WO1997033867A1 - Procede de preparation de composes d'indole actifs sur le plan optique - Google Patents

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WO1997033867A1
WO1997033867A1 PCT/JP1997/000732 JP9700732W WO9733867A1 WO 1997033867 A1 WO1997033867 A1 WO 1997033867A1 JP 9700732 W JP9700732 W JP 9700732W WO 9733867 A1 WO9733867 A1 WO 9733867A1
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WO
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group
optically active
reaction
substituent
producing
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PCT/JP1997/000732
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English (en)
French (fr)
Inventor
Katsumasa Harada
Masashi Shirai
Toshio Furuya
Hirohito Shimizu
Original Assignee
Ube Industries, Ltd.
Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ube Industries, Ltd., Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha filed Critical Ube Industries, Ltd.
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Publication of WO1997033867A1 publication Critical patent/WO1997033867A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/40—Nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical, e.g. isatin semicarbazone

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing an optically active indole compound in a high asymmetric yield by reacting an indole compound and an optically active acid ester stereospecifically.
  • the optically active indole compound particularly the 3R form in which the absolute configuration S at position 3 is R, is a synthetic intermediate of a compound useful as a medicine, especially an anti-cancer drug.
  • R ° has a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a trifluoromethyl group, a lower alkyl group, an acyl group, a carboxyl group, a mercapto group or a substituent.
  • R 1 represents a lower alkyl group optionally having an S substituent, an optionally substituted alkyl group, an aryl group optionally having a substituent, A group or a heterocyclic group which may have a substituent;
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group which may have a substituent, a lower alkenyl group which may have a substituent, A lower alkynyl group which may have a substituent, a lower alkoxy group which may have a substituent, an acyl group which may have a substituent, and an aryl group which may have a substituent Or a heterocyclic ring which may have a substituent
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 7-48349 discloses the following general formula (I):
  • X represents a halogen atom, and is as defined above.
  • a lithium reactant such as alkyl lithium, lithium amide, or lithium alkoxide is used as the reactant.
  • a reactant is strongly basic and easily causes a side reaction, and thus often reduces the yield of the desired product.
  • the reaction must be carried out at low temperatures, and special equipment is required.
  • alkyllithiums and lithium amides are ignitable and require special care when handling them.
  • Sikyllithium such as butyllithium as a raw material, the same as when alkyllithium is used. Attention is required. In other words, considering safety and productivity, these methods are industrial It is not satisfactory.
  • the present invention comprises reacting a peridotate represented by the above general formula (I) with an optically active peroxyester represented by the above general formula (II) to obtain an optically active indole represented by the above general formula (III)
  • An industrially suitable optically active indole which can improve the method for producing the compound and can produce an optically active indole compound in a simple and safe method with a high yield and a high asymmetric yield.
  • the present invention provides a method for producing a compound. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R ° may have a halogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a hydroxyl group, a nitro group, a trimethyl group, a lower alkylthio group, an acyl group, a carboxyl group, a mercapto group or a substituent.
  • R 1 represents a lower alkyl group optionally having a ⁇ group, a cycloalkyl group optionally having a substituent, an aryl group optionally having a substituent, or a substituent
  • R 2 represents a hydrogen atom, a lower alkyl group optionally having substituent (s), a lower alkenyl group optionally having substituent (s), or a substituent (s);
  • Heterocyclic optionally Represents a group, n represents an integer of 0 to 4,
  • XCH 2 C 0 2 R * (II) represents an optically active organic group such as an optically active alkyl group and a menthyl group, and X represents a halogen atom.
  • R °, R 1 , R 2 and R * are as defined above,
  • the lower alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, monopropyl, ⁇ -butyl, s- Examples include a butyl, t-butyl, pentyl or hexyl group.
  • the lower alkoxy group means a straight-chain or branched-chain alkoxy group having 1 to 6 carbon atoms, for example, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy. And t-butoxy, pentyloxy and hexyl groups.
  • the lower alkyl group refers to a linear or branched alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methylthio, ethylthio, ⁇ -propylthio, i-propylthio, n-butylthio, and s-. Butylthio, t-butylthio, pentylthio or Is a hexylthio group.
  • the acryl group examples include an alkanoyl group such as an acetyl group, a propionyl group, a vivalyl group or a cyclohexylcarbonyl group, and an aryloyl group such as a benzoyl group, a naphthyl group or a toluene oil group.
  • an alkanoyl group such as an acetyl group, a propionyl group, a vivalyl group or a cyclohexylcarbonyl group
  • an aryloyl group such as a benzoyl group, a naphthyl group or a toluene oil group.
  • the cycloalkyl group refers to a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 8 carbon atoms, and examples thereof include a cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and cycloheptyl group.
  • Examples of the cycloalkyl group having a substituent include a menthyl or adamantyl group.
  • the aryl group includes, for example, a phenyl, trityl, xylyl, biphenyl, naphthyl, anthryl or phenanthryl group.
  • the lower alkenyl group refers to a linear or branched alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms, and includes, for example, vinyl, aryl, and propyl group.
  • the lower alkynyl group refers to a linear or branched alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms, such as an ethynyl, propynyl or butynyl group.
  • the heterocyclic group refers to a 5- or 6-membered monocyclic ring having one or two of 0, S, and ⁇ or ⁇ , and includes, for example, a pyridyl, furyl, chenyl, imidazolyl, birazinyl, or pyrimidinyl group.
  • substituents examples include a halogen atom, a lower alkyl, a cycloalkyl, an aryl, a hydroxy, an alkoxy, an aryloxy, an alkyl group, a complex, a holmil (which may be protected by acetal or the like), an alkanol, an arylyl, Examples thereof include carboxyl, alkoxycarbonyl, amino, imino, thioacetal, nitrol, nitril, and trifluoromethyl groups.
  • the ureido form (I) is a compound having an asymmetric carbon atom at the 3-position of the indole ring, and any of the R-form, the S-form and the racemic form can be used as a raw material of the present invention.
  • R ° a lower alkyl group or an unsubstituted compound wherein n is 0 is preferable. And an unsubstituted compound wherein n is 0 is preferred.
  • R 1 is preferably an aryl group which may have a substituent, more preferably a phenyl group substituted by a lower alkyl or lower alkoxy group, and particularly preferably a phenyl group substituted by a methyl or methoxy group. preferable.
  • R 2 is preferably a lower alkyl group substituted with alkoxy, and particularly preferably an alkyl group represented by the general formulas (IV) and (V).
  • R 3 and FT represent a lower alkyl group which may have a substituent.
  • Z represents a lower alkylene group such as a methylene, ethylene, or propylene group which may have a substituent.
  • the ureido form U) is based on N-substituted isatin as a starting charge, and is similar to the method described in Japanese Patent Publication No. 716110/1991, 716 711, or Japanese Patent Publication No.
  • the compound can be synthesized by the method described in No. 349.
  • R * in the optically active diacid ester (II) is an optically active organic group and may be any group capable of introducing asymmetry at the 3-position of the indole ring of the ureido compound.
  • X is preferably a chlorine atom, an iodine atom or an iodine atom, particularly preferably an iodine atom and an iodine atom.
  • Compounds which are preferable as the optically active lanthanate ester (II) are bromoacetic acid monomenthyl and D-menthyl bromoate.
  • optically active acid esters (II) can be synthesized by dehydration condensation of halogenoacetic acid and optically active alcohol.
  • the amount of the optically active acid ester (II) to be used is generally 1 to 2 mol, preferably 1 to 1.5 mol, per 1 mol of the ureide (I). If the amount of the optically active acid ester used is small, the reaction is not completed because the reaction is not completed, and if the amount of the optically active ester used is large, the desired adduct is obtained from the reaction mixture. Separation becomes difficult.
  • the base used in this reaction is preferably a non-ignitable base that is easy to handle.
  • alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, and potassium hydride; sodium methoxide; Alkali metal alkoxides such as sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium tert-oxide; alkalis or alkalis such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide; Hydroxides of earth metals; carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, and ammonium carbonate; hydrogen carbonates such as sodium hydrogen carbonate and hydrogen carbonate; and methylamine Lower alkyl primary amines such as dimethylamine, ethylamine, isopropylamine, etc .; dimethylamine, getylamine, isopropylethylamine Lower alkyl tertiary amines such as trimethylamine, triethylamine and diisopropyleth
  • Preferred bases are alkali metal hydrides, alkali metal alkoxides, tri-lower alkylamines, heterosaturated cyclic amines and cyclic amines.
  • alkali gold alkoxides particularly preferred are alkali gold alkoxides, tri-lower alkylamines and
  • triethylamine and potassium t-butoxide are most preferable because both the ester yield and the asymmetric yield are extremely high.
  • the amount of the base to be used varies depending on the kind of the base to be used, but it is usually 1 to 5 mol, preferably 1 to 3 mol, per 1 mol of ureide (I).
  • I ureide
  • Examples of the metal salt used in this reaction include halides, carboxylate salts, and sulfonate salts of metal elements derived from lithium, magnesium, zinc, and tin, and include Grignard reagents such as phenyl Grignard compounds.
  • Grignard reagents such as phenyl Grignard compounds.
  • lithium chloride, lithium iodide, lithium iodide, magnesium iodide, tin trifluoromethanesulfonate or phenylmagnesium bromide are preferred, and lithium chloride iodide, lithium iodide is preferred.
  • lithium halides such as lithium iodide.
  • the metal salt is used usually in an amount of 5 to 5 mol, preferably 1 to 2 mol, per 1 mol of the ureide (I). If the amount of the gold salt used is large, it becomes difficult to separate the desired adduct (III) from the reaction mixture.
  • the reaction is preferably performed under an inert atmosphere such as room gas or argon. The presence of oxygen during the reaction is not preferable because the ureide (I) is oxidized and the selectivity of the reaction decreases.
  • This reaction is performed in an organic solvent.
  • a solvent which does not affect the reaction particularly a non-polar solvent, is preferable, and examples thereof include cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; halogenated hydrocarbons such as chloroform, dichloromethane and dichloroethane. Can be Of these, cyclic ethers such as tetrahydrofuran and dioxane are preferred.
  • the solvent used in this reaction is preferably dried before use.
  • the solvent is used in an amount of 5 to 5 Omk, preferably 10 to 30 ml per 1 g of the ureido form (I). Becomes lower.
  • the reaction of the present invention is usually carried out at normal pressure and at a temperature of from 180 to 80, preferably from 180 to 30.
  • the reaction of the present invention is preferably carried out, for example, by dropping a base into a solution of the ureide (I) and a metal salt in an organic solvent, and then dropping an optically active acid ester (II). More preferably, the method is carried out by a method in which triethylamine and then bromoacetate are added dropwise to a solution of ureide (I) and lithium iodide in tetrahydrofuran.
  • the dropping speed is not particularly limited.
  • Example 2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that lithium bromide or lithium chloride was used instead of lithium iodide used in Example 1. The results are shown in Table 2. Table 2
  • Example 2 The reaction was carried out in the same manner as in Example 1 except that lithium iodide used in Example 1 was not used and potassium t-butoxide was used as a base. The results are shown in Table 4. Comparative Example 2
  • the optically active indole derivative represented by the general formula (III) can be produced simply and safely, with high I and asymmetric yield.

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  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

明 細 害 光学活性ィンドール化合物の製造方法 技術分野
本発明は、 ィンドール化合物と光学活性酔酸エステルを立体特異的に反応させ て、 光学活性インドール化合物を高い不斉収率で製造する方法に関する。 光学活 性インドール化合物、 特に 3位の絶対配 Sが Rである 3 R体は、 医薬、 とりわけ 抗漢痛剤として有用な化合物の合成中間体である。 背喿技術
次記一般式 （III) ：
Figure imgf000003_0001
式中、 R °はハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 二卜口基、 卜リフルォロメチル基、 低級アルキルチ才基、 ァシル基、 カルボ キシル基、 メルカプ卜基又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し； R 1は S換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシク口アルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有 していてもよい複素環式基を示し； R 2は水素原子、 置換基を有していても よい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、 置換基 を有していてもよい低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級アル コキシ基、 置换基を有していてもよいァシル基、 置換基を有していてもよい ァリール基又は置換基を有していてもよい複素環式基を示し、 は光学活 性なアルキル基、 メンチル基のような光学活性な有機基を示し、 nは 0〜4 の整数を示す、
で示される光学活性インドール化合物を得る方法として、 特開平 7— 4 8 3 4 9 号公報には、 次記一般式 （ I ) ：
HCOCHR1
(I)
Ν 。 式中、 R u、 R ' 、 及び nは前記と同義である、
で表されるウレイド体のラセミ体に、 次記一般式 （II ) ：
X C H 2 C 02 R * ( II )
式中、 Xはハロゲン原子を示し、 は前記と同義である、
で表される光学活性な舴酸エステルを非選択的に付加させて約 1 ： 1の両ジァス テレオマー混合物とし、 適当な溶媒から光学分割して単一のジァステレオマーを 得る方法、 および式 （ I ) と式 （II ) の化合物を立体特異的に結合させ、 さらに 再結晶することにより単一のジァステレオマーを得る方法が記載されている。 し かし、 前者の方法で光学分割して目的の 3 R体を得るには、 分別結晶を緣リ返し 行わなければならないので、 操作が煩雑であり、 3 R体の取得率が低いという問 題があった。 また後者の方法で効率よく光学分割を行うには、 反応のジァステレ 才¾択性を高くする必要があるが、 収率は単 »収率で 5 0 %程度と低い。 また後 者の方法では反応剤にアルキルリチウム、 リチウムアミド、 リチウムアルコキシ ドなどのリチウム反応剤を用いている。 しかしこのような反応剤は塩基性が強く 副反応を起こし易いため、 目的物の収率を低下させる場合が多い。 また副反応を 抑えるには、 低温下で反応させなければならず、 特別な装置が必要である。 さら に、 これらアルキルリチウム、 リチウムアミドは発火性であるため取り扱いには 特に注意が必要であり、 リチウムアルコキシドもブチルリチウム等のアルキルリ チウ厶を原料として製造するので、 結局アルキルリチウムを用いる場合と同様の 注意が必要である。 すなわち安全性及び生産性を考えると、 これらの方法は工業 的には満足なものではない。
本発明は、 上記一般式 （ I ) で表されるゥレイド体と上記一般式 （II ) で表さ れる光学活性齚酸エステルとを反応させ、 上記一般式 （III ) で表される光学活性 インドール化合物を製造する方法を改良し、 簡便かつ安全な方法で、 高収率で、 かつ、 高い不斉収率で光学活性体インドール化合物を製造することができる、 ェ 業的に好適な光学活性ィンドール化合物の製造方法を提供するものである。 発明の開示
本発明は、 一般式 （ I )
NHCOCHR1
(I)
Ν 。
R
式中、 R°はハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 卜リフル才ロメチル基、 低級アルキルチオ基、 ァシル基、 カルボ キシル基、 メルカプト基又は置換基を有していてもよいアミノ基を示し； R 1は 换基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基又は置換基を有 していてもよい複素環式基を示し； R 2は水素原子、 置換基を有していても よい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、 置換基 を有していてもよい低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級アル コキシ基、 置換基を有していてもよいァシル基、 置換基を有していてもよい ァリール基又は置換基を有していてもよい複素環式基を示し、 nは 0〜 4の 整数を示す、
で表されるゥレイド体と、
一般式 ( II )
X C H2C 02 R * ( II ) 式中、 は光学活性なアルキル基、 メンチル基のような光学活性な有機基 を示し、 Xはハロゲン原子を示す、
で表される光学活性 ft酸エステルとを反応させて、
一般式 （m)
NHCOCHR1
(ηυ、 , „ . ·'" CH2C02R
NT、、0
R2
式中、 R°、 R 1 , R 2及び R *は前記と同義である、
で表される光学活性ィンドール誘導体を製造する方法において、
前記ウレイド体 （ I ) と前記光学活性祚酸エステル （II ) との反応を、 有機溶媒 中、 塩基及び金属塩の存在下で行うことを特徴とする、 前記光学活性インドール 化合物 ( III ) の製造方法である。
発明を実施するための最良の形態
本発明において、 上記式 （ I ) 、 （II ) 及び （III ) で表わされる化合物のうち 一部のものは公知の化合物である。
式中、 低級アルキル基とは、 直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数 1から 6のアルキ ル基を示し、 例えば、 メチル、 ェチル、 n—プロピル、 ί一プロピル、 η—プチ ル、 s—ブチル、 t一プチル、 ペンチル又はへキシル基などが挙げられる。 低級アルコキシ基とは、 直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数 1から 6のアルコキシ 基を示し、 例えば、 メ卜キシ、 ェ卜キシ、 n—プロボキシ、 i一プロボキシ、 n 一ブトキシ、 s—ブトキシ、 t一ブトキシ、 ペンチルォキシ又はへキシル才キシ 基などが挙げられる。
低級アルキルチ才基とは、 直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数 1から 6のアルキル チ才基を示し、 例えば、 メチルチオ、 ェチルチオ、 π—プロピルチ才、 i—プロ ピルチオ、 n—プチルチオ、 s—プチルチオ、 t一プチルチオ、 ペンチルチオ又 はへキシルチオ基などが挙げられる。
ァシル基とは、 アルカノィル基、 例えば、 ァセチル、 プロピオニル、 ビバロイ ル又はシクロへキシルカルボニル基、 及びァリーロイル基、 例えば、 ベンゾィ ル、 ナフ卜ィル又は卜ルオイル基などが挙げられる。
シクロアルキル基とは、 炭素原子数 3から 8の環状飽和炭化水素基を示し、 例 えば、 シクロプロピル、 シクロブチル、 シクロペンチル、 シクロへキシル又はシ クロへプチル基などが挙げられる。 置换基を有するシクロアルキル基としては、 例えば、 メンチル又はァダマンチル基などが挙げられる。
ァリール基とは、 例えば、 フエニル、 卜リル、 キシリル、 ビフエニル、 ナフチ ル、 アン卜リル又はフエナン卜リル基などが挙げられる。
低級アルケニル基とは、 直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数 2から 6のアルケニル 基を示し、 例えば、 ビニル、 ァリル又は ί一プロぺニル基などが挙げられる。 低級アルキニル基とは、 直鎖又は分岐鎖状の炭素原子数 2から 6のアルキニル 基を示し、 例えば、 ェチニル、 プロピニル又はプチニル基などが挙げられる。 複素環式基とは、 0、 S及び Ζ又は Νを 1個又は 2個有する 5員又は 6員の単 環を示し、 例えば、 ピリジル、 フリル、 チェニル、 イミダゾリル、 ビラジニル又 はピリミジニル基などが挙げられる。
置換基としては、 例えば、 ハロゲン原子、 低級アルキル、 シクロアルキル、 ァ リール、 ヒドロキシ、 アルコキシ、 ァリールォキシ、 アルキルチ才、 複素琛、 ホ ルミル （ァセタールなどで保護されていてもよい） 、 アルカノィル、 ァリーロイ ル、 カルボキシル、 アルコキシカルボニル、 ァミノ、 ィミノ、 チ才ァセタール、 二卜口、 二卜リル又は卜リフルォロメチル基などが挙げられる。
ウレイド体 （ I ) は、 インドール環の 3位に不斉炭素原子を有する化合物であ り、 本発明の原料としては、 R体、 S体、 ラセミ体のいずれも用いることができ る。
R °としては、 低級アルキル基あるいは nが 0である無置換体が好ましく、 特 に nが 0である無置換体が好ましい。
R 1としては、 置換基を有していてもよいァリール基が好ましく、 低級アルキ ル又は低級アルコキシ基で置換されたフエニル基がさらに好ましく、 特にメチル 又はメ卜キシ基で置換されたフエニル基が好ましい。
R 2としては、 アルコキシで置換された低級アルキル基が好ましく、 特に一般 式 （IV) 及び （V ) で表されるアルキル基が好ましい。
/ OR3
CH2CH.
ヽ o >4
式中、 R 3及び FTは置換基を有していてもよい低級アルキル基を示す。
Figure imgf000008_0001
式中、 Zは置換基を有していてもよいメチレン、 エチレン、 プロピレン基等 の低級アルキレン基を示す。
ウレイド体 U ) は N—置換ィサチンを出発服料とし、 特公平 4一 6 7 1 0 号、 特公平 4一 6 7 1 1号に記載の方法に類似の方法、 又は特開平 7— 4 8 3 4 9号に記載の方法によリ合成することができる。
光学活性齚酸エステル （II ) における R *は、 光学活性な有機基であり、 ウレ ィド体のィンドール環の 3位に不斉を導入できるような基であればよく、 （一） 一 2—へプチル、 （+ ) — 2—へプチル、 （―） 一 2—へキシル、 （+ ) —2— へキシル、 （一） 一 2—ノナニル、 （+ ) — 2—ノナニル、 （一） 一 2—ペンチ ル、 （+ ) — 2—ペンチル基のようなアルキル基； （一） ー8—フエニルメンチ ル、 し一メンチル、 D—メンチル基のようなメンチル基が挙げられ、 好ましくは
(一） 一 8—フエニルメンチル、 し一メンチル又は D—メンチル基であり、 特に Lーメンチル及び D—メンチゾレ基が好ましい。
Xとしては、 塩素賑子、 奥素原子又は沃素 子が好ましく、 特に奧素原子及び 沃素原子が好ましい。 光学活性醉酸エステル （II) として好ましい化合物は、 ブロモ酢酸し一メンチ ル及びブロモ 酸 D—メンチルである。
これらの光学活性 酸エステル （II) は、 ハロゲノ酢酸と光学活性アルコール との脱水縮合により合成することができる。
光学活性醉酸エステル （II) の使用量は、 ウレイド体 （ I ) 1モルに対して通 常 1〜2モル、 好ましくは 1〜1. 5モルである。 光学活性^酸エステルの使用 量が少ないと反応が完結しないので反応の収率が低下し、 また、 光学活性醉酸ェ ステルの使用量が多いと、 反応混合物から目的の付加体を得る際に分離が困難に なる。
本反応で使用する塩基としては、 発火性が無く、 取扱い易い塩基が好ましく、 例えば、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等のアルカリ金属 水素ィ匕物；ナ卜リウ厶メ卜キシド、 ナ卜リウ厶ェ卜キシド、 カリウムェ卜キシ ド、 カリウム tーブ卜キシド等のアルカリ金属アルコキシド；水酸化リチウ 厶、 水酸化ナ卜リウ厶、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム等のアルカリ又はァ ルカリ土類金属の水酸化物；炭酸リチウム、 炭酸ナ卜リウム、 炭酸カリウム、 炭 酸セシウム、 炭酸アンモニゥ厶等の炭酸塩類；炭酸水素ナ卜リゥ厶、 炭酸水素力 リウ厶等の炭酸水素塩；メチルァミン、 ェチルァミン、 イソプロピルアミン等の 低級アルキル第一ァミン；ジメチルァミン、 ジェチルァミン、 イソプロピルェチ ルァミン、 メチルェチルァミン等のジ低級アルキル第二ァミン； 卜リメチルアミ ン、 卜リエチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン等のトリ低級アルキル第三 ァミン； ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホリン、 N—メチルモルホリン、 ピロリ ジン、 N—メチルピロリジン等の複素飽和琛式ァミン； DBU (1 , 8—ジァザ ビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデセ一7—ェン） 、 DBN (1 , 5—ジァザビシク 口 〔4. 3. 0〕 一 5—ノネン） 、 DABCO (ジァザビシクロ 〔2. 2. 2〕 オクタン） 、 キヌクリジン （1ーァザビシクロ 〔2. 2. 2〕 オクタン） 等の架 檑環式ァミン；ァニリン、 卜ルイジン、 N—メチルァニリン、 ジメチルァニリ ン、 ジフエニルァミン、 卜リフエニルァミン、 フエ二レンジァミン等のァリール 基が少なくとも 1個窒素原子に結合したァリールァミン；シクロプロピルアミ ン、 シクロブチルァミン、 シクロへキシルァミン、 メチルシクロへキシルアミ ン、 シクロプロピルジメチルァミン、 シクロプチルジメチルァミン等のシクロア ルキル基が少なくとも 1個窒素原子に結合したシクロアルキルアミン等を挙げる ことができる。
好ましい塩基は、 アルカリ金厲水素化物、 アルカリ金 «アルコキシド、 トリ低 級アルキルァミン、 複素飽和環式ァミン及び架樣環式ァミンである。
特に好ましいのは、 アルカリ金厲アルコキシド、 卜リ低級アルキルアミン及び
N—メチルモルホリンである。
さらに、 エステル収率及び不斉収率ともに極めて ffiいことから、 トリェチルァ ミン及びカリウム t一ブ卜キシドが最も好ましい。
塩基の使用量は使用する塩基の «類によって異なるが、 ウレイド体 （ I ) 1モ ルに対して通常 1〜 5モル、 好ましくは 1〜 3モル使用する。 塩基の使用量が多 I、と副反応が進行して反応の S択率が低下し、 また塩基の使用量が少ないと反応 が完結しないので、 反応の収率が低下する。
本反応で使用する金属塩としては、 リチウム、 マグネシウム、 亜鉛及び錫から Sばれる金属元素のハロゲン化物、 カルボン酸塩、 スルホン酸塩等が挙げられ、 フエニルグリニャール化合物等のグリニャール試薬を包含する。 具体的には、 例 えば、 塩化リチウム、 沃化リチウム、 奥化リチウム、 奥化マグネシウム、 トリフ ルォロメタンスルホン酸錫またはフエニルマグネシウムブロミドが挙げられ、 好 ましくは塩ィ匕リチウム、 沃化リチウム、 奥化リチウム等のハロゲン化リチウムで ある。
金厲塩は、 ウレイド体 （ I ) 1モルに対して通常 〜 5モル、 好ましくは 1 ~ 2モルの量で使用する。 金厲塩の使用量が多いと反応混合物から目的の付加体 ( III ) を得る際に分離が困難になる。 反応は、 室素又はアルゴン等の不活性雰囲気下で行うのが好ましい。 反応時に 酸素が存在すると、 ウレイド体 （ I ) が酸化され、 反応の選択性が低下するので 好ましくない。
本反応は有機溶媒中で行われる。 使用する溶媒としては、 反応に影響を及ぼさ ない溶媒、 特に非極性溶媒が好ましく、 例えば、 テトラヒドロフラン、 ジ才キサ ン等の環状エーテル；クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン等のハロ ゲン化炭化水素が挙げられる。 中でもテ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン等の環状 エーテルが好ましい。 また本反応に使用される溶媒は乾燥して使用するのが好ま しい。
溶媒は、 ウレイド体 （ I〉 1 gに対して 5〜5 Omk 好ましくは 1 0~30 mlの量で使用される。 使用量が多いと反応が著しく遅くなリ、 少ないとウレイド 体の転化率が低くなる。
本発明の反応は、 通常は常圧で、 一 80〜 80^、 好ましくは一 80〜 30 で行われる。 本発明の反応は、 例えば、 ウレイド体 （ I ) と金厲塩の有機溶媒溶 液中に塩基を滴下し、 次いで光学活性 酸エステル （II) を滴下することにより 行うことが好ましく、 具体的には、 ウレイド体 （ I ) と沃化リチウムのテ卜ラヒ ドロフラン溶液に、 卜リエチルァミン、 次いでブロモ酢酸エステルを滴下する方 法で実施するのが更に好ましい。 滴下速度は特に限定されない。 実施例
以下に実施例を挙げて本発明を具体的に説明する。 なお、 本発明はこれら実施 例により何等限定されるものではない。
実施例 1
アルゴン気流下、 0でで 1一 （2， 2—ジェ卜キシェチル） —3— 〔Ν' - (4一メチルフエニル） ゥレイド〕 インドリン一 2—オン （1 33. 88 g、 0. 377mol)と沃化リチウム （55. 51 g、 0. 41 5 mol)のテトラヒド 口フラン溶液に、 トリェチルァミン （76. 30 g、 0. 754mol)を滴下し た。 5分間攬拌した後、 プロモ齚酸 L一メンチル （1 25. 41 g、 0. 452 mol)を滴下した。 2時間 拌した後、 反応液に飽和塩化アンモニゥ厶水溶液 （5 00ml) を加え、 5分間拢拌した後、 有機暦と水層を分離した。 水履は齚酸ェチ ル （500mlX2) で抽出し、 有機履と合わせた。 有機層を飽和食塩水 (500 ml) で洗浄した後、 無水硫酸ナトリウム （500 g) で乾燥した。 有機層を HP LC分析した結果、 エステル収率 99%、 不斉収率 77%であった。 有機層を-濃 縮し、 得られた残 を 85%—メタノールノ水 （2. 06リットル） で結晶化 し、 粗結晶を得た （光学純度 98. 4%) 。 得られた結晶を 85%—メタノール Z水 （ 2 , 95リツトル） で再結晶し、 光学純度 1 00%の 3 R— 1一 （2， 2 一ジェ卜キシェチル） 一 3— （Lーメントキシカルボニルメチル） 一 3— 〔Ν' 一 （4一メチルフエニル） ウレイド〕 インドリン一 2—才ン （1 29. 6 g、 6 4%) を得た。
H PLC分析条件
カラム： YMC-Pack CN A-5024.6 XI 50mm、
溶離液： n-Hexane/i-PrOH= 100/1、
流速 ： 1 ml/min、
波長 ： 254nm、
温度 ： 40で
実施例 2〜 4
実施例 1において使用した卜リエチルァミンの代りに表 1に示した他の塩基を それぞれ用いた外は、 実施例 1と同様に反応させた。 その結果を表 1に示す。 表 1
Figure imgf000013_0001
実施例 5〜 6
実施例 1において使用した沃化リチウ厶の代リに臭化リチウム又は塩化リチウ 厶を用いた外は、 実施例〗と同様に反応させた。 その結果を表 2に示す。 表 2
Figure imgf000013_0002
実施例 7
実施例 1において使用したテトラヒドロフランの代りにジクロロメタンを用い た外は、 実施例 1と同様に反応させた。 その結果を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000014_0001
比較例 1
実施例 1において使用した沃化リチウムを用いず、 塩基としてカリウム t一 ブ卜キシドを用いた外は、 実施例 1と同様に反応させた。 その結果を表 4に示 す。 比較例 2
1：匕較例 1において使用した溶媒 THFの代りに DMSOを用いた外は、 比較例 1と同様に反応させた。 その結果を表 4に示す。 表 4
Figure imgf000014_0002
産業上の利用可能性
本発明の製造方法により、 一般式 （III) で表わされる光学活性インドール誘導 体を、 簡便かつ安全な操作及び高 I、不斉収率で製造することができる。

Claims

請 求 の 範 囲
一般式 （ I )
Figure imgf000015_0001
式中、 Ruはハロゲン原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 水酸基、 ニトロ基、 卜リフル才ロメチル基、 低級アルキルチオ基、 ァシル基、 カルボ キシル基、 メルカプ卜基又は S換基を有していてもよいアミノ基を示し； R1は S換基を有していてもよい低級アルキル基、 置換基を有していてもよ ぃシクロアルキル基、 置換基を有していてもよいァリール基又は 換基を有 していてもよい複素環式基を示し； R2は水素原子、 置換基を有していても よい低級アルキル基、 置換基を有していてもよい低級アルケニル基、 S換基 を有していてもよい低級アルキニル基、 置換基を有していてもよい低級アル コキシ基、 S换基を有していてもよいァシル基、 置換基を有していてもよい ァリール基又は g換基を有していてもよい複素琛式基を示し、 nは 0〜 4の 整数を示す、
で表されるゥレイド体と、
一般式 (II)
X CH2C02R* (II)
式中、 は光学活性な有機基を示し、 Xはハロゲン原子を示す、 で表される光学活性酢酸エステルとを反応させて、
一般式 （III)
NHCOCHR1 式中、 R°、 R\ R2及び R*は前記と同義である、
で表される光学活性ィンドール化合物を製造する方法において、
前記ウレイド体 （ I ) と前記光学活性 a酸エステル （ii) との反応を、 有機溶媒 中、 塩基及び金厲塩の存在下で行うことを特徴とする、 前記光学活性インドール 化合物の製造方法。
2. 反応に使用される塩基が、 アルカリ金厲水素化物、 アルカリ金厲アルコキ シド、 トリ低級アルキルァミン、 複素飽和環式ァミン又は架榇琛式ァミンである 請求の範囲第 1項記載の光学活性ィンドール化合物の製造方法。
3. 反応に使用される塩基が、 アルカリ金； Sアルコキシド、 トリ低級アルキル ァミン又は複素飽和環式ァミンである請求の範囲第 1項記載の光学活性ィンドー ル化合物の製造方法。
4. 反応に使用される塩基が、 ナトリウムメトキシド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウムエトキシド、 カリウム t一ブ卜キシド、 卜リメチルァミン、 トリ ェチルァミン、 ジイソプロピルェチルァミン、 ピぺリジン、 ピぺラジン、 モルホ リン、 N—メチルモルホリン、 ピロリジン、 N-メチルピロリジン、 1 , 8—ジ ァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデセー 7-ェン、 5—ジァザビシクロ
〔4. 3. 0〕 一 5—ノネン、 ジァザビシクロ 〔2. 2. 2〕 オクタン及び 1一 ァザビシクロ 〔2. 2. 2〕 オクタンから成る群より選択される少なくとも一つ である請求の範囲第 1項記載の光学活性ィンドール化合物の製造方法。
5. 反応に使用される塩基が、 卜リエチルァミンまたはカリウム t一ブ卜キ シドである請求の範囲第 1項記載の光学活性ィンドール化合物の製造方法。
6 . 反応に使用される金属塩が、 リチウム、 マグネシウム、 亜鉛及び錫から選 択される金属元素のハロゲン化物、 カルボン酸塩またはスルホン酸塩、 またはグ リニヤール試薬である請求の範囲第 1項記載の光学活性インドール化合物の製進 方法。
7 . 反応に使用される金属塩が、 ハロゲン化リチウムである請求の範囲第 1項 又は第 2項記載の光学活性ィンドール化合物の製造方法。
8 . 反応に使用される金厲塩が、 塩化リチウム、 沃化リチウム、 臭化リチウ 厶、 臭化マグネシウム、 トリフル才ロメタンスルホン酸錫及びフエニルマグネシ ゥ厶ブロミドから成る群より選択される少なくとも一つである請求の範囲第 1項 記載の光学活性インドール化合物の製造方法。
9 . 反応に使用する金属塩が、 塩化リチウム、 沃化リチウムまたは臭化リチウ 厶である請求の範囲第 6項記載の光学活性ィンドール化合物の製造方法。
1 0 . 反応に使用される有機溶媒が、 反応に影響を及ぼさない非極性溶媒であ る請求の範囲第 1項記載の光学活性ィンドール化合物の製造方法。
1 1 . 非極性溶媒が、 環状エーテルまたはハロゲン化炭化水紊である請求の範 囲第 1項記載の光学活性ィンドール化合物の製造方法。
1 2 . 非極性溶媒が、 テ卜ラヒドロフラン、 ジ才キサン、 クロ口ホルム、 ジク ロロメタン及びジクロロエタンから成る群よリ選択される少なくとも一つである 謂求の範囲第 1項記載の光学活性ィンドール化合物の製造方法。
1 3. 非極性溶媒が、 テトラヒドロフランまたはジ才キサンである精求の範囲 第 1項記載の光学活性インドール化合物の製造方法。
1 4. 反応が、 常圧、 一 80〜8 (TCの S度において、 ウレイド体 （ I ) と金 厲塩の有機溶媒溶液中に塩基を滴下し、 次いで光学活性酢酸エステル （II) を滴 下することにより行われる請求の範囲第 1項記載の光学活性ィンドール化合物の 製造方法。
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