WO1998026772A1 - Comprimes pharmaceutiques a liberation prolongee a base de tramadol et leur preparation - Google Patents
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- WO1998026772A1 WO1998026772A1 PCT/BE1997/000134 BE9700134W WO9826772A1 WO 1998026772 A1 WO1998026772 A1 WO 1998026772A1 BE 9700134 W BE9700134 W BE 9700134W WO 9826772 A1 WO9826772 A1 WO 9826772A1
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Definitions
- the present invention relates to prolonged-release pharmaceutical tablets containing, as active ingredient, tramadol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof, as well as to their preparation.
- Tramadol which has the chemical name of ( ⁇ ) - trans-2 - [(dimethylamino) methyl] -1- (3-methoxyphenyl) cyclohexanol, is a well-known orally active pain reliever.
- the tramadol molecule actually has two chiral centers, the active ingredient used being the optically inactive form.
- a cis-trans isomerism is however possible in certain formulations based on tramadol.
- sustained release pharmaceutical tablets based on tramadol currently uses several galenical techniques and more particularly the production of lipid matrices by a thermoplastic granulation process.
- This process frequently used for the production of lipid matrices, has the advantage that it is simple, rapid, inexpensive and that it makes it possible to produce the granule in a single step while avoiding the use of solvent.
- sustained release pharmaceutical formulations containing as active ingredient tramadol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof mixed with a lipid excipient produced on the basis of the above process have not been found to be very satisfactory, having given rise to problems with sticking to the punches during the compression of the tablet, either too rapid tramadol release rates or even a lack of control over the release of tramadol.
- Another extreme drawback The important thing about the formulations and more particularly of the usual sustained-release tramadol tablets produced with lipid matrices and / or excipients is that they contain quantities of the cis-tramadol impurity, at the limit of the authorization accepted, ie that is to say quantities of the order of 0.3 to 0.5%.
- the object of the present invention is to remedy the aforementioned drawbacks by providing a prolonged-release pharmaceutical tablet containing as active ingredient tramadol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof making it possible to easily modulate the release profile of tramadol and / or its pharmaceutically acceptable salt, giving no technological problem and in which the presence of the cis-tramadol impurity does not exceed an extremely small percentage.
- the tablet comprises, as a mixture with the active ingredient, at least hydrogenated castor oil known under the trade name of Cutina (registered trademark) HR.
- the active ingredient is tramadol hydrochloride.
- the above mixture comprises from 55 to 65 parts by weight of active ingredient and from 45 to 35 parts by weight of Cutina HR.
- said mixture comprises 61 parts by weight of tramadol hydrochloride and 39 parts by weight of Cutina HR and it comprises magnesium stearate, the amount of magnesium stearate being of the order 0.5% by weight of the mixture of tramadol hydrochloride and Cutina HR.
- the invention also relates to the preparation of these pharmaceutical tablets of the sustained-release type, which consists mixing the active ingredient and Cutina HR in the form of powders so as to obtain a granule, allowing the granule thus obtained to stand at room temperature, calibrating it at the appropriate particle size range, mixing the calibrated granule with the magnesium stearate and compress it to obtain a tablet of the desired weight and hardness.
- the active ingredient and Cutina HR powders are mixed gradually starting from a speed range of 180 to 200 revolutions / minute to arrive at a speed range of 270 to 440 revolutions / minute, the duration of mixing spanning a total period of time from 15 to 29 minutes, preferably 19 minutes.
- the prolonged-release pharmaceutical tablet containing, as active ingredient, tramadol and / or a pharmaceutically acceptable salt thereof comprises, in mixture with the active ingredient, hydrogenated castor oil of the designation Cutina (registered trademark) HR.
- Cutina (registered trademark) HR is a hardened, white to slightly yellow hydrogenated castor oil powder with good flowability.
- Tramadol is used in the pharmaceutical tablet as it is or in the form of a pharmaceutically acceptable salt such as tramadol hydrochloride.
- a pharmaceutically acceptable salt such as tramadol hydrochloride.
- Particularly interesting kinetics of tramadol release were obtained by mixing 55 to 65 parts by weight of tramadol or its pharmaceutically acceptable salt with 45 to 35 parts by weight of Cutina HR, the most suitable mixture consisting of 61 parts by weight. weight of tramadol hydrochloride and 39 parts by weight of Cutina HR.
- the pharmaceutical tablet of the invention will also contain a small amount of magnesium stearate as an additional excipient, generally at a rate of 0.5% by weight relative to the mixture of active ingredient, more particularly tramadol hydrochloride and from Cutina HR.
- tablets containing tramadol hydrochloride were made with lipid excipients other than Cutina HR.
- the excipients tested were respectively cetostearyl alcohol, glyceryl monostearate and Cutina HR, the tablets containing 40% tramadol hydrochloride and 60% lipid excipient.
- cetostearyl alcohol has given the punches serious problems of bonding.
- the in vitro dissolution results are illustrated in Figure 1. In fact, only Cutina HR was able to achieve the desired slow release rate.
- FIG. 2 shows that it is possible to very easily modulate the release rate of tramadol hydrochloride as a function of the amount of Cutina HR used.
- the various curves in FIG. 2 were in fact obtained with formulations corresponding to 40% of tramadol hydrochloride, respectively 15, 30, 45 or 60% of Cutina HR and the remaining percentage consisting of Emcompress (registered trademark), a soluble thinner.
- the preparation of the pharmaceutical tablet according to the invention is very specific and generally consists of mixing tramadol or its salt and Cutina HR in the form of powders so as to obtain a granule, to allow the granule obtained to stand at room temperature. , to calibrate it to the appropriate particle size range, to mix the calibrated granule with the quantity of magnesium stearate desired and to compress the calibrated granule thus obtained to obtain a tablet of desired weight and hardness.
- a non-limiting example of the manufacture of prolonged-release tablets according to the invention is given below.
- thermoregulating mixing tank A 65 liter double-wall thermoregulating mixing tank and a GP 65 electric motor mixer equipped with the microwave option were used. Five batches of 15 to 18 kg were produced using the following procedure:
- the granule is passed through an oscillating granulator fitted with a 1.5 mm sieve so as to destroy any agglomerates and the granule is calibrated using the particle size range from 400 to 600 micrometers and preferably 500 micrometers.
- 7 mm tablets were produced using an alternative press at a pressure of 6800 kg / cm 2 .
- the evolution of the product temperature and the power consumed by the electric motor were recorded in parallel.
- thermoregulable double wall of the tank to around 60 ° C. in fact makes it possible to accelerate the increase in the temperature of the product without modifying the bonding phenomena observed locally around the propeller of the mixer.
- microwaves increases the amount of energy supplied to the mixture. It was also verified that the microwaves did not induce isomeric transformation of tramadol (HPLC assay of the cis isomer: 0.045%).
- Cutina HR as a lipid excipient for the manufacture of tramadol hydrochloride prolonged-release tablets results in tablets containing substantially less cis-tramadol impurity than tablets of the same type. used so far. This is how that in tablets not containing Cutina HR, this impurity is present in quantities of the order of 0.3 to 0.5%, the authorized limit being 0.5%. In the tablets of the invention containing Cutina HR, the presence of this cis-tramadol impurity never) exceeded 0.05%, or ten times less than the usual tablets.
- Figure 4 gives for this purpose the curve of the chromatogram established on a tablet of the invention and shows that the amount of cis relative to trans-tramadol is 0.038%.
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Abstract
Comprimé pharmaceutique à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et comprenant, en mélange avec l'ingrédient actif, au moins de l'huile de ricin hydrogénée connue sous la dénomination commerciale de Cutina (marque déposée) HR, et son procédé de préparation.
Description
"Comprimés pharmaceutiques à libération prolongée à base de tramadol et leur préparation."
La présente invention est relative à des comprimés pharmaceutiques à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui- ci, ainsi qu'à leur préparation.
Le tramadol, qui répond à la dénomination chimique de (±)- trans-2-[(diméthylamino)méthyl]-1-(3-méthoxyphényl)cyclohexanol, est un analgésique oralement actif bien connu. La molécule de tramadol présente en fait deux centres chiraux, le principe actif utilisé étant la forme optiquement inactive. Un isomérisme cis-trans est cependant possible dans certaines formulations à base de tramadol.
L'intérêt qui se manifeste actuellement en thérapeutique vis-à-vis des formes galéniques dites "à libération prolongée" provient des avantages qu'elles présentent par rapport aux formes conventionnelles, lesquelles libèrent leur principe actif de façon plus rapide ou plus brutale.
Parmi ces avantages, on citera, notamment : - leur aptitude à produire dans l'organisme des concentrations en principe actif plus uniformes dans le temps en éliminant les effets "en dents de scie" caractérisés par des pics où la concentration en médicament excède le niveau thérapeutique et engendre des effets secondaires et des vallées où cette même concentration s'abaisse en dessous de la zone efficace;
- la possibilité qu'elles offrent d'assurer une imprégnation médicamenteuse suffisante de l'organisme pendant les périodes où les prises de médicament sont irrégulières voire absentes par exemple pendant les périodes nocturnes et pour des médicaments à courte durée d'action;
- la diminution des variations interindividuelles des taux sanguins en médicament, obtenue par la prolongation et la régularisation de la résorption;
- la réduction du nombre de prises journalières, ce qui simplifie la posologie et entraîne une meilleure observance du patient vis-à-vis de cette posologie,
- la possibilité d'utiliser des doses élevées de médicament tout en minimisant le risque d'atteindre les concentrations toxiques, particulièrement dans le cas de médicaments dont l'indice thérapeutique est peu élevé.
La réalisation de comprimés pharmaceutiques à libération prolongée à base de tramadol fait actuellement appel à plusieurs techniques galéniques et plus particulièrement à la réalisation de matrices lipidiques par un processus de granulation thermoplastique. Ce procédé, fréquemment utilisé pour la réalisation des matrices lipidiques, présente l'avantage qu'il est simple, rapide, peu onéreux et qu'il permet de réaliser le granulé en une seule étape tout en évitant l'utilisation de solvant. Toutefois, les formulations pharmaceutiques à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci mélangé à un excipient lipidique réalisées sur la base du processus susmentionné ne se sont pas révélées très satisfaisantes, ayant soit donné lieu à des problèmes de collage aux poinçons lors de la compression du comprimé, soit des vitesses de libération du tramadol trop rapides ou encore un manque de contrôle sur la libération du tramadol. Un autre inconvénient extrême-
ment important des formulations et plus particulièrement des comprimés de tramadol à libération prolongée usuels réalisés avec des matrices et/ou excipients lipidiques est qu'ils contiennent des quantités de l'impureté cis-tramadol, à la limite de l'autorisation acceptée, c'est-à-dire des quantités de l'ordre de 0,3 à 0,5 %.
La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients précités en prévoyant un comprimé pharmaceutique à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci permettant de moduler aisément le profil de libération du tramadol et/ou de son sel pharmaceutiquement acceptable, ne donnant aucun problème d'ordre technologique et dans lequel la présence de l'impureté cis-tramadol ne dépasse pas un pourcentage extrêmement faible.
A cet effet, suivant l'invention, le comprimé comprend, en mélange avec l'ingrédient actif, au moins de l'huile de ricin hydrogénée connue sous la dénomination commerciale de Cutina (marque déposée) HR.
Avantageusement, l'ingrédient actif est le chlorhydrate de tramadol. Suivant une forme de réalisation avantageuse de l'invention, le mélange susdit comprend de 55 à 65 parties en poids d'ingrédient actif et de 45 à 35 parties en poids de Cutina HR.
Suivant une forme de réalisation particulièrement avantageuse de l'invention, ledit mélange comprend 61 parties en poids de chlorhydrate de tramadol et 39 parties en poids de Cutina HR et il comprend du stéarate de magnésium, la quantité de stéarate de magnésium étant de l'ordre de 0,5 % en poids du mélange de chlorhydrate de tramadol et de Cutina HR.
L'invention se rapporte également à la préparation de ces comprimés pharmaceutiques du type à libération prolongée, qui consiste
à mélanger l'ingrédient actif et le Cutina HR sous forme de poudres de manière à obtenir un granulé, à laisser reposer à température ambiante le granulé ainsi obtenu, à calibrer celui-ci à la gamme granulométrique appropriée, à mélanger le granulé calibré avec le stéarate de magnésium et à le comprimer pour obtenir un comprimé de poids et de dureté voulus.
Suivant un mode de réalisation avantageux de l'invention, on mélange les poudres d'ingrédient actif et de Cutina HR en partant progressivement d'une gamme de vitesses de 180 à 200 tours/minute pour arriver à une gamme de vitesses de 270 à 440 tours/minute, la durée de mélange s'étalant sur une période de temps totale de 15 à 29 minutes, préférentiellement de 19 minutes.
Comme on vient de le préciser, le comprimé pharmaceutique à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, comprend en mélange avec l'ingrédient actif, de l'huile de ricin hydrogénée de la dénomination commerciale Cutina (marque déposée) HR.
Le Cutina (marque déposée) HR est une poudre d'huile de ricin hydrogénée durcie, blanche à légèrement jaune, de bonne coulabilité. Les caractéristiques techniques du Cutina HR sont les suivantes : substance active 99-100 % plage de fusion 80-88°C densité 350-410 g/l indice d'acide maximum 4 indice de saponification 175-180 indice d'iode maximum 5 indice d'hydroxyle 150-160
dimension des particules en micromètres < 10 = 30 %
10-40 = 60 % > 40 = 10 % Le tramadol est utilisé dans le comprimé pharmaceutique tel quel ou sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable tel que le chlorhydrate de tramadol. On a obtenu une cinétique de libération du tramadol particulièrement intéressante en mélangeant 55 à 65 parties en poids de tramadol ou de son sel pharmaceutiquement acceptable avec de 45 à 35 parties en poids de Cutina HR, le mélange le plus approprié étant constitué de 61 parties en poids de chlorhydrate de tramadol et de 39 parties en poids de Cutina HR. Le comprimé pharmaceutique de l'invention contiendra également une petite quantité de stéarate de magnésium comme excipient supplémentaire, d'une manière générale à raison de 0,5 % en poids par rapport au mélange d'ingrédient actif, plus particulièrement de chlorhydrate de tramadol et de Cutina HR. Pour montrer le caractère particulièrement surprenant et inattendu du comprimé pharmaceutique de la présente invention, on a fabriqué des comprimés contenant du chlorhydrate de tramadol avec d'autres excipients lipidiques que le Cutina HR. Les excipients essayés étaient respectivement l'alcool cétostéarylique, le monostéarate de glycéryle et le Cutina HR, les comprimés contenant 40 % de chlorhydrate de tramadol et 60 % d'excipient lipidique. C'est ainsi que lors de la compression, l'utilisation de l'alcool cétostéarylique a donné de gros problèmes de collage aux poinçons. Les résultats de dissolution in vitro sont illustrés à la figure 1. En fait, seul le Cutina HR a permis d'obtenir la vitesse de libération lente souhaitée.
D'autres études ont été réalisées avec le monostéarate de glycéryle et celles-ci ont montré que le pourcentage de monostéarate de glycéryle n'avait en fait pas d'influence sur la vitesse de libération du
chlorhydrate de tramadol. Par contre, la figure 2 montre qu'il est possible de moduler très facilement la vitesse de libération du chlorhydrate de tramadol en fonction de la quantité de Cutina HR utilisée. Les différentes courbes de la figure 2 ont en fait été obtenues avec des formulations répondant à 40 % de chlorhydrate de tramadol, respectivement 15, 30, 45 ou 60 % de Cutina HR et le pourcentage restant étant constitué d'Emcompress (marque déposée), un diluant soluble.
La préparation du comprimé pharmaceutique suivant l'invention est très spécifique et consiste d'une manière générale à mélanger le tramadol ou son sel et le Cutina HR sous forme de poudres de manière à obtenir un granulé, à laisser reposer à température ambiante le granulé obtenu, à calibrer celui-ci à la gamme granulo- métrique appropriée, à mélanger le granulé calibré avec la quantité de stéarate de magnésium voulue et à comprimer le granulé calibré ainsi obtenu pour obtenir un comprimé de poids et de dureté voulus. On donne ci-après un exemple non limitatif de fabrication de comprimés à libération prolongée suivant l'invention.
Exemple Préparation de comprimés de 100 mg de la formulation : tramadol HCI 61 % en poids
Cutina HR 39 % en poids stéarate de magnésium 0,5 % en poids par rapport au mélange tramadol HCI-Cutina
HR. On a utilisé une cuve de mélange de 65 litres à double paroi thermorégulable et un mélangeur GP 65 à moteur électrique équipé de l'option micro-ondes. On a fabriqué cinq lots de 15 à 18 kg en adoptant le mode opératoire suivant :
- peser le Cutina HR et le chlorhydrate de tramadol et les introduire dans la cuve;
- mélanger à la vitesse de 180 à 200 tours par minute et préféren- tiellement de 200 tours pendant 5 à 10 minutes et de préférence 7 minutes, puis passer à la vitesse de 270 à 330 tours par minute et préférentiel lement de 300 tours pendant 1 à 4 minutes et préféren- tiellement 3 minutes et ensuite passer à la vitesse de 360 à 440 tours par minute et préférentiellement de 400 tours pendant 9 à 15 minutes et de préférence 9 minutes, ce mélange progressif permettant en fait d'éviter le collage de la poudre aux parois de la cuve par électricité statique. La durée de mélange totale s'étale par conséquent sur une période de temps pouvant aller de 15 à 29 minutes, préférentiellement de 19 minutes;
- apporter de l'énergie supplémentaire au mélange de poudres par l'utilisation des micro-ondes (2 kW);
- abaisser la pression dans la cuve de mélange d'environ 250 à 350 mbars et de préférence d'environ 300 mbars par rapport à la pression atmosphérique pour éviter la perte de rayonnements;
- ajuster la température de la double paroi de la cuve à 55°C-65°C, préférentiellement à 60°C dans un premier temps, puis l'abaisser de façon progressive de manière à ce qu'elle soit inférieure de 1 à 2°C à la température du produit;
- lorsque la température du produit atteint 60°C, ajuster la vitesse du mélangeur à 1300-1600 tours par minute, préférentiellement à 1500 tours par minute;
- lorsque l'on observe un pic d'augmentation de puissance consom- mée par le moteur électrique, on arrête le procédé;
- laisser reposer le granulé pendant 2 à 10 minutes, de préférence pendant 3 à 4 minutes;
- à la vidange de la cuve, on fait passer le granulé dans un granulateur oscillant muni d'un tamis de 1 ,5 mm de manière à détruire les agglomérats éventuels et on calibre le granulé à la
gamme granulométrique de 400 à 600 micromètres et de préférence à 500 micromètres.
Des comprimés de 7 mm ont été réalisés à l'aide d'une presse alternative à la pression de 6800 kg/cm2. L'évolution de la température du produit et de la puissance consommée par le moteur électrique ont été enregistrés parallèlement.
Les enregistrements obtenus ont permis de définir notamment le point final du procédé. En effet, après une diminution de l'amplitude de la variation de puissance (signe d'un meilleur glissement des particules les unes sur les autres), on enregistre une augmentation de la puissance consommée par le moteur (étape de granulation). Cette puissance chute rapidement et finit par varier de façon importante (formation d'agrégats).
Il est donc impératif d'arrêter les opérations de mélange et de chauffage avant cette diminution de puissance. Le chauffage de la double paroi thermorégulable de la cuve aux alentours de 60°C permet en fait d'accélérer l'augmentation de la température du produit sans modifier les phénomènes de collage observés localement aux alentours de l'hélice du mélangeur. L'utilisation des micro-ondes permet d'augmenter la quantité d'énergie apportée au mélange. On a également vérifié que les micro-ondes n'induisaient pas de transformation isomérique du tramadol (dosage HPLC de l'isomère cis : 0,045 %).
Le test de dissolution (figure 3) in vitro réalisé sur ces comprimés montre un profil de dissolution montrant une libération du chlorhydrate de tramadol sur une période de plus ou moins 16 heures.
Suivant l'invention, on a également constaté que l'utilisation du Cutina HR comme excipient lipidique pour la fabrication de comprimés de chlorhydrate de tramadol à libération prolongée aboutit à des comprimés contenant sensiblement moins d'impureté cis-tramadol que les comprimés du même type utilisés jusqu'à présent. C'est ainsi
que dans les comprimés ne contenant pas de Cutina HR, cette impureté est présente dans des quantités de l'ordre de 0,3 à 0,5 %, la limite autorisée étant de 0,5 %. Dans les comprimés de l'invention contenant du Cutina HR, la présence de cette impureté cis-tramadol n'a jamais ) dépassé 0,05 %, soit dix fois moins que les comprimés usuels. La figure 4 donne à cet effet la courbe du chromatogramme établie sur un comprimé de l'invention et montre que la quantité de cis par rapport au trans-tramadol est de 0,038 %.
Claims
1. Comprimé pharmaceutique à libération prolongée contenant comme ingrédient actif du tramadol et/ou un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend, en mélange avec l'ingrédient actif, au moins de l'huile de ricin hydrogénée connue sous la dénomination commerciale de Cutina (marque déposée) HR.
2. Comprimé suivant la revendication 1 , caractérisé en ce que l'ingrédient actif est le chlorhydrate de tramadol.
3. Comprimé suivant l'une ou l'autre des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le mélange susdit comprend de 55 à 65 parties en poids d'ingrédient actif et de 45 à 35 parties en poids de Cutina HR.
4. Comprimé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que ledit mélange comprend 61 parties en poids de chlorhydrate de tramadol et 39 parties en poids de Cutina HR.
5. Comprimé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend du stéarate de magnésium.
6. Comprimé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que la quantité de stéarate de magnésium est de l'ordre de 0,5 % en poids du mélange de chlorhydrate de tramadol et de Cutina HR.
7. Procédé de préparation du comprimé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce qu'on mélange l'ingrédient actif et le Cutina HR sous forme de poudres de manière à obtenir un granulé, laisse reposer à température ambiante le granulé ainsi obtenu, calibre celui-ci à la gamme granulométrique appropriée, mélange le granulé calibré avec le stéarate de magnésium et le comprime pour obtenir un comprimé de poids et de dureté voulus.
8. Procédé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que le mélange des poudres d'ingrédient actif et de Cutina HR se fait progressivement en partant d'une gamme de vitesses de 180 à 200 tours/minute pour arriver à une gamme de vitesses de 270 à 440 tours/minute, la durée de mélange s'étalant sur une période de temps totale de 15 à 29 minutes, préférentiellement de 19 minutes.
9. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendications 7 et 8, caractérisé en ce qu'on utilise une cuve à double paroi thermo- régulable pour mélanger les poudres d'ingrédient actif et de Cutina HR, ajuste d'abord la température de la double paroi à 60°C et, lorsque le mélange de poudres vient à dépasser 60°C, abaisse ensuite progressivement la température de la double paroi mais de manière à ce qu'elle soit inférieure de 1 à 2°C à la température dudit mélange.
10. Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que lorsque la température du mélange de poudres a atteint 60°C, on agite celui-ci à une vitesse de 1300 à 1600 tours/minute, préférentiellement de 1500 tours/minute.
11. Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce qu'on utilise un mélangeur entraîné par un moteur électrique pour effectuer lesdites opérations de mélange, enregistre la puissance consommée par le moteur pendant le mélange et, lors de l'observation d'un pic d'augmentation de puissance consommée par le moteur, arrête les opérations de mélange et de chauffage précitées.
12. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 11 , caractérisé en ce que pendant une partie au moins des opérations de mélange et de chauffage précitées, on confère au mélange un apport d'énergie thermique supplémentaire par l'utilisation de micro-ondes et on le soumet éventuellement simultanément à une diminution de pression par rapport à la pression atmosphérique.
13. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 7 à 12, caractérisé en ce qu'on calibre le granulé obtenu à une gamme granulométrique de 400 à 600 micromètres, de préférence de 500 micromètres.
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