WO1998016497A1 - Nouveaux composes de diamide et medicaments les contenant - Google Patents

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WO1998016497A1
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mmo
compound
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Hiroyuki Ishiwata
Mototsugu Kabeya
Masami Shiratsuchi
Yukio Hattori
Hiroshi Nakao
Takao Nagoya
Seiichi Sato
Soichi Oda
Makoto Suda
Manabu Shibasaki
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Kowa Co., Ltd.
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    • C07C2602/10—One of the condensed rings being a six-membered aromatic ring the other ring being six-membered, e.g. tetraline

Definitions

  • the present invention relates to a novel diamide compound and a medicament containing the same as an active ingredient, which is useful for the prevention and treatment of allergic immune diseases.
  • IgE a type of immunoglobulin (Ig) is an allergen-specific molecule produced by IgE-producing cells differentiated from B cells, triggered by the contact of immune cells with allergens in vivo. It is.
  • IgE is produced in allergic target organs and binds to mast cells, which are the central effector cells in allergic reactions, or receptors on the surface of basophils (sensitized state).
  • allergens enter the body and are stimulated by reacting with specific IgE to produce allergic chemical transfer such as histamine, leukotrienes, prostaglandins, and PAF.
  • Substances or damaging enzymes such as trypticase are released, causing an immediate-phase allergic reaction such as increased vascular permeability, smooth muscle contraction, and vasodilation.
  • stimulated mast cells also secrete site forces, such as IL-4, that directly activate other immune system cells.
  • eosinophils, basophils, etc. infiltrate the tissue, and allergic chemical mediators such as these inflammatory cells and tissue-damaging proteins such as MBP induce a late-phase allergic reaction, Prolong the symptoms and make them more severe.
  • IgE is a substance that is fundamentally involved in the development of allergic diseases.
  • an object of the present invention is to find a compound having a strong inhibitory action on IgE antibody production, and to provide a medicament comprising the compound as an active ingredient and effective against allergic immune diseases. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that a novel diamide compound represented by the following general formula (1), a salt thereof or a solvate thereof is an excellent IgE antibody.
  • the present invention has been found to have a production inhibitory effect and to be useful as a medicament for preventing various allergic immune diseases and as a medicament.
  • A represents a phenyl group, a naphthyl group, a dihydronaphthyl group, an indenyl group, a pyridyl group, an indolyl group, an isoindolyl group, a quinolyl group or an itzquinolyl group which may have a substituent;
  • X is a lower alkylene group which may have a substituent; an aliphatic cyclic compound which may have a substituent, an aromatic compound which may have a substituent, or which has a substituent A divalent residue of a good heterocyclic compound; an imino group which may have a substituent; a sulfur atom or an oxygen atom;
  • Y represents a single bond or a lower alkylene group
  • a CH CH—C CHC— or a divalent residue of benzene, pyridine, pyrimidin or pyrazine which may have a substituent;
  • R represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, an aryl group or an aralkyl group.
  • X is an ethylene group
  • Y is a single bond
  • Z is -C ⁇ C-I
  • R is a hydrogen atom
  • A is a phenyl group, a 4-chlorophenyl group and a 4-chlorophenyl group.
  • A is not any of a 3,4-dihydrophenyl group, a 3-hydroxy-14-methoxyphenyl group, a 3-methoxy-4-hydroxyphenyl group and a 3,4-dimethoxyphenyl group. ), A salt thereof, or a solvate thereof.
  • the present invention also provides a medicine comprising the above compound as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above compound and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the present invention provides the use of the above compound as a medicament.
  • the present invention provides a method for treating allergic monoimmune disease, which comprises administering an effective amount of the above compound.
  • the diamide compound of the present invention is represented by the general formula (1), and as a compound similar thereto, J. Med. Chem.
  • the 5-phenyl-2,4-penic acid derivative of 3 is described, Only been described as an anti-Mararia agent, there is no description as an antiallergic agent c
  • JP 6 0 - analogous compound 2 1 4 7 6 6 No. compound of present invention is also applicable to publication (1), wherein although it is described as a 5-lipoxygenase action inhibitor, there is no description that it has an inhibitory effect on IgE antibody production.
  • alkyl in the alkyl group, alkylamino group, dialkylamino group and the like usually includes straight-chain or branched-chain alkyl having 1 to 12 carbon atoms. preferable.
  • examples of the lower alkyl group include straight or branched ones having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, and an n-propyl group.
  • Examples of the “alkoxy” in the alkoxy group, the alkoxycarbonyl group, and the like generally include a straight-chain or branched-chain alkoxy having 1 to 12 carbon atoms, and among them, a lower alkoxy group is preferable.
  • examples of the lower alkoxy group include a linear or branched alkoxy group having 1 to 8 carbon atoms, and specific examples thereof include a methoxy group, an ethoxyquin group, an n-propoxy group, an i-propoxy group, and an n-propoxy group.
  • Examples of the lower alkylene group include a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms. Specific examples include a methylene group, an ethylene group, a propylene group, a trimethylene group, a tetramethylene group, a pentamethylene group, and a hexamethylene group. Group, heptamethylene group, octamethylene group and the like.
  • aliphatic cyclic compound a saturated cyclic hydrocarbon having 3 to 8 carbon atoms, for example, examples thereof include cycloalkanes such as clopentane, cyclohexane, cycloheptane, and cyclooctane.
  • aromatic compound examples include an aromatic compound having 6 to 14 carbon atoms such as benzene and naphthalene.
  • heterocyclic compounds pyrrolidine, pyridine, as a piperidine, piperidines Rajin, e 5-7 membered c cycloalkyl groups heterocyclic compounds containing 1 to 3 nitrogen atoms, such as Mopiperajin, cyclopropyl And a cycloalkyl group having 3 to 8 carbon atoms such as a cycloalkyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, and a cyclooctyl group.
  • aryl group examples include aromatic groups having 6 to 14 carbon atoms, such as a phenyl group and a naphthyl group.
  • alkylthio group examples include an alkylthio group having 1 to 8 carbon atoms.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • A represents a phenyl group, a naphthyl group, a dihydronaphthyl group, an indenyl group, a pyridyl group, an indolyl group, an isoindolyl group, a quinolyl group or an isoquinolyl group. It may have up to 3 substituents.
  • the substituents of these groups include a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group which may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a lower alkoxy group, and 1 or 2 lower alkyl groups. Examples thereof include an amino group and an alkylthio group which may be substituted.
  • A is particularly preferably a phenyl group substituted by 1 to 3 members selected from a lower alkyl group and a lower alkoxy group.
  • the lower alkylene group represented by X is preferably a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms, more preferably a straight-chain alkylene group having 5 to 8 carbon atoms, and particularly preferably a hexamethylene group.
  • an ethylene group is also preferable. This They may have a substituent such as a halogen atom, a hydroxyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group and the like.
  • a lower alkylene group which may be substituted by a carboxyl group or a lower alkoxycarbonyl group is particularly preferred.
  • the divalent residue of the aliphatic cyclic compound represented by X is preferably a divalent residue of a cycloalcite having 5 to 8 carbon atoms.
  • the divalent residue and to the phenylene group, phenylene group is a naphthylene group, and the like are phenylene group are particularly preferred c where the aromatic compound represented by X, 1, 2 - phenylene Any of a len group, a 1,3-phenylene group and a 1,4-phenylene group may be used, but a 1,2-phenylene group and a 1,4-phenylene group are particularly preferred.
  • Preferred examples of the divalent residue of the heterocyclic compound represented by X include divalent residues such as pyridine, pyrrolidine, piperidine, piperazine and homopirazine.
  • the divalent residue and the imino group of the aliphatic compound, aromatic compound and complex ring compound represented by X are a halogen atom, a hydroxyl group, a lower group which may be substituted with a primary, secondary or tertiary amino group.
  • an alkyl group, a lower alkoxy group, a carboxyl group, a lower alkoxycarbonyl group, an amino group, an alkylamino group, a dialkylamino group, a nitro group, a cyano group, an aralkyl group and the like may be substituted.
  • the primary, secondary or tertiary amino group includes an amino group, a lower alkylamino group or a di-lower alkylamino group.
  • X may have a divalent residue of an aliphatic cyclic compound which may have a substituent, a divalent residue of an aromatic compound which may have a substituent, or may have a substituent More preferably, it is a divalent residue of a heterocyclic compound.
  • Y a linear or branched alkylene group having 1 to 8 carbon atoms is preferable.
  • Examples of the group that can be substituted for the divalent residue of benzene, pyridine, pyrimidine or pyrazine represented by Z include a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, an amino group, a nitro group and the like.
  • R is preferably a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, a phenyl group, or an aralkyl group, particularly a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group having 5 to 8 carbon atoms, a phenyl group, a benzyl group, or a phenylethyl group. Is preferred.
  • X is an ethylene group
  • Y is a single bond
  • Z is —C ⁇ C-one
  • R is a hydrogen atom
  • A is a phenyl group, 4 monophenyl phenyl group and 4 It is not any of the methoxyphenyl groups.
  • X is a trimethylene group
  • Y is a single bond
  • R is a hydrogen atom
  • A is not a 3,4-dichlorophenyl group.
  • X is a tetramethylene group
  • Y is a single bond
  • R is a hydrogen atom
  • A is 3, Neither 4-dihydroxyphenyl group, 3-hydroxy-14-methoxyphenyl group, 3-methoxy-14-hydroxyphenyl group nor 3,4-dimethoxyphenyl group.
  • the salt of the diamide compound (1) of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt.
  • the diamide compound (1) When the diamide compound (1) is a basic compound, it may be a hydrochloride, a sulfate, or the like.
  • the diamide compound (1) may be in the form of a solvate such as a hydrate.
  • the diamide compound (1) can be produced, for example, according to the following reaction formula. 0
  • the compound (1) of the present invention can be obtained by an amidation reaction between the carboxylic acid (2) and the diamine (3).
  • carboxylic acid (2) and diamine (3) can be prepared by mixing a carboxylic acid (2) and diamine (3) in a solvent in the presence of a condensing agent, And a method of reacting in the presence of a base, and (b) a method of reacting a reactive derivative of carboxylic acid (2) with diamine (3) in a solvent.
  • a condensing agent e.g., ethylene glycol, ethylene glycol, ethylene glycol, glycerin, 1, 4-butanediol, 1, 4-butane, 1, 4-butanediol, 1, 4-butanediol, 1, 4-butanediol, 1, 4-butanediol, 1, 4-butanediol, 1, 4-butanediol, 1, 4-butanediol, 1, 4-butanediol, 1, 4-butanediol, 1, 4-butanediol, 1, 4-butanediol, 1, 4-butanedi
  • an organic base such as pyridine, triethylamine, diisopropylethylamine, or the like, or an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate
  • an inorganic base such as sodium carbonate or sodium hydrogencarbonate
  • the condensing agent include 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-cyclohexyl-3-morpholinoethylcarbodiimide, 1- (3-dimethylaminopropyl) -13-ethylcarbodiimide, 1'-force Use of porphyridimidazole, cetyl phosphate cyanide, diphenylphosphoryl azide, bis (2-oxo-3-oxazolidine) phosphinyl chloride, 2-chloro-1--1-methylpyridinium iodide, etc.
  • carboxylic acid As reactive derivatives, acid halides such as acid chlorides, acid azides, symmetric acid anhydrides, mixed acid anhydrides with vivalic acid, etc., active esters such as cyanomethyl ester, p-ditrophenyl ester etc. are used. can do.
  • the amidation reaction is carried out at a reaction temperature of 0 ° C to 100 ° C for 30 minutes to 30 hours in both (a) method and (b) method, for 30 minutes to 30 hours.
  • the process is terminated by reacting (3).
  • Conventional methods can be used to isolate and purify the compound (1) from the reaction solution. For example, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, and isolation by various chromatographic methods, etc. It can be purified.
  • the compound (1) thus obtained can be converted into an acid addition salt or a base salt by a usual method.
  • It may be a solvate such as a reaction solvent or a recrystallization solvent, particularly a hydrate.
  • the diamide compound (1) of the present invention has an excellent inhibitory action on IgE antibody production as shown in Examples described later, it can be used for various allergic immune diseases involving IgE, such as asthma and atopic disease. It can be used as a medicine for the prevention and treatment of various allergic diseases such as dermatitis, allergic rhinitis, inflammatory bowel disease, contact dermatitis and allergic eye disease.
  • the diamide compound (1) or a salt thereof of the present invention can be prepared by adding a pharmaceutically acceptable inorganic or organic carrier to a solid, semi-solid, liquid, or other various oral or parenteral drug by a conventional method. Agent.
  • Preparations for oral administration include tablets, pills, granules, soft and hard capsules, powders, fine granules, powders, emulsions, syrups, pellets, elixirs, etc. .
  • Formulations for parenteral administration include injections, drops, infusions, ointments, Roshi yo down, tonics, sprays, suspensions, oils, emulsions, suppositories, valid c inventive eye drops and the like
  • the ingredients can be formulated according to conventional methods, but if necessary, surfactants, excipients, coloring agents, flavoring agents, preservatives, stabilizers, buffers, suspending agents, isotonic agents, etc. Can be used as appropriate.
  • the dosage of the diamide compound (1) or its salt varies depending on the type, the type of disease to be treated or prevented, the method of administration, the patient's condition, the patient's age, the patient's gender, the patient's weight, the treatment time, etc. However, it can be administered in an amount of 0.01 to 100 OmgZkg—body weight Z days. Such a dose can be administered once or several times a day, for example, divided into 2 to 6 times.
  • N N '—Bis [5- (3,4,5—trimethoxyphenyl) pen (1E, 4E) dienol]-1 N, N'-diphenyl-1,6-diaminohexane Manufacturing of:
  • Example 11 N, N'-bis [5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pen] (2E, 4E) -dienoyl] 1,4 synthesized under the nitrogen atmosphere by the operation of Example 11 —A solution of bis (aminomethyl) cyclohexane 10 Orag (0.15 mmo ⁇ ) in anhydrous tetrahydrofuran (1 O) was ice-cooled. To this solution was added a solution of n-butyllithium in hexane (1.6 M) 0.20 ⁇ (0.320 ⁇ ), and the mixture was stirred for 10 minutes. (3.2 mmo).
  • N N'-bis [5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pen synthesized by the procedure of Example 30 Penichi (2 ⁇ , 4 ⁇ ) ) —Dienomethyl [1,3,4-diaminomethyl benzoate 153 mg (0.23 mmo_n, crude crystals were obtained, and these crude crystals were recrystallized from ethanol to obtain 14 lmg of the title compound. 94%) as a pale yellow crystalline powder. Melting point: 202-205 ° C.
  • N N'-bis [5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pen synthesized by the operation of Example 35 (2E, 4E) — [Dienol] — Methyl 3,5-diaminobenzoate (16 1 mg, 0.24 fraction o) to give crude crystals, which were recrystallized from ethanol-ether to give the title compound (156 mg). (99% yield) as pale yellow crystalline powder.
  • trans-1—benzyl-3,4-bis ( ⁇ minomethyl) pyrrolidine under ice-cooling, fumaronitrione 29 1 mg (3.7 occluded ⁇ _ ⁇ ) and N-benzyl-1-N 1.06 g (4.5 mmo) of anhydrous methylene chloride (7. After adding a 1 M trifluoroacetic acid methylene chloride solution (0.37 mmo ⁇ ) to the solution, the ice bath was removed and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours.
  • reaction mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 789 mg of an oil containing trans-1,4-benzyl-3,4-dicyanopyrrolidine.
  • ( 1) 54.6 mg of platinum oxide was added to a solution of the thus obtained oil (789 mg) in ethanol-chloroform (10: 1, 22), and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 days.
  • the catalyst was removed from the reaction mixture by suction filtration, the filtrate was concentrated under reduced pressure, 1.5 g (11 mmof) of potassium carbonate was added to a water-methanol solution of the concentrated residue, and the mixture was stirred and concentrated again under reduced pressure.
  • the concentrated residue was purified by alumina column chromatography to give the title compound (403 mg, yield 49%) as a colorless oil.
  • the reaction mixture was adjusted to a pH of about 10 by adding a 1N aqueous solution of sodium hydroxide thereto, and then extracted with a well-formed form.
  • the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure, and the resulting crude oil was purified by silica gel column chromatography to obtain 90.1 mg (yield: 60%) of crude crystals of the title compound. .
  • Trans-3,4-bis (tert-butoxycarbonylamino) 11-methylpyrrolidine synthesized by the method shown in Reference Example 3 was added to a solution of 10 Omg (0.32 mmo £) of tetrahydrofuran in 4N ethyl acetate. Add the solution, stir at room temperature for 2 hours, and then in a bath at 50 ° C for 30 minutes, and then concentrate the reaction mixture under reduced pressure to obtain an oil containing trans-3,4-diamino 1-methylpyrrolidine trihydrochloride. 8 Omg of the product was obtained. By the same operation as in Example 4, 8 Omg of this oily substance and 1-mg of 5- (3,4,5-trimethoxyphenyl) pen (2E, 4E) -genic acid 184 mg
  • Example 52 N, N'-bis [5-nitro-2- (3,4,5-trimethoxyphenyl) benzoyl] benzoyl] ethylenediamine synthesized by the method described in Example 2 20 mg ( To a solution of 0.028 acetic acid in ethyl acetate-ethyl acetate (1: 3,2) was added 10% palladium-carbon 2 Omg, and the mixture was stirred at room temperature under a hydrogen atmosphere for 3 hours. The catalyst was removed from the reaction mixture by suction filtration using celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • the concentrated form solution of the concentrated residue was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and a saturated saline solution, After drying over anhydrous sodium sulfate and concentration under reduced pressure, 17 mg (quantitative) of crude crystals of the title compound were obtained.
  • the crude crystals were recrystallized from methylene chloride-ethyl ether to obtain pale yellow crystalline powder.
  • the spleen was excised from a mouse (Balb / C, male, 8 weeks old), cut in a 0.3% BSAZHBSS, cut into single cells using a 200 mesh screen, and further treated with 0.75% ammonium chloride. Hemolysis was carried out with a 17 mM Tris solution, and a spleen cell suspension (1 ⁇ 10 ⁇ /? ⁇ ) was prepared using RPMI 1640 medium / 25 mM HPES / 0.3% BSA.
  • the drug was added on the first day of the culture, and after the culture, the IgE amount in the culture supernatant was measured by ELISA to calculate the inhibitory effect of the drug on IgE antibody production.
  • the diamide compound (1) of the present invention has an activity of suppressing IgE antibody production, it is useful as a medicament for preventing and treating various immune diseases associated with IgE, such as asthma.

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Description

明 細 書 新規なジアミ ド化合物及びこれを含有する医薬 技術分野
本発明は、 新規なジアミ ド化合物及びこれを有効成分とするアレルギー性免疫 疾患の予防、 治療に有用な医薬に関する。 背景技術
免疫グロプリン （ I g ) の一種である I g Eは、 生体内で免疫細胞がアレルゲ ンと接触することを引き金として、 B細胞から分化した I g E産生細胞によって 産生されるアレルゲン特異的な分子である。
I g Eはアレルギーの標的臓器で産生され、 アレルギー反応における中心的な エフ クター細胞である肥満細胞あるいは好塩基球表面の受容体に結合する （感 作状態） 。 感作後、 生体内にアレルゲンが侵入し、 特異的 I g Eと反応すること による刺激を受けた肥満細胞からは、 ヒスタ ミ ン、 ロイコトリェン類、 プロス夕 グランジン類、 P A F等のアレルギー性化学伝達物質あるいはトリプ夕一ゼ等の 傷害性酵素が遊離され、 血管の透過性亢進、 平滑筋収縮、 血管拡張といった即時 相のアレルギー反応が惹起される。 更に、 刺激を受けた肥満細胞からは I L— 4 等、 他の免疫系細胞を直接活性化するサイ ト力インも分泌される。 その結果とし て好酸球、 好塩基球等が組織に浸潤し、 これらの炎症細胞が分泌するアレルギー 性化学伝達物質や M B P等の組織傷害性たんぱく質が遅発相のアレルギー反応を 誘発し、 アレルギー症状を長引かせ、 重症化させる。
このことから、 I g Eはアレルギー疾患発症に根本的なところで関与する物質 であると考えられる。
そこで、 これまでに抗アレルギー剤の開発を目的として、 I g E抗体産生抑制 作用を有する化合物がいくつか見出され、 報告されているが、 必ずしも充分に目 的を達成していないのが現状である 〔薬理と治療 1 9 9 4 , 2 2 ( 3 ) ， 1 3 6 9、 特開平 1— 1 0 6 8 1 8号、 特公平 7 - 1 7 5 0 6号、 特開平 8 - 9 2 2 1 6号〕 。
従って、 本発明の目的は、 強力な I g E抗体産生抑制作用を有する化合物を見 出し、 これを有効成分とするアレルギー性免疫疾患に有効な医薬を提供すること にめる。 発明の開示
斯かる事実に鑑み、 本発明者らは鋭意研究を行った結果、 下記一般式 （ 1 ) で 表される新規なジアミ ド化合物、 その塩又はこれらの溶媒和物が優れた I g E抗 体産生抑制作用を有し、 種々のアレルギー性免疫疾患の予防、 医薬用の医薬とし て有用であることを見出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、 次の一般式 （ 1 )
0 0
II II
A-Z-C-N-Y-X-Y- N- C-Z-A ( 1 )
R R
(式中、 Aは置換基を有していてもよいフヱニル基、 ナフチル基、 ジヒ ドロナフ チル基、 インデニル基、 ピリジル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 キノ リ ル基又はィツキノ リル基を示し ；
Xは置換基を有していてもよい低級アルキレン基；置換基を有していてもよい 脂肪族環状化合物、 置換基を有していてもよい芳香族化合物もしくは置換基を有 していてもよい複素環化合物の 2価残基；置換基を有していてもよいィミノ基； 硫黄原子又は酸素原子を示し ；
Yは単結合又は低級アルキレン基を示し ； Zは基— CH=CH―、 一 C≡C―、 —（CH = CH)2—、 一 C≡C一 CH=CH—、
一 CH=CH— C≡C—又は置換基を有していてもよいベンゼン、 ピリジン、 ピリ ミジ ンもしくはピラジンの二価残基を示し ；
Rは水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基又はァラルキ ル基を示す。
ただし、 Xがエチレン基であり、 Yが単結合であり、 Zがー C≡C一であり、 か つ Rが水素原子であるときは、 Aはフエ二ル基、 4—クロロフヱニル基及び 4 — メ トキシフヱニル基のいずれでもなく ； Xがトリメチレン基であり、 Yが単結合 であり、 Zが—（CH=CH)2 -であり、 かつ Rが水素原子であるときは、 Aは 3, 4—ジクロロフヱニル基でなく ； Xがテトラメチレン基であり、 Yが単結合であ り、 Zが— CH=CH—又は—（CH二 CH)2—であり、 かつ Rが水素原子であるときは、 Aは 3, 4—ジヒドロフエニル基、 3—ヒドロキシ一 4ーメ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシ— 4ーヒ ドロキシフヱニル基及び 3， 4—ジメ トキシフヱニル基の いずれでもない。 ） で表される化合物、 その塩又はその溶媒和物を提供するもの である。
また、 本発明は上記化合物を有効成分とする医薬を提供するものである。
更に、 本発明は上記化合物及び薬学上許容される担体を含有する医薬組成物を 提供するものである。
更に、 本発明は上記化合物の医薬としての使用を提供するものである。
更にまた、 本発明は上記化合物の有効量を投与することを特徴とするァレルギ 一性免疫疾患の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明のジアミ ド化合物は、 前記一般式 （ 1 ) で表されるものであり、 これに 類似する化合物としては、 J. Me d. C h e m. 1 9 6 8 , 1 1， 1 0 7 3記 載の 5—フヱニル— 2, 4 —ペン夕ジェン酸誘導体が記載されているが、 これは、 抗マラリァ剤として記載されているのみで、 抗アレルギー剤としての記載はない c また特開昭 6 0 - 2 1 4 7 6 6号公報にも本発明の化合物 （ 1 ) に類似の化合物 が記載されているが、 これは 5―リポキシゲナーゼ作用阻害剤としての記載はあ るが、 I g E抗体産生抑制作用を有することについては何の記載も存しない。 本発明において、 アルキル基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基等にお ける 「アルキル」 としては、 通常炭素数 1〜 1 2の直鎮又は分岐鎖のアルキルが 挙げられるが、 このうち低級アルキル基が好ましい。 ここで低級アルキル基とし ては炭素数 1〜8の直鎖又は分岐鎖のものが挙げられ、 具体的には、 例えば、 メ チル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 i—プロピル基、 n —ブチル基、 i—プチ ル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 ペンチル基、 へキシル基、 ヘプ チル基及びォクチル基が挙げられるが、 このうち炭素数 1〜6のもの、 例えば、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 i —プロピル基、 n —ブチル基、 i 一ブチル 基、 t e r t —ブチル基、 n—ペンチル基、 n —へキシル基等が特に好ましい。 また、 アルコキシ基、 アルコキシカルボニル基等における 「アルコキシ」 とし ては、 通常炭素数 1〜 1 2の直鎮又は分岐鎖のアルコキシが挙げられるが、 この うち低級アルコキシ基が好ましい。 ここで、 低級アルコキシ基としては、 炭素数 1〜 8の直鎖又は分岐鎖のアルコキシ基が挙げられ、 具体的には、 メ トキシ基、 エトキン基、 n —プロポキシ基、 i 一プロポキシ基、 n—ブトキジ基、 i 一ブト キン基、 s e c —ブトキン基、 t e r t —ブトキシ基、 ペンチルォキシ基、 へキ シルォキシ基、 ヘプチルォキン基、 ォクチルォキン基が挙げられる。 これらアル コキシ基のうち炭素数 1〜 6のものが好ましい。
低級アルキレン基としては、 炭素数 1〜8の直鎖又は分岐鎖のアルキレン基が 挙げられ、 具体的にはメチレン基、 エチレン基、 プロピレン基、 トリメチレン基、 テトラメチレン基、 ペンタメチレン基、 へキサメチレン基、 ヘプタメチレン基、 ォクタメチレン基等が挙げられる。
また脂肪族環状化合物としては、 炭素数 3〜 8の飽和環状炭化水素、 例えばシ クロペンタン、 シクロへキサン、 シクロヘプタン、 シクロオクタン等のシクロア ルカンが挙げられる。
芳香族化合物としては、 ベンゼン、 ナフタレン等の炭素数 6〜 1 4の芳香族化 合物が挙げられる。
複素環化合物としては、 ピロリジン、 ピリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ホ モピペラジン等の 1〜 3個の窒素原子を含む 5〜 7員複素環化合物が挙げられる c シクロアルキル基としては、 シクロプロピル基、 シクロブチル基、 シクロペン チル基、 シクロへキシル基、 シクロへプチル基、 シクロォクチル基等の炭素数 3 〜 8のシクロアルキル基が挙げられる。
ァリール基としては、 フヱニル基、 ナフチル基等の炭素数 6〜 1 4の芳香族基 が挙げられる。 ァラルキル基としてはべンジル基、 フヱニルェチル基、 ナフチル メチル基の (：6 - 1 4ァリ一ルー Cぃ8アルキル基が挙げられる。
アルキルチオ基としては、 炭素数 1〜 8のアルキルチオ基が挙げられる。
またハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が 挙げられる。
式 （ 1 ) 中、 Aはフエニル基、 ナフチル基、 ジヒドロナフチル基、 インデニル 基、 ピリジル基、 インドリル基、 イソインドリル基、 キノ リル基又はイソキノ リ ル基を示し、 これらの基は！〜 3個の置換基を有していてもよい。 ここで、 これ らの基の置換基としては、 水酸基、 ハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子が置 換していてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 1個又は 2個の低級アル キル基が置換していてもよいァミノ基及びアルキルチオ基が例示される。 Aとし ては低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ばれる 1〜 3個が置換したフエ ニル基が特に好ましい。
Xで示される低級アルキレン基としては、 炭素数 1〜 8の直鎖又は分岐鎖のァ ルキレン基が好ましく、 炭素数 5〜 8の直鎮アルキレン基がより好ましく、 へキ サメチレン基が特に好ましい。 また は、 エチレン基である場合も好ましい。 こ れらは、 ハロゲン原子、 水酸基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アル コキシカルボニル基等の置換基を有していてもよい。 このうち、 カルボキシル基 又は低級アルコキシカルボニル基が置換していてもよい低級了ルキレン基が特に 好ましい。
また、 Xで示される脂肪族環状化合物の 2価残基としては、 炭素数 5〜 8のシ クロアル力ンの 2価残基が好ましい。 Xで示される芳香族化合物の 2価残基とし てはフエ二レン基、 ナフチレン基等が挙げられるがフエ二レン基が特に好ましい c ここでフエ二レン基としては、 1 , 2 —フエ二レン基、 1 , 3 —フエ二レン基、 1 , 4 —フエ二レン基のいずれでもよいが、 1， 2—フエ二レン基、 1 , 4 —フ ェニレン基が特に好ましい。 Xで示される複素環化合物の 2価残基としては、 ピ リジン、 ピロリジン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 ホモピぺラジン等の 2価残基が 好ましい例として挙げられる。 Xで示される脂肪族化合物、 芳香族化合物及び複 素環化合物の 2価残基並びにィミノ基には、 ハロゲン原子、 水酸基、 一級、 二級 もしくは三級のァミノ基が置換していてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ 基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 アミノ基、 アルキル了ミノ 基、 ジアルキルアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基、 ァラルキル基等が置換していて もよい。 ここで一級、 二級又は三級了ミノ基としてはァミノ基、 低級アルキルァ ミノ基又はジ低級アルキルァミノ基が挙げられる。
Xとしては、 置換基を有していてもよい脂肪族環状化合物の 2価残基、 置換基 を有していてもよい芳香族化合物の 2価残基又は置換基を有していてもよい複素 環化合物の 2価残基である場合がより好ましい。
Yで示される低級アルキレン基としては、 炭素数 1〜 8の直鎖又は分岐鎖のァ ルキレン基が好ましい。
Zで示されるベンゼン、 ピリジン、 ピリ ミジン又はピラジンの二価残基に置換 し得る基としては、 ハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ァミノ 基、 ニトロ基等が挙げられる。 Rとしては、 水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 フヱニル基、 ァ ラルキル基が好ましく、 特に水素原子、 低級アルキル基、 炭素数 5〜8のシクロ アルキル基、 フヱニル基、 ベンジル基、 フヱニルェチル基が好ましい。
ただし、 Xがエチレン基であり、 Yが単結合であり、 Zが— C≡C一であり、 か つ Rが水素原子であるときは、 Aはフエニル基、 4 一クロ口フエニル基及び 4 一 メ トキシフエ二ル基のいずれでもない。 Xがトリメチレン基であり、 Yが単結合 であり、 Zがー（CH= CH) 2—であり、 かつ Rが水素原子であるときは、 Aは 3 , 4ージクロロフヱニル基でない。 また Xがテトラメチレン基であり、 Yが単結合 であり、 Zがー CH= CH—又は一（CH = CH) 2 -であり、 かつ Rが水素原子であると きは、 Aは 3 , 4—ジヒ ドロフエニル基、 3—ヒドロキシ一 4ーメ トキシフエ二 ル基、 3—メ トキシ一 4ーヒ ドロキシフエニル基及び 3 , 4—ジメ トキシフエ二 ル基のいずれでもない。
本発明においては、 上記のうち後記実施例 3、 5、 1 3、 1 5、 2 2、 2 6、 2 9、 4 8、 4 9、 5 し 5 5及び 5 7で得られる化合物が特に好ましい。
本発明のジアミ ド化合物 （ 1 ) の塩としては、 薬学的に許容し得る塩であれば 特に限定されないが、 ジアミ ド化合物 （ 1 ) が塩基性化合物の場合には、 塩酸塩、 硫酸塩等の鉱酸塩； メタンスルホン酸塩、 酢酸塩、 シユウ酸塩、 クェン酸塩等の 有機酸塩、 また、 ジアミ ド化合物 （ 1 ) が酸性化合物の場合には、 ナトリウム塩、 力リゥ厶塩等のアル力リ金属塩； カルシウム塩、 マグネシウム塩等の了ルカリ土 類金属塩； ピリジン塩、 ピコリン塩、 トリェチルァミ ン塩等の有機塩基塩が挙げ られる。
また、 ジアミ ド化合物 （ 1 ) は、 水和物等の溶媒和物の形態であってもよい。 ジアミ ド化合物 （ 1 ) は例えば次の反応式に従って製造することができる。 0
II
A-Z-C-OH + H-N-Y-X-Y-N-H
I I
(2) R R
(3)
0 0
II II
A-Z-C-N-Y-X-Y-N-C-Z-A
I I
R R
( 1 )
〔式中、 A、 X、 Y、 Z及び Rは前記と同じものを示す〕
すなわち、 カルボン酸 （2) とジァミ ン （3) のアミ ド化反応によって本発明 化合物 （ 1 ) が得られる。
アミ ド化反応は通常のアミ ド化反応を利用することができ、 例えば、 （a) 力 ルボン酸 （2) とジァミ ン （3) を、 溶媒中縮合剤の存在下、 、 好ましくは縮合 剤及び塩基の存在下に反応させる方法、 （b) カルボン酸 （2) の反応性誘導体 とジァミン （3) を溶媒中で反応させる方法などを適用することが特に好ましい c 本反応で用いられる溶媒としては、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラ ン、 ジォキサン、 ァセトニトリル、 塩化メチレン、 ジクロ口エタン等を挙げるこ とができる。 塩基としてはピリジン、 トリェチルァミ ン、 ジイソプロピルェチル ァミ ン等の有機塩基あるいは炭酸ナトリゥム、 炭酸水素ナトリウム等の無機塩基 などを使用することができる。 縮合剤としては 1， 3—ジシクロへキシルカルボ ジイ ミ ド、 1ーシクロへキシル— 3—モルホリ ノェチルカルボジイ ミ ド、 1 — ( 3—ジメチルァミノプロピル） 一 3—ェチルカルポジイミ ド、 し 1 ' —力 ルポ二ルジィ ミダゾ一ル、 ジェチルリン酸シァニド、 ジフェニルホスホリルアジ ド、 塩化ビス （ 2—ォキソ— 3—ォキサゾリジン） ホスフィニル、 ヨウ化 2—ク ロロ一 1—メチルピリジニゥ厶等を使用することができる。 また、 カルボン酸の 反応性誘導体としては、 酸塩化物等の酸ハロゲン化物、 酸アジド、 対称酸無水物、 ビバリン酸等との混合酸無水物、 シァノメチルエステル、 p—二トロフヱニルェ ステル等の活性エステル等を使用することができる。
アミ ド化反応は、 （a ) 法、 ( b ) 法の何れの場合も 0 °C〜 1 0 0 °Cの反応温 度で、 3 0分〜 3 0時間カルボン酸 （2 ) とジァミ ン （ 3 ) を反応させることに よって終了する。 反応液から化合物 （ 1 ) と単離，精製は通常の方法を利用でき るが、 例えば、 濾過、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮、 再結晶、 各種のクロマトグラフ ィ一等に付して単離、 精製することができる。
このようにして得られた化合物 （ 1 ) は通常の方法で酸付加塩又は塩基塩とす ることができる。
また、 反応溶媒、 再結晶溶媒などの溶媒和物、 特に水和物としてもよい。
本発明のジアミ ド化合物 （ 1 ) は、 後記実施例に示すように優れた I g E抗体 産生抑制作用を有するので、 I g Eが関与する種々のアレルギー性免疫疾患、 例 えば喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 炎症性大腸疾患、 接触性皮膚 炎、 アレルギー性眼疾患等の各種アレルギー疾患の予防、 治療用の医薬として有 用でめる。
本発明のジアミ ド化合物 （ 1 ) 又はその塩は、 常法により、 薬学的に許容され る無機又は有機の担体を加えて、 固体、 半固体、 液体等の種々の経口投与剤又は 非経口投与剤とすることができる。
経口投与のための製剤としては、 錠剤、 丸剤、 顆粒剤、 軟 ·硬カプセル剤、 散 剤、 細粒剤、 粉剤、 乳濁剤、 シロップ剤、 ペレツ ト剤、 エリキシル剤等が挙げら れる。 非経口投与のための製剤としては、 注射剤、 点滴剤、 輸液、 軟膏、 ローシ ヨ ン、 トニック、 スプレー、 懸濁剤、 油剤、 乳剤、 坐剤、 点眼剤等が挙げられる c 本発明の有効成分を製剤化するには、 常法に従えばよいが、 必要により界面活性 剤、 賦形剤、 着色剤、 着香剤、 保存料、 安定剤、 緩衝剤、 懸濁剤、 等張剤その他 を適宜使用することができる。 ジアミ ド化合物 （ 1 ) 又はその塩の投与量は、 その種類、 治療ないし予防対象 疾病の種類、 投与方法、 患者の症状、 患者の年齢、 患者の性別、 患者の体重、 処 理時間等によって相違するが、 0. 0 1〜 1 0 0 OmgZkg—体重 Z日の量で投与 することができる。 斯かる投与量は日に一回あるいは数回、 例えば 2〜6回に分 けて投与することもできる。 実施例
以下、 本発明を実施例により更に詳細に説明するが、 本発明はこれらに限定さ れるものではない。
実施例 1
N, N'—ビス [ 5— ( 3， 4, 5— トリ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) ージエノィル] エチレンジァミ ンの製造 ：
Figure imgf000012_0001
エチレンジァミ ン 1 9 6mg ( 0. 7 4 mmo ) の無水ジメチルホルムア ミ ド ( 0. 9?^) 溶液に氷冷下、 5— ( 3， 4, 5— トリメ トキシフヱニル） ペンタ — ( 2 E, 4 E) —ジェン酸 2 9. 4 mg ( 0. 3 4 mmo £ ) , ト リェチルァミ ン 0. 1 2mS ( 0. 8 6匪 0 ） 及びジェチノレ リ ン酸シアニ ド 0 . 1 τηβ (0. 7 4 mmo ) を加えた。 氷浴をはずし、 室温で 1時間攪拌した後、 反応混 合物に 5 %炭酸水素ナト リウム水溶液 〔 4τηβ) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後減圧濃縮し、 得られた粗油状物 （ 2 7 4 mg) を了ルミナカラ厶クロマ トグラフィ一及びシリカゲルカラムクロマ トグラフィ一 で精製することより標題化合物 1 47mg (収率 76 %) を無色結晶性粉末として 得た。
融点 ： 2 1 3— 2 1 4 °
'H-N R(DMS0-d6, 120°C) δ ：
3.29(br S.4H), 3.72(s，6H), 3.82(s, 12H). 6. ll(d, J-15.0Hz, 2H),
6.79(d, J=15.5Hz.2H), 6.81(s, 4H), 6.89(dd, J=15.5, 9.9Hz, 2H),
7.17(dd, J=15.0, 9.9Hz,2H), 7.66(br s,2H).
実施例 2
N, N' —ビス [ 5— （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペンター （ 2 Ε， 4 Ε) —- エノィル] 一 Ν, N' —ジメチルエチレンジァミ ンの製造：
Figure imgf000013_0001
実施例 1と同様の操作により、 5— （3， 4, 5— トリメ トキシフエニル） ぺ ン夕一 （2 E, 4 E) -ジェン酸 1 98mg (0. 75 mrao ) と Ν, Ν' ージメ チルエチレンジアミ ン 29mg (0. 33mmo^) から、 標題化合物 1 47 mg (収 率 76%) を無色無定形粉末として得た。
'H-NMI DMSO- d5, 120°C) (アミ ド回転異性体の混合物） ό ：
3.01(s,6H), 3.58(s, 4H), 3.71(s, 6H). 3.80(s, 12H), 6.50-6.85(m, 4H), 6.77(s, 4H). 6.92(dd, J=15.3, 10.4Hz, 2H), 7.20(dd. J=14.6.10.4Hz, 2H).
実施例 3 . N, N' —ビス [ 5— （ 3， 4, 5— ト リ メ トキシフエニル） ペン夕一 （2 E 4 E) ージエノィル] — N, N' ージベンジルエチレンジァミ ンの製造：
Figure imgf000014_0001
実施例 1 と同様の操作により、 5— （3， 4, 5— ト リ メ トキシフヱニル） ぺ ン夕一 .4 E) —ジェン酸 24 1 mg ( 0. 9 1 mmo £ ) と N, N' ージべ ンジルエチレンジァミ ン 1 0 Omg (0. 4 2mmo ） から、 標題化合物 2 8 6 mg (収率 94 %) を無色無定形粉末として得た。
'H-N RCDMSO-de, 120V) δ ：
3.51(s,4H), 3.71(s,6H), 3.80(s, 12H), 4.61(s, 4H), 6.59(d, J=14.4Hz.2H).
6.78(s, 4H), 6.82(d, J=15.4Hz.2H), 6.91 (dd, J=15.4, 9.5Hz, 2H),
7.18-7.36(m.12H).
実施例 4
N, N' —ビス [ 5— （ 3， 4, 5— トリ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) —ジエノィル] —N, N' ージフエ二ルー 1， 3—ジァミ ノプロパンの製
5— （ 3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) —ジェン 酸 1 7 4mg ( 0. 6 6mmo ) と無水ジメチルホルムアミ ド—無水塩化メチレン ( 0 . 1 — 5 ) 溶液に、 氷冷下塩化ォキサ リ ル 0 . 0 8 0 ( 0. 9 2mmo ) を加えた後、 氷浴をはずし室温で 3 0分攪拌した。 反応混合 物を減圧濃縮し、 塩化 5— （ 3, 4, 5—トリメ トキシフヱニル） ペンター （2 E, 4 E) —ジエノィルの粗結晶を得た。
氷冷下、 N, N' —ジフエ二ルー 1 , 3—ジァミノプロパン 6 8mg ( 0. 3 0 IMIO^) のピリ ジン （ 3 τ7^) 溶液に塩化 5— （ 3, 4， 5— ト リ メ トキシフエ二 ル） ペン夕一 （ 2 Ε, 4 Ε) ージエノィルの塩化メチレン 溶液を滴下し た。 滴下終了後更に 1時間攪拌し、 反応混合物に 5 %炭酸水素ナトリウ厶水溶液 ( 5^) を加え、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで乾燥後 减圧濃縮し、 得られた粗油状物 （ 2 7 8 mg) をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一で精製することにより標題化合物 1 2 6mg (収率 5 9 %) を無色無定形粉末 として得た。
'H-NMRCDMSO-ds.120°C)<5 ：
1.73(br quint, J=7.3Hz,2H), 3.70(s, 6H), 3.75(br t, J=7.3Hz, 4H),
3.77(s, 12H), 5.87(d, J=14.7Hz,2H), 6.68-6.83(m, 4H), 6.76(s,4H),
7.15-7.28(m, 6H), 7.31-7.47(m, 6H).
実施例 5
N， N' —ビス [ 5— （ 3, 4， 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペンター （ 2 E, 4 E) —ジエノィル] 一 Ν， Ν' 一ジメチルー 1， 6—ジァミノへキサンの製
Figure imgf000015_0001
実施例 1と同様の操作により、 5— （3, 4, 5— ト リ メ トキシフ ニル） ぺ ン夕一 （2 E, 4 E) 一ジェン酸 1 7 Omg ( 0. 64 mmo ) と N, N' —ジメ チルー 1, 6—ジァミ ノへキサン 47mg ( 0. 32關 から、 標題化合物 1 94mg (収率 94 %) を無色無定形粉末として得た。
'H-NMRCD SO-d^ 120°C) ο ：
1.27-1.39 (m, 4H), 1.55(br tt, J=7.2.7.2Hz, 4H), 2.96(s.6H),
3.37(br t, J=7.2Hz, 4H), 3.72(s, 6H), 3.81(s, 12H), 6.57(d, J=14.6Hz, 2H), 6.79(d, J=15.5Hz,2H), 6.80(s,4H), 6.96(dd, J=15.5, 10.8Hz,2H),
7.19(dd. J=14.6, 10.8Hz,2H).
実施例 6
N, N' ビス [5— （3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 E:
4 E) ージエノィル] — N, N' ジベンジル一 1， 6—ジァミ ノへキサンの製 造：
Figure imgf000016_0001
実施例 1と同様の操作により、 5— (3， 4， 5— ト リ メ トキシフエニル） ぺ ン夕一 （2 E， 4 E) —ジェン酸 1 47mg ( 0. 56mmoi) と N, N' ージべ ンジル一 1, 6—ジァミ ノへキサン · 2塩酸塩 1 0 Omg ( 0. 27mmo ） 力ヽら、 標題化合物 1 65mg (収率 77 %) を無色無定形粉末として得た。
'H-N RCDMSO-ds.120°C)o ：
1.18-1.31(m, 4H), 1· 41- 1.56(m, 4H), 3.33(br t. J=7.4Hz.4H), 3.72(s, 6H), 3.80(s, 12H), 4.61(s,4H), 6.60(d, J=14.7Hz.2H), 6.80(s,4H), 6.81(d, J=15.6Hz, 2H), 6.69(dd. J=15.6, 10.5Hz.2H), 7.18-7.35(m, 12H).
実施例 7
N， N' —ビス [5— （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 Ε, 4 Ε) ージエノィル] —Ν, N' —ジシクロへキシル一 1， 6—ジァミ ノへキサ ンの製造：
Figure imgf000017_0001
実施例 1と同様の操作により、 5— (3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ぺ ンター （ 2 Ε, 4 Ε) —ジェン酸 1 54mg ( 0. 58mmoi) と Ν, Ν' —ジシ クロへキシル— 1， 6—ジァミ ノへキサン■ 2塩酸塩 1 02mg (0. 29 mmo ^ ) から、 標題化合物 1 67mg (収率 75 %) を淡褐色無定形粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-de, 120°C) δ ：
1.03-1.83 (m, 28H), 3.25(br t, J=7.7Hz, 4H), 3.72(s, 6H), 3.81(s, 12H).
3.85-4.0 Km.2H). 6.55(d, J=14.7Hz, 2H), 6.78(d, J=15.4Hz, 2H), 6.80(s, 4H),
6.97(dd. J=15.4, 10.7Hz, 2H), 7.20(d. J=14.7.10.7Hz.2H).
実施例 8
N, N' —ビス [ 5— ( 3， 4, 5— トリ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （2 E， 4 E) ージエノィル] 一 N， N' —ジフヱニル一 1, 6—ジァミ ノへキサンの製 造：
Figure imgf000018_0001
実施例 4と同様の操作により、 5— （3, 4, 5— トリメ トキシフヱニル） ぺ ンター （2 E， 4 E) —ジェン酸 i 74mg ( 0. 66 mmo ^ ) と Ν, Ν' ージフ ェニル— 1, 6—ジァミ ノへキサン 89mg (0. 33 mmo ） から、 標題化合物 1 4 9mg 率.59 %) を無色無定形粉末として得た。
Figure imgf000018_0002
：
1.19-1.33(m, 4H). 1.38-1.52(m, 4H), 3.70(br t, J=7.3Hz.4H). 3.70(s, 6H).
3.77(s, 12H), 5.90(d, J=14.7Hz,2H), 6.69-6.82(m, 4H), 6.76(s,4H),
7.16-7.48(m.12H).
実施例 9
N ， Νε—ビス [5— （3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （2 Ε, 4 Ε) ージエノィル] 一 リ ジンメチルエステルの製造 ：
Figure imgf000018_0003
実施例 1と同様の操作により、 5— (3, 4， 5— トリメ トキシフヱニル） ぺ ン夕一 （2E, 4 E) —ジェン酸 529 mg (2. 0關 o ^ ) とリジンメチルエス テル · 2塩酸塩 233 mg ( 1. Otnmo ） から、 標題化合物 45 1 mg (収率 69
%) を無色無定形粉末として得た。
'Η-隨 R(CDC 3) (アミ ド回転異性体の混合物） 5 ：
1.32-1.53 (m.2H), 1.53- 1.68(m, 2H), 1.68-2.00(m, 2H), 3.27- 3.45 On.2H), 3.75(s,3H). 3.75-3.90(m.18H), 4.62- 4.74(m, 1H), 6.05(br d, J=15.0Hz.1H), 6.14(br,d. J=15.0Hz, 1H), 6.25-6.44(m.1H), 6.61(s,2H), 6.33(s,2H), 6.68-6.87(m, 5H)， 7.00-7.47(m.2H).
実施例 1 0
N ， —ビス [5— (3, 4， 5—ト リ メ トキシフエニル） ペン夕一 （2 Ε, 4 Ε)—ジ ノィル] —リジンの製造 ：
Figure imgf000019_0001
実施例 9の操作で合成した N ， Νε—ビス [5— (3, 4, 5— ト リ メ トキ シフエニル） ペンタ一 （2 Ε, 4 Ε) —ジエノィル] — リ ジンメチルエステル 265 mg ( 0. 40 mmo ) のメタノ一ルーテトラヒ ドロフラン （ 1 一 1 mi) 溶液に 5規定水酸化カリウム水溶液 1. Οτηβ ( 5. Ommo ） を加え、 室温で 3 時間攪拌した。 反応混合物に飽和食塩水 （37π ） 及び濃塩酸 （0. 5τηβ) を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リ ウムで乾燥後減圧濃縮し、 得 られた粗油状物 （234 mg) をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製する ことにより標題化合物 203 mg (収率 8 0 %) を無色無定形粉末として得た。
Figure imgf000020_0001
：
(カルボキシル基 OHプロ トンは観測されなかった）
1.22- 1.53(m, 4H), 1.53-1.87(m.2H), 3.03-3.20(m, 2H〉, 3.67(s.6H),
3.79(s.12H), 4.10-4.28(m.1H). 6.13(br d, J=14.8Hz, 1H),
6.32(br d. J=14.8Hz.1H), 6.78(br d, J=15.2Hz, 1H),
6.79(br d, J=15.2Hz, 1H), 6.82(br s,2H), 6.83(br s,2H),
6.99(br dd, J=15.2, 11.0Hz,2H), 7.17(br dd. J=14.8, ll.0Hz.2H),
7.80-7.95(m, 1H), 8.05-8.15(m, 1H).
実施例 1 1
N, N' —ビス [ 5— ( 3， 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （2 E 4 E) 一、 エノィル] 一 1 , 6—ビス （ァミノ メチル） シクロへキサンの製造 ：
Figure imgf000020_0002
実施例 1と同様の操作により、 5— （3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ぺ ンタ一 （2E, 4 E) —ジェン酸 555 mg (2. lmmo ） と 1, 4一ビス （ァ ミ ノ メチル） シクロへキサン 1 42mg ( 1. Ommo^) 力ヽら、 標題化合物 1 1 4 mg (収率 1 8%) を無色無定形粉末として得た。
Ή-N RCDMSO-ds.120°C) δ ：
1.29-1.52(m.8H). 1.52- 1.80(m.2H), 3.13(dd. J=6.5.6.5Hz.4H), 3.72(s.6H),
3.82(s, 12H), 6.14(d, J=15.0Hz.2H), 6.78(d, J=15.4Hz, 2H), 6.80(s.4H),
6.87(dd, J=15.4, 9.7Hz.2H), 7.14(dd. J=15.0, 9.7Hz, 2H), 7.50(br t, J=6.5Hz.2H).
実施例 1 2
N, N' —ビス [5— (3, 4, 卜リメ ェニル） ペンター （ 2 E， 4 E) ―ジエノィル] 一 N, N' ― 一 1 4—ビス （ァミノメチル） シ クロへキサンの製造：
Figure imgf000021_0001
窒素雰囲気下、 実施例 1 1の操作により合成した N， N' 一ビス [5 - （3, 4, 5— トリ メ トキシフエニル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) —ジエノィル ] 一 1， 4—ビス （ァミノメチル） シクロへキサン 1 0 Orag ( 0. 1 5 mmo ^ ) の無水テ トラヒ ドロフラン （1 O ) 溶液を氷冷した。 この溶液に n—ブチルリチウムの へキサン溶液 （1. 6 M) 0. 20^ (0. 32 0^) を加えた後 1 0分攪拌 し、 更にヨウ化メチル 0.
Figure imgf000021_0002
(3. 2 mmo ） を加えた。 氷浴をはずし室温 で 1 2時間攪拌した後、 反応混合物に 1 5 %塩化アンモニゥ厶水溶液 （5 ） を 加え酢酸ェチルで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、 得られた粗油状物 （ 1 1 3mg) をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製す ることにより標題化合物 62mg (収率 60 %) を淡黄色無定形粉末として得た。 'H-NMRCDMSO-ds, 120°C) δ ：
1.30-1.50(m.8H), 1.75-し 90(m, 2H), 2.98(s, 6H), 3.30-3.40(m, 4H),
3.72(s, 6H). 3.82(s, 12H), 6.55-6.85(m.4H), 6.81(s, 4H),
6.97(dd, J=15.4, 10.6Hz.2H), 7.20(dd, J=14.5.10.6Hz, 2H). 実施例 1 3
N, N' —ビス [ 5— （ 3, 4 , 5— ト リ メ トキシフエニル） ペン夕 ( 2 E 4 Ε) —ジエノィル] — 1 , 4ージァミ ノシクロへキサンの製造 ：
Figure imgf000022_0001
実施例 1と同様の操作により、 5— （3, 4, 5— ト リ メ トキシフエニル） ぺ ン夕一 （2E, 4 E) —ジェン酸 495 mg ( 2. 2imno_nと 1, 4—ジァミ ノ シクロへキサン 1 1 4mg ( 1. Ommo^ ) 力、ら、 標題化合物 1 07 mg (収率 1 8 %) を無色無定形粉末として得た。
]H-NMR(DMS0-d6.120°C)5 ：
1.02- 1.41 (m,4H), 1.79-1.96(m.4H), 3.54-3.80(m.2H), 3.72(s，6H),
3.82(s, 12H), 6. ll(d, J=14.9Hz,2H)， 6.78(d, J=15.6Hz.2H), 6.81(s,4H),
6.87(dd, J=15.6, 9.5Hz, 2H), 7.15(dd. J=14.9, 9.5Hz, 2H),
7.41(br d, J=6.8Hz,2H).
実施例 1 4
c i s— N, N ' —ビス [ 5— ( 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕 - ( 2 E, 4 E) —ジエノィル] 一 1 , 2—ジアミ ノ シクロへキサンの製造 ：
Figure imgf000022_0002
実施例 1 と同様の操作により、 5— （ 3, 4, 5— トリメ トキシフエニル） ぺ ンタ一 （2 E, 4 E) —ジェン酸 1 7 5mg ( 0. 6 6mmoi) と c i s— 1 , 2 —ジァミノシクロへキサン 4 Omg ( 0. 3 3mmo ） から、 標題化合物 1 7 4 mg (収率 8 7 %) を無色無定形粉末として得た。
]H-N R(D S0-de.120°C) 6
1.33-1.52(m, 2H), 1.54- 1.81 (m， 6H), 3.76(s, 6H), 3.84(s, 12H),
4.03-4.16(m.2H), 6.24(d, J=15.0Hz.2H), 6.77-6.96(m.4H), 6.83(s,4H),
7.19(dd, J=15.0.8.7Hz, 2H), 7.29(br d. J=6.6Hz, 2H).
実施例 i 5
t r a n s— N, N' —ビス [ 5— （ 3, 4, 5— ト リ メ トキシフエニル） ぺ ンター （2 ， .4 E) —ジエノィル] — 1， 2—ジアミノンクロへキサンの製^
Figure imgf000023_0001
実施例 1 と同様の操作により、 5— （ 3， 4, 5— トリメ トキシフエニル） ぺ ン夕一 （ 2 E， 4 E) —ジェン酸 4 9 5mg (2. 2iraio ） と t r a n s— 1， 2—ジァミノシクロへキサン 1 1 4mg ( 1. Ommo^) 力、ら、 標題化合物 5 7 2 mg (収率 9 4 %) を無色無定形粉末として得た。 得られた無定形粉末をメタノー ル—エーテル一クロ口ホルムより再結晶し、 無色針状晶を得た。
融点： 2 5 4 - 2 5 7 °C.
Figure imgf000023_0002
：
1.22-1.40(m.4H), 1.64- 1.74(m.2H), 1.89-2.02(m, 2H), 3.62-3.71 (m.2H). 3.72(s.6H), 3.80(s.12H), 6.06(d. J=15.1Hz.2H), 6.75(d, J=15.5Hz, 2H), 6.76Cs.4H), 6.84(dd.J-15.5,9.8Hz, 2H). 7.13(dd. J=15.1, 9.8Hz.2H),
7.30-7.40(m, 2H).
実施例 1 6
( I S, 2 S) — N, N' —ビス [ 5— （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシフエニル） ペンター （2Ε， 4 Ε) —ジエノィル] 一 1， 2—ジアミ ノシクロへキサンの製
Figure imgf000024_0001
(1S，2S) 実施例 1と同様の操作により、 5— （3， 4, 5— トリメ トキシフヱニル） ぺ ンター （2 E, 4 E) —ジェン酸 i 77mg ( 0. 67 mmo £ ) と （ 1 S , 2 S) - 1 , 2—ジアミノシクロへキサン 39mg ( 0. 34 mmo ） から、 標題化合物 1 34mg (収率 65 %) を無色無定形粉末として得た。 得られた無定形粉末をェ 夕ノール—ェ一テルより再結晶し、 無色針状晶を得た。
融点： 234— 235 °C.
比旋光度： [ひ] 2 3
Figure imgf000024_0002
3).
実施例 1 7
( 1 R, 2 R) — N, N' —ビス [ 5— （ 3, 4， 5— ト リ メ トキシフエ二ル: ペンター （2E, 4 E) —ジエノィル] 一 1 , 2—ジアミノシクロへキサンの製 造：
Figure imgf000025_0001
実施例 1 と同様の操作により、 5— ( 3, 4, 5— トリメ トキシフヱニル） ぺ ン夕ー （2 E, 4 E) —ジェン酸 1 75mg ( 0. 6 6mmo ) と （ 1 R, 2 R) — 1 , 2—ジァミ ノンク口へキサン 3 8mg ( 0. 3 3隱 から、 標題化合物 1 9 4mg (収率 9 7%) を無色無定形粉末として得た。 得られた無定形粉末をェ 夕ノール—エーテルより再結晶し、 無色針状晶を得た。
融点： 23 4— 2 3 6 °
比旋光度： [a] 23 D=— 240。 (c 0.50, CHC^ 3).
実施例 1 8
N, N—ビス [N— [ 5— （ 3， 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペンター ( 2 E, 4 E) —ジエノィル] — 3—ァミ ノプロピル] メチルァミ ンの製造 ：
Figure imgf000025_0002
実施例 1 と同様の操作により、 5— (3, 4, 5— 卜リ メ トキシフ ニル） ぺ ン夕一 （2 E, 4 E) —ジェン酸 2 9 5 mg ( l . i国 o^) と N, N—ビス （ 3 —ァ ミ ノ プロ ピル） メチル了 ミ ン 8 1 mg ( 0. 5 6mmo_i ) から、 標題化合 物 34 1 mg (収率 96 %) を無色無定形粉末として得た。
- NMR(DMS0- ds, 120°C) [アミ ド回転異性体の混合物（7: 1) ] 5 ：
1.61(tt. J=7.0, 7.0Hz, 0.5H). 1.62(tt, J=7.0, 7.0Hz.3.5H). 2.16(s.0.4H), 2.17(s,2.6H), 2.36(t, J=7.0Hz.0.5H), 2.37(t. J-7.0Hz, 3.5H),
3.19(dt, J=7.0, 7.0Hz, 0.5H), 3.21(dt, J=7.0, 7. OHz.3.5H), 3.72(s.5.2H), 3.72(s.0.8H), 3.81(s, 10.5H), 3.82(s, 1.5H), 6.11 (d, J=15. OHz, 0.2H), 6.12(d, J=15.0Hz, 1.8H), 6.77(d, J=15.5Hz.2H). 6.79(s, 3.5H),
6.80(s, 0.5H), 6.87(dd, J=15.5, 10.0Hz, 2H), 7.14(dd, J=15.0, 10.0Hz, 0.2H), 7.15(dd. J=15.0, 10.0Hz, 1.8H), 7.56(br t, J=7. OHz, 2H).
実施例 1 9
1 , 4— ビス [N— [ 5— ( 3 , 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕 ( 2 E, 4 E) —ジエノィル] 一 3—ァミノプロピル] ピぺラジンの製造：
Figure imgf000026_0001
実施例 1と同様の操作により、 5— (3, 4, 5— トリメ トキシフエ二ル） ぺ ン夕一 （2E, 4 E) —ジェン酸 66 Omg (2. 5mmo^) と 1， 4—ビス （ 3 ーァミノプロピル） ピぺラジン 25 1 mg ( 1. 3 mmo ^ ) 力、 ら、 標題化合物 424 mg (収率 4 9 %) を無色無定形粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-de.120°C)o ：
1.62(tt, J=6.9, 6.9Hz,4H). 2.34(t, J=6.9Hz.4H), 2.41(s,8H).
3.19(dt, J=6.9, 6.9HZ.4H), 3.72(s, 6H), 3.82(s, 12H), ぐ: ^ 3 ^τκ α ,ミ丄— ε— [Λ( y r-x - (3 'a ζ ) — ベ （ ΐ ζ imm
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£09£0IL6d£/∑Dd ム OAV の製造：
Figure imgf000028_0001
実施例 4と同様の操作により、 5— (3, 4, 5— トリメ トキシフヱニル） ぺ ン夕一 （ 2 E， 4 E) —ジェン酸 1 3 6mg (0. 5 1mmo ） と 1， 4ービ ス （N—べンジルー 3—ァミノプロピル） ピぺラジン 97mg ( 0. 26 mmo ^ ) から粗結晶を得、 この粗結晶をクロロホルム—へキサンから再結晶することによ り標題化合物 1 2 lmg (収率 54 %) を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点： 1 9 1一 1 93 °C.
'Η-剛 R(DMS0- d6, 120°C) δ ：
1.68(tt, J=7.0,7.0Hz.4H), 2.28(t, J=7.0Hz.4H), 2.37(s,8H).
3.41(br t. J=7. OHz, 4H). 3.75(s, 6H), 3.84(s.12H), 4.66(s,4H),
6.67(d. J=14.7Hz,2H). 6.83(s.4H), 6.86(d, J=15.6Hz,2H),
6.98(dd, J=15.6, 10.3Hz, 2H), 7.22-7· 38 (m.12H).
実施例 22
N, N' —ビス [ 5— （ 3， 4 , 5— トリメ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 Ε， 4 Ε) —ジエノィル] — 1 , 4一ビス （アミノメチル） ベンゼンの製造：
Figure imgf000028_0002
実施例 4と同様の操作により、 5— (3, 4， 5— トリメ トキシフヱニル） ぺ ン夕一 （2 E, 4 E) —ジェン酸 3 1 8mg ( 1. 2画 o ） と 1， 4—ビス （ァ ミノメチル） ベンゼン 68mg (0. 50 mmo £ ) から粗結晶を得、 この粗結晶を メタノールークロロホルム—へキサンから再結晶することにより標題化合物 23 Omg (収率 73 %) を無色微細針状晶として得た。
融点： 228 - 230 °C.
'H-刚 R(DMS0- d6, 120°C) δ ：
3.72(s,6H), 3.82(s, 12H), 4.35(d, J=5.9Hz,4H), 6.17(d. J=15.0Hz, 2H),
6.79(d, J=15.5Hz.2H), 6.81(s,4H), 6.89(dd. J=15.5, 9.5Hz, 2H).
7.20(dd, J=15.0, 9.5HZ.2H), 7.23(s, 4H), 8.03(br t. J=5.9Hz.2H).
実施例 23
N, N' —ビス [5— （ 3, 4， 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペンター （2 E, 4 E) —ジエノィル] 一 N, N' —ジメチル一 1， 4一ビス （了ミ ノ メチル） ベ ンゼンの製造：
Figure imgf000029_0001
実施例 1 2と同様の操作により、 実施例 22の操作で合成した N, N' —ビス [5 - (3, 4， 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) —ジエノ ィル] — 1 , 4一ビス （ァミ ノ メチル） ベンゼン 1 8 Omg ( 0. 29mmo£) と ヨウ化メチル 0.
Figure imgf000029_0002
) から標題化合物 1 1 7mg (収率 62 %) を無色無定形粉末として得た。 得られた無定形粉末をクロ口ホルム一へキサンよ り再結晶し、 無色結晶性粉末を得た。
融点： 22 3 - 22 6。
'Η-圖 R(DMS0- ds, 120V) δ ：
2.96(s,6H), 3.72(s,6H), 3.81(s.12H), 4.61(s,4H),
6.65(d, J=14.7Hz.2H), 6.80(s, 4H), 6.83(d. J=15. lHz,2H),
6.97(dd, J=15.1, 10.5Hz, 2H). 7.22(s, 4H), 7.27(dd, J=14.7.10.5Hz, 2H).
実施例 24
N, N' —ビス [ 5— （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペンター （ 2 Ε; 4 Ε) —ジエノィル] 一 1 , 3—ビス （ァミ ノ メチル） ベンゼンの製造 ：
Figure imgf000030_0001
実施例 1 と同様の操作により、 5— （ 3, 4, 5— ト リ メ トキシフヱニル） ぺ ンター （ 2 E， 4 E ) — ジェン酸 1 8 0 mg ( 0. 6 8匪 o ^ ) と 1， 3—ビ ス （アミノ メチル） ベンゼン 0. 04 57^ (0. 34画 0 ） から粗結晶を得、 この粗結晶をメタノール—クロ口ホルム一へキサンから再結晶することにより標 題化合物 1 2 7mg (収率 5 9 %) を無色鳞片状晶として得た。
融点： 1 94一 1 9 5 °C.
'H-NMRCD SO-de.120°C)o ：
3.72Cs.6H). 3.81(s.12H). 4.36(d. J=5.9Hz.4H), 6.18(d, J=15.2Hz.2H).
6.79(d, J=15.5Hz.2H). 6.81(s.4H), 6.89(dd. J=15.5.9.8Hz.2H),
7.13-7.28(m, 4H), 7.20(dd, J=15.2, 9.8Hz.2H), 8.06(br t, J=5.9Hz,2H . 実施例 2 5
2, 6—ビス [N—メチル一 N— [ 5— ( 3, 4, 5— ト リ メ トキシフエニル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) ージエノィル] アミ ノ メチル] ピリ ジンの製造：
Figure imgf000031_0001
実施例 1 と同様の操作により、 5— （ 3， 4, 5— ト リ メ トキシフエニル） ぺ ンター （2 E, 4 E) —ジェン酸 3 7 1 mg ( 1. 4mmo ） と 2, 6—ビス （メ チルァミ ノ メチル） ピリ ジン 1 1 5mg ( 0. 7 0 mmo ) より標題化合物 1 0 3 mg (収率 2 2%) を淡黄色無定形粉末として得た。
'Η-剛 R(DMS0- d6， 120°C)(5 ：
3.05(s, 6H), 3.72(s.6H), 3.81(s, 12H). 4.68(s,4H),
6.66(d, J=14.7Hz, 2H), 6.79(d, J-15.5Hz, 2H), 6.80(s,4H),
6.96(dd, J=15.5, 10.6Hz.2H), 7.15(d, J=7.8Hz, 2H),
7.24(dd, J=14.7, 10.6Hz, 2H), 7.73(t, J=7.8Hz, 1H).
実施例 2 6
N， N' —ビス [ 5— （ 3, 4, 5— ト リ メ トキシフエニル） ペン夕— （2 E, 4 E) —ジエノィル] — 1， 2—ジァミ ノベンゼンの製造：
Figure imgf000031_0002
実施例 4と同様の操作により、 5— （3, 4, 5— トリメ トキシフヱニル） ぺ ンタ一 （2E, 4 E) —ジェン酸 40 Omg ( I . 5mmo ） と 1， 2—ジァミノ ベンゼン 7 Omg (0. 65mmo^) から、 標題化合物 378 mg (収率 97 を 無色結晶性粉末として得た。
融点： 226— 229 °C.
'H-N RCD SO-de, 120°C) δ ：
3.73(s.6H), 3.82(s, 12H), 6.33(d, J=15. lHz,2H), 6.84(s,4H),
6.89(d. J=15.5Hz.2H), 6.99(dd. J=15.5, 9.7Hz, 2H). 7.13-7.19(m.2H),
7.35(dd. J=15.1,9.7Hz, 2H), 7.61-7.67(m, 2H), 9.32(br s.2H).
実施例 27
N, N ' ビス [ 5— （ 3 , 4 , 5— ト リ メ トキシフエニル） ペンター （ 2 E , 4 Ε) —ジエノィル] 一 Ν, N' 一ジメチルー 1, 2—ジ了ミ ノベンゼンの製造
Figure imgf000032_0001
実施例 1 2と同様の操作により、 実施例 26の操作で合成した N, N' —ビス [5— （3， 4, 5— ト リ メ トキシフエニル） ペンター （ 2 E， 4 E) —ジエノ ィル] — 1, 2—ジァミ ノベンゼン 1 66mg ( 0. 28 mmo ) とヨウ化メチル 0. 40^ (6. 4mmo ） から標題化合物 1 54mg (収率 88 %) を無色無定 形粉末として得た。
'H-N RCDMSO-de, 120°C) o ：
3.14(s, 6H). 3.68(s, 6H), 3.74(s, 12H), 6.02(br d. J=14.9Hz.2H), 6.69-6.87(m, 4H). 6.72(s.4H), 7· 21 (dd, J=14.9, 7.9Hz, 1H),
7.22(dd, J=14.9,7.9Hz, 1H). 7.34- 7.41 (m, 2H)， 7.44-7.51 (m, 2H).
実施例 28
N， N' —ビス [ 5— ( 3, 4 , 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 Ε, 4 Ε) ージエノィル] — Ν, N' —ジベンジルー 1, 2—ジァミ ノベンゼンの製 造：
Figure imgf000033_0001
実施例 1 2と同様の操作により、 実施例 26の操作で合成した Ν， Ν' —ビス [5— (3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペンター （ 2 Ε, 4 Ε) —ジエノ ィル] — 1, 2—ジァミノベンゼン 1 68mg ( 0. 28瞧 o _0 と臭化べンジル 0. 65 ( 5. 5mmo ） から標題化合物 1 47mg (収率 67 %) を淡黄色無 定形粉末として得た。
- R(DMS0-ds, 120°C) (アミ ド回転異性体の混合物） 5 ：
3.64-3.78(m.18H), 3.60-5.30(br.4H), 6.03(br d, J=14.8Hz, 2H),
6.69-6.85(m, 8H), 7.00-7.08(m, 2H), 7.13-7.41 (m.14H).
実施例 29
N, N' —ビス [ 5— （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペンター （ 2 Ε, 4 Ε) —ジエノィル] 一 2, 3—ジァミ ノフエノールの製造：
Figure imgf000034_0001
5 - ( 3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) —ジェン 酸 2 8 6 mg ( 1. 1 mmo ) の無水ジメチルホルムアミ ドー無水塩化メチレン
( 0. - 1 0 ） 溶液に、 氷冷下塩化ォキサリル 0. 1 2 （し 3 mmo ) を加えた 氷浴をはずし室温で 3 0分攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 塩 化 5— ( 3, 4, 5— ト リ メ トキシフエニル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) —ジエノ ィルの粗結晶を得た。
2, 3—ジァミ ノ フエノール 4 4mg ( 0. 3 5 mmo^ ) の無水塩化メチ レ ン
( 5 mS) 溶液にピリ ジン
Figure imgf000034_0002
( 2 5 mmo ) を加えた後氷冷し、 塩化 5— （ 3 , 4, 5— ト リ メ トキシフエニル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) —ジエノィルの塩化メ チレン 溶液を約 5分かけ滴下した。 滴下終了後更に 1時間攪拌した後、 反応混合物に水を加え、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで 乾燥後減圧濃縮し、 得られた粗油状物 （ 5 1 5mg) をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製することにより N, N' — 0— トリ [ 5— ( 3, 4, 5— トリ メ トキシフエニル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) —ジエノィル] 一 2, 3—ジァ ミ ノ フエノール 2 5 8 mg (収率 8 5 %) を淡褐色無定形粉末として得た。
氷冷下、 上記の操作により合成した N, Ν' , 0 - トリ [5— ( 3， 4, 5 - ト リ メ トキシフニニル） ペン夕一 （ 2 Ε, 4 Ε) —ジエノィル] 一 2， 3—ジァ ミ ノフエノール 1 9 6mg ( 0. 2 3mmo£) の無水メタノール一無水テトラヒ ド 口フラン （ 3τ^— 3 ） 溶液に炭酸力リウ厶 1 9mg ( 0. 1 4mmo ) を加えた 後、 氷浴をはずし室温で 1時間攪拌した。 反応混合物に 1規定塩酸 0. 5 m び 飽和食塩水 5 を加え、 クロ口ホルム抽出した。 有機層を無水硫酸ナト リウムで 乾燥後減圧濃縮し、 得られた粗油状物 （5 1 5mg) をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一で精製することにより標題化合物の粗結晶 1 26mg (収率 90 %) を 得た。 得られた粗結晶をエタノール—エーテルより再結晶することにより淡黄色 結晶性粉末を得た。
融点： 20 9 - 2 1 0 °C.
'H-NMRCDMSO-de, 120°C) δ ：
3.72(s,3H), 3.73(s,3H), 3.81(s, 6H). 3.81(s,6H)， 6.29(d. J=15.1Hz, 1H), 6.40(d, J=15.1Hz, 1H), 6.74(dd, J=8.2, 1.5Hz.1H), 6.83(s,2H), 6.84(s.2H), 6.86(d, 15.8Hz, 1H), 6.90(d, J=15.8Hz, 1H), 6.97(dd, J=15.8, 10.0Hz, 1H),
6.99(dd. J=15.8， 10.0Hz, 1H). 7.07(dd, J=8.2, 8.2Hz.1H),
7.27(dd, J=8.2, 1.5Hz, 1H), 7.31 (dd, J=15.1, 10.0Hz, 1H),
7.36(dd. J=15.1, 10.0Hz, 1H), 9.08(br s, 1H), 9.10(br s，2H).
実施例 30
N， N' —ビス [ 5— （ 3， 4 , 5— トリ メ トキシフエニル） ペンター （ 2 Ε， 4 Ε) —ジエノィル] — 3, 4—ジァミノ安息香酸メチルの製造：
Figure imgf000035_0001
実施例 4と同様の操作により、 5— (3, 4, 5— トリメ トキシフヱニル） ぺ ン夕一 （2 E, 4 E) —ジェン酸 389 mg ( 1. 5 mmo ^ ) と 3， 4ージァミノ 安息香酸メチル 1 07mg (0. 65mmo ) から粗結晶を得、 この粗結晶をエタ ノール一エーテルから再結晶することにより標題化合物 305 mg (収率 72 %) を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点 ： 25 0て以上.
Figure imgf000036_0001
120°C)o ：
3.73(s.3H), 3.73(s,3H), 3.82(s.6H), 3.83(s,6H). 3.86(s.3H),
6.36(d, J=15.0Hz.1H), 6.37(d, J=15.0Hz, 1H), 6.85(s,2H)， 6.86(s.2H),
6.91(d, J=15.5Hz, 2H). 7.00(dd. J=15.5.9.5Hz.2H),
7.38(dd, J=15.0.9.5Hz, 2H), 7.75(dd, J=8.6, 2.0Hz, 1H),
7.92(d, J=8.6Hz, 1H), 8.24(d, J=2.0Hz, 1H)， 9.48(br s, 1H)，
Figure imgf000036_0002
実施例 3 1
N, N' —ビス [ 5— ( 3, 4， 5— ト リ メ トキシフエニル） ペンター （2 E: 4 E) ージエノィル] — 3, 4—ジァミ ノ安息香酸の製造：
Figure imgf000036_0003
実施例 1 0と同様の操作により、 実施例 30の操作で合成した N, Ν' 一ビス [5— （3， 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 Ε， 4 Ε) —ジエノ 「ル] 一 3， 4ージァミノ安息香酸メチル 1 53mg ( 0. 23mmo_nから粗結 晶を得、 この粗結晶をェタノ一ルーェ一テルから再結晶することにより標題化合 物 1 4 lmg (収率 94 %) を淡黄色結晶性粉末として得た。 融点： 202 - 205 °C.
^-N!iO MlSO- ds, 120°C) (カルボキシル基 OH プロ トンは観測されなかった） <5 ： 3.73(s, 6H), 3.82(s, 6H), 3.82(s, 6H), 6.36(d, J=14.9Hz.1H),
6.36(d. J=14.9Hz, 1H), 6.85(s,2H), 6.86(s,2H), 6.91 (d, J=15.5Hz, 2H), 7.00(dd, J=15.5, 9.5Hz.2H), 7.38(dd, J=14.9， 9.5Hz.2H),
7.74(dd. J=8.4,2. OHz, 1H), 7.88(d, J=8.4Hz.1H), 8.21(d, J=2.0Hz, 1H), 9.47(br S.2H).
実施例 32
N, N' —ビス [ 5— （ 3， 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 E 4 E) -ジエノィル] ー 1， 2—ジァミノ一 4ーメ トキシベンゼンの製造：
Figure imgf000037_0001
実施例 4と同様の操作により、 5— （3， 4， 5— トリメ トキシフヱニル） ぺ ン夕一 （2E, 4 E) —ジェン酸 1 7 1 mg ( 0. 65mmo^) と 1, 2—ジアミ ノー 4—メ トキシベンゼン ' 2塩酸塩 65mg ( 0. 3 1 mmo ^ ) から粗結晶を得、 この粗結晶をエタノール一エーテルから再結晶することにより標題化合物 1 33 mg (収率 68 %) を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点： 23 1 - 233で.
'H-N RCD SO-ds, 120°C) o ：
3.73(s, 6H), 3.77(s,3H), 3.82(s, 6H). 3.82(s.6H).
6.30(d, J=15.0Hz.1H), 6.31(d. J=15.0Hz, 1H), 6.75(dd, J=3.3.2.8Hz, 1H), O 98/16497
6.84(s, 4H), 6.87(d, J=15.4Hz, 1H), 6.88(d. J=15.4Hz, 1H),
6.98(dd， J=15.4, 9.9Hz, 1H), 6.99(dd. J=15.4, 9.9Hz.1H),
7.33(dd, J=15.0， 9.9Hz， 1H)， 7.34(dd, J=15.0, 9.9Hz.1H)，
7.38(d, J=2.8Hz, 1H), 7.43(d, J=8.8Hz.1H), 9.18(br s, 1H),
9.26(br s, 1H).
実施例 3 3
N, N' —ビス [5— （ 3， 4, 5— トリ メ トキシフエ二ル） ペン夕. ( 2 E, 4 E) ージエノィル] — 1 , 2—ジァミ ノ一 4一二トロベンゼンの製造
Figure imgf000038_0001
実施例 4と同様の操作により、 5— （ 3, 4, 5— トリメ トキシフエ二ル） ぺ ン夕一 （2 E, 4 E) —ジェン酸 6 2 3 mg ( 2. 2mmo^) と 1， 2—ジァミ ノ 一 4一二トロベンゼン ' 2塩酸塩 1 5 3 mg ( 1. 0 mmo ) から粗結晶を得、 こ の粗結晶を酢酸ェチルークロロホルム一へキサンから再結晶することにより標題 化合物 4 9 2 mg (収率 7 6 %) を黄色結晶性粉末として得た。
融点： 2 3 7— 23 9 °C.
'H-N RCDMSO-de, 120°C) o ：
3.73(s, 6H). 3.83(s,6H), 3.83(s,6H). 6.38(d, J=14.9Hz.1H),
6.41(d, J=14.9Hz, 1H). 6.86(s,2H), 6.87(s,2H). 6.94(d. J=15.5Hz, 2H),
7.02(dd. J=15.5, 8.4Hz, 2H), 7.41(br dd, J=14.9, 8.4Hz, 2H),
8.00(dd. J=9.0.2.4Hz.1H). 8.09(d. J=9.0Hz, 1H), 8.60(d. J=2.4Hz.1H), O 98/16497
.9.60(br s， 1H). 9.64(br s, 1H).
実施例 34
N, N' —ビス [ 5— ( 3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペンター ( 2 E 4 E) —ジエノィル] — 1 , 4ージァミノベンゼンの製造：
Figure imgf000039_0001
実施例 4と同様の操作により、 5— （3, 4, 5— トリメ トキシフエ二ル） ぺ ン夕一 （2 E, 4 E) —ジェン酸 35 Omg ( 1. 3rano^) と i , 4ージァミノ ベンゼン · 2塩酸塩 1 2 lmg (0. 67 mmo ^ ) から粗結晶を得、 この粗結晶を ジメチルホルムアミ ド—エーテルから再結晶することにより標題化合物 1 35mg (収率 34 %) を黄色結晶性粉末として得た。
融点： 270 °C.
'H-N RCD SO-ds, 120°C) δ
3.73(s, 6H), 3.83(s, 12H), 6.31 (d, J=15.1Hz, 2H), 6.85(s,4H),
6.87(br d. J=15.5Hz.2H), 6.95(dd. J=15.5.9.2Hz.2H).
7.32(ddd, J=15.1,9.2, 0.7Hz,2H), 7.58(s,4H), 9.58(br s,2H).
実施例 35
N, N' —ビス [ 5— ( 3, 4， 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) ージエノィル] — 3, 5—ジ了ミノ安息香酸メチルの製造：
Figure imgf000040_0001
C02Me
実施例 4と同様の操作により、 5— (3, 4, 5— トリメ トキシフエ二ル） ぺ ンタ一 (2E, 4 E) —ジェン酸 340 mg (l. 3隨0^ ) と 3, 5—ジァミ ノ 安息香酸メチル 1 05mg (0. 64 mmo ) から粗結晶を得、 この粗結晶をクロ 口ホルム—エーテルから再結晶することにより標題化合物 30 1 mg (収率 72 %) を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点： 1 58 - 1 62で.
]H-NMR(DMS0-d6, 120°C)5 ：
3.74(s, 6H), 3.84(s.12H), 3.87(s.3H), 6.34(d. J=14.9Hz.2H). 6.86(s,4H),
6.90(br d, J=15.4Hz.2H). 6.98(dd, J=15.4, 9.0Hz, 2H),
7.36(ddd, J=14.9， 9.0, 1.0Hz, 2H), 7.99(d, J=2.1Hz, 2H). 8.33(t, J=2.1Hz, 1H), 9.91(br s,2H).
実施例 36
N, N' —ビス [ 5— ( 3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （2 E, 4 E) —ジエノィル ] 一 3, 5—ジァミノ安息香酸の製造：
Figure imgf000040_0002
実施例 1 0と同様の操作により、 実施例 35の操作で合成した N, N' -ビス [5— (3, 4， 5— ト リ メ トキシフエニル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) —ジエノ ィル] — 3, 5—ジァミ ノ安息香酸メチル 1 6 1 mg ( 0. 24画 o ） から粗結 晶を得、 この粗結晶をエタノール—エーテルから再結晶することにより標題化合 物 1 56mg (収率 99%) を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点： 250 °C.
'Η- NMR(DMS0- ds, 120°C) (カルボキシル基 OH プロトンは観測されなかった） 5 ： 3.74(s, 6H), 3.84(s, 12H), 6.36(d. J=14.9Hz, 2H), 6.86(s,4H),
6.89(br d, J=15.4Hz, 2H), 6.98(dd. J=15.4, 9.2Hz.2H),
7.36(ddd, J=14.9， 9.2, 1.0Hz, 2H), 7.97(d. J=2.0Hz.2H),
8.30(t, J=2.0Hz, 1H), 9.90(br s,2H).
実施例 37
N, N' —ビス [ 5— ( 3, 4， 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) ージエノィル] — 1， 3—ジアミ ノー 5— (N, N—ジメチルアミ ノ メチ ル） ベンゼンの製造：
Figure imgf000041_0001
実施例 4と同様の操作により、 5— （3, 4, 5— トリメ トキシフエニル） ぺ ンター （2E， 4 E) —ジェン酸 1 52mg ( 0. 58mmo ） と し 3—ジアミ ノー 5— (N, N—ジメチルアミ ノ メチル） ベンゼン 5 lmg (0. 3 1 mmo ) から標題化合物 1 28mg (収率 63 % ) を淡黄色無定形粉末として得た。 'H-NMRCDMSO-d .120°C) o ：
2.24(s, 6H), 3.41(s,2H), 3.73(s,6H), 3.83(s.12H),
6.34(d, J=14.9Hz.2H), 6.86(s,4H), 6.87(br d. J=15.4Hz.2H),
6.96(dd, J=15.4, 9.3Hz.2H), 7.32(ddd, J=14.9.9.3, 1.0Hz.2H),
7.33(d, J=2.0Hz,2H), 7.95(t, J=2.0Hz, 1H), 9.65(br s,2H).
実施例 38
2, 3—ビス [5— (3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕 ( 2 E; 4 E) ージエノィルァミ ノ ] ピリ ジンの製造：
Figure imgf000042_0001
実施例 4と同様の操作により、 5— （3， 4, 5— トリメ トキシフヱニル） ぺ ン夕一 （2E, 4 E) —ジェン酸 302 mg ( 1. lmmo^) と 2， 3—ジァミ ノ ピリジン 53mg ( 0. 4 9mmo^) から標題化合物 255 mg (収率 8 7 %) を黄 色無定形粉末として得た。
Figure imgf000042_0002
120°C) (—方のアミ ド NH プロ トンは観測されなかった） (？ ： 3.73(s,3H), 3.74(s,3H), 3.82(s, 6H), 3.83(s, 6H).
6.26(d. J=15.0Hz, 1H), 6.52(d. J-15.0Hz, 1H), 6.85(s.2H). 6.86(s.2H).
6.91-7.06(m, 4H)， 7.26(dd, J=8.1, 4.6Hz, 1H)， 7.33(dd, J=15.0， 10.1Hz, 1H),
7.46(ddd, J=15.0, 8.9, 1.3Hz, IH), 8.19(dd, J-4.6, 1.6Hz, 1H),
8.31(dd, J=8.1,1.6Hz, 1H), 9.53(br s. IH).
実施例 39 3, 4—ビス [5— （3, 4, 5— 卜 リ メ 卜キシフエニル） ペンター （ 2 E 4 E) ージエノィルァミ ノ ] ピリ ジンの製造：
Figure imgf000043_0001
実施例 4と同様の操作により、 5— (3, 4, 5— トリメ トキシフエニル） ベ ン夕一 （2E, 4 E) 一ジェン酸 263 mg ( l. 0 mmo ) と 3, 4—ジァミ ノ ピリジン 47mg ( 0. 43mmo ) から標題化合物の粗結晶 88 mg (収率 34 %) を得た。 この粗結晶をエタノール一エーテルから再結晶することにより黄色結晶 性粉末として得た。
融点： 1 74 - 1 76 °
'H-N CDMSO-de, 120°C) δ ：
3.73(s,3H), 3.74(s,3H), 3.82(s,6H), 3.83(s, 6H), 6.36(d, J-15.0Hz, 1H),
6.37(d, J=15.0Hz.1H), 6.85(s,2H). 6.86(s,2H). 6.88-7.06(m, 4H),
7.39(ddd. J=15.0, 7.8.1.2Hz, 1H). 7.39(dd, J-15.0, 9.3Hz, 1H),
7.94(d, J=5.5Hz.1H), 8.29(d. J=5.5Hz.1H), 8.65(s, 1H). 9.48(br s.2H). 実施例 40
2， 6—ビス [5— (3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) ージエノィルァミ ノ ] ピリ ジンの製造：
Figure imgf000044_0001
実施例 4 と同様の操作により、 5— （ 3, 4, 5— トリメ トキシフエ二ル） ぺ ンタ一 （2 E, 4 E) —ジェン酸 3 0 2mg ( 1. 1匪 ο_ί) と 2, 6—ジァミ ノ ピリジン 5 3mg ( 0. 4 9mmoi) から標題化合物の粗結晶 2 5 0 mg (収率 8 5 %) を得た。 この粗結晶をクロ口ホルム—エーテルから再結晶することにより黄 色結晶性粉末を得た。
融点： 2 0 3 - 2 0 7。 '
'H-NMRCDMSO-de.120°C) o ：
3.74(s, 6H), 3.83(s, 12H), 6.51(d, J=15. lHz,2H), 6.86(s，4H)，
6.88-7.02(m, 4H), 7.38(ddd, J=15.1, 7.6, 2.5Hz, 2H), 7.67-7.82(m.3H).
9.68(br s,2H).
実施例 4 1
N, N' —ビス [ 5— (2, 6—ジメ トキシフエニル） ペン夕一 （ 2 E， 4 E) 一ジエノィル] 一 1， 4—ビス （ァミ ノメチル） ベンゼンの製^ ：
Figure imgf000044_0002
実施例 1と同様の操作により、 5— （2, 6—ジメ トキシフヱニル） ペンター ( 2 E, 4 E) —ジェン酸 1 5 6mg ( 0. 67(111110 ） と 1， 4—ビス （ァミ ノ メチル） ベンゼン 45mg ( 0. 33 mmo ) から標題化合物 1 28 mg (収率 68 %) を無色無定形粉末として得た。
-NMR (腹 SO- d6, 120°C) (アミ ド回転異性体の混合物） 5 ：
3.83(s, 12H), 4.34(d, J=5.9Hz.4H), 6.01-6.16(m, 2H),
6.66(d, J=8.3Hz, 4H), 7.01- 7.25(m, 6H), 7.19(t, J=8.3Hz, 2H),
7.23(s.4H), 7.94(br t. J=5.9Hz.2H).
実施例 42
N, N' —ビス [ 5— ( 4 - t e r t—プチルー 2—メ トキシフエニル） ペン ター （2E, 4 E) —ジエノィル] 一 し 4—ビス （アミ ノ メチル） ベンゼンの
Figure imgf000045_0001
実施例 1と同様の操作により、 5— ( 4— t e r t—プチルー 2—メ トキシフ ェニル） ペンター （2E, 4 E) —ジェン酸 1 52mg ( 0. 59關 o ） と 1, 4一ビス （アミノメチル） ベンゼン 4 Omg (0. 29 mmo ^ ) から粗結晶を得、 この粗結晶をクロ口ホルム一へキサンから再結晶することにより標題化合物 1 1 7mg (収率 65 %) を無色結晶性粉末として得た。
融点： 237 - 239 °
'H-NMR(D S0-d5.120°C) o ： 1.30(s.18H), 3.84(s, 6H). 4.34(d. J=6. lHz.4H). 6.13(br d. J=15.0Hz.2H).
6.89(ddd. J=15.6, 10.5, 0.5Hz.2H), 6.93-7.00(m, 4H), 7.05 (d. J=15.6Hz, 2H).
7.20(dd, J=15.0, 10.5Hz,2H), 7.23(s.4H). 7.42(d, J=7.8Hz,2H),
7.98(br t, J=6. lHz,2H).
参考例 1
trans - 1—ベンジルー 3, 4—ビス（ Ύ ミ ノ メチル） ピロ リ ジンの製造： 氷冷下、 フマロニ ト リ ノレ 2 9 1 mg ( 3. 7隱 ο_β) 及び N—ベンジル一 N 一 （メ トキシメチル） トリメチルンリルメチルァミ ン 1. 06 g (4. 5 mmo ) の無水塩化メチレン （7.
Figure imgf000046_0001
溶液に 1 Mトリフルォロ酢酸塩化メチレン溶液 0. 37 0. 37 mmo ^ ) を加えた後、 氷浴をはずし室温で 4時間撹拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液及び飽和食塩水で洗浄後無水硫酸ナ トリウムで乾燥し、 減圧濃縮することにより trans — 1—べンジルー 3, 4—ジ シァノピロリジンを含む油状物 789 mgを得た（1 )。 この様にして得た油状物 7 8 9 mgのエタノール—クロ口ホルム （ 1 0 ： 1 , 22 溶液に酸化白金 54. 6mgを加え、 水素雰囲気下室温で 3日間撹拌した。 セライ トを用いた吸引 濾過により反応混合物から触媒を除去し、 瀘液を減圧濃縮した。 濃縮残渣の水 - メタノール溶液に炭酸カリウム 1. 5 g ( 1 1 mmo f ) を加え、 撹拌後再度減圧 濃縮した。 得られた濃縮残渣をアルミナカラムクロマトグラフィーにより精製し、 標題化合物 4 03 mg (収率 49 %) を無色油状物として得た。
(1) Terao. Y.： Kotaki. H.： Imai. N.； Achiwa, K. Chem. Pharm. Bull. 1985.
33, 2762-2766.
実施例 43
trans — 1—ベンジル一 3, 4— ビス [5 (3, 4， 5— ト リ メ トキシフエ二 ル） ペンター （ 2 E, 4 E) ージエノ ィルア ミ ノ メチル] ピロ リ ジンの製造：
Figure imgf000047_0001
実施例 4と同様の操作により、 5— （3， 4, 5—トリメ トキシフエ二ル） ぺ ンタ— （2E， 4 E) —ジェン酸 1 9 1mg (0. 73 mmo ） と参考例 1に示し た方法で合成した trans — 1—ベンジル— 3, 4—ビス （アミノメチル） ピロリ ジン 72mg (0. 33 mmo ) から標題化合物 88 mg (収率 38 %) を淡黄色無 定形粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-de, 120°C) δ ：
1.98-2.13(m, 2H), 2.36(dd, J=9.1， 5.4Hz.2H). 2.71 (dd, J=9.1, 7.1Hz, 2H), 3.19(ddd. J=13.3, 6.1, 6.1Hz, 2H), 3.25鼠 J=13.3.6.1, 6.1Hz, 2H)，
3.58(s.2H), 3.72(s, 6H), 3.80(s, 12H), 6. ll(d, J-15.1Hz, 2H),
6.77(d, J=15. lHz,2H), 6.78(s.4H), 6.86(dd. J=15.1, 9.4Hz,2H),
7.12-7.32(m, 5H), 7.15(dd, J=15.1, 9.4Hz, 2H), 7.58(br t, J-6. lHz,2H).
参考例 2
trans — 1ーメチルー 3 , 4—ビス （tert—ブトキシカルボニルァミノメチル） ピロリ ジンの製造：
参考例 1に示した方法で合成した trans — 1—ベンジル— 3, 4—ビス （アミ ノメチル） ピロリジン 304 mg (に 4mmo ） のし 4ージォキサン
溶液に、 氷冷下、 1規定水酸化ナトリウム水溶液 4.
Figure imgf000047_0002
及び ジ— tert—プチルジ力一ボナート 9 1 7mg ( 4. 2 mmo ) を加え 1時間撹拌し た。 氷浴をはずし、 室温で 24時間撹拌した後、 反応混合物をクロ口ホルムで抽 出した。 有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後減圧濃縮し、 得られた粗油状物を シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、 trans — 1一ベンジル— 3, 4一ビス （tert—ブトキシカルボニルァミノメチル） ピロリジン 2 5 6 mg (収率 4 4 %) を無色油状物として得た。
この様にして得た trans — 1 —ベンジルー 3, 4—ビス （tert—ブトキシカル ボニ儿アミ ノ メチル） ピロ リ ジン 2 0 3 mg ( 0. 4 9 mmo f ) のメタノール （ 5 m） 溶液に 1 0 %パラジウム—炭素 5 Omg及びギ酸 0. 2
Figure imgf000048_0001
) を加え、 室温で 4時間撹拌した。 セライ トを用いた吸引濾過により反応混合物か ら触媒を除去し、 濾液を減圧濃縮した。 得られた粗油状物をシリカゲルカラムク 口マトグラフィ一により精製し、 trans - 3, 4一ビス （tert—ブトキシカルボ ニルァミノメチル） ピロリジン 1 6 5mg (定量的） を無色油状物として得た。 上記の操作で合成した trans — 3, 4—ビス一 （tert—ブトキシカルボニルァ ミ ノ メチル） ピロリ ジン 1 4 5mg ( 0. 4 4 mmo ) のァセトニト リル （ 1. 5 ni) 溶液に 3 7%ホルムアルデヒ ド水溶液 0. 2 Οττ^ ( 2. 7 mmo ) 及び水素 化シァノホウ素ナトリウム 4 6. 9 mg ( 0. 7 5画 o^) を加えた。 室温で 2 0 分撹拌した後、 この溶液に酢酸を加え pH約 5に調整し、 室温でさらに 3 0分撹拌 した。 反応混合物に 1規定水酸化ナトリウム水溶液を加え pH約 1 0 とした後、 ク 口口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥後減圧濃縮すること により得られた粗油状物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、 標題化合物の粗結晶 9 0. 1 mg (収率 6 0 %) を得た。
実施例 4 4
trans — 1 —メチル一 3 , 4—ビス [5— ( 3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二 ル） ペンター （ 2 E, 4 E) —ジエノィルアミ ノ メチル] ピロリ ジンの製造：
Figure imgf000048_0002
参考例 2に示した方法で合成した trans — 1—メチル— 3, 4—ビス （tert— ブトキシカルボニルアミ ノ メチル） ピロリ ジン 8 1 tng ( 0. 24mmo ） の塩化 メチレン ( I τηϋ 溶液に、 氷冷下トリフルォ σ酢酸 （0. 5 ) を加え、 2時間 撹拌した。 反応混合物を減圧濃縮し、 trans — 1—メチル— 3, 4—ビス （アミ ノメチル） ピロリジン三トリフルォロ酢酸塩を含む油状物を得た。 実施例 4と同 様の操作により、 この油状物と 5— （ 3, 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン ター （2E, 4 E) —ジェン酸 1 53mg ( 0. 58 mmo ^ ) から標題化合物の粗 結晶 97mg (収率 64 %) を得た。 この粗結晶をクロ口ホルム一ジェチルェ一テ ルより再結晶することにより無色結晶性粉末を得た。
融点 ： 1 97— 200 °C.
'H-N RCD SO-ds.120°C) 5：
1.97-2.12(m.2H), 2.25(s,3H)， 2.30(dd, J=9.2, 5. OHz.2H),
2.64(dd, J=9.2, 6.4Hz.2H)， 3.12-3.29(m, 4H). 3.72(s, 6H), 3.80(s, 12H), 6.12(d.J=15. lHz,2H), 6.78(d, J=15.6Hz,2H). 6.79(s,4H),
6.87(dd. J=15.6, 9.6Hz, 2H)， 7.16(dd, J=15.1, 9.6Hz, 2H)，
7.59(br t, J=5.4Hz.2H).
参考例 3
trans — 3， 4—ビス （tert—ブトキシカルボニルァミ ノ） 一 1一メチルピロ リ ジンの製造：
trans 一 3， 4—ビス （tert—ブトキンカルボニルァ ミ ノ） ピロ リ ジン （】） 77 Omg (2. 5 mmo f ) のァセ トニト リノレ （1 1 溶液に 37%ホルムアル デヒ ド水溶液 1. 1 m£ ( 1 5 mmo ) 及び水素化シァノホウ素ナトリウム 270 mg ( 4. 3 mmo ) を加えた。 室温で 20分撹拌した後、 この溶液に酢酸を加え pH約 5に調整し、 室温でさらに 30分撹拌した。 反応混合物に 2. 5規定水酸化 ナト リウム水溶液を加え pH約 1 0とした後、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後減圧濃縮することにより得られた粗油状物をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィ一により精製し、 標題化合物 73 Omg (収率 9 1 %) を無色油状物として得た。
(1) Yoon, S. S.； Still, W. C. Tetrahedron 1995, 51, 567-578.
実施例 45
trans - 3, 4—ビス [5— （3， 4, 5— ト リ メ トキシフエニル） ペン夕— ( 2 E, 4 E) —ジエノィルァミ ノ ] 一 1—メチルピロリジン塩酸塩の製造：
Figure imgf000050_0001
参考例 3に示した方法で合成した trans — 3， 4—ビス （tert—ブトキシカル ボニルァミ ノ） 一 1一メチルピロリ ジン 1 0 Omg ( 0. 32 mmo £ ) のテトラヒ ドロフラン 溶液に 4規定塩化水素酢酸ェチル溶液 を加え、 室温 で 2時間、 次いで 50°Cの浴内で 30分撹拌した後、 反応混合物を減圧濃縮する ことにより trans — 3, 4—ジァミ ノー 1—メチルピロ リ ジン三塩酸塩を含む油 状物 8 Omgを得た。 実施例 4と同様の操作により、 この油状物 8 Omgと 5 - （3， 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 E, 4 E) —ジェン酸 1 84mg
( 0. 70 mmo ） から trans — 3， 4—ビス [5— (3， 4, 5— ト リ メ トキ シフエニル） ペンター （2E, 4 E) —ジエノィルァミ ノ] — 1一メチルピロリ ジン 6 6mg (収率 34 %) を淡黄色無定形粉末として得た。 得られた無定形粉末 60 mg ( 0. 090隠 0 ） のエタノール （ 1 π） 溶液に 1規定塩酸 0. i 0
(0. 1 Ommo ) を加え、 減圧濃縮することにより標題化合物を淡黄色無定形 粉末として得た。
'Η-剛 R (標題化合物の遊離塩基のデータ）（DMS0 ds, 120°C) ό ：
2.27(s.3H), 2.60-2.70Cm.2H), 3.10-3.20(m, 2H), 3.72(s, 6H), 3.82(s, 12H). 4.20-4.30(m.2H). 6.13(d. J = 15.9Hz.2H). 6.81(s.4H). 6.73- 6.92(m.4H), 7.16 (dd. J=15.0， 10.0Hz,2H), 7.80-7.90(m.2H).
実施例 46
N, N' —ビス [ 3— （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシフエニル） 一 2—プロピノ ィル] — 1, 3—ジァミ ノプロパンの製造：
Figure imgf000051_0001
実施例 1と同様の操作により、 3— （3, 4， 5— トリメ トキシフエニル） 一 2—プロピン酸 26 Omg ( 1. 1匪 0 ） と 1 , 3—ジァミ ノプロパン 3 7 mg (0. 5 1 mmo^) から粗結晶を得、 この粗結晶をアセ トン—ジェチルエーテル から再結晶することにより標題化合物 1 1 8mg (収率 46 %) を無色結晶性粉末 として得た。
融点： 1 58 - 1 60 °C.
Ή-NMRCCDC 3)<5：
1.78(br tt, J=6.2, 6.2Hz,2H), 3.46(br dt, J=6.2, 6.2Hz,4H), 3.85(s, 12H), 3.88(s, 6H), 6.56(br t. J=6.2Hz,2H). 6.79(s, 4H).
実施例 47
N, N' —ビス [ 5— （ 3， 4 , 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ペン夕一 （ 2 Ε) —ェン一4—イノィル] — 1, 2—ジァミ ノベンゼンの製造：
Figure imgf000052_0001
実施例 4 と同様の操作により、 5— （ 3, 4 , 5— トリメ トキシフエニル） ぺ ン夕一 （ 2 E) —ェン一 4 —イン酸 1 1 5mg ( 0. 4 4mmo^ ) と 1， 2—ジァ ミ ノベンゼン 2 2 mg ( 0. 2 0 mmo ^ ) から標題化合物の粗結晶 9 2 mg (収率 7 7 %) を得た。 この粗結晶を酢酸ェチルーへキサンから再結晶することにより 淡黄色針状晶を得た。
融点： 2 3 2 - 2 3 4 °C.
'H-NMRCDMSO-de.120°C) <5：
3.74(s, 6H), 3.80(s, 12H), 6.70(d, J-15.6Hz.2H), 6.87(d, J=15.6Hz.2H),
7.15-7.21 (m, 2H), 7.64-7.71 (m, 2H). 9.33(br s,2H).
実施例 4 8
trans — N, N' —ビス [ 3 — ( 3, 4—ジヒ ドロ一 6， 7, 8— トリメ トキ シ一 2—ナフチル） プロパー （ 2 E) —エノィル] — 1， 2—ジァミノシクロへ キサンの製造：
Figure imgf000052_0002
実施例 4と同様の操作により、 3— ( 3, 4—ジヒ ドロ- 6， 7， 8— トリ メ トキシー 2—ナフチル） プロパ一 （ 2 E) —ェン酸 1 6 Omg ( 0. 5 5mmo^) と trans — 1， 2—ジアミノンクロへキサン 2 9 mg ( 0. 2 5mmo ） から標題 化合物の粗結晶 I 6 5mg (収率 9 9 %) を得た。 この粗結晶をクロ口ホルム一へ キサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点： 1 8 9 - 1 9 C.
'H-NMRCDMSO-de, 120°C) o：
1.23- 1.38(m, 4H), 1.60-1.75(m, 2H), 1.90-2.00(m, 2H),
2.36(dd. J=8.0, 8.0Hz, 4H), 2.74(dd. J=8.0.8.0Hz.4H), 3.40-3.55 (m.2H), 3.73(s, 6H), 3.78(s, 6H), 3.81(s, 6H), 6.04(d, J=15.4Hz, 2H), 6.60(s,2H), 6.83(s.2H), 7.18(d, J=15.4Hz,2H), 7.35-7.42(m.2H).
実施例 4 9
1 , 4—ビス [ 3— （ 6, 7 , 8— ト リ メ トキシー 2—ナフチル） プロパー ( 2 Ε) 一エノィルアミノメチル] シクロへキサンの製造：
Figure imgf000053_0001
実施例 4と同様の操作により、 3— （ 6, 7, 8— トリ メ トキシー 2—ナフチ ル） プロパ一 （ 2 Ε) —ェン酸 6 Omg ( 0. 2 1 mmo ) と 1， 4—ビス （アミ ノメチル） シクロへキサン 1 4mg ( 0. 1 Ommo ） から標題化合物 4 Omg (収 率 6 0 %) を淡黄色無定形粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-de, 120°C) (ジァステレオマーの混合物： ァミ ド回転異性体の混合 物 ： アミ ド C(0)NHプロ トンは観则されなかった） 5 ：
1.43-1.55(m.8H). 1.75-1.85 (m.2H), 3.09(m.1H). 3.20(m, 1H),
3.45-3.53(m, 2H), 3.88(s, 6H), 3.93(s.6H), 4.00(s.6H),
6.69(d, J=15.6Hz.2H), 7.50-7.56(m, 2H), 7.57-7.65(m, 2H), 7.12(s,2H),
7.74(d, J=8.5Hz.2H), 8.04(s,2H).
実施例 50
N, N—ビス [N— [ 3— （ 5， 6—ジメ トキシ一 し 1—ジメチルー 2—ィ ンデニル） プロパー （2E) —エノィル] — 3—ァミ ノプロピル] メチルァミ ン の製造 ：
Figure imgf000054_0001
実施例 1と同様の操作により、 3— (5, 6—ジメ トキシ一 し 1ージメチル — 2—ィンデニル） プロパー （ 2 Ε) —ェン酸 3 Omg ( 0. 1 1 mmo ) と N， N—ビス （ 3—ァミ ノプロピル） メチルァミ ン 7. 0 mg ( 0. 048i io ） 力、 ら標題化合物 3 Omg (収率 95%) を淡黄色無定形粉末として得た。
'H-NMRCDMSO-ds.120°C) δ：
1.31(s.12H), 1.50-1.68(m.4H), 2.19(s,3H), 2.38(t, J=7.0Hz.4H).
3.15-3.25(m, 4H), 3.76(s, 6H), 3.81(s, 6H), 6.30(d. J=16. lHz,2H),
6.89(s,2H), 6.98(s,2H)， 7.04(s,2H), 7.25(d, J=16.1Ηζ， 2H),
7.58-7.67(m.2H).
実施例 5 1
N, N' —ビス [4— ( 3, 4, 5— 卜 リ メ トキシフエ二ル） ベンブイル] 一 3, 4—ジァミ ノ ピリ ジンの製造
Figure imgf000055_0001
実施例 4と同様の操作により、 4— (3， 4, 5— トリメ トキシフニニル） 安 息香酸 230 mg (0. 80 mmo ^ ) と 3， 4 — ジァ ミ ノ ピ リ ジ ン 2 2 mg (0. 20 [MO ） から標題化合物の粗結晶 1 0 Omg (収率 77 を得た。 こ の粗結晶をエタノール一へキサンから再結晶することにより淡黄色針状晶を得た < 融点： 225 - 226 °C.
-隨 R (アミ ド回転異性体の混合物）（DMSO- ds, 120°C)5 ：
3.75(s,3H)， 3.76(s,3H), 3.86(s,6H)， 3.87(s，6H), 6.96(s,2H),
6.97(s,2H), 7.74-7.82(m, 4H), 7.97(br d， J=5.3Hz, 1H),
7.99(d. J=8.7Hz,2H). 8.06(d, J=8.7Hz.2H), 8.41(d, J=5.3Hz.1H),
8.75(br s, 1H). 9.96(br s,2H).
実施例 52
N, Ν' —ビス [5—二トロー 2— （3, 4， 5— ト リ メ トキシフエニル） ベ ンゾィル] エチレンジァミ ンの製造：
Figure imgf000055_0002
実施例 1 と同様の操作により、 5—ニトロ— 2— ( 3, 4 , 5— 卜リメ トキシ フエニ儿） 安息香酸 7 3mg ( 0. 2 2mo£ ) とエチ レ ン ジァ ミ ン 6. 0 mg ( 0. 1 Ommo ) から標題化合物の粗結晶 6 1 mg (収率 8 8 %) を得た。 この 粗結晶を塩化メチレン キサンから再結晶することにより淡黄色結晶性粉末を 得た。
融点： 2 5 0で以上.
'H-N R(D S0-d6, 120°C)o：
3.13-3.21 (m.4H), 3.74(s, 6H), 3.78(s.12H), 6.74(s,4H),
7.68(d. J-8.5Hz.2H), 7.93- 8.01 (m, 2H), 8.18(d. J=2.4Hz,2H),
8.23(dd, J=8.5,2.4Hz,2H).
実施例 5 3
Ν, Ν' —ビス [5—アミ ノー 2— ( 3， 4， 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ベ ンゾィル] エチレンジァミ ンの製造：
Figure imgf000056_0001
実施例 5 2に示した方法で合成した N, N' —ビス [ 5—二トロー 2— （ 3, 4， 5 — ト リ メ トキシフ エ二ル） ベンゾィル] エチ レ ンジァ ミ ン 2 0 mg ( 0. 0 2 8隱 0 ） の酢酸—酢酸ェチル （ 1 ： 3 , 2 ） 溶液に 1 0 %パラジ ゥ厶-炭素 2 Omgを加え、 水素雰囲気下室温で 3時間撹拌した。 セライ トを用い た吸引濾過により反応混合物から触媒を除去し、 瀘液を减圧濃縮した。 濃縮残渣 のクロ口ホルム溶液を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液及び飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナト リウムで乾燥後減圧濃縮することにより、 標題化合物の粗結晶 1 7 mg (定量的） を得た。 この粗結晶を塩化メチレン—ジェチルエーテルから再結晶 することにより淡黄色結晶性粉末を得た。
融点： 250て以上.
'H-NMRCD SO-de.120°Ο ο：
2.98-3.15(m.4H), 3.69(s,6H), 3.74(s, 12H). 4.86(br s, 4H). 6.56(s, 4H), 6.61(d, J=2.4Hz, 2H), 6.65(dd, J=8.2, 2.4Hz, 2H)， 7.04(d, J=8.2Hz, 2H), 7.25-7.33(m, 2H).
実施例 54
N， N' —ビス [ 5— ( 3， 4， 5— ト リ メ トキシフエニル） 一 3—ピリ ジン カルボニル] 一 N, Ν' 一ジメチルー 1, 6—ジァミノへキサンの製造：
Figure imgf000057_0001
実施例 1と同様の操作により、 5— （3， 4, 5— トリメ トキシフエニル） ― 3—ピリジンカルボン酸 95mg ( 0. 33mmo£) と N, N' —ジメチル 1, 6 ージァ ミ ノへキサン 2 2 mg ( 0. 1 5睡 0 ^ ) から標題化合物 1 0 1 mg (収 率 97%) を淡黄色無定形粉末として得た。
'H-N RCD SO-de, 120°C) o：
1.22(t, J=6.8, 4H). 1.49-1.64(m, 4H), 2.91(s，6H), 3.23-3.40(m.4H),
3.75(s, 6H). 3.83(s, 12H), 6.96(s.4H). 7.97(dd. J=2.1, 1.9Hz.2H),
8.48(d, J=l.9Hz, 2H), 8.88(d, J=2.1Hz, 2H). 実施例 55
1, 4—ビス [ 4一フルオロー 3一 （ 3， 4， 5— ト リ メ トキシフエニル） ベ ンゾィルアミ ノ メチル] ベンゼンの製造：
Figure imgf000058_0001
実施例 1と同様の操作により、 4—フルオロー 3— （3, 4， 5—トリメ トキ シフエニル） 安息香酸 1 35mg ( 0. 44画0 ） と 1， 4—ビス （アミノ メチ ル） ベンゼン 27mg ( 0. 20 mmo ) から標題化合物 1 30 mg (収率 9 1 %) を無色無定形粉末として得た。
Ή-NMRCTミ ト"回転異性体の混合物）（DMS0- d6， 120°C) δ：
3.76(s, 6H), 3.82(s, 12H), 4.47(d, J=5.9Hz,4H), 6.82(s.2H). 6.83(s.2H), 7.28(dd, J=10.4, 8.5Hz， 2H), 7.29(s, 4H), 7.87(ddd. J=8.5, 4.8.2.4Hz, 2H). 7.98(dd, J=7.5, 2.4Hz,2H), 8.63(br t, J=5.9Hz,2H).
実施例 56
N， N' —ビス [4ーメチルー 3— （ 3， 4, 5— ト リ メ トキシフエ二ル） ベ ンブイル] エチレンジァミ ンの製造：
Figure imgf000058_0002
実施例 1 と同様の操作により、 4一メチル— 3— ( 3, 4, 5— トリメ トキシ フェニル） 安息香酸 1 3 3mg (0. 4 4 mmo ^ ) とエチ レ ン ジァ ミ ン 1 2 mg ( 0. 2 0 mmo £ ) から標題化合物の粗結晶 1 0 0 mg (収率 7 9 %) を得た。 こ の粗結晶をエタノール—へキサンから再結晶することにより無色結晶性粉末を得 た。
融点： 2 0 4— 2 0 6 °C.
'H-NMR(Tミ ド回転異性体の混合物）（DMSO- ds 120°C) δ
2.27(s, 6H), 3.47- 3.49(m 4H)， 3.75(s, 6H), 3.79(s, 12H), 6.57(s, 4H), 7.30(d. J=7.8Hz,2H), 7.68(br d. J=l.9Hz, 2H), 7.69(br dd, J=7.8, 1.9Hz,2H), 8.07-8.17(m, 2H).
実施例 5 7
N N' —ビス [4—メ トキシ一 3— (3, 4 5— トリ メ トキシフエニル） ベンゾィル ] ー し 4—ジァミ ノベンゼンの製造：
Figure imgf000059_0001
実施例 4と同様の操作により、 4ーメ トキシー 3— （ 3, 4, 5—トリメ トキ シフヱニル） 安息香酸 9 8mg ( 0. 3 1 0 ） と し 4ージァミ ノベンゼン二 塩酸塩 25 mg ( 0. 1 4 mmo ） から粗結晶を得、 この粗結晶をメタノールーク ロロホルム—ジェチルエーテルから再結晶することにより標題化合物 5 2mg (収 率 5 3%) を淡黄色結晶性粉末として得た。
融点： 25 0 °C以上. -丽 R(DMS0- d6, 120°C) δ：
3.77(s, 6H), 3.83(s, 12H), 3.86(s, 6H), 6.83(s,4H), 7.19(d, J=8.5Hz.2H), 7.69(s,4H), 7.94(d, J=2.0Hz,2H), 7.96(dd, J=8.5.2.0Hz.2H),
9.73(s，2H).
試験例 1
I gE抗体産生抑制作用の評価
マウス （Balb/C， 雄性、 8週合） から脾臓を摘出し、 0. 3 %BSAZHBSS中で 紬切後、 2 0 0 meshスク リーンを用い単個細胞とし、 更に 0. 75 %塩化アンモ 二ゥム— 1 7mM Tris 溶液により溶血させ、 RPMI 1640 培地 / 2 5 mM HPES /0. 3 % BSAを用いて脾臓細胞浮遊液 （ 1 X 1 0 Ί/?ηβ) を調製した。 マウス 抗マウス Thy— 1 , 2モノ クローナル抗体 （Cedarlane社製） と 4°Cにて 1時間 反応後、 遠心し、 沈渣細胞を再度浮遊させた （ 1 X 1 0 "/mL RPMI/HPES/BSA) c 次に低細胞毒性ゥサギ補体 （Cedarlane社製） と 3 7 °Cにて 1時間反応させた後、 lympholyte M (Cedarlane社製) を用いた比重遠心法により死細胞を除去し、 生 細胞として B細胞分画を得た。
9 6 穴プ レ ー ト を用 い、 B細胞 （ 1 05/0. 2 ml/well) を LPS (E. coli 026:B6、 DIFC0社製） と共に 1 日培養した後、 マウス IL- 4 (Genzyme社製） を添加し、 更に 7日間培養した。
薬物は培養初日に添加し、 培養後、 培養上清中の I gE量を ELISA 法にて測定 することにより、 薬物の I gE抗体産生抑制作用を算定した。 薬物濃度 1 0— 5M での阻害活性を表 1に示した。 表 1
Figure imgf000061_0001
産業上の利用可能性
本発明のジアミ ド化合物 （ 1 ) は、 I g E抗体産生抑制作用を有するので、 I g Eが関与する免疫疾患、 例えば喘息等の各種アレルギー疾患の予防、 治療用 の医薬として有用である。

Claims

1 . 次の一般式 （ 1 )
0 0
II II
A-Z- C-N-Y-X-Y-N- C-Z-A ( 1 )
I I
R 請 R
(式中、 Aは置換基を有していてもよいフヱニル基、 ナフチル基、 ジヒ ドロナフ チル基、 インデニル基、 ピリジル基、 インド囲リル基、 イソインドリル基、 キノ リ ル基又はィソキノ リル基を示し ；
Xは置換基を有していてもよい低級アルキレン基；置換基を有していてもよい 脂肪族環状化合物、 置換基を有していてもよし、芳香族化合物もしくは置換基を有 していてもよい複素環化合物の 2価残基；置換基を有していてもよいィミノ基； 硫黄原子又は酸素原子を示し ；
Yは単結合又は低級アルキレン基を示し ； Zは基— CH二 CH―、 一 C C―、
_ (CH二 CH) 2—、 一 C≡C— CH二 CH―、 一 CH二 CH— Cョ C—又は置換基を有していて もよいベンゼン、 ピリジン、 ピリ ミジンもしくはピラジンの二価残基を示し ；
Rは水素原子、 低級アルキル基、 シクロアルキル基、 ァリール基又はァラルキ ル基を示す。
ただし、 Xがエチレン基であり、 Yが単結合であり、 Zが— C≡C—であり、 か つ Rが水素原子であるときは、 Aはフエニル基、 4 一クロ口フエニル基及び 4 — ーメ トキシフエニル基のいずれでもなく ； Xがトリメチレン基であり、 Yが単結 合であり、 Zか一（CH= CH) 2 -であり、 かつ Rが水素原子であるときは、 Aは 3 , 4—ジクロロフヱニル基でなく ； Xがテトラメチレン基であり、 Yが単結合であ り、 Zが— CH = CH—又は—（CH = CH) 2—であり、 かつ Rが水素原子であるときは、 Aは 3 , 4—ジヒドロフエニル基、 3—ヒ ドロキシ一 4ーメ トキシフエ二ル基、 3—メ トキシ— 4—ヒドロキシフヱニル基及び 3 , 4—ジメ トキシフヱニル基の いずれでもない。 ） で表される化合物、 その塩又はその溶媒和物。
2 . Aが、 水酸基、 ハロゲン原子、 1〜 3個のハロゲン原子が置換してもよい低 級アルキル基、 低級アルコキシ基、 1個もしくは 2個の低級アルキル基で置換さ れていてもよいァミノ基及び低級アルキルチオ基から選ばれる 1〜 3個が置換し ていてもよいフエニル基、 ナフチル基、 ジヒドロナフチル基、 インデニル基、 ピ リジル基、 ィンドリル基、 イソインドリル基、 キノ リル基又はィソキノ リル基で ある請求項 1記載の化合物、 その塩又はその溶媒和物。
3 . が、 カルボキシル基又は低級アルコキシカルボニル基が置換していてもよ い低級アルキレン基である請求項 1記載の化合物、 その塩又はその溶媒和物。
4 . Xがハロゲン原子、 水酸基、 一級、 二級もしくは三級のァミノ基が置換して いてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基又はァラルキル基が置換していてもよい炭素数 5〜 8のシクロアル力ン の 2価残基である請求項 1記載の化合物、 その塩又はその溶媒和物。
5 . Xがハロゲン原子、 水酸基、 一級、 二級もしくは三級のァミノ基が置換して いてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基又はァラルキル基が置換していてもよいフエ二レン基である請求項 1記 載の化合物、 その塩又はその溶媒和物。
6 . Xがハロゲン原子、 水酸基、 一級、 二級もしくは三級のァミノ基が置換して いてもよい低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 カルボキシル基、 低級アルコキ シカルボニル基、 アミノ基、 アルキルアミノ基、 ジアルキルアミノ基、 ニトロ基、 シァノ基又はァラルキル基が置換していてもよいピリジン、 ピロリジン、 ピペリ ジン、 ピぺラジン又はホモピぺラジンの 2価残基である請求項 1記載の化合物、 その塩又はその溶媒和物。
7. 請求項 1〜 6記載の化合物、 その塩又はこれらの溶媒和物を有効成分とする 医薬。
8. I gE抗体産生抑制剤である請求項 7記載の医薬。
9. アレルギー性免疫疾患の予防、 治療剤である請求項 7又は 8記載の医薬。
1 0. 喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 炎症性大腸疾患又は接触性 皮膚炎の予防、 治療剤である請求項 7〜 9のいずれか 1項記載の医薬。
1 1. 請求項 1〜6記載の化合物及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組 成物。
1 2. 請求項 1〜 6記載の化合物の医薬としての使用。
1 3. 医薬が I gE抗体産生抑制剤である請求項 1 2記載の使用。
1 4. 医薬がアレルギー性免疫疾患の予防、 治療剤である請求項 1 2記載の使用 c
1 5. 医薬が、 喘息、 アトピー性皮膚炎、 アレルギー性鼻炎、 炎症性大腸疾患又 は接触性皮膚炎の予防、 治療剤である請求項 1 2記載の使用。
1 6. 請求項 〜 6記載の化合物の有効量を投与することを特徴とするアレルギ 一性免疫疾患の処置方法。
1 7. アレルギー性免疫疾患が、 喘息、 アレルギー性鼻炎、 炎症性大腸疾患又は 接触性皮膚炎である請求項 1 6記載の処置方法。
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