および→は前記と同じ }
を示すものである請求項 1または 2記載の置換プロピオニル誘導体またはその塩。
4. 次の式 （ 1 A)
Figure imgf000268_0001
R1400C •Q_R8b_a3b_R9b_a4b_Q3a
〔式中、 R14は水素原子またはエステル残基を示し、
R 8 aおよび R8bは同一または異なって R 8 と同じものを示し、 a 3aおよび a 3 bは同一または異なって a 3 と同じものを示し、
R 9 aおよび R 9 bは同一または異なって R 9 と同じものを示し、 a 4aおよび a 4bは同一または異なって a 4 と同じものを示し、
Q 18は置換基を有することもある環状炭化水素基または置換基を有する こともある複素環基を示し、
Q2aおよび Q3aのいずれか一方は水素原子またはエステル化されること もあるカルボキシル基を示し、 他方は置換基を有することもある環状炭 化水素基または置換基を有することもある複素環基を示し、
Y1 、 a 1 および R2 は前記と同じ〕
で表されるものである請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘導 体またはその塩。
5. 式 （ 1 A) 中、 Ql aおよび Q2aが、 同一または異なって置換基を有するこ ともある環状炭化水素基または置換基を有することもある複素環基であり、 Q 3 a が、 水素原子またはエステル化されることもあるカルボキシル基である請求項 4 記載の置換プロピオ二ル誘導体またはその塩。
6. 式 （ 1 A) 中、 基 Y1 カ^ ー （NR1) — [式中、 R1 は前記と同じ。 ] である請求項 4または 5記載の置換プロピオニル誘導体またはその塩。
7. 式 （ 1 A) 中、 基 Υ1 ϋ、 一 (NR1) - [式中、 R1 は水素原子または アルキル基を意味する。 ] である請求項 4または 5記載の置換プロピオニル誘導 体またはその塩。
8. 式 （ 1 A) 中、 基— R8a— a 3a— R "—および基— R8b— a 3b— R9b—力、 同一または異なって置換基を有することもある炭素数 1〜 1 2の 2価の炭化水素 基である請求項 4〜 7のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘導体またはその ίπιιο
9. 式 （ 1 Α) 中、 基— R8b— a3b— R9b— a4b—力 \ 単結合または炭素数 1 〜 3のアルキレン基である請求項 4〜 8のいずれか 1項記載の置換プロピオニル 誘導体またはその塩。
1 0. 式 （ 1 A) 中、 基— R8b— a 3b— R9b— a 4b—力、 単結合である請求項 4〜 8のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘導体またはその塩。
1 1. 式 （ 1 A) 中、 基—1¾ 8 13— 3 3 15— 1¾ 9 13— 3 413—が、 メチレン基である請 求項 4〜 8のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘導体またはその塩。
1 2. 式 （ 1 A) 中、 基 a 1 力 \ 単結合または一 （NR4) - [式中、 R4 は 前記に同じ。 ] である請求項 4〜 1 1のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘 導体またはその塩。
1 3. 式 （ 1 A) 中、 基 a 1 カ 、 単結合である請求項 4〜 1 1のいずれか 1項 記載の置換プロピオニル誘導体またはその塩。
1 4. 式 （ 1 A) 中、 基 a 1 力 \ — (NR4) 一 [式中、 R4 は前記に同じ。 ] である請求項 4〜 1 1のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘導体またはその
1 5. 式 （ 1 Α) 中、 基 a 1 力 \ 一 （NR4) ― [式中、 R4 は水素原子を意 味する。 ] である請求項 4〜 1 1のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘導体 またはその塩。
1 6. 式 （ 1 A) 中、 基 a4aが、 単結合または— （NR10) ― [式中、 R10は 前記に同じ。 ] である請求項 4〜 1 5のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘 導体またはその塩。
1 7. 式 （ 1 A) 中、 基 a "が、 単結合である請求項 4〜 1 5のいずれか 1項 記載の置換プロピニル誘導体またはその塩。
1 8. 式 （ 1 A) 中、 基 a4aが、 ― （NR10) — [式中、 R10は前記に同じ。 ] である請求項 4〜 1 5のいずれか 1項記載のプロピオニル誘導体またはその塩。
1 9. 式 （ 1 A) 中、 基 a "が、 一 （NRie) - [式中、 R 1(1は水素原子を意 味する。 ] である請求項 4〜 1 5のいずれか 1項記載の置換プロピニル誘導体ま たはその塩。
2 0. 式 （ 1 A) 中、 R14が水素原子またはエステル残基を示し、
Q1 aおよび Q2aが同一または異なって置換基を有することもある環状炭化水素基 または置換基を有することもある複素環基を示し、
Q3aが水素原子またはエステル化されることもあるカルボキシル基を示し、 a 1 が単結合または一 （NR4) - [式中、 R4 は前記に同じ。 ] を示し、
R2 が置換基を有することもある炭素数 2〜 1 2の 2価の炭化水素基を示し、 Y1 が— （NR1) - [式中、 R1 は前記に同じ。 ] を示し、
基— R8a— a 3a— R 9 a—は置換基を有することもある炭素数 1〜 1 2の 2価の炭 化水素基を示し、
a4aが、 単結合または— （NR1Q) — [式中、 R]°は前記に同じ。 ] を示し、 R8bが R6 と同じものを示し、
a3bが a3 と同じものを示し、
R9bが R9 と同じものを示し、
a 4 bが a 4 と同じものを示すものである、 請求項 4記載の置換プロピオニル誘導 体またはその塩。
2 1. 式 （ 1 A) 中、 R14が水素原子またはエステル残基を示し、
Q1 aおよび Q2aが同一または異なって置換基を有することもある環状炭化水素基 または置換基を有することもある複素環基を示し、
QSaが水素原子またはエステル化されることもあるカルボキシル基を示し、 a 1 が単結合または一 （NR4) — [式中、 R4 は前記に同じ。 ] を示し、 R2 が置換基を有することもある炭素数 2〜 1 2の 2価の炭化水素基を示し、 Y1 が— （NR1) — [式中、 R1 は前記に同じ。 ] を示し、
基— R 8 a— a 3 a— R 9 a -が置換基を有することもある炭素数 1〜 1 2の 2価の炭 化水素基を示し、
a 4aが、 単結合または— （NRi e) ― [式中、 Rl flは前記に同じ。 ] を示し、 基一 R8b— a 3b— R9b— a4b—力 単結合または置換基を有することもある炭素 数 1〜 1 2の 2価の炭化水素基を示すものである、 請求項 4記載の置換プロピオ ニル誘導体またはその塩。
2 2. 次の式 （ 1 B)
Figure imgf000271_0001
R1500C 0_R8_a3_R9_a4_Q3b
〔式中、 R15は水素原子またはエステル残基を示し、 R1 Sは水素原子または置換 基を有することもある炭化水素基を示し、
Q2bおよび Q3bは同一または異なって置換基を有することもある環状炭 化水素基または置換基を有することもある複素環基を示し、
Y1 、 R2 、 R8 、 R9 、 a 1 、 a3 および a4 は前記と同じ〕 で表されるものである請求項 1〜 3のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘導 体またはその塩。
2 3. 請求項 1〜2 2のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘導体またはそ の塩を有効成分とする医薬。
2 4. 高コレステロール血症、 高脂血症または動脈硬化症の治療■予防薬であ る請求項 2 3記載の医薬。
2 5 . 請求項 1〜2 2のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘導体またはそ の塩、 および薬学的に許容し得る担体を含有する医薬組成物。
2 6 . 請求項 1〜2 2のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘導体またはそ の塩の医薬としての使用。
2 7 . 医薬が、 高コレステロール血症、 高脂血症または動脈硬化症の治療 ·予 防薬である請求項 2 6記載の使用。
2 8 . 請求項 1〜2 2のいずれか 1項記載の置換プロピオニル誘導体またはそ の塩を投与することを特徴とする高コレステロ一ル血症、 高脂血症または動脈硬 化症の処置方法。
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