WO1997038082A2 - Gen für hypertonie - Google Patents

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Friedrich Luft
Herbert Schuster
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    • C12Q2600/156—Polymorphic or mutational markers

Definitions

  • the present invention relates to a gene causing hypertension and its use.
  • Hypertension i.e. Hypertension is one of the most common causes of cardiovascular diseases, especially strokes. Although it has long been known from twin studies that hypertension can be attributed to genetic factors, the ethiological and pathogenetic factors are still largely unknown at present. Molecular methods have advanced the research of hypertension, especially with transgenic animals, but also made it clear that hypertension is a heterogeneous and complex disease which is caused by gene-gene and gene-environment interactions. The search for genes associated with hypertension has so far failed to produce satisfactory results.
  • the present invention is therefore based on the object of providing a means by which the genetic cause of hypertension can be investigated.
  • the present invention thus relates to a gene which is located on chromosome 12p in the genome region between the genome markers AFM338WH5 and D1 2S10-57, in particular between the genome markers D 1 2S1 650 and D12S1 057.
  • the applicant has recognized that the diseases, hypertension, brachydactyly, ie shortening of the limbs, and disruption of the growth of fibroblasts in the form of a shortened cell cycle, are inherited together in an autosomal dominant manner can be. He found that a gene is responsible for this, which is located on chromosome 1 2p in the genome region between the genome markers AFM338WH5 and D 1 2S1057, in particular between the genome markers D1 2S1 650 and D 1 2S1 057. The applicant has obtained this knowledge from studies of a Turkish family, of which 50% of the members suffer from the above diseases. For this purpose, the applicant has carried out an exclusion analysis in which he used conventional genome markers which encompass polymorphic regions of the human genome.
  • the gene according to the invention is located on chromosome 12p in the genome region between the genome markers AFM338WH5 and D12S1 0-57, in particular between the genome markers D 1 2S1 650 and D1 2S1057.
  • the genome markers are available under Database ID: AFM 338WH5, source: J. Weissenbach, Genethon, Database ID: 6DB609807, source: J. Weissenbach, Genethon, or Database ID: GATA-D1 2S1057, source CHLC (Cooperative Human Linkage Center) .
  • the genomic region between the AFM338WH5 and D1 2S1057 genomic markers includes sequences present in the overlapping YAC clones below. These YAC clones are described as follows:
  • the YAC clones were deposited with the DSM (German Collection of Microorganisms and Cell Cultures) under the specified DSM numbers on March 29, 996. Reference is also made to Albertsen et al., PNAS, USA, 87 (1 990), 4256-4260.
  • the preferred genome range between the genome markers D 1 2S1 650 and D1 2S1057 comprises sequences which are present in the above overlapping YAC clones DSM 10624, DSM 10628, DSM 10625, DSM 10629, DSM 10627, DSM 10620, DSM 1061 9 and DSM 1 0621 are present, with particular preference being given to sequences which are present in the YAC clones DSM 1061 9 and DSM 10621, very particularly in the YAC clone DSM 10621.
  • the gene according to the invention can be further characterized. Common tests can be carried out for this. It is beneficial to isolate the genomic DNA from people who suffer from the combination of hypertension and brachydactyly and who have a shortened fibroblast cell cycle. It is particularly favorable if these people come from a family that also includes healthy members. An example of such a family is found in Bilginturan N. et al., J. med. Genet. 10, (1 973), 253-259.
  • the genomic DNA can then be cleaved with the restriction enzyme Sau3AI and the fragments obtained can be used to create a library, e.g. using the bacteriophage P1 as a vector. Positive clones from the library can be confirmed and characterized by further hybridization with other YAC clones (cf. Albrechtsen, supra), which are also in the specified genome range.
  • the positive clones of the library can be used for the transfection of fibroblast cells.
  • fibroblast cells become healthy people, ie those without hypertension and brachydactyly and with a normal cell cycle Fibroblasts, taken. It is favorable if these people come from the same family from which the sick people have been used as donors for the genomic DNA.
  • transfecting the fibroblast cells with the positive clones it can be investigated which of the clones shorten the cell cycle of the fibroblast cells and thus identify themselves as the gene according to the invention. This examination can be carried out using a conventional method (cf. 5- Bromo-2'-deoxy-uridine labeling and Detection Kit III, Cat. No. 1 44461 1, Boehringer Mannheim).
  • the identified clones can be sequenced and their structure clarified. It is thus possible to isolate the gene according to the invention.
  • the gene according to the invention can be cloned, in particular in expression vectors. Examples of such are known to the person skilled in the art.
  • expression vectors for E. coli, these are e.g. pGEMEX, pUC derivatives, pGEX-2T, pET3b and pQE-8.
  • yeast e.g. to call pY100 and Ycpadl
  • animal cells e.g. pKCR, pEFBOS, cDM8 and pCEV4 must be specified.
  • the baculovirus expression vector pAcSGHisNT-A is particularly suitable for expression in insect cells.
  • suitable cells in order to express the gene according to the invention which is present in expression vectors.
  • suitable cells include the E. coli strains HB1 01, DH 1, x1 776, JM 1 01, JM 109, BL21 and SF1 3009, the yeast strain Saccharomyces cerevisiae and the animal cells L, 3T3, FM3A, CHO, COS , Vero and HeLa and the insect cells sf9.
  • the person skilled in the art knows how the gene according to the invention has to be inserted into expression vectors. He is also aware that the gene according to the invention can be inserted in connection with other DNAs coding for further proteins, so that the gene can be expressed in the form of fusion proteins.
  • Such antibodies can be polyclonal or monoclonal. For their production, it is favorable to immunize animals, in particular rabbits or chickens, for polyclonal and mice for monoclonal antibodies with the above protein or fragments thereof. Further “boosters" of the animals can be carried out with the same protein or fragments thereof. Polyclonal antibodies can then be obtained from the serum or egg yolk of the animals. For monoclonal antibodies, animal spleen cells are fused with myeloma cells.
  • nucleic acids in particular DNA and RNA, which are derived from the gene according to the invention and are used to detect the gene according to the invention or mutations thereof.
  • detection can be achieved using conventional DNA and / or RNA determination tests.
  • the results of these tests can be used to make predictions about disease developments or courses, in particular stroke risks.
  • the results can also be the basis for the development of agents that can be used therapeutically for the diseases mentioned.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Gen für Hypertonie, wobei das Gen auf Chromosom 12p im Genombereich zwischen den Genommarkern AFM338WH5 und D12S1057 liegt, und die Verwendung eines solchen Gens.

Description

Gen für Hypertonie
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Gen, das Hypertonie bedingt, und seine Verwendung.
Hypertonie, d.h. Bluthochdruck, ist eine der häufigsten Ursachen für kardio¬ vaskuläre Erkrankungen, insbesondere für Schlaganfälle. Obwohl aus Zwillings¬ untersuchungen schon lange bekannt ist, daß Hypertonie auf genetische Fakto¬ ren zurückzuführen ist, sind die ethiologischen und pathogenetischen Faktoren derzeit noch weitgehend unbekannt. Molekulare Methoden haben zwar die Erforschung von Hypertonie, insbesondere mit transgenen Tieren, vorangetrie¬ ben, aber auch deutlich gemacht, daß Hypertonie eine heterogene und komplexe Erkrankung ist, die durch Gen-Gen und Gen-Umwelt Interaktionen verursacht wird. Die Suche nach Genen, die mit Hypertonie in Verbindung stehen, hat bisher keine zufriedenstellenden Ergebnisse gebracht.
Der vorliegenden Erfindung liegt somit die Aufgabe zugrunde, ein Mittel bereitzu¬ stellen, mit dem die genetische Ursache von Hypertonie untersucht werden kann.
Erfindungsgemäß wird dies durch die Gegenstände in den Patentansprüchen erreicht.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist somit ein Gen, das auf Chromosom 1 2p im Genombereich zwischen den Genommarkem AFM338WH5 und D1 2S10- 57, insbesondere zwischen den Genommarkem D 1 2S1 650 und D12S1 057, liegt.
Der Anmelder hat erkannt, daß die Erkrankungen, Hypertonie, Brachydaktylie, d.h. Verkürzung von Gliedmaßen, und Störung des Wachstums von Fibroblasten in Form eines verkürzten Zellzyklus, zusammen autosomal dominant vererbt werden können. Er hat gefunden, daß hierfür ein Gen verantwortlich ist, das auf Chromosom 1 2p im Genombereich zwischen den Genommarkem AFM338WH5 und D 1 2S1057, insbesondere zwischen den Genommarkem D1 2S1 650 und D 1 2S1 057, liegt. Der Anmelder hat diese Erkenntnisse bei Untersuchungen einer türkischen Familie gewonnen, von der 50 % der Mitglieder an vorstehenden Erkrankungen leiden. Hierzu hat der Anmelder eine Ausschluß-Analyse durch¬ geführt, in der er übliche Genommarker verwendete, die polymorphe Bereiche des menschlichen Genoms umfassen.
Das erfindungsgemäße Gen liegt, wie vorstehend angegeben, auf Chromosom 12p im Genombereich zwischen den Genommarkem AFM338WH5 und D12S1 0- 57, insbesondere zwischen den Genommarkem D 1 2S1 650 und D1 2S1057. Die Genommarker sind unter Database ID: AFM 338WH5, Quelle: J. Weissenbach, Genethon, Database ID: 6DB609807, Quelle: J. Weissenbach, Genethon, bzw. Database ID: GATA-D1 2S1057, Quelle CHLC (Cooperative Human Linkage Center) erhältlich.
Der Genombereich zwischen den Genommarkem AFM338WH5 und D1 2S1057 umfaßt Sequenzen, die in den nachstehenden sich überlappenden YAC-Klonen vorliegen. Diese YAC-Klone werden wie folgt beschrieben:
Bezeichnung d. YAC-Klone Insertgrößen (Kb) DSM-Hinterlegungsnr.
CEHPy904D08872 1409 DSM 10624
CEHPy904F03753 1339 DSM 10628
CEHPy904D09922 1329 DSM 10625
CEHPy904F10891 569 DSM 10629
CEHPy904E07955 1759 DSM 10626
CEHPy904C11805 1339 DSM 10622
CEHPy904H01799 1469 DSM 10630
CEHPy904C12876 1509 DSM 10623
CEHPy904E08884 1649 DSM 10627
CEHPy904B12792 1619 DSM 10620 CEHPy904B08905 1 699 DSM 1061 9
CEHPy904C0991 7 1 71 9 DSM 10621
Die YAC-Klone wurden bei der DSM (Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zellkulturen) unter den angegebenen DSM-Nummern am 29. März 1 996 hinterlegt. Ferner wird auf Albertsen et al., PNAS, USA, 87 ( 1 990), 4256-4260, verwiesen.
Der bevorzugte Genombereich zwischen den Genommarkem D 1 2S1 650 und D1 2S1057 umfaßt Sequenzen, die in den vorstehenden, sich überlappenden YAC-Klonen DSM 10624, DSM 10628, DSM 10625, DSM 10629, DSM 10627, DSM 10620, DSM 1061 9 und DSM 1 0621 vorliegen, wobei insbeson¬ dere Sequenzen bevorzugt sind, die in den YAC-Klonen DSM 1061 9 und DSM 10621 , ganz besonders im YAC-Klon DSM 10621 , vorliegen.
Das erfindungsgemäße Gen kann weiter charakterisiert werden. Hierzu könen übliche Versuche durchgeführt werden. Es ist günstig, die genomische DNA von Personen zu isolieren, die an der Kombination aus Hypertonie und Brachydaktylie leiden und einen verkürzten Zellzyklus der Fibroblasten aufweisen. Besonders günstig ist es, wenn diese Personen von einer Familie stammen, die auch gesun¬ de Mitglieder umfaßt. Ein Beispiel einer solchen Familie ist in Bilginturan N. et al., J. med. Genet. 10, ( 1 973), 253-259 beschrieben. Die genomische DNA kann dann mit dem Restriktionsenzym Sau3AI gespalten werden und die erhalte¬ nen Fragmente können zur Erstellung einer Bibliothek, z.B. unter Verwendung des Bakteriophagen P1 als Vektor, eingesetzt werden. Positive Klone der Biblio¬ thek können durch weitere Hybridisierung mit anderen, ebenfalls im angegebe¬ nen Genombereich liegenden YAC-Klonen (vgl. Albrechtsen, supra) bestätigt und charakterisiert werden.
Ferner können die positiven Klone der Bibliothek zur Transfektion von Fibrobla- stenzellen verwendet werden. Solche Zellen werden gesunden Personen, d.h. solchen ohne Hypertonie und Brachydaktylie sowie mit normalem Zellzyklus der Fibroblasten, entnommen. Günstig ist es, wenn diese Personen von der gleichen Familie stammen, von der erkrankte Personen als Spender für die genomische DNA verwendet worden sind. Durch die Transfektion der Fibroblastenzellen mit den positiven Klonen kann untersucht werden, welche der Klone den Zellzyklus der Fibroblastenzellen verkürzen, und sich somit als erfindungsgemäßes Gen ausweisen. Diese Untersuchung kann durch übliches Verfahren erfolgen (vgl. 5- Bromo-2'-deoxy-uridine Labeling und Detection Kit III, Cat. No. 1 44461 1 , Boehringer Mannheim) . Die identifizierten Klone können sequenziert und in ihrer Struktur aufgeklärt werden. Damit ist es möglich, das erfindungsgemäße Gen zu isolieren.
Das erfindungsgemäße Gen kann kloniert werden, insbesondere in Expressions¬ vektoren. Beispiele solcher sind dem Fachmann bekannt. Im Falle eines Ex¬ pressionsvektors für E. coli sind dies z.B. pGEMEX, pUC-Derivate, pGEX-2T, pET3b und pQE-8. Für die Expression in Hefe sind z.B. pY100 und Ycpadl zu nennen, während für die Expression in tierischen Zellen z.B. pKCR, pEFBOS, cDM8 und pCEV4, anzugeben sind. Für die Expression in Insektenzellen eignet sich besonders der Baculovirus-Expressionsvektor pAcSGHisNT-A.
Der Fachmann kennt geeignete Zellen, um das erfindungsgemäße, in Expres¬ sionsvektoren vorliegende Gen zu exprimieren. Beispiele solcher Zellen umfassen die E.coli-Stämme HB1 01 , DH 1 , x1 776, JM 1 01 , JM 109, BL21 und SF1 3009, den Hefe-Stamm Saccharomyces cerevisiae und die tierischen Zellen L, 3T3, FM3A, CHO, COS, Vero und HeLa sowie die Insektenzellen sf9.
Der Fachmann weiß, in welcher Weise das erfindungsgemäße Gen in Expres¬ sionsvektoren inseriert werden muß. Ihm ist auch bekannt, daß das erfindungs¬ gemäße Gen in Verbindung mit anderen für weitere Proteine kodierenden DNAs inseriert werden kann, so daß das Gen in Form von Fusionsproteinen exprimiert werden kann.
Desweiteren kennt der Fachmann Bedingungen, transformierte bzw. transfizierte Zellen zu kultivieren. Auch sind ihm Verfahren bekannt, das durch das erfin¬ dungsgemäße Gen exprimierte Protein zu isolieren und zu reinigen.
Darüberhinaus kennt der Fachmann Verfahren, Antikörper gegen das vorstehen¬ de Protein herzustellen. Solche Antikörper können polyklonal bzw. monoklonal sein. Zu ihrer Herstellung ist es günstig, Tiere, insbesondere Kaninchen oder Hühner, für polyklonale und Mäuse für monoklonale Antikörper, mit vorstehen¬ dem Protein oder Fragmenten davon zu immunisieren. Weitere "Booster" der Tiere können mit dem gleichen Protein oder Fragmenten davon erfolgen. Polyklo¬ nale Antikörper können dann aus dem Serum bzw. Eigelb der Tiere erhalten werden. Für monoklonale Antikörper werden Milzzellen der Tiere mit Myelomzel- len fusioniert.
Ergänzend wird darauf hingewiesen, daß unter dem vorstehenden Ausdruck "Gen" sowohl DNA- als auch RNA-Sequenzen zu verstehen sind.
Mit der vorliegenden Erfindung ist es möglich, die genetischen Ursachen von Hypertonie, insbesondere essentielle, bzw. neurovaskuläre, Hypertonie, zu unter¬ suchen. Ferner wird die Möglichkeit gegeben, Mittel zu entwickeln, die für diagnostische Maßnahmen bei den genannten Erkrankungen eingesetzt werden können. Solche Mittel sind z.B. Nukleinsäuren, insbesondere DNA und RNA, die von dem erfindungsgemäßen Gen abgeleitet sind und zum Nachweis des erfin¬ dungsgemäßen Gens bzw. von Mutationen dessen verwendet werden. Ein solcher Nachweis kann durch übliche DNA- und/oder RNA-Bestimmungstests erreicht werden. Aus den Ergebnissen dieser Tests können Vorhersagen über Krankheitsentwicklungen bzw. -Verläufe, insbesondere Schlaganfall-Risiken, getroffen werden. Auch können die Ergebnisse die Basis für die Entwicklung von Mitteln sein, die therapeutisch bei den genannten Erkrankungen eingesetzt werden können.

Claims

Patentansprüche
1 . Gen für Hypertonie, wobei das Gen auf Chromosom 1 2p im Genombe¬ reich zwischen den Genommarkem AFM338WH5 und D1 2S1 057 liegt.
2. Gen nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß der Genombereich
Sequenzen der sich überlappenden YAC-Klone DSM 10619, DSM 10620, DSM 10621 , DSM 10622, DSM 10623, DSM 10624, DSM 10625, DSM
10626, DSM 10627, DSM 10628, DSM 10629 und DSM 10630 umfaßt.
3. Gen nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Genom¬ bereich Sequenzen der sich überlappenden YAC-Klone DSM 1 061 9, DSM 10620, DSM 10621 , DSM 10624, DSM 10625, DSM 1 0627, DSM
10628 und DSM 10629 umfaßt.
4. Gen nach einem der Ansprüche 1 - 3, dadurch gekennzeichnet, daß der Genombereich Sequenzen der sich überlappenden YAC-Klone DSM 1 061 9 und DSM 10621 umfaßt.
5. Gen nach einem der Ansprüche 1 - 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Genombereich Sequenzen des YAC-Klons DSM 10621 umfaßt.
6. Verwendung des Gens nach einem der Ansprüche 1 - 5 zur Untersuchung der genetischen Ursachen von Hypertonie.
7. Verwendung des Gens nach einem der Ansprüche 1 - 5 als diagnostisches Mittel bei Hypertonie.
8. Verwendung nach Anspruch 6 oder 7, wobei die Hypertonie essentielle und neurovaskuläre Hypertonie umfaßt.
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