KR20000069735A - 치환 프로피오닐 유도체 - Google Patents

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KR20000069735A
KR20000069735A KR1019997005833A KR19997005833A KR20000069735A KR 20000069735 A KR20000069735 A KR 20000069735A KR 1019997005833 A KR1019997005833 A KR 1019997005833A KR 19997005833 A KR19997005833 A KR 19997005833A KR 20000069735 A KR20000069735 A KR 20000069735A
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pentyl
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우스이히로유키
카게치카카츠지
나가시마하지메
Original Assignee
스즈키 다다시
다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C62/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
    • C07C62/30—Unsaturated compounds
    • C07C62/38—Unsaturated compounds containing keto groups

Abstract

본 발명은 식(1),
[여기서, X1은 에스테르화 되어도 좋은 카르복실기 등을 나타내고, Y1은 단결합, -O- 또는 -N(R1)- 을 나타내고, A1, A2및 A3중 적어도 하나는 다음 식(2)를
-R2-a1-R3-a2→ (2)
(여기서, R2는 탄소수 2∼12의 2가 탄화수소기를, R3은 단결합 또는 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소를 나타내고, a1및 a2는 각각 단결합, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -O-, -N(R4)-, -CON(R5)-, -C(=O)- 또는 -Si(R6)(R7)-을 나타내고, →는 Q1, Q2또는 Q3와의 결합을 나타낸다), A1, A2및 A3의 나머지 하나 또는 둘은 같거나 다른 것으로서, 각각 다음 식(3)
-R8-a3-R9-a4→ (3)
(여기서, R8및 R9는 각각 단결합 또는 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소를 나타내고, a3및 a4는 각각 단결합, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -O-, -N(R10)-, -CON(R11)-, -C(=O)- 또는 -Si(R12)(R13)-을 나타내고, →는 Q1, Q2또는 Q3와의 결합을 나타낸다)를 나타낸다.
Q1, Q2및 Q3중 적어도 하나는 환상 탄화수소기 또는 복소환기를 나타내고, Q1, Q2및 Q3의 나머지 하나 또는 둘은 각각 수소원자, 에스테르화 되어도 좋은 카르복실기, 탄화수소기 또는 복소환기를 나타낸다.]로 표시되는 화합물 또는 그의 염 및 이를 유효성분으로 하는 의약에 관한 것이다.
이 화합물은 강력한 스쿠알렌 합성효소 저해작용을 가지며, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증 또는 동맥경화증의 치료·예방용 의약으로서 유용하다.

Description

치환 프로피오닐 유도체{SUBSTITUTED PROPIONYL DERIVATIVES}
근년의 식생활의 서구화나 노년층의 증가에 수반하여, 동맥경화증 및 이를 원인으로 하는 허혈성 심질환 및 뇌허혈성 질환의 발생이 크게 증가하고 있다. 이 질환들은 앞으로 더욱 심화되는 고령화 사회를 맞이하여 커다란 사회적 문제가 될 것으로 예상된다. 동맥경화증의 최대 위험요소로서는 고콜레스테롤 혈증을 예로 들 수 있고, 또 이에 대한 치료로서는 혈중 콜레스테롤을 저하시키는 약제를 투여하는 것이 유효하다.
현재, 콜레스테롤 저하제로서는 로바스타틴(미국특허 제 4231938호), 프라바스타틴(미국특허 제 4346227호), 심바스타틴(미국 특허 제 4444784호) 등의 히드록시메틸글루타릴 코엔자임A(HMG-CoA) 환원효소 저해제가 주로 사용되고 있다.
HMG- CoA 환원효소는 콜레스테롤 생성 및 합성에 관한 속도 제한 효소의 하나로, 콜레스테롤 생성 및 합성경로의 비교적 상류에 위치하는 효소이다. 이보다 하류에서 생성되는 주요 생성물로서는 파르네실 피로포스페이트(farnesyl pyrophosphate)를 들 수 있지만, 콜레스테롤은 이 파르네실 피로포스페이트로부터 몇 단계를 거쳐 생합성된다. 여기서 동일한 파르네실 피로린산을 주요 생성 중간체로서 생합성되는 것으로서 공지된 것으로는 유비키논(ubiquinone), 도리콜(dolichol), 헴 A(heme A) 등과 같은 비스테롤성 이소프레노이드가 있다. 유비키논은 미토콘드리아 호흡쇄 성분으로서, 또한 도리콜은 당단백질 합성에 관여하는 장쇄 알코올로서 생체 내에서 매우 중요한 역할을 하고 있다. 따라서, HMG-CoA 환원 효소 저해제를 투여함에 있어서는 콜레스테롤뿐만 아니라, 다른 생체 필수성분의 생합성까지도 저해할 가능성이 크고, 이에 의한 부작용이 우려된다. 이러한 이유로 HMG-CoA 환원효소 저해제는 반드시 최선의 콜레스테롤 저하제라고 말할 수는 없다.
유비키논, 도리콜 등의 생체 필수 성분의 생합성을 손상하지 않고 콜레스테롤의 생합성을 억제하기 위해서는 콜레스테롤 생합성 경로에 있어서 파르네실 피로포스페이트보다 하류 효소를 저해하는 것이 바람직하다. 특히, 스테롤의 생합성에 관여하는 초기 발생 효소인 스쿠알렌 합성 효소를 저해하는 것이 바람직하다. 스쿠알렌 합성 효소를 저해하는 화합물로서는 자라고직 산(zaragozic acid) (Tetrahedron, 48, (47) 10221-10226 (1992))와 스쿠알레스타틴(The Joumal of Antibiotics, 45 (5) 639-647 (1992)) 등의 천연화합물이외에, 합성화합물로서 4,1-벤조옥사제핀 유도체(유럽특허 567026호 공고), 치환 아미드산 유도체(유럽특허 611749호 공고), α-포스포노술폰산 유도체(Joumal of Medicinal Chemisty, 39, 661-664 (1996)) 등의 화합물이 공지되어 있다. 그러나, 어떠한 화합물군도 경구투여로써 충분한 콜레스테롤 합성 저해 작용, 또는 혈중 콜레스테롤 저하작용이 나타난다고 말하기는 어렵고, 또한 작용의 선택성에 대해서도 명백하게 밝혀지지 않은 점 등으로 미루어, 의약품으로 제공하기에는 의문이 남는다.
본 발명은 치환 프로피오닐 유도체에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 스쿠알렌 합성효소 저해작용으로 인한 고콜레스테롤혈증, 고지혈증 및 동맥경화증의 치료,예방약 등의 의약으로서 유용한 치환 프로피오닐 유도체에 관한 것이다.
본 발명자들은 스쿠알렌 합성 효소를 저해함으로써 콜레스테롤 합성 저해작용 또는 혈중 콜레스테롤 저하 작용을 갖는 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증 및 동맥경화증의 치료, 예방약의 제공하기 위하여 예의 연구한 결과, 하기 식(1)로 표시되는 화합물이 이러한 목적을 달성하는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 식(1)
(식중, X1은 에스테르화되어도 좋은 카르복실기, 테트라졸-5-일기, 포스폰산기 또는 술폰산기를 나타내고;
Y1은 단결합, -O- 또는 -N(R1)-{여기서, R1은 수소원자, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기를 나타낸다.}를 나타내고;
A1, A2및 A3중의 적어도 하나는 다음 식(2)
-R2-a1-R3-a2→ (2)
{여기서, R2는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼12의 2가 탄화수소기를 나타내고, R3은 단결합 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기를 나타내고, a1및 a2는 각각 단결합, -S-, -SO-, SO2-, -SO2NH-, -O-, -N(R4)-{여기서 R4는 수소원자, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기를 나타낸다}, -CON(R5)-{여기서 R5는 수소원자, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기를 나타낸다}, -C(=O)- 또는 -Si(R6)(R7)-{여기서 R6및 R7은 각각 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기를 나타낸다}를 나타내고, →은 Q1, Q2또는 Q3와의 결합을 나타낸다}로 표시되는 기를 나타내고, A1, A2및 A3의 나머지는 동일하거나 다른 것으로서 다음 식(3)
-R8-a3-R9-a4→ (3)
{여기서, R8및 R9는 각각 단결합 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기를 나타내고, a3및 a4는 각각 단결합, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -O-, -N(R10)- {여기서 R10은 수소원자, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기를 나타낸다}, -CON(R11)-{여기서 R11은 수소원자, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기를 나타낸다}, -C(=O)- 또는 -Si(R12)(R13)-{여기서 R12및 R13은 각각 수소원자, 히드록시기 또는 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기를 나타낸다}를 나타내고, →는 Q1, Q2, 또는 Q3과의 결합을 나타낸다}로 표시되는 기를 나타내고;
Q1, Q2및 Q3중의 적어도 하나는 치환기를 가져도 좋은 환상 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내고, Q1, Q2및 Q3의 나머지는 각각 수소원자, 에스테르화되어도 좋은 카르복실기, 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타낸다]로 표시되는 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 상기 식(1)로 표시되는 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또, 본 발명은 상기 식(1)로 표시되는 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염, 및 약학적으로 허용될 수 있는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
또 본 발명은 상기 식(1)로 표시되는 치환 프로피오닐 유도체 또는 그 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.
또 본 발명은 앞서 상기 식(1)로 표시되는 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증 또는 동맥경화증의 처치 방법을 제공하는 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명의 치환 프로피오닐 유도체를 나타내는 식 (1)중, X1, Q1, Q2및 Q3로 표시되는 에스테로화되어 있어도 좋은 카르복실기로서는 카르복실기 이외에 알콕시카르보닐기, 알케닐옥시카르보닐기, 알카노일옥시카르보닐기, 알콕시카르보닐옥시알콕시카르보닐기 및 카르바모일옥시알콕시카르보닐기 등을 들 수 있다.
여기서, 알콕시카르보닐기로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, n-부톡시카르보닐기, sec-부톡시카르보닐기 및 tert-부톡시카르보닐기 등의 C1-7알콕시카르보닐기를 들 수 있다. 알케닐옥시카르보닐기로서는 알릴옥시카르보닐, 2-부테닐옥시카르보닐 등의 C2-7알케닐옥시카르보닐기를 들 수 있다. 알카노일옥시알콕시카르보닐기로서는 예를 들면 아세톡시메톡시카르보닐기, 1-아세톡시에톡시카르보닐기, 피바로일옥시메톡시카르보닐, 1-피바로일옥시에톡시카르보닐기 등의 (C2-7알카노일옥시)-(C1-7알콕시카르보닐)기를 들 수 있다. 알콕시카르보닐옥시알콕시카르보닐기로서는 1-(에톡시카르보닐옥시)에톡시카르보닐기, 1-(시클로헥실카르보닐옥시)에톡시카르보닐기 등의 (C1-7알콕시카르보닐옥시)-(C1-7알콕시카르보닐)기를 들 수 있다. 카르바모일옥시알콕시카르보닐기로서는 카르바모일옥시메톡시카르보닐 등의 카르바모일옥시(C1-7알콕시카르보닐)기를 들 수 있다. 이들 이외에(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메톡시카르보닐기 등도 들 수 있다.
X1으로서는 에스테르화되어 있는 카르복실기이외에, 테트라졸-5-일기, 포스폰산기(-PO3H2) 또는 술폰산기(-SO3H)가 있으나, 이들 중, 에스테르화된 것도 있는(-COOR14: 여기서, R14는 수소원자 또는 전기 에스테르화된 카르복실기의 에스테르 잔기를 나타낸다)가 바람직하다. 이들 중, 특히 바람직한 X1은 카르복실기 및 알콕시카르보닐기이다.
R1, R4,R5, R6, R7,R10, R11, R12, R13, Q1, Q2및 Q3으로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기로서는 치환기를 가져도 좋은 포화 또는 불포화 탄화수소기를 들 수 있으며, 더욱이 치환기를 가져도 좋은 알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 환상 알킬기, 환상 알케닐기, 아릴기, 아랄킬기, 아릴알케닐기 등을 들 수 있다.
여기서, 알킬기로서는 직쇄상 또는 분지상의 C1-7알킬기가 바람직하며, 예를 들면, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-메틸부틸기, 1-에틸프로필기, n-헥실기, 이소헥실기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 3,3-디메틸부틸기, 1-에틸부틸기, 2-에틸부틸기, n-헥실기, n-헵틸기 등을 들 수 있으며, 이들중, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, 네오펜틸기 등이 특히 바람작하다.
알케닐기로서는 직쇄상 또는 분지상의 C2-7알케닐기가 바람직하고, 예를 들면, 비닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 1-프로페닐기, 2-메틸-1-프로페닐기, 2-메틸-2-프로페닐기, 1-부테닐기, 2-부테닐기, 3-부테닐기, 2-메틸-2-부테닐기, 3-메틸-2-부테닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 4-메틸-3-펜테닐기, 1-헥세닐기, 2-헥세닐기, 3-헥세닐기, 4-헥세닐기, 5-헥세닐기, 2-에틸-1-부테닐기 등을 들 수 있으며, 이들중, 알릴기, 이소프로페닐기, 3-메틸-2-부테닐기 등이 특히 바람직하다.
알키닐기로서는 직쇄상 또는 분지상의 C2-7알키닐기 바람직하고, 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 1-부티닐기, 2-부티닐기, 3-부티닐기, 1-펜티닐기, 2-펜티닐기, 3-펜티닐기, 4-펜티닐기, 1-헥시닐기, 2-헥시닐기, 3-헥시닐기, 4-헥시닐기, 5-헥시닐기 등을 들 수 있고, 이들중, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기가 특히 바람직하다.
환상 알킬기로서는 환상 C3-7알킬기 바람직하고, 이들 중, 시클로프로필기, 시클로부틸기 및 시클로펜틸기 특히 바람직하다.
환상 알케닐기로서는 환상 C3-7알케닐기가 바람직하고, 이들중, 2-시클로펜텐-1-일기, 3-시클로펜텐-1-일기, 2-시클로헥센-1-일기 및 3-시클로헥센-1-일기가 특히 바람직하다.
아릴기의 예로서는 C6-18단환식 또는 축합 다환식 아릴기를 들 수 있으며, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기 등을 들 수 있으며, 이들 중, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 등이 특히 바람직하다.
아랄킬 및 아릴알케닐기로서는 C7-18의 단환식 또는 축합 다환식 아릴기에 C1-7의 알킬기 및 C1-7의 알케닐기가 각각 결합하여 이루어진 기를 들 수 있으며, 예를 들면, 벤질기, 펜에틸기, 3-페닐프로필기, 4-페닐부틸기, 5-페닐펜틸기, 6-페닐헥실기, 7-페닐헵틸기, 1-나프틸메틸기, 2-나프틸메틸기, 2-(1-나프틸)에틸기, 2-(2-나프틸)에틸기, 3-(1-나프틸)프로필기, 3-(2-나프틸)프로필기, 4-(1-나프틸)부틸기, 4-(2-나프틸)부틸기, 5-(1-나프틸)펜틸기, 5-(2-나프틸)펜틸기, 6-(1-나프틸)헥실기, 6-(2-나프틸)헥실기, 7-(1-나프틸)헵틸기, 7-(2-나프틸)헵틸기, 3-페닐알릴기, 3-(1-나프틸)알릴기, 3-(2-나프틸)알릴기 등을 들 수 있으며, 이들 중, 아랄킬기가 바람직하고, 벤질기, 펜에틸기, 3-페닐프로필기, 2-나프틸메틸기, 2-(2-나프틸)에틸기 및 3-(2-나프틸)프로필기기가 특히 바람직하다.
이들 탄화수소기가 갖는 치환기로서는 히드록시기, 니트로기, 시아노기, 할로겐원자, 아미노기, 알킬아미노기, 치환기를 가져도 좋은 카르바모일기, 알카노일기, 알킬기, 알콕시기, 에스테르화 되어 있어도 좋은 카르복실기, 아릴기, 아릴옥시기 및 아로일기로부터 임의로 선택된 1∼5개를 들 수 있다. 여기서, 할로겐원자로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요드원자를 들 수 있다. 알킬아미노기로서는 모노- 또는 디-알킬아미노기를 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸아미노기, 에틸아미노기, 프로필아미노기, 이소프로필아미노기, n-부틸아미노기, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 에틸메틸아미노기 등의 모노- 또는 디-C1-7알킬아미노기를 들 수 있다. 치환기를 가져도 좋은 카르바모일기로서는 카르바모일기, N-메틸카르바모일기, N-에틸카르바모일기, N-프로필카르바모일기, N,N-디메틸카르바모일기, N-히드록시카르바모일기, N-히드록시-N-메틸카르바모일기 및 N-히드록시-N-에틸카르바모일기 등의 C1-7알킬 및/또는 히드록시기가 치환되어 있어도 좋은 카르바모일기를 들 수 있다. 알카노일기로서는 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 이소부티릴기, 바레릴기, 이소바레릴기, 피바로일기, 헥사노일기 등의 C1-7알카노일기를 들 수 있다. 알킬기로서는 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, tert-부틸기 등의 C1-7알킬기를 들 수 있다. 알콕시기로서는 메톡시기, 에톡시기, 프로폭시기, 이소프로폭시기, tert-부톡시기 등의 C1-7알콕시기를 들 수 있다. 에스테르화된 카르복실기로서는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기, tert-부톡시카르보닐기 등의 C1-7알콕시카르보닐기를 들 수 있다. 아릴기로서는 페닐기, 나프틸기 등을 들 수 있으며, 아릴옥시기로서는 펜옥시, 나프톡시기를 들 수 있으며, 아로일기로서는 벤조일기, 톨루오일기, 나프토일기 등을 들 수 있다.
R2로서 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼12의 2가 탄화수소기로는 직쇄상 또는 분지상의 알킬렌, 직쇄상 또는 분지상의 알케닐렌, 직쇄상 또는 분지상의 알키닐렌 및 아릴렌기을 들 수 있다. 이들중, 탄소수 2∼10의 것이 바람직하고, 탄소수 2∼8의 것이 특히 바람직하고, 탄소수 3∼8의 것이 더욱 바람직하다. 직쇄상 또는 분지상의 알킬렌기로서는 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기, 테트라메틸렌기, 부틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기, 옥타메틸렌기, 노나메틸렌기, 데카메틸렌기, 운데카메틸렌기 및 도데카메틸렌기를 들 수 있다. 직쇄상 또는 분지상의 알케닐렌기로서는 비닐렌기, 프로페닐렌기, 1-부테닐렌기, 2-부테닐렌기 및 1-펜테닐렌기를 들 수 있다. 직쇄상 또는 분지상의 알키닐렌기로서는 프로피닐렌기, 1-부티닐렌기, 2-부티닐렌기, 1-펜티닐렌기, 2-펜티닐렌기, 1-헥시닐렌기, 1-헵티닐렌기, 및 1-옥티닐렌기를 들 수 있다. 아릴렌기로서는 페닐렌기를 들 수 있다. 이들 탄소수 2∼12의 2가 탄화수소기의 치환기로서는 상기 R1, R4,R5, R6, R7,R10, R11, R12및 R13에서 나타낸 탄화수소기의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
R3, R8및 R9에서 나타낸 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기로서는 직쇄상 또는 분지상의 알킬렌기, 직쇄상 또는 분지상의 알케닐렌기, 직쇄상 또는 분지상의 알키닐렌기 및 아릴렌기를 들 수 있다. 이들중, 탄소수 1∼10의 것이 바람직하고, 탄소수 1∼8의 것이 특히 바람직하고, 탄소수 3∼8의 것이 더욱 바람직하다. 직쇄상 또는 분지상의 알킬렌기로서는 메틸렌기, 에틸렌기, 트리메틸렌기, 프로필렌기, 테트라메틸렌기, 부틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기, 헵타메틸렌기, 옥타메틸렌기, 노나메틸렌기, 데카메틸렌기, 운데카메틸렌기 및 도데카메틸렌기를 들 수 있다. 직쇄상 또는 분지상의 알케닐렌기로서는 비닐렌기, 프로페닐렌기, 1-부테닐렌기, 2-부테닐렌기 및 1-펜테닐렌기를 들 수 있다. 직쇄상 또는 분지상의 알킬렌기로서는 프로피닐렌기, 1-부티닐렌기, 2-부티닐렌기, 1-펜티닐렌기, 2-펜티닐렌기, 1-헥시닐렌기, 1-헵티닐렌기 및 1-옥티닐렌기를 들 수 있다. 아릴렌기로서는 페닐렌기를 들 수 있다. 이들 아릴기의 치환기로서는 상기 R1, R4,R5, R6, R7,R10, R11, R12및 R13에서 나타낸 탄화수소기의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
Q1, Q2또는 Q3로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 환상 탄화수소기로서는 탄소수 6∼18의 포화 또는 불포화의 단환식 또는 축합 다환식 탄화수로기를 들 수 있으며, 예를 들면 페닐기, 나프틸기, 안트릴기, 페난트릴기, 인다닐기, 인데닐기를 들 수 있다. 이들 기에서, 복수의 구조 이성체가 있는 경우에는 이들 모두 본 발명에 포함된다. 본 발명에서 이들중, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 5-인다닐기 등이 바람직하다. 이들 아릴기의 치환기로서는 상기 R1, R4,R5, R6, R7,R10, R11, R12및 R13에서 나타낸 탄화수소기의 치환기와 동일한 것을 들 수 있다.
Q1, Q2또는 Q3로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 복소환기로서는 방향족 복소환기 및 비방향족 복소환기를 들 수 있다. 방향족 복소환기로서는 방향족 단환식 복소환기 및 방향족 축합 복소환기를 들 수 있으나, 방향족 단환식 복소환기로서는 예를 들면, 푸릴기, 티에닐기, 피롤릴기, 옥사졸릴기, 이소옥사졸릴기, 티아졸릴기, 이소티아졸릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 1,2,3-옥사디아졸릴기, 1,2,4-옥사디아졸릴기, 1,3,4-옥사디아졸릴기, 푸라자닐기, 1,2,3-티아디아졸릴기, 1,2,4-티아디아졸릴기, 1,3,4-티아디아졸릴기, 1,2,3-트리아졸릴기, 1,2,4-트리아졸릴기, 테트라졸릴기, 피리딜기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아지닐기 등을 들 수 있으며, 이들 중, 푸릴기, 티에닐기 및 테트라졸릴기가 바람직하다.
방향족 축합 복소환기로서는 벤조푸라닐기, 이소벤조푸라닐기, 벤조[b]티에닐기, 인돌릴기, 이소인돌릴기, 1H-인다졸릴기, 벤즈이미다졸릴기, 벤즈옥사졸릴기 1,2-벤즈이소옥사졸릴기, 벤조티아졸릴기, 1,2-이소벤조티아졸릴기, 1H-벤조트리아졸릴기, 이미다조피리딜기, 퀴놀릴기, 이소퀴놀릴기, 신놀릴기, 퀴나졸리닐기, 퀴녹사졸리닐기, 프탈라지닐기, 나프티리디닐기, 푸리닐기, 프테리디닐기, 카르바졸릴기, α-카르보리닐기, β-카르보리닐기, γ-카르보리닐기, 아크리디닐기, 페녹사지닐기, 페노티아지닐기, 페나지닐기, 페녹사지닐기, 티아안트레닐기, 펜안트리디닐기, 페나트롤리닐기, 인도지닐기 등을 들 수 있으며, 이들중, 벤조푸라닐기, 벤조[b]티에닐기, 벤즈옥사졸릴기 및 벤조티아졸릴기가 바람직하다.
비방향족 복소환기는 전기 방향족 복소환기에 적어도 2개 이상의 수소원자가 부가한 포화 또는 불포화의 복소환기를 의미하며, 예를 들면 테트라히드로푸릴기, 테트라히드로티에닐기, 피롤리딜기, 테트라히드로피라닐기, 피페리디닐기, 몰포리닐기, 피페라지닐기, 2,3-디히드로벤조푸라닐기, 인돌리닐기, 4,5,6,7-테트라히드로인돌리닐기, 4,5,6,7-테트라히드로인다졸릴기, 3,4-디히드로-2H-벤조피라닐기, 2H-벤조피라닐기, 1,2-디히드로퀴놀릴기, 1,2,3,4-테트라히드로퀴닐릴기, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴닐릴기, 1,2-디히드로이소퀴놀릴기, 1,3-벤조디옥소릴기, 1,4-벤조디옥사닐기 등을 들 수 있으며, 이들 중, 2,3-디히드로벤조푸라닐기, 3,4-디히드로-2H-벤조피라닐기, 2H-벤조피라닐기, 1,2-디히드로퀴놀릴 및 1,3-벤조디옥소릴기가 바람직하다.
이들 복소환기의 치환기로서는 히드록시기, 할로겐원자, 알킬기, 알콕시기 및 페닐기로부터 선택된 임의의 1∼5개를 들 수 있다. 여기서, 할로겐원자, 알킬기 및 알콕시기로서는 전술한 바와 같다.
상기와 같이 A1, A2및 A3중 적어도 1개는 식(2)로 표시되는 기이며, A1, A2및 A3의 나머지는 동일 또는 상이하며 식(3)으로 나타내는 기이다. 이들 중, A1, A2및 A3중 1개 또는 2개는 다음 식(2a):
―R2―a1→ (2a)
{여기서, R2, a1및 →는 전술한 바와 같다}이며, A1, A2및 A3의 나머지는 동일 또는 다른 것으로서 다음 식(3a)
―R8―a3―R9―a4→ (3a)
{여기서, R8, R9, a3, a4및 →는 전술한 바와 같다}인 경우가 보다 바람직하다. 또 식(2a)는 상기 식(2)에서 R3및 a2가 함께 단결합을 나타내는 경우이다.
식(1)의 화합물중, 보다 바람직한 화합물로서는 식(1)중, X1이 에스테르화되어도 좋은 카르복실기(-COOR14)이며, A1이 ―R2―a1→이고, A2가 ―R8a―a3a―R9a―a4a→ 이며, A3가 ―R8b―a3b―R9b―a4b→ 인 화합물, 즉 다음 식(1A)로 표시되는 화합물이다.
[식중, R14는 수소원자 또는 에스테르 잔기를 나타내고,
R8a및 R8b는 같거나 다른 것으로서 R8과 동일한 것을 나타내고,
a3a및 a3b는 같거나 다른 것으로서 a3와 동일한 것을 나타내고,
R9a및 R9b는 같거나 다른 것으로서 R9와 동일한 것을 나타내고,
a4a및 a4b는 같거나 다른 것으로서 a4와 동일한 것을 나타내고,
Q1a는 치환기를 가져도 좋은 환상 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내고,
Q2a및 Q3a의 어느 한쪽은 수소원자 또는 에스테르화되어도 좋은 카르복실기를 나타내고, 다른 쪽은 치환기를 가져도 좋은 환상 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내고,
Y1, a1및 R2는 전술한 바와 같다.]
또한, 식(1)중, X1이 에스테르화되어 있어도 좋은 카르복실기(-COOR15)이고, A1이 단결합(식(3)에서, R8, a3, R9및 a4가 단결합인 경우)이며, Q1이 수소원자 또는 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기(R16)이고, A2가 ―R2―a1→인 화합물, 즉 식(1B)로 표시되는 화합물도 또한 바람직하다.
[식중, R15는 수소원자 또는 에스테르 잔기를 나타내며, R16은 수소원자 또는 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기를 나타내고,
Q2b및 Q3b는 같거나 다른 것으로서 각각 치환기를 가져도 좋은 환상 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내고,
Y1R2, R8, R9, a1, a3및 a4는 전술한 바와 같다.]
상기 식(1A) 및(1B)중, 식(1A)로 표시되는 화합물이 바람직하다.
식(1A)중, Q1a및 Q2a는 같거나 다른 것으로서 각각 치환기를 가져도 좋은 환상 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기가 바람직하고, 또한, Q3a는 수소원자 또는 에스테르화되어 있어도 좋은 카르복실기가 보다 바람직하다.
또한, 식(1A)중, Y1으로서는 단결합 또는 -(NR1)- [식중, R1은 전술한 바와 같다.]가 바람직하다. 보다 바람직한 Y1은 -(NR1)-이며, 더욱 바람직한 Y1은 -(NR1)-에서 R1이 수소원자 또는 알킬기인 기이다.
또한, 식(1A)중, 기 -R8a-a3a-R9a-로서는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기가 바람직하고, 탄소수 3∼8의 2가 탄화수소기가 더욱 바람직하고, 탄소수 3∼8의 알킬렌기가 특히 바람직하다.
또한, 식(1A)중, 기 -R8b-a3b-R9b-a3b→기는 단결합 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기가 바람직하고, 단결합 또는 탄소수 3∼8의 2가 탄화수소기가 더욱 바람직하고, 단결합 또는 메틸렌기가 특히 바람직하다.
식(1A)중, 기 a1으로서는 단결합 또는 -(NR4)- [식중, R4는 전술한 바와 같다]가 바람직하다. 이들 중, -(NR4)-로서는 -NH- 가 더욱 바람직하다.
식(1A)중, 기 a4a로서는 단결합 또는 -(NR10)- [식중, R10은 전술한 바와 같다.]가 바람직하다. 이들중, -(NR10)-로서는 -NH-가 더욱 바람직하다.
즉, 식(1A)중, R14가 수소원자 또는 에스테르 잔기를 나타내고,
Q1a및 Q2a가 같거나 다른 것으로서 각각 치환기를 가져도 좋은 환상 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내고,
Q3a가 수소원자 또는 에스테르화되어 있어도 좋은 카르복실기를 나타내고,
a1이 단결합 또는 -(NR4)- [식중, R4는 전술한 바와 같다]를 나타내고,
R2는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기를 나타내고,
Y1은 -(NR1)- [식중, R1은 전술한 바와 같다],
기 -R8a-a3a-R9a- 는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기를 나타내고,
a4a는 단결합 또는 -(NR10)- [식중, R10는 전술한 바와 같다.]를 나타내고,
R8b가 R8과 동일한 것을 나타내고,
a3b가 a3과 동일한 것을 나타내고,
R9b가 R9와 동일한 것을 나타내고,
a4b가 a4와 동일한 것을 나타내는 화합물이 바람직하다.
또한, 더욱이 식(1A)중, R14가 수소원자 또는 에스테르 잔기를 나타내고,
Q1a및 Q14가 같거나 다른 것으로서 각각 치환기를 가져도 좋은 환상 탄화수소기 또는 치환기를 가져도 좋은 복소환기를 나타내고,
Q3a가 수소원자 또는 에스테르화되어 있어도 좋은 카르복실기를 나타내고,
a1이 단결합 또는 -(NR4)- [식중, R4는 전술한 바왁 같다.]를 나타내고,
R2가 치환기를 가져도 좋은 탄소수 2∼12의 2가 탄화수소기를 나타내고,
Y1이 -(NR1)- [식중, R1은 전술한 바와 같다]를 나타내고,
기 -R8a-a3a-R9a- 가 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기를 나타내고,
a4a가 단결합 또는 -(NR10)- [식중, R10는 전술한 바와 같다]를 나타내고,
기 -R8b-a3b-R9b-a4b가 단결합 또는 치환기를 가져도 좋은 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기를 나타내는 화합물이 더욱 바람직하다.
식(1)의 화합물의 염으로서는 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 금속염, 예를 들면, 암모늄염, 예를 들면, 트리메틸아민염, 트리에틸아민염, 디시클로헥실아민염, 에탄올아민염, 디에탄올아민염, 트리에탄올아민염 및 tert-부틸아민염 등의 유기 아민염 등의 약리학적으로 허용되는 염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 식(1)의 화합물은 광학이성체 디아스테레오 이성체 또는 기하 이성체 등의 입체 이성체가 존재하는 경우가 있으나, 본 발명에는 이들 모든 입체 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
또한, 식(1) 또는 그의 염은 수화물 또는 각종 용매화물로서 존재하는 경우가 있으며, 본 발명에는 이들도 포함한다.
본 발명 화합물(1)중, 보다 바람직한 구체로서는 다음에 나타내는 화합물 및 이들의 입체이성체를 들 수 있다.
2-카르복시메톡시-3-[N-(5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-에톡시카르보닐메톡시-3-(N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-피바로일옥시메톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
3-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
에틸 2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
에틸 3-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
에틸 2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
피바로일옥시메틸 2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[4-(2-나프톡시)부톡시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-(N-[4-(2-나프톡시)부틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[N-[4-(2-나프틸아미노)부틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
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3-(2-히드록시에톡시)-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
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메틸 2-히드록시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
피바로일옥시메틸 2-히드록시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
2-카르복시메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-에톡시 카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
에틸 2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
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2-(2-옥소프로필옥시)-3-[N-(5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프톡시)부톡시]프로피온산
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2-카르복시메톡시-3-[N-(3,4-디클로로벤질)카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
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2-카르복시메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]-3-[N-[3-(3-펜옥시페닐)프로필]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]-3-[N-[.5-(4-펜옥시페닐)펜틸]카르바모일]프로피온산
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에틸 2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-(7-(2-나프틸)헵틸옥시]프로피오네이트
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2-카르복시메톡시-3-[5-(4-클로로-3-플루오로페닐)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[(Z)-5-(4-메틸페닐)-4-펜테닐옥시]-3-[N-(5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[(E)-5-(4-메틸페닐)-4-펜테닐옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
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2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-[4-(2-프로필)페닐]펜틸옥시]프로피온산
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2-카르복시메톡시-3-[5-[4-(3-메틸-1-부틸)페닐]펜틸옥시]-3-[N-5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
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2-카르복시메톡시-3-[(E)-5-(3,4-디메틸페닐)-4-펜테닐옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
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2-카르복시메톡시-3-[N-[6-(2-벤즈옥사졸릴)헥실]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[N-[7-(2-벤즈옥사졸릴)헵틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-벤조티아졸릴)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
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2-카르복시메톡시-3-[N-[7-(2-벤조푸라닐)헵틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
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2-에톡시카르보닐메톡시-3-[5-(2-벤즈옥사졸릴)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(2-벤조티아졸릴)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-에톡시카르보닐메톡시-3-[5-(2-벤조티아졸릴)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-에톡시카르보닐메톡시-3-[5-(2-벤즈옥사졸릴)펜틸옥시]-3-[N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(2-벤조이미다졸릴)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
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2-카르복시메톡시-3-[5-(5-벤조푸라닐)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(5-벤조티아졸릴)펜틸옥시]-3-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(5-벤조[b]티에닐)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(2,3-디히드로-5-벤조[b]티에닐)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
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2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(6-퀴녹살릴)펜틸옥시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(6-퀴놀릴)펜틸옥시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(3-푸릴)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(3-티에닐)펜틸옥시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(3-피롤릴)펜틸옥시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(4,5-디메틸-2-티아졸릴)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(4,5-디메틸-2-옥사졸릴)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(5-벤즈옥사졸릴옥시)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(7-퀴놀릴옥시)펜틸옥시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(7-이소퀴놀릴옥시)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(4,5-디메틸피리미딘-2-일)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(4-피리딜)펜틸옥시]프로피온산
2-카르바모일메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-(N,N-디메틸카르바모일)메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-몰포리노카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일)-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]-2-(피페라지노카르보닐메톡시)프로피온산
2-(4-메틸피페라지노)카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
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2-[N-(2-메톡시에틸)카르바모일]메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-(5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-히드라지노카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-(N-히드록시카르바모일)메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-(N-메톡시카르바모일)메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-(3-몰포리노-2-옥소프로폭시)-3-[4-(2-나프톡시)부톡시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-[(2S-메톡시카르보닐기피롤리디노)카르보닐]메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-(5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-(N-에틸카르바모일옥시)-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-(N-벤질옥시카르바모일)메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-(2-이소옥사졸리디노)카르보닐메톡시-3-[N-(5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-(N-히드록시-N-메틸카르바모일)메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-(5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-(N-메톡시카르바모일)메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-메틸술포닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2,3-디히드록시프로필옥시-3-[N-메틸-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-[N-(트랜스-4-히드록시시클로헥실)카르바모일]메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-[N-(메틸술포닐)카르바모일]메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-[N-(메틸페닐술포닐)카르바모일]메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
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3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]-2-(피리디노카르보닐메톡시)프로피온산
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2-[N-(4-디메틸아미노페닐)카르바모일]메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-아세톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
2-(2-히드록시-3-몰포리노프로필옥시)-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[4-(2-나프톡시)부톡시]프로피온산
3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-히드록시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
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그런데, 동맥경화증 발생의 기전에 대하여는 현재 많은 불명확한 점이 있으나, 저비중 리포단백질(LDL)이 산화를 받아 산화 LDL에 변성하는 것의 중요성이 지적되어 있다. 즉, 혈관내피에서 산화를 받은 산화 LDL은 마크로파아지에 의해 결합되나, 이로 인해 마크로파아지 그 자체에 대량의 콜레스테롤에스테르를 축적하고, 최종적으로는 포말화하여 버린다. 이것에 의해 혈관내피는 파탄을 일으킨다. 이것이 동맥경화의 초기 단계이다. 따라서, 동맥경화의 발생을 억지하는 방책으로서 콜레스테롤의 생합성을 억제하는 것 및 그에 의해 LDL의 생성량을 억제하는 이외에 라디칼 스카벤저 등의 항산하물 등에 의해 적극적으로 LDL의 산화(변성)을 저해하든가, 또는 예를 들면 철이온에 대한 킬레이션 등에 의해 산화를 일으키는 원인으로 되는 활성산소 등의 발생을 억제하는 것이 바람직하다고 생각되고 있다. 이상과 같은 관점에서 스쿠알렌 합성효소 저해제와 같이 생체내의 항산화물질인 유비키논이나 도리콜의 생합성을 아무런 손상없이 콜레스테롤을 저하시키는 것은 유효성 및 안전성의 면에서 그의 의의는 크고, 더욱이 스쿠알렌 합성효소 저해작용에 항산화작용, 즉 LDL 산화(변성) 저해작용이 갖추어진 화합물은 보다 높은 유효성이 기대된다.
본 발명 화합물중에는 스쿠알렌 합성효소저해작용 뿐아니라, 항산화작용을 함께 갖는 화합물을 포함하고 있다. 아래에 나타내는 화합물 및 그의 입체이성체가 특히 이들 양자의 작용을 갖는 대표예이다.
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3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(5-인다닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-히드록시프로피온산
3-[N-[5-(3,4-디메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-히드록시프로피온산
3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-히드록시-3-[N-[5-(5-인다닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시]-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-(4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시]-3-[N-[5-(3,4-디메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시]-3-[N-[5-(5-인다닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디메틸페닐아미노)부톡시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[4-(3,4-디메틸페닐아미노)부톡시]-3-(N-[5-(3,4-디메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[4-(3,4-디메틸페닐아미노)부톡시]-3-[N-[5-(5-인다닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[4-(5-인다닐아미노)부톡시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[N-(5-(3,4-디메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[4-(5-인다닐아미노)부톡시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[4-(5-인다닐아미노)부톡시]-3-N-[5-(5-인다닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시]-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-2-히드록시프로피온산
3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시]-3-[N-[5-(3,4-디메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-2-히드록시프로피온산
3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시]-2-히드록시-3-[N-[5-(5-인다닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[4-(3,4-디메틸페닐아미노)부톡시]-2-히드록시프로피온산
3-[4-(3,4-디메틸페닐아미노)부톡시]-3-[N-[5-(3,4-디메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-2-히드록시프로피온산
3-[4-(3,4-디메틸페닐아미노)부톡시]-2-히드록시-3-[N-[5-(5-인다닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-2-히드록시-3-[4-(5-인다닐아미노)부톡시]프로피온산
3-[N-[5-(3,4-디메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-2-히드록시-3-[4-(5-인다닐아미노)부톡시]프로피온산
2-히드록시-3-[4-(5-인다닐아미노)부톡시]-3-[N-[5-(5-인다닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[4-(4-메틸페닐아미노)부톡시]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[4-(4-메톡시페닐아미노)부톡시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
3-[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)부톡시]-2-카르복시메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-메틸-N-[5-(4-메틸페닐아미노)펜틸]카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-[5-(4-메톡시페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
2-카르복시메톡시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
본 발명 화합물(1)은 예를 들면 다음에 나타내는 A 법, B 법 또는 C 법에 의해 제조할 수 있다.
[A 법]
식(1)중, X1이 에스테르화되어 있어도 좋은 카르복실기이며, Y1이 -O- 또는 -N(R1)인 화합물(1-1)의 제조:
(식중, R17은 수소원자 또는 에스테르 잔기를 나타내고, Y1a는 -O- 또는 -N(R1)를 나타내고, Q1, Q2, Q3, A1, A2, A3및 R1은 전술한 바와 같다)
상기 화합물(1-1)은 예를 들면, 화합물(2) [Joumal of Organic Chemistry, 50, 3462(1985)] 등을 이용하여 하기 반응식(A-1)에 따라 제조할 수 있다.
[반응식 (A-1)]
[식중, R18, R20및 R21은 각각 에스테르 잔기를 나타내고, R19는 히드록시보호기를 나타내고, Q1A는 관능기가 보호되어도 좋은 Q1를 나타내고, Q2A는 관능기가 보호되어도 좋은 Q2를 나타내고, Q3A는 관능기가 보호되어도 좋은 Q3를 나타내고, LG는 탈리기를 나타내고, A1, A2, A3, Y1a및 R13은 전술한 바와 같다]
상기 반응식에서, R18, R20또는 R21로 표시되는 에스테르 잔기로서는 알킬기, 알릴기, 아랄킬기(예를 들면, 벤질기, 니트로벤질기, p-메톡시벤질기 및 디페닐메틸기) 등을 들 수 있다. 히드록시기의 보호기로서는 벤질기, 니트로벤질기, p-메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, tert-부틸디메틸실릴기 및 tert-부틸디페닐실릴기를 들 수 있다. 또한 탈리기의 예로서는 할로겐원자나 메탄술포닐옥시기 및 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 술포닐옥시기를 들 수 있다. 또한, Q1A, Q2A및 Q3A의 관능기의 보호기로서는 히드록시기 또는 카르복실기의 보호기, 예를 들면, 알킬기, 알릴기, 아랄킬기, 메톡시메틸기, 테트라히드로피라닐기, 트리페닐메틸기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페틸실릴기 및 2-트리메틸실릴에틸기를 들 수 있다. 또한 아미노보호기나 알킬아미노기 보호기, 예를 들면 아실기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
화합물(2) 및 화합물(3)으로부터 화합물(4)를 제조하는 방법 및 화합물(9) 및 화합물(10)로부터 화합물(11)을 제조하는 방법은 불활성 용매중, 염기 존재하, 원료인(2) 또는(9) 1몰에 대하여 일반식(3) 또는(10)으로 표시되는 화합물을 1몰 내지 과잉몰, 바람직하기로는 1∼2몰을 작용시킴으로서 수행된다. 불활성 용매로서는 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화리튬, 수소화칼륨 등의 수소화알카리금속; 리튬아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드 및 칼륨 비스트리메틸실릴아미드 등의 알카리금속 아미드; 메틸리튬, 부틸리튬, tert-부틸 리튬 등의 알킬 리튬; 및 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드 및 칼륨 tert-부톡시드 등의 알카리금속 알콕시드 등을 들 수 있다. 염기는 통상 원료에 대하여 1몰 내지 과잉몰, 바람직하기로는 1∼3 몰이다. 반응온도는 통상, -100℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점까지, 바람직하기로는 -78℃에서 80℃이며, 반응시간은 통상, 10분∼48시간, 바람직하기로는 20분∼24시간이다.
화합물(4)로부터 화합물(5)를 제조하는 방법은 예를 들면, 불활성 용매(메틸렌클로라이드, 테트라히드로푸란 등)중, 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산 또는 p-톨루엔술폰산 등의 산 존재하에서 수행할 수 있다.
화합물(6)의 락톤을 가수분해하는 방법은 예를 들면, 테트라히드로푸란 또는 에탄올 용매중, 수산화나트륨, 수산화칼륨 또는 수산화리튬 등의 알카리금속 수산화물의 수용액 또는 탄산나트륨 또는 탄산칼륨 등의 알카리금속의 탄산염 수용액을 작용시켜서 수행할 수 있다.
화합물(7)의 1급 알코올을 산화하여 카르복실산을 제조하는 방법은 예를 들면, 존스 시약(Organic Synthesis, IV, 310, 1973)을 사용하는 방법이나, 니트록실 라디칼 유도체 존재하에 산화제를 작용시키는 방법에 의해 제조할 수 있다. 니트록실 라디칼 유도체 존재하에 산화제를 작용시켜 카르복실산을 제조하는 방법은 예를 들면, 4-벤조일옥시-2,2,6,6-테트라메틸피페리디닐-1-옥시 후리 라디칼 등의 니트록시 라디칼 유도체 존재하에 산화제로서 차아염소산 나트륨, 아브롬산나트륨, 차아염소산 칼슘 등을 작용시킴으로서 수행할 수 있다. 니트록시 라디칼 유도체는 원료에 대하여 0.5∼3 몰%, 바람직하기로는 1몰%이다. 산화제는 통상 원료에 대하여 1몰 내지 과잉몰, 바람직하기로는 3몰∼6몰이다. 용매로서는 통상, 아세토니트릴 등의 반응에 영향을 미치지 않는 용매와 중탄산나트륨 수용액의 혼합용매를 사용한다. 반응온도는 통상, -78℃∼용매의 반응에 사용하는 용매의 비점까지, 바람직하기로는 -20℃∼50℃이며, 반응시간은 통상, 10분∼48시간, 바람직하기로는 30분∼24시간이다.
또한, 1급 알코올을 산화하여 카르복실산을 제조하는 별법으로서, 예를 들면, 옥살릴클로라이드과 디메틸술폭시드를 사용하는 Swern 산화(Joumal of Organic Chemistry, 43, 2480, 1978), 데스-마틴 시약을 사용하는 산화(Joumal of Organic Chemistry, 48, 4155, 1983), 테트라-n-프로필암모늄 퍼루테네이트 및 4-메틸몰포린-4-옥시드를 사용하는 산화(Synthesis, 639, 1994) 등에 의해 알데히드로 변환후, 다시 아염소산나트륨 등의 존재하에 산화하여 상응하는 카르복실산으로 변환할 수 있다.
화합물(12) 및 화합물(13)으로부터 화합물(14)를 제조하는 방법은 불활성 용매중, 원료인(12) 1몰에 대하여 화합물(13)을 1몰 내지 과잉몰, 바람직하기로는 1∼2몰을 축합제와 함께 작용시킴으로서 수행된다. 또한, 필요에 따라, 트리에틸아민 또는 4-디메틸아미노피리딘 등의 염기 존재하에 행할 수 있으며, 또한 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시숙신이미드, N-히드록시프탈이미드 등의 N-히드록시 화합물 또는 4-니트로페놀, 2,4-디니트로페놀, 2,4,5-트리클로로페놀 또는 펜타클로로페놀 등의 페놀 화합물을 반응촉진제로서 첨가할 수 있다. 불활성 용매로서는 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 디클로로에탄, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 아세톤 및 에틸아세테이트 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 축합제로서는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염을 들 수 있으며, 통상, 원료(12) 1몰에 대하여 1몰 내지 과잉몰, 바람직하기로는 1∼3몰을 사용한다. 반응온도는 통상, -100℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점까지, 바람직하기로는 -78℃에서 80℃이며, 반응시간은 통상, 10분∼48시간, 바람직하기로는 30분∼24시간이다.
화합물(5)에서 화합물(6)로 보호기를 도입하는 방법, 화합물(6)에서 화합물(7)로 및 화합물(7)에서 화합물(8)로 카르복실산의 에스테르화, 다시 화합물(8)에서 화합물(9), 화합물(11)에서 화합물(12) 및 화합물(14)에서 화합물(1-1)로의 보호기를 제거하는 방법은 보호기 또는 에스테르의 종류에 따라 그의 도입 및 제거방법은 다르나 문헌 기재의 방법[Protective of in Organic Synthesis, 2nd Edition written by T.W. Green, P.G.M. Wuts, published by John Wiley & Sons(1991) 참조] 또는 이에 준하는 방법에 따라 행할 수 있다. 예를 들면, 제거방법으로서는 산 또는 염기를 사용하는 가수분해, 팔라듐/탄소 촉매 또는 라니 닉켈 등의 존재하에서 행하는 수소화, 트리플루오로아세트산을 이용하는 방법 등을 들 수 있다.
상기 반응식(A-1)에서의 화합물(7)은 다음 반응식에 따라 합성할 수 있다.
[반응식(A-2)]
[식중, R22는 히드록시 보호기를 나타내고, LG, A2, Q2A, R19, R20및 R21은 전술한 바와 같다]
화합물(17)에서 화합물(18)로의 환원은 예를 들면, 케미스트리 레터스, 1389-1392 페이지, 1984년[Chemistry Letters, 1389-1392(1984)]에 기재된 방법, 즉, 테트라히드로푸란 등의 불활성 용매, 보란-디메틸술피드 착체와 촉매량의 수소화 붕소나트륨을 작용시키는 방법 등에 의해 행할 수 있다. 기타 각 공정에서의 제조방법은 상기 반응식(A-1)에서 각각의 방법에 준하여 행할 수 있다.
또한, 반응식(A-1)에서 화합물(9)는 다음 반응식(A-3)에 따라 합성할 수 있다.
[반응식(A-3)]
[식중, LG, A2, Q2A, R20및 R21은 전술한 바와 같다].
화합물(22)에서 화합물(23)을 제조하는 방법은 불활성 용매중, 루이스산 존재하, 원료(22) 1몰에 대하여 환원제를 1몰 내지 과잉물, 바람직하기로는 1∼5몰을 작용시켜 수행할 수 있다. 불활성 용매로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드 및 이들의 혼합물을 들 수 있다. 루이스 산으로서는 디에틸메톡시보란 등을 들 수 있으며, 통상, 1몰 내지 과잉몰, 바람직하기로는 1∼3몰을 사용한다. 환원제로서는 수소화 붕소나트륨, 트리메톡시붕화수소 나트륨 및 디이소부틸 수소화나트륨 등의 수소화 금속 착체를 들 수 있다. 반응온도는 통상, -78℃ 내지 반응에 사용하는 용매의 비점까지, 바람직하기로는 -50℃∼50℃이며, 반응시간은 통상 10분∼48시간, 바람직하기로는 1시간∼24시간이다.
화합물(23)을 산화하여 상응하는 카르복실산 중간체를 제조하는 방법은 통상의 방법에 따라 행할 수 있다. 예를 들면 불활성 용매와 인산 2수소나트륨 수용액의 혼합액중, 2-메틸-2-부텐의 존재하, 원료(23) 1몰에 대하여 산화제 1몰 내지 과잉몰, 바람직하기로는 3∼30몰을 작용시킴으로서 행하여진다. 불활성 용매의 예로서는 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 tert-부탄올, 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 산화제로서는 아염소산나트륨 등을 들 수 있다. 반응온도는 통상 -78℃ 내지 사용하는 용매의 비점까지, 바람직하기로는 -20℃∼50℃이며, 반응시간은 통상 1시간∼5 일간, 바람직하기로는 3시간∼3일간이다.
기타 각 공정의 제조방법은 상기 반응식(A-1)에서 각각의 방법에 준하여 행할 수 있다.
화합물(1-1)은 타르타르산을 원료로 하여 아래 반응식(A-4)에 따라 제조할 수 있다.
[반응식(A-4)]
[식중, R17, R20, R21, LG, A1, A2, A3, Q1A, Q2A, Q3A, Q1, Q2, Q3및 Y1a는 전술한 바와 같다]
상기 반응식(A-4)에 있어서, 각 공정의 반응은 상기 반응식(A-1), (A-2) 또는(A-3)에서 각각의 방법에 준하여 행할 수 있다. 화합물(14)는 화합물(12)와 화합물(12a)의 혼합물을 상기 방법에 준하여 화합물(13)과 축합한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 의해 화합물(14a)로 분리 정제할 수 있다.
여기서, 상기 반응식(A-1) 내지(A-4)에 있어서 사용한
LG-A2-Q2A(3),
LG-A3-Q3A(10) 및
Q1A-A1-Y1a-H (13)
대신에 각각
LG-A2A-O-PG2(101 ) ,
LG-A3A-O-PG3(102) 및
PG1-O-A1A-Y1a-H (103)
[식중, PG1, PG2및 PG3는 각각 히드록시기 보호기 또는 에스테르 잔기를 나타내고, 다른 각 기호는 전술한 바와 같다]
를 적의 사용하여, 동일한 반응을 행할 수 있다. 이것에 의해 생성하는 각 중간체는 각각 다음 반응의 적당한 단계에서 보호기(PG)를 탈보호한 후, 각각 이하에 나타낸 반응을 사용함으로서 목적 화합물로 유도할 수 있다. 예를 들면, 반응식(A1)의 중간체(14)는 반응식(A5-1)의 방법에 따라 유도할 수 있다.
[반응식 A5-1]
[식중, 각 기호는 전술한 바와 같다]
상기 반응식중, PG2로 표시되는 히드록시기 보호기로서는, 예를 들면, 벤질기, 니트로벤질기, p-메톡시벤질기, 디페닐메틸기, 트리페닐메틸기, 메톡시메틸기, 벤질옥시메틸기, 테트라히드로피라닐기, tert-부틸디메틸실릴기, tert-부틸디페닐실릴기, 2-트리메틸실릴에틸기 등을 들 수 있다.
화합물(21)에서 화합물(104)를 제조하는 방법은 불활성 용매중, 염기 존재하, 디에스테르(21) 1몰에 대해 일반식(101)로 표시되는 화합물을 1몰∼과잉몰, 바람직하기로는, 1∼2몰을 작용시킴으로서 행하여진다. 불활성 용매로서는 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매 또는 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 염기로서는 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화리튬 및 수소화칼륨와 같은 수소화 알카리금속, 리튬 아미드, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 칼륨 비스트리메틸실릴아미드 등의 알카리금속 아미드, 메틸리튬, 부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 알킬리튬, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알카리금속 알콕시드 등을 들 수 있다. 염기는 통상, 원료(21)에 대하여 1몰 내지 과잉몰, 바람직하기로는 1∼3몰이다. 반응온도는 통상, -100℃ 내지 사용되는 용매의 비점까지, 바람직하기로는 -78℃∼80℃이며, 반응시간은 통상, 10분∼48시간, 바람직하기로는 20분∼24시간이다.
화합물(104)로부터 화합물(110)까지의 각 공정의 제조방법은 상기 반응식(A-1),(A-2) 및(A-3)에서의 각각의 방법에 준하여 행할 수 있다.
여기서 상기 반응식중의 a-d법에 대하여 구체적으로 설명한다.
a 법은 예를 들면, 다음 반응식(A5-2)에서 표시되는 바와 같이, 알코올체(110)을 산화시켜 상응하는 케톤체 또는 포르밀체(111)로 변환한 후, 일반식(112)로 표시되는 포스포늄염을 염기 존재하에 작용시키는 위티히 반응(Wittig 반응) 또는 일반식(113)으로 표시되는 포스포네이트 유도체를 염기 존재하에 작용시키는 반응에 의해 비닐렌 유도체(14-1)로 유도하는 방법(a-1법)이다. 또한, 화합물(111)에 대하여 일반식(114)로 표시되는 아민 유도체를 작용시키고, 이어서 적당한 환원제를 사용하는 반응 또는 접촉환원을 행함으로서 아민 유도체(14-2)를 제조(a-2법)할 수 있다.
[반응식(A5-2)]
[식중, Z1은 염소원자, 브롬원자 또는 요드원자를 나타내고, R101및 R103은 각각 수소원자 또는 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기를 나타내고, R102는 치환기를 가져도 좋은 알킬기를 나타내고, 나머지는 전술한 바와 같다]
상기 반응식중, R101및 R103로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 탄화수소기는 상기 R1으로 표시되는 것과 동일한 것을 나타내고, R103으로 표시되는 치환기를 가져도 좋은 알킬기는 예를 들면, 에틸기 및 2,2,2-트리플루오로에틸기 등을 들 수 있다.
화합물(110)에서 화합물(111)을 제조하는 방법은 통상의 산화에 의해 수행한다. 예를 들면, 옥살릴클로라이드와 디메틸술폭시드를 사용하는 Swern 산화, 데스-마틴 시약을 사용하는 산화, 퍼루테늄산 테트라-n-프로필암모늄과 4-메틸몰포린-4-옥시드를 사용하는 산화 등의 문헌기재의 방법에 따라 행할 수 있다.
화합물(111)에서 화합물(14-1)을 제조하는 방법은 통상의 방법에 따라 행하여진다. 구체적으로는, 불활성 용매중, 염기 존재하 카르보닐 유도체(111) 1몰에 대해 일반식(112) 또는(113)으로 표시되는 화합물을 1몰 내지 과잉몰, 바람직하기로는 1∼3 몰을 작용시킴으로서 수행한다. 불활성 용매로서는 예를 들면, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드, 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 염기의 예로서는 수소화나트륨, 수소화리튬, 수소화칼륨 등의 수소화알카리금속; 리튬아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨 비스트리메틸실릴아미드, 칼륨 비스트리메틸실릴아미드 등의 알카리금속 아미드; 메틸리튬, 부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 알킬리튬; 및 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드, 나트륨 2-메틸-2-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드 등의 알카리금속 알콕시드를 들 수 있다. 염기는 통상, 화합물(112) 또는(113) 1몰에 대해 1몰∼과잉몰, 바람직하기로는 1∼2몰이다. 반응온도는 통상 -100℃ 내지 사용하는 용매의 비점까지, 바람직하기로는 -78℃∼80℃이다. 반응시간은 통상, 10분∼48시간, 바람직하기로는 30분∼24시간이다. 반응은 미리 염기와 화합물(112) 또는(113)을 혼합한 후, 카르보닐 유도체(111)를 첨가함으로서 개시시키는 것이 바람직하다.
화합물(111)에서 화합물(14-2)를 제조하는 방법은 불활성 용매중, 카르보닐 유도체(111) 1몰에 대하여 일반식(114)로 표시되는 아민 유도체를 1몰 내지 과잉몰, 바람직하기로는 1∼2몰을 작용시키고, 다시 팔라듐/탄소 등의 촉매존재하에서 수소첨가하거나, 수소화 금속 착체 등의 환원제를 1몰 내지 과잉몰, 바람직하기로는 1∼3몰을 작용시킴으로서 수행된다. 불활성 용매로서는 예를 들면, 디메톡시에탄, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 용매; 메탄올, 에탄올 등의 알코올류; 이들의 혼합물 등을 들 수 있다. 수소화 금속 착체의 예로서는 수소화붕소나트륨, 수소화붕소리튬 및 시아노수소화붕소나트륨을 들 수 있다. 반응온도는 통상, -78℃ 내지 사용하는 용매의 비점까지, 바람직하기로는 -78℃∼80℃이다. 반응시간은 통상, 10분∼48시간, 바람직하기로는 30분∼24시간이다.
b 법은 예를 들면, 반응식(A5-3)으로 표시되는 바와 같이, 알코올체(110)에 대하여 일반식(115)로 표시되는 화합물과 디에틸 아조디카르복실레이트(DEAD) 및 트리페닐포스핀(PPh3)을 작용시키는 반응, 소위 미츠노부(光延)반응에 의해 화합물(14-3)을 제조하는 방법(b-1)이다. 또한, 일반식(116)으로 표시되는 디니트로벤젠술포닐아미드 유도체를 디에틸 아조디카르복실레이트 및 트리페닐포스핀과 함께 작용시킨 후, 트리에틸아민 등의 염기 존재하 티오글리콜산을 작용시킴으로서 화합물(14-4)를 제조할 수 있다(b-2법).
[반응식(A5-3)]
[식중, 기호는 전술한 바와 같다].
화합물(110)에서 화합물(l4-3)을 제조하는 방법은, 불활성 용매 중, 알코올체(110) l몰에 대해 일반식(115)로 표시되는 화합물, 아조디카르복실산디에틸 및 트리페닐포스핀을 각자 l몰 내지는 그 이상의 몰, 바람직하게는 1∼3몰을 작용시킴으로써 행해진다. 불활성 용매로서는 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매, 또는 그것들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응온도는 통상, -78℃ 내지 반응에 이용하는 용매의 비점까지, 바람직하게는 -20℃에서 60℃이고, 반응시간은 통상, 5분에서 48시간이며 더욱 바람직하게는 30분에서 24시간이다.
화합물(110)에서 화합물(14-4)를 제조하는 방법의 제 1공정은 불활성 용매 중, 알코올체(110) l몰에 대해 일반식(116)으로 표시되는 화합물, 아조디카르복실산디에틸 및 트리페닐포스핀을 각각 l 몰 내지는 그 이상의 몰, 바람직하게는 1∼3몰을 작용시킴으로써 행해진다.
불활성 용매로서는 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 용매, 또는 그것들의 혼합물 등을 들 수 있다.
반응온도는 통상, -78℃ 내지 반응에 이용하는 용매의 비점까지, 바람직하게는 -20℃에서 60℃이고, 반응시간은 통상, 5분에서 48시간이며 더욱 바람직하게는 30분에서 24시간이다.
또 제 2공정은 불활성 용매 중, 염기의 존재화, 상기의 방법으로 얻을 수 있는 중간체 1 몰에 대해 티오글리콜산을 1 몰 내지는 그 이상의 몰, 바람직하게는 1∼5 몰을 작용시킴으로써 행해진다. 불활성 용매로서는 예를 들면 메틸렌클로라이드, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 등의 용매, 또는 그것들의 혼합물 등을 들 수 있다.
염기로서는 예를 들면, 트리에틸아민 등의 알킬아민, 탄산칼륨 등의 탄산알칼리금속, 수산화리튬 등의 수산화알칼리금속 등을 들 수 있고, 중간체 1 몰에 대해 1 몰 내지는 그 이상의 몰, 바람직하게는 1∼10 몰을 작용시킴으로써 행해진다. 반응온도는 통상, -78℃ 내지는 반응에 이용하는 용매의 비점까지, 바람직하게는 -20℃에서 60℃이고, 반응시간은 통상, 5분에서 36시간이며 더욱 바람직하게는 10분에서 24시간이다.
c 법은 다음 반응식(A5-4)로 표시되는 것과 같이 알코올체(110)의 히드록시기를 적당한 이탈기(LG2)로써 활성화한 화합물(117)로 변환시키고, 이에 대해서 염기존재하에 일반식(115) 또는 (118)로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써 각자 화합물(14-3) 및 (14-5)를 제조하는 방법(c-1 및 c-3법)이다.
또 이와 마찬가지로 화합물(117)에 대해서 염기존재하에 일반식(116)으로 표시되는 디니트로벤젠술폰아미드 유도체를 작용시킨 후, 트리에틸아민 등의 염기존재하에 티오글리콜산을 작용시킴으로써 화합물(14-4)를 제조할 수 있다(c-2법).
[반응식(A5-4)]
[식중, LG2는 전기 LG(이탈기)와 같은 것을 나타내고, 다른 기호는 전기한 바와 같다.]
화합물(110)에서 화합물(l17)을 제조하는 방법은 통상의 방법에 따라 행해진다. 구체적으로는, 할로겐화, 메탄술포닐옥시화, 벤젠술포닐옥시화, p-톨루엔술포닐옥시화에 따라 행해진다. 예를 들면, 티오닐클로라이드에 의한 염소화, 3브롬화붕소 또는 디브로모트리페닐포스핀에 의한 브롬화, 요드화나트륨과 트리메틸클로로실란을 이용하는 요드화 등을 들 수 있다.
메탄술포닐옥시화, 벤젠술포닐옥시화 및 p-톨루엔술포닐옥시화는 염기존재하, 각각 메탄술포닐클로라이드, 벤젠술포닐클로라이드 및 p-톨루엔술포닐클로라이드를 작용시킴으로써 행해진다.
화합물(117)로부터 화합물(l4-3), (l4-4) 및 (l4-5)를 제조하는 방법은 불활성 용매 중, 염기존재하에서 중간체(117) l 몰에 대해 일반식(115), (116) 또는 (118)로 표시되는 화합물을 l 몰 내지는 그 이상의 몰, 바람직하게는 1∼3 몰을 작용시킴으로써 행해진다. 불활성 용매로서는 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 벤젠, 톨루엔, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 메틸렌클로라이드, 아세토니트릴 등의 용매, 또는 그것들의 혼합물 등을 들 수 있다. 염기로서는 수소화나트륨, 수소화리튬, 수소화칼륨 등의 수소화알칼리금속, 리튬아미드, 리튬디이소프로필아미드, 리튬비스트리메틸실릴아미드, 나트륨비스트리메틸실릴아미드, 칼륨비스트리메틸실릴아미드 등의 알칼리금속아미드, 메틸리튬, 부틸리튬, tert-부틸리튬 등의 알킬리튬, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨tert-부톡시드 등의 알킬금속알콕시드, 트리에틸아민 등의 알킬아민, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 탄산알칼리금속 등을 예로 들 수 있다.
염기는 통상, (115), (116) 또는 (118) 1 몰에 대해 1 몰 내지는 그 이상의 몰, 바람직하게는 1∼3 몰이다. 반응온도는 통상, -50℃ 내지는 반응에 이용하는 용매의 비점까지, 바람직하게는 -20℃에서 80℃이고, 반응시간은 통상, 10분에서 48시간이며 더욱 바람직하게는 30분에서 24시간이다. 그리고 c-2제조법의 제 2공법은 b-2제조법의 제2공정과 동일하게 행할 수 있다.
다음으로 d 법에 대해 설명하기로 한다.
상기 화합물(109)에서 보호기 PG2가 에스테르 잔기인 경우, 그것이 탈보호된 화합물(110)은 화합물(119)의 일반식으로 표시되고, 또 그렇지 않은 경우에도 화합물(110)을 산화함으로써 화합물(119)호 변환시킬 수 있다. d 법은 이와 같은 카르복실산체(119)에 대해 적용되는 방법이다. 즉, 다음 반응식(A5-5)와 같이 화합물(119)에 대해 축합제 존재하에서 일반식(115) 또는 (114)로 표시되는 화합물을 작용시킴으로써 각각 에스테르 유도체(14-6) 또는 아미드 유도체(14-7)을 제조하는 방법이다.
[반응식(A5-5)]
[식중, 각 기호는 전기한 바와 같다.]
화합물(110)에서 화합물(l19)을 제조하는 방법, 및 화합물(119)에서 화합물(l4-6) 또는 (14-7)을 제조하는 방법은 각각 상기 반응식(A-1)로 나타낸 방법에 준하여 행할 수 있다.
다음으로 상기 반응식(A5-1)로 나타내는 방법 이외에 화합물(101), (l02) 및 (103)을 적절히 이용함으로써 화합물(14)를 제조하는 방법을 구체적으로 나타낸다. 예를 들면 화합물(103)을 이용하여 반응식(A6)에 나타내는 방법에 의해 화합물(14)를 제조할 수 있다. 즉, 화합물(11)에 대해 화합물(103)을 축합제와 함께 작용시켜 화합물(120)으로 만들고, 또 보호기 PG1을 제거하여 얻어지는 알코올체(l22)에 대해 제조법a에서 d법의 소망하는 방법을 적용함으로써 화합물(14)를 제조할 수 있다. 또 화합물(122)는 (103)대신에 보호기가 없는 알코올(121)을 이용하는 축합반응에 의해 제조할 수도 있다.
[반응식(A6)]
[식중, PG1은 전기 PG2와 같은 것을 나타내고, 다른 각 기호는 전기한 바와 같다.]
상기 반응식 중, 화합물(11)에서 화합물(14)까지의 각 공정에서의 제조방법은 각각 상기 반응식으로 나타낸 방법에 준하여 행할 수 있다.
또 화합물(102)를 이용하여 화합물(14)를 제조하는 방법을 반응식(A7-1)로 나타낸다. 즉, 화합물(9)에 화합물(102)를 작용시켜, 화합물(123)으로 변환시키고, 탈보호한 후, 화합물(13)과의 축합반응을 행하여 화합물(125)로 유도한다. 이것을 탈보호하여 얻어지는 알코올체(126)에 대해 제조법a에서 d 법의 소망하는 방법을 적용함으로써 화합물(14)를 제조할 수 있다.
[반응식(A7-1)]
[식중, PG3는 전기 PG2와 같은 것을 나타내고, 다른 각 기호는 전기한 바와 같다.]
상기 반응식 중, 화합물(11)에서 화합물(14)까지의 각 공정에서의 제조방법은 각각 상기 반응식으로 나타낸 방법에 준하여 행할 수 있다.
또 상기 반응식(A7-1)의 화합물(125)를 제조하는 별도의 방법을 반응식(A7-2)로 나타낸다. 즉, 화합물(9)의 히드록시기를 적당한 보호기로 미리 보호한 화합물(127)의 에스테르 잔기R16을 제거하여 카르복실산(128)으로 하고, 화합물(13)을 축합 후, 화합물(129)를 얻는다. 또 보호기R15를 제거한 후에 화합물(102)를 유도함으로써 화합물(125)를 제조할 수 있다.
[반응식(A7-2)]
[식중, 각 기호는 전기한 바와 같다.]
상기 반응식 중, 화합물(9)에서 화합물(125)까지의 각 공정에서의 제조방법은 각각 상기 반응식으로 나타낸 방법에 준하여 행할 수 있다.
[B 법]
식(1) 중, X1이 에스테르화 되는 경우도 있는 카르복실기로서 Y1이 단결합인 화합물(1-2)의 제조법:
[식중, R17은 수소원자 또는 에스테르 잔기를 나타내고, A1, A2, A3, Q1, Q2및 Q3는 전기한 바와 같다.]
이 화합물(1-2)는 다음 반응식(B)에 따라 제조할 수 있다.
[식중, LG1은 할로겐원자, N-메틸-N-메톡시아미노기 등의 이탈기를 M은 알칼리금속, 또는 MgBr, MgCl, ZnBr 등을 나타내고, LG, R15, R16, R18, A1, A2, A3, Q1A, Q2A, Q3A, Q1, Q2및 Q3은 전기한 바와 같다.
화합물(27)로부터 화합물(29)을 제조하는 방법은, 불활성 용매(테트라히드로푸란 등)중, 리튬, 나트륨, 칼륨 등의 알카리 금속염으로, 또는 그리냐르 시약으로 활성화 된 구핵제(28)을 화합물(27)에 작용시키는 방법으로 행해 질 수 있다. 다른 공정의 경우에 제조 방법은 전기 반응식(A-1), (A-2), (A-3) 및 (A-4)의 방법에 준해 행해 질 수 있다.
[C 법]
식(1)중, X1이 테트라졸-5-일기인 화합물(1-3)의 제법 :
(식중, Y1, A1, A2, A3, Q1, Q2, 및 Q3은 전기와 같다)
이 화합물(1-3)은 다음 반응식(C)에 따라 제조될 수 있다.
(식중, R17, Y1, A1, A2, A3, Q1, Q2, Q3, Q1A, Q2A및 Q3A는 전기와 같다)
화합물(32)로부터 화합물(1-3)을 제조하는 방법은, 우선 화합물(32)의 -COOR17을 그대로, 또는 유리 카르복실산으로 변환시킨 후, 통상의 방법으로 카르바모일기에 도입하고, 메틸렌클로라이드, 또는 피리딘 등의 염기 존재하에 무수 트리플루오로아세트산을 작용시켜 니트릴체(33)로 변환한다. 이어서, 화합물(33)을 통상의 테트라졸 형성 반응, N,N-디메틸포름아미드 등의 불활성 용매중, 염화알미늄 등의 루이스산, 염화암모늄 또는 염화피리디늄 등 존재하에 아지화나트륨을 작용시켜 행할 수 있다. 탈보호반응은 전기 반응식(A-1)의 방법에 준하여 행할 수 있다.
전기의 반응식에 있어서, 소망의 입체배치를 갖는 화합물을 얻기 위하여는 출발원료로서 소망의 입체배치를 갖는 화합물, 예를 들면, L-(+)-타르타르산, D-(-)-타르타르산, 메소-타르타르산 등을 사용하면 좋다. 이와 같은 방법에 의해 식(1)의 입체배치가 (2R, 3R), (2S, 3S), (2R, 3S) 및 (2S, 3R)의 어느 화합물도 제조될 수 있다.
또한, 이렇게 하여 얻어진 식(1)의 화합물은 통상의 방법에 따라, 금속수산화물, 유기아민 등을 반응시킴으로 대응하는 염으로 할 수 있다.
본 발명 화합물(1) 또는 그 염은 후기 실시예에 나타난 바와 같이, 우수한 스쿠알렌 합성 효소 저해 작용 및 콜레스테롤 합성 저해 작용을 가지며, 또한 항산화작용도 갖는 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증 및 동맥경화증의 치료·예방약 등의 의약품으로 유용하다.
본 발명화합물(1) 또는 그 염을 의약품으로 사용하는 경우, 투여량은 환자의 연령, 성별, 증상 등에 따라 다르나, 성인 1일당 0.1㎎∼1g이 바람직하고, 0.5㎎∼100㎎의 범위로 하는 것이 더욱 바람직하다.
이 경우, 1일량을 1일 1회, 또는 2∼4회로 나누어 투여하면 좋고, 또한 1일량은 필요에 따라 상기의 양을 초과해도 좋다.
화합물(1) 또는 그의 염을 함유하는 의약은 그의 투여법, 제형에 특별한 제한은 없고, 통상 사용되는 각종 제제의 조제법으로, 필요에 따라서 약학적으로 허용되는 담체를 배합하고, 그 투여법에 따라 제제화하면 좋다.
경구용 제제로서는, 정제, 산제, 과립제, 환제, 캡슐제 등의 고형 제제와, 액제, 시럽제, 에릭실제, 현탁제, 유제 등의 액체 제제를 들 수 있다.
주사제로서는 화합물(1) 또는 그 염이 용해된 용액을 용기에 넣은 후, 동결건조 등에 의해 고형 제제로서 용시 조제로서도 좋고, 필요에 따라 안정제, 방부제, 용해보조제 등을 사용해도 좋다. 또한 한 번 투여할 때마다 용기에 수납해도 좋고, 다량의 투여량을 동일한 용기에 수납해도 좋다.
또한, 외용제제로서 액제, 현탁제, 유제, 연고제, 겔제, 크림, 로션제, 에어졸, 리니멘트, 연고제, 좌제, 습포제, 흡입제, 안약제 등을 들 수 있다.
고형제제로서는 활성화합물뿐 아니라 제제학상으로 허용되는 첨가물을 함유하며, 예를 들면, 충진제류, 증량제류, 결합제류, 붕괴제류, 용해촉진제류, 습윤제류, 희석제류 등을 필요에 따라 적합하게 선택하여 혼합하고, 제제화할 수 있다.
이하, 실시예를 들어 본 발명을 구체적으로 설명하나, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
(2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-3-히드록시-2-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트 및 tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-히드록시-3-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트
N,N-디메틸포름아미드(120 ㎖)에 60% 유성 수소화나트륨(1.60 g)을 현탁하고, 빙수 냉각하, 벤질 tert-부틸 L-타르타레이트(13.55 g)를 가했다. 이어서, 5-(2-나프틸)-2-펜테닐아이오다이드(10.9 g)의 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 용액을 약 10분간에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 빙수(400 ㎖)와 포화 식염수(200 ㎖)의 혼합액에 붓고, 이어서 에틸아세테이트로 추출했다. 포화 식염수로 2회 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(10∼20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)에서 수회 정제하여 표제 화합물의 혼합물(6.42 g)을 유상으로 얻었다.
Mass(EI) m/Z: 490(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.46, 1.48(total 9H, s each), 2.36-2.43(2H, m),
2.78-2.84(2H, m), 3.06, 3.13(total 1H, d each, J=8.8/8.3Hz),
3.77, 3.89(total 1H, dd each, J=11.7, 6.8/11.7, 7.3Hz),
4.09, 4.21(total 1H, dd each, J=10.7, 7.3/11.7, 5.9Hz),
4.15, 4.30(total 1H, d each, J=2.4/2.4Hz),
4.48, 4.59(total 1H, dd each, J=7.8, 2.4/8.8, 2.4Hz),
5.14, 5.21, 5.27(total 2H, d each, J=12.2/12.2/12.2Hz),
5.31-5.38, 5.51-5.75(total 2H, m each), 7.28-7.46(8H, m),
7.58(1H, s), 7.74-7.80(3H, m).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-2-(5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트 및 tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트
상기(1)에서 얻은 혼합물(1.97 g)을 N,N-디메틸포름아미드(20 ㎖)에 용해하고, 60% 유성 수소화나트륨(0.19 g)을 가하고, 다시 tert-부틸 브로모아세테이트(1.09 g)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액을 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 빙수(100 ㎖)에 붓고, 포화 식염수를 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 포화 식염수로 2회 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(9% 에틸아세테이트-헥산에서 용출)로 정제하여 표제 화합물의 혼합물(1.22 g)을 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.43, 1.44, 1.46, 1.48(total 18H, s each),
2.34-2.43(4H, m), 2.78-2.83(4H, m),
3.79-3.84, 3.87-3.92(total 1H, m each),
4.01, 4.13(total 1H, d each, J=16.6/16.1Hz),
4.08-4.12, 4.17-4.22(total 1H, m each),
4.25, 4.26(total 1H, d each, J=16.1/16.6Hz),
4.25, 4.42(total 1H, d each, J=2.9/2.9Hz),
4.48, 4.71(total 1H, d each, J=2.9/2.9Hz),
5.13, 5.25(total 1H, d each J=12.2/12.2Hz),
5.23, 5.28(total 1H, d each, J=12.2/12.2Hz),
5.35-5.45, 5.53-5.74(total 2H, m each), 7.27-7.44(8H, m),
7.57(1H, s), 7.74-7.80(3H, m).
(3) tert-부틸 (2R,3R)-3-카르복시-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트 및 tert-부틸 (2R,3R)-3-카르복시-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
(2)에서 얻은 혼합물(0.75 g)을 에탄올(8 ㎖) 및 테트라히드로푸란(5 ㎖)의 혼합액에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.1 g)을 가하고, 수소 분위기하에서 13.5시간 교반했다. 10% 팔라듐/탄소 촉매를 여과하고, 여액의 용매를 감압하 증류하여 표제 화합물의 혼합물(0.56 g)을 유상물로 얻었다.
Mass(FAB+) m/z: 539(M+Na)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.43-1.52(20H, m), 1.60-1.73(4H, m),
2.72-2.78(2H, m), 3.40-3.47(1H, m),
3.64-3.69, 3.74-3.79(total 1H, m each),
4.02, 4.03(total 1H, d each, J=16.1/17.1Hz),
4.28-4.31, 4.35-4.41(total 3H, m each), 7.23-7.44(3H, m),
7.57, 7.59(total 1H, s each), 7.74-7.79(3H, m).
(4) tert-부틸 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트 및 tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
(3)에서 얻은 혼합물(0.53 g)을 메틸렌클로라이드(15 ㎖)에 용해하고, 이어서 5-(2-나프틸)펜틸아민 염산염(0.275 g)과 4-디메틸아미노피리딘(0.136 g)을 가하고, 빙수 냉각하 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.257 g)을 가했다. 실온에서 21시간 교반하고, 용매를 감압하에서 증류했다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 0.5N 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(25∼30% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)에서 정제하여, 제 1유분으로서 tert-부틸 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.22 g)를 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 711(M+) .
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.37-1.46(4H, m), 1.44(9H, s), 1.51(9H, s),
1.54-1.72(8H, m), 2.71-2.76(4H, m), 3.22-3.29(2H, m),
3.32-3.38(1H, m), 3.73-3.78(1H, m), 3.86(1H, d, J=16.6Hz),
4.26(1H, d, J=16.6Hz), 4.27(1H, d, J=2.9Hz), 4.32(1H, d, J=2.9Hz),
7.26-7.29(2H, m), 7.36-7.43(4H, m), 7.56(2H, s), 7.69-7.77(6H, m),
7.86(1H, dd, J=5.8, 5.3Hz).
또한, 제 2유분으로서 tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.21 g)를 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 711(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.34-1.44(4H, m), 1.42(9H, s), 1.48(9H, s),
1.54-1.57(4H, m), 1.64-1.73(4H, m), 2.71-2.76(4H, m),
3.28(2H, dd, J=13.2, 6.8Hz), 3.35-3.41(1H, m), 3.42-3.47(1H, m),
3.87(1H, d, J=16.1Hz), 4.15(1H, d, J=1.9Hz), 4.25(1H, d, J=16.1Hz),
4.31(1H, d, J=1.9Hz), 6.68(1H, t, J=5.8Hz), 7.29(2H, d, J=8.3Hz),
7.37-7.44(4H, m), 7.57(2H, s), 7.72-7.78(6H, m).
(5) (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
상기 (4)에서 얻은 tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.21 g)을 메틸렌클로라이드(2 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 2.5시간 교반하고, 용매를 감압하에서 증류하여 표제 화합물(0.17 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 600(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.26-1.33(4H, m), 1.45-1.52(4H, m), 1.59-1.67(4H, m),
2.70(4H, m), 3.17-3.27(2H, m), 3.37-3.43(1H, m), 3.46-3.51(1H, m),
4.17(1H, d, J=17.1Hz), 4.28(1H, d, J=17.1Hz), 4.35(1H, s), 4.31(1H, s),
7.01(1H, broad), 7.24(2H, s), 7.35-7.41(4H, m), 7.54(2H, s),
7.70-7.75(6H, m), 10.27(∼3H, broad).
실시예 2
(2R,3R)-3-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
실시예 1-(4)에서 얻은 tert-부틸 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.18 g)를 실시예 1-(5)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.15 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 600(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.25-1.38(4H, m), 1.46-1.70(8H, m), 2.66-2.72(4H, m),
3.18-3.23(2H, m), 3.32(1H, dd, J=15.6, 6.8Hz),
3.70(1H, dd, J=15.6, 6.8Hz), 4.16(2H, s), 4.36(1H, d, J=2.4Hz),
4.42(1H, d, J=2.4Hz), 7.22-7.26(2H, m), 7.36-7.42(4H, m), 7.52(1H, s),
7.54(1H, s), 7.67-7.76(6H, m).
실시예 3
(2R,3R)-3-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트 및 tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-3-에톡시카르보닐메톡시-2-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트
실시예 1-(1)에서 얻은 tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-히드록시-3-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트 및 tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-3-히드록시-2-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트의 혼합물(3.17 g)을 tert-부틸 브로모아세테이트 대신에 에틸 브로모아세테이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-(2)와 동일하게 처리하여 표제 화합물의 혼합물(2.63 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 576(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.22-1.27(3H, m), 1.46, 1.48(total 9H, s each),
2.36-2.43(2H, m), 2.78-2.83(2H, m),
3.79-3.83, 3.87-3.92(total 1H, dd each, J=11.7, 6.8Hz),
4.08-4.27(4.5H, m), 4.37, 4.38(total 1H, d each, J=16.6/16.6Hz),
4.43, 4.48, 4.69(total 1.5H, d each, J=2.9/2.9/2.9Hz),
5.12, 5.22, 5.25, 5.28(total 2H, d each, J=12.2/12.2/11.2/11.2Hz),
5.34-5.42, 5.53-5.74(total 2H, m each), 7.28-7.46(3H, m), 7.57(1H, s),
7.74-7.80(3H, m).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-3-카르복시-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트 및 tert-부틸 (2R,3R)-3-카르복시-3-에톡시카르보닐메톡시-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
(1)에서 얻은 혼합물(2.63 g)을 실시예 1-(3)과 동일하게 처리하여 표제 화합물의 혼합물(2.16 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 488(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.25, 1.29(total 3H, t each, J=6.8/7.3Hz),
1.36-1.50(11H, m), 1.62-1.71(4H, m), 2.72-2.78(2H, m),
3.40-3.46(1H, m), 3.64-3.81(1H, m), 4.11-4.29(4H, m),
4.35-4.48(2H, m), 7.27-7.44(3H, m), 7.57, 7.59(total 1H, s each),
7.73-7.79(3H, m).
(3) tert-부틸 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트 및 tert-부틸 (2R,3R)-3-에톡시카르보닐메톡시-3-(N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-(5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
(2)에서 얻은 혼합물(3.29 g)을 실시예 1-(4)와 동일하게 처리한 실리카겔 컬럼크로마토그래피(33% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)에 있어서, 제 1유분으로서 tert-부틸 (2R,3R)-3-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.893 g)을 무색 유상물로서 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 683(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.26(3H, t, J=6.3Hz), 1.35-1.5(4H, m),
1.51(9H, s), 1.5-1.85(8H, m), 2.7-2.9(4H, m), 3.2-3.45(3H, m),
3.7-3.85(1H, m), 3.99(1H, d, J=16.6Hz), 4.12-4.25(2H, m),
4.3-4.5(3H, m), 7.2-7.3(2H, m), 7.34-7.46(4H, m), 7.57(2H, s),
7.65-7.82(6H, m).
또한 제 2유분으로서 tert-부틸 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-(5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(1.03 g)를 무색 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 683(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.21(3H, t, J=6.8Hz), 1.28-1.43(4H, m), 1.49(9H, s),
1.52-1.63(4H, m), 1.63-1.78(4H, m), 2.70-2.80(4H, m), 3.20-3.33(2H, m),
3.33-3.50(2H, m), 4.01(1H, d, J=16.1Hz), 4.10-4.20(3H, m),
4.34(1H, d, J=2.0Hz), 4.35(1H, d, J=16.1Hz), 6.65(1H, t, J=5.9Hz),
7.28(2H, d, J=8.3Hz), 7.35-7.45(4H, m), 7.57(2H, s), 7.72-7.83(6H, m).
(4) (2R,3R)-3-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
상기 (3)에서 얻은 tert-부틸 (2R,3R)-3-에톡시카르보닐메톡시-3-(N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.17 g)를 실시예 1-(5)와 동일하게 처리하여 표제 1화합물(0.162 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 628(M+H)+
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 1.34-1.46(4H, m),
1.54-1.78(8H, m), 2.70-2.80(4H, m), 3.25-3.30(2H, m), 3.45-3.55(1H, m),
3.67-3.76(1H, m), 4.01(1H, d, J=7.1Hz), 4.12-4.23(2H, m),
4.3-4.4(2H, m), 4.48(1H, d, J=1.9Hz), 7.25-7.31(2H, m),
7.37-7.46(4H, m), 7.56(1H, s), 7.57(1H, s), 7.70-7.80(6H, m),
7.96(1H, t, J=5.9Hz).
실시예 4
(2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-(5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
실시예 3-(3)에서 얻은 tert-부틸 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.18 g)을 실시예 1-(5)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.17 g)을 a 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 628(M+H)+
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.41(4H, m),
1.47-1.62(4H, m), 1.64-1.75(4H, m), 2.72-2.80(4H, m), 3.25-3.30(2H, m),
3.42-3.52(1H, m), 3.56-3.64(1H, m), 4.10(1H, d, J=17.5Hz),
4.24(2H, q, J=7.3Hz), 4.32(1H, d, J=17.5Hz), 4.38(1H, d, J=1.9Hz),
4.55(1H, d, J=1.9Hz), 6.85(1H, t, J=5.9Hz), 7.26-7.32(2H, m),
7.36-7.46(4H, m), 7.57(2H, s), 7.71-7.81(6H, m).
실시예 5
에틸 (2R,3R)-3-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
(1) 벤질 (2R,3R)-2-히드록시-3-에톡시카르보닐-3-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트 및 벤질 (2R,3R)-3-히드록시-3-에톡시카르보닐-2-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트
벤질 tert-부틸 L-타르타레이트 대신에 벤질 에틸 L-타르타레이트(2.8 g)를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1-(1)과 동일하게 하여 표제 화합물의 혼합물(1.88 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 462(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.24, 1.29(total 3H, t each, J=6.8/6.8Hz),
2.30-2.50(2H, m), 2.75-2.90(2H, m),
3.07(total 1H, d each, J=9.3/8.3Hz),
3.78, 3.89(total 1H, dd each, J=12.2, 6.8/11.7, 6.8Hz),
4.05-4.30(2.5H, m),4.32(0.5H, d, J=2.4Hz),
4.57, 4.61(total 1H, dd each, J=6.7, 2.4/6.8, 2.4Hz),
5.16, 5.23(total 1H, d each, J=12.2/12.2Hz),
5.24, 5.26(total 1H, d each, J=12.2/12.2Hz),
5.26-5.35, 5.43-5.52, 5.60-5.75(total 2H, m each),
7.27-7.47(8H, m), 7.58(1H, s), 7.75-7.80(3H, m).
(2) 에틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-2-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트 및 에틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트
(1)에서 얻은 혼합물(1.88 g)을 실시예 1-(2)과 동일하게 처리하여 표제 화합물의 혼합물(0.837 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 576(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.23, 1.25(total 3H, t each, J=7.3/7.3Hz),
1.43, 1.44(total 9H, s each), 2.34-2.43(2H, m), 2.75-2.83(2H, m),
3.82, 3.91(total 1H, dd each, J=11.7, 7.3/11.7, 6.8Hz),
4.03(0.5H, d, J=17.1Hz), 4.09-4.28(4.5H, m),
4.37, 4.43(total 1H, d each, J=3.4/3.4Hz),
4.57, 4.63(total 1H, d each, J=3.4/3.4Hz),
5.15, 5.25(total 1H, d each, J=12.2/11.7Hz),
5.23, 5.28(total 1H, d each, J=12.2/11.7Hz),
5.35-5.42, 5.48-5.56, 5.63-5.74(total 2H, m each), 7.27-7.37(5H, m),
7.39-7.46(3H, m), 7.58(1H, s), 7.75-7.81(3H, m).
(3) 에틸 (2R,3R,)-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-카르복시-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트 및 에틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-카르복시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
(2)에서 얻은 혼합물(0.837 g)을 실시예 1-(3)과 동일하게 처리하여 표제 화합물의 혼합물(0.709 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.24, 1.30(total 3H, t each, J=6.8/6.8Hz),
1.35-1.50(11H, m), 1.55-1.70(4H, m), 2.72-2.77(2H, m),
3.34-3.48(1H, m), 3.68-3.79(1H, m), 4.02-4.07(1H, m),
4.13-4.53(5H, m), 7.28-7.32(1H, m), 7.37-7.44(2H, m),
7.57, 7.59(total 1H, s each), 7.73-7.78(3H, m).
(4) 에틸 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트 및 에틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-(5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
(3)에서 얻은 혼합물(0.709 g)을 실시예 1-(4)과 동일하게 처리한 실리카겔 컬럼크로마토그래피에 있어서, 제 1유분으로서 에틸 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.300 g)를 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 684(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.31(3H, t, J=6.8Hz), 1.37-1.49(13H, m),
1.52-1.75(8H, m), 2.71-2.77(4H, m), 3.22-3.29(2H, m), 3.34-3.38(1H, m),
3.72-3.77(1H, m), 3.86(1H, d, J=16.6Hz), 4.19(1H, d, J=16.6Hz),
4.20-4.30(3H, m), 4.41(1H, d, J=2.9Hz), 7.26-7.29(2H, m),
7.36-7.45(4H, m), 7.56(2H, s), 7.69-7.77(6H, m).
또한, 제 2유분으로서 에틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.392 g)를 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 684(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.26(3H, t, J=6.8Hz), 1.30-1.45(13H, m),
1.50-1.57(4H, m), 1.64-1.75(4H, m), 2.71-2.76(4H, m),
3.27(2H, dd, J=13.2, 6.8Hz), 3.31-3.37(1H, m), 3.43-3.49(1H, m),
3.93(1H, d, J=16.1Hz), 4.16-4.24(4H, m), 4.46(1H, d, J=2.4Hz),
6.69(1H, t, J=5.9Hz), 7.29(2H, d, J=8.3Hz), 7.37-7.44(4H, m),
7.57(2H, s), 7.72-7.78(6H, m).
(5) 에틸 (2R,3R)-3-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
(4)에서 얻은 에틸 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.210 g)를 실시예 1-(5)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.20 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 628(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.26(3H, t, J=7.3Hz), 1.30-1.42(4H, m),
1.47-1.70(8H, m), 2.71(4H, t, J=7.8Hz), 3.22(2H, dd, J=13.5, 6.8Hz),
3.30-3.39(1H, m), 3.71-3.76(1H, m), 4.02(1H, d, J=17.1Hz),
4.22(2H, q, J=7.3Hz), 4.26(1H, d, J=17.1Hz), 4.36(2H, s),
7.22-7.28(2H, m), 7.36-7.44(4H, m), 7.54(2H, s), 7.62(1H, t, J=5.8Hz),
7.68-7.76(6H, m).
실시예 6
에틸 (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
실시예 5-(4)에서 얻은 에틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.219 g)를 실시예 1-(5)과 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.221 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 628(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.24(3H, t, J=6.8Hz), 1.25-1.35(4H, m),
1.46-1.54(4H, m), 1.62-1.71(4H, m), 2.70-2.75(4H, m),
3.20-3.35(3H, m), 3.39-3.44(1H, m), 4.14-4.23(4H, m),
4.27(1H, d, J=2.4Hz), 4.52(1H, d, J=2.4Hz), 6.90(1H, t, J=5.9Hz),
7.26-7.29(2H, m), 7.36-7.44(4H, m), 7.56(2H, s), 7.71-7.78(6H, m).
실시예 7
에틸 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
실시예 6에서 얻은 에틸 (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.108 g)과 에탄올(1 ㎖)을 메틸렌클로라이드(5 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 4-디메틸아미노피리딘(0.025 g)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.05 g)을 가했다. 4시간 교반한 후, 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.092 g)을 무색 결정으로 얻었다.
[α]D 27+35.7。 (c=0.95, CHC13)
Mass (EI) m/Z: 655(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.22(3H, t, J=6.8Hz), 1.26(3H, t, H=7.3Hz) ,
1.30-1.41(4H, m), 1.50-1.57(4H, m), 1.62-1.74(4H, m), 2.71-2.76(4H, m),
3.25-3.37(3H, m), 3.43-3.49(1H, m), 4.04(1H, d, J=16.1Hz),
4.12-4.23(5H, m), 4.33(1H, d, J=16.1Hz), 4.47(1H, d, J=2.4Hz),
6.65(1H, t, J=5.8Hz), 7.29(2H, d, J=8.3Hz), 7.36-7.45(4H, m),
7.57(2H, s), 7.72-7.78(6H, m).
실시예 8
(3R)-3-[(1R)-7-(2-나프틸)-1-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-옥사-1-헵틸]-1,4-디옥산-2-온
(1) tert-부틸 (2R,3R)-2-(2-히드록시에톡시)-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
실시예 3-(3)에서 얻은 tert-부틸 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.217 g)을 테트라히드로푸란(5 ㎖)와 메탄올(1 ㎖)의 혼합액에 용해하고, 빙수 냉각하, 수소화 붕소나트륨(0.038 g)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 묽은 염산 수용액을 가하고, 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 수세후, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 표제 화합물(0.145 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 641(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.30-1.42(4H, m), 1.45-1.55(13H, m),
1.62-1.75(4H, m),2.74(4H, t, J=7.3Hz), 3.22-3.32(2.5H, m),
3.39-3.49(2H, m), 3.60-3.65(3H, broad), 3.71-3.74(1H, m),
4.22(1H, d, J=2.4Hz), 4.45(1H, d, J=2.4Hz), 6.72(1H, t, J=5.8Hz),
7.28(2H, d, J=8.3Hz), 7.37-7.47(4H, m), 7.57(2H, s), 7.73-7.79(6H, m).
(2) (3R)-3-[(1R)-7-(2-나프틸)-1-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-옥사-1-헵틸]-1,4-디옥산-2-온
상기 (1)에서 얻은 히드록시에틸 화합물(0.157 g)을 메틸렌클로라이드(8 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하, 트리플루오로아세트산(8 ㎖)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50% 에틸아세테이트-헥산)으로 정제하여 표제화합물(0.11 g)을 무색 결정으로 얻었다.
융점: 99∼100℃
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.30-1.40(4H, m), 1.50-1.58(4H, m), 1.65-1.75(4H, m),
2.72-2.78(4H, m), 3.24-3.30(2H, m), 3.48(2H, t, J=6.3Hz),
3.68(1H, ddd, J=12.7, 9.8, 2.4Hz), 3.79-3.84(1H, m),
4.22(1H, dt, J=8.3, 2.9Hz), 4.29-4.35(3H, m), 4.78(1H, d, J=2.0Hz),
6.58(1H, broad), 7.27-7.32(2H, m), 7.37-7.44(4H, m), 7.57(1H, s),
7.58(1H, s), 7.72-7.78(6H, m).
원소분석 C36H41NO5
계산치: C, 76.16; H, 7.28; N, 2.43.
실험치: C, 75.96; H, 7.10; N, 2.37.
실시예 9
(2R,3R)-3-(2-히드록시에톡시)-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-(2-히드록시에톡시)-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
실시예 3-(3)에서 얻은 tert-부틸 (2R,3R)-3-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.189 g)를 실시예 8-(1)과 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.157 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.32-1.41(4H, m), 1.47-1.73(17H, m), 2.13(1H, broad),
2.70-2.76(4H, m), 3.14-3.32(3H, m), 3.44-3.56(3H, m), 3.62-3.69(1H, m),
3.76(1H, dt, J=9.3, 6.3Hz), 4.22(1H, d, J=2.9Hz), 4.23(1H, d, J=2.9Hz),
6.92(1H, broad), 7.25-7.29(2H, m), 7.37-7.44(4H, m), 7.56(1H, s),
7.57(1H, s), 7.69-7.78(6H, m).
(2) (2R,3R)-3-(2-히드록시에톡시)-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
(1)에서 얻은 히드록시에틸체(0.157 g)를 실시예 8-(2)와 동일하게 처리하여 (2R,3R)-3-(2-히드록시에톡시)-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산을 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 586(M+H)+
이것을 에탄올(5㎖)에 용해하고, 이어서 1N 수산화나트륨 수용액(0.25 ㎖)을 가했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물에 다시 에탄올을 가하여 고화하여 여과하여 나트륨 (2R,3R)-3-(2-히드록시에톡시)-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.054 g)을 얻었다.
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.28-1.42(4H, m), 1.47-1.75(8H, m) , 2.66-2.75(4H, m),
3.05-3.20(2H, m), 3.40-3.75(6H, m), 4.02(1H, d, J=2.4Hz),
4.20(1H, d, J=2.4Hz), 7.24-7.32(2H, m), 7.32-7.42(4H, m), 7.54(1H, s),
7.55(1H, s), 7.65-7.78(6H, m).
원소분석 C36H42NNaO6·2H20
계산치: C, 67.17; H, 7.20; N, 2.18.
실험치: C, 67.33; H, 7.00; N, 2.14.
실시예 10
(2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
(1) 벤질 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-메톡시메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
메틸렌클로라이드(25 ㎖), 옥살릴클로라이드(1.2 ㎖)를 혼합하고, -78℃로 냉각후, 디메틸술폭시드(1.6 ㎖)의 메틸렌클로라이드(12 ㎖) 용액을 적하하고, 다시 10분간 교반했다. 참고예 4-(3)에서 얻은 tert-부틸 (2R,3S)-4-히드록시-3-메톡시메톡시-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]부틸레이트(3.95 g)의 메틸렌클로라이드(15 ㎖) 용액을 적하한 후, 다시 70분간 교반했다. 트리에틸아민(6 ㎖)을 적하한 후, 0℃까지 승온하고 15분간 교반했다. 물을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하여 tert-부틸 (2R,3R)-3-메톡시메톡시-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]-4-옥소부틸레이트를 유상물로 얻었다.
이를 인산2수소 나트륨(5 g)의 수용액(5 ㎖), tert-부탄올(30 ㎖) 및 2-메틸-2-부텐(2N 테트라히드로푸란 용액, 15 ㎖)의 혼합액에 혼합하고, 실온에서 교반했다. 여기에 아염소산나트륨(5 g) 수용액(5 ㎖)을 2시간에 걸쳐 소량씩 가하였다. 디에틸에테르로 추출하고, 물과 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하여 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-메톡시메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산 유상물로 얻었다.
다음에, 생성 화합물을 N,N'-디메틸포름아미드(15 ㎖)에 용해하고, 트리에틸아민(3 ㎖)과 벤질 브로마이드(1.6 ㎖)를 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 디에틸에테르로 반응액을 희석하고, 물과 포화 식염수로 세정후, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트-헥산 1:4)로 정제하여 표제 화합물(3.15 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 536(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.20-1.80(6H, m), 1.47(9H, s), 2.73(2H, t, J=7.8Hz),
3.17(1H, dt, J=8.8, 6.8Hz), 3.35(3H, s), 3.71(1H, dt, J=8.8, 6.4Hz),
4.21(1H, d, J=3.4Hz), 4.64(1H, d, J=3.4Hz), 4.68(1H, d, J=6.8Hz),
4.77(1H, d, J=6.8Hz), 5.11(1H, d, J=12.2Hz), 5.20(1H, d, J=12.2Hz),
7.22-7.37(6H, m), 7.39-7.43(2H, m), 7.57(1H, s), 7.67-7.79(3H, m).
(2) 벤질 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-히드록시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (1)에서 얻은 벤질 에스테르화합물(70.7 mg) 메틸렌클로라이드(1 ㎖)에 용해하고, B-브로모카테콜보란(30 mg)을 가하고, 실온에서 45분간 교반했다. 물을 가하고 메틸렌클로라이드로 추출하고, 2N 수산화나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트-헥산 1:3)로 정제하여 표제 화합물(39 mg)을 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 492(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.23-1.72(6H, m), 1.48(9H, s), 2.74(2H, t, J=7.8Hz),
3.03(1H, d, J=9.3Hz), 3.12(1H, dt, J=8.8, 6.8Hz),
3.69(1H, dt, J=8.8, 6.3Hz), 4.09(1H, d, J=2.5Hz),
4.59(1H, dd, J=9.3, 2.5Hz), 5.14(1H, d, J=12.2Hz),
5.20(1H, d, J=12.2Hz), 7.25(8H, m), 7.58(1H, s), 7.74-7.80(3H, m).
(3) 벤질 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (2)에서 얻은 2-히드록시 화합물(0.569 g)을 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖)에 용해하고, 60% 유성 수소화나트륨(0.06 g)을 가하였다. 다시, 생성 혼합물에 에틸 브로모아세테이트(0.2 ㎖)을 적하하고, 실온에서 3시간 교반하였다. 디에틸에테르로 반응액을 희석하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트-헥산 1:2)로 정제하여 벤질 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트를 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 578(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.20-1.71(6H, m), 1.23(3H, t, J=7.3Hz), 1.48(9H, s),
3.18(1H, dt, J=8.8, 6.8Hz), 3.68(1H, dt, J=8.8, 6.8Hz),
4.14(2H, q, J=3.4Hz), 4.20(1H, d, J=3.4Hz), 4.20(1H, d, J=3.4Hz),
4.25(1H, d, J=16.6Hz), 4.38(1H, d, J=16.6Hz), 4.69(1H, d, J=3.4Hz),
5.13(1H, d, J=12.2Hz), 5.19(1H, d, J=12.2Hz), 7.27-7.35(6H, m),
7.35-7.50(2H, m), 7.58(1H, s), 7.73-7.79(3H, m).
생성 화합물을 메틸렌클로라이드(6 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1.5 ㎖)을 가하고, 실온에서 1.5시간 교반했다. 반응액을 감압 건고하여 벤질 (2R,3R)-3-카르복시-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트를 유상물로 얻었다.
이것을 메틸렌클로라이드(5 ㎖)에 용해하고, 메틸 [5-(2-나프틸)펜틸]아민(0.30 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.03 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염를 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 에틸에테르로 반응액을 희석하고, 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트-헥산 2:3)로 정제하여 표제 화합물(0.456 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z : 731(M+)
1H-NMR(rotamer 혼합물, CDCℓ3)δ: 1.23(3H, t, J=7.3Hz),
1.23-1.39(4H, m), 1.47-1.88(8H, m), 2.65-2.79(4H, m),
2.83, 3.09(total 3H, s each), 3.15-3.60(4H, m), 4.07-4.19(3H, m),
4.32-4.39(1H, m), 4.48-4.55(2H, m), 5.11(1H, d, J=12.2Hz),
5.18(1H, d, J=12.2Hz), 7.20-7.31(7H, m), 7.33-7.44(4H, m),
7.51-7.57(2H, m), 7.71-7.79(6H, m).
(4) (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
상기 (3)에서 얻은 벤질 에스테르화합물(0.40 g)을 에탄올(5 ㎖) 및 테트라히드로푸란(5 ㎖)의 혼합물에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.05 g)을 가하고, 수소 분위기하 실온에서 3일간 교반했다. 10% 팔라듐/탄소를 여과하고, 용매를 감압하에서 증류하여 표제 화합물(0.10 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 642(M+H)+
1H-NMR(rotamer 혼합물, CDCℓ3)δ:
1.26, 1.27(total 3H, t each, J=7.4Hz),1.20-1.80(13H, m),
2.70-2.85(4H, m), 2.94, 3.09(total 3H, s each),3.25-3.55(5H, m),
4.10-4.25(2H, m), 4.32-4.34(1H, m), 4.42, 4.31(1H, d each, J=5.8Hz),
4.66, 4.69(1H, d each, J=5.8Hz), 7.20-7.30(2H, m), 7.35-7.45(4H, m),
7.55-7.60(2H, broad s), 7.70-7.85(6H, m).
실시예 11
2나트륨 (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
실시예 10-(4)에서 얻은 벤질 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.19 g)를 에탄올(2 ㎖)에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(0.58 ㎖)을 가하고, 2일간 실온에서 교반했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물에 디에틸에테르을 가하여 분말상으로 하여 표제 화합물(0.096 g)을 비결정성 분말로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 680(M+Na)+, 658(M+H)+.
1H-NMR(rotamer 혼합물, CD3OD)δ: 1.24-1.42(4H, m), 1.53-1.80(8H, m),
2.72-2.77(4H, m), 2.90, 3.09(total 3H, s each), 3.10-3.50(2H, m),
3.63, 3.66(total 1H, d each, J=14.1/14.1Hz),
3.87, 3.91(total 1H, s/d, J=1.5Hz),
4.16, 4.17(total 1H, d each, J=14.1/14.1Hz),
4.66, 4.68(total 1H, d/s, J=1.5Hz), 7.26-7.39(6H, m),
7.56, 7.59(total 2H, s each), 7.69-7.76(6H, m).
원소분석 C37H41NNa2O7·3H2O
계산치: C, 62.43; H, 6.66; N, 1.97.
실험치: C, 62.59; H, 6.59; N, 1.82.
실시예 12
(2R,3R)-2-히드록시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-카르복시-2-히드록시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트 및 tert-부틸 (2R,3R)-3-카르복시-3-히드록시-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
실시예 1-(1)에 얻은 tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-3-히드록시-2-[5-(2-나프틸)펜테닐옥시]프로피오네이트 및 tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-히드록시-3-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]프로피오네이트의 혼합물(1.45 g)을 에탄올(20 ㎖) 및 테트라히드로푸란(8 ㎖) 혼합액에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.2 g)을 가하고, 수소분위기하 실온에서 31시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액을 감압하에서 농축 건고하여 tert-부틸 (2R,3R)-3-카르복시-3-히드록시-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트 및 tert-부틸 (2R,3R)-3-카르복시-2-히드록시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트의 혼합물(1.20 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 425(M+Na)+
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.37-1.46(2H, m), 1.48, 1.52(total 9H, s each),
1.61-1.73(4H, m), 2.74(2H, m), 3.33-3.40(1H, m), 3.67-3.77(1H, m),
4.19, 4.23(total 1H, d each, J=2.4/2.4Hz),
4.48, 4.55(total 1H, d each, J=2.4/2.4Hz), 7.33-7.45(3H, m),
7.58(1H, s), 7.73-7.79(3H, m).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-2-히드록시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
(1)에서 얻은 혼합물(0.43 g)을 메틸 [5-(2-나프틸)펜틸]아민(0.268 g)을 4-디메틸아미노피리딘(0.122 g)을 메틸렌클로라이드(15 ㎖)에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.266 g)을 가했다. 실온에서 16.5시간 교반한 후, 메틸렌클로라이드로 희석하고, 0.5N 염산을 가하고, 셀라이트를 사용하여 여과했다. 여액의 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(40% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여, 표제 화합물(0.106 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 611(M+)
1H-NMR(rotamer 혼합물, CDCℓ3)δ: 1.33-1.42(4H, m),
1.44, 1.48(total 9H, s each), 1.54,-1.72(8H, m), 2.72-2.75(4H, m),
2.92, 3.09(total 3H, s each), 3.24-3.58(4H, m), 4.30-4.40(2H, m),
7.28-7.30(2H, m), 7.38-7.44(4H, m), 7.57(1H, s), 7.58(1H, s),
7.73-7.79(6H, m).
(3) (2R,3R)-2-히드록시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
상기 (2)에서 얻은 tert-부틸 에스테르화합물(0.106 g)를 실시예 1-(5)와 동일하게 처리하여, 표제 화합물(0.10 g)을 유상물로 얻었다.
1H-NMR(rotamer 혼합물, CDCℓ3)δ: 1.25-1.36(4H, m), 1.55-1.75(8H, m),
2.72-2.79(4H, m), 2.95, 3.04(total 3H, s each), 3.32-3.40(3H, m),
3.50-3.55(1H, m), 4.35, 4.37(total 1H, seach),
4.61, 4.63(total 1H, d/s, J=2.4Hz), 7.28-7.30(2H, m), 7.37-7.46(4H, m),
7.57(2H, s), 7.73-7.80(6H, m).
생성 화합물을 에탄올(3 ㎖)에 용해하고, 1N 수산화나트륨 수용액(0.17 ㎖)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건고하여 나트륨 (2R,3R)-2-히드록시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.109 g)를 점성물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 600(M+Na)+, 578(M+H)+
1H-NMR(rotamer 혼합물, CD3OD)δ: 1.30-1.39(4H, m), 1.55-1.73(8H, m),
2.71-2.74(4H, m), 2.89, 3.08(total 3H, s each),
3.26-3.47, 3.57-3.65(total 4H, m each),
4.01, 4.05(total 1H, d each, J=2.0/2.0Hz),
4.60, 4.65(total 1H, d each, J=2.0/2.0Hz),
7.28-7.41(6H, m), 7.57(2H, broad s), 7.69-7.76(6H, m).
실시예 13
(2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(3,5-디메틸-4-히드록시페닐)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(3,5-디메틸-4-메톡시메톡시페닐)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
5-(2-나프틸)펜틸아민 염산염 대신에 5-(3,5-디메틸-4-메톡시메톡시페닐)펜틸아민을, 또한 4-디메틸아미노피리딘 대신에 1-히드록시벤조트리아졸을 촉매량으로 사용하는 이외에는 실시예 1-(4)와 동일하게 처리하여 표제 화합물 (0.20 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 749(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.31-1.70(12H, m), 1.43(9H, s), 1.49(9H, s),
2.25(6H, s), 2.46(2H, t, J=7.8Hz), 2.75(2H, t, J=7.3Hz),
3.25(2H, q, J=6.8Hz), 3.39-3.55(2H, m), 3.60(3H, s),
3.88(1H, d, J=15.6Hz), 4.17(1H, d, J=2.5Hz),
4.25(1H, d, J=15.6Hz), 4.32(1H, d, J=2.5Hz), 4.92(2H, s),
6.70(1H, t, J=6.0Hz), 6.79(2H, s), 7.29(1H, dd, J=8.9, 1.0Hz),
7.41(2H, dt, J=8.9, 1.0Hz), 7.57(1H, s), 7.75(2H, d, J=8.3Hz),
7.79(1H, d, J=8.3Hz).
(2) (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(3,5-디메틸-4-히드록시페닐)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피온산
상기 디-tert-부틸 에스테르화합물(0.20 g)을 실시예 1-(5)와 동일하게 처리한 후, 잔사를 고속 액체 컬럼크로마토그래피(("Sensyu Pak ODS-5251-SH", 아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산 65:35(V/V)로 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.055 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 594(M+H).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.23-1.69(12H, m), 2.18(6H, s), 2.42(2H, t, J=7.3Hz),
2.73(2H, t, J=7.3Hz), 3.23(2H, q, J=6.4Hz), 3.47-3.38(2H, m),
4.10(1H, d, J=17.6Hz), 4.24(1H, d, J=17.6Hz), 4.35(1H, s), 4.55(1H, s),
6.72(2H, s), 6.95(1H, t, J=5.6Hz), 7.28(1H, d, J=8.3Hz),
7.40(2H, dt, J=6.8, 1.0Hz), 7.57(1H, s), 7.73(1H, d, J=8.3Hz),
7.74(1H, d, J=8.3Hz), 7.76(1H, d, J=8.3Hz).
실시예 14
(2R,3R)-2-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]숙신산
(1) 디에틸 (2R,3R)-2-히드록시-3-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시]숙시네이트
N,N-디메틸포름아미드(120 ㎖)에 60% 수소화나트륨(1.60 g)을 현탁하고, 빙수 냉각하, 디에틸 L-타르타레이트(8.25 g)의 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)을 가했다. 이어서, 5-(2-나프틸)-2-펜테닐 아이오다이드(9.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(40 ㎖)을 약 7분에 걸쳐 적하하였다. 실온에서 1시간 교반한 후, 빙수(500 ㎖)와 포화 식염수(200 ㎖)의 혼합액에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 포화 식염수로 2회 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(25∼30% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제화합물(6.51 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 400(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.26(3H, t, J=7.4Hz), 1.31(3H, t, J=7.3Hz),
2.42-2.47(2H, m), 2.80-2.87(2H, m), 3.06(1H, d, J=8.3Hz),
3.89(1H, dd, J=11.7, 7.3Hz), 4.20-4.31(6H, m),
4.55(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 5.46-5.53(1H, m), 5.69-5.77(1H, m),
7.31(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 7.40-7.47(2H, m), 7.59(1H, s),
7.76-7.81(3H, m).
(2) 디에틸 (2R,3R,)-2-히드록시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]숙시네이트
상기 (1)에서 얻은 3-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐옥시] 화합물(7.7 g)을 에틸아세테이트(80 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.8 g)을 가하고, 수소분위기하 실온에서 17.5시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액을 감압하에서 농축 건고하여 표제 화합물(6.75 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 402(M+) .
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.23-1.49(8H, m), 1.55-1.74(4H, m),
2.76(2H, t, J=6.8Hz), 3.06(1H, d, J=7.8Hz), 3.26-3.31(1H, m),
3.75-3.81(1H, m), 4.17-4.32(5H, m), 4.57(1H, m),
7.31(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 7.38-7.46(2H, m), 7.59(1H, s),
7.74-7.80(3H, m).
(3) (2R,3R)-2-히드록시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]숙신산
상기 (2)에서 얻은 3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시] 화합물(5.70 g)을 에탄올(60 ㎖)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액(18 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 1.25시간 교반한 후, 메탄올과 물을 가하여 불용물을 용해했다. 이온교환수지("DOWEX" 50W-X4, H+형)을 가하여 산성으로 한 후, 이온교환수지를 여과하고, 에탄올로 세정했다. 여액고 세정액을 합하고, 감압하에서 농축했다. 잔류물에 톨루엔을 가하여 분말화하여 표제 화합물(4.33 g)을 담황색 결정으로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 347(M+H)+
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.42-1.49(2H, m), 1.59-1.75(4H, m),
2.77(2H, t, J=7.3Hz), 3.32-3.38(1H, m), 3.74-3.79(1H, m),
4.31(1H, d, J=2.4Hz), 4.54(1H, d, J=2.4Hz), 7.32-7.41(3H, m),
7.61(1H, s), 7.73-7.78(3H, m).
원소분석 C19H22O6
계산치: C, 65.89; H, 6.40.
실험치: C, 65.54; H, 6.34.
(4) 디벤질 (2R,3R)-2-히드록시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]숙시네이트
상기 (3)에서 얻은 숙신산 화합물(3.0 g)을 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하, 트리에틸아민(3.05 ㎖)과 벤질 브로마이드(2.61 ㎖)을 적하하였다. 실온에서 21시간 교반하고, 다시 트리에틸아민(1.2 ㎖) 및 벤질 브로마이드(0.5 ㎖)를 가하고, 19시간 교반하였다. 묽은 염산에 반응액을 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(3.19 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 527(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.23-1.36(2H, m), 1.46-1.53(2H, m),
1.60-1.68(2H, m), 2.72(2H, t, J=7.3Hz), 3.09(1H, d, J=8.8Hz),
3.10-3.16(1H, m), 3.65-3.70(1H, m), 4.26(1H, d, J=2.0Hz),
4.64(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 5.14(1H, d, J=12.2Hz),
5.19(1H, d, J=12.2Hz), 5.20(1H, d, J=12.2Hz),
5.23(1H, d, J=12.2Hz), 7.26-7.34(11H, m), 7.37-7.45(2H, m),
7.57(1H, s), 7.76-7.80(3H, m).
(5) 디벤질 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]숙시네이트
상기 (4)에서 얻은 디벤질 에스테르 화합물(2.08 g)을 실시예 1-(2)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.88 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 641(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.25-1.38(2H, m), 1.42(9H, s), 1.49-1.68(4H, m),
2.71(2H, t, J=7.8Hz), 3.15-3.21(1H, m), 3.64-3.69(1H, m),
4.04(1H, d, J=16.6Hz), 4.24(1H, d, J=16.6Hz), 4.37(1H, d, J=2.9Hz),
4.63(1H, d, J=2.9Hz), 5.10(1H, d, J=12.2Hz), 5.17(1H, d, J=12.2Hz),
5.20(1H, d, J=12.2Hz), 5.25(1H, d, J=12.2Hz), 7.26-7.35(9H, m),
7.37-7.44(4H, m), 7.56(1H, s), 7.73-7.79(3H, m).
(6) 디벤질 (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]숙시네이트
(5)에서 얻은 2-tert-부톡시카르보닐메톡시 화합물(0.88 g)을 실시예 1-(5)과 동일하게 처리하여, 표제 화합물(0.87 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 585(M+H)+
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.22-1.35(2H, m), 1.45-1.54(2H, m), 1.60-1.68(2H, m),
2.72(2H, t, J=7.3Hz), 3.14-3.20(1H, m), 3.66-3.72(1H, m),
4.09(1H, d, J=16.6Hz), 4.11(1H, d, J=16.6Hz), 4.36(1H, d, J=3.4Hz),
4.49(1H, d, J=3.4Hz), 5.11(1H, d, J=11.7Hz), 5.14(1H, d, J=12.2Hz),
5.18(1H, d, J=12.2Hz), 5.24(1H, d, J=11.7Hz), 7.25-7.33(11H, m),
7.38-7.45(2H, m), 7.57(1H, s), 7.74-7.79(3H, m).
(7) 디벤질 (2R,3R)-2-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]숙시네이트
(6)에서 얻은 2-카르복시메톡시 화합물(0.465 g)을 실시예1-(4)와 동일하게 처리하여, 표제 화합물(0.40 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 780(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.23-1.40(2H, m), 1.46-1.57(4H, m), 1.63-1.73(4H, m),
2.69-2.76(4H, m), 3.14-3.22(3H, m), 3.66-3.72(1H, m),
3.86(1H, d, J=15.1Hz),4.08(1H, d, J=15.1Hz), 4.35(1H, d, J=3.4Hz),
4.38(1H, d, J=3.4Hz),5.09(1H, d, J=12.2Hz), 5.12(1H, d, J=12.2Hz),
5.15(1H, d, J=12.2Hz), 5.20(1H, d, J=12.2Hz), 6.99(1H, t, J=5.4Hz),
7.26-7.34(12H, m), 7.37-7.44(4H, m), 7.56(1H, s), 7.58(1H, s),
7.72-7.78(6H, m).
(8) (2R,3R)-2-[N-[5-(2-나트틸)펜틸]카르바모일]메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]숙신산
상기 (7)에서 얻은 2-카르바모일메톡시 화합물(0.39 g)을 에탄올(5 ㎖)와 테트라히드로푸란(1 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.08 g)을 가하고, 수소분위기하 실온에서 18.5시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액을 감압하에서 농축 건고하여 표제 화합물(0.274 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 622(M+Na)+, 600(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.31-1.39(4H, m), 1.48-1.55(2H, m), 1.57-1.70(6H, m),
2.68-2.73(4H, m), 3.19-3.24(2H, m), 3.38-3.43(1H, m), 3.68-3.74(1H, m),
4.14(1H, d, J=16.1Hz), 4.20(1H, d, J=16.1Hz), 4.36(1H, d, J=2.9Hz),
4.39(1H, d, J=2.9Hz), 5.01(∼4H, broad), 7.25-7.28(2H, m),
7.35-7.43(4H, m),7.55(2H, s), 7.70-7.77(6H, m).
생성 화합물(0.256 g)을 에탄올(5 ㎖)에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액(0.43 ㎖)를 가하고, 30분간 교반했다. 감압하에서 용매를 증류하고, 잔류물을 에탄올에서 분말화하여 2나트륨 (2R,3R)-2-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]숙시네이트(0.095 g)를 분말 결정으로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 666(M+Na)+, 644(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.37-1.45(4H, m), 1.57-1.78(8H, m), 2.75-2.80(4H, m),
3.19-3.23(2H, m), 3.3-3.34(1H, m), 3.68-3.74(1H, m),
3.90(1H, d, J=16.1Hz), 4.17(1H, d, J=2.4Hz), 4.18(1H, d, J=16.1Hz),
4.19(1H, d, J=2.4Hz), 7.31-7.43(6H, m), 7.61(2H, s), 7.72-7.78(6H, m).
원소분석 C36H39NNa2O7, H2O
계산치: C, 65.34; H, 6.24; N, 2.12
실험치: C, 64.92; H, 6.24; N, 2.03
실시예 15
tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-카르복시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
a 법) 실시예 14-(3)에서 얻은 디카르복실산 화합물(2.0 g)을 메틸렌클로라이드(30 ㎖)에 용해하고, O-tert-부틸-N,N'-디이소프로필이소우레아(5.8 g)을 가하고, 실온에서 2 일간 교반했다. 불용물을 여과하고, 감압 농축하였다. 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 1N 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물 실리카겔 컬럼크로마토그래피(15% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)하여 표제 화합물(1.1 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) M/Z: 459(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.38-1.50(2H, m), 1.48(9H, s), 1.50(9H, s),
1.60-1.74(4H, m), 2.75(2H, t, J=7.8Hz), 3.01(1H, d, J=8.3Hz),
3.29(1H, dt, J=8.8, 6.8Hz), 3.74(1H, dt, J=8.8, 6.8Hz),
4.07(1H, d, J=2.4Hz), 4.44(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz),
7.31(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 7.38-7.45(2H, m), 7.58(1H, s),
7.74-7.80(3H, m).
b 법) N,N-디메틸포름아미드(600 ㎖)에 60% 유성 수소화나트륨(9.12 g)을 현탁하고, 빙수 냉각하 디-tert-부틸 L-(+)-타르타레이트(59.8 g)의 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖) 용액을 적하하였다. 5분 후, 5-(2-나프틸)-2-펜테닐 아이오다이드(61.2 g)의 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖) 용액을 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응액을 빙수(1000 ㎖)와 에틸아세테이트(1000 ㎖)의 교반하에 붓고, 포화 식염수를 가하여 유기층을 분취했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여, tert-부틸 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시-2-[5-(2-나프틸)펜트-2-엔-1-일옥시]프로피오네이트(44.7 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.47(9H, s), 1.50(9H, s), 2.41-2.47(2H, m),
2.85(2H, t, J=7.3Hz), 3.03(1H, d, J=7.8Hz), 3.85-3.90(1H, m),
4.13(1H, d, J=2.4Hz), 4.18-4.22(1H, m), 4.44(1H, dd, J=7.8, 2.4Hz),
5.54-5.61(1H, m), 5.71-5.78(1H, m), 7.31(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz),
7.39-7.46(2H, m), 7.59(1H, s), 7.75-7.80(3H, m).
생성 화합물(22.0 g)을 에틸아세테이트(300 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(1 g)를 가하고, 수소분위기하 실온에서 9.5시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액을 감압 건고하여 표제 화합물(21.1 g)을 무색 유상물로 얻었다.
(2) 벤질 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-3-히드록시-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (1)에서 얻은 디-tert-부틸 에스테르 화합물(21.1 g)을 N,N-디메틸포름아미드(65 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 디에틸메톡시보란(1M 테트라히드로푸란 용액, 54 ㎖)을 적하했다. 25분 후, 수소화 붕소나트륨(2.09 g)을 가하고, 실온에서 2.5시간 교반했다. 이 반응액을 미리 빙수에 냉각한 인산2수소 나트륨(108 g)과 물 (350 ㎖)의 혼합물에 붓고, tert-부탄올(43 ㎖)와 2-메틸-2-부텐(110 ㎖)를 가했다. 다시, 아염소산나트륨(80%, 102 g)과 물(220 ㎖)을 가하고, 생성 혼합물을 실온에서 15시간 교반했다. 물 및 에틸아세테이트를 가하여 분해하여 유기층을 분취하고, 1N 염산으로 세정했다. 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 톨루엔과 트리에틸아민을 가하여 공비후, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(200 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 트리에틸아민(13.9 g)과 벤질 브로마이드(19.7 g)를 가하고, 실온에서 21시간 교반하고, 감압하 농축했다. 잔류물을 디에틸에테르로 희석하고, 1N 염산, 5% 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(15∼20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정세하여 표제 화합물(13.95 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 492(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.35-1.46(2H, m), 1.47(9H, s), 2.74(2H, t, J=7.8Hz),
3.08(1H, d, J=8.3Hz), 3.28-3.33(1H, m), 3.71-3.76(1H, m),
4.24(1H, d, J=2.0Hz), 4.48(1H, dd, J=7.8, 2.0Hz),
5.21(1H, d, J=12.1Hz), 5.26(1H, d, J=12.1Hz), 7.29-7.44(8H, m),
7.58(1H, s), 7.74-7.80(3H, m).
(3) tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (2)에서 얻은 디에스테르(2.03 g)를 테트라히드로푸란(20 ㎖)에 용해하고, -70℃이하에서 칼륨 비스트리메틸실릴아미드(0.5M 톨루엔 용액, 8.4 ㎖)를 적하했다. 이어서, tert-부틸 브로모아세테이트(1.05 g)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액을 적하하고, 실온까지 승온했다. 반응액을 0.5N 염산과 에틸아세테이트의 혼합액에 붓고, 유기층을 분취하여 포화 식염수로 세정했다. 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(15% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.98 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 606(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.50(9H, s), 1.52(9H, s), 1.45-1.85(6H, m),
2.79(2H, t, 7.81Hz), 3.25-3.45(1H, m), 3.70-3.85(1H, m),
4.06(1H, d, J=6.6Hz), 4.33(1H, d, J=6.6Hz), 4.42(1H, d, J=2.9Hz),
4.53(1H, d, J=2.9Hz), 7.28-7.45(8H, m), 7.57(1H, s), 7.73-7.80(3H, m).
(4) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-카르복시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (3)에서 얻은 트리에스테르(1.86 g)를 에틸아세테이트(30 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.1 g)를 가하고, 수소분위기하에서 실온에서 12.5시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액을 감압 건고하여 표제 화합물(1.63 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 599(M+Na)+, 517(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.38-1.51(2H, m), 1.45(9H, s), 1.48(9H, s),
1.62-1.74(4H, m), 2.75(2H, t, J=7.5Hz), 3.45(1H, dt, J=9.3, 6.8Hz),
3.67(1H, dt, K=9.3, 6.8Hz), 4.02(1H, d, J=16.1Hz),
4.31(1H, d, J=16.1Hz), 4.36(1H, d, J=2.7Hz), 4.37(1H, d, J=2.7Hz),
7.30(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz),7.38-7.45(2H, m), 7.57(1H, s),
7.74-7.80(3H, m).
실시예 16
실시예 15-(4)에서 얻은 3-카르복시 화합물(0.20 g)을 메틸렌클로라이드(20 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 참고예 6의 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)펜틸아민(0.096 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.053 g)과 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.114 g)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조하고, 용매를 감압하에서 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(25% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정재하여, 실시예 16-a의 화합물(0.144 g)을 무색 유상물로 얻었다.
상기 반응에서 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)펜틸아민 대신에 각각 대응하는 참고예 7 및 8의 아민 유도체를 사용하고, 그 이외는 상기 반응과 동일하게 수행하여 실시예 16-b 및 16-c의 화합물을 얻었다.
실시예 17
실시예 16-a의 디-tert-부틸-에스테르화합물(0.144 g)를 메틸렌클로라이드(6 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(4 ㎖)을 가하고, 실온에서 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압 건고하여 실시예 17-a의 화합물(0.136 g)을 무색 유상물로 얻었다.
상기 반응과 동일하게 하여 실시예 17-b 및 17-c의 화합물을 얻었다.
실시예 18
tert-부틸 (2R, 3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-(4-옥소부톡시)프로피오네이트
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)-2-부테닐옥시]-3-히드록시프로피오네이트
디-tert-부틸 L-(+)-타르타레이트(65.4 g)의 N,N-디메틸포름아미드(350 ㎖) 용액을 빙수 냉각하 교반하고, 60% 유성 수소화나트륨(9.98 g)을 가하고, 15 분간 교반했다. 참고예 9의 4-tert-부틸디메틸실릴옥시-1-요도-2-부텐(108.8 g)의 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)를 적하하고, 실온에서 6.5시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 물을 가하고 디에틸에테르로 희석했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조했다. 감압하 용매를 증류하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(16% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(62.1 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 571(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.05(9H, s), 1.48(9H, s), 1.51(9H, s),
3.06(1H, d, J=8.3Hz), 3.92(1H, dd, J=11.9, 5.1Hz),
4.16(1H, d, J=2.4Hz),4.18-4.22(2H, m), 4.31(1H, dd, J=12.2, 4.9Hz),
4.46(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 5.75-5.87(2H, m), 7.36-7.44(6H, m),
7.65-7.67(4H, m).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]-3-히드록시프로피오네이트
상기 (1)에서 얻은 2-부테닐옥시 화합물(62.1 g)을 메탄올(500 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(3.0 g)를 가하고, 수소분위기하에서 3 일간 교반했다. 10% 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액의 용매를 감압하 증류하여 표제 화합물(56.8 g)을 황색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 573(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.01(9H, s), 1.47(9H, s), 1.48(9H, s),
1.53-1.70(4H, m), 2.98(1H, d, J=8.3Hz), 3.25-3.29(1H, m),
3.47(2H, d, J=5.9Hz), 3.71-3.77(1H, m), 4.05(1H, d, J=2.4Hz),
4.41(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 7.34-7.42(6H, m),
7.63(4H, dd, J=7.8, 1.5Hz).
(3) 벤질 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]-3-히드록시프로피오네이트
상기 (2)에서 얻은 디-tert-부틸 에스테르 화합물(132.3 g)을 실시예 15-(2)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(78.3 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 607(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.03(9H, s), 1.48(9H, s), 1.52-1.72(4H, m),
3.03(1H, d, J=8.3Hz), 3.29-3.34(1H, m), 3.62-3.65(2H, m),
3.75(1H, dd, J=15.1, 6.4Hz), 4.24(1H, d, J=2.0Hz),
4.48(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 5.21(1H, d, J=12.2Hz),
7.32-7.43(11H, m), 7.63-7.65(4H, m).
(4) tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]프로피오네이트
상기 (3)에서 얻은 디에스테르 화합물(40.1 g)을 실시예 15-(3)과 동일하게 처리하여, 표제 화합물(42.4 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.02(9H, s), 1.44(9H, s), 1.47(9H, s),
1.56-1.63(2H, m), 1.66-1.72(2H, m), 3.29-3.34(1H, m), 3.61-3.64(2H, m),
3.70-3.74(1H, m), 4.00(1H, d, J=16.6Hz), 4.27(1H, d, J=16.6Hz),
4.36(1H, d, J=2.9Hz), 4.47(1H, d, J=2.9Hz), 5.23(1H, d, J=12.2Hz),
5.28(1H, d, J=12.2Hz),7.32-7.43(11H, m), 7.63-7.65(4H, m).
(5) tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-(4-히드록시부톡시)프로피오네이트
상기 (4)에서 얻은 트리에스테르 화합물(30.1 g)의 테트라히드로푸란(200 ㎖)에 빙냉하 아세트산(7.2 ㎖), 이어서 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M 테트라히드로푸란 용액, 83.6 ㎖)을 적하하고, 실온에서 36시간 교반했다. 감압하 용매를 증류하여 얻어진 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(17.0 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.40(9H, s), 1.42(9H, s), 1.61-1.70(4H, m),
3.41(1H, dt, J=8.8, 5.9Hz), 3.61-3.69(2H, m), 3.73-3.78(1H, m),
4.00(1H, d, J=16.6Hz), 4.26(1H, d, J=16.6Hz), 4.37(1H, d, J=3.4Hz),
4.58(1H, d, J=3.4Hz), 5.24(1H, d, J=12.2Hz), 5.29(1H, d, J=12.2Hz),
7.33-7.39(3H, m), 7.42-7.45(2H, m).
(6) tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-(4-옥소부톡시)프로피오네이트
옥살릴클로라이드(2.0 ㎖)를 메틸렌클로라이드(100 ㎖)에 용해하고, -65℃이하를 유지하도록 디메틸술폭시드(2.15 ㎖)의 메틸렌클로라이드(10 ㎖) 용액을 서서히 적하했다. 10분간 교반한 후, 상기 (5)에서 얻은 알코올 화합물의(5.15 g) 메틸렌클로라이드(40 ㎖) 용액을 적하하고, 30분간 교반했다. 트리에틸아민(12 ㎖)을 적하하고, 실온까지 승온하고, 묽은 염산, 이어서 포화 식염수 로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(4.60 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.44(9H, s), 1.48(9H, s), 1.81-1.95(2H, m),
2.59(2H, t, J=7.1Hz), 3.41-3.47(1H, m), 3.66-3.71(1H, m),
3.99(1H, d, J=16.6Hz), 4.25(1H, d, J=16.6Hz), 4.36(1H, d, J=2.9Hz),
4.45(1H, d, J=2.9Hz), 5.24(1H, d, J=12.0Hz), 5.27(1H, d, J=12.0Hz),
7.31-7.38(3H, m), 7.42-7.52(2H, m), 9.72(1H, s).
실시예 19
테트라히드로푸란(3 ㎖)에 참고예 10에서 제조한 (3,4-디메틸페닐메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드(0.55 g)를 현탁하고, 실온하 칼륨 비스트리메틸실릴아미드(0.5M 톨루엔 용액, 2.6 ㎖)를 적하했다. 10분간 교반한 후, 실시예 18-(6)의 알데히드 화합물화합물(0.30 g)의 테트라히드로푸란(3 ㎖) 용액을 가하고, 1시간 교반했다. 디에틸에테르로 희석하고, 물로 세정후, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(17% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜트-4-엔-1-일옥시]프로피오네이트(0.30 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.43, 1.44, 1.46, 1.48(tota1 18H, s each),
1.71-1.79(2H, m), 2.17-2.25(7H, m), 2.30-2.38(1H, m), 3.32-3.40(1H, m),
3.71-3.79(1H, m), 4.00, 4.01(tota1 1H, d each, J=16.6/16.6Hz),
4.25, 4.27(total 1H, d each, J=16.6/16.6Hz),
4.37, 4.38(total 1H, d each, J=3.4, 2.9Hz),
4.46, 4.47(total 1H, d each, J=2.9, 3.4Hz), 5.22-5.30(2H, m),
5.50-5.57, 6.60-6.13(total 1H, m each), 6.28-6.34(1H, m),
6.97-7.09(3H, m),7.30-7.36(3H, m), 7.40-7.43(2H, m).
생성 화합물(0.30 g)을 에탄올(3 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.03 g)를 가하고, 수소분위기하에서 17시간 교반했다. 반응 혼합물을 10% 팔라듐/탄소를 여과하고, 용매를 감압하에서 증류하여 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-2-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피온산을 무색 유상물로 얻었다. 이 화합물을 메틸렌클로라이드(3 ㎖)에 용해하고, 5-(2-나프틸)펜틸아민 염산염(0.25 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.020 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.250 g)을 가하고, 실온에서 16 시간 교반했다. 반응 혼합물을 묽은 염산 및 포화 식염수로 희석하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(25% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 실시예 19-a의 화합물(0.15 g)을 무색 유상물로 얻었다.
상기 반응에 있어서, (3,4-디메틸페닐메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 대신에 각각 대응하는 참고예 10의 포스포늄염을 사용하고, 그 이외는 ??기 실시예와 동일하게 하여 실시예 19-b 내지 19-o의 화합물을 얻었다.
실시예 20
상기 실시예 19-a에서 얻은 디-tert-부틸 에스테르 화합물(0.15 g)을 메틸렌클로라이드(2 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1 ㎖)를 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 감압하에서 농축 건고화고, 잔류물을 에탄올(2 ㎖)에 용해하고, 2N 수산화나트륨(0.22 ㎖)을 가했다. 감압하 농축후, 고체를 여과하여 실시예 20-a의 화합물(0.08 g)을 무색 고체로 얻었다.
실시예 19-b 내지 19-o의 화합물에 대하여 상기 실시예와 동일하게 반응시켜 실시예 20-b∼20-o의 화합물을 얻었다.
실시예 21
tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-(4-옥소부톡시)프로피오네이트
(1) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-(4-히드록시부톡시)-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
실시예 18-5의 알코올 화합물(0.50 g)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해하고, 생성 용액을 10% 팔라듐/탄소(0.05 g)을 가하고, 수소분위기하에 실온에서 2시간 교반했다. 10% 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액을 감압하에서 농축 건고하여 tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-카르복시-3-(4-히드록시부톡시)프로피오네이트를 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.46(9H, s), 1.50(9H, s), 1.69-1.80(2H, m),
1.82-1.89(2H, m), 3.55-3.59(1H, m), 3.63-3.77(3H, m),
3.97(1H, d, J=15.6Hz), 4.30(1H, d, J=15.6Hz), 4.32(1H, d, J=2.5Hz),
4.36(1H, d, J=2.5Hz).
생성 화합물을 메틸렌클로라이드(10 ㎖)에 용해하고, 5-(2-나프틸)펜틸아민 염산염(0.26 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.05g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.24 g)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(3% 메탄올-메틸렌클로라이드로 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.515 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.42(9H, s), 1.50(9H, s), 1.54-1.63(8H, m),
1.73(2H, dt, J=7.8, 7.3Hz), 2.77(2H, t, J=7.8Hz),
3.31(2H, dt, J=6.4, 5.9Hz), 3.36-3.45(1H, m), 3.48-3.53(1H, m),
3.60(2H, q, J=5.4Hz), 3.87(1H, d, J=16.1Hz), 4.17(1H, d, J=2.0Hz),
4.23(1H, d, J=16.1Hz),4.30(1H, d, J=2.0Hz), 6.84(1H, t, J=5.9Hz),
7.31(1H, dd, J=8.3, 1.6Hz),7.40(1H, dt, J=7.8, 1.5Hz),
7.44(1H, dt, J=7.8, 1.5Hz), 7.60(1H, s), 7.76(1H, d, J=8.3Hz),
7.78(1H, d, J=7.8Hz), 7.79(1H, d, J=7.8Hz).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-(4-옥소부톡시)프로피오네이트
상기 (1)에서 얻은 알코올 화합물(0.587 g)을 실시예 18-(6)과 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.444 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.37-1.45(12H, m), 1.49(9H, s), 1.53-1.63(2H, m),
1.70-1.85(4H, m), 2.42-2.47(2H, m), 2.77(2H, t, J=7.3Hz),
3.25-3.40(2H, m), 3.45-3.51(2H, m), 3.87(1H, d, J=16.1Hz),
4.15(1H, d, J=2.4Hz), 4.21(1H, d, J=16.1Hz), 4.29(1H, d, J=2.4Hz),
6.70(1H, broad t, J=5.5Hz),7.31(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz),
7.38-7.46(2H, m), 7.59(1H, s), 7.74-7.80(3H, m).
실시예 22
(2R, 3R)-2-카르복시메톡시-3-[5-(3-클로로-4-메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
실시예 21에서 얻은 알데히드(0.20 g)를 (3,4-디메틸페닐메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 대신에 (3-클로로-4-메틸페닐메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 19-a와 동일하게 처리하여 tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[5-(3-클로로-4-메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-(5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트(0.15 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 709(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.25-1.90(30H, m), 2.32(3H, s), 2.49(2H, t, J=7.3Hz),
2.76(2H, t, J=7.3Hz), 3.30-3.65(4H, m), 3.86(1H, d, J=2.0Hz),
4.10-4.30(1H, m), 4.35-4.45(2H, m), 6.65-6.75(1H, m), 6.85-7.20(3H, m),
7.26-7.50(3H, m), 7.58(1H, s), 7.77-7.79(3H, m).
생성 화합물을 실시예 20과 동일하게 처리하여 표제 화합물의 2나트륨 염(0.095 g)을 무색 고체로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 664(M+Na)+, 642(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.20-1.85(12H, m), 2.31(3H, s), 2.48(2H, t, J=7.3Hz),
2.75(2H, t, J=7.3Hz), 3.20-3.60(4H, m), 4.15(1H, d, J=17.6Hz),
4.25(1H, d, J=17.6Hz), 4.34(1H, s), 4.58(1H, s),
5.80-6.10(3H, broad s),6.80-7.25(3H, m), 7.29(1H, d, J=1.4Hz),
7.35-7.50(2H, m), 7.56(1H, s), 7.72-7.94(3H, m) .
원소분석 C33H38CINNa2O7·2.5H2O
계산치: C, 57.68; H, 6.31; N, 2.04.
실험치: C, 57.82; H, 5.91; N, 1.97.
실시예 23
실시예 18-(5)에서 얻은 알코올 화합물(0.25 g), 참고예 11-a의 N-(3,4-디메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠 술폰아미드(0.18 g)와 트리페닐포스핀(0.16 g)을 테트라히드로푸란(10 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하에 디에틸 아조디카르복실레이트(40% 톨루엔 용액, 0.43 ㎖)을 적하하였다. 5시간 교반후, 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(25% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[4-[N-(3,4-디메틸페닐)-N-(2,4-디니트로페닐술포닐)아미노]부톡시]프로피오네이트(0.34 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.44(9H, s), 1.47(9H, s), 1.49-1.65(4H, m),
2.21(3H, s), 2.24(3H, s), 3.36(1H, dd, J=8.8, 5.9Hz), 3.66-3.81(3H, m),
3.96(1H, d, J=16.6Hz), 4.24(1H, d, J=16.6Hz), 4.35(1H, d, J=2.9Hz),
4.45(1H, d, J=2.9Hz), 5.23(1H, d, J=12.2Hz), 5.27(1H, d, J=12.2Hz),
6.82(1H, d, J=8.3Hz), 6.96(1H, s), 7.06(1H, d, J=8.3Hz),
7.29-7.34(3H, m), 7.40-7.43(2H, m), 7.72(1H, d, J=8.8Hz),
8.27(1H, d, J=8.8Hz), 8.40(1H, s).
생성 화합물(0.34 g)을 메틸렌클로라이드(5 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 티오글리콜산(0.05 ㎖) 및 트리에틸아민(0.2 ㎖)을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 5% 중탄산나트륨 수용액 및 묽은 염산으로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[4-(3,4-디메틸페닐아미노)부톡시]프로피오네이트(0.25 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.44(9H, s), 1.47(9H, s), 1.63-1.69(4H, m),
2.13(3H, s), 2.18(3H, s), 3.06(2H, t, J=6.4Hz), 3.36-3.42(1H, m),
3.72-3.77(1H, m),4.00(1H, d, J=16.6Hz), 4.27(1H, d, J=16.6Hz),
4.38(1H, d, J=2.9Hz), 4.48(1H, d, J=2.9Hz), 5.25(1H, d, J=12.2Hz),
5.29(1H, d, J=12.2Hz), 6.35(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz),
6.41(1H, d, J=2.0Hz), 6.90(1H, d, J=8.3Hz), 7.31-7.38(3H, m),
7.41-7.44(2H, m).
생성 화합물(0.25 g)을 에탄올(3 ㎖)에 용해하고. 10% 팔라듐/탄소(0.03 g)를 가하고, 수소분위기하에서 17시간 교반했다. 10% 팔라듐/탄소를 여과하고, 용매를 감압하에서 증류하여 tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-카르복시-3-[4-(3,4-디메틸페닐아미노)부톡시]프로피오네이트를 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.43(9H, s), 1.50(9H, s), 1.71-1.88(4H, m),
2.14(3H, s), 2.17(3H, s), 3.23-3.35(2H, m), 3.52-3.59(1H, m),
3.77-3.85(1H, m), 3.94(1H, d, J=16.1Hz), 4.21(1H, d, J=16.1Hz),
4.25(1H, d, J=2.0Hz), 4.53(1H, d, J=2.0Hz), 6.97(1H, d, J=7.8Hz),
7.05(1H, s), 7.06(1H, d, J=7.8Hz).
생성 화합물을 메틸렌클로라이드(3 ㎖)에 용해하고, 5-(2-나프틸)펜틸아민 염산염(0.12 g), 1-히드록시벤조트리아졸(0.02 g) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.11 g)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 반응 혼합물을 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(25%, 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 실시예 23-a의 화합물(0.136 g)을 무색 유상물로 얻었다.
상기 반응에서 N-(3,4-디메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 대신에 각각에 대응하는 참고예 11의 술폰아미드 유도체를 사용하고, 그 이외는 상기 실시예와 동일하게 반응시켜 실시예 23-b 내지 23-i의 화합물을 얻었다.
실시예 24
상기 실시예 23-a의 화합물(0.136 g)을 메틸렌클로라이드(3 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(2 ㎖)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하 농축 건고하고, 잔류물을 고속 액체 컬럼크로마토그래피(Sensyu Pak ODS-5251-SH, 아세토니트릴-0.1%, 트리플루오로아세트산 65:35(V/V)로 용출)로 정제하여 실시예 24-a의 화합물(0.076 g)을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 23-b 내지 23-i의 화합물에 대하여 상기 실시예와 동일하게 반응시킴으로서 실시예 24-b 내지 24-i의 화합물을 얻었다.
실시예 25
실시예 21-(1)의 알코올 화합물(0.15 g), 참고예 11-j의 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드(0.10g) 트리페닐포스핀(0.09 g)을 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 디에틸 아조디카르복실레이트(40% 톨루엔 용액, 0.15 ㎖)을 적하했다. 12시간 교반후, 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[4-[N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(2,4-디니트로벤젠술포닐)아미노]부톡시]-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트(0.18 g)를 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.37-1.50(4H, m), 1.42(9H, s), 1.47(9H, s),
1.52-1.60(4H, m), 1.68-1.76(2H, m), 2.35(3H, s), 2.76(2H, t, J=7.8Hz),
3.29(2H, q, J=6.8Hz), 3.32-3.38(1H, m), 3.45-3.50(1H, m),
3.68-3.82(2H, m), 3.87(1H, d, J=15.6Hz), 4.14(1H, d, J=2.4Hz),
4.22(1H, d, J=15.6Hz), 4.30(1H, d, J=2.4Hz), 6.74(1H, t, J=5.9Hz),
6.97(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.17(1H, d, J=2.0Hz),
7.30(1H, dd, J=8.8, 1.5Hz), 7.38(1H, dt, J=6.8, 1.5Hz),
7.42(1H, dt, J=6.8, 1.5Hz), 7.57(1H, s), 7.72-7.78(4H, m),
8.26(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 8.40(1H, d, J=2.0Hz).
생성 화합물(0.18 g)을 메틸렌클로라이드(3 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 티오글리콜산(0.04 ㎖) 및 트리에틸아민(0.12 ㎖)을 가하고, 실온에서 0.5시간 교반했다. 반응 혼합물을 5% 중탄산나트륨 수용액 및 묽은 염산으로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 실시예 25-j의 화합물(0.128 g)을 무색 유상물로 얻었다.
상기 실시예에 있어서 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 대신에 각각에 대응하는 참고예 11의 술폰아미드 유도체를 사용하고, 그 이외는 상기 실시예와 동일하게 반응을 수행하여 실시예 25-k 내지 25-m의 화합물을 얻었다.
실시예 26
상기 실시예 25-j의 화합물(0.128 g)을 메틸렌클로라이드(2 ㎖)에 용해하고, 생성용액에 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 감압하에서 농축 건고하고, 잔류물을 고속 액체 컬럼크로마토그래피("Sensyu Pak ODS-5251-SH", 아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산 65:35(V/V)로 용출)로 정제하여 실시예 26-j의 화합물(0.08 g)을 담황색 고체로 얻었다.
실시예 25-k 내지 25-m의 화합물에 대하여 상기 실시예와 동일하게 반응을 수행하여 실시예 26-k 내지 26-m의 화합물을 얻었다.
실시예 27
tert-부틸 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-(4-옥소부톡시)프로피오네이트
실시예 18-(3)에서 얻은 디에스테르화합물(23.6 g)를 tert-부틸 브로모아세테이트 대신에 에틸 브로모아세테이트을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 18-(4)과 동일하게 처리하여 tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-3-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]-2-에톡시카르보닐메톡시프로피오네이트(24.1 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 715(M+Na)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.02(9H, s), 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.47(9H, s),
1.55-1.62(1H, m), 1.66-2.04(2H, m), 3.29-3.34(1H, m),
3.62(2H, t, J=6.1Hz), 3.70-3.75(1H, m), 4.12-4.19(3H, m),
4.37(1H, d, J=16.6Hz), 4.38(1H, d, J=2.9Hz),
4.48(1H, d, J=2.9Hz), 5.23(1H, d, J=12.0Hz),
5.27(1H, d, J=12.0Hz), 7.31-7.41(11H, m), 7.63-7.65(4H, m).
생성 실릴옥시 화합물(22.7 g)를 실시예 18-(5)와 동일하게 처리하여 tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-에톡시카르보닐메톡시-3-(4-히드록시부톡시)프로피오네이트(14.0 g)를 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 455(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.48(9H, s), 1.62-1.70(4H, m),
3.41(1H, dt, J=9.3, 5.9Hz), 3.56-3.63(2H, m),
3.75(1H, dt, J=8.8, 5.9Hz), 4.11-4.19(3H, m), 4.35-4.40(2H, m),
4.48(1H, d, J=2.9Hz), 5.23(1H, d, J=12.2Hz), 5.29(1H, d, J=12.2Hz),
7.33-7.39(3H, m), 7.41-7.43(2H, m).
생성 알코올 화합물(30.8 g)을 실시예 21-(1)과 동일하게 처리하여 tert-부틸 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-(4-히드록시부톡시)-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트를 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 559(M)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.23(3H, t, J=7.1Hz), 1.39-1.46(4H, m), 1.50(9H, s),
1.52-1.63(6H, m), 1.73(2H, m), 2.77(2H, t, J=7.8Hz), 3.24-3.39(2H, m),
3.40-3.45(1H, m), 3.48-3.52(1H, m), 3.58-3.62(1H, m),
4.01(1H, d, J=16.1Hz), 4.15(2H, m), 4.19(1H, d, J=2.4Hz),
4.33(1H, d, J=2.9Hz), 4.35(1H, d, J=16.1Hz), 6.77-6.80(1H, m),
7.32(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 7.39-7.46(2H, m), 7.60(1H, s),
7.75-7.80(3H, m).
생성 알코올 화합물(14.28 g)을 실시예 18-(6)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(12.4 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 557(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.23(3H, t, J=7.3Hz), 1.36-1.44(2H, m), 1.50(9H, s),
1.56-1.62(2H, m), 1.70-1.78(1H, m), 1.80-1.86(1H, m), 2.42-2.47(2H, m),
2.78(1H, t, J=7.6Hz), 3.26-3.40(3H, m), 3.46-3.51(1H, m),
4.00(1H, d, J=16.1Hz), 4.10-4.18(3H, m), 4.32(1H, d, J=2.9Hz),
4.34(1H, d, J=15.6Hz), 6.63(1H, t, J=5.4Hz), 7.31-7.33(1H, m),
7.39-7.46(2H, m), 7.60(1H, s), 7.75-7.80(3H, m), 9.70(1H, s).
실시예 28
(2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
실시예 27에서 얻은 알데히드 화합물(0.6 g)을 실시예 19와 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.47 g)을 무색 유상물로 얻었다.
tert-부틸 (2R, 3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜트-4-엔-l-일옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
Mass (EI) m/Z: 659(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.22(3H, t, J=7.1Hz), 1.34-1.41(2H, m),
1.49(9H, s), 1.48-1.60(2H, m), 1.67-1.76(2H, m), 2.17-2.22(8H, m),
2.74(2H, t, J=7.8Hz), 3.21-3.30(2H, m), 3.42-3.55(2H, m),
4.02, 4.03(total 1H, d each, J=16.1/16.6Hz), 4.09-4.18(2H, m),
4.19(1H, d, J=2.4Hz), 4.33, 4.35(total 1H, d each, J=16.1/16.1Hz),
4.34(1H, d, J=2.0Hz), 6.07(1H, dt, J=16.1, 6.8Hz),
6.29(1H, d, J=16.1Hz), 6.69(1H, t, J=5.9Hz), 6.97-7.08(3H, m),
7.28-7.30(2H, m), 7.38-7.45(2H, m), 7.57(1H, s), 7.73-7.79(3H, m).
tert-부틸 (2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
Mass (EI) m/Z: 661(M+) .
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.20-1.32(5H, m) , 1.34-1.43(2H, m), 1.49(9H, s),
1.50-1.60(6H, m), 1.68-1.76(2H, m), 2.20(3H, s), 2.21(3H, s),
2.50(2H, t, J=7.8Hz), 2.76(2H, t, J=7.6Hz), 3.23-3.50(4H, m),
4.02(1H, d, J=16.1Hz), 4.12-4.19(3H, m), 4.33(1H, d, J=2.0Hz),
4.34(1H, d, J=16.1Hz), 6.67(1H, t, J=5.9Hz), 6.87(1H, d, J=7.6Hz),
6.91(1H, s), 7.01(1H, d, J=7.6Hz), 7.28-7.31(1H, m), 7.37-7.45(2H, m),
7.58(1H, s), 7.73-7.79(3H, m).
(2) (2R, 3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
상기 (1)에서 얻은 디에스테르화합물(0.22 g)를 메틸렌클로라이드(1 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)를 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 잔류물을 감압하 농축 건고한 후, 잔류물을 "다이아이온"(등록상표) HP20의 컬럼에 걸고 아세토니트릴로 용출했다. 감압 농축한 잔류물을 디에틸에테르에 용해하고, 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 감압하에서 농축 건고하여 표제 화합물(0.18 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 605(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.25-1.43(7H, m), 1.50-1.62(6H, m), 1.70-1.78(2H, m),
2.20(3H, s), 2.22(3H, s), 2.51(2H, t, J=7.6Hz), 2.77(2H, t, J=7.6Hz),
3.27-3.32(2H, m), 3.45-3.51(2H, m), 4.10(1H, d, J=17.1Hz),
4.25(2H, q, J=7.1Hz), 4.34(1H, d, J=17.1Hz), 4.37(1H, d, J=2.0Hz),
4.54(1H, d, J=2.0Hz), 6.80(1H, t, J=5.9Hz), 6.88(1H, d, J=7.6Hz),
6.92(1H, s), 7.02(1H, d, J=7.6Hz), 7.30(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz),
7.38-7.46(2H, m), 7.58(1H, s), 7.74-7.80(3H, m).
실시예 29
(2R,3R)-3-[5-(2-벤즈옥사졸릴)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
(3,4-디메틸페닐메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 대신에 2-(벤즈옥사졸릴메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하는 이외는 실시예 28과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
(1) tert-부틸 (2R, 3R)-3-[5-(2-벤즈옥사졸릴)-4-펜테닐옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.23(3H, t, J=7.3Hz), 1.37-1.42(2H, m), 1.55(9H, s),
1.52-1.59(2H, m), 1.67-1.79(4H, m), 2.28-2.36(2H, m),
2.75(2H, t, J=7.6Hz), 3.25-3.39(2H, m), 3.45(1H, dt, J=9.3, 6.4Hz),
3.55(1H, dt, J=9.3, 6.2Hz), 4.02(1H, d, J=16.1Hz), 4.16(2H, m),
4.21(1H, d, J=2.4Hz), 4.34(1H, d, J=2.0Hz), 4.37(1H, d, J=16.1Hz),
6.42(1H, d, J=15.6Hz), 6.63-6.66(1H, m), 6.91-6.99(1H, m),
7.28-7.31(2H, m), 7.39-7.47(4H, m), 7.58(1H, s),
7.66(1H, dd, J=5.9, 3.4Hz), 7.73-7.79(3H, m).
(2) tert-부틸 (2R, 3R)-3-[5-(2-벤즈옥사졸릴)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
Mass (EI) m/Z: 674(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.21-1.28(3H, m), 1.37-1.45(4H, m), 1.49(9H, s),
1.51-1.64(2H, m), 1.67-1.75(2H, m), 1.81-1.89(2H, m),
2.75(2H, t, J=7.6Hz),2.89(2H, t, J=7.6Hz), 3.24-3.36(2H, m),
3.39(1H, dt, J=9.8, 6.6Hz), 3.47(1H, dt, J=9.8, 6.5Hz),
4.00(1H, d, J=16.1Hz), 4.10-4.16(2H, m), 4.18(1H, d, J=2.4Hz),
4.33(1H, d, J=2.4Hz), 4.35(1H, d, J=16.1Hz), 6.67(1H, t, J=5.9Hz),
7.27-7.31(2H, m), 7.33-7.47(4H, m), 7.58(1H, s),7.63-7.66(1H, m),
7.73-7.79(3H, m).
(3) (2R, 3R)-3-[5-(2-벤즈옥사졸릴)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
Mass (FAB+) m/Z: 619(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.26(3H, t, J=7.3Hz), 1.36-1.44(3H, m),
1.56-1.61(4H, m), 1.70-1.77(2H, m), 1.82-1.91(2H, m),
2.77(2H, t, J=7.6Hz), 2.96(2H, dt, J=7.3, 3.4Hz), 3.30(2H, q, J=6.8Hz),
3.44-3.48(1H, m), 3.57-3.62(1H, m), 4.18-4.28(4H, m),
4.35(1H, d, J=2.4Hz),4.56(1H, d, J=2.4Hz), 6.74(1H, t, J=5.9Hz),
7.29-7.32(2H, m), 7.38-7.49(4H, m), 7.59(1H, s), 7.67-7.69(1H, m),
7.74-7.80(3H, m).
실시예 30
(2R,3R)-2-카르복시메톡시-10-(2-나프틸)-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]-4-옥소데칸산
(1) tert-부틸 (2R, 3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
실시예 15-(2)에서 얻은 화합물(1.05 g)을 N,N-디메틸포름아미드(10 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 이미다졸(0.29 g) 및 tert-부틸 클로로디메틸실란(0.61 g)을 가하고, 실온에서 3 일간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 0.5N 염산 및 물의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(3% 에틸아세테이트-헥산)로 정제하여 표제 화합물(1.25 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 629(M+Na)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 0.02(3H, s), 0.11(3H, s), 0.87(9H, s), ]
1.34-1.40(2H, m),1.45(9H, s), 1.57-1.70(4H, m), 2.72(2H, t, J=7.6Hz),
3.34-3.40(1H, m),3.62-3.68(1H, m), 4.25(1H, d, J=4.2Hz),
4.52(1H, d, J=4.2Hz),5.11(1H, d, J=12.5Hz), 5.21(1H, d, J=12.5Hz),
7.28-7.45(8H, m),7.57(1H, s), 7.73-7.78(3H, m).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (1)에서 얻은 실릴에테르 화합물(0.38 g)의 에탄올(8 ㎖)용액에 촉매량의 10% 팔라듐/탄소를 가하고, 수소분위기하에서 실온에서 15시간 교반했다. 반응 혼합물을 메틸렌클로라이드에 희석하고, 팔라듐/탄소를 여과했다. 용매를 감압하에서 증류하여 tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-카르복시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.33 g)를 무색 유상물로 얻었다. 생성 화합물을 테트라히드로푸란(8 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 N-메틸몰포린(0.08 ㎖) 및 이소부틸 클로로포름메이트(0.1 ㎖)를 차례로 가하고, 동일 온도에서 7분간 교반했다. 이어서 N,O-디메틸히드록실아민 염산염(0.069 g)과 N-메틸몰포린(0.08 ㎖)의 N,N-디메틸포름아미드(5 ㎖) 용액을 천천히 가하고, 서서히 실온까지 승온시켰다. 1시간 교반후, 디에틸에테르와 10% 염산으로 반응액을 희석하고, 수층을 디에틸에테르로 3회 추출했다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(17% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.24 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 0.05(6H, s), 0.79(9H, s), 1.34(9H, s),
1.20-1.70(6H, m), 2.64(2H, t, J=7.3Hz), 3.08(3H, broad s),
3.20-3.55(2H, m), 3.60(3H, s), 4.26(1H, d, J=6.3Hz),
4.42(1H, d, J=6.4Hz), 7.18-7.75(7H, m).
(3) tert-부틸 (2R,3R)-2-히드록시-3-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (2)에서 얻은 실릴에테르 화합물(0.23 g)의 테트라히드로푸란(8 ㎖) 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드(lM 테트라히드로푸란 용액, 1 ㎖)을 가하고, 실온에서 12 시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트에 희석한 후, 물을 가한 후, 수층을 에틸아세테이트로 3회 추출했다. 유기층을 합하고, 포화 식염수로 세정하고, 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(25% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.16 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.30-1.78(6H, m), 1.50(9H, s), 2.75(2H, t, J=7.8Hz),
3.10(1H, d, J=9.3Hz), 3.20-3.30(1H, m), 3.25(3H, s), 3.58-3.70(1H, m),
3.73(3H, s), 4.44-4.50(2H, m), 7.27-7.85(7H, m).
(4) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-(N-메톡시-N-메틸카르바모일)-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (3)에서 얻은 2-히드록시 화합물(0.15 g)의 N,N-디메틸포름아미드(3 ㎖) 용액에 실온에서 60% 유성 수소화나트륨(0.017 g), tert-부틸 브로모아세테이트(0.1 ㎖)를 차례로 가하고, 동일 온도에서 12시간 교반했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 10% 염산을 가한 후, 수층을 에틸아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.125 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.35-1.73(6H, m), 1.44(9H, s), 1.48(9H, s),
2.76(2H, t, J=7.3Hz), 3.25(3H, broad s), 3.32-3.42(1H, m),
3.55-3.68(1H, m),3.72(3H, s), 4.00-4.60(4H, m), 7.26-7.83(7H, m).
(5) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-10-(2-나프틸)-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]-4-옥소데카노에이트
테트라히드로푸란(5 ㎖)에 금속 마그네슘(0.48 g)과 촉매량의 요드를 가하고, 교반한 6-(2-나프틸)헥실 브로마이드(0.58 g)의 테트라히드로푸란(2 ㎖) 용액을 실온에서 가했다. 반응 혼합물을 60℃까지 가온하고, 동일 온도에서 5분간 교반한 후, 실온까지 내리고 3시간 교반하여 6-(2-나프틸)헥실마그네슘 브로마이드를 조제했다. 상기(4)에서 얻은 히드록사메이트(0.045 g) 의 테트라히드로푸란(3 ㎖) 용액에 실온에서 상기 조제의 6-(2-나프틸)헥실 마그네슘 브로마이드용액(2 ㎖)를 가하고, 실온에서 4시간 교반했다. 10% 염산을 가한 후, 반응액을 에틸아세테이트로 희석하고, 수층을 에틸아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수의 순서로 세정하고, 황산마그네슘에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(7% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.0013 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FD) m/Z: 710(M)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.71-1.78(14H, m), 2.60-2.90(6H, m),
3.40-3.70(2H, m), 4.00-4.60(4H, m), 7.25-7.83(14H, m).
(6) (2R, 3R)-2-카르복시메톡시-10-(2-나프틸)-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]-4-옥소데칸산
상기 (5)에서 얻은 디-tert-부틸 에스테르(0.0011 g)의 메틸렌클로라이드(5 ㎖) 용액에 트리플루오로아세트산(0.3 ㎖)을 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 반응 종료후, 용매를 감압하에서 증류하여 표제 화합물(0.0009 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 621(M+Na)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.20-1.65(14H, m), 1.39(9H, s), 1.41(9H, s),
2.49-2.78(6H, m), 3.23-3.50(2H, m), 3.81(1H, d, J=16.1Hz),
4.19(1H, d, J=16.1Hz), 3.98(1H, d, J=2.9Hz),(1H, d, J=2.9Hz),
7.20-7.75(14H, m).
실시예 31
(2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜테닐옥시]-2-히드록시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[5-(3,4-디메틸페닐)펜트-2-엔-1-일옥시]-3-히드록시프로피오네이트
디-tert-부틸 L-(+)-타르타레이트(19.7 g)을 N,N-디메틸포름아미드(300 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 60% 유성 수소화나트륨(3.0 g)을 가했다. 5분후, 참고예 13의 5-(3,4-디메틸페닐)펜트-2-엔-1-일 아이오다이드(22.5 g)의 N,N-디메틸포름아미드(100 ㎖)의 용액을 15분에 걸쳐 적하했다. 실온으로 승온하면서, 80분간 교반하고, 빙수로 냉각한 포화 식염수와 에틸아세테이트의 혼합액을 부었다. 유기층을 포화 식염수로 2회 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(15% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(14.0 g)을 무색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 457(M+Na)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.49(9H, s), 1.50(9H, s), 2.22(3H, s), 2.23(3H, s),
2.29-2.35(2H, m), 2.59-2.63(2H, m), 3.04(1H, d, J=8.3Hz),
3.85-3.90(1H, m), 4.12(1H, d, J=2.4Hz), 4.17-4.22(1H, m),
4.44(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz),5.45-5.58(1H, m), 5.61-5.75(1H, m),
6.89(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz), 6.93(1H, s),7.03(1H, d, J=7.8Hz).
(2) tert-부틸 (2R, 3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-히드록시프로피오네이트
상기 (1)에의 올레핀 화합물(14.0 g)을 에틸아세테이트(200 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.8 g)를 가하고, 수소분위기하에서 실온에서 14.5시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액을 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하여 표제 화합물(13.97 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (EI) m/Z: 436(M)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.34-1.41(2H, m), 1.45-1.65(22H, m), 2.22(3H, s),
2.23(3H, s), 2.52(2H, t, J=7.8Hz), 3.01(1H, d, J=8.8Hz),
3.26-3.31(1H, m),3.69-3.75(1H, m), 4.06(1H, t, J=0.98Hz),
4.41-4.44(1H, m), 6.89(1H, d, J=7.6Hz), 6.93(1H, s),
7.02(1H, d, J=7.6Hz).
(3) 벤질 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-히드록시프로피오네이트
상기 (2)의 디-tert-부틸 에스테르(13.93 g)를 N,N-디메틸포름아미드(45 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 디에틸 메톡시보란(1M 테트라히드로푸란 용액, 37 ㎖)을 15분에 걸쳐 적하했다. 40분후, 수소화 붕소나트륨(1.45 g)을 가하고, 실온에서 4.5시간 교반했다. 이 반응액을 미리 빙수로 냉각한 인산2수소나트륨(75 g)과 물(250 ㎖)의 혼합물에 붓고, tert-부탄올(30 ㎖) 및 2-메틸-2-부텐(76 ㎖)을 가했다. 다시 아염소산나트륨(80%, 75 g)의 수용액(150 ㎖)를 가하고, 실온에서 15.5시간 교반했다. 물(400 ㎖)과 에틸아세테이트(400 ㎖)를 가하여 분배하고, 유기층을 분취하고, 1N 염산(700 ㎖)으로 세정했다. 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물에 톨루엔 및 트리에틸아민을 가하여 공비증류하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드(150 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하, 트리에틸아민(13 ㎖)과 벤질 브로마이드(10.9 g)를 가하고, 실온에서 20.5시간 교반했다. 에틸아세테이트로 희석하고, 1N 염산, 5% 중탄산나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(15% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(6.35 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 493(M+Na)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.30-1.40(2H, m), 1.48(9H, s), 1.55-1.63(4H, m),
2.21(3H, s), 2.23(3H, s), 2.50(2H, t, J=7.8Hz), 3.09(1H, d, J=8.3Hz),
3.31(1H, dt, J=8.8, 6.8Hz), 3.73(1H, dt, J=8.8, 6.4Hz),
4.24(1H, d, J=2.4Hz), 4.48(1H, d, J=8.3, 2.4Hz), 5.21(1H, d, J=12.2Hz),
5.26(1H, d, J=12.2Hz),6.88(1H, d, J=7.6Hz), 6.88(1H, d, J=7.6Hz),
6.92(1H, s), 7.02(1H, d, J=7.6Hz), 7.32-7.38(5H, m).
(4) tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (3)의 히드록시 화합물(1.58 g)을 N,N-디메틸포름아미드(25 ㎖)에 용해하고, 이미다졸(0.46 g)과 tert-부틸 클로로디메틸실란(0.91 g)을 가하고 실온에서 27시간 교반했다. 반응액을 물에 붓고, 에틸아세테이트로 추출하고, 묽은 염산과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(3% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(1.56 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 607(M+Na)+, 585(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 0.017(3H, s), 0.112(3H, s), 0.88(9H, s),
1.25-1.34(2H, m), 1.45(9H, s), 1.51-1.61(4H, m), 2.21(3H, s), 2.22(3H, s),
2.48(2H, t, J=7.6Hz), 3.36(1H, dt, J=9.3, 7.1Hz), 3.64(1H, dt, J=9.3, 7.1Hz),
4.25(1H, d, J=3.9Hz), 4.52(1H, d, J=3.9Hz), 5.11(1H, d, J=12.2Hz),
5.21(1H, d, J=12.2Hz), 6.87(1H, d, J=7.8Hz), 6.91(1H, s),
7.02(1H, d, J=7.8Hz), 7.31-7.37(5H, m).
(5) (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-3-tert-부틸디메틸실릴옥시-2-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피온산
상기 (4)의 디에스테르화합물(1.50 g)를 에틸아세테이트(20 ml)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.09 g)을 가하고 수소분위기하 실온에서 17시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액을 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하여 표제 화합물(1.35 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 495(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 0.04(3H, s), 0.11(3H, s), 0.88(9H, s), 1.30-1.38(2H, m),
1.48(9H, s), 1.56-1.66(4H, m), 2.21(3H, s), 2.23(3H, s), 2.52(2H, t, J=7.8Hz),
3.48-3.60(2H, m), 4.29(1H, d, J=2.9Hz), 4.49(1H, d, J=2.9Hz),
6.88(1H, d, J=7.8Hz), 6.92(1H, s), 7.02(1H, d, J=7.8Hz).
(6) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (5)의 프로피온산(0.25 g)을 참고예 14-(2)의 메틸[5-(2-나프틸)펜틸]아민(유리 염기, 0.15 g)과 1-히드록시벤조트리아졸(23 mg)을 메틸렌클로라이드(10 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(0.29 g)을 가했다. 실온에서 14.5시간 교반한 후, 감압하 농축하고, 잔사에 물을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 묽은 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(10% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.25 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/z: 726(M+Na)+, 704(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 0.032, 0.035(total 3H, s each),
0.089, 0.096(total 3H, s each), 0.89(9H, s), 1.25-1.40(4H, m),
1.43, 1.44(total 9H, s each), 1.51-1.60(6H, m), 1.68-1.76(2H, m), 2.20(3H, s),
2.21(3H, s), 2.50(2H, t, J=7.6Hz), 2.76(2H, t, J=7.6Hz),
2.87, 3.14(total 3H, s each),
3.02-3.08, 3.27-3.61, 3.74-3.81(total 4H, m each),
4.34, 4.36(1H, d, each, J=5.9/4.9Hz), 4.44, 4.48(1H, d, each, J=5.9/4.9Hz),
6.86-6.88(1H, m), 6.91(1H, s), 6.99-7.02(1H, m),
7.30(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz), 7.37-7.51(2H, m), 7.58(1H, s), 7.73-7.79(3H, m).
(7) tert-부틸 (2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-히드록시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (6)의 2-tert-부틸디메틸실릴옥시 화합물(0.22 g)을 테트라히드로푸란(6 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 아세트산(38 g) 및 테트라부틸암모늄 플루오라이드(lM 테트라히드로푸란 용액, 0.56 ㎖)을 가하고, 실온에서 2 일간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(35% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.16 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 512(M+Na)+, 590(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.30-1.40(4H, m), 1.40-1.64(15H, m),
1.70-1.76(2H, m), 2.21(3H, s), 2.22(3H, s), 2.50(2H, t, J=7.6Hz),
2.76(2H, t, J=7.1Hz), 2.92, 3.12(total 3H, s each), 3.24-3.33(2H, m),
3.41-3.59(2H, m), 4.30-4.41(2H, m), 6.87(1H, d, J=7.3Hz), 6.91(1H, s),
7.01(1H, d, J=7.8Hz), 7.30(1H, d, J=8.1Hz), 7.38-7.45(2H, m), 7.58(1H, s),
7.74-7.79(3H, m).
(8) (2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-히드록시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
상기 (7)의 tert-부틸 에스테르화합물(153 mg)을 메틸렌클로라이드(1.5 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 트리플루오로아세트산(1.5 ㎖)을 가하고, 실온에서 5시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물에 톨루엔을 가하고, 3회 공비증류하고, 감압하에서 건조하여 표제 화합물(133 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 556(M+Na)+, 534(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.26-1.40(4H, m), 1.51-1.66(6H, m),
1.68-1.78(2H, m), 2.20(3H, s), 2.22(3H, s), 2.49-2.52(2H, m),
2.74-2.80(2H, m), 2.95, 3.06(total 3H, s each), 3.29-3.41(3H, m),
3.48-3.55(1H, m), 4.34, 4.39(total 1H, d each, J=2.9/2.9Hz),
4.57, 4.60(total 1H, d each,J=2.9/2.9Hz), 6.87(1H, d, J=7.8Hz), 6.92(1H, s),
7.01(1H, d, J=7.8Hz), 7.30(1H, d, J=8.3Hz), 7.38-7.45(2H, m), 7.58(1H, s),
7.75-7.80(3H, m).
실시예 32
(2R,3R)-3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
실시예 27에서 얻는 벤질 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]-3-에톡시카르보닐메톡시프로피오네이트(2.5 g)을 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.5 g)을 가하고, 수소분위기하 실온에서 4.5시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 용매를 감압하에서 증류하여 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]-3-에톡시카르보닐메톡시프로피온산을 무색 유상물로 얻었다.
생성 화합물을 메틸렌클로라이드(50 ㎖)에 용해하고, 참고예 14-(2)의 메틸[5-(2-나프틸)펜틸]아민(유리 염기, 0.82 g)과 1-히드록시벤조트리아졸(0.1 g)을 가하고, 빙수 냉각하 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(1.04 g)을 가했다. 실온에서 3 일간 교반한 후, 물을 가하고, 메틸렌클로라이드로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(15% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(1.67 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 811(M)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.03(9H, s), 1.23(3H, t, J=7.3Hz),
1.32-1.40(2H, m), 1.45, 1.46(total 9H, s each), 1.54-1.76(8H, m),
2.76(2H, dd, J=7.8, 7.3Hz), 2.90, 3.16(total 3H, s each), 3.26-3.62(4H, m),
3.63(2H, t, J=6.4Hz), 4.06(1H, d, J=16.1Hz), 4.11-4.20(2H, m),
4.29-4.35(1H, m), 4.39(1H, d, J=16.1Hz), 4.50(2/3H, d, J=4.4Hz),
4.52(1/3H, d, J=5.8Hz), 7.27-7.44(9H, m), 7.58(1H, s),
7.64(4H, d, J=5.9Hz), 7.73(1H, d, J=8.3Hz), 7.75(1H, d, J=8.8Hz),
7.76(1H, d, J=8.8Hz).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-(4-히드록시부톡시)-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (1)의 tert-부틸디페닐실릴옥시 화합물(1.67 g)을 실시예 18-(5)과 동일하게 처리하여 표제 화합물(1.05 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 573(M)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.25(3H, t, J= 6.8Hz) ,
1.30-1.41(2H, m), 1.45, 1.47(total 9H, s each), 1.52-1.68(6H, m),
1.70-1.78(2H, m), 2.77(2H, t, J=7.8Hz), 2.91, 3.16(total 3H, s each),
3.28-3.60(6H, m), 4.07-4.21(3H, m), 4.30-4.38(4/3H, m),
4.38(2/3H, d, J=16.6Hz), 4.50(2/3H, d, J=5.4Hz),
4.52(1/3H, d, J=5.4Hz), 7.32(1H, d, J=8.3Hz), 7.38-7.47(2H, m),
7.60(1H, s), 7.75(1H, d, J=8.3Hz), 7.77(1H, d, J=7.8Hz), 7.79(1H, d, J=7.8Hz).
(3) tert-부틸 (2R,3R)-3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (2)의 알코올 화합물(0.25 g)을 실시예 25와 동일하게 처리하여 거친 표제 화합물(0.42 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 696(M)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.24(3H, t, J=7.3Hz),
1.32-1.39(2H, m), 1.44, 1.46(total 9H, s each), 1.50-1.67(6H, m),
1.69-1.76(2H, m), 2.22(3H, s), 2.76(2H, t, J=7.3Hz),
2.91, 3.15(total 3H, s each), 3.26-3.68(6H, m), 4.09(2/3H, d, J=16.1Hz),
4.14-4.22(7/3H, m), 4.33(1H, d, J=4.9Hz), 4.36(1/3H, d, J=16.1Hz),
4.38(2/3H, d, J=16.1Hz), 4.50(2/3H, d, J=4.9Hz), 4.52(1/3H, d, J=4.9Hz),
6.37(1/3H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 6.39(2/3H, d, J=8.3, 2.4Hz), 6.58(1H, s),
6.59(1H, broad s), 6.94(2/3H, d, J=8.3Hz), 6.95(1/3H, d, J=7.8Hz),
7.30(1H, d, J=8.3Hz), 7.39(1H, dt, J=6.8, 2.0Hz), 7.42(1H, dt, J=6.8, 2.0Hz),
7.58(1H, s), 7.73-7.79(3H, m).
(4) (2R,3R)-3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
상기 (3)의 디에스테르화합물(0.42 g)을 실시예 26과 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.048 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 641(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물) δ: 1.19(3H, t, J=6.8Hz) ,
1.34-1.45(2H, m), 1.60-1.80(8H, m), 2.31, 2.34(total 3H, s each),
2.77, 2.79(total 2H, t each, J=7.8/7.8Hz), 3.00, 3.13(total 3H, s each),
3.10-3.16(6H, m), 3.94(1/3H, d, J=17.1Hz), 3.96(2/3H, d, J=15.8Hz),
4.03(2/3H, d, J=15.8Hz), 4.10(2H, q, J=6.8Hz), 4.40(1/3H, d, J=2.9Hz),
4.50(2/3H, d, J=2.4Hz), 4.70(1H, broad s), 7.19(2/3H, d, J=7.8Hz),
7.22(1/3H, d, J=8.3Hz), 7.28-7.35(2H, m), 7.51(1H, s), 7.58(2/3H, s),
7.59(1/3H, s), 7.74(1H, d, J=8.3Hz), 7.76(1H, d, J=8.3Hz),
7.78(1H, d, J=8.3Hz).
(5) (2R, 3R)-2-카르복시메톡시-3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
상기 (4)의 모노에틸 에스테르화합물을 실시예 39-(4)과 동일하게 처리한 후, "다이아이온" (등록상표) HP20의 실리카겔 컬럼크로마토그래피 대신에 고속 액체 컬럼크로마토그래피(Sensyu Pak ODS-5251-SH", 아세토니트릴-0.1% 트리플루오로아세트산 65:35로 용출)로 정제하여 표제 화합물을 담황색 비결정의 고체로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 613(M+H)+.
원소분석 C33H41CIN2O7·0.7CF3COOH·1.2H2O
계산치: C, 57.82; H, 6.22; Cl, 4.96; F, 5.58; N, 3.92.
실험치: c, 58.11; H, 6.10; Cl, 5.66; F, 5.36; N, 3.51.
실시예 33
(1) (4R,5R)-4-tert-부톡시카르보닐-3,6-디옥사-5-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일-l1-(2-나프틸)운데칸산
실시예 3-(3)에서 얻은 tert-부틸 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]프로피오네이트(0.85 g)을 에탄올(5 ㎖)에 용해하고, 실온에서 1N 수산화나트륨 수용액(1.4 ㎖)을 가하고, 12시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 10% 염산 수용액과 메틸렌클로라이드를 가하고, 수층을 메틸렌클로라이드로 3회 추출했다. 유기층을 합하고, 무수 황산마그네슘에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류하여 표제 화합물(0.67 g)을 무색 유상물로 얻었다. 생성 화합물은 정제하지 않고, 다음 반응에 사용하였다.
(2) 상기(1)의 카르복실산 (110 mg)을 메틸렌클로라이드(5 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 몰포린(35 mg), 1-히드록시벤조트리아졸(50 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(35.5 mg)을 가하고, 18시간 교반했다. 반응액에 10% 염산 수용액 및 메틸렌클로라이드를 가하고, 수층을 메틸렌클로라이드로 3회 추출하였다. 합한 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 실시예 33-a의 디아미드 화합물(53 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
상기 반응에 있어서, 몰포린 대신에 각각 대응하는 아민 유도체를 사용하는 이외는 상기 반응과 동일하게 하여 실시예 33-b 내지 33-k의 화합물을 얻었다.
실시예 34
실시예 33의 tert-부틸 에스테르화합물을 각각 실시예 17과 동일하게 처리하여 실시예 34-a 내지 34-k의 화합물을 얻었다.
실시예 35
(1) tert-부틸 (2R,3R)-2-벤질옥시카르보닐메톡시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
실시예 31-(7)에서 얻은 tert-부틸 (2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-히드록시-3-[N-메틸-N-(5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트(0.19 g)을 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해하고, -78℃로 냉각 교반하 칼륨 비스트리메틸실릴아미드(0.5M 테트라히드로푸란 용액, 0.85 ㎖)을 적하했다. 0℃까지 승온하고, 10분간 교반한 후, 다시 -78℃로 냉각했다. 벤질 브로모아세테이트(0.1 ㎖)를 가하고 2시간 교반한 후, 10% 염산 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 수세후, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.22 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 760(M+Na)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.22-1.78(21H, m), 2.18-2.23(6H, m),
2.43-2.79(4H, m), 2.87(0.9H, s), 3.12(2.1H, s), 3.13-3.80(4H, m),
4.05-4.52(4H, m), 5.08-5.18(2H, m), 6.83-7.85(15H, m).
(2) (4R,5R)-tert-부톡시카르보닐-l1-(3,4-디메틸페닐)-3,6-디옥사-5-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]운데칸산
상기(1)의 벤질 에스테르(0.22 g)를 에탄올(5 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.01 g)를 가하고, 수소분위기하 실온에서 5시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하여 표제 화합물(0.15 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 670(M+Na)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.25-1.82(21H, m), 2.21(3H, s),
2.45-2.57(2H, m), 2.70-2.82(2H, m), 2.95(2H, s), 3.08(4H, s),
3.20-3.62(4H, m), 4.08-4.65(4H, m), 6.81-7.82(10H, m) .
(3) tert-부틸 (2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-(N-메톡시카르바모일)메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (2)의 카르복실산 (99 mg), O-메틸히드록실아민 염산염(20 mg), 4-디메틸아미노피리딘(28 mg) 및 1-히드록시벤조트리아졸(5mg)을 메틸렌클로라이드(6 ㎖)에 용해하고, 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(33 mg)을 가하고 실온에서 16시간 교반했다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사에 묽은 염산을 가하고 메틸렌클로라이드로 추출하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(75% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(60 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.10-1.90(12H, m), 2.10-2.30(6H, m),
2.40-2.57(2H, m), 2.66-2.83(2H, m), 2.94(1H, s), 3.09(2H, s),
3.20-3.70(7H, m), 4.00-4.60(4H, m), 6.75-7.82(10H, m),
10.50-10.67(1H, m).
(4) (2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-(N-메톡시카르바모일)메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
상기 (3)의 tert-부틸 에스테르(58 mg)의 메틸렌클로라이드(2 ㎖)용액(2 ㎖)에 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 가하고, 실온에서 12시간 교반했다. 감압하 농축 건고하고, 잔류물을 고속 액체 컬럼크로마토그래피("Sensyu Pak ODS-5251-SH", 아세토니트릴-l% 트리플루오로아세트산 수용액 = 8:2 V/V로 용출)로 정제하여 표제 화합물(27 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 621(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.20-1.80(12H, m), 2.19-2.24(6H, m),
2.43-2.58(2H, m), 2.70-2.81(2H, m), 2.89-3.12(3H, m), 3.20-3.90(7H, m),
4.08-4.72(4H, m), 6.80-7.86(10H, m).
실시예 36
(2R,3R,)-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
실시예 28에 있어서, (3,4-디메틸페닐메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드 대신에 (3,4-디클로로페틸메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고, 동일하게 처리하여 표제 화합물 무색 유상물로 얻었다.
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
Mass (EI) m/Z: 701(M)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.23(3H, t, J=7.4Hz), 1.49(9H, s), 1.27-1.65(10H, m),
1.65-1.74(2H, m), 2.51(2H, t, J=7.4Hz), 2.76(2H, t, J=7.4Hz),
3.25-3.55(3H, m), 3.90(1H, d, J=6.1Hz), 4.10-4.20(3H, m),
4.30-4.40(2H, m),6.65(1H, t, J=5.8Hz), 6.95(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz),
7.21-7.45(6H, m), 7.58(1H, s), 7.73-7.79(3H, m).
(2) (2R,3R)-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
Mass (EI) m/Z: 645(M)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 1.35-1.80(12H, m),
2.53(2H, t, J=7.3Hz), 2.77(2H, t, J=7.3Hz), 3.28-3.33(2H, m),
3.47-3.60(2H, m), 4.09(1H, d, J=17.6Hz), 4.25(2H, q, J=7.3Hz),
4.30-4.40(2H, m), 4.55(1H, d, J=1.5Hz), 6.75-6.90(1H, m),
6.98(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.20-7.35(3H, m), 7.35-7.50(2H, m),
7.58(1H, s), 7.70-7.85(3H, m).
실시예 37
2나트륨 (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-tert-부톡시카르보닐옥시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피오네이트
실시예 31-(3)에서 얻은 벤질 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-히드록시프로피오네이트(1.20 g)을 테트라히드로푸란(12 ㎖)에 용해하고, -70℃ 이하로 냉각 교반하 칼륨 비스트리메틸실릴아미드(0.5M 톨루엔 용액, 5.2 ㎖)를 5분간 적하했다. 5분후, tert-부틸 브로모아세테이트(0.64 g)의 테트라히드로푸란(3 ㎖)용액을 5분에 걸쳐 적하앴다. 냉욕을 제거하고, 실온까지 승온하면서 75분간 교반하고, 0.5N 염산과 에틸아세테이트의 혼합액에 부었다. 유기층을 분취하고, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(10% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.93 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 607(M+Na)+, 585(M+H)*.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.32-1.39(2H, m), 1.44(9H, s), 1.47(9H, s),
1.51-1.65(4H, m), 2.21(3H, s), 2.22(3H, s), 2.49(2H, t, J=7.8Hz),
3.28-3.33(1H, m), 3.67-3.73(1H, m), 4.00(1H, d, J=16.6Hz),
4.26(1H, d, J=l6.6Hz), 4.36(1H, d, J=2.9Hz), 4.46(1H, d, J=2.9Hz),
5.24(1H, d, J=12.0Hz), 5.27(1H, d, J=12.0Hz), 6.88(1H, d, J=7.6Hz),
6.92(1H, s), 7.02(1H, d, J=7.6Hz), 7.31-7.37(3H, m), 7.41-7.44(2H, m).
(2) (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-2-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피온산
상기 (1)의 3-벤질옥시카르보닐 화합물을 실시예 31-(5)와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/z: 495(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.27-1.68(24H, m) , 2.22(3H, s) , 2.23(3H, s) ,
2.52(2H, t, J=7.6Hz), 3.41-3.50(1H, m), 3.60-3.70(1H, m),
4.00(1H, d, J=16.1Hz), 4.33(1H, d, J=16.1Hz), 4.36(1H, s),
6.88(1H, d, J=7.3Hz), 6.92(1H, s), 7.02(1H, d, J=7.3Hz).
(3) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (2)의 프로피온산(103 mg)을 실시예 31-(6)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(139 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 726(M+Na)+.
1H-NMR,(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.30-1.80(30H, m), 2.15-2.25(6H, m),
2.42-2.54(2H, m), 2.70-2.80(2H, m), 2.91, 3.19(total 3H, s each),
3.25-3.63(4H, m), 3.87-4.50(4H, m), 6.80-7.83(10H, m).
(4) 2나트륨 (2R, 3R)-2-카르복시메톡시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (3)의 디에스테르화합물(139 mg)를 메틸렌클로라이드(3 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.6 ㎖)을 가하고 실온에서 18시간 교반했다. 감압하 농축하여 얻어진 잔류물을 에탄올(2 ㎖)에 용해하고, 1N 수산화나트륨(0.4 ㎖)을 가하고 감압하 농축 건고하였다. 잔류물을 "다이아이온"(등록상표) HP20의 실리카겔 컬럼크로마토그래피(함수 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(76 mg)을 무색 고체로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 658(M+Na)+, 636(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.20-1.82(12H, m), 2.04-2.25(6H, m),
2.40-2.80(4H, m), 2.82-3.14(3H, m), 3.24-4.71(8H, m),
6.72-7.81(10H, m).
원소분석 C35H43NNa2O7??0.4H2O
계산치: C, 65.39; H, 6.87; N,2.18.
실험치: C, 65.55; H, 6.97; N, 2.06.
실시예 38
(2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
실시예 31-(7)에서 얻은 2-히드록시 화합물(204 mg)를 테트라히드로푸란(6 ㎖)에 용해하고, -78℃에서 냉각 교반하 칼륨 비스트리메틸실릴아미드(0.5M 테트라히드로푸란 용액, 0.8 ㎖)를 적하하였다. 20분간 교반후, 에틸 브로모아세테이트(0.1 ㎖)를 가하고, 냉욕을 제거하고 0℃까지 승온하였다. 10% 염산을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 이어서 포화 식염수으로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(33% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(203 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 698(M+Na)+, 620(M-tert-Bu+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.22-1.27(3H, m), 1.31-1.41(4H, m),
1.45, 1.47(total 9H, s each), 1.52-1.64(6H, m), 1.67-1.76(2H, m),
2.20(3H, s),2.21(3H, s), 2.48-2.52(2H, m), 2.74-2.79(2H, m),
2.90, 3.13(total 3H, s each),3.25-3.66(4H, m), 4.07(1H, dd, J=16.6Hz),
4.14-4.21(2H, m), 4.30-4.33(1H, m),
4.36, 4.39(total 1H, d each, J=16.6/16.6Hz),
4.48, 4.51(total 1H, d each, J=4.9, 5.9Hz), 6.87(1H, d, J=7.3Hz),
6.92(1H, s),7.01(1H, d, J=7.3Hz), 7.31(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz),
7.58(1H, s), 7.74-7.79(3H, m).
(2) (2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
상기 디에스테르화합물(197 mg)를 실시예 28-(2)과 동일하게 처리하여 표제 화합물(180 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 642(M+Na)+, 620(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.25-1.42(7H, m), 1.52-1.61(6H, m),
1.70-1.79(2H, m), 2.20(3H, s), 2.22(3H, s), 2.48-2.53(2H, m),
2.74-2.80(2H, m), 2.96, 3.11(total 3H, s each), 3.30-3.50(4H, m),
4.22, 4.25(total 2H, q each, J=7.3/7.3Hz),
4.351, 4.357(total 2H, s each),
4.42, 4.44(total 1H, d each, J=6.1/6.1Hz),
4.66, 4.70(total 1H, d each, J=6.1/6.1Hz), 6.87-6.89(1H, m),
6.92(1H, s), 7.01(1H, d, J=7.3Hz), 7.30(1H, d, J=8.3Hz),
7.37-7.46(2H, m), 7.58(1H, s), 7.74-7.80(3H, m).
실시예 39
2나트륨 (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜틸옥시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
(1) tert-부틸 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-(4-옥소부톡시)프로피오네이트
실시예 32-(2)에서 얻어진 tert-부틸 (2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-(4-히드록시부톡시)-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트를 실시예 18-(6)과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.25(3H, t, J=7.1Hz), 1.33-1.41(2H, m),
1.44, 1.47(total 9H, s each), 1.55-1.66(1H, m), 1.70-1.77(2H, m),
1.82-1.88(3H, m), 2.50(2H, t, J=7.3Hz), 2.74-2.81(2H, m),
2.90, 3.14(total 3H, s each), 3.25-3.63(3H, m), 3.73-3.76(1H, m),
4.10(0.9H, d, J=16.1Hz), 4.13-4.20(2.1H, m), 4.31-4.39(2H, m),
4.48-4.51(1H, m), 7.32(1H, d, J=8.3Hz), 7.38-7.46(2H, m), 7.59(1H, s),
7.74-7.80(3H, m), 9.71, 9.73(total 1H, s each).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
(3,4-디클로로페닐메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드(530 mg)를 테트라히드로푸란(25 ㎖)에 용해하고, -78℃에서 냉각 교반하 칼륨 비스트리메틸실릴아미드(0.5M 테트라히드로푸란 용액, 0.84 ㎖)을 적하하였다. 5분간 교반후, 상기 (1)의 3-(4-옥소부톡시) 화합물(300 mg)의 테트라히드로푸란(5 ㎖) 용액을 적하하고, 실온까지 승온하면서 4시간 교반하였다. 에틸아세테이트로 희석하고, 물과 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산마그네슘에서 건조하였다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(33% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 tert-부틸 (2R,3R)-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-엔-1-일옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트(217 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 736(M+Na)+, 714(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.17-1.27(3H, m), 1.27-1.80(17H, m),
2.18-2.38(2H, m), 2.70-2.80(2H, m),
2.90, 2.91, 3.13, 3.17(total 3H, s each), 3.21-3.68(4H, m),
4.02-4.42(5H, m), 4.44-4.55(1H, m),
5.60-5.70, 6.10-6.30(total 2H, m each), 7.00-7.82(10H, m).
생성 화합물(217 mg)을 테트라히드로푸란(40 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(20 mg)를 가하고, 수소분위기하에서 3시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액 감압하 농축 건고하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(168 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 716(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.20-1.80(24H, m), 2.45-2.56(2H, m),
2.70-2.80(2H, m), 2.91, 3.16(total 3H, s each), 3.23-3.63(4H, m),
4.01-4.23(3H, m), 4.28-4.52(3H, m), 6.90-7.00(1H, m), 7.16-7.32(3H, m),
7.35-7.47(2H, m), 7.58(1H, s), 7.72-7.83(3H, m).
(3) (2R,3R)-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
상기 (2)의 디에스테르 화합물(168 mg)을 메틸렌클로라이드(5 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(0.5 ㎖)을 가하고, 실온에서 8시간 교반했다. 감압하 농축 건고하여 표제 화합물(161 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 682(M+Na)+, 660(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.19-1.81(15H, m), 2.45-2.60(2H, m),
2.70-2.80(2H, m), 2.97, 3.15(total 3H, s each), 3.26-3.53(4H, m),
4.16-4.41(4H, m), 4.45-4.50(1H, m),
4.64, 4.66(total 1H, d each, J=6.3Hz), 6.90-7.00(1H, m),
7.20-8.00(9H, m).
(4) 2-나트륨 (2R,3R,)-2-카르복시메톡시-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜틸옥시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (3)의 모노에스테르 화합물(57 mg)을 테트라히드로푸란(3 ㎖)에 용해하고, 1N 수산화나트륨(0.18 ㎖)을 가하고, 실온에서 16시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 "다이아이온"(등록상표) HP-20의 컬럼크로마토그래피(함수 아세토니트릴)로 정제하여 표제 화합물(55 mg)을 무색 고체로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 698(M+Na)+, 676(M+H)+.
1H-NMR(CD3OD, rotamer 혼합물)δ: 1.13-1.73(12H, m), 2.42-2.52(2H, m),
2.63-2.73(2H, m), 2.83, 3.02(total 3H, s each), 3.20-3.45(4H, m),
3.50-3.60(1H, m), 3.79, 3.82(total 1H, broad s each), 4.02-4.12(1H, m),
4.55-4.61(1H, m), 6.95-7.03(1H, m), 7.21-7.35(4H, m), 7.52(1H, s),
7.61-7.70(3H, m).
원소분석 C33H37Cl2NNa2O·l.5H2O
계산치; C, 56.34; H, 5.73; Cl, 10.08; N, 1.99.
실험치: C, 56.12; H, 5.80; Cl, 10.30; N, 1.74.
실시예 40
(2R,3R)-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜틸옥시]-2-히드록시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-히드록시-3-(4-히드록시부톡시)프로피오네이트
실시예 18-(3)에서 얻은 벤질(2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]-3-히드록시프로피오네이트(657 mg)를 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하, 아세트산(0.1 ㎖)과 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M 테트라히드로푸란 용액, 1.5 ㎖)을 가하고, 실온에서 24시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(75% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(377 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (EI) m/Z: 368(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.49(9H, s), 1,51-1.72(6H, m), 3.37-3.41(1H, m),
3.62-3.65(2H, m), 3.76-3.80(1H, m), 4.25(1H, d, J=2.5Hz),
4.43-4.60(1H, m),5.22(1H, d, J=12.2Hz), 5.28(1H, d, J=12.2Hz),
7.30-7.45(5H, m).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-히드록시-3-(4-옥소부톡시)프로피오네이트
상기 (1)의 알코올 화합물(3.75 g)을 실시예 18-(6)과 동일하게 처리하여 약간 거친 표제 화합물(2.63 g)을 얻었다.
MS (EI) m/z: 367(M++l) .
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.49(9H, s) , 1.80-1.97(2H, m), 2.52-2.62(2H, m),
3.09(1H, d, J=8.3Hz), 3.35-3.48(1H, m), 3.65-3.78(1H, m),
4.24(1H, d, J=2.5Hz), 4.50(1H, dd, J=7.8, 2.5Hz),
5.20(1H, d, J=12.2Hz), 5.25(1H, d, J=12.2Hz), 7.30-7.45(5H, m),
9.73(1H, s).
(3) 벤질 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[5-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-엔-1-일옥시]-3-히드록시프로피오네이트
상기 (2)의 3-(4-옥소부톡시) 화합물(2.63 g)을 실시예 39-(2)와 동일하게 위티히 반응시켜 표제 화합물(2.82 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (EI) m/Z: 508(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.47(9H, s), 1.49(9H, s), 1.69-1.80(2H, m),
2.25-2.45(2H, m), 3.09(1H, m), 3.25-3.45(1H, m), 3.72-3.84(1H, m),
4.22-4.27(1H, m), 4.46-4.52(1H, m), 5.15-5.35(2H, m), 5.65-5.75(1H, m),
6.10-6.36(1H, m), 7.05-7.50(8H, m).
(4) (2R,3R)-3-벤질옥시카르보닐-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜트-4-엔-1-일옥시]프로피오네이트
상기 (3)의 히드록시 화합물(2.82 g)을 실시예 31-(4)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(3.42 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (EI) m/Z: 622(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 0.01(3H, s), 0.11(3H, s), 0.77(9H, s), 0.78(9H, s),
1.34, 1.36(total 9H, s each), l.55-1.75(2H, m), 2.05-2.30(2H, m),
3.30-3.3.45(1H, m), 3.55-3.70(1H, m), 4.16-4.19(1H, m),
4.43-4.46(1H, m),4.98-5.02(1H, m), 5.65-5.75(1H, m), 6.05-6.25(1H, m),
6.95-7.40(8H, m).
(5) (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-3-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-2-[5-(3,4-디클로로페닐)펜틸옥시]프로피온산
상기 (4)의 디에스테르화합물(1.80 g)을 실시예 31-(5)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(1.50 g)을 얻었다.
MS (EI) m/Z: 535(M++l).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 0.08(3H, s), 0.10(3H, s), 0.76(10H, s),
1.20-1.30(2H, m), 1.36(9H, s), 1.46-1.60(4H, m), 2.43(2H, t, J=7.3Hz),
3.35-3.45(1H, m), 3.46-3.52(1H, m), 4.17(1H, d, J=2.9Hz),
4.39(1H, d, J=2.9Hz), 6.87(1H, m), 7.08-7.18(2H, m).
(6) tert-부틸 (2R,3R)-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜틸옥시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (5)의 프로피온산(1.50 g)을 실시예 31-(6)과 동일하게 처리하여 표제 화합물(1.46 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS(EI) m/Z: 744(M++l).
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 0.08(3H, s), 0.14(3H, s),
0.86(9H, s),1.15-1.40(4H, m), 1.41(9H, s), 1.45-1.65(8H, m),
1.65-1.80(2H, m),2.40-2.55(2H, m), 2.65-2.75(2H, m), 2.85(3H, s),
3.10(3H, s), 3.20-3.60(2H, m), 4.25-4.50(2H, m), 6.85-6.95(1H, m),
7.15-7.30(3H, m),7.35-7.45(2H, m), 7.56(1H, s), 7.60-7.70(3H, m).
(7) tert-부틸 (2R,3R)-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜틸옥시]-2-히드록시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (6)의 아미드 화합물(1.32 g)을 실시예 31-(7)과 동일하게 처리하여 표제 화합물(1.02 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FI) m/Z: 629(M+).
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.15-1.80(23H, m), 2.40-2.55(2H, m),
2.70-2.85(2H, m), 2.93(3H, s), 3.11(3H, s), 3.20-3.40(4H, m),
4.25-4.50(2H, m), 6.90-7.00(1H, m), 7.15-7.50(5H, m), 7.59(1H, s),
7.75-7.80(3H, m).
(8) (2R,3R)-3-[5-(3,4-디클로로페닐)펜틸옥시]-2-히드록시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
상기 (7)의 tert-부틸 에스테르화합물(353 mg)을 실시예 31-(8)과 동일하게 처리하여 표제 화합물(300 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 574(M+H)+.
1H-NMR,(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.25-1.85(14H, m), 2.45-2.60(2H, m),
2.75-2.85(2H, t, J=7.8Hz), 2.97(3H, s), 3.07(3H, s), 3.30-3.50(3H, m),
4.34-4.38(1H, m), 4.60-4.62(1H, m), 6.90-7.00(1H, m), 7.20-7.35(4H, m),
7.35-7.60(2H, m), 7.58(1H, s), 7.72-7.80(3H, m).
실시예 41
(2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]카르바모일-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-(5-히드록시펜틸)카르보닐]프로피오네이트
실시예 37-(2)에서 얻은 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-3-tert-부톡시카르보닐메톡시-2-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피온산(174 mg), 5-히드록시펜틸아민(45 mg) 및 4-디메틸아미노피리딘(54 mg)을 메틸렌클로라이드(10 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(84 mg)을 가하고, 실온에서 18시간 교반했다. 반응액을 메틸렌클로라이드로 희석하고, 1N 염산 및 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(2∼3% 메탄올-메틸렌클로라이드에서 용출)로 정제하여 표제 화합물(130 mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 580(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.26-1.65(12H, m), 1.44(9H, s), 1.50(9H, s),
2.22(3H, s), 2.23(3H, s), 2.52(2H, t, J=7.6Hz), 3.26(1H, m),
3.37(1H, m), 3.43(1H, m), 3.53(1H, m), 3.62(2H, dd, J=11.7, 5.9Hz),
3.88(1H, d, J=15.9Hz),4.18(1H, d, J=2.0Hz), 4.27(1H, d, J=15.9Hz),
4.32(1H, d, J=2.0Hz), 6.76(1H, t, J=5.9Hz), 6.88(1H, d, J=7.6Hz),
6.93(1H, s), 7.03(1H, d, J=7.6Hz).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-[N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(2,4-디니트로페닐술포닐)아미노]펜틸]카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (1)의 알코올 화합물(130 mg)을 실시예 25와 동일하게 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드, 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리하여 표제 화합물(80 mg)을 황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 933(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.24-1.64(12H, m), 1.42(9H, s), 1.50(9H, s),
2.22(3H, s), 2.23(3H, s), 2.37(3H, s), 2.51(2H, t, J=7.8Hz),
3.26(2H, m), 3.43(1H, m), 3.52(1H, m), 3.75(2H, t, J=7.1Hz),
3.88(1H, d, J=15.6Hz), 4.17(1H, d, J=2.0Hz), 4.25(1H, d, J=15.6Hz),
4.32(1H, d, J=2.0Hz), 6.73(1H, t, J=5.9Hz), 6.87(1H, d, J=7.8Hz),
6.92(1H, s), 7.00(2H, m), 7.20(2H, m), 7.74(1H, d, J=8.8Hz),
8.29(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz), 8.44(1H, d, J=2.4Hz).
(3) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (2)의 2,4-디니트로페닐술포닐 화합물(80 mg)를 실시예 25와 동일하게 티오글리콜산 및 트리에틸아민으로 처리하여 표제 화합물(29 mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 703(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.26-1.73(12H, m), 1.43(9H, s), 1.50(9H, s),
2.22(3H, s), 2.23(6H, s), 2.51(2H, t, J=7.8Hz), 3.05(2H, t, J=7.1Hz),
3.27(1H, m), 3.35(1H, m), 3.43(1H, m), 3.51(1H, m), 3.63(1H, broad),
3.88(1H, d, J=5.9Hz), 4.18(1H, d, J=2.4Hz), 4.27(1H, d, J=15.9Hz),
4.32(1H, d, J=2.4Hz), 6.40(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz), 6.58(1H, d, J=2.4Hz),
6.76(1H, t, J=5.9Hz), 6.87(1H, d, J=7.6Hz), 6.92(1H, s),
6.96(1H, d, J=8.3Hz),7.02(1H, d, J=7.6Hz).
(4) (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피온산
상기 (3)의 디에스테르화합물(29 mg)을 실시예 26과 동일하게 처리하여 표제 화합물(18 mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 591(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.26-1.69(12H, m), 2.20(6H, s), 2.34(3H, s),
2.47(2H, m), 3.04-3.49(6H, m), 4.25-4.54(4H, m), 5.49(3H, broad),
6.86-7.49(7H, m).
실시예 42
(2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-(5-히드록시펜틸)-N-메틸카르바모일]프로피오네이트
실시예 41-(1)에 있어서, 5-히드록시펜틸아민 대신에 참고예 15의 (5-히드록시펜틸)메틸아민(47 mg)를 사용하여 표제 화합물(110 mg)을 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 594(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.25-1.72(12H, m), 1.45(9H, s),
1.47(9H, s), 2.22(3H, s), 2.23(3H, s), 2.51(2H, t, J=7.8Hz),
2.91, 3.20(total 3H, s each), 3.35-3.65(6H, m), 3.94-4.52(4H, m),
6.88(1H, d, J=7.3Hz), 6.93(1H, s), 7.02(1H, d, J=7.3Hz).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-[N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(2,4-디니트로페닐술포닐)아미노]펜틸-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (1)의 알코올 화합물(100 mg)을 실시예 25와 동일하게 N-(3-클로로- 4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트로 처리하여 표제 화합물(101 mg)을 황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 947(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.26-1.61(12H, m), 1.43(9H, s),
1.47(9H, s), 2.22(3H, s), 2.23(3H, s), 2.37(3H, s),
2.51(2H, t, J=7.6Hz),2.91, 3.18(total 3H, s each), 3.20-3.77(6H, m),
3.93-4.49(4H, m), 6.87(1H, d, J=7.3Hz), 6.92(1H, s), 6.98-7.03(2H, m),
7.20(2H, d, J=7.8Hz), 7.74(1H, d, J=8.6Hz), 8.30(1H, dd, J=8.6, 2.1Hz),
8.44(1H, d, J=2.1Hz).
(3) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (2)의 2,4-디니트로페닐술포닐 화합물(101 mg)을 실시예 25와 동일하게 티오글리콜산 및 트리에틸아민으로 처리하여 표제 화합물(35 mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 717(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.29-1.62(12H, m), 1.44(9H, s),
1.47(9H, s), 2.22(3H, s), 2.23(6H, s), 2.50(2H, t, J=7.8Hz),
2.91, 3.19(total 3H, s each), 3.02-3.61(6H, m), 3.66(1H, broad),
3.92-4.49(4H, m), 6.40(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 6.59(1H, t, J=2.7Hz),
6.87(1H, d, J=7.8Hz), 6.92(1H, s), 6.96(1H, d, J=8.3Hz),
7.02(1H, d, J=7.8Hz).
(4) (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피온산
상기 (3)의 디에스테르화합물(35 mg)를 실시예 26과 동일하게 처리하여 표제 화합물(25 mg)을 담황색 비결정물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 605(M+H)+.
1H-NMR(CD3OD, rotamer 혼합물)δ: 1.24-1.70(12H, m), 2.19(3H, s),
2.21(3H, s), 2.35(3H, s), 2.49(2H, m), 2.93, 3.17(total 3H, s each),
3.17-3.67(6H, m), 4.11-4.30(4H, m), 4.44(1H, broad), 4.50(1H, broad),
4.64(1H, broad), 6.83-7.35(6H, m).
원소분석 C32H45ClN2O7-CF3CO2H
계산치: C, 56.78; H, 6.45; N, 3.90.
실험치: C, 56.48; H, 6.78; N, 3.93.
실시예 43
(2R,3R)-3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시]-2-히드록시-3-[N-메틸-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-3-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]-2-히드록시-3-[N-메틸-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
실시예 18-(3)에서 얻은 벤질(2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]-3-히드록시프로피오네이트(1.0 g)을 에탄올(50 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.1 g)을 가하고, 수소분위기하 실온에서 10시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액을 감압하 농축 건고하여 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]-3-히드록시프로피온산(0.994 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 539(M+Na)+, 517(M+H)+.
생성 프로피온산(0.994 g)을 메틸렌클로라이드(30 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 참고예 14의 메틸 [5-(2-나프틸)펜틸]아민 염산염(761 mg), 트리에틸아민(0.4 ml), 1-히드록시벤조트리아졸(260 mg) 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염(553 mg)을 가하고, 실온에서 14시간 교반했다. 반응액을 물로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(33% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(890 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 726(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.03(9H, s), 1.30-1.79(19H, m),
2.77(2H, t, J=7.6Hz), 2.93, 3.12(total 3H, s each), 3.24-3.67(6H, m),
4.25-4.44(2H, m), 7.27-7.82(17H, m).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-2-히드록시-3-(4-히드록시부톡시)-3-[N-메틸-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (1)의 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시 화합물을 실시예 18-(5)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(494 mg)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 510(M+Na)+, 488(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 0.94(1H, t, J=7.3Hz),
1.28-1.82(19H, m), 2.67-2.85(3H, m), 2.94, 3.11(total 3H, s each),
3.26-3.68(6H, m), 4.25-4.47(2H, m), 7.26-7.84(7H, m).
(3) tert-부틸 (2R,3R)-3-[4-[N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(2,4-디니트로페닐술포닐)아미노]부톡시]-2-히드록시-3-[N-메틸-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (2)의 알코올 화합물(398 mg)을 실시예 25와 동일하게 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트로 처리하여 표제 화합물(482 mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 841(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.29-1.80(19H, m), 2.72-2.83(2H, m),
2.94, 3.09(total 3H, s each), 3.22-3.58(4H, m), 3.68-3.83(2H, m),
4.25-4.44(2H, m), 6.97(1H, d, J=8.3Hz), 7.15-7.82(10H, m),
8.27(1H, d, J=8.8Hz), 8.41(1H, s).
(4) tert-부틸 (2R,3R)-3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시]-2-히드록시-3-[N-메틸-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (3)의 2,4-디니트로페닐술포닐 화합물(582 mg)을 실시예 25와 동일하게 티오글리콜산 및 트리에틸아민로 처리하여 표제 화합물(348 mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 633(M+Na)+, 611(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.31-1.81(19H, m), 2.23(3H, s),
2.77(2H, t, J=6.8Hz), 2.94, 3.11(total 3H, s each), 2.98-3.08(2H, m),
3.24-3.71(5H, m), 4.25-4.44(2H, m), 6.34-6.43(1H, m), 6.58(1H, s),
6.96(1H, d, J=8.3Hz), 7.31(1H, d, J=8.3Hz), 7.35-7.51(2H, m),
7.58(1H, s), 7.71-7.80(3H, m).
(5) (2R,3R)-3-[4-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)부톡시-2-히드록시-3-[N-메틸-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
상기 (4)의 에스테르화합물(91 mg)를 메틸렌클로라이드(5 ㎖)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1 ㎖)을 가하고, 실온에서 7시간 교반했다. 감압하 농축 건고하고, 잔류물을 "다이아이온"(등록상표) HP20의 컬럼크로마토그래피(80% 아세토니트릴 수용액으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(85 mg)을 무색 점성물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 555(M+H)+.
1H-NMR(CD3OD, rotamer 혼합물)δ: 1.07(1H, t, J=6.8Hz) ,
1.42-1.98(10H, m), 2.35(3H, s), 2.95(2H, t, J=7.6Hz),
3.07, 3.30(total 3H, s each), 3.12-3.20(2H, m), 3.45-3.75(4H, m),
4.50-4.55(1H, m), 4.64, 4.71(total 1H, d each, J=3.4Hz),
6.63-6.70(1H, m), 6.81(1H, s), 7.10-7.15(1H, m), 7.45-7.95(7H, m).
원소분석 C31H39ClN2O5·0.5H2O
계산치: C, 66.00; H, 7.13; N, 4.97.
실험치: C, 66.09; H, 7.21; N, 5.08.
실시예 44
(2R,3R)-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-히드록시프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-(5-히드록시펜틸)-N-메틸카르바모일]프로피오네이트
실시예 31-(6)에 있어서, 메틸 [5-(2-나프틸)펜틸]아민 대신에 참고예 15의 (5-히드록시펜틸)메틸아민(117 mg)을 사용하는 이외는 동일하게 처리하여 표제 화합물(440 mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 616(M+Na)+, 594(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 0.04(3H, s), 0.11(3H, s),
0.90(9H, s),1.26-1.64(12H, m), 1.46(9H, s), 2.23(3H, s), 2.24(3H, s),
2.52(2H, m),3.06-3.52(4H, m), 2.90, 3.19(taotal 3H, s each),
3.58-3.65(2H, m), 4.39(1H, m), 4.46-4.50(1H, m), 6.89(1H, d, J=7.8Hz),
6.94(1H, s), 7.04(1H, d, J=7.8Hz).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-[N-[5-[N-(3-클로로-4-메틸페닐)-N-(2,4-디니트로페닐술포닐)아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (1)의 알코올 화합물(195 mg)을 실시예 25와 동일하게 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드, 트리페닐포스핀 및 디에틸아조디카르복실레이트로 처리하여 표제 화합물(167 mg)을 황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 969(M+Na)+, 947(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 0.03(3H, s) , 0.10(3H, s),
0.89(9H, s), 1.24-1.62(12H, m), 1.45(9H, s), 2.22(3H, s), 2.23(3H, s),
2.37(3H, s), 2.47-2.53(2H, m), 3.03-3.54(4H, m),
2.87, 3.17(total 3H, s each), 3.76(2H, t, J=7.1Hz),
4.36(1H, d, J=4.9Hz), 4.47(1H, d, J=4.9Hz),6.87-6.89(1H, m),
6.92(1H, s), 6.99-7.03(2H, m), 7.20(2H, d, J=2.0Hz),
7.73(1H, d, J=8.8Hz), 8.29(1H, dd, J=8.8, 2.4Hz), 8.44(1H, d, J=2.4Hz).
(3) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부틸디메틸실릴옥시-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피오네이트
상기 (2)의 2,4-디니트로페닐술포닐 화합물(167 mg)을 실시예 25와 동일하게 티오글리콜산 및 트리에틸아민로 처리하여 표제 화합물(110 mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 739(M+Na)+, 717(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 0.04(3H, s), 0.11(3H, s),
0.90(9H, s),1.29-1.64(12H, m), 1.45(9H, s), 2.22(3H, s), 2.23(3H, s),
2.24(3H, s), 2.50(2H, t, J=7.6Hz), 3.02-3.64(6H, m),
2.89, 3.17(total 3H, s each), 4.32-4.39(1H, m), 4.45(4.50(1H, m),
6.40(1H, d, J=8.1, 2.4Hz), 6.59(1H, t, J=2.4Hz), 6.88(1H, d, J=7.3Hz),
6.92(1H, s), 6.97(1H, d, J=8.1Hz),7.02(1H, d, J=7.3Hz).
(4) tert-부틸 (2R,3R)-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-히드록시프로피오네이트
상기 (3)의 2-tert-부틸디메틸실릴옥시 화합물(110 mg) 테트라히드로푸란(5 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 테트라부틸암모늄 플루오라이드(1M 테트라히드로푸란 용액, 1.53 ㎖)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액을 메틸렌 클로라이드-포화 염화암모늄 수용액으로 분배하고, 수조를 메틸렌클로라이드로 2회 추출했다. 유기층을 합하고, 1N 염산 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(66% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(73 mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 625(M+Na)+, 603(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.34-1.41(3H, m), 1.50(9H, s),
1.54-1.65(9H, m), 2.22(3H, s), 2.23(3H, s), 2.51(2H, t, J=7.8Hz),
3.05(2H, t, J=6.6Hz), 2.94, 3.15(total 3H, s each), 3.30-3.36(2H, m),
3.47-3.58(2H, m), 4.37(1H, m), 4.42(1H, m), 6.40(1H, dd, J=8.1, 2.4Hz),
6.58(1H, d, J=2.4Hz), 6.88(1H, d, J=7.8Hz), 6.92(1H, s),
6.96(1H, d, J=8.1Hz), 7.02(1H, d, J=7.8Hz).
(5) (2R,3R)-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-히드록시프로피온산
상기 (4)의 에스테르 화합물(73 mg)을 실시예 26과 동일하게 처리하여 표제 화합물(61 mg)을 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 569(M+Na)+, 547(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 0.92-1.73(12H, m), 2.21(3H, s),
2.22(3H, s), 2.32(3H, s), 2.36(2H, t, J=7.6Hz),
2.93, 3.08(total 3H, s each), 2.82-3.40(5H, m), 4.05-4.11(1H, m),
4.54(1H, m), 4.60(1H, broad), 6.82(1H, d, J=7.8Hz), 6.88(1H, s),
7.00(1H, d, J=7.8Hz), 7.22(1H, d, J=7.8Hz), 7.37(1H, d, J=7.8Hz),
7.56(1H, s), 8.37(2H, broad).
원소분석 C30H43ClN2O5-CF3CO2H·0.5H2O
계산치: C, 57.35; H, 6.77; N, 4.18.
실험치: C, 57.15; H, 6.72; N, 3.99.
실시예 45
(2R,3R)-3-[N-[5-(3,4-디메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-히드록시프로피온산
실시예 44에 있어서, N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 대신에 N-(3,4-디메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드를 사용하는 이외는 동일하게 처리하여 표제 화합물을 담황색 비결정물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 527(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 0.87-1.63(12H, m), 2.21(6H, s),
2.22(3H, s), 2.24(3H, s), 2.34(2H, t, J=7.8Hz),
2.92, 3.08(total 3H, s each), 2.80-3.30(5H, m), 4.12(1H, m),
4.56(1H, broad), 4.59(1H, broad), 6.81(1H, d, J=7.8Hz), 6.87(1H, s),
7.00(1H, d, J=7.8Hz), 7.14(1H, d, J=7.8Hz), 7.31(1H, d, J=7.8Hz),
7.34(1H, s).
실시예 46
(2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-히드록시-3-[N-[5-(5-인다닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
실시예 44에 있어서, N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 대신에 N-(5-인다닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드를 사용하는 이외는 동일하게 처리하여 담황색 비결정물로 얻었다.
MS (FAB+) m/z: 539(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 0.87-1.63(12H, m),
2.05(2H, dt, J=14.7, 7.3Hz), 2.21(3H, s), 2.22(3H, s),
2.35(2H, t, J=7.6Hz),3.08(3H, s), 2.79-3.31(9H, m), 4.15(1H, m),
4.57-4.60(2H, m), 6.81(1H, d, J=7.3Hz), 6.87(1H, s),
7.00(1H, d, J=7.3Hz), 7.22(1H, d, J=7.8Hz), 7.34(1H, d, J=7.8Hz),
7.42(1H, s).
실시예 47
(2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[4-(3,4-디메틸페닐아미노)부톡시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
(1) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
실시예 43-(l)에서 얻은 tert-부틸 (2R,3R)-3-[4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시]-2-히드록시-3-[N-메틸-[N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트(1.2 g)을 실시예 37-(l)과 동일하게 tert-부틸 브로모아세테이트로 처리하여 표제 화합물(1.5 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 840(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.02(9H, s), 1.27-1.75(28H, m),
2.76(2H, t, J=7.8Hz), 2.89, 3.17(total 3H, s each), 3.29-3.66(6H, m),
3.92, 4.03(total 1H, d each, J=16.1/16.6Hz), 4.20-4.33(2H, m),
4.48, 4.50(total 1H, d each, J=4.4/5.8Hz), 7.27-7.80(17H, m).
(2) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-(4-히드록시부톡시)-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (1)의 4-(tert-부틸디페닐실릴옥시)부톡시 화합물(1.5 g)을 실시예 18-(5)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.96 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 602(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.31-1.80(28H, m), 2.74-2.83(2H, m),
2.91, 3.16(total 3H, s each), 3.30-3.68(6H, m),
3.95, 4.04(total 1H, d each, J=16.1/16.1Hz),
4.22, 4.25(total 1H, d each, J=16.1, 16.1Hz), 4.29-4.35(1H, m),
4.47-4.53(1H, m), 7.31(1H, d, J=8.3Hz), 7.35-7.50(2H, m), 7.60(1H, s),
7.72-7.88(3H, m).
(3) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[4-[N-(3,4-디메틸페닐)-N-(2,4-디니트로페닐술포닐)아미노]부톡시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (2)의 알코올 화합물(0.20 g)을 N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 대신에 N-(3,4-디메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드을 사용하는 이외는 실시예 25와 동일하게 트리페닐포스핀 및 디에틸 아조디카르복실레이트로 처리하여 표제 화합물(0.24 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 957(M+Na)+.
1H-NMR(CDCl3, rotamer 혼합물)δ: 1.30-1.87(28H, m), 2.19(3H, s),
2.22(3H, s), 2.72-2.91(2H, m), 2.89, 3.13(total 3H, s each),
3.24-3.60(4H, m), 3.73(2H, t, J=6.8Hz),
3.92, 4.01(total 1H, J=16.1/16.1Hz), 4.16-4.31(2H, m),
4.45, 4.48(total 1H, d each, J=4.9/5.9Hz), 6.80(1H, d, J=7.8Hz),
6.94(1H, s), 7.01-7.06(1H, m), 7.27-7.33(1H, m), 7.36-7.46(2H, m),
7.56-7.80(5H, m),8.17, 8.23(1H, m), 8.35-8.40(1H, m).
(4) tert-부틸 (2R,3R)-2-tert-부톡시카르보닐메톡시-3-[4-(3,4-디메틸페닐아미노)부톡시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피오네이트
상기 (3)의 2,4-디니트로페닐술포닐 화합물(0.24 g)를 실시예 25와 동일하게 티오글리콜산과 트리에틸아민을 사용하여 표제 화합물(0.19 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 705(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.30-1.78(28H, m), 2.13(3H, s),
2.17(3H, s), 2.72-2.80(2H, m), 2.90, 3.16(total 3H, s each),
3.02-3.08(2H, m),3.28-3.67(4H, m),
3.94, 4.03(total 1H, d each, J=16.1/16.6Hz),
4.20-4.32(2H, m), 4.49, 4.51(total 1H, d each, J=4.9/5.9Hz),
6.32-6.38(1H, m), 6.41(1H, s), 6.90(1H, d, J=8.3Hz),
7.31(1H, dd, J=8.8, 1.5Hz), 7.36-7.47(2H, m), 7.58(1H, s),
7.72-7.81(3H, m).
(5) (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[4-(3,4-디메틸페닐아미노)부톡시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
상기 (4)의 디에스테르 화합물(0.19 g)을 실시예 43-(5)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.15 g)을 무색 점성물로 얻었다.
1H-NMR(CD3OD, rotamer 혼합물)δ: 1.40-1.60(4H, m), 1.77-2.08(6H, m),
2.37, 2.40, 2.43, 2.60(total 6H, s each),
2.92, 3.00(total 2H, t each, J=7.3/7.3Hz),
3.12, 3.30(total 3H, s each), 3.50-3.80(4H, m), 4.00-4.08(4H, m),
4.39, 4.47(total 1H, broad s each), 4.91, 4.94(total 1H, broad s each),
7.29-2.98(10H, m).
원소분석 C34H44N2O7·1/3H2O
계산치: C, 68.21; H, 7.53; N, 4.68.
실험치: C, 68.04; H, 7.60; N, 4.74.
실시예 48
(2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[4-(5-인다닐아미노)부톡시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸)카르바모일]프로피온산
N-(3,4-디메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 대신에 N-(5-인다닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드를 사용하는 이외는 실시예 47과 동일하게 처리하여 표제 화합물을 무색 비결정물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 605(M+H)+.
1H-NMR(CD3OD, rotamer 혼합물)δ: 1.42-2.32(12H, m), 2.88-3.24(6H, m),
3.12, 3.30(total 3H, s each), 3.42-3.80(4H, m), 3.98-4.10(4H, m),
4.36-4.50(1H, m), 4.85-4.98(1H, m), 7.32-7.98(10H, m).
원소분석 C35H44N2O7·1/2H2O
계산치: C, 68.50; H, 7.39; N, 4.56.
실험치: C, 68.56; H, 7.35; N, 4.62.
실시예 49
(2R,3R)-3-[4-(3,4-디메틸페닐아미노)부톡시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드를 대신에 N-(3,4-디메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드를 사용하는 이외는 실시예 32와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 무색 점성물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 621(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.15-1.22(3H, m), 1.24-2.00(10H, m),
2.21, 2.23, 2.26, 2.27(total 6H, s each), 2.73-2.82(2H, m),
3.01, 3.12(total 3H, s each), 3.15-3.78(6H, m), 3.88(1H, d, J=16.6Hz),
3.96(1H, d, J=16.6Hz), 4.07(2H, q, J=7.0Hz),
4.39, 4.49(total 1H, broad each), 4.72, 4.72(total 1H, broad each),
7.10-7.83(10H, m).
실시예 50
(2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]-3-[4-(3-메틸페닐아미노)부톡시]프로피온산
N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 대신에 N-(3-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드를 사용하는 이외는 실시예 32와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 무색 비결정물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 607(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.05-2.00(13H, m), 2.34, 2.38(total 3H, s each),
2.72-2.84(2H, m), 3.01, 3.12(total 3H, s each), 3.18-3.80(6H, m),
3.85(1H, d, J=16.1Hz), 3.93(1H, d, J=16.1Hz), 4.06(2H, q, J=6.8Hz),
4.39, 4.49(total 1H, broad each), 4.70-4.76(1H, m), 7.15-7.82(11H, m).
실시예 51
(2R,3R)-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[4-(5-인다닐아미노)부톡시]-3-[N-메틸-N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바모일]프로피온산
N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 대신에 N-(5-인다닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드를 사용하는 이외는 실시예 32와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 담황색 점성물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 633(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.16-1.82(13H, m), 1.98-2.08(2H, m),
2.72-2.88(6H, m), 2.96, 3.12(total 3H, s each), 3.03-3.15(2H, m),
3.30-3.63(4H, m), 4.02-4.40(5H, m), 4.68-4.73(1H, m),
6.76(1H, d, J=7.3Hz), 6.85(1H, s), 7.07(1H, d, J=7.3Hz),
7.30(1H, d, J=8.3Hz), 7.37-7.48(2H, m), 7.59(1H, s), 7.72-7.83(3H, m).
실시예 52
(2R,3R)-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시프로피온산
(1) 벤질 (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-에톡시카르보닐메톡시프로피오네이트
실시예 31-(3)에서 얻은 2-히드록시 화합물(1.07 g)을 실시예 38-(l)과 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.82 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 579(M+Na)+.
1H-NMR(CDCl3)δ: 1.24(3H, t, J=7.1Hz), 1.31-1.38(2H, m), 1.47(9H, s),
1.53-1.65(4H, m), 2.21(3H, s), 2.22(3H, s), 2.49(2H, t, J=7.8Hz),
3.28-3.34(1H, m), 3.70(1H, dt, J=8.8, 6.8Hz), 4.11-4.19(1H, m),
4.37(1H, d, J=2.9Hz), 4.48(1H, d, J=2.9Hz), 5.24(1H, d, J=12.2Hz),
5.27(1H, d, J=12.2Hz), 6.87(1H, d, J=7.8Hz), 6.92(1H, s),
7.01(1H, d, J=7.8Hz), 7.31-7.36(3H, m), 7.40-7.51(2H, m).
(2) (2R,3R)-3-tert-부톡시카르보닐-2-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-에톡시카르보닐메톡시프로피온산
상기 (1)의 트리에스테르 화합물(0.80 g)을 실시예 31-(5)와 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.68 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 489(M+Na)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.32-1.39(2H, m), 1.50(9H, s),
1.54-1.65(4H, m), 2.21(3H, s), 2.23(3H, s), 2.51(2H, t, J=7.6Hz),
3.44(1H, dt, J=8.8, 6.8Hz), 3.66(1H, dt, J=8.8, 6.8Hz),
4.15(1H, d, J=16.6Hz),4.19(2H, q, J=6.8Hz), 4.37(1H, d, J=2.9Hz),
4.40(1H, d, J=2.9Hz),4.41(1H, d, J=16.6Hz), 6.87(1H, d, J=7.8Hz),
6.92(1H, s), 7.02(1H, d, J=7.8Hz).
(3) tert-부틸 (2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-(5-히드록시펜틸)-N-메틸카르바모일]프로피오네이트
상기 (2)의 카르복실산 화합물(1.05 g)을 5-히드록시펜틸아민 대신에 참고예 15의 (5-히드록시펜틸)메틸아민(0.37 g)를 사용하는 이외는 실시예 41-(1)의 경우와 동일하게 처리하여 표제 화합물(1.19 g)을 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 566(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.26(3H, t, J=7.1Hz),
1.33-1.63(12H, m), 1.47(9H, s), 2.22(3H, s), 2.23(3H, s),
2.5l(2H, t, J=7.8Hz), 2.91, 3.19(total 3H, s each), 3.33-3.48(3H, m),
3.53-3.62(3H, m),4.07-4.53(6H, m), 6.88(1H, d, J=7.3Hz), 6.93(1H, s),
7.02(1H, d, J=7.3Hz).
(4) tert-부틸 (2R,3R)-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시프로피오네이트
상기 (3)의 알코올 화합물(0.23 g)을 실시예 25와 동일하게 처리하여 표제 화합물(0.11 g)을 황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.23-1.67(15H, m), 1.47(9H, s),
2.21(3H, s), 2.22(3H, s), 2.23(3H, s), 2.51(2H, t, J=7.8Hz),
2.91, 3.19(total 3H, s each), 3.02-3.08(2H, m), 3.31-3.64(4H, m),
3.64(1H, broad), 4.06-4.53(6H, m), 6.40(1H, dd, J=8.3, 2.4Hz),
6.58(1H, d, J=2.4Hz), 6.87(1H, d, J=7.3Hz), 6.92(1H, s),
6.96(1H, d, J=8.3Hz),7.02(1H, d, J=7.3Hz).
(5) (2R,3R)-3-[N-[5-(3-클로로-4-메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시프로피온산
상기 (4)의 디에스테르 화합물(60 mg)을 실시예 26의 경우와 동일하게 처리하여 표제 화합물(41 mg)을 담황색 점성물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 633(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 1.21-1.72(15H, m), 2.22(3H, s),
2.23(3H, s), 2.33(3H, s), 2.49(2H, t, J=7.6Hz),
2.95, 3.13(total 3H, s each),3.08-3.75(6H, m), 4.18-4.64(6H, m),
6.88(1H, d, J=7.5Hz), 6.93(1H, s),7.02(1H, d, J=7.5Hz),
7.12-7.31(3H, m), 8.18(2H, broad).
실시예 53
(2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(3,4-디메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피온산
(1) (2R,3R)-3-[N-[5-(3,4-디메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시프로피온산
N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 대신에 N-(3,4-디메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드을 사용하는 이외는 실시예 52와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 무색 점성물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 613(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 0.87-1.55(10H, m),
1.26(3H, t, J=7.1Hz), 1.72(2H, broad), 2.21(3H, s), 2.23(6H, s),
2.24(3H, s), 2.49(2H, t, J=7.6Hz), 3.04(1H, broad),
2.92, 3.11(total 3H, s each), 3.26(2H, broad), 3.47(2H, broad),
3.76(1H, broad), 4.18-4.36(2H, m), 4.20(2H, q, J=7.1Hz),
4.41(1H, d, J=6.4Hz), 4.60(1H, d, J=6.4Hz), 6.87(1H, d, J=7.3Hz),
6.92(1H, s), 7.02(1H, d, J=7.8Hz), 7.13(1H, d, J=7.8Hz),
7.18-7.23(2H, m), 10.07(2H, broad).
(2) (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[N-[5-(3,4-디메틸페닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]프로피온산
상기 (1)의 에틸 에스테르화합물(95 mg)을 테트라히드로푸란(2 ㎖)에 용해하고, 1N 수산화나트륨(0.46 ㎖)을 가하고, 실온에서 1시간 교반했다. 1N 염산(0.55 ㎖)을 가하고 감압하에서 농축했다. 잔류물을 "다이아이온"(등록상표) HP20의 컬럼크로마토그래피(아세토니트릴로 용출)로 정제하여 표제 화합물(34 mg)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 585(M+H)+.
1H-NMR(CD3OD, rotamer 혼합물)δ: 0.88-1.67(12H, m), 2.18(3H, s),
2.19(3H, s), 2.20(3H, s), 2.22(3H, s), 2.47(2H, t, J=7.6Hz),
2.91, 3.15(total 3H, s each), 3.17-3.61(6H, m), 4.17(2H, s),
4.30, 4.34(total 1H, d each, J=4.9/4.9Hz), 4.60(1H, d, J=4.9Hz),
6.78-7.09(2H, m), 6.83(1H, d, J=7.8Hz), 6.89(1H, s),
6.96(1H, d, J=7.8Hz), 7.07(1H, d, J=7.8Hz).
실시예 54
(2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-[5-(5-인다닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
(1) (2R,3R)-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-2-에톡시카르보닐메톡시-3-[N-[5-(5-인다닐아미노)펜틸]-N-메틸카르바모일]프로피온산
N-(3-클로로-4-메틸페닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드 대신에 N-(5-인다닐)-2,4-디니트로벤젠술폰아미드를 사용하는 이외는 실시예 52와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 무색 점성물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 625(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3, rotamer 혼합물)δ: 0.86-1.56(10H, m),
1.26(3H, t, J=7.0Hz), 1.73(2H, broad s), 2.08(2H, t, J=7.3Hz),
2.21(3H, s), 2.23(3H, s), 2.48(2H, t, J=7.6Hz), 2.86-2.92(4H, m),
3.05(1H, m), 2.92, 3.12(total 3H, s each), 3.27(2H, broad s),
3.48(2H, broad s), 3.77(1H, m), 4.19(2H, q, J=7.0Hz), 4.24-4.36(2H, m),
4.41(1H, broad), 4.60(1H, d, J=5.4Hz), 6.87(1H, d, J=7.3Hz),
6.92(1H, s), 7.01(1H, d, J=7.3Hz), 7.22(2H, m), 7.32(1H, s),
9.02(2H, broad).
(2) (2R,3R)-2-카르복시메톡시-3-[5-(3,4-디메틸페닐)펜틸옥시]-3-[N-[5-(5-인다닐아미노)펜틸)-N-메틸카르바모일]프로피온산
상기 (1)의 에틸 에스테르화합물을 실시예 53-(2)와 동일하게 처리하여 표제 화합물을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 597(M+H)+.
1H-NMR(CD3OD, rotamer 혼합물)δ: 0.88-1.68(12H, m),
2.04(2H, t, J=7.1Hz), 2.19(3H, s), 2.20(3H, s), 2.47(2H, t, J=7.3Hz),
2.81-2.85(4H, m), 2.92, 3.15(total 3H, s each), 3.26-3.60(6H, m),
4.16(2H, s),4.31(1H, broad), 4.62(1H, broad), 6.82-6.84(2H, m),
6.89(1H, s), 6.96(1H, d, J=6.8Hz), 7.06(1H, d, J=7.8Hz),
7.13(1H, d, J=6.8Hz).
참고예 1
tert-부틸 벤질 L-타르타레이트
L-타르타르산(5.0 g)을 메틸렌클로라이드(50 ㎖)에 현탁하고, 빙수 냉각하 O-tert-부틸-N,N'-디이소프로필이소우레아(10.0 g)을 적하했다. 실온에서 16시간 교반한 후, 불용물을 여과하고, 여액의 용매를 감압하에서 증류했다. 잔류물을 디메틸포름아미드(100 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 트리에틸아민(8.3 ㎖)을 가하고, 벤질 브로마이드(5.9 ㎖)를 적하했다. 실온에서 3시간 교반한 후, 빙수에 붓고, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하고, 소량의 에틸아세테이트와 헥산으로 결정화 하여 표제 화합물(1.56 g)을 무색 결정으로 얻었다.
융점: 72∼74℃
[α]D 25+14.3°(c=1.00, 아세톤)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.50(9H, s), 3.07(1H, d, J=7.8Hz),
3.19(1H, d, J=6.3Hz),4.44(1H, dd, J=6.3, 2.0Hz),
4.54(1H, dd, J=7.8, 2.0Hz), 5.28(1H, d, J=12.2Hz),
5.29(1H, d, J=12.2Hz), 7.34-7.38(5H, m).
원소분석 C15H20O6
계산치: C, 60.80; H, 6.80.
실험치: C, 60.95; H, 6.71.
참고예 2
에틸 벤질 L-타르타레이트의 합성
(1) 나트륨 에틸 L-타르타레이트
디에틸 L-(+)-타르타레이트(25 g)의 에탄올 용액(100 ㎖)에 빙수 냉각하 2N 수산화나트륨 수용액(47.5 ㎖)을 가하고, 2시간 교반했다. 석출한 결정을 여과하여 표제 화합물(15.0 g)을 무색 결정으로 얻었다.
융점: 201∼203℃
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.25-1.30(3H, m), 3.30(2H, broad, s),
3.33(1H, d, J=6.8Hz), 4.15-4.30(2H, m), 4.52(1H, d, J=6.8Hz).
(2) 에틸 벤질 L-타르타레이트
나트륨 에틸 L-타르타레이트(8.15 g)를 N,N-디메틸포름아미드(30 ㎖)에 용해하고, 생성 용액을 빙수 냉각하에서 트리에틸아민(7.7 ㎖) 및 벤질 브로마이드(6.6 ㎖)을 가했다. 생성 혼합물을 하룻밤 교반하고, 반응 혼합물을 디에틸에테르(500 ㎖)로 희석하고, 물 및 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(6.68 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.31(3H, t, J=7.3Hz), 3.17(2H, m),
4.30(2H, q, J=7.3Hz), 4.55-4.60(2H, m), 5.27(1H, d, J=12.2Hz),
5.31(1H, d, J=12.2Hz), 7.33-7.39(5H, m).
참고예 3
5-(2-나프틸)-2-펜테닐 아이오다이드
(1) 5-(2-나프틸)-2-펜텐올
60% 유성 수소화나트륨(2.0 g)을 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 현탁하고, 에틸 디에틸포스포노아세테이트(11.4 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액을 적하했다. 발포가 끝나고, 30분후, 3-(2-나프틸)프로파날(8.95 g)의 테트라히드로푸란(50 ㎖) 용액을 적하했다. 실온에서 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하에서 농축하고, 물을 가하고, 생성 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하여 에틸 5-(2-나프틸)-2-펜테노에이트(14 g)을 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.27(3H, t, J=7.3Hz), 2.58-2.64(2H, m),
2.93(2H, t, J=7.3Hz), 4.17(2H, q, J=7.3Hz), 5.86(1H, d, J=15.6Hz),
7.03(1H, dt, J=15.6, 6.8Hz), 7.31(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz),
7.40-7.47(2H, m), 7.61(1H, s), 7.76-7.81(3H, m).
생성 화합물을 테트라히드로푸란(140 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 수소화 디이소부틸알루미늄(1M 헥산용액, 120 ㎖)을 40분에 걸쳐 적하했다. 1시간 교반한 후, 실온으로 승온하고 황산나트륨 10수화물(60 g)을 가하고, 다시 1시간 교반했다. 불용물을 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세정했다. 여액과 세정액을 합하고, 감압하에서 용매를 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30∼40% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(8.10 g)을 무색 결정으로 얻었다.
융점: 51∼52℃
Mass(EI) m/Z: 212(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 2.44-2.49(2H, m), 2.87(2H, t, J=7.3Hz),
4.06-4.09(2H, m), 5.69-5.80(2H, m), 7.32(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz),
7.39-7.47(2H, m), 7.61(1H, s), 7.76-7.81(3H, m).
원소분석 C15H16O
계산치: C, 84.86; H, 7.60
실험치: C, 84.65; H, 7.62
(2) 5-(2-나프틸)-2-펜테닐 아이오다이드
상기 (1)에서 얻은 알코올 화합물(12.8 g)와 나트륨 아이오다이드(10.85 g)를 아세토니트릴(140 ㎖)에 용해하고, 클로로트리메틸실란(9.1 ㎖)을 적하했다. 실온에서 40분간 교반한 후, 물에 붓고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출액을 티오황산나트륨 수용액, 포화 식염수의 순서로 세정한 후, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(3% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(18.6 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 2.41-2.46(2H, m), 2.85(2H, t, J=7.3Hz),
3.81-3.89(2H, m), 5.71-5.81(2H, m), 7.30(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz),
7.39-7.47(2H, m), 7.60(1H, s), 7.75-7.81(3H, m).
참고예 4
tert-부틸 (2R,3S)-4-히드록시-3-메톡시메톡시-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]부티레이트
(1) (3R,4S)-4-히드록시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]-디히드로-2(3H)-푸라논
메틸 3,4-O-이소프로필리덴-L-트레오네이트(19.4 g)를 N,N-디메틸포름아미드(300 ㎖)에 용해하고, 실온 교반하 60% 유성 수소화나트륨(4.10 g)을 가했다. 생성 혼합물에 5-(2-나프틸)-2-펜테닐 아이오다이드(33.0 g)의 N,N-디메틸포름아미드(50 ㎖) 용액을 적하하고, 2시간 교반했다. 반응 혼합물을 디에틸에테르로 희석하고, 물을 가하고, 유기층을 분취했다. 생성 유기층을 물 및 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트-헥산 1:2)로 부분 정제하여 메틸 3,4-O-이소프로필리덴-2-O-[5-(2-나프틸)-2-펜테닐]-L-트레오네이트(17.1 g)을 무색 유상물로 얻었다.
생성 화합물을 메탄올(200 ㎖)와 테트라히드로푸란(200 ㎖)의 혼합액에 용해하고, 촉매량의 10% 팔라듐/탄소를 가하고, 수소분위기하 실온에서 6 일간 교반했다. 촉매를 여과하고, 여액을 감압하에서 증류하여 3,4-O-이소프로필리덴-2-O-[5-(2-나프틸)펜틸]-L-트레오네이트를 유상물로 얻었다.
생성 화합물을 메틸렌클로라이드(100 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 트리플루오로아세트산(5 ㎖)을 가하고, 실온에서 19시간 교반했다. 반응액을 감압하 건고하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트-헥산 2:3)로 정제하여 표제 화합물(5.78 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.40-1.48(2H, m), 1.64-1.78(4H, m),
2.12-2.17(1H, broad s), 2.78(2H, t, J=7.3Hz), 3.49(1H, s),
3.62(1H, dt, J=9.3, 6.4Hz), 4.40-4.44(2H, m),
7.32(1H, dd, J=8.3, 1.9Hz), 7.35-7.45(2H, m), 7.60(1H, s),
7.70-7.90(3H, m).
(2) (3R,4S)-4-메톡시메톡시-3-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]-디히드로-2(3H)-푸라논
상기 (1)에서 얻은 락톤 화합물(5.78 g)을 메틸렌클로라이드(60 ㎖)에 용해하고, 디이소프로필에틸아민(6 ㎖)와 클로로메틸메틸 에테르(3.5 ㎖)를 가하고, 빙수 냉각하 24시간 교반했다. 반응액을 디에틸에테르로 희석하고, 물, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트-헥산 1:4)로 정제하여 표제 화합물(4.88 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 358(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.42-1.48(2H, m), 1.65-1.73(4H, m),
2.78(2H, t, J=7.8Hz), 3.35(3H, s), 3.62(1H, dd, J=6.8, 2.4Hz),
3.96(1H, dd, J=6.8, 2.4Hz), 4.02-4.10(1H, m), 4.07(1H, d, J=6.4Hz),
4.29(1H, dt, J=6.4, 6.4Hz), 4.48(1H, dd, J=9.3, 6.4Hz),
4.63(1H, d, J=6.8Hz), 4.71(1H, d, J=6.8Hz), 7.32(1H, dd, J=8.3, 1.5Hz),
7.40-7.46(2H, m),7.60(1H, s), 7.75-7.80(3H, m).
(3) tert-부틸 (2R,3S)-4-히드록시-3-메톡시메톡시-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]부티레이트
상기 (2)에서 얻은 메톡시메톡시 화합물(4.88 g)을 테트라히드로푸란(8 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 2N 수산화나트륨 수용액(8 ㎖)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 10% 염산을 가하여 산성으로 하고, 디에틸에테르로 추출했다. 추출액을 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하여 (2R,3S)-4-히드록시-3-메톡시메톡시-2-[5-(2-나프틸)펜틸옥시]부티르산을 유상물로 얻었다.
생성 화합물을 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 용해하고, 생성 용액을 O-tert-부틸-N,N'-디이소프로필이소우레아(17 ㎖)를 적하했다. 실온에서 15시간 교반하고, 용매를 감압하에서 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(에틸아세테이트-헥산 1:3)로 정제하여 표제 화합물(3.95 g)을 유상물로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 432(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.42-1.52(2H, m), 1.47(9H, s), 1.60-1.78(4H, m),
2.77(2H, t, J=7.5Hz), 2.98(1H, dd, J=9.2, 3.4Hz),
3.29(1H, dd, J=8.8, 6.8Hz), 3.40(3H, s), 3.68-3.78(3H, m), 3.89(1H, s),
3.84-3.96(1H, m), 4.60(1H, d, J=6.8Hz), 4.71(1H, d, J=6.8Hz),
7.32(1H, dd, J=8.3Hz, 1.5Hz), 7.38-7.46(2H, m), 7.60(1H, s),
7.74-7.78(3H, m).
참고예 5
5-(2-나프틸)펜틸아민
참고예 3-(l)에서 얻은 에틸 5-(2-나프틸)-2-펜테노에이트(1.25 g)의 에탄올 용액(100 ㎖)에 10% 팔라듐/탄소(125 mg)를 가하고, 수소분위기하 실온에서 5.5시간 교반했다. 10% 팔라듐/탄소 여과하고, 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 에틸 5-(2-나프틸)펜타노에이트(1.24 g)를 얻었다. 다음에, 생성 화합물(1.18 g)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 용액을 수소화 리튬알루미늄(190 mg)의 테트라히드로푸란(10 ㎖) 현탁액에 빙수 냉각하 적하하고, 1.5시간 교반했다. 반응 혼합물에 황산나트륨 10수화물(1.6 g)을 가하고, 30분간 교반했다. 반응액을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(33% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 5-(2-나프틸)펜탄올(0.98 g)을 무색 고체로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 214(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.23(1H, t, J=5.4Hz), 1.40-1.49(2H, m),
1.58-1.68(2H, m), 1.70-1.80(2H, m), 2.79(2H, t, J=7.6Hz),
3.64(2H, dd, J=12.7, 7.3Hz), 7.33(1H, dd, J=8.8, 2.0Hz),
7.37-7.47(2H, m), 7.61(1H, s), 7.75-7.85(3H, m).
상기 알코올 화합물(0.96 g), 프탈이미드(0.99 g)와 트리페닐포스핀(1.76 g)을 테트라히드로푸란(100 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하, 디에틸 아조디카르복실레이트(1.06 ㎖)를 적하했다. 실온에서 18시간 교반하고, 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(33% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 1-[5-(2-나프틸)펜틸]프탈이미드(1.53 g)를 무색 결정으로 얻었다.
Mass (EI) m/Z: 343(M+) .
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.37-1.47(2H, m), 1.68-1.80(4H, m),
2.77(2H, t, J=7.3Hz), 3.68(2H, t, J=7.3Hz), 7.28-7.85(12H, m)
상기 프탈이미드 화합물(0.90 g)의 에탄올(20 ㎖) 용액에 히드라진 수화물(0.26 ㎖)을 가하고, 2.5시간 가열 환류하였다. 냉각후, 석출한 결정을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축했다. 수산화나트륨 수용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 추출액을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 증류하여 표제 화합물(0.53 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
Mass (EI+) m/Z: 213(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.34-1.54(6H, m), 1.68-1.76(2H, m),
2.68(2H, t, J=7.1Hz), 2.77(2H, t, J=7.6Hz), 7.32(1H, dd, J=8.0, 2.0Hz),
7.38-7.46(2H, m), 7.59(1H, s), 7.71-7.81(3H, m).
또한 생성 화합물의 에탄올 용액에 농염산을 가하고, 감압하 농축하여 표제 화합물의 염산염(무색 결정)을 얻었다.
융점: 180∼181℃
원소분석 Cl5H20ClN
계산치: C, 72.13; H, 8.07, Cl, 14.19; N, 5.61
실험치: C, 71.77; H, 8.04; Cl, 14.12; N, 5.30
상기 참고예 5에서, 5-(2-나프틸)펜탄올 대신에 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)펜탄올, 5-(2-벤조티아졸)펜탄올 및 5-(2-벤즈옥사졸릴)펜탄올을 사용한 이외는 동일하게 처리하여 참고예 6∼8의 화합물을 얻었다.
참고예 6
5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)펜틸아민
(1) 1-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)펜틸]프탈이미드
Mass (FAB+) m/Z: 337(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.30-1.40(2H, m), 1.55-1.75(4H, m),
2.52(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(2H, t, J=7.3Hz), 5.90(2H, s),
6.59(1H, dd, J=7.8, 1.0Hz), 6.45(1H, s), 6.69(1H, d, J=7.8Hz),
7.68-7.87(4H, m).
(2) 5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)펜틸아민
Mass (EI) m/Z: 207(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.28-1.62(8H, m), 2.53(2H, t, J=7.8Hz),
2.69(2H, t, J=7.1Hz), 5.91(2H, s), 6.61(1H, dd, J=7.8, 1.5Hz),
6.67(1H, d, J=1.5Hz), 6.72(1H, d, J=7.8Hz).
참고예 7
5-(2-벤조티아졸릴)펜틸아민
(1) 1-[5-(2-벤조티아졸릴)펜틸]프탈이미드
Mass (FAB+) m/Z: 351(M+H)+
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.33-1.45(2H, m), 1.60-1.70(2H, m),
1.78-1.88(2H, m), 3.05-3.12(2H, m), 3.55-3.62(2H, m), 7.35-8.00(8H, m)
(2) 5-(2-벤조티아졸릴)펜틸아민
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.42-1.60(4H, m), 1.85-2.00(2H, m),
2.68-2.78(2H, m), 3.10-3.20(2H, m), 7.32-7.50(2H, m),
7.84(1H, d, J=8.3Hz), 7.96(1H, d, J=7.8Hz).
참고예 8
5-(2-벤즈옥사졸릴)펜틸아민
(1) 5-(2-벤즈옥사졸릴)펜탄올
모노에틸 아디페이트(2.0 g)를 벤젠(20 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 옥살릴클로라이드(5 ㎖)를 적하했다. 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 감압하 농축 건고했다. 잔류물에 벤젠을 가하고, 2회 공비 증류했다. 잔류물을 톨루엔(30 ㎖)에 용해하고, 2-아미노페놀(1.25 g)을 가하고 16시간 가열 환류하였다. 냉각 후, 물로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(33% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 에틸 5-(2-벤즈옥사졸릴)펜타노에이트(1.11 g)를 담황색 고체로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 248(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.25(3H, t, J=7.3Hz), 1.70-1.83(2H, m),
1.90-2.00(2H, m), 2.38(2H, t, J=7.6Hz), 2.96(2H, t, J=7.6Hz),
4.12(2H, q, J=7.3Hz), 7.27-7.00(4H, m).
생성 에틸 에스테르(1.11 g)를 테트라히드로푸란(50 ㎖)에 용해하고, -78℃에서 디이소부틸 수소화알루미늄(0.95M 헥산 용액, 12 ㎖)을 가하고, 1시간 교반했다. 반응 혼합물에 황산나트륨 10수화물을 가하고, 실온까지 승온하고, 불용물을 여과했다. 여액을 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(50% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.62 g)을 담황색 고체로 얻었다.
Mass (FAB+) m/Z: 206(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.45-1.70(4H, m), 1.85-2.10(3H, m),
2.95(2H, t, J=7.6Hz), 3.67(2H, t, J=6.3Hz), 7.27-7.30(2H, m),
7.45-7.50(1H, m), 7.65-7.70(1H, m).
(2) 1-[5-(2-벤즈옥사졸릴)펜틸]프탈이미드
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.70-1.80(2H, m), 1.90-2.00(2H, m),
2.93(2H, t, J=7.6Hz), 3.73(2H, t, J=7.1Hz), 7.22-7.88(8H, m).
(3) 5-(2-벤즈옥사졸릴)펜틸아민
Mass (FAB+) m/Z: 335(M+H)+
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.40-1.60(4H, m), 1.85-2.06(4H, m),
2.70-2.80(2H, m), 2.90-3.00(2H, m), 7.25-7.70(4H, m).
참고예 9
4-tert-부틸디페닐실릴옥시-1-요도-2-부텐
트리페닐포스핀(152.4 g), 이미다졸(55.4 g)의 메틸렌클로라이드(800 ㎖) 용액에 빙냉하 요드 분말(148.5 g)의 메틸렌클로라이드(1200 ㎖) 용액을 적하했다. 이를 빙수 냉각하 30분간 교반한 후, (Z)-4-tert-부틸디페닐실릴옥시-2-부텐-1-올(148.4 g)의 메틸렌클로라이드(500 ㎖) 용액을 적하했다. 4시간 교반후, 티오황산나트륨 수용액을 가하고, 유기층을 분취했다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(17% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(164.0 g)을 황색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 0.99(9H, s), 3.86(2H, d, J=7.8Hz),
4.11(2H, d, J=4.4Hz), 5.71(1H, dt, J=15.1, 4.4Hz),
5.96(1H, dt, J=15.1, 7.8Hz), 7.30-7.37(6H, m), 7.59-7.61(4H, m).
참고예 10
(3,4-디메틸페닐메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드
3,4-디메틸페닐메틸 클로라이드(15.5 g), 트리페닐포스핀(26.2 g) 및 o-크실렌(200 ㎖)의 혼합물을 16시간 가열 환류했다. 냉후, 불용성 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정했다. 이를 60℃에서 7시간 감압하에서 건조했다.
이와 유사하게, 3,4-디메틸페닐메틸 클로라이드 대신에 각각의 클로라이드 또는 브로마이드를 사용함으로서 (2-클로로페닐메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드, (3,4-디클로로페닐메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드, (4-트리플루오로페닐메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드, [(1,3-벤조디옥솔-5-일)메틸]트리페닐포스포늄 브로마이드, (2-벤즈옥사졸릴메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드, (2-벤조티아졸릴메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드 및 (3-클로로-4-메틸페닐메틸)트리페닐포스포늄 클로라이드를 제조했다.
또한, 그 이외의 트리페닐포스포늄 염에 대하여는 시판의 것을 사용하였다.
참고예 11
3,5-디메틸아닐린(2.0 g)을 메틸렌클로라이드(30 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하 2,4-디니트로벤젠술포닐 클로라이드(5.3 g) 및 피리딘(1.6 ㎖)을 가하고, 실온에서 3시간 교반했다. 반응 혼합물을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 참고예 11-c의 화합물(4.63 g)을 황색 분말로 얻었다.
상기 참고예에서, 3,5-디메틸아닐린 대신에 각각 대응하는 아닐린 유도체를 사용하고, 그 이외는 상기 참고예와 동일하게 반응시켜 하기 참고예 11-a, b 및 d∼m의 화합물을 얻었다.
참고예 12
6-(2-나프틸)헥실 브로마이드
2-나프톨(10.0 g)을 메틸렌 클로라이드(100 ㎖)에 용해하고, 빙수 냉각하, 디이소프로필에틸아민(15 ㎖), 이어서 무수 트리플루오로메탄술폰산(20 g)을 가하고, 실온에서 6시간 교반한 후, 디에틸에테르로 희석하고, 물로 세정했다. 무수 황산나트륨에서 건조한 후, 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 2-나프틸 트리플루오로메탄술포네이트(19.1 g)을 무색 유상물로 얻었다.
생성 화합물(19.1 g)을 트리에틸아민(200 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 5-헥신-l-올(7.0 g), 요드화 구리(I)(0.18 g) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드(0.4 g)를 가하고, 60℃에서 10시간 교반했다. 디에틸에테르로 희석한 후, 불용물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산)로 부분 정제하여 조 6-(2-나프틸)-5-헥신-l-올(14.5 g)을 유상물로 얻었다.
생성 화합물을 에탄올(100 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 10% 팔라듐/탄소(0.5 g)를 가하고, 수소분위기하에서 24시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액 감압하 농축 건고했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(17% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 6-(2-나프틸)-l-헥산올(8.0 g)을 유상물로 얻었다.
생성 화합물(6.6 g)을 메틸렌클로라이드(100 ㎖)에 용해하고, 생성 용액에 디브로모트리페닐포스핀(14.6 g)과 이미다졸(2.0 g)을 가하고, 실온에서 6시간 교반했다. 디에틸에테르로 희석하고, 불용물을 여과하고, 여액을 감압하에서 농축하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(7.0 g)을 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.30-1.90(8H, m), 2.78(2H, t, J=7.3Hz),
3.40(2H, t, J=6.8Hz), 7.28-7.50(3H, m), 7.61(1H, s), 7.72-7.85(3H, m).
참고예 13
5-(3,4-디메틸페닐)펜트-2-엔-1-일 아이오다이드
(1) 3-(3,4-디메틸페닐)-2-프로핀-l-올
4-요도-o-크실렌(30 g), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)(1.81 g), 요드화구리(I)(0.49 g) 및 트리에틸아민(500 ㎖)의 혼합물에 2-프로핀-1-올(10.9 g)을 가하고, 아르곤 가스 기류하 실온에서 21시간 교반했다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 헥산으로 세정했다. 여액과 세정액을 합하고, 감압하에서 증류했다. 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(15∼20% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(21.2 g)을 황색 유상물로 얻었다.
MS (EI) m/Z: 160(M+) .
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.80(1H, t, J=6.4Hz) , 2.22(3Hs), 2.24(3H, s) ,
4.48(2H, d, J=6.4Hz), 7.06(1H, d, J=7.6Hz), 7.17(1H, d, J=7.6Hz),
7.22(1H, s).
(2) 3-(3,4-디메틸페닐)-l-프로판올
3-(3,4-디메틸페닐)-2-프로핀-1-올(21.1 g)을 에탄올(300 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(0.5 g)를 가하고, 수소분위기하 실온에서 3 일간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액을 감압하 농축 건고했다. 잔류물을 메틸렌클로라이드에 용해하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하여 표제 화합물(20.3 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (EI+) m/Z: 164(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.83-1.90(2H, m), 2.22(3H, s), 2.23(3H, s),
2.63(2H, t, J=7.8Hz), 3.66(2H, t, J=6.6Hz), 6.93(1H, d, J=7.6Hz),
6.97(1H, s), 7.04(1H, d, J=7.6Hz).
(3) 3-(3,4-디메틸페닐)프로파날
옥살릴클로라이드(12.9 ㎖)에 메틸렌클로라이드(200 ㎖)를 가하고, -78℃로 냉각 교반 하였다. 디메틸술폭시드(17.4 ㎖)의 메틸렌클로라이드(50 ㎖) 용액을 55분에 걸쳐 적하하고, 15분간 교반하였다. 3-(3,4-디메틸페닐)-1-프로판올(20.2 g)의 메틸렌클로라이드(150 ㎖) 용액을 1시간에 걸쳐 적하하고, 50분간 교반했다. 트리에틸아민(86 ㎖)을 적하하고, 15분간 교반했다. 빙수 냉각후 1시간 교반후, 물(500 ㎖)을 가하고, 유기층을 분취하고, 유기층을 묽은 염산, 이어서 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(5% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(16.9 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (EI) m/Z: 162(M+) .
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 2.22(3H, s), 2.23(3H, 5), 2.72-2.76(2H, m)
2.87(2H, t, J=7.6Hz), 6.91-6.93(1H, m), 6.96(1H, s),
7.05(1H, d, J=7.3Hz), 9.81(1H, t, J=1.5Hz).
(4) 에틸 5-(3,4-디메틸페닐)펜트-2-에노에이트
상기 (3)의 3-(3,4-디메틸페닐)프로파날(16.8 g)을 사용하여 참고예 3-(l)과 동일하게 합성하여 표제 화합물(22.1 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (EI) m/Z: 232(M+) .
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.28(3H, t, J=7.3Hz), 2.22(3H, s), 2.23(3H, s),
2.46-2.52(2H, m), 2.46-2.52(2H, m), 2.70(2H, t, J=7.8Hz),
4.18(2H, q, J=7.3Hz), 5.85(1H, d, J=15.6Hz),
6.91(1H, d, J=7.8Hz), 6.95-7.05(3H, m)
(5) 5-(3,4-디메틸페닐)펜트-2-엔-1-올
상기 (4)의 에틸 5-(3,4-디메틸페닐)펜트-2-에노에이트(22.0 g)를 사용하여 참고예 3-(l)과 동일하게 합성하여 표제 화합물(15.4 g)을 무색 유상물로 얻었다.
MS (EI) m/z: 190(M+)
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 2.22(3H, s), 2.23(3H, s), 2.31-2.37(2H, m),
2.63(2H, t, J=7.8Hz), 4.03-4.11(2H, m), 5.66-5.74(2H, m),
6.91(1H, d, J=7.6Hz), 6.95(1H, s), 7.04(1H, d, J=7.6Hz).
(6) 5-(3,4-디메틸페닐)펜트-2-엔-1-일 아이오다이드
상기 (5)의 5-(3,4-디메틸페닐)펜트-2-엔-l-올(15.4 g)을 사용하여 참고예 3-(l)과 동일하게 합성하여 표제 화합물(23.5 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (EI) m/Z: 300(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 2.22(3H, s), 2.23(3H, s), 2.30-2.34(2H, m),
2.61(2H, t, J=7.8Hz), 3.86(2H, dd, J=4.9, 2.0Hz), 5.73-5.76(2H, m),
6.90(1H, d, J=7.6Hz), 6.93(1H, s), 7.04(1H, d, J=7.6Hz).
참고예 14
메틸[5-(2-나프틸)펜틸]아민 염산염
(1) 에틸 N-[5-(2-나프틸)펜틸]카르바메이트
참고예 5에서 합성한 [5-(2-나프틸)펜틸]아민 염산염(20 g)을 메틸렌클로라이드(200 ㎖)에 현탁하고, 교반하에서 트리에틸아민(20 g)을 가했다. 빙수 냉각하 에틸 클로로카르보네이트(10.5 g)를 5분에 걸쳐 적하하고, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 생성 용액을 묽은 염산, 5% 중탄산나트륨 및 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물 실리카겔 컬럼크로마토그래피(30% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(19.5 g)을 무색 결정으로 얻었다.
융점: 44∼46℃
MS (EI) m/ Z : 285(M+).
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.22(3H, t, J=6.8Hz), 1.35-1.42(2H, m),
1.50-1.58(2H, m), 1.69-1.75(2H, m), 2.77(2H, t, J=7.6Hz),
3.10-3.19(2H, m), 4.09(2H, q, J=6.8Hz), 4.35-4.63(1H, broad),
7.31(1H, d, J=8.3Hz), 7.39-7.46(2H, m), 7.59(1H, s), 7.75-7.80(3H, m)
원소분석 C18H23NO2
계산치: C, 75.76; H, 8.12, N, 4.91.
실험치: C, 75.68; H, 8.12; N, 4.86.
(2) 메틸[5-(2-나프틸)펜틸]아민 염산염
테트라히드로푸란(350 ㎖)에 수소화 리튬알루미늄(7.78 g)을 현탁하고, 교반한 상기 (1)의 카르바메이트(19.49 g)의 테트라히드로푸란(80 ㎖) 용액을 적하했다. 4.5시간 가열 환류후, 빙수로 냉각 교반하면서, 황산나트륨 10수화물을 소량씩 가하여 과잉의 수소화 리튬알루미늄을 분해하고, 다시 30분간 교반했다. 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 테트라히드로푸란으로 세정했다. 여액과 세정액을 합하고 감압 증류하여 표제 화합물의 유리 염기를 얻었다.
생성된 유리 염기를 에탄올(200 ㎖)에 용해하고, 농 염산(7 ㎖)을 가했다. 감압하 농축하고, 에테르를 가하여 석출한 고체를 여과하여 표제 화합물(14.8 g)을 무색 결정으로 얻었다.
융점: 150∼158℃
MS (FAB+) m/Z: 228(유리 염기+H)+.
1H-NMR(CD3OD)δ: 1.40-1.49(2H, m), 1.67-1.82(4H, m),
2.65(3H, s), 2.82(2H, t, J=7.3Hz), 2.95(2H, t, J=7.6Hz),
7.31-7.45(3H, m), 7.63(1H, s), 7.72-7.79(3H, m).
원소분석 C16H22ClN
계산치: C, 72.85; H, 8.41, Cl, 13.44; N, 5.31.
실험치: C, 72.71; H, 8.42; Cl, 13.38; N, 5.29.
참고예 15
(5-히드록시펜틸)메틸아민
(1) 벤질 N-(5-히드록시펜틸)-N-메틸카르바메이트
5-히드록시펜틸아민(1.03 g)을 참고예 14-(1)과 동일하게 처리하여 에틸 N-(5-히드록시펜틸)카르바메이트(1.74 g)를 얻었다. 생성 화합물(0.74 g)을 참고예 14-(2)와 동일하게 처리하여 약간 조악한 (5-히드록시펜틸)메틸아민(유리 염기, 0.68 g)을 얻었다. 다시 이 생성 화합물을 메틸렌클로라이드(5 ㎖)에 용해하고, 빙수로 냉각하면서 트리에틸아민(0.6 ㎖)과 벤질 클로로카르보네이트(0.6 ㎖)를 가하고, 실온에서 1일간 교반했다. 감압하 농축하고, 잔류물을 에틸아세테이트에 용해하고, 1N 염산, 1N 수산화나트륨 및 포화 식염수의 순서로 세정하고, 무수 황산나트륨에서 건조했다. 용매를 감압하에서 증류하고, 잔류물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(33∼50% 에틸아세테이트-헥산으로 용출)로 정제하여 표제 화합물(0.64 g)을 무색 유상물로 얻었다.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.37-1.61(6H, m), 2.92(3H, s), 3.30(2H, m),
3.58-3.64(2H, m), 5.12(2H, s), 7.35(5H, s).
(2) (5-히드록시펜틸)메틸아민
상기 (1)의 카르바메이트 화합물(0.64 g)을 메탄올(10 ㎖)에 용해하고, 10% 팔라듐/탄소(64 mg)를 가하고, 수소분위기하 실온에서 8시간 교반했다. 팔라듐/탄소를 여과하고, 여액을 감압하 농축 건고하여 표제 화합물(0.28 g)을 담황색 유상물로 얻었다.
MS (FAB+) m/Z: 118(M+H)+.
1H-NMR(CDCℓ3)δ: 1.38-1.63(6H, m), 1.79(1H, broad), 2.43(3H, s),
2.59(2H, t, J=7.1Hz), 3.64(2H, m).
시험예
본 발명화합물의 스쿠알렌 합성 효소저해작용 및 랫트 간세포에서의 콜레스테롤 합성 저해작용은 다음에 나타내는 방법에 의해 확인되었다.
1. 스쿠알렌 합성 효소 저해작용
(1) 효소원(酵素源)의 조제
스쿠알렌 합성 효소 저해작용 측정을 위한 효소원으로서, 사람의 간암 유래의 HepG2 세포주로부터 조제한 마이크로솜 획분을 이용했다. 마이크로솜 획분의 조제에는 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리(Joumal of Biological Chemistry)지, 제 267권, 8628-8635페이지, (1992년))에 기재된 Schechter등의 방법이 사용되었다.
즉, 우선 HepG2세포를 0.3M 슈크로오즈, 1mM 디티오트레이톨(DTT), 1mM에틸렌디아민4아세트산나트륨(EDTA) 및 각종 프로테아제 저해제를 첨가하고, pH를 7.4로 조절한 10mM N-2-히드록시에틸피페라진-N'-2-에탄술포네이트(HEPES) 완충액 존재하에서 호모게나이즈하고, 2,000×g에서 5분간, 10,000×g에서 15분간 원심분리했다. 프로테아제 저해제로서 페닐메탄술포닐플루오라이드(PMSF), 로이펩틴(leupeptine) 및 아프로티닌을 각각 최종 농도가 1 mM, 10μg 및 5μg/㎖이 되도록 가했다. 이어서, 원심분리후의 상청을 다시 105,000×g에서 60분간 원심분리하고, 얻어진 침사를 1mM DTT, 1mM EDTA 및 상기 프로테아제 저해제를 함유하는 20mM 인산 완충액(pH 7.4)로 현탁하고, 105,000×g에서 30분간 원심분리하는 조작을 2회 반복하여 세정했다. 침사를 1mM DTT 및 1mM EDTA을 함유한 20mM인산 완충용액(pH7.4)에 현탁하고, 동일하게 원심분리하고, 마지막으로 얻어진 침사를 마이크로솜 분획으로서 효소활성측정에 이용했다.
(2) 스쿠알렌 합성 효소 저해활성의 측정
스쿠알렌 합성 효소 활성의 측정도 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리(Joumal of Biological Chemistry)지, 제 267권, 8628-8635페이지, (1992년))에 기재된어 있는 Schechter 등의 방법에 준하여 실시했다.
즉, 우선 물 또는 디메틸술폭사이드(DMSO)에 용해한 피험약제를 5mM 환원형 니코틴아미드 아데닌 디뉴크레오티드 포스페이트(NADPH), 5mM 3-[(3-콜아미도프로필)디메틸암모니오]프로판술포네이트(CHAPS), 10 mM 불화칼륨, 10mM 염화마그네슘, 10mM DTT, 1μg/㎖ NB-598(스쿠알렌에폭시다제 저해제, 저널·오브·바이오로지컬·케미스트리지, 제265권, 18075-18078페이지, 1990년), 50mM HEPES 완충액(pH 7.4), 0.01∼0.1μg의 HepG2 세포 마이크로솜 분획 및 5μM [3H]파르네실 피로포스페이트를 함유하는 효소 반응액(전량 50㎕)에 가하고, 37℃에서 20분간 반응시켰다(미리 37℃로 10분간 인큐베이트해 놓은 효소반응액에 [3H]파르네실피로포스페이트를 가해 효소반응을 개시했다). 이 효소 반응액에 1M EDTA(pH 9.2)을 5㎕ 가하여 효소반응을 정지시키고, 다시 0.5% 스쿠알렌-에탄올 용액을 5㎕ 가했다. 여기에서 40㎕을 취하여 박막 크로마토그래피용 플라스틱 시트에 스폿트하고, 5% 톨루엔-95% 헥산으로 전개하고, 건조시킨 후, 요드 증기중에 놓아 발색시키고, 스쿠알렌 밴드를 동정했다. 이것을 가위로 잘라내 바이알 병에 넣고, 아쿠아졸-2(뉴잉글랜드·뉴크리어·리서치 프로덕트사, 미국)을 10㎖ 가하고, 액체 신티레이션 카운터로 방사활성을 측정했다. 스쿠알렌 합성효소 저해활성은 스쿠알렌에 결합되는 방사 활성을 50% 저해한 농도 (IC50, 몰농도)로 표시했다.
2. 랫트 간세포의 콜레스테롤 합성 저해 작용
(1) 랫트 간세포의 조제
간세포는 랫트의 간장의 그 자체내에서 콜라게나제 관류(灌流)법을 이용해 분리 조제했다. 즉, 우선, 생후 6주령의 SD계 수컷 랫트를 50mg/㎖ 펜토바르비탈 나트륨 용액의 복강내 투여하여 마취하고, 개복하여 문맥으로 카뉼레를 삽입한 후, 하대정맥을 절단하고, 방혈했다. 카뉼레에서 우선, 2% 알부민, 0.5mM 에틸렌글리콜비스(2-아미노에틸에테르) 4아세트산(EGTA) 및 10mM HEPES를 함유하는 2가 칼슘이온, 2가 마그네슘 이온이 없는 행크스 완충액(pH 7.2)를 5분간 관류(유속 : 0.5㎖/초)했다. 그 다음, 0.05% 콜라게나제, 4mM 염화칼슘 및 10mM HEPES를 가한 행크스 완충액(pH 7.5)로 교체하고, 다시 15∼20분간 관류를 계속했다. 콜라게나제에 의해 충분히 소화된 것을 확인한 후, 간조직을 페트리 디쉬에 놓고, 듈베코 변성 이글(DME) 배지를 30㎖ 가하고, 피펫팅으로 세포를 분산시킨 후, 다시 세포여과기를 이용해 소화되지 않은 조직을 제거했다. 이 세포 부유액을 600 rpm으로 1분간 원심분리하고, 침사에 30㎖의 DME 배지를 가하고, 세포를 분산시킨 후, 다시 600 rmp으로 1분간 원심분리했다. 이 원심분리에 의한 세정조작을 총 3회 반복한 후, 얻어진 간세포 부유액을 10% 리포단백 결핍 혈청(LPDS)을 함유한 DME 배지에 현탁하고, 시판 콜라켄 코팅 6웰 플레이트에 세포수가 1웰당 1×106개씩 되도록 종균하고, 탄산가스 인큐베이터(5% 탄산가스, 37℃)에서 하룻밤 배양했다.
(2) 콜레스테롤 합성 저해 활성의 측정
상기 방법으로 조제된 간세포를 이용하여 [14C] 아세트산 방사 활성 콜레스테롤에의 결합을 측정하고, 피험약제의 콜레스테롤 합성 저해 활성을 평가했다.
즉, 우선, 간세포의 배양액을 피험약제를 함유하는 25mM HEPES-10% LPDS-DME 배지(pH7.4)로 교환하고, 탄산가스 인큐베이터에서 1시간 배양했다. 이어서, [14C]아세트산나트륨을 최종 농도가 1μCi/㎖로 되도록 가하고, 탄산가스 인큐베이터에서 1시간 배양을 계속한 후, 배양 상청을 제거하고 인산 완충 생리식염수 (pH 7.2)로 3회 세정하고, 1㎖의 0.1N 수산화나트륨 수용액에 용해하였다. 이 세포용액의 일부(10㎕)를 채취하여 롤리법에 의한 단백 정량을 행하고, 나머지는 2㎖의 에탄올과 0.5㎖의 50% 수산화칼륨 수용액을 첨가하여, 75℃에서 1시간 동안 검화처리했다. 검화를 마친 샘플에는, 내부 표준으로 50,000 dpm의 [3H] 콜레스테롤을 가하고, 빙냉하에서 4.5㎖의 석유 에테르를 가하고, 강하게 교반하여 검화되지 않은 지질을 추출했다. 이 석유 에테르층을 다른 시험관으로 옮기고, 질소 분위기에서 건조하고, 10mg/㎖의 콜레스테롤을 함유하는 디클로로메탄-메탄올(2:1) 50㎕ 에 용해하고, 박막 크로마토그래피용 플라스틱 시트에 스폿트하고, 이것을 톨루엔 : 에틸아세테이트(3:1)로 전개하였다. 전개를 마친 박막 크로마토그래피 시트는 건조 후, 요드 증기 속에 놓아 발색시켜 콜레스테롤 밴드를 동정했다. 이것을 가위로 잘라내어 신틸레이션 바이알에 넣고, 아쿠아졸 2를 10㎖ 가하고, 액체 신틸레이션 카운터14C 및3H 방사활성을 계측했다.
피시약의 콜레스테롤 합성 저해 활성은 다음 순서로 계산했다. 즉, 우선, 내부표준으로 가한 [3H]콜레스테롤의 방사 활성 측정 결과를 사용해, 다음 식에 따라 석유 에테르에 의한 유출율의 오차를 보정했다.
이어서, 이 값에서 세포 용해액의 단백질 농도 측정 결과를 사용하여 단위 단백량당14C 방사활성 결합량(단위 : dpm/mg 단백)을 구했다. 피험약제의 콜레스테롤 합성 저해활성은 이 방사활성 결합값을 50% 저해하는 농도(IC50, 몰농도)로 표시했다.
3. 실험결과
상기 1에 나타낸 방법으로 측정한 실시예 1의 화합물 IC50은 0.3nM이었다. 또, 상기 2에 나타낸 방법으로 측정한 실시예의 화합물과 특허 기재화합물, 즉, (2S)-2[N-{(1S,2R)-3-(3,4-디클로로페닐)-1-메틸-2-(2-나프토일옥시)프로필}카르바모일메틸]숙신산(화합물A) (일본국특개평 7-138214) 및 N-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2-클로로페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤조옥사제핀-3-아세틸]아미노아세트산(화합물B) (EP 67026A)의 랫트 간세포의 경우 콜레스롤 합성 저해 작용을 표 1에 나타낸다.
랫트 간세포의 콜레스테롤 합성저해 작용
화합물 번호 IC50(10-6M)
실시예 1 0.15
실시예 20-n 0.03
실시예 48 0.019
화합물 A 0.32
화합물 B 0.39
이상에서와 같이, 본 발명의 화합물이 우수한 스쿠알렌 합성 효소 저해 작용 및 콜레스테롤 합성 저해 작용을 나타낸다는 사실이 확인되었다.
본 발명 화합물은, 강력한 스쿠알렌 합성 효소 저해 작용을 가지며, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증 및 동맥경화증의 치료 및 예방용 의약으로 유용하다.

Claims (28)

  1. 다음 일반식(1)
    [식중, X1은 에스테르화 되어도 좋은 카르복실기, 테트라졸-5일기, 포스폰산기 또는 술폰산기를 나타내고;
    Y1은 단결합, -O- 또는 -N(R1)-{여기서, R1은 수소원자, 히드록시기 또는 치환 또는 비치환된 탄화수소기를 나타낸다}를 나타내고;
    A1, A2및 A3중 적어도 하나는 다음 식(2)
    -R2-a1-R3-a2→ (2)
    {여기서, R2는 탄소수 2∼12의 치환 또는 비치환된 2가 탄화수소기를 나타내고, R3은 단결합 또는 탄소수 1∼12의 치환 또는 비치환된 2가 탄화수소기를 나타내고, a1및 a2는 각각 단결합, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -O-, -N(R4)- {여기서 R4는 수소원자, 히드록시기 또는 치환 또는 비치환된 탄화수소기를 나타내고}, -CON(R5)- {여기서 R5는 수소원자, 히드록시기 또는 치환 또는 비치환된 탄화수소기를 나타낸다}, -C(=O)- 또는 -Si(R6)(R7)- {여기서 R6및 R7은 각각 치환 또는 비치환된 탄화수소기를 나타낸다.}를 나타내고, →는 Q1, Q2또는 Q3와의 결합을 나타낸다}로 표시된 기를 나타내고, A1, A2및 A3의 나머지 하나 또는 둘은 같거나 다른 것으로서, 각각 하기식 (3)
    -R8-a3-R9-a4→ (3)
    {여기서, R8및 R9는 각각 단결합 또는 탄소수 1∼12의 치환 또는 비치환된 2가 탄화수소기를 나타내고, a3및 a4는 각각 단결합, -S-, -SO-, -SO2-, -SO2NH-, -O-, -N(R10)- {여기서 R10은 수소원자, 히드록시기 또는 치환 또는 비치환된 탄화수소기를 나타낸다}, -CON(R11)- {여기서 R11은 수소원자, 히드록시기 또는 치환 또는 비치환된 탄화수소기를 나타낸다}, -C(=O)- 또는 Si(R12)(R13)- {여기서 R12및 R13은 각각 치환 또는 비치환된 탄화수소기를 나타낸다}를 나타내고, →는 Q1, Q2또는 Q3와의 결합을 나타낸다}로 표시된 기를 나타내고;
    Q1, Q2및 Q3중 적어도 하나는 치환 또는 비치환된 환상 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타내고, Q1, Q2및 Q3의 나머지 하나 또는 둘은 각각 수소원자, 에스테르화 되어도 좋은 카르복실기, 치환 또는 비치환된 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환된는 복소환기를 나타낸다] 로 표시되는 치환 프로피오닐 유도체 또는 그 염.
  2. 제 1항에 있어서, X1가 에스테르화 되어도 좋은 카르복실기인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그 염.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, A1, A2및 A3중 적어도 하나 또는 둘은 각각 다음 식(2a)
    -R2-a1→ (2a)
    {여기서 R2, a1및 →은 전술한 바와 같다}
    을 나타내고, A1, A2및 A3의 나머지는 같거나 다른 것으로서, 각각 다음 식(3a)
    -R8-a3-R9-a4→ (3a)
    {여기서 R8, R9, a3, a4및 →은 전술한 바와 같다}
    을 나타내는 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  4. 제 1 내지 3항의 어느 1항에 있어서, 다음 식(1A)
    [식중 R14는 수소원자 또는 에스테르잔기를 표시하고,
    R8a및 R8b는 같거나 다른 것으로서, 각각 R8과 동일한 것을 나타내고,
    a3a및 a3b는 같거나 다른 것으로서, 각각 a3과 동일한 것을 나타내고,
    R9a및 R9b는 같거나 다른 것으로서, 각각 R9과 동일한 것을 나타내고,
    a4a및 a4b는 같거나 다른 것으로서, 각각 a4과 동일한 것을 나타내고,
    Q1a는 치환 또는 비치환된 환상 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타내고,
    Q2a및 Q3a중 어느 한쪽은 수소원자 또는 에스테르화 되어도 좋은 카르복실기를 나타내고, 다른 한쪽은 치환 또는 비치환된 환상탄화수소기 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타내고,
    Y1, a1및 R2는 전술한 바와 같다함]
    로 표시되는 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  5. 제 4항에 있어서, 식(1A)중, Q1a및 Q2a가 같거나 다른 것으로서, 각각 치환 또는 비치환된 환상탄화수소기 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타내고, Q3a가 수소원자 또는 에스테르화 되어도 좋은 카르복실기인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  6. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 식(1A)중, 기 Y1이, -(NR1)- [여기서, R1은 전술한 바와 같다]인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  7. 제 4항 또는 제 5항에 있어서, 식(1A)중, 기 Y1이 -(NR1)- [여기서, R1은 수소원자 또는 알킬기를 의미한다.]인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  8. 제 4항 내지 제 7항의 어느 1항에 있어서, 식(1A)중, 기 -R8a-a3a-R9a- 및 기 -R8b-a3b-R9b-가 같거나 다른 것으로서, 각각 치환 또는 비치환된 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기인 치환 프로피오닐 유도체와 그의 염.
  9. 제 4항 내지 제 8항의 어느 1항에 있어서, 식(1A)중, 기-R8b-a3b-R9b-a4b→가 단결합 또는 탄소수 1∼3의 알킬렌기인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  10. 제 4항 내지 제 8항의 어느 1항에 있어서, 식(1A)중, 기 -R8b-a3b-R9b-a4b→가 단결합인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  11. 제 4항 내지 제 8항의 어느 1항에 있어서, 식(1A)중, 기 -R8b-a3b-R9b-a4b→가 메틸렌기인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  12. 제 4항 내지 제 11항의 어느 1항에 있어서, 식(1A)중, 기 a1가 단결합 또는 -(NR4)- [여기서 R4는 전술한 바와 같다]인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  13. 제 4항 내지 제 11항의 어느 1항에 있어서, 식(1A)중, 기 a1가 단결합인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  14. 제 4항 내지 제 11항의 어느 1항에 있어서, 식(1A)중, 기 a1가 -(NR4)- [여기서, R4는 전술한 바와 같다]인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  15. 제 4항 내지 제 11항의 어느 1항에 있어서, 식(1A)중, 기 a1가 -(NR4)- [여기서, R4는 수소원자를 나타낸다.]인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  16. 제 4항 내지 제 15항의 어느 1항에 있어서, 식(1A)중, 기 a4a가 단결합 또는 -(NR10)- [여기서, R10는 전술한 바와 같다]인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  17. 제 4항 내지 제 15항의 어느 1항에 있어서, 식(1A)중, 기 a4a가 단결합인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  18. 제 4항 내지 제 15항의 어느 1항에 있어서, 식(1A)중, 기 a4a가 -(NR10)- [여기서, R10는 전술한 바와 같다]인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  19. 제 4항 내지 제 15항의 어느 1항에 있어서, 식(1A)중, 기 a4a가 -(NR10)- [여기서, R10는 수소원자를 의미한다.]인 치환 프로피오닐 유도체 또는 그의 염.
  20. 제 4항에 있어서,
    식(1A)중, R14가 수소원자 또는 에스테르잔기를 나타내고,
    Q1a및 Q2a가 같거나 다른 것으로서, 각각 치환 또는 비치환된 환상 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타내고,
    Q3a는 수소원자 또는 에스테르화 되어도 좋은 카로복실기를 나타내고,
    a1은 단결합 또는 -(NR4)-[여기서, R4는 전술한 바와 같다]을 나타내고,
    R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기를 나타내고,
    Y1은 -(NR1)- [여기서, R1은 전술한 바와 같다]을 나타내고,
    기 -R8a-a3a-R9a-는 치환 또는 비치환된 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기를 나타내고,
    a4a가, 단결합 또는 -(NR10)- [식중, R10은 전술한 바와 같다]을 표시하고,
    R8b는 R6과 동일한 것을 나타내고,
    a3b는 a3과 동일한 것을 나타내고,
    a3b는 a3과 동일한 것을 나타내고,
    R9b는 R9과 동일한 것을 나타내고,
    a4b는 a4과 동일한 것을 나타내는 치환 프로피오닐 유도체 또는 그 염.
  21. 제 4항에 있어서,
    식(1A)중, R14는 수소원자 또는 에스테르잔기를 나타내고,
    Q1a및 Q2a는 같거나 다른 것으로서, 각각 치환 또는 비치환된 환상 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타내고,
    Q3a는 수소원자 또는 에스테르화 되어도 좋은 카르복실기를 나타내고,
    a1은 단결합 또는 -(NR4)- [여기서, R4는 전술한 바와 같다]을 나타내고,
    R2는 치환 또는 비치환된 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기를 나타내고,
    Y1은 -(NR1)- [여기서, R1은 전술한 바와 같다]을 표시하고,
    기 -R8a-a3a-R9a-는 치환 또는 비치환된 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기를 나타내고,
    a4a는, 단결합 또는 -(NR10)- [여기서, R10은 전술한 바와 같다]을 나타내고,
    기 -R8b-a3b-R9b-a4b-는 단결합 또는 치환 또는 비치환된 탄소수 1∼12의 2가 탄화수소기를 나타내는 치환 프로피오닐유도체 또는 그 염.
  22. 제 1항 내지 제 3항의 어느 1항에 있어서, 다음 식(1B)
    [식중, R15는 수소원자 또는 에스테르잔기를 나타내고, R16은 수소원자 또는 치환 또는 비치환된 탄화수소기를 나타내고,
    Q2b및 Q3b는 같거나 다른 것으로서, 각각 치환 또는 비치환된 환상 탄화수소기 또는 치환 또는 비치환된 복소환기를 나타내고,
    Y1, R2, R8, R9, a1, a3및 a4는 전술한 바와 같다]
    로 표시되는 치환 프로피오닐 유도체 또는 그 염
  23. 제 1항 내지 제 22항의 어느 1항에 있어서, 치환 프로피오닐 유도체 또는 그 염을 유효 성분으로 하는 의약.
  24. 제 23항에 있어서, 고콜레스테롤 혈증, 고지혈증 또는 동맥경화증의 치료·예방약인 의약.
  25. 제 1항 내지 제 22항의 어느 1항에 있어서, 치환 프로피오닐 유도체 또는 그 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약 조성물.
  26. 제 1항 내지 제 22항의 어느 1항에 있어서, 치환 프로피오닐 유도체 또는 그 염의 의약으로서 사용.
  27. 제 26항에 있어서, 의약이 고콜레스테롤혈증, 고지혈증 또는 동맥경화증의 치료·예방약으로의 사용
  28. 제 1항 내지 제 22항의 어느 1항에 있어서, 치환 프로피오닐 유도체 또는 그 염을 투여하는 것을 특징으로 하는 고콜레스테롤혈증, 고지혈증 또는 동맥경화증의 처치 방법.
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