WO1998012186A1 - Procede de preparation d'ethers glycidyliques - Google Patents

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WO1998012186A1
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glycidyl ether
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Yoshiro Furukawa
Kazuhiro Kitaori
Tetsuya Yanagimoto
Masafumi Mikami
Hiroshi Yoshimoto
Junzo Otera
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Daiso Co., Ltd.
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D301/00—Preparation of oxiranes
    • C07D301/27—Condensation of epihalohydrins or halohydrins with compounds containing active hydrogen atoms
    • C07D301/28—Condensation of epihalohydrins or halohydrins with compounds containing active hydrogen atoms by reaction with hydroxyl radicals

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing glycidyl ether, which is important as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and biologically active substances, and an optically active form thereof.
  • Glycidyl ether is an important synthetic intermediate in the production of various pharmaceuticals.
  • so-called -receptor blockers which are frequently used as cardiovascular drugs, especially as antiarrhythmic drugs and antihypertensive drugs, are basically produced using glycidyl ether as an important intermediate.
  • this glycidyl ether has been produced by reacting the corresponding alcohol with an epoxy compound such as epichlorohydrin / glycidyl p-toluenesulfonate.
  • an epoxy compound such as epichlorohydrin / glycidyl p-toluenesulfonate.
  • the reaction is carried out in the presence of an alkali metal base such as sodium hydride / sodium hydroxide or an organic base such as triethylamine or pyridine.
  • the glycidyl ether is synthesized by treating the resulting 3-chloro or tosyloxy 2-propanol derivative with a base by reacting it with a catalyst or a mineral acid such as sulfuric acid or a Lewis acid such as tin tetrachloride.
  • a catalyst or a mineral acid such as sulfuric acid or a Lewis acid such as tin tetrachloride.
  • an epoxy compound such as epichlorohydrin / glycidyl p-toluenesulfonate must be used in excess, which is not economical.
  • a strong base such as sodium hydride / sodium hydroxide
  • the post-treatment such as neutralization
  • the use of sodium hydride entails the risk of ignition in the post-treatment.
  • the reaction process is multi-step and complicated. Further, in the case of an aryl group having a substituent which is unstable under acidic or basic conditions, a high yield cannot be expected.
  • glycidyl ether has an asymmetric carbon and has optical isomerism.
  • studies have been made on each optically active substance. That is, it is extremely important to establish a method for easily producing optically active compounds of these series of compounds with high optical purity.
  • optically active epichlorohydrin, glycidyl p-toluenesulfonate, and glycidyl m-nitrobenzenesulfonate have been studied in combination with various bases 5 '. . Examples of these are disclosed in Japanese Patent Publication No. Hei 11-212282, Japanese Patent Laid-open No.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, when producing an glycidyl ether by reacting an epoxide compound with an alcohol and performing the reaction in the presence of a fluorine salt, a good yield is obtained. It has been found that the desired compound can be easily obtained, and the present invention has been completed.
  • Optically active epoxy compounds When used in the form of a body, the target compound obtained can be obtained as an optically active substance with almost no racemization.
  • R represents a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted aromatic group, or a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • the halogen atom represented by the substituent X of the epoxy compound represented by the formula (1) includes a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and is preferably a chlorine atom and a bromine atom.
  • the sulfonyloxy group represented by X is preferably an unsulfated or substituted alkylsulfonyl group having 1 to 10 carbon atoms such as a methanesulfonyloxy group and a trifluoromethanesulfonyloxy group.
  • epoxy compound (1) examples include: epichlorohydrin, epibu mouth mohydrin, glycidyl methanesulfonate, glycidyl trifluoromethanesulfonate, glycidylethanesulfonate, glycidylpropanesulfonate, glycidylbutanesulfonate, Glycidylphenyl methanesulfonate, glycidyl p-trifluoromethylbenzenesulfonate, glycidylbenzenesulfonate, glycidyl p-toluenesulfonate, glycidyl 2,4,6-triisopropylbenzenesulfonate, glycidyl p-tert-Butylbenzenesulfonate, glycidyl p-chlorobenzenesulfonate, glycidyl p-bromo
  • Examples of the alcohol represented by the formula (2) include methanol, ethanol, and prono.
  • Alkanol, butanol, isopropyl alcohol, isobutyl alcohol, t-butyl alcohol, sec-butyl alcohol such as alkyl alcohols having 1 to 10 carbon atoms, benzyl alcohol, 1-phenylethyl alcohol, ⁇ -phenylethyl alcohol, etc.
  • alkyl alcohols substituted with a phenyl group having a substituent such as p-methoxybenzyl alcohol and p-nitrobenzyl alcohol.
  • Aromatic alcohols are also used. Examples include phenol and aromatic alcohols having a substituent.
  • the substituent is not particularly limited and can be applied in a wide range.
  • saturated or unsaturated alkyl groups such as methyl, ethyl, and aryl, methoxymethyl, 2-methoxyl, aryloxymethyl, (2-methoxetoxy) methyl, (2-isopropoxhetoxy) methyl, etc.
  • Alkyl groups having an ether bond halogen groups such as nitro group, fluoro, chloro, bromo and oxy groups, alkoxy groups such as trifluoromethyl group, methoxy, aryloxy, methoxymethoxy, cyano groups, etc.
  • Alkoxycarbonyl groups such as cyanomethyl group, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, etc .; Groups. It may form a ring such as a tetramethylene group or a methylenedioxy group.
  • the other substituent described above may be bonded to the alkyl group of the above substituent. Also, a plurality of the above substituents may be simultaneously bonded.
  • the aromatic alcohol includes a polycyclic aromatic compound having a hydroxyl group.
  • a heterocyclic compound having a hydroxyl group can also be used. These include, for example, polycyclic aromatic alcohols such as ⁇ -naphthol, /?-Naphthol, 7-hydroxyindene, 3-hydroxypyridine, 3-hydroxytetrahydrofuran, and 4-hydroxy. Examples include a heterocyclic compound substituted with a hydroxyl group such as indole and 5-hydroxyquinoline.
  • an aromatic alcohol or a heterocyclic compound having a hydroxyl group is preferable. More preferred are 0-arylphenol, 0-aryloxyphenol, 4-hydroxyindole, p- (2-isopropoxyethoxy) methylphenol, ⁇ -naphthol, and ⁇ -potamoylmethylphenol.
  • the amount of the alcohol (2) to be used is 0.5-3 equivalents, preferably 0.8-1.2 equivalents, to the epoxy compound (1). It is safe to use more than 3 equivalents, but it is not economical. On the other hand, if the amount used is less than 0.5 equivalent, excess unreacted epoxy compound remains in the reaction solution, resulting in poor economy.
  • the fluorine salt used in this reaction is preferably a quaternary ammonium salt of fluorine, an alkali metal salt of fluorine or an alkaline earth metal salt of fluorine, and an alkali metal salt of fluorine or an alkaline earth metal salt of fluorine. More preferably, they may be used alone or in a mixture of two or more. Furthermore, the target compound can be obtained in the same manner by using the compound supported on a suitable carrier.
  • Examples of quaternary ammonium salts of fluorine include tetramethylammonium fluoride, tetraethylammonium fluoride, tetrabutylammonium fluoride, tetraoctylammonium fluoride, and benzyltrimethylammonium fluoride. And the like.
  • Examples of alkali metal salts of fluorine include sodium fluoride, potassium fluoride, and cesium fluoride.
  • Examples of the alkaline earth metal salts of fluorine include magnesium fluoride and calcium fluoride.
  • Examples of the carrier include celite, alumina, silica gel, molecular sieves, and modified ones thereof.
  • the amount of the fluorine salt used is preferably 0.5 to 6 equivalents to the epoxy compound (1). More preferably, it is 0.9 to 6 equivalents. When the amount is less than 0.5 equivalent, the reaction is not completed, and when the amount exceeds 6 equivalents, stirring becomes difficult, which is not preferable. In addition, when the hydrogen carbonate or carbonate of an alkali metal or alkaline earth metal described below is used in combination with a fluorine salt, the amount of the fluorine salt used is reduced to 0.05 equivalent to the epoxy compound. be able to. If the amount is less than 0.05 equivalent, the reaction proceeds, but the reaction time becomes long and is not practical.
  • Solvents used in this reaction include non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, and hexamethylphosphoramide, and ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate.
  • non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, and hexamethylphosphoramide
  • ester solvents such as ethyl acetate and butyl acetate.
  • This reaction proceeds without a catalyst, but N, N-dimethylaminopyridine, cesium iodide, potassium bromide, sodium bromide, magnesium bromide, calcium bromide, potassium iodide, sodium iodide, iodide
  • cesium iodide potassium bromide, sodium bromide, magnesium bromide, calcium bromide, potassium iodide, sodium iodide, iodide
  • a quaternary ammonium salt such as 18—Crown-6, accelerates the reaction.
  • the amount is 0.1 to 5 0 mole 0/0 of the alcohol (2).
  • a weak base such as hydrogen carbonate or carbonate of alkaline metal or alkaline earth metal as an acid trapping agent accelerates the reaction and reduces the amount of fluorine salts used.
  • a sodium or alkaline earth metal such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, calcium carbonate, magnesium carbonate, barium carbonate, etc.
  • the addition of carbonate is effective.
  • the amount of these used is not particularly limited, but is usually 0.1 to 10 equivalents, and preferably about 1 to 3 equivalents, to the alcohol (2).
  • the reaction temperature is between 150 ° C. and the power s which is the boiling point of the solvent, preferably between 110 ° C. and 100 ° C. Progress too low and the reaction is extremely slow, if too high, the decomposition of the raw material or product occurs yield strength? Decreases. Further, when an optically active substance is used as an epoxy compound as a raw material, if the temperature exceeds 100 ° C., racemization proceeds, which is not preferable.
  • post-treatment is performed by filtering the insoluble material, adding water and extracting the desired product with an organic solvent, or filtering the insoluble material, then distilling off the solvent and distilling, recrystallizing, or column chromatography. It is very simple, such as a method for purification. Therefore, unlike the conventional case, the excess of a strong base is carefully reacted with water or dilute hydrochloric acid, and no complicated treatment such as a neutralization treatment and an extraction step is required.
  • an optically active epoxy compound is used as the starting epoxy compound, an optically active glycidyl ether can be obtained.
  • an epoxy compound having high optical purity is used as a raw material, a remarkable racemization reaction does not occur during the reaction, and a glycidyl compound having high optical purity can be synthesized.
  • 0-aryloxyphenol 1.0 was dissolved in 15 ml of acetonitrile and cooled to 0C. 2 g of potassium fluoride / alumina prepared in Production Example 1 was added, and the mixture was stirred for 1 hour. Next, 1.73 g of 99.3% ee R-glycidyl m -two-port benzenesulfonate was added, and the mixture was stirred at the same temperature for 30 hours.
  • the precipitated crystals were collected by suction filtration and washed with water, and the obtained crystals were dried in a vacuum drier to obtain 39.8 g of crude S—1 [p— (Rubamoylmethyl) phenoxy] -1,2,3-epoxypropane. .
  • the optical purity was measured by using a Chira1ce1OD column manufactured by Daicel Chemical Industries, and was 91.2% ee.
  • glycidyl ether which is important as a synthetic intermediate for pharmaceuticals and biologically active substances, can be produced very simply and in high yield.
  • an optically active epoxy compound when used, a remarkable racemization reaction does not occur, and the target compound can be obtained with high optical purity.

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Description

明 細 書 グリシジルエーテルの製造法 技術分野
本発明は、 医薬品および生理活性物質の合成中間体として重要なグリシジ ルエーテルおよびその光学活性体の製造法に関する。
背景技術
グリシジルエーテルは、 各種医薬品製造において重要な合成中間体であ る。 例えば、 循環器薬、 特に抗不整脈剤、 抗高血圧薬として多用されてい る、 いわゆる ー受容体遮断薬は基本的にグリシジルエーテルをその重要中 間体として製造される。
従来、 このグリシジルェ一テルは、 相当するアルコールとェピクロロヒド リンゃグリシジル p—トルエンスルホナ一トなどのエポキシ化合物と反応さ せて製造されている。 相当するアルコールとェピクロロヒドリンゃグリシジ ル p— トルエンスルホナートとの反応では水素化ナトリゥムゃ水酸化ナトリ ゥムなどのアルカリ金属塩基、 またはトリェチルァミン、 ピリジンなどの有 機塩基の存在下で反応させる力、 或いは硫酸などの鉱酸や、 四塩化スズなど のルイス酸を触媒として反応させ、 得られた 3—クロ口もしくはトシルォキ シー 2—プロパノール誘導体を塩基で処理してグリシジルェ—テルを合成す る反応が'知られている。 しかしながら、 前者の塩基性条件下の反応において はェピクロロヒドリンゃグリシジル p -トルエンスルホナ一トなどのェポキ シ化合物は過剰に用いなくてはならず、 経済的でない。 また、 水素化ナトリ ゥムゃ水酸化ナトリウムのような強塩基を用いると中和などの反応の後処理 を行わなければならず煩雑で、 水素化ナトリウムを用いた場合は後処理で発 火の危険性を伴う。 一方、 後者の酸性条件下の場合、 反応工程が多段階とな り煩雑である。 さらに酸性や塩基性条件下で不安定な置換基を有するァリ一 ル基の場合、 高収率は望めない。
ところで、 グリシジルエーテルは不斉炭素を有し、 光学異性が存在する。 近年、 光学活性化合物からなる医薬品の開発に際して、 それぞれの光学活性 体についての検討が行なわれている。 すなわち、 これら一連の化合物の光学 活性体を容易にかつ高い光学純度で製造する方法の確立が極めて重要な課題 である。 この課題の解決策として光学活性なェピクロロヒドリン、 グリシジ ル p— トルェンスルホナー ト、 グリシジル m—二トロベンゼンスルホナ一ト を用い、 各種塩基との組み合わせ力5'検討されてきた。 これらの例として、 特 開平 1一 1 2 1 282号、 特開平 1一 2 79890号、 特開平 1一 279 8 8 7号、 EP— 4 54 38 5号、 特公平 6— 3744 9号、 C h em. P h a rm. B u l 1., 3 5， 869 1 ( 1 98 7)、 C h em. P h a rm. B u i l .， 3 8， 209 2 ( 1 990)、 J . O r g. C h em., 54, 1 29 5 ( 1 989)などに報告されている。 しかしこれらいずれの方法においても、 反応中顕著なラセミ化が起こり、 光学純度が低下する。 例えば、 塩基として 水酸化ナトリウムを用い、 P-ヒドロキシフヱニルァセトアミ ドと光学活性ェ ピクロロヒドリンとを反応させた場合、 生成するグリシジルェ一テルの光学 純度は 90% e e程度まで低下し、 満足できるものではない。
本発明者らは、 上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、 エポキシ化 合物とアルコールとを反応させ、 グリシジルエーテルを製造するに際し、 フッ素の塩の存在下に行なうと収率良く、 容易に目的化合物が得られること を見いだし、 本発明を完成するに至った。 また、 エポキシ化合物を光学活性 体の形で用いると得られる目的化合物もラセミ化を殆ど起こすこともなく光 学活性体で得られる。
発明の開示
すなわち、 本発明は、 下記式
Figure imgf000005_0001
(式中、 Xはハロゲン原子またはスルホ二ルォキシ基を意味する。 ） で表されるエポキシ化合物をフッ素の塩の存在下、 下記式
R O H (2)
(式中、 Rは置換もしくは未置換アルキル基、 置換もしくは未置換芳香族基 または置換もしくは未置換へテロ環基を意味する。 ）
で表されるアルコールを反応させることを特徴とする下記式
Figure imgf000005_0002
(式中、 Rは前掲と同じものを意味する。 ）
で表されるグリシジルエーテルの製造法に関する。
式（ 1 )で表されるエポキシ化合物の置換基 Xで示されるハロゲン原子とし ては塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原子が挙げらるが、 好ましくは塩素原子お よび臭素原子である。 同様に Xで示されるスルホニルォキシ基としては好ま しくは、 メタンスルホニルォキシ基、 トリフルォロメタンスルホニルォキシ 基等の未 S換もしくは置換基を有する炭素数 1〜 1 0のアルキルのスルホ二 ルォキシ基、 もしくはベンゼンスルホニルォキシ基、 p—トルエンスルホニ ルォキシ基、 m—二ト口ベンゼンスルホニルォキシ基等の未置換もしくは置 換基を有する芳香族スルホニルォキシ基が挙げられる。
上記エポキシ化合物（ 1 )の具体例としては、 ェピクロロヒ ドリン、 ェピブ 口モヒドリン、 グリシジルメタンスルホナート、 グリシジルトリフロロメタ ンスルホナー ト、 グリシジルエタンスルホナ一 ト、 グリシジルプロパンスル ホナート、 グリシジルブタンスルホナ一 ト、 グリシジルフエニルメタンスル ホナ— ト、 グリシジル p—ト リ フルォロメチルベンゼンスルホナート、 グリ シジルベンゼンスルホナート、 グリシジル p— トルエンスルホナート、 グリ シジル 2 , 4 , 6— トリイソプロピルベンゼンスルホナート、 グリシジル p— t e r t 一ブチルベンゼンスルホナート、 グリシジル p—クロ口ベンゼンス ルホナー ト、 グリシジル p—ブロモベンゼンスルホナート、 グリシジル p— ョ一ドベンゼンスルホナー ト、 グリシジル 2 , 4， 5— トリクロロベンゼンス ルホナート、 グリシジル 0—ニトロベンゼンスルホナ一ト、 グリシジル m— ニトロベンゼンスルホナ一ト、 グリシジル p—ニトロベンゼンスルホナー ト、 グリシジル 2， 4—ジニトロベンゼンスルホナー ト、 グリシジル p—メ トキシベンゼンスルホナ一 ト、 グリシジル 4一クロロー 3 _ニトロベンゼン スルホナート、 グリシジル 1 一ナフタレンスルホナート、 グリシジル 2—ナ フタレンスルホナートなどが挙げられ、 これらのうち、 特にグリシジル m— ニトロベンゼンスルホナート、 グリシジル p—トルエンスルホナ一ト、 ェピ クロロヒドリンが-好ましく用いられる。
式（2 )で表されるアルコールとしては、 メタノール、 エタノール、 プロノ、。 ノール、 ブタノール、 イソプロピルアルコール、 イソブチルアルコール、 t 一ブチルアルコール、 s e c —ブチルアルコールなどの炭素数 1 〜 1 0の アルキルアルコール、 ベンジ レアルコール、 ひ一フエネチルアルコール、 β 一フエネチルアルコールなどのフエニル基で置換されたアルキルアルコ一 ル、 p—メ トキシベンジルアルコールや p—二ト口べンジルアルコールなど の置換基を有するフヱニル基で置換されたアルキルアルコールが挙げられ る o
芳香族アルコールも用いられる。 例えばフエノールや置換基を有する芳香 族アルコールが挙げられる。 置換基は特に限定されず、 広い範囲で適用でき る。 例えば、 メチル、 ェチル、 ァリルなどの飽和もしくは不飽和アルキル 基、 メ トキシメチル、 2—メ トキシェチル、 ァリルォキシメチル、 （2—メ トキシェトキシ）メチル、 （2—ィソプロボキシェトキシ）メチルなどのエー テル結合を有するアルキル基、 ニトロ基、 フルォロ、 クロ口、 ブロモ、 ョ一 ド基などのハロゲン基、 トリフルォロメチル基、 メ トキシ、 ァリルォキシ、 メ トキシメ トキシなどのアルコキシ基、 シァノ基、 シァノメチル基、 メ トキ シカルボニル、 エトキシカルボニルなどのアルコキシカルボニル基、 ァセト キシなどのァシルォキシ基、 ァセチルアミ ドなどのアミ ド基、 力ルバモイル 基、 力ルバモイルメチル基、 アルデヒ ド基、 ァセチル、 ベンゾィルなどのァ シル基が挙げられる。 テトラメチレン基ゃメチレンジォキシ基などのように 環を形成していてもよい。 上記置換基のアルキル基には上記の他の置換基が 結合していてもよい。 また、 上記の置換基が同時に複数結合していてもよ レ 。
上記芳香族アルコールには水酸基を有する多環芳香族化合物が含まれる。 また水酸基を有する複素環化合物も使用できる。 これらの例としては、 例え ば α —ナフトール、 /?—ナフトール、 7—ヒ ドロキシインデンなどの多環芳 香族アルコールや 3—ヒドロキシピリジン、 3—ヒドロキシテトラヒ ドロフ ラン、 4ーヒ ドロキシインドール、 5—ヒ ドロキシキノリンなどの水酸基で 置換された複素環化合物が挙げられる。 式（2 )で表されるアルコールとしては、 芳香族アルコールまたは水酸基を 有する複素環化合物が好ましい。 さらに好ましくは、 0—ァリルフヱノー ル、 0—ァリルォキシフエノール、 4ーヒ ドロキシインドール、 p— ( 2— イソプロポキシエトキシ）メチルフエノール、 α—ナフトール、 ρ—力ルバ モイルメチルフエノールである。
アルコール（2 )の使用量は、 エポキシ化合物（ 1 )に対して 0 . 5〜 3当量 であり、 好ましくは 0 . 8〜 1 . 2当量である。 使用量が 3当量を越えても差 支えないが経済的ではない。 また使用量が 0 . 5当量より少ないと過剰の未 反応エポキシ化合物が反応液に残ることとなり経済性に乏しい。
本反応に用いられるフッ素の塩としては、 フッ素の四級アンモニゥム塩、 フッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩が好ましく、 ま た、 フッ素のアルカリ金属塩またはフッ素のアルカリ土類金属塩がさらに好 ましく、 それらを単独で用いても 2種類以上の混合物で用いてもよい。 さら には適当な担体に担持したものを用いても同様に目的化合物を得ることがで きる。
フッ素の四級アンモニゥム塩としては、 テトラメチルアンモニゥムフルォ ライド、 テトラェチルアンモニゥムフルオライ ド、 テトラプチルアンモニゥ ムフルオライ ド、 テトラオクチルアンモニゥムフルオライ ド、 ベンジルトリ メチルアンモニゥムフルオラィ ド等が挙げられ、 フッ素のアルカリ金属塩と しては、 フッ化ナトリウム、 フッ化カリウム、 フッ化セシウム力挙げられ、 フッ素のアルカリ土類金属塩としては、 フッ化マグネシウム、 フッ化カルシ ゥムが挙げられる。 また、 担体としては、 セライ ト、 アルミナ、 シリカゲ ル、 モレキュラーシーブスおよびそれらを修飾したもの等が挙げられる。 フッ素の塩の使用量は、 エポキシ化合物（ 1 )に対して 0 . 5〜 6当量が好 ましく、 より好ましくは 0 . 9〜 6当量である。 0 . 5当量より少ないと反応 が完結せず、 6当量を越えると攪拌が困難となるため好ましくない。 また、 後記するアル力リ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩または炭酸塩 をフッ素の塩と併用する場合は、 フッ素の塩の使用量はエポキシ化合物に対 して 0 . 0 5当量まで減らすことができる。 0 . 0 5当量より少なくても反応 は進行するが、 反応時間が長くなり実用的でない。
本反応に用いられる溶媒としては、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメ チルスルホキシド、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミ ドなどの非プロ トン性極性溶媒、 酢酸ェチル、 酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、 テトラヒ ドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、 1， 2—ジメ トキシェタン、 t ーブチルメ チルエーテル、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 アセトン、 メチルェ チルケトン、 メチルイソブチルケトンなどのケトン系 溶媒、 ァセトニトリ ルなどの二トリル系溶媒、 ならびにこれらの混合溶媒などが挙げられる。 好 ましくは、 テトラヒドロフラン、 t 一ブチルメチルエーテル、 ァセトニトリ ル、 さらに好ましくは N , N—ジメチルホルムアミ ドが挙げられる。
本反応は無触媒でも進行するが N , N—ジメチルァミノピリジンやヨウ化 セシウム、 臭化カリウム、 臭化ナトリウム、 臭化マグネシウム、 臭化カルシ ゥム、 ヨウ化カリウム、 ヨウ化ナトリウム、 ヨウ化マグネシウム、 ヨウ化力 ルシゥム、 のごときアル力リ金属もしくはアルカリ土類金属のハロゲン化 物、 テトラプチルアンモニゥムフルオライ ド、 テトラプチルアンモニゥムク 口ライ ド、 トリメチルベンジルアンモニゥムブロマイ ド等の 4級アンモニゥ ム塩、 1 8— C r o w n— 6などのクラウンエーテルを添加すると反応が加 速される。 使用量はアルコール（2 )に対して 0 . 1〜 5 0モル0 /0である。 本反応の反応機構の詳細は詳かでないが、 反応はほぼ中性条件で進行し、 生成する酸はフッ素の塩がトラップしているものと推測される。 現に、 酸の トラップ剤としてアル力リ金属やアル力リ土類金属の炭酸水素塩や炭酸塩な どの弱塩基を添加すると反応が加速されるし、 フッ素の塩の使用量も減らす ことができる。 従って本発明において炭酸水素ナトリウム、 炭酸水素力リウ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 炭酸カルシウム、 炭酸マグネシウム、 炭酸バリウムなどのアル力リ金属またはアル力リ土類金属の炭^ 7 素塩もし くは炭酸塩の添加は有効である。 これらの使用量は特に限定されないが、 通 常アルコール（2 )に対して 0 . 1から 1 0当量であり、 好ましくは 1から 3 当量程度が良い。
反応温度は、 一 5 0 °Cから溶媒の沸点温度である力 s、 好ましくは一 1 0 °C から 1 0 0 °Cである。 低すぎると反応の進行が極めて遅く、 高すぎると原料 あるいは生成物の分解が起こり収率力 ?低下する。 さらに、 原料のエポキシ化 合物として光学活性体を用いた場合は、 1 0 0 °Cをこえるとラセミ化が進行 するため好ましくない。
反応終了後の後処理は、 不溶物をろ過後、 水を加え有機溶媒で目的物を抽 出したり、 不溶物をろ過後、 そのまま溶媒を留去して蒸留、 再結晶または力 ラムクロマトグラフによる精製に付す方法など非常に簡便である。 従って、 従来のように強力な塩基の過剰分を水や希塩酸で注意深く反応させ、 さらに 中和処理、 抽出工程といった煩雑な処理を一切必要としない。
原料のェポキシ化合物として光学活性なェポキシ化合物を用いると光学活 性なグリシジルエーテルが得られる。 光学純度の高いエポキシ化合物を原料 として用いると、 反応中顕著なラセミ化反応は起こらず、 高光学純度のグリ シジル化合物を合成することができる。
実施例 以下、 実施例によつて本発明をさらに詳細に説明する。
製造例 1 フッ化カリウム アルミナの調製
フッ化カリウム 58.1 gを約 30 OmLの水に溶かし、 粉末状の中性ァ ルミナ 1 00 gを加え、 減圧下で水を留去した。 さらに減圧下で乾燥した。 製造例 2 フッ化ナトリウム Zフッ化カルシウムの調製
フッ化ナトリウム 42.0 gを約 30 OmLの水に溶かし、 フッ化カルシ ゥム 78.1 gを加えてよく攪拌後、 減圧下で水を留去した。 さらに減圧下 で乾燥した。
実施例 1
窒素雰囲気下、 p—ヒドロキシフエ二ルァセタミ ド 1 gを N，N—ジメチ ルホルムアミ ド（DMF) 5 m 1に溶かし、 0°Cに冷却した。 フッ化セシウム 3.02 gを加え、 1時間撹拌した。 次に、 99.3% e eの S—グリシジル m—二トロベンゼンスルホナート 1.71 gを加え、 同温度で 12時間攬拌し た。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（へキサン ：酢酸ェチ ル = 1 ： 1)にて精製することにより、 目的の S— 1一 [p—（力ルバモイル メチル）フエノキシ] 一 2， 3—エポキシプロパン 1.3 1 g (収率 96%、 光 学純度 99.3 % e e )を白色結晶として得た。
融点 1 67.8— 1 69. 1 °C
[a] D (2 1 c = 0.5， CH3OH) = + 10.9°
NMR (DMS 0 - d6) ： 2.65 - 2.73 ( 1 H,m), 2.83 ( 1 H, d t ), 3.29 ( 1 H, s), 3.33 ( 1 H,m), 3.80 ( 1 H, d d d ) , 4.2 9 (l H， d d d)， 6.82 ( 1 H, b r s ), 6.89(2H, d), 7. 1 7 (2H , d), 7.3 9 ( 1 H, b r s)
実施例 2
窒素雰囲気下、 フエノール 1.09 gを DMF 5 m 1に溶かし、 0°Cに冷 却した。 フッ化セシウム 2.2 9 gを加え、 1時間撹拌した。 次に、 99.
3 % e eの R—グリシジル m—二トロベンゼンスルホナート 3.0 gをカロ え、 同温度で 1 2時間攬拌した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽 出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マト（へキサン ： イソプロピルアルコール = 50 ： 1 )にて精製することに より、 目的の R— 2， 3一エポキシプロポキシフエノール 1. 5 5 g (収率 8
996、 光学純度 98. 596 e e )を無色油状物として得た。
[a] D (2 1 t:, c = 2.86, CH3〇H) =— 1 5. 1°
NMR (C D C 13) δ ： 2.7 6 ( 1 H,m), 2.90 (1 H,m), 3.30— 3.
4 5 ( 1 H, m), 3. 9 6 ( 1 H, d d), 4.2 1 ( 1 H,m), 6.8 5-7.0 9 (3 H，m), 7.2 1 - 7.4 1 (2 H, m)
実施例 3
窒素雰囲気下、 o—ァリルォキシフヱノール 1.0 gを DMF 5 m 1 に溶 かし、 0°Cに冷却した。 フッ化セシウム 1.52 gを加え、 1時間撹拌し た。 次に、 9 9.3 % e eの R—グリシジル m—二ト口ベンゼンスルホナー ト 1. 73 gを加え、 同温度で 1 2時間撹拌した。 反応終了後、 水を加え て、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣を シリカゲルカラムクロマト（へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 2)にて精製するこ とにより、 目的の R— 3— ( 0—ァリルォキシフエノキシ）一 1， 2—ェポキ シプロパン 1.3 2 g (収率 96%、 光学純度 99.3 % e e)を無色油状物と して得た。
[α] ϋ (2 1°C, c = 1.0, CH3〇H) = _ 1 5.0°
NMR (C D C 13) $ ： 2.75, 2.87(2H, 2 q), 3.34 (l H,m)14 .03, 4.25 (2 H, 2 q), 4.59 ( 2 H, m) , 5.27， 5.41 (2 H, 2 q ), 6.08 (l H> 2 q), 6.87-6.98(4H,m)
実施例 4
窒素雰囲気下、 1一ナフ トール 1 · 0 gを DMF 8m 1に溶かし、 （TCに 冷却した。 フッ化セシウム 2. 1 1 gを加え、 1時間攬拌した。 次に、 99. 3 % e eの S—グリシジル m—二ト口ベンゼンスルホナ一ト 1.80 gを力□ え、 同温度で 24時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽 出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マト（へキサン ：酢酸ェチル =6 ： 1)にて精製することにより、 目的の S 一 1— ( 2， 3—エポキシプロポキシ）ナフタレン 1 · 34 g (収率 96.5 %、 光学純度 99.2 % e e )を無色油状物として得た。
[a] D (2 1 °C, c= 1.0, CHC l3) = + 16.9°
NMR(CDC 13) $ ： 2.85(1 H.m), 2.96 (1 H,m), 3.43— 3. 51 ( 1 H,m), 4. 1 1 ( 1 H, d d), 4.40 ( 1 H, m), 6.80 ( 1 H， d ), 7.32 - 7.52 (4 H,m), 7.74 - 7.83 ( 1 H,m), 8.24 -8. 34 (2 H,m)
実施例 5
窒素雰囲気下、 4—ヒドロキシィンドール 3.0 gを DMF 1 0m lに溶 かし、 0°Cに冷却した。 フッ化セシウム 1 0. 12 gを加え、 1時間撹拌し た。 次に、 99.3%e eの S—グリシジル m—二トロベンゼンスルホナー ト 5.84 gを力 Dえ、 同温度で 30時間撹拌した。 反応終了後、 水を加え て、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣を シリ力ゲルカラムクロマト（へキサン ： イソプロピルアルコール = 20 ： 1 ) にて精製することにより、 目的の S— 4— (2， 3—エポキシプロボキシ）ィ ンドール 4.01 g (収率 94.1 %、 光学純度 99.2 % e e )を無色油状物 として得た。
[a ] D (24°C, c = 0.5， CH3〇H) = + 28.2°
NMR(CDC 13) δ ： 2.66 ( 1 H, d d), 2.77 ( 1 H, t ), 3.27 - 3 .33 (l H,m), 3.94 (l H, d d), 4.22 (l H, d d), 6.38 (l H, d ), 6.55-6.57 (l H(m)> 6.84- 7.00 (3H,m)> 8.20(l H, b r s)
実施例 6
窒素雰囲気下、 p—ヒ ドロキシフエ二ルァセタミ ド 1 gを DMF 10m l に溶かし、 0°Cに冷却した。 フッ化セシウム 2.01 gを加え、 1時間撹拌 した。 次に 98.9%e eの S—グリシジル p— トルエンスルホナ一ト 1.5 0 gを加え、 同温度で 30時間撹拌した。 反応終了後、 無機物をろ過し、 ろ 液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃 縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（へキサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1)に て精製することにより、 目的の S— 1一 [p—（力ルバモイルメチル）フエノ キシ] 一 2, 3—エポキシプロパン 1. 16 g (収率 84.7%、 光学純度 98 .0 % e e )を白色結晶として得た。
実施例 7
窒素雰囲気下、 p—ヒ ドロキシフエニルァセタミ ド 1 gを DMF 5m 1に 溶かし、 0 に冷却した。 フッ化セシウム 3.02 gおよびヨウ化ナトリウ ム 0. 1 gを加え、 1時間撹拌した。 次に 98.4 % e eの R—ェピクロロヒ ドリン 0.62 gを加え、 同温度で 30時間拨拌した。 反応終了後、 水を加 えて、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣 をシリカゲルカラムクロマト（へキサン ：酢酸ェチル二 1 ： 1)にて精製する ことにより、 目的の S— 1一 [p—（力ルバモイルメチル）フエノキシ] —2 , 3—ェポキシプロパン 1.2 2 g (収率 8996、 光学純度 98.0 % e e )を 白色結晶として得た。
実施例 8
窒素雰囲気下、 p—ヒ ドロキシフエニルァセタミ ド 1 gを DMF 1 0m l に溶かし、 0でに冷却した。 フッ化セシウム 0.20 gおよび炭酸カリウム 1. 1 9 gを加え、 1時間攪拌した。 次に、 99.3%e eの S—グリシジル m—二ト口ベンゼンスルホナ一ト 1. 7 1 gを加え、 同温度で 1 2時間搅拌 した。 反応終了後、 無機物をろ過し、 ろ液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マト（へキサン：酢酸ェチル = 1 ： 1)にて精製することにより、 目的の S— 1 - [p—（力ルバモイルメチル）フエノキシ] 一 2， 3—エポキシプロパン 1.2 9 g (収率 94.290、 光学純度 99.2 % e e )を白色結晶として得 た。
実施例 9
窒素雰囲気下、 0 —ァリルォキシフエノール 1.0 gをテトラヒ ドロフラ ン（THF) 1 Om lに溶かし、 0°Cに冷却した。 フッ化カリウム 1. 5 5 g および 1 8— C r own— 6 0. 1 7 gを加え、 1時間拔拌した。 次に、 9 9.396 e eの R—グリシジル m—二ト口ベンゼンスルホナ一ト 1.73 gを 加え、 同温度で 4 0時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマト（へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 2)にて精製することにより、 目的の
R— 3—（0—ァリルォキシフエノキシ）ー 1 , 2—エポキシプロパン 1.07 g (収率 78%、 光学純度 96.2 % e e )を無色油状物として得た。
実施例 1 0
窒素雰囲気下、 0—ァリルォキシフエノール l . O gを THF 1 Om lに 溶かし、 0°Cに冷却した。 フッ化カリウム 1.5 5 gおよびテトラブチルァ ンモニゥムフルオライ ド 0.2 gを加え、 1時間撹拌した。 次に、 99.3% e eの R—グリシジル m—二トロベンゼンスルホナート 1.73 gを加え、 同温度で 40時間撹拌した。 反応終了後、 フ を加えて、 酢酸ェチルで抽出 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マト（へキサン ：酢酸ェチル二 3 ： 2)にて精製することにより、 目的の R— 3—（ 0—ァリルォキシフエノキシ）一 1， 2—エポキシプロパン 0.96 g ( 収率 70%、 光学純度 9 5.9 % e e )を無色油状物として得た。
実施例 1 1
窒素雰囲気下、 0—ァリルォキシフエノール 1.0をァセトニトリル 1 5 m lに溶かし、 0 Cに冷却した。 製造例 1で調製したフッ化カリウム/アル ミナ 2 gを加え、 1時間撹拌した。 次に、 99.3% e eの R—グリシジル m—二ト口ベンゼンスルホナ—ト 1.73 gを加え、 同温度で 3 0時間撹拌 した。 反応終了後、 固形分をろ過し、 ろ液に水を加えて、 酢酸ェチルで抽出 し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロ マト（へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 2)にて精製することにより、 目的の R— 3— ( 0—ァリルォキシフエノキシ）一 1， 2—エポキシプロパン 1.22 ί 収率 89%、 光学純度 98.0 % e e)を無色油状物として得た。
実施例 1 2
窒素雰囲気下、 0—ァリルォキシフエノール l . O gを DMF 1 5m l に 溶かし、 0°Cに冷却した。 製造例 2で調製したフッ化ナトリウムノフッ化力 ルシゥム 4 gを加え、 1時間撹拌した。 次に、 99. 3 % e eの R—グリシ ジル m—二トロベンゼンスルホナ一ト 1.73 gを加え、 同温度で 38時間 撹拌した。 反応終了後、 固形分をろ過し、 ろ液に水を加えて、 酢酸ェチルで 抽出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラム クロマト（へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 2)にて精製することにより、 目的の R— 3— ( 0—ァリルォキシフエノキシ）一 1， 2—エポキシプロパン 0.82 g (収率 6 0 %、 光学純度 98.096 e e )を無色油状物として得た。
実施例 1 3
窒素雰囲気下、 p— (2—ィソプロボキシェトキシ）メチルフエノール 5 g を DMF 30 m 1 に溶かし、 0°Cに冷却した。 フッ化セシウム 0. 72 gお よび炭酸力リウム 4.2 7 gを加え、 1時間撹拌した。 次に、 99 · 7 % e e の S—グリシジル m—二トロベンゼンスルホナ一ト 6. 1 6 gを力 Πえ、 同温 度で 24時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて酢酸ェチルで抽出し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（へ キサン ：酢酸ェチル = 1 ： 1)にて精製することにより目的の S— 1一（p— 2—ィソプロボキシェトキシメチルフエノキシ）一 2, 3—エポキシプロパン 6.08 g (収率 96 %、 光学純度 99.6 % e e )を無色油状物として得た。
[ a ] D (2 1。C， c = 1.0 , CH3OH) = + 9.5°
NMR(CDC 1 3) ί ： 1. 1 7 (6 H, d), 2.75 ( 1 H, d d), 2. 90 ( l H， t), 3.3 2 - 3.3 7 ( 1 H, m), 3.5 8 - 3.68 ( 5 H, m), 3. 9 5 ( 1 H, d d), 4.2 1 ( 1 H, d d), 4. 5 1 (2 H, s), 6.88 -7. 2 9 (4 H, m)
実施例 1 4
窒素雰囲気下、 4—(2—ィソプロボキシェトキシ）メチルフエノール 2. 1 0 gを DMF 7. 5m l に溶かし、 テトラプチルアンモニゥムフルオラィ ド 7. 84 gを加え、 一時間撹拌した。 次に、 99.3 % e eの S—グリシジ ル m—二トロベンゼンスルホナート 2. 59 gを加え、 室温で 40時間撹拌 した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽出し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムクロマト（へキサン ：酢酸ェ チル =3 ： 2)にて精製することによ り、 目的の S— 3—[4—(2—イソプ ロポキシェトキシ）メチル]フエノキシ一 1.2—エポキシプロパン 1.76 g (収率 66%、 光学純度 97.3 % e e )を無色油状物として得た。
実施例 1 5
窒素雰囲気下、 4— (2—ィソプロボキシェトキシ）メチルフヱノール 2. 1 0 gを DMF 7. 5m l に溶かし、 炭酸力リウム 1.80 g及びテトラプチ ルアンモニゥムフルオライ ド 523 mgを加え、 一時間撹拌した。 次に、 9 9. 3 % e eの S—グリシジル m—二トロベンゼンスルホナート 2. 59 gを 加え、 室温で 4 8時間撹拌した。 反応終了後、 水を加えて、 酢酸ェチルで抽 出し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 残渣をシリカゲルカラムク 口マト（へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 2)にて精製することにより、 目的の S 一 3—[4—（2—イソプロボキシェトキシ）メチル]フエノキシ一 1.2—ェ ポキシプロパン 2.48 g (収率 93%、 光学純度 97.7 % e e )を無色油状 物として得た。 比較例 1
p—ヒ ドロキシフエニルァセタミ ド 30.2 gを水酸化ナトリウム 9.6 g を含む水溶液 1 06.5 gに溶かし、 5 に冷却し、 同温度で撹拌しながら 98.9% e eの R—ェピクロロヒドリ ン 1 8. 5 gを 1 0分間かけて滴下 し、 24時間同温度で撹拌した。 その後、 さらに 2.4 gの水酸化ナトリウ ムを加え、 5時間撹拌した。 析出した結晶を吸引ろ過し、 水洗し、 得られた 結晶を真空乾燥器で乾燥して粗 S— 1 [ p— (力ルバモィルメチル）フエノキ シ] 一 2， 3—エポキシプロパンを 3 9.8 g得た。 この光学純度をダイセル 化学工業社製の C h i r a 1 c e 1 ODカラムを用いて測定すると 9 1. 2 % e eであった。
比較例 2
窒素雰囲気下、 0—ァリルォキシフエノール 1 gを DMF 5m 1 に溶か し、 0 に冷却した。 へキサンで油分を洗浄した水素化ナトリウム 0.32 g(60% i n o i 1 )を加えて 30分撹拌した。 次に、 98. 5%e eの R—グリシジル p—トルエンスルホナ一ト 1. 52 gを DMF 5 m 1に溶か した溶液を 30分間かけて滴下し、 同温度で 9時間撹拌した。 反応終了後、 氷水を入れ、 0. 1 N塩酸で中和後酢酸ェチルで抽出し、 飽和食塩水で洗浄 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮し、 粗 R— 3—（0—ァリルォキ シフエノキシ）一 1， 2エポキシプロパン 1.3 5 gを得た。 この光学純度を ダイセル化学工業社製の C h i r a 1 c e 1 〇 Dカラムを用いて測定する と 92.696 e eであった。
比較例 3
p—ヒ ドロキシフエ二ルァセタミ ド 1 g, 99.3 % e eの S—グリシジル p—トルエンスルホナ一ト 1. 5 1 gをアセトン 30 m 1に溶かし、 炭酸力 リウム 1 . 1 9 gを加え、 3 0時間加熱還流した。 反応終了後、 無機物をろ 過し、 アセトンを留去し、 粗 S— 1— [ p—( 0力ルバモイルメチル）フエノ キシ] 一 2 , 3エポキシプロパン 1 . 4 3 gを得た。 この光学純度をダイセル 化学工業社製の C h i r a 1 c e 1 0 Dカラムを用いて測定すると 6 2 . 8 % e eであった。 本発明によれば、 医薬品および生理活性物質の合成中間体として重要なグ リシジルエーテルを極めて簡便に且つ高収率で製造することができる。 特に 光学活性なエポキシ化合物を用いた場合には顕著なラセミ化反応は起こらず 高い光学純度で目的化合物が得られる。

Claims

請求の範囲
1. 下記式
Figure imgf000021_0001
(式中、 Xはハロゲン原子またはスルホ二ルォキシ基を意味する。 ） で表されるエポキシ化合物をフッ素の塩の存在下、 下記式
R O H (2)
(式中、 Rは置換もしくは未置換アルキル基、 置換もしくは未置換芳香族基 または置換もしくは未置換へテロ環基を意味する。 ）
で表されるアルコールを反応させることを特徴とする下記式
Figure imgf000021_0002
(式中、 Rは前掲と同じものを意味する。 ）
で表されるグリシジルエーテルの製造法。
2 .フッ素の塩およびアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸水素塩 または炭酸塩の存在下で反応させることを特徴とする請求項 1記載のグリシ ジルェ一テルの製造法。
3 .ァルカリ金属またはアル力リ土類金属のハロゲン化物、 ハロゲン化 4級 ァンモニゥム塩、 クラウンエーテルから選ばれる少なくとも一つの化合物を 添加するすることを特徴とする請求項 1または 2記載のグリシジルェ一テル の製造法。
4 . エポキシ化合物（ 1 )力グリシジル m—二ト口ベンゼンスルホナート、 グリシジル p —トルエンスルホナ一トまたはェピクロロヒドリンである請求 項 1〜 3のいずれかに記載のグリシジルエーテルの製造法。
5 .アルコールが置換もしくは未置換芳香族基環または置換もしくは未置換 複素環を持つアルコールである請求項 1 〜 4のいずれかに記載のグリシジル エーテルの製造法。
6 .アルコールがフヱノール類である請求項 1〜 5のいずれかに記載のグリ シジルェ一テルの製造法。
7 .アルコールが 0—ァリルフエノール、 0—ァリルォキシフエノール、 4 ーヒ ドロキシインドール、 p— ( 2—イソプロポキシエトキシ）メチルフエ ノール、 "一ナフトールまたは p—力ルバモイルメチルフエノールである請 求項 6記載のグリシジルェ—テルの製造法。
8 . フッ素の塩がフッ素のアルカリ金属塩またはアル力リ土類金属塩であ る請求項 1〜 7のいずれかに記載のグリシジルエーテルの製造法。
9 . エポキシ化合物（ 1 )が光学活性体である請求項 1〜 8のいずれかに記 載の光学活性なグリシジルエーテルの製造法。
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