JPH07196611A - ２−オキソインドリン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【構成】 一般式（Ｉ） 【化３６】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環、R¹は水素原
子、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール
基、含窒素複素環式基、含酸素複素環式基、含硫複素環
式基、窒素原子及び酸素原子を含む複素環式基、窒素原
子及び硫黄原子を含む複素環式基等、R²は置換もしくは
非置換アリール基等、R³は置換又は非置換低級アルキル
基、Ｑは単結合手又は低級アルキレン基、Ｙは単結合
手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を表
す。）で示される２−オキソインドリン誘導体及びその
薬理的に許容し得る塩並びにその製造方法。 【効果】 上記の化合物は、優れたコレシストキニン拮
抗作用を示し、膵臓障害や胃腸系疾患などの予防・治療
剤として有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、コレシストキニンに対
してすぐれた拮抗作用を有し、膵臓障害や胃腸系疾患な
どの予防、治療に有用な新規な２−オキソインドリン誘
導体及びその製法に関する。

【０００２】

【従来技術】コレシストキニン（ＣＣＫ）は、胃腸組織
および中枢神経系に存在する脳・腸ペプチドであり、膵
酵素分泌の制御や食欲調節に関係する物質として知られ
ており、結腸運動の促進、胆嚢収縮、膵酵素分泌の促
進、胃内容物排出の抑制などの作用を有すると考えられ
ている。又、コレシストキニンは中枢神経系でドパミン
と共存していることから、ドパミン作働系の機能に関係
する役割を有していると考えられている。

【０００３】このコレシストキニンに対し拮抗作用を示
す物質は、膵臓障害や胃腸系疾患などの予防または治療
に有効であるとして、現在までに多数の拮抗性物質が研
究されてきている。例えば、コレシストキニン拮抗物質
としてベンゾトリプトなどのアミノ酸誘導体が知られて
いるが、その作用は比較的弱く、又、作用の持続が短い
こと、不安定であること、および吸収がよくないことな
どの点で必ずしも満足できるものではない。

【０００４】非ペプチド系拮抗物質としては、特開平２
−１１１７７４号公報にはベンゾジアゼピン化合物が、
特開平２−２８１８１号公報にはチエノアゼピン化合物
が開示されている。さらに、特開昭６４−６８３６９号
公報には、式（Ｖ）の化合物

【０００５】

【化１８】

【０００６】を含むβ−カルボリン誘導体が開示されて
いる。

【０００７】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、コレシスト
キニンに対し一層優れた拮抗作用を示し、医薬として有
用な新規２−オキソインドリン誘導体及びその薬理的に
許容し得る塩並びにその製法を提供するものである。

【０００８】

【課題を解決するための手段】本発明は、式（Ｉ）

【０００９】

【化１９】

【００１０】（但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン
環、R¹は水素原子、シクロアルキル基、置換もしくは非
置換アリール基、含窒素複素環式基、含酸素複素環式
基、含硫複素環式基、窒素原子及び酸素原子を含む複素
環式基、窒素原子及び硫黄原子を含む複素環式基、低級
アルコキシ基、エステル化されていてもよいカルボキシ
ル基、シアノ基、低級アルキルチオ基、低級アルキルス
ルフィニル基、低級アルキルスルホニル基、オキシラニ
ル基又は２−（低級アルキルチオ）−１−ヒドロキシエ
チル基、R²は置換もしくは非置換アリール基、式

【００１１】

【化２０】

【００１２】で示される基、置換もしくは非置換含窒素
複素単環式基、置換もしくは非置換含窒素複素二環式
基、式

【００１３】

【化２１】

【００１４】（但し、ｎは１又は２を表す。）で示され
る基、含酸素複素環式基、含硫複素環式基、窒素原子及
び酸素原子を含む複素環式基又は窒素原子及び硫黄原子
を含む複素環式基、R³は置換又は非置換低級アルキル
基、Ｑは単結合手又は低級アルキレン基、Ｙは単結合
手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を表
す。）で示される２−オキソインドリン誘導体及びその
薬理的に許容し得る塩並びにその製法である。

【００１５】本発明の目的物（Ｉ）は優れたコレシスト
キニン拮抗作用を有し、膵臓障害や胃腸系疾患の予防・
治療剤として有用な医薬化合物である。

【００１６】本発明の目的物の具体例としては、一般式
（Ｉ）において、環Ａが低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
環；R¹が水素原子；シクロアルキル基；ハロゲン原子、
低級アルキル基、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基か
ら選ばれる基で置換されていてもよいアリール基；含窒
素複素環式基；含酸素複素環式基；含硫複素環式基；窒
素原子及び酸素原子を含む複素環式基；窒素原子及び硫
黄原子を含む複素環式基；低級アルコキシ基；エステル
化されていてもよいカルボキシル基；シアノ基；低級ア
ルキルチオ基；低級アルキルスルフィニル基；低級アル
キルスルホニル基；オキシラニル基；又は２−（低級ア
ルキルチオ）−１−ヒドロキシエチル基；R²がハロゲン
原子、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる
基で置換されていてもよいアリール基；式

【００１７】

【化２２】

【００１８】で示される基；ホルミル基、低級アルコキ
シカルボニル基及びシアノ低級アルキル基から選ばれる
基で置換されていてもよい含窒素複素単環式基もしくは
含窒素複素二環式基；式

【００１９】

【化２３】

【００２０】（但し、ｎは１又は２を表す。）で示され
る基；含酸素複素環式基；含硫複素環式基；窒素原子及
び酸素原子を含む複素環式基；又は窒素原子及び硫黄原
子を含む複素環式基；R³がエステル化されていてもよい
カルボキシル基、シアノ基及びテトラゾリル基から選ば
れる基で置換されていてもよい低級アルキル基である化
合物があげられる。

【００２１】アリール基としては、フェニル基又はナフ
チル基があげられる。含窒素複素単環式基としては、ピ
リジル基、ピロリル基、イミダゾリル基、ピラゾリル
基、ピラジニル基、ピリミジル基又はピリダジニル基が
あげられる。含窒素複素二環式基としては、インドリル
基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキ
ノリル基、ベンズイミダゾリル基、キノキサリニル基が
あげられる。含窒素複素環式基としては、ピロリル基、
ピリジル基、イミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニ
ル基、ピリミジル基、ピリダジニル基、インドリル基、
キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイソキノリ
ル基、ベンズイミダゾリル基、キノキサリニル基、カル
バゾリル基、カルボリニル基又は式

【００２２】

【化２４】

【００２３】（但し、ｎは１又は２を表す。）で示され
る基があげられる。含酸素複素環式基としては、フリル
基、ベンゾフラニル基、クマリル基、クロメニル基又は
クロマニル基があげられる。含硫複素環式基としては、
チエニル基、ベンゾチオフェニル基又はチアントレニル
基があげられる。窒素原子及び酸素原子を含む複素環式
基としては、モルホリニル基、オキサゾリル基、イソオ
キサゾリル基、ベンゾオキサゾリル基又はイソベンゾオ
キサゾリル基があげられる。窒素原子及び硫黄原子を含
む複素環式基としては、チアゾリル基、イソチアゾリル
基、ベンゾチアゾリル基又はイソベンゾチアゾリル基が
あげられる。

【００２４】本発明の目的物のうち、薬効上好ましい化
合物は、一般式（Ｉ）において、環Ａが低級アルキル基
及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されたベン
ゼン環；R¹が水素原子；シクロアルキル基；又はハロゲ
ン原子、低級アルキル基及び低級アルコキシ基から選ば
れる基で置換されたフェニル基；R²がハロゲン原子及び
低級アルコキシ基から選ばれる基で置換されたフェニル
基；ナフチル基；インドリル基；イソキノリル基；ベン
ズイミダゾリル基；又は式

【００２５】

【化２５】

【００２６】（但し、ｎは１又は２を表す。）で示され
る基；R³がカルボキシル基、シアノ基及びテトラゾリル
基から選ばれる基で置換されていてもよい低級アルキル
基；Ｙが単結合手；又は低級アルケニレン基である化合
物である。

【００２７】薬効上さらに好ましい化合物は、一般式
（Ｉ）において、環Ａが低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基から選ばれる基で５位又は６位が置換されたベン
ゼン環、R¹がハロゲン原子、低級アルキル基及び低級ア
ルコキシ基から選ばれる基で置換されたフェニル基、R²
がナフチル基、インドリル基、イソキノリル基、ベンズ
イミダゾリル基又は式

【００２８】

【化２６】

【００２９】（但し、ｎは１又は２を表す。）で示され
る基、R³がカルボキシル基及びテトラゾリル基から選ば
れる基で置換された低級アルキル基、Ｑが単結合手、Ｙ
が単結合手である化合物である。

【００３０】薬効上最も好ましい化合物は、一般式
（Ｉ）において、環Ａが低級アルキル基及び低級アルコ
キシ基から選ばれる基で６位が置換されたベンゼン環、
R¹がハロゲノフェニル基、R²がイソキノリル基、R³がカ
ルボキシル低級アルキル基である化合物である。

【００３１】目的物（Ｉ）には、不斉炭素原子に基づく
光学異性体が存在しうるが、本発明は、これらの光学異
性体及びその混合物のいずれをも含むものである。

【００３２】本発明の目的物は遊離の形でも、また薬理
的に許容しうる塩の形でも医薬用途に使用することがで
きる。薬理的に許容し得る塩としては、無機酸又は有機
酸との酸付加塩、及び無機塩基、有機塩基又はアミノ酸
との塩があげられ、例えば塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸
塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、
アルカリ金属（ナトリウム、カリウムなど）塩、メチル
アミン塩、ジエチルアミン塩、トリエチルアミン塩、リ
ジンとの塩などがあげられる。

【００３３】本発明の目的物（Ｉ）のうち、R¹がエステ
ル化されたカルボキシル基及び／又はR³がエステル化さ
れたカルボキシル基置換低級アルキル基である場合にお
いて、エステル残基の例としては、低級アルキル基、ハ
ロゲン置換低級アルキル基、フェニル低級アルキル基、
フェナシル基等をあげることができ、とりわけ、低級ア
ルキル基が好ましい。

【００３４】目的物（Ｉ）およびその薬理的に許容しう
るその塩は、経口的にも非経口的にも投与することがで
き、また通常人を含めて哺乳動物に、カプセル、マイク
ロカプセル、錠剤、顆粒、粉剤、トローチ、シロップ、
エアゾル、吸入剤、溶液、注射剤、懸濁液、エマルジョ
ン、座剤等のような常用の医薬組成物の形で投与するこ
とができる。

【００３５】本発明に係わる医薬組成物は、例えばしょ
糖、スターチ、マンニット、ソルビット、乳糖、グルコ
ース、セルロース、タルク、燐酸カルシウム、炭酸カル
シウム等の賦形剤；例えばセルロース、メチルセルロー
ス、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリプロピルピロ
リドン、ゼラチン、アラビアゴム、ポリエチレングリコ
ー−ル、しょ糖、スターチ等の結合剤；例えばスター
チ、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロースのカルシウム塩、ヒドロキシプロピルスター
チ、グリコールスターチナトリウム、炭酸水素ナトリウ
ム、燐酸カルシウム、クエン酸カルシウム等の崩解剤；
例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ラウリル硫
酸ナトリウム等の滑沢剤；例えばクエン酸、メントー
ル、グリシン、オレンジ末等の芳香剤；例えば安息香酸
ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、メチルパラベン、
プロピルパラベン等の保存剤；例えばクエン酸、クエン
酸ナトリウム、酢酸等の安定剤；例えばメチルセルロー
ス、ポリビニルピロリドン、ステアリン酸アルミニウム
等の懸濁剤；分散剤；例えば水のような水性希釈剤；例
えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、白灯油等のベ
ースワックスのような医薬用として常用される種々の有
機または無機担体物質を含むことができる。

【００３６】本発明の目的物（Ｉ）又はその薬理的に許
容しうる塩の投与量は患者の年齢、体重、条件または投
与方法によって変動するが、通常１日当り０．０１mg/k
g ないし５０mg/kg である。

【００３７】本発明によれば、目的物である２−オキソ
インドリン誘導体（Ｉ）は、（Ａ）法：一般式（ＩＩ）

【００３８】

【化２７】

【００３９】（但し、環Ａ、R¹、R³及びＱは前記と同一
意味を有する。）で示されるアミン化合物又はその塩
と、一般式（ＩＩＩ）

【００４０】

【化２８】

【００４１】（但し、R²及びＹは前記と同一意味を有す
る。）で示されるカルボン酸化合物、その反応性誘導体
又はそれらの塩とを反応させるか、（Ｂ）法：一般式
（ＩＶ）

【００４２】

【化２９】

【００４３】（但し、環Ａ、R¹、R²、Ｑ及びＹは前記と
同一意味を有する。）で示される化合物又はその塩をR³
に対応するアルキル化剤と反応させることにより製造す
ることができる。

【００４４】化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体として
は、酸ハライド類、活性エステル類、酸無水物があげら
れ、好ましくは酸クロリドなどの酸ハライドである。

【００４５】化合物（ＩＶ）との反応に用いるR³に対応
するアルキル化剤としては、例えば、R³−X¹（X¹はハロ
ゲン原子を表し、R³は前記と同一意味を有する。）で示
されるアルキルハライド化合物、CH₂=CH-R³¹（ R³¹はR³
より炭素数が２個少ない置換又は非置換低級アルキル
基）で示されるアルケン化合物などがあげられる。

【００４６】化合物（ＩＩ）及び（ＩＶ）の塩として
は、例えば塩酸、硫酸などの無機酸との塩が使用でき
る。また、化合物（ＩＩＩ）の塩としては、上記無機酸
との塩の他、例えばアルカリ金属塩などの無機塩基との
塩が使用できる。

【００４７】（Ａ）法：アミン化合物（ＩＩ）又はその
塩とカルボン酸化合物（ＩＩＩ）、その反応性誘導体又
はそれらの塩との反応は、常法により容易に実施するこ
とができる。例えば、アミン化合物（ＩＩ）又はその塩
と、カルボン酸化合物（ＩＩＩ）の反応性誘導体又はそ
の塩との反応は、溶媒中で必要により脱酸剤の存在下
に、冷却下から用いる溶媒の沸点までの温度で行われ
る。

【００４８】用いる溶媒は反応に不活性な溶媒であれば
特に限定されないが、例えば、水、メタノール、エタノ
ール、プロパノール、ブタノールなどのアルコール類；
テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサンな
どのエーテル類；酢酸メチル、酢酸エチルなどのエステ
ル類；石油エーテル、ヘキサン、シクロヘキサンなどの
炭化水素類；ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロ
ホルムなどのハロゲン化炭化水素類；ベンゼン、トルエ
ン、キシレンなどの芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミドなどの
アミド類、ジメチルスルホキシド及びそれらの混合溶媒
などを用いることができる。

【００４９】必要により用いられる脱酸剤としては、ト
リエチルアミン、ピリジン、ピコリン、Ｎ−メチルモル
ホリンなどの有機塩基；水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウムなどのアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭
酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどのアルカリ金属炭
酸塩などがあげられ、好ましくはトリエチルアミン、ピ
リジンなどであり、含水溶媒においては、炭酸水素ナト
リウム、炭酸カリウムなどが好ましい。

【００５０】また、アミン化合物（ＩＩ）又はその塩
と、遊離のカルボン酸化合物（ＩＩＩ）又はその塩との
反応は、溶媒中で脱水剤の存在下に実施できる。

【００５１】脱水剤としてはアミド合成に用いられるも
のがよく、例えばジシクロヘキシルカルボジイミド、Ｎ
−エチル−Ｎ’−ジエチルアミノプロピルカルボジイミ
ド塩酸塩、Ｎ−メチル−２−クロロピリジニウムアイオ
ダイド、１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エ
チルカルボジイミド塩酸塩、ＢＯＰ試薬［ベンゾトリア
ゾール−１−イルオキシトリス−（ジメチルアミノ）ホ
スホニウムヘキサフルオロホスフェート］、ジフェニル
リン酸アジド（ＤＰＰＡ）などがあげられる。

【００５２】所望により、１−ヒドロキシベンゾトリア
ゾールなどの活性エステル試薬を、脱水剤と併用しても
よい。

【００５３】溶媒としては前記であげたものが好適に使
用できる。反応は冷却下から加熱下で好適に進行する。

【００５４】なお、本反応はラセミ化することなく進行
するため、光学活性な原料を用いれば、光学活性な目的
物を得ることができる。

【００５５】（Ｂ）法：化合物（ＩＶ）又はその塩とR³
に対応するアルキル化剤との反応は、常法により実施す
ることができる。例えば、化合物（ＩＶ）又はその塩と
アルキルハライド化合物又はアルケン化合物との反応
は、溶媒中、塩基の存在下で好適に進行する。塩基とし
ては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリ
ウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸塩、水酸
化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金
属、あるいは１，８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウ
ンデカ−７−エン等の有機塩基があげられる。溶媒とし
ては、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアセトアミドなどのアミド類、アセトン、メチルエチ
ルケトンなどのケトン類、ジクロロメタン、ジクロロエ
タンなどのハロゲン化炭化水素の他、ジメチルスルホキ
シド、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、
トルエン及びそれらの混合溶媒などを用いることができ
る。反応は、冷却下から加熱下、例えば０℃〜１００℃
の温度で好適に進行する。

【００５６】本発明の目的物（Ｉ）は、上記の如くして
得られる目的物を、常法により、他の目的物へ相互変換
することによっても製造することができる。この様な目
的物間の相互変換反応としては、その化合物が有する官
能基の種類に応じ適宜選択すればよいが、例えば、次の
（ａ）又は（ｂ）の如く実施することができる。

【００５７】（ａ）法：Ｑが低級アルキレン基である目
的物（Ｉ）は、Ｑが単結合手かつR¹が水素原子である目
的物（Ｉ）に、基：−Q¹−R¹（Q¹は低級アルキレン基を
表し、R¹は前記と同一意味を有する。）に対応するアル
キル化剤を反応させることにより製造することができ
る。この反応は、上記の（Ｂ）法と同様にして、実施す
ることができる。

【００５８】（ｂ）法：R¹がカルボキシル基及び／又は
R³がカルボキシル低級アルキル基である目的物（Ｉ）
は、カルボキシル基がエステル化された対応する目的物
（Ｉ）のエステル残基を除去して製造することができ
る。エステル残基の除去は、カルボキシル基がエステル
化された目的物（Ｉ）を、溶媒中、酸又はアルカリ試薬
で処理して加水分解することにより実施できる。酸とし
ては、塩酸、臭化水素酸、硫酸などの鉱酸、トリフルオ
ロ酢酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの無機又は有機酸があげられる。また、アルカリ試
薬としては、水酸化アルカリ金属（例えば、水酸化ナト
リウム、水酸化カリウム）などの無機塩基があげられ
る。

【００５９】溶媒としては、例えば、水、メタノール、
エタノール、イソプロパノール、アセトン、アセトニト
リル、ヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン、トルエ
ン、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエタン、
ジオキサン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホ
ルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、ジメチル
スルホキシド、又はこれらの混合溶媒などがあげられ
る。反応は、冷却下から用いる溶媒の沸点までの温度で
好適に進行する。

【００６０】さらに、本発明の目的物（Ｉ）は、以下に
述べる如く、常法により相互に変換することもできる。

【００６１】例えば、R¹が低級アルキルチオ基である目
的物（Ｉ）は、酸化して、対応するスルフィニル体又は
スルホニル体とすることができる。また、R¹がオキシラ
ニル基である目的物（Ｉ）は、アルカリ金属低級アルキ
ルスルフィドで処理して、R¹が２−（低級アルキルチ
オ）−１−ヒドロキシエチル基である目的物とすること
ができ、この場合、R³がエステル化されたカルボキシル
低級アルキル基のときは、同時に加水分解されて、カル
ボキシ低級アルキル基となる。

【００６２】R²がＮ−低級アルコキシカルボニル置換の
含窒素複素単環式基又は含窒素複素二環式基である目的
物（Ｉ）は、（ｂ）法と同様にして脱アシル化すること
により、R²がＮ−非置換の含窒素複素単環式基又は含窒
素複素二環式基である目的物とすることができ、さらに
ギ酸と無水酢酸から得られる混合酸無水物あるいはシア
ノ低級アルカン（アクリロニトリル等）で処理して、含
窒素複素単環式基又は含窒素複素二環式基のＮ位をホル
ミル化あるいはシアノ低級アルキル化することができ
る。

【００６３】R³がシアノ低級アルキル基である目的物
（Ｉ）は、トリブチルチンアジド（Bu₃SnN₃)で処理して
対応するテトラゾール体とすることができ、あるいは低
級アルカノール中酸で処理して対応する低級アルコキシ
カルボニル体とすることができる。

【００６４】環Ａ、R¹、R²及びR³の少なくとも一つの置
換基に低級アルコキシ基が存在する目的物（Ｉ）は、三
臭化ホウ素などのルイス酸で処理して対応するヒドロキ
シ体とすることができ、さらに低級アルキルハライド等
で処理して低級アルコキシ体とすることができる。

【００６５】Ｙが低級アルケニレンである目的物（Ｉ）
は、還元して、Ｙが低級アルキレン基である目的物とす
ることができる。

【００６６】上記の目的物の相互変換反応は、いずれも
ラセミ化することなく進行し、原料として光学活性体を
用いれば、光学活性な目的物を得ることができる。

【００６７】上記製法により製造された２−オキソイン
ドリン誘導体は、反応終了後、反応混合物から通常の方
法により単離することができ、所望により、通常の方法
に従って精製することができる。例えば、反応終了後に
必要により過剰の試薬を分解、又は反応溶媒を除去した
後に、目的生成物を可溶性溶媒で抽出することにより、
あるいは適当な溶媒を加えて析出させることにより採取
することができる。さらに、必要によりカラムクロマト
グラフィー、再結晶などにより精製することができる。

【００６８】本発明の原料であるアミン化合物（ＩＩ）
は、一般式（ＶＩ）

【００６９】

【化３０】

【００７０】（但し、環Ａは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物に、所望によりそのアミノ基に
基：−Ｑ−R¹（但し、Ｑ及びR¹は前記と同一意味を有す
る。）を導入した後、オキザリルハライドと反応させ、
得られる一般式（ＶＩＩ）

【００７１】

【化３１】

【００７２】（但し、環Ａ、R¹及びＱは前記と同一意味
を有する。）で示される化合物をヒドロキシアミンで処
理し、次いで還元して、一般式（ＶＩＩＩ）

【００７３】

【化３２】

【００７４】（但し、環Ａ、R¹及びＱは前記と同一意味
を有する。）で示される化合物を得、所望によりそのア
ミノ基を保護し（Ｂ）法と同様にしてアルキル化剤と反
応させ、アミノ基を保護した場合にはその保護基を除去
することにより製造することができる。

【００７５】４−（低級アルコキシ）−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンである化合物
（ＶＩＩ）は、３−（低級アルコキシ）アニリンを、文
献〔R.M. Soll et al., J. Org. Chem., 53, 2844 (198
8) 〕記載の方法に従い、３’−（低級アルコキシ）−
２，２−ジメチルプロピオンアニリドとし、該アニリド
化合物のオルト位をリチオ化後、ジエチルオキザレート
処理し、さらに閉環して、製造することができる。

【００７６】Ｑが低級アルキレン基である化合物（ＶＩ
ＩＩ）は、基：−Ｑ−R¹が水素原子である化合物（ＶＩ
ＩＩ）のインドリン環１位の窒素原子に、（ａ）法と同
様にして基：−Q²−R¹（但し、Q²は低級アルキレン基を
表し、R¹は前記と同一意味を有する。）を導入して製造
することもできる。

【００７７】原料化合物（ＩＶ）は、化合物（ＶＩＩ
Ｉ）を、（Ａ）法と同様にして、化合物（ＩＩＩ）と反
応させることにより製造することができる。

【００７８】式

【００７９】

【化３３】

【００８０】で示される原料化合物は、式

【００８１】

【化３４】

【００８２】〔H. Rapoport et al, J. Am. Chem. So
c., 80, 5574 (1958)〕で示される化合物を（ｂ）法と
同様にして加水分解することにより製造することができ
る。

【００８３】光学活性体の目的物（Ｉ）は、光学活性ア
ミン化合物（ＩＩ）又はその塩と、カルボン酸化合物
（ＩＩＩ）、その反応性誘導体又はその塩とを反応させ
ることにより製造することができる。

【００８４】アミン化合物（ＩＩ）の光学活性体は、ラ
セミ体のアミン化合物（ＩＩ）から常法に従い光学分割
剤とジアステレオマー塩を形成させて、光学分割するこ
とにより得ることができる。光学分割剤としては、慣用
の分割剤を用いることができ、例えば光学活性なジベン
ゾイル酒石酸を用いることができる。

【００８５】本明細書において、低級アルキル基及び低
級アルコキシ基とは、炭素数１〜６個のもの、好ましく
は炭素数１〜４個のものを意味する。低級アルカノイル
基とは、炭素数２〜６個のもの、好ましくは炭素数２〜
４個のものを意味する。シクロアルキル基とは、炭素数
３〜９のもの、好ましくは炭素数３〜６のものを意味す
る。低級アルキレン基とは、炭素数１〜８個のもの、好
ましくは炭素数１〜５個のものを意味する。低級アルケ
ニレン基とは、炭素数２〜６個のもの、好ましくは炭素
数２〜４個のものを意味する。ハロゲン原子としては、
塩素、臭素、フッ素及びヨウ素、好ましくは塩素及びフ
ッ素があげられる。

【００８６】また、一般式（Ｉ）、（ＩＩ）、（Ｉ
Ｖ）、（ＶＩＩ）及び（ＶＩＩＩ）において、環Ａ上の
置換基の置換位置を特定する場合は、下記インドリン環
の位置番号をもって特定する。

【００８７】

【化３５】

【００８８】

【実施例】以下に本発明を、参考例及び実施例によりさ
らに詳細に説明するが、本発明がこれに限定されるもの
ではない。

【００８９】実施例１ （１） ３−アミノ−１−ペンチル−２，３−ジヒドロ
−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩２．８４ｇ、炭酸
水素ナトリウム２．２４ｇ、クロロホルム３０ml、水３
０mlの混合物に、アルゴン雰囲気下水冷で、３，４−ジ
クロロベンゾイルクロリド２．８０ｇの塩化メチレン２
０ml溶液を滴下する。反応混合物を水冷下で３０分、室
温で３０分撹拌した後、水で希釈し、クロロホルムで抽
出する。

【００９０】クロロホルム層を洗浄、乾燥後、溶媒を留
去する。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、
３，４−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベン
ズアミド４．０６ｇを、無色結晶として得る。融点：１
２５−１２６℃、ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３２８０，１７
２５，１６３５，１６１０、ＭＳ (m/z): ３９０(M⁺ )
，３７４，３７２，２１７（base) 。

【００９１】（２） 本品３．５６ｇ、アクリル酸メチ
ル４．１ml、炭酸カリウム３．８２ｇ、アセトン７０ml
の混合物を、アルゴン雰囲気下、室温で終夜撹拌する。
不溶物をろ別し、ろ液を減圧下、濃縮する。残渣をクロ
ロホルムに溶解し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。得
られた粗結晶を酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、
３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−
インドール−３−イル〕プロピオン酸メチルエステル、
すなわち３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
３−（２−メトキシカルボニルエチル）−１−ペンチル
−１Ｈ−インドール−２（３Ｈ）−オン、３．９６ｇ
を、無色結晶として得る。融点：８４−１１４℃、ＩＲ
（Nujol) (cm^-1):３３３０，１７３５，１７０５，１６
６０、ＭＳ (m/z): ４７６(M⁺ ) ，１７３（base) 。

【００９２】実施例２ （１） ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン塩酸塩１５．０５ｇ、３，４−ジクロロ
ベンゾイルクロリド１７．２０ｇの塩化メチレン３００
ml懸濁液に、アルゴン雰囲気下、トリエチルアミン１
６．５ｇの塩化メチレン５０ml溶液を、氷冷撹拌下滴下
する。室温に戻して３０分撹拌し、水１００mlを加えて
更に２時間撹拌する。析出晶をろ取し、洗浄後、ジメチ
ルホルムアミド−水から再結晶して、３，４−ジクロロ
−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インド
ール−３−イル）ベンズアミド２２．９ｇを、無色針状
晶として得る。融点：２８３−２８５℃（分解）、ＩＲ
（Nujol) (cm^-1):３２８０，３１６０，３１００，１７
１０，１６９０，１６３５、ＭＳ (m/z): ３２２ ＆３
２０(M⁺ ) ，１４７（base) 。

【００９３】（２） 本品２３．０ｇ、アクリル酸エチ
ル７．５２ｇのジメチルスルホキシド１３０ml溶液に、
アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム１０ｇを氷冷撹拌下加
える。室温に戻し、１時間撹拌後、氷水で希釈する。析
出晶をろ取し、酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して、３
−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−２，
３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕プロピオン酸エチルエステル２６．３３ｇを、無色
粉末として得る。融点：２２７−２２８℃、ＩＲ（Nujo
l) (cm^-1):３３５０，３３２０，３２８０，１７４０，
１７１０，１６５５，１６２５、ＭＳ (m/z): ４２２＆
４２０(M⁺ ) 。

【００９４】実施例３ （１） ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１−ペンチル
−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩１．２２ｇ、１，
２，３，４−テトラヒドロナフタレン−２−カルボン酸
０．９３ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール０．７
２ｇ、塩化メチレン４０mlの混合物に、氷冷下、１−
（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジ
イミド塩酸塩１．１０ｇを加える。反応混合物を氷冷下
で、１時間撹拌したのち、トリエチルアミン１．０mlを
加え、氷冷下で２時間、さらに室温で２時間撹拌する。
反応終了後、減圧下、溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル
で希釈し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣を
酢酸エチル−ヘキサンから再結晶して、Ｎ−（２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル）−１，２，３，４−テトラヒドロナフタ
レン−２−カルボキサミド１．３６ｇを、無色結晶とし
て得る。融点：１２７−１３２℃、ＩＲ（Nujol) (c
m^-1):３２８０，１７２５，１６４０，１６１０、ＭＳ
(m/z): ３７６(M⁺) 、２１８（base) 、１４７、３１。

【００９５】（２） 本品を実施例１−（２）と同様に
処理して、３−〔２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ペンチル−３−（１，２，３，４−テトラヒドロ−２−
ナフチルカルボニルアミノ）−１Ｈ−インドール−３−
イル〕プロピオン酸メチルエステルを得る。融点：１７
２−１７９℃。

【００９６】実施例４ ３，４−ジクロロ−Ｎ−（２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル）ベン
ズアミド２．７０ｇ、アクリロニトリル１．３０ｇ、ア
セトン３０ml、炭酸カリウム１．４６ｇの混合物を、ア
ルゴン雰囲気下、室温で１時間撹拌する。アセトンを留
去した後、水で処理して、酢酸エチル抽出する。酢酸エ
チル層を、洗浄、乾燥後、溶媒を留去し、残渣を酢酸エ
チル−ヘキサンで結晶化して、Ｎ−〔３−（２−シアノ
エチル）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル〕−３，４−ジクロロ
ベンズアミド２．２８ｇを、無色結晶として得る。融
点：７９−８４℃、ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３３４０，２
３２５，１７００，１６５５，１６１０、ＭＳ (m/z):
４４５＆４４３(M⁺ ) 。

【００９７】実施例５ ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ペ
ンチル−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩１ｇ、β−
ナフチルカルボニルクロリド６８３ｍｇ及び塩化メチレ
ン１５ｍｌの混合物に、氷冷下、トリエチルアミン０．
９８ｍｌを滴下し、室温で１時間撹拌する。反応液に、
水及びクロロホルムを加え、クロロホルム層を分離し、
洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去する。残渣をジメチルス
ルホキシド１０ｍｌに溶解し、アクリル酸エチル０．３
８ｍｌ、炭酸カリウム５００ｍｇを加え、アルゴン雰囲
気下で室温で３０分撹拌する。反応液に、酢酸エチル、
水を加え、有機層を分離し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧
留去する。残渣を酢酸エチル−ヘキサンで結晶化して、
３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−３−（２−ナ
フタレンカルボニル）アミノ−２−オキソ−１−ペンチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エチル
エステル１．５５ｇを得る。融点：１５６−１５９℃、
ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３２６０，１７３５，１６９０，
１６５０，１６２０、ＭＳ (m/z): ５０２(M⁺ ) 、４
５。

【００９８】実施例６ ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ペ
ンチル−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩１ｇ、イン
ドール−２−カルボン酸５７０ｍｇ、塩化メチレン２０
ｍｌの混合物に、氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプ
ロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩６８０ｍ
ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール４８０ｍｇ、ト
リエチルアミン０．７３ｍｌを加え、室温で２．５時間
撹拌する。

【００９９】反応液に、水及び酢酸エチルを加え、有機
層を分離し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をジ
メチルスルホキシド１０ｍｌに溶解し、アクリル酸エチ
ル０．３８ｍｌ、炭酸カリウム４８５ｍｇを加え、室温
で１．５時間撹拌する。反応液に水及び酢酸エチルを加
え、有機層を分離し、洗浄、乾燥後、溶媒を減圧留去し
て、３−〔２，３−ジヒドロ−３−（１Ｈ−インドール
−２−イルカルボニル）アミノ−６−メトキシ−２−オ
キソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プ
ロピオン酸エチルエステル１．７２ｇを得る。

【０１００】実施例７ （１） ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩２．００ｇ、イソキノリン−３−カルボ
ン酸ナトリウム１．３３ｇ、１−ヒドロキシベンゾトリ
アゾール０．８８ｇを無水ジメチルホルムアミド１０ｍ
ｌに懸濁し、氷冷下、１−（３−ジメチルアミノプロピ
ル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１．４９ｇを加
え、３０分撹はんする。反応液に酢酸エチル−テトラヒ
ドロフラン（２：１）を注いで抽出し、抽出液を洗浄、
乾燥後、ろ過し、ろ液を濃縮する。残さを酢酸エチル−
テトラヒドロフランから粉末化して、Ｎ−〔１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−３−イ
ソキノリンカルボキサミド２．６０ｇを得る。融点２１
９−２２０℃。

【０１０１】（２） 本品２００ｍｇ、４−ブロモ酪酸
エチルエステル２７５ｍｇ、ジメチルホルムアミド４ｍ
ｌの混合物に、アルゴン雰囲気下、炭酸カリウム１９５
ｍｇを加え、室温で１５時間撹はんする。チオ尿素７１
ｍｇを加え、更に２４時間撹はんする。反応液を水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィー〔ヘキサン−酢酸エチル（２：１）〕で精製して、
４−〔１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−３−（３−イソキノリニルカルボニルアミノ）−６
−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕酪酸エチルエステル１４０ｍｇをカラメルとして得
る。ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３３８０，１７４０，１６７
５，１６２５、ＭＳ (m/z): ５４１(M⁺ ) 、４７６、４
２６、１５６、１２８（base) 。

【０１０２】実施例８−４２ 対応原料化合物を、実施例１〜７のいずれかと同様に処
理して、第１表〜第６表記載の化合物を得る。

【０１０３】

【表１】

【０１０４】

【表２】

【０１０５】

【表３】

【０１０６】

【表４】

【０１０７】

【表５】

【０１０８】

【表６】

【０１０９】実施例４３ （１） ３−アミノ−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ
−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール塩酸塩
２．００ｇのジメチルスルホキシド４０ｍｌ溶液に、ア
クリル酸エチル０．８５ｍｌ及び炭酸カリウム１．９４
ｇを加え、アルゴン雰囲気下、室温で３時間撹拌する。
反応液を酢酸エチルで抽出し、抽出液を洗浄乾燥する。
不溶物をろ過して除き、ろ液を濃縮する。残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィー〔クロロホルム−酢酸エ
チル（１：１）〕で精製して、３−〔３−アミノ−２，
３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１−ペンチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エチル
エステル１．３６ｇを淡黄色油状物として得る。

【０１１０】（２） 本品と５，６−ジヒドロ−４Ｈ−
ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−２−カルボン酸
とを実施例３−（１）と同様に処理して、３−｛３−
〔（５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔２，３，１−ｉ
ｊ〕キノリン−２−イル）カルボニル〕アミノ−２，３
−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１−ペンチル
−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸エチルエ
ステルを得る。

【０１１１】実施例４４−６０ 対応原料化合物を、実施例４３と同様に処理して、第７
表〜第９表記載の化合物を得る。

【０１１２】

【表７】

【０１１３】

【表８】

【０１１４】

【表９】

【０１１５】実施例６１ ３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３
−イル〕プロピオン酸エチルエステル１．０６ｇ、３−
フェニルプロピルブロミド１．０ｇ、炭酸カリウム１．
１０ｇ及びアセトン１６ｍｌの混合物を終夜還流する。
溶媒を留去し、残渣を酢酸エチルで抽出し、洗浄、乾燥
後、溶媒を留去する。残渣をイソプロピルエーテル−ヘ
キサンで結晶化させ、３−〔３−（３，４−ジクロロベ
ンゾイルアミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１
−（３−フェニルプロピル）−１Ｈ−インドール−３−
イル〕プロピオン酸エチルエステル１．２５ｇを無色固
体として得る。融点：１１９．５−１２１．５℃、ＩＲ
（Nujol) (cm^-1):３３２０，１７３０，１７００，１６
６０，１６１５、ＦＡＢ−ＭＳ (m/z): ５４１＆５３９
(MH⁺ ) 。

【０１１６】実施例６２−７４ 対応原料化合物を、実施例６１と同様に処理して、第１
０表〜第１１表記載の化合物を得る。

【０１１７】

【表１０】

【０１１８】

【表１１】

【０１１９】実施例７５ ３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
２，３−ジヒドロ−１−（３−メチルチオプロピル）−
２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン
酸エチルエステル２．０５ｇのクロロホルム８０ｍｌ溶
液に、メタクロル過安息香酸１．２２ｇを氷冷撹拌下加
え、室温にて終夜撹拌する。反応液から溶媒を留去し、
酢酸エチル抽出し、抽出液を洗浄、乾燥、ろ過後、減圧
乾固する。

【０１２０】残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ
ー〔酢酸エチル−ヘキサン（１：２）〜クロロホルム−
メタノール（２０：１）〕で分離して、３−〔３−
（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−２，３−ジヒ
ドロ−１−（３−メチルスルフィニルプロピル）−２−
オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エ
チルエステル（スルフィニル体、Ｒｆ小）及び３−〔３
−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−２，３−ジ
ヒドロ−１−（３−メチルスルホニルプロピル）−２−
オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エ
チルエステル（スルホニル体、Ｒｆ大）を得る。スルフ
ィニル体を、酢酸エチル−イソプロピルエーテルから再
結晶して、１．０７ｇを無色プリズム晶として得る。融
点：１５４−１５９℃、ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３２２
０，１７２０，１６５５，１６１０、ＦＡＢ−ＭＳ (m/
z): ５２７＆５２５ (MH⁺ ) 。

【０１２１】実施例７６ 実施例７５において、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーで分離して得た３−〔３−（３，４−ジクロロベン
ゾイルアミノ）−２，３−ジヒドロ−１−（３−メチル
スルホニルプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−インドール
−３−イル〕プロピオン酸エチルエステル（スルホニル
体、Ｒｆ大）を、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶し
て、５９２ｍｇを無色針状晶として得る。融点：１０６
−１０８℃、ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３３６０，１７３
０，１６６０，１６１５、ＦＡＢ−ＭＳ (m/z): ５４３
＆５４１ (MH⁺ ) 。

【０１２２】実施例７７ ３−〔１−（ｔ−ブトキシカルボニルメチル）−３−
（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−２，３−ジヒ
ドロ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロ
ピオン酸エチルエステル７００ｍｇの塩化メチレン２０
ｍｌ溶液に、トリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、室温で３
時間撹拌する。反応液を減圧乾固し、残渣を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶して、２−〔３−（３，４−ジク
ロロベンゾイルアミノ）−２，３−ジヒドロ−３−（２
−エトキシカルボニルエチル）−２−オキソ−１Ｈ−イ
ンドール−１−イル〕酢酸６５１ｍｇを無色プリズム晶
として得る。融点：２１９−２２０℃、ＩＲ（Nujol)
(cm^-1):３２８０，１７３５，１７２０，１７０５，１
６７０，１６１０、ＦＡＢ−ＭＳ (m/z): ４８１＆４７
９ (MH⁺ ) 。

【０１２３】実施例７８ （１） ３−〔２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−３−
（２−ナフタレンカルボニル）アミノ−２−オキソ−１
−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン
酸エチルエステル２．３７ｇの塩化メチレン２０ｍｌ溶
液に、冷却下、三臭化ホウ素約２．５ｍｌを滴下し、１
時間室温で撹拌する。反応液を氷水中に注ぎ、酢酸エチ
ル抽出する。抽出液を減圧乾固して、３−〔２，３−ジ
ヒドロ−６−ヒドロキシ−３−（２−ナフタレンカルボ
ニル）アミノ−２−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕プロピオン酸エチルエステルを得
る。

【０１２４】（２） 本品２．１５ｇのジメチルホルム
アミド２０ｍｌ溶液に、６３．３％水素化ナトリウム３
３０ｍｇを加え、撹拌した後、ヨウ化エチル０．３５ｍ
ｌを加える。室温で２．５時間撹拌した後、反応液を洗
浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔酢酸エチル−ヘキサン（１：
２）〕で精製して、３−〔６−エトキシ−２，３−ジヒ
ドロ−３−（２−ナフタレンカルボニル）アミノ−２−
オキソ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル〕
プロピオン酸エチルエステル９２８ｍｇを、無色針状晶
として得る。融点：１９５−１９６℃、ＩＲ（Nujol)
(cm^-1):３４２０，１７５０，１７３０，１６４０，１
６２０，１５４０、ＭＳ (m/z): ５２２(M⁺ ) 、１５５
(base) 。

【０１２５】実施例７９ ３−〔３−（２−ｔ−ブトキシカルボニル−１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル）カルボニ
ルアミノ−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチ
ル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エチル
エステル６．７９ｇの酢酸エチル溶液７５ｍｌ中へ、氷
冷下、塩酸ガスを飽和するまで加え、０℃で２．５時間
撹拌する。溶媒を留去した後、残渣をイソプロピルエー
テルに懸濁する。懸濁液をろ過して、３−〔２，３−ジ
ヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−３−（１，２，
３，４−テトラヒドロ−３−イソキノリニル）カルボニ
ルアミノ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸
エチルエステル塩酸塩６．０５ｇを、淡黄色の無晶形固
体として得る。ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３１８０，１７２
５，１６９０，１６１０、ＦＡＢ−ＭＳ (m/z): ４７８
(MH ⁺ ) 、１３２ (base) 。

【０１２６】実施例８０ ギ酸０．６６ｇ及び無水酢酸１．３５ｇを混合し、５０
℃で１５分加熱する。

【０１２７】冷却後、無水塩化メチレン１５ｍｌ、ギ酸
ナトリウム０．６８ｇ及び３−〔２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−１−ペンチル−３−（１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−１
Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エチルエステ
ル塩酸塩１．７０ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液を加
え、室温で終夜撹拌する。反応液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液で中和したのち、クロロホルム抽出する。抽
出液を洗浄、乾燥、ろ過後、濃縮して、３−〔３−（２
−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソ
キノリニル）カルボニルアミノ−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕プロピオン酸エチルエステル１．７２ｇを、淡黄色
の無定形固体として得る。ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３２８
０，１７２０，１６５５，１６１０、ＦＡＢ−ＭＳ (m/
z): ５０６(MH ⁺ ) 、１６０ (base) 。

【０１２８】実施例８１ ３−〔２，３−ジヒドロ−３−〔（Ｅ）−３−（３−メ
トキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ〕−２−オ
キソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プ
ロピオン酸エチルエステル１．６４ｇの塩化メチレン３
０ｍｌ溶液に、氷冷下、三臭化ホウ素２ｍｌを滴下す
る。混合物を氷冷下で１時間撹拌した後、氷水に注ぎ、
クロロホルム抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を減圧留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔ヘキサン−酢酸エチル（１：１）〕で精製して、３−
〔２，３−ジヒドロ−３−〔（Ｅ）−３−（３−ヒドロ
キシフェニル）−２−プロペノイルアミノ〕−２−オキ
ソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロ
ピオン酸エチルエステル１．５３ｇを無色の無定形固体
として得る。ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３２８０，１７０
５，１６６０，１６１０，ＦＡＢ−ＭＳ (m/z): ４６５
(MH⁺ ) 、３０２、２５６、２２８、１４７ (base) 。

【０１２９】実施例８２ ３−〔２，３−ジヒドロ−３−〔（Ｅ）−３−（２−メ
トキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ〕−２−オ
キソ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プ
ロピオン酸エチルエステルを実施例８１と同様に処理し
て、３−〔２，３−ジヒドロ−３−〔（Ｅ）−３−（２
−ヒドロキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ〕−
２−オキソ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕プロピオン酸エチルエステルを無色固体として得
る。ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３２８０，１７４０，１７１
０，１６１０、ＦＡＢ−ＭＳ (m/z): ４７０(M⁺ ) 、９
１。

【０１３０】実施例８３ ３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−１
−（２−オキシラニルメチル）−２，３−ジヒドロ−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸
エチルエステル１．６３５ｇのエタノール２４ｍｌ溶液
に、１５％ナトリウムメチルスルフィド水溶液１２ｍｌ
を加え、５０℃で３時間撹拌する。反応液を濃縮後、１
０％塩酸で酸性とし、酢酸エチル抽出する。抽出液を洗
浄、乾燥、ろ過後、濃縮する。残渣をシリカゲルカラム
クロマトグラフィー〔クロロホルム−メタノール（１
０：１）〕で精製後、酢酸エチル−ヘキサンから再結晶
して、３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミ
ノ）−２，３−ジヒドロ−１−（３−メチルチオ−２−
ヒドロキシプロピル）−２−オキソ−１Ｈ−インドール
−３−イル〕プロピオン酸１．５２ｇを無色針状晶とし
て得る。融点：１６８．５−１６９．５℃、ＩＲ（Nujo
l) (cm^-1):３４００，３３００，１７１０，１６５０，
１６１５、ＦＡＢ−ＭＳ (m/z): ４９９＆４９７ (M
H⁺ ) 。

【０１３１】実施例８４ ３−〔２，３−ジヒドロ−３−〔（Ｅ）−３−（２−メ
トキシフェニル）−２−プロペノイルアミノ〕−２−オ
キソ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プ
ロピオン酸エチルエステル７１９ｍｇ、１０％パラジウ
ム−炭素１００ｍｇ、エタノール２０ｍｌ、テトラヒド
ロフラン６ｍｌの混合物を、１気圧の水素ガス雰囲気
下、終夜撹はんする。反応液をろ過し、ろ液から溶媒を
留去して、３−〔２，３−ジヒドロ−３−〔３−（２−
メトキシフェニル）プロパノイルアミノ〕−２−オキソ
−１−フェニル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピ
オン酸エチルエステル７００ｍｇを、無定形固体として
得る。

【０１３２】実施例８５ ３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−
インドール−３−イル〕プロピオン酸メチルエステル
３．８９ｇ、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液１６ｍｌ、メ
タノール１００ｍｌの混合物を、４０分間加熱還流す
る。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧留去
する。残渣を水で希釈し、１０％塩酸水でｐＨ４とした
後、クロロホルム抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶
媒を留去する。得られた粗結晶を、酢酸エチル−ヘキサ
ンから再結晶して、３−〔３−（３，４−ジクロロベン
ゾイルアミノ）−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−
ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸
３．３４ｇを、無色結晶として得る。融点：２０２−２
０４℃、ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３２６０，１７３０，１
６７５，１６６０、ＦＡＢ−ＭＳ (m/z): ４６３ (M
H⁺ ) 、１７３ (base) 。

【０１３３】実施例８６ ３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）−
２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−（３−フェニルプ
ロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸
エチルエステル１．２０ｇ、エタノール２０ｍｌ、テト
ラヒドロフラン５ｍｌの混液に、４Ｎ水酸化ナトリウム
１．５ｍｌ及び水５ｍｌを加え、室温で７時間撹拌す
る。反応液を減圧濃縮し、水で希釈後、１０％塩酸で酸
性とし、酢酸エチル抽出する。抽出液を乾燥後、溶媒を
留去し、残渣をエタノール−酢酸エチルから再結晶し
て、３−〔３−（３，４−ジクロロベンゾイルアミノ）
−２，３−ジヒドロ−２−オキソ−１−（３−フェニル
プロピル）−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン
酸１．０９ｇを、無色針状晶として得る。融点：２４２
−２４３℃、ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３２８５，１７１
５，１６９０，１６７５，１６１５、ＦＡＢ−ＭＳ (m/
z): ５１３＆５１１ (MH⁺ ) 。

【０１３４】実施例８７ ３−〔３−（２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−２，３
−ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−インド
ール−３−イル〕プロピオン酸エチルエステル１．７０
ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム
３．７９ｍｌを加え、室温で４時間撹拌する。反応液を
濃縮後、残渣を水に溶解し、ジエチルエーテルで洗浄
後、１０％塩酸で酸性とした後、酢酸エチル抽出する。
酢酸エチル層を更に炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出
し、抽出液を非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２
０、三菱化成社製）に吸着させ、水及び水−メタノール
（１：１）混液で溶出する。溶出液を凍結乾燥して、３
−〔３−（２−ホルミル−１，２，３，４−テトラヒド
ロ−３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−２，３−
ジヒドロ−２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドー
ル−３−イル〕プロピオン酸ナトリウム１．２４ｇを淡
黄色粉末として得る。ＩＲ（Nujol) (cm^-1):３６８０−
２４００（ｂｒ），１７１０，１６６０，１６１０、Ｆ
ＡＢ−ＭＳ (m/z): ５２２ (MNa ⁺ ) 、５００ (MH⁺ ,
base) 。

【０１３５】実施例８８−１６２ 対応原料化合物を、実施例８５−８７のいずれかと同様
に処理して、第１２表〜第２２表記載の化合物を得る。

【０１３６】

【表１２】

【０１３７】

【表１３】

【０１３８】

【表１４】

【０１３９】

【表１５】

【０１４０】

【表１６】

【０１４１】

【表１７】

【０１４２】

【表１８】

【０１４３】

【表１９】

【０１４４】

【表２０】

【０１４５】

【表２１】

【０１４６】

【表２２】

【０１４７】実施例１６３ Ｎ−〔３−（２−シアノエチル）−２，３−ジヒドロ−
２−オキソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕−３，４−ジクロロベンズアミド２．００ｇ、トリ
ブチルチンアジド（Bu₃SnN₃)３．０ｇ及びトルエン１．
５ｍｌの混合物を、１１０℃で３時間加熱撹拌する。冷
却後、６．４％塩酸−エタノール５０ｍｌ溶液を加え、
室温で３０分撹拌する。溶媒を留去したのち、酢酸エチ
ル次いで飽和フッ化カリウム水溶液を加え、不溶物をろ
去する。酢酸エチル層を分取し、洗浄後、濃縮する。残
渣を５％水酸化ナトリウム水溶液に溶解し、ジエチルエ
ーテルで洗浄する。水層を１０％塩酸で酸性とした後、
酢酸エチル抽出し、洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残
渣を酢酸エチルから再結晶して、Ｎ−｛２，３−ジヒド
ロ−２−オキソ−１−ペンチル−３−〔２−（１Ｈ−テ
トラゾール−５−イル）エチル〕−１Ｈ−インドール−
３−イル｝−３，４−ジクロロベンズアミド１．７２ｇ
を無色針状晶として得る。融点：１４２−１４７℃、Ｉ
Ｒ（Nujol) (cm^-1):３３４０，１７０５，１６５５，１
６７５，１６１５、ＦＡＢ−ＭＳ (m/z): ４８９＆４８
７ (MH⁺ ) 。

【０１４８】実施例１６４ Ｎ−〔３−（２−シアノエチル）−１−（４−フルオロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オ
キソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−３−イソキノリ
ンカルボキサミド０．６４７ｇを、実施例１６３と同様
に処理して、Ｎ−｛１−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−３−
〔２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）エチル〕−１
Ｈ−インドール−３−イル｝−３−イソキノリンカルボ
キサミド０．２５２ｇを得る。融点１５４−１６０℃ 実施例１６５ ３−〔２，３−ジヒドロ−３−（１Ｈ−インドール−２
−イルカルボニル）アミノ−２−オキソ−１−ペンチル
−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸エチルエ
ステル３７５ｍｇ、アクリロニトリル５３０ｍｇ、１，
８−ジアザビシクロ〔５，４，０〕ウンデカ−７−エン
（ＤＢＵ）３滴及びジメチルホルムアミド４ｍｌの混合
物を、８０℃で２２時間撹拌する。反応混合物を水で希
釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、
活性炭処理し、溶媒を減圧留去して、カラメル状の残渣
を得る。得られた残渣、２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液
１．４ｍｌ及びメタノール１０ｍｌの混合物を、室温で
２０時間撹拌する。反応液からメタノールを減圧留去し
た後、１０％塩酸水で酸性にし、クロロホルム抽出す
る。抽出液を乾燥した後、溶媒を減圧留去する。残渣を
ジイソプロピルエーテルから再結晶して、３−〔３−
〔１−（２−シアノエチル）−１Ｈ−インドール−２−
イルカルボニルアミノ〕−２，３−ジヒドロ−２−オキ
ソ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−３−イル〕プロ
ピオン酸１５０ｍｇを得る。融点１２５℃。

【０１４９】実施例１６６ （Ｓ）−３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−オ
キソ−１Ｈ−インドールと５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ピ
ロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−２−カルボン酸と
を、実施例３−（１）又は実施例７−（１）と同様に処
理して、（Ｓ）−Ｎ−〔１−（４−フルオロフェニル）
−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−２−
オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−５，６−ジヒ
ドロ−４Ｈ−ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン−２
−カルボキサミドを得る。融点：２２３−２２４℃、
〔α〕²⁵ _D ：＋５８．３３（ｃ＝０．２４０、クロロホ
ルム）。

【０１５０】実施例１６７−１７１ 対応原料化合物を実施例１６６と同様にして、下記の化
合物を得る。

【０１５１】実施例１６７：（Ｓ）−Ｎ−〔１−（２−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−
２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−５，６−
ジヒドロ−４Ｈ−ピロロ〔３，２，１−ｉｊ〕キノリン
−２−カルボキサミド。融点：１９４−１９５℃、
〔α〕²⁵ _D ：＋１２７．８°（ｃ＝０．３７４、クロロ
ホルム）。

【０１５２】実施例１６８：（Ｓ）−Ｎ−〔１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ
−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。融点：
２８７−２８８℃、〔α〕²⁵ _D ：＋９０．９５°（ｃ＝
０．３７６、クロロホルム）。

【０１５３】実施例１６９：（Ｓ）−Ｎ−〔１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ
−３−メチル−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕−４，５−ジヒドロピロロ〔３，２，１−ｈｉ〕イ
ンドール−２−カルボキサミド。融点：２７７−２７８
℃、〔α〕²⁵ _D ：＋４２．３０°（ｃ＝０．３１２、ク
ロロホルム）。

【０１５４】実施例１７０：（＋）−Ｎ−〔３−（２−
シアノエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，
３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕−３−イソキノリンカルボキサミ
ド。〔α〕²⁵ _D ：＋８０．５３°（ｃ＝０．２２６、ク
ロロホルム）。

【０１５５】実施例１７１：（−）−Ｎ−〔３−（２−
シアノエチル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，
３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−イン
ドール−３−イル〕−３−イソキノリンカルボキサミ
ド。〔α〕²⁵ _D ：−８０．７０°（ｃ＝０．２２８、ク
ロロホルム）。

【０１５６】実施例１７２ （＋）−Ｎ−〔３−（２−シアノエチル）−１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−３−イ
ソキノリンカルボキサミド１．８８ｇのメタノール２０
ｍｌ溶液に、氷冷下、塩酸ガスを飽和するまで通じ、室
温にて、３０分撹はんする。反応液に水１４０μｌを加
え７日間放置する。反応液を濃縮し、得られた残渣に炭
酸水素ナトリウム水溶液、次いで酢酸エチルを加え抽出
する。有機層を分取し、乾燥後、ろ過して濃縮する。残
渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔ヘキサン−
酢酸エチル（１：１）〕で精製して、（＋）−３−｛１
−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−
〔（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ〕−６−メ
トキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル｝プ
ロピオン酸メチルエステル１．８４ｇを、無色の無定形
固体として得る。〔α〕²⁵ _D ：＋５３．４１°（ｃ＝
０．４６８、クロロホルム）。

【０１５７】実施例１７３ （−）−Ｎ−〔３−（２−シアノエチル）−１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル〕−３−イ
ソキノリンカルボキサミドを実施例１７２と同様に処理
して、（−）−３−｛１−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−３−〔（３−イソキノリニル）カル
ボニルアミノ〕−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−イ
ンドール−３−イル｝プロピオン酸メチルエステルを得
る。〔α〕²⁵ _D ：−５３．８１°（ｃ＝０．４４６、ク
ロロホルム）。

【０１５８】実施例１７４ （＋）−３−｛１−（４−フルオロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−３−〔（３−イソキノリニル）カルボニル
アミノ〕−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル｝プロピオン酸メチルエステル１．８０ｇ
のエタノール２０ｍｌ溶液に、１Ｎ水酸化ナトリウム
４．２１ｍｌを加え、室温で終夜撹はんする。反応液を
濃縮し、残渣を非イオン性吸着樹脂（商品名：ＨＰ−２
０、三菱化成社製）に付して脱塩して、（＋）−３−
｛１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−
３−〔（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ〕−６
−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル｝プロピオン酸ナトリウム１．６４ｇを、無色粉末と
して得る。〔α〕²⁵ _D ：＋７２．９４°（ｃ＝０．４１
４、メタノール）。

【０１５９】実施例１７５ （−）−３−｛１−（４−フルオロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−３−〔（３−イソキノリニル）カルボニル
アミノ〕−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドー
ル−３−イル｝プロピオン酸メチルエステルを、実施例
１７４と同様に処理して、（−）−３−｛１−（４−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−〔（３−イ
ソキノリニル）カルボニルアミノ〕−６−メトキシ−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル｝プロピオン酸
ナトリウムを得る。〔α〕²⁵ _D ：−７２．４１°（ｃ＝
０．４０６、メタノール）。

【０１６０】実施例１７６ （１）３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩７０．００ｇのジメチルスルホキシド溶
液２１０ｍｌに、アクリロニトリル２９．９０ｍｌ及び
炭酸カリウム６２．７０ｇを加え、アルゴンカス雰囲気
下、終夜室温にて撹拌する。得られた反応液を水に注
ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を水
及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾
燥後、ろ過し、ろ液を濃縮して７０．７０ｇの３−［３
−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジ
ヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール
−３−イル］プロパンニトリルを褐色の油状物として得
る。

【０１６１】（２）３−［３−アミノ−１−（２−フル
オロフェニル）−２，３−ジヒドロ− ６−メトキシ−
２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパンニ
トリルの粗生成物 ７０．７０ｇを酢酸エチル２５０ｍ
ｌに溶解し、この溶液に、５１．２１ｇの （＋）−ジ
ベンゾイル酒石酸一水和物を１５０ｍｌの酢酸エチルに
溶解した溶液を、氷冷下に滴下する。結晶をろ取し、酢
酸エチルで洗浄して、３−［３−アミノ−１−（２−フ
ルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−
２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパンニ
トリル（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩（４１．１３ｇ）
を淡黄色結晶として得る。本品を加熱下、１８０ｍｌの
メタノールに溶解し、濃縮後、得られる残渣を酢酸エチ
ルでトリチュレーションし、３４．０２ｇの上記塩を無
色結晶として得る（収率：２２％）。〔α〕²⁵ _D＋５
０．０°（ｃ＝０．４２０，メタノール）。融点１５５
−１５７℃。

【０１６２】（３）３４．０２ｇの３−［３−アミノ−
１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６
−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル］プロパンニトリル（＋）−ジベンゾイル酒石酸塩
を、炭酸カリウム水溶液及び酢酸エチルの混合溶媒に、
撹拌下溶解する。酢酸エチル層を分取し、水及び飽和食
塩水で順次洗浄 後、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。
ろ過後、ろ液を減圧下に濃縮して、１５．４４ｇの無色
油状物を得る。上記油状物を無水ジメチルホルムアミド
１００ｍｌに溶解し、１０．１９ｇの３−イソキノリン
カルボン酸ナトリウム塩、６．４１ｇの１−ヒドロキシ
ベンゾトリアゾール及び１０．９２ｇのＮ−エチル−
Ｎ’−ジエチルアミノプロピルカルボジイミド塩酸塩を
氷冷下に添加し、室温にて終夜撹拌する。反応液を水に
注ぎ、混合物を酢酸エチルで抽出する。

【０１６３】有機層を希塩酸、水、飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸
ナトリウムで乾燥し、ろ過後、ろ液を濃縮して、２３．
８５ｇの（＋）−Ｎ−［３−（２−シアノエチル）−１
−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−
メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］
−３−イソキノリンカルボキサミドを淡黄色油状物とし
て得る。

【０１６４】実施例１７７ ２３．８５ｇの（＋）−Ｎ−［３−（２−シアノエチ
ル）−１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３
−イル］−３−イソキノリンカルボキサミド粗生成物
を、８０ｍｌの無水メタノールに溶解し、氷冷下に塩酸
ガスを飽和するまで通じた後、１．７１ｍｌの水を添加
する。反応液を１時間、加熱還流し、冷却後、減圧下に
濃縮する。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和
後、酢酸エチルで抽出する。有機層を分離し、飽和食塩
水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥する。ろ過後、
ろ液を減圧下に濃縮し、得られる残渣をシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン（１：
１、容量）にて精製し、２２．３０ｇの（＋）−３−
［１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−
３−（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−６−メ
トキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プ
ロピオン酸メチルエステルを淡黄色無定形固体として得
る（収率：９１％（実施例１７６（２）の生成物か
ら））。ＤＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）５１３（MH+)，４２６，
１５６，１２８ (base) 。〔α〕²⁵ _D＋６６．２°（ｃ
＝０．４０２，クロロホルム) 。

【０１６５】実施例１７８ ６２．５３ｇの（＋）−３−［１−（２−フルオロフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−３−（３−イソキノリニ
ル）カルボニルアミノ−６−メトキシ−２−オキソ−１
Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸メチルエステ
ルを、５７６ｍｌのメタノールに溶解し、氷冷下に５
６．７８ｍｌの３Ｎ−ＮａＯＨ水溶液を添加し、室温に
て終夜撹拌する。反応液を減圧下、濃縮し、残渣を１５
％クエン酸水溶液で酸性とし、酢酸エチルにて抽出す
る。有機層を分取し、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、
１５ｇの活性炭を加え、無水硫酸ナトリウムで乾燥す
る。不溶物をろ去後、ろ液を減圧下に濃縮して、（＋）
−３−〔１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−３−（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−
６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕プロピオン酸を油状物として得る〔〔α〕²⁵ _D＋８
０．３°（ｃ＝０．４２６，クロロホルム) 〕。本品に
７．３６ｇの炭酸ナトリウム及び２００ｍｌの水を添加
し、溶液とする。この溶液を、減圧下、濃縮乾固し、残
渣に５００ｍｌのアセトニトリルを添加し、加熱溶解
後、不溶物をろ過により除去する。冷後、ろ液から析出
する結晶をろ取し、６０．０７ｇの（＋）−３−［１−
（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−
（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−６−メトキ
シ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピ
オン酸ナトリウムを無色固体として得る（収率：９５
％）。融点２０６−２１１℃。ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）
５２２（MH+)，１７７，２３ (base) 。〔α〕²⁵ _D＋８
９．７°（ｃ＝０．４０６，メタノール）。

【０１６６】実施例１７９ １１．４７ｇの（＋）−３−〔１−（２−フルオロフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−３−（３−イソキノリニ
ル）カルボニルアミノ−６−メトキシ−２−オキソ−１
Ｈ−インドール−３−イル〕プロピオン酸に、１．７４
ｇの炭酸カリウム、５ｍｌの水及び２０ｍｌのアセトニ
トリルを添加し溶液とする。この溶液を減圧下濃縮乾固
し、残渣に１００ｍｌのアセトニトリルを添加し、加熱
溶解後、不溶物をろ過により除去する。ろ液を濃縮し、
残渣を１００ｍｌのアセトニトリルに加熱して溶かし、
冷却後、析出する結晶をろ取し、１０．９１ｇの（＋）
−３−〔１−（２−フルオロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−３−（３−イソキノリニル）カルボニルアミノ−
６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イ
ル〕プロピオン酸カリウム塩を無色固体として得る。融
点２７５−２７７℃（分解）。ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）
５７６（MK⁺ ) ，５３８（MH⁺ ) ，１９２，３９ (bas
e) 。〔α〕²⁵ _D＋９１．８°（ｃ＝０．４３８，メタ
ノール）。

【０１６７】実施例１８０ （１）３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩６０ｇをジメチルスルホキシド２００ｍ
ｌに溶解し、この溶液に炭酸カリウム４３ｇ、次いでア
クリロニトリル２０ｍｌを添加し、アルゴン雰囲気中、
室温で撹拌する。２時間後、アクリロニトリル２ｍｌを
添加し、終夜撹拌を続ける。反応液を氷水に入れ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後、
無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過した後に溶液を減
圧下、濃縮する。析出する結晶をろ取して、３−［３−
アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒ
ドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−
３−イル］プロパンニトリル４６．８ｇを得る。融点１
３６−１３８℃。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３２５（Ｍ⁺ )
。

【０１６８】（２）３−［３−アミノ−１−（４−フル
オロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパンニト
リル４３．７ｇと（−）−ジベンゾイル酒石酸４０ｇを
酢酸エチル３００ｍｌに溶解し、緩やかに撹拌しなが
ら、終夜室温で放置する。析出した結晶をろ取し、酢酸
エチルで再結晶することにより、目的物の３−［３−ア
ミノ−１−（４−フルオロフェニ ル）−２，３−ジヒ
ドロ−５−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−
３−イル］プロパンニトリル（−）−ジベンゾイル酒石
酸塩２６．４ｇを得る。融点１５７− １５８．５℃。
〔α〕²⁰ _D＋６４．９１°（ｃ＝０．２２８，メタノー
ル）。ＥＩ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３２５（Ｍ⁺ ) 。ＩＲ(N
ujol) (cm-1)：１３８０，１４６０，１６９０，１７４
０，２２５０。

【０１６９】（３）３−［３−アミノ−１−（４−フル
オロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−２
−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］プロパンニト
リル（−）−ジベンゾイル酒石酸塩１２５．１ｇに酢酸
エチル及び飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、酢
酸エチル層を分取する。酢酸エチル層を飽和食塩水で洗
浄した 後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、
次いで溶媒を減圧下に留去する。残渣をジメチルホルム
アミド８００ｍｌに溶解し、この溶液にイソキノリン−
３−カルボン酸ナトリウム塩４０ｇを添加し、更に氷
冷下、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール２７．４ｇ及
びＮ−エチル−Ｎ’- ジエチルアミノプロピルカルボジ
イミド塩酸塩３９ｇを添加し、撹拌する。この溶液を除
々に室温に戻し、終夜撹拌する。

【０１７０】反応液を、水及び酢酸エチルで希釈し、酢
酸エチル層を分取する。この酢酸エチル層を飽和食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過す
る。

【０１７１】得られた溶液中の溶媒を減圧下に留去し、
（＋）−Ｎ−［３−（２−シアノエチル）−１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−イ
ソキノリンカルボキサミドを油状物質として得る。
〔α〕²⁵ _D＋３２．５２°（ｃ＝０．４１２，メタノー
ル）。

【０１７２】実施例１８１ （＋）−Ｎ−［３−（２−シアノエチル）−１−（４−
フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ
−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−イル］−３−イ
ソキノリンカルボキサミド１６０ｇをメチルアルコール
７７０ｍｌに溶解し、氷冷下、塩酸ガスを約２時間吹き
込む。次いで、水６．６ｍｌを添加し、反応液を１時間
加熱還流する。室温に戻した後に、反応液を減圧下に濃
縮し、炭酸水素ナトリウム水溶液及び酢酸エチルで希釈
し、有機層を分取する。この有機層を、飽和食塩水で洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過し、溶
媒を減圧下に留去する。残渣をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィー（酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１：２〜
１：１）で精製し、（＋）−３−［１−（４−フルオロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−３−（３−イソキノリ
ニル）カルボニルアミノ−５−メトキシ−２−オキソ−
１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸メチルを不
定形物質として得る。〔α〕²⁵ _D＋７．２５°（ｃ＝
０．２４８，メタノール）。

【０１７３】実施例１８２ （＋）−３−［１−（４−フルオロフェニル）−２，３
−ジヒドロ−３−（３−イソキノリニル）カルボニルア
ミノ−５−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−
３−イル］プロピオン酸メチル９１ｇをメチルアルコー
ル８００ｍｌに溶解し、この溶液に１Ｎ水酸化ナトリウ
ム水溶液３００ｍｌを添加し、室温で撹拌する。５時間
後、溶媒を減圧下、留去し、残渣に希塩酸及び酢酸エチ
ルを添加し、有機層を分取する。この有機層を、飽和食
塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、ろ過
し、溶媒を減圧下に留去する。残渣をアセトニトリル−
ジイソプロピルエーテルより結晶化し、ろ取することに
より、９０．５９ｇの結晶を得る。ろ取した物質１０ｇ
を、１．６Ｎ水酸化カリウム水溶液に溶解し、ＨＰ−２
０に通し、凍結乾燥する。得られた不定形物質を酢酸エ
チルから結晶化させ、（＋）−３−［１−（４−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−３−（３−イソキノ
リニル）カルボニルアミノ−５−メトキシ−２−オキソ
−１Ｈ−インドール−３−イル］プロピオン酸カリウム
８．２９ｇ（０．３〜０．６水和物）を得る。融点２８
０−２８６℃。〔α〕²⁵ _D ＋１３．０７°（ｃ＝０．
２６０，メタノール）。ＦＡＢ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：５７
６（MK⁺ ) ，５３８（MH+)。ＩＲ(Nujol)(cm-1)：１５
２０，１５７０，１６７０，１７３０。

【０１７４】参考例１ （１） オキザリルクロライド６５ml（０．７４５モ
ル）をジクロロメタン６５mlに溶解した溶液に、４−メ
トキシ−４′−フルオロジフェニルアミン３２．３g
(０．１４９モル）をジクロロメタン１２０mlに溶解し
た溶液を氷冷下に撹拌しながら滴下し、そのまま１時間
３０分撹拌する。反応終了後、溶媒を減圧留去し、残渣
にジクロロメタン１２０mlを加えて、氷冷下に塩化アル
ミニウム２３．９g(０．１７９モル）を添加した後、室
温で一夜撹拌する。反応終了後、反応混合物を１０％塩
酸で処理して析出する結晶を濾別し、水、次いでジエチ
ルエーテルで洗浄した後、乾燥して、赤色結晶として、
１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５
−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン３８．
７ｇを得る。融点２４６〜２４７℃。

【０１７５】（２） 本品１３．５５g(０．０５モ
ル）、ヒドロキシアミン塩酸塩１０．４３g(０．１５モ
ル）、炭酸ナトリウム７．９５g(０．０７５モル）、エ
タノール５００ml、及び水２００mlの混合物を１時間加
熱還流する。反応終了後、エタノールを減圧留去し、水
を加え、析出する結晶を濾別する。得た結晶を水洗、乾
燥し、黄色結晶として、１−（４−フルオロフェニル）
−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール
−２，３−ジオン−３−オキシム１４．３ｇを得る。融
点２１７〜２１９℃。

【０１７６】（３） 本品１４．３g(０．０５モル）、
濃塩酸８．２ml、１０％パラジウム−炭素３．０ｇ及び
エタノール５００mlの混合物を、室温、水素雰囲気下で
一夜接触還元反応に付す。触媒を濾別し、溶媒を減圧留
去して得た残渣に、アセトン及びジエチルエーテルの混
合溶媒を加え、無色結晶として、３−アミノ−１−（４
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキ
シ−１Ｈ−インドール−２−オン〔＝３−アミノ−１−
（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−１Ｈ−イン
ドール−２（３Ｈ）−オン〕塩酸塩１２．４ｇを得る。
融点１７０〜１７５℃、IR (Nujol)(cm ^-1): 1740, MS
(DI, m/z): 272(M ⁺ ) 。

【０１７７】参考例２〜７ 対応原料化合物を、参考例１と同様に処理して、以下の
化合物を得る。

【０１７８】参考例２：３−アミノ−１−（２−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩 融点１８２〜１８３℃、 参考例３：３−アミノ−１−フェニル−２，３−ジヒド
ロ−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩。融点９０℃。

【０１７９】参考例４：３−アミノ−１−（２−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−インドール−２−オン塩酸塩。融点１６０〜１６１℃
（分解）。

【０１８０】参考例５：３−アミノ−２，３−ジヒドロ
−６−メトキシ−１−フェニル−１Ｈ−インドール−２
−オン塩酸塩。融点１７２〜１７５℃（分解）。

【０１８１】参考例６：３−アミノ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ
−インドール−２−オン塩酸塩。融点１８０℃（分
解）。

【０１８２】参考例７：３−アミノ−１−（３−クロロ
フェニル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−
インドール−２−オン塩酸塩。融点１６８〜１７３（分
解）。

【０１８３】参考例８ （１） ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３
−ジオン１．００ｇ、をジメチルホルムアミドに溶解し
た溶液に、室温下、水素化ナトリウム２７０ｍｇを加え
る。反応混合物を、室温下、１０分間撹はんした後、臭
化ペンチル２．１０ｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶
液を滴下する。反応混合物を、室温下で２０分間撹はん
した後、反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル−ヘキサン
（１：５）〕で精製して、橙色結晶として、２，３−ジ
ヒドロ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−２，３−ジ
オン１．３１ｇを得る。融点：５０−５１℃ （２） 本品１．２３ｇを、参考例１−（２）及び
（３）と同様に処理して、３−アミノ−２，３−ジヒド
ロ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩
１．３１ｇを無色結晶（エタノール−ジエチルエーテル
から再結晶）として得る。融点：１４２−１４４℃ 参考例９ ２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２，３−ジオン
１４．７ｇを、参考例１−（２）及び（３）と同様に処
理して、３−アミノ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インド
ール−２−オン塩酸塩１６．９ｇを、得る（エタノール
−ジエチルエーテルから再結晶）。融点：１９９℃。

【０１８４】参考例１０ （１） ｍ−アニシジン７０．５ｇの塩化メチレン溶液
５００ｍｌ溶液に、トリエチルアミン１２０ｍｌ及び無
水酢酸５６．７ｍｌを、氷冷下、滴下する。滴下終了
後、反応液を、洗浄、乾燥し、不溶物をろ去する。ろ液
を濃縮して、得られる残さを、ヘキサン−酢酸エチルか
ら再結晶して、Ｎ−（３−メトキシフェニル）アセトア
ミド８０．９ｇを、淡黄色針状晶として得る。融点：８
１−８２℃ （２） 水素化ナトリウム６０％オイル懸濁液１０．６
５ｇを、無水ジメチルホルムアミド１００ｍｌに、アル
ゴン雰囲気下懸濁する。該懸濁液に、本品４０．００ｇ
のジメチルホルムアミド１００ｍｌ溶液、次いでｎ−ペ
ンチルプロミド３８．２３ｇを氷冷下に滴下し、０℃か
ら徐々に室温まで昇温させ、５時間撹はんする。反応液
を水に注ぎ、析出する油状物を酢酸エチルで抽出する。
抽出液を洗浄、乾燥後、不溶物をろ去する。ろ液を濃縮
して、Ｎ−（３−メトキシフェニル）−Ｎ−ペンチルア
セトアミド６７．７６ｇを淡黄色油状物として得る。

【０１８５】（３） 本品６７．７６ｇのエタノール２
００ｍｌ溶液に、濃塩酸１００ｍｌを加え、２４時間、
加熱還流する。反応液を濃縮し、残渣をクロロホルムで
抽出する。炭酸水素ナトリウムでアルカリ性とした後、
有機層を分取し、乾燥後、不溶物をろ去する。ろ液を濃
縮して得られる褐色油状物を、エタノール−塩酸処理で
塩酸塩とした後、アセトン−イソプロピルエーテルから
再結晶して、Ｎ−ペンチル−ｍ−アニシジン塩酸塩４
７．０５ｇを、無色針状晶として得る。融点：１１０−
１１２℃。

【０１８６】（４）本品４７．００ｇを、参考例１−
（１）〜（３）と同様に処理して、３−アミノ−２，３
−ジヒドロ−６−メトキシ−１−ペンチル−１Ｈ−イン
ドール−２−オン塩酸塩３３．３９ｇを、無色針状晶
（アセトンから再結晶）として得る。融点：１７８−１
８０℃。

【０１８７】参考例１１〜１３ 対応原料化合物を、参考例１０と同様に処理して、以下
の化合物を得る。

【０１８８】参考例１１：３−アミノ−２，３−ジヒド
ロ−５−メトキシ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩。融点：１６３−１６５℃。

【０１８９】参考例１２：３−アミノ−２，３−ジヒド
ロ−７−メトキシ−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩。融点：１８４．５−１８７℃。

【０１９０】参考例１３：３−アミノ−２，３−ジヒド
ロ−６−エチル−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−２
−オン塩酸塩。融点：１５７−１５９℃ 参考例１４ （１） Ｎ−（３−エチルフェニル）アセトアミド１１
ｇ、銅粉９ｇ、炭酸カリウム１９．８ｇ及びｍ−ブロモ
アニソール２６．７ｇの混合物を２００℃、３日間撹は
んする。反応液から不溶物をろ去し、ろ液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィー〔酢酸エチル−ヘキサン
（１：３）〕で精製する。得られた物質に、水酸化カリ
ウム１６．６ｇ、水８．７ｍｌ、エタノール１７０ｍｌ
を加え、１時間、加熱還流する。反応液から溶媒を留去
し、残渣に水及び酢酸エチルを加え、有機層を分取し、
洗浄、乾燥後、溶媒を留去して、Ｎ−（３−エチルフェ
ニル）−Ｎ−（３−メトキシフェニル）アミン１５．０
８ｇを、油状物として得る。ＩＲ (Nujol) (cm ^-1): ３
４００，１６００，１４９０，１４６０、ＭＳ (m/z):
２２７(M⁺ base) 。

【０１９１】（２）本品を参考例１−（１）〜（３）と
同様に処理して、３−アミノ−１−（３−エチルフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インド
ール−２−オン塩酸塩を、泡状物として得る。

【０１９２】参考例１５及び１６ 対応原料化合物を参考例１４と同様に処理して、以下の
化合物を得る。

【０１９３】参考例１５：３−アミノ−２，３−ジヒド
ロ−６−メトキシ−１−（３−メトキシフェニル）−１
Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩。ＩＲ (Nujol) (cm
^-1):１７３０，１６３０，１６００，１４７０，１３
８０、ＭＳ (m/z): ２８４(M⁺）、２５５（base) 。

【０１９４】参考例１６：３−アミノ−６−エチル−１
−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−インドール−２−オン塩酸塩。融点：２１３−２１５
℃。

【０１９５】参考例１７ （１） 水素化ホウ素ナトリウム８ｇのジクロロエタン
３００ｍｌ懸濁液に、氷冷下、酢酸４５ｍｌを１時間か
けて滴下する。該混合物に、ｍ−アニシジン１７．４８
ｇ及びシクロヘキサノン１６ｍｌのジクロロエタン５０
ｍｌ溶液をゆっくり加え、室温で４０分撹はんする。反
応液を、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に注ぎ、酢酸エ
チル抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー〔酢酸エチル−ヘキサン（１：
５）〕で精製して、シクロヘキシル−（３−メトキシフ
ェニル）アミン２９．３７ｇを、油状物として得る。Ｉ
Ｒ (Neat) (cm ^-1):３４００，２９２０，２８５０，１
６１５，１５１０，１５００，１４５０、ＭＳ (m/z):
２０５(M⁺ ) 、１６２。

【０１９６】（２） 本品を参考例１−（１）〜（３）
と同様に処理して、３−アミノ−１−シクロヘキシル−
２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩を得る。融点：１８５℃。

【０１９７】参考例１８ 対応原料化合物を参考例１７と同様に処理して、３−ア
ミノ−１−シクロペンチル−２，３−ジヒドロ−６−メ
トキシ−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を得る。融
点：１８３−１８５℃。

【０１９８】参考例１９： （１） ２，２−ジメチル−Ｎ−（３−メトキシフェニ
ル）プロパンアミド〔R. M. Soll et al, Journal of O
rganic Chemistry, 53, 2844 (1988) に従い合成した〕
５．７５ｇのテトラヒドロフラン１００ｍｌ溶液に、ア
ルゴン雰囲気下、水冷で、１．６Ｍｎ−ブチルリチウム
のヘキサン溶液４３ｍｌを滴下する。氷冷下、混合物を
２時間撹はんした後、ジエチルオギザレート１８ｍｌを
加え、室温で２時間撹はんする。反応液に水を加え、酢
酸エチル抽出し後、抽出液を洗浄、乾燥して、溶媒を留
去する。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
〔ヘキサン−酢酸エチル（５：１）〕で精製し、酢酸エ
チル−ヘキサンから再結晶して、２−（２，２−ジメチ
ルプロパノイルアミノ）−６−メトキシベンゼン−α−
オキソ酢酸エチルエステル２．８６ｇを、薄黄色結晶と
して得る。融点：９９−１００℃。

【０１９９】（２） 本品２．８５ｇ、濃塩酸３０ｍ
ｌ、エタノール３０ｍｌの混合物を、２．５時間加熱還
流する。反応液から溶媒を留去する。残渣を水で希釈
し、炭酸水素ナトリウムで塩基性とした後、クロロホル
ム抽出する。抽出液を洗浄、乾燥後、溶媒を留去する。
残渣をクロロホルムで温浸し、ジイソプロピルエーテ
ル、ヘキサンで処理し、析出する結晶をろ取して、２，
３−ジヒドロ−４−メトキシ−１Ｈ−インドール−２，
３−ジオン１．４９ｇを、橙色結晶として得る。融点：
１９８−２００℃。

【０２００】（３） 本品を参考例８−（１）と同様に
処理して、２，３−ジヒドロ−４−メトキシ−１−ペン
チル−１Ｈ−インドール−２，３−ジオンを得る。融
点：８０−８２℃ （４） 本品を参考例１−（２）及び（３）と同様に処
理して、３−アミノ−２，３−ジヒドロ−４−メトキシ
−１−ペンチル−１Ｈ−インドール−２−オン塩酸塩を
得る。融点：１３０−１３６℃。

【０２０１】参考例２０ （１） ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−
２−オン塩酸塩４．００g(０．０１３モル）を無水ジク
ロロエタン８０ml中に懸濁し、アルゴン雰囲気下でフタ
ル酸無水物２．６９g(０．０１８２モル、１．４当量）
を一度に加えた後、トリエチルアミン２ml（０．０１４
３モル）を１０分間かけて滴下する。次いで室温で１０
分間撹拌した後、さらに油浴上で一夜還流する。過剰の
フタル酸無水物をトリエチルアミン２ml及びメタノール
２mlを加えた後２０分間還流して分解する。反応混合物
を減圧下で濃縮した後、酢酸エチルで抽出する。酢酸エ
チル層を洗浄、乾燥する。

【０２０２】酢酸エチルを留去して得た残渣をヘキサン
−酢酸エチルから再結晶することにより、３−（１，２
−ジヒドロ−１，３−ジオキソイソインドール−２−イ
ル）−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒド
ロ−５−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−オン４．５
０ｇを、無色結晶として得る。融点：２０８．５〜２１
０．０℃、IR (Nujol)(cm ^-1): 1730, 1715, 1495, 140
0, 1225, 1210, 750, 715, MS(DI, m/e): 402(M⁺ , ba
se), 227, 184, 76 。

【０２０３】（２） 本品４．５０g(０．０１１２モ
ル）をアセトン８０mlに溶解した溶液に、アルゴン雰囲
気下で、炭酸カリウム４．６４g(０．０３３６モル）及
びヨウ化メチル１．３９ml（０．０２２４モル）を加え
て、室温で１夜激しく撹拌する。反応混合物を減圧下で
濃縮して得た残渣を酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル
層を、水、次いで飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥する。溶媒を留去して得た残渣を酢酸エチル
−ヘキサンから再結晶して、３−（１，２−ジヒドロ−
１，３−ジオキソイソインドール−２−イル）−１−
（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メ
トキシ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−オン３．
２２ｇを淡黄色結晶として得る。母液からの再結晶によ
り、さらに０．７０ｇの標記化合物を得る。融点：２０
７〜２０８℃、IR (Nujol)(cm ^-1): 1725, 1515, 1490,
1220, 1040, 835, 715, 655, 560, 520, 475, MS(DI,
m/z):416(M⁺ , base), 401(M⁺ -Me), 373, 343, 241,
226, 198 。

【０２０４】（３） 本品３．２０g(０．００７６８モ
ル）をテトラヒドロフラン３０mlとエタノール３０mlの
混合溶媒に溶解した溶液に、抱水ヒドラジン４４７μl
(０．００９２２モル）を室温で滴下する。一夜撹拌を
続けた後、テトラヒドロフラン２０ml、エタノール２０
ml及び抱水ヒドラジン４４７μl をそれぞれ追加し、８
時間加熱還流する。反応混合物を室温まで冷却した後、
析出した不溶物を濾別し、濾液を濃縮して残渣を得る。
この残渣を酢酸エチルに溶解する。不溶物を濾別して得
た濾液を減圧下濃縮して得た残渣をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィー〔クロロホルム：酢酸エチル（１：
１）〕により精製して、３−アミノ−１−（４−フルオ
ロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−
メチル−１Ｈ−インドール−２−オン２．１０ｇを、無
色針状晶として得る。融点：１６３〜１６４℃、IR (Nu
jol)(cm ^-1): 1710, 1610, 1490, 12 25, 1200, 1000,
835, 715, 655, 560, 520, 475, FAB-MS(m/z): 287(MH
⁺ ), 286(M⁺ ), 270(M⁺ -NH ₂base), 258(M⁺ -CO)。

【０２０５】参考例２１ ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−
ジヒドロ−６−メトキシ−１Ｈ−インドール−２−オン
塩酸塩５．００ｇのジメチルスルホキシド３０ｍｌ懸濁
液に、アルゴン雰囲気下、アクリロニトリル１．２ｍｌ
及び炭酸カリウム４．４８ｇを加え、室温で９時間攪拌
する。反応液を水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出
液を洗浄、乾燥後、ろ過し、ろ液を減圧濃縮する。残渣
をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔クロロホルム
−酢酸エチル（１：１）〕で精製して、３−〔３−アミ
ノ−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ
−６−メトキシ−２−オキソ−１Ｈ−インドール−３−
イル〕プロパンニトリル３．４８ｇを、淡黄色油状物と
して得る。

【０２０６】参考例２２ ３−アミノ−１−（４−フルオロフェニル）−２，３−
ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル−１Ｈ−インドー
ル−２−オンの光学分割 （１） ｄｌ体の３−アミノ−１−（４−フルオロフェ
ニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキシ−３−メチル
−１Ｈ−インドール−２−オン９．２６ｇ及びジベンゾ
イル−Ｌ−酒石酸（以下ＤＢＴとする）１１．７２ｇを
酢酸エチル８０mlとともに加熱溶解する。酢酸エチルを
留去したのち、再度酢酸エチル４０mlを加え、ジイソプ
ロピルエーテル２０mlを加温下に添加する。冷却後、析
出する結晶を濾取し、ジイソプロピルエーテル−酢酸エ
チル（１：１v/v ）で洗浄し、乾燥して無色粉末の相当
する（Ｓ）体の（−）−ＤＢＴ塩７．７１ｇを得る。融
点：１６４．５〜１６７℃（分解）。［α］_D ²⁵ ：−
７８．１２°（ｃ＝０．８９６，メタノール）、光学純
度：９９．７％ｅｅ（後述する光学活性ＨＰＬＣにより
測定する）。

【０２０７】遊離塩基：（Ｓ）−３−アミノ−１−（４
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−５−メトキ
シ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２−オン 融点：
１６０〜１６１℃。［α］_D ²⁵ ：−７２．３８°（ｃ
＝１．０１４，クロロホルム）。

【０２０８】（２） 濾液を濃縮し、残渣を酢酸エチル
で抽出し、炭酸水素ナトリウム水溶液で処理し、水、次
いで食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
し、溶媒を減圧下に留去する。残渣にジベンゾイル−Ｄ
−酒石酸６．４５ｇを加え、酢酸エチル２０mlとともに
加熱溶解する。冷却後、析出する結晶を濾取し、イソプ
ロピルエーテル−酢酸エチル（１：１v/v ）３０mlで洗
浄し、乾燥して無色粉末の相当する（Ｒ）体の（＋）−
ＤＢＴ塩８．３１ｇを得る。融点：１６３．０〜１６４
℃（分解） ［α］_D ²⁵ ：＋７６．２９°（ｃ＝０．９２８，メタ
ノール）、光学純度：９９．９％ｅｅ（後述する光学活
性ＨＰＬＣにより測定する）。

【０２０９】遊離塩基：（Ｒ）−３−アミノ−３−メチ
ルー１−（４−フルオロフェニル）−５−メトキシ−
２，３−ジヒドロ−１Ｈ−インドール−２−オン 融
点：１６０〜１６１℃。［α］_D ²⁵ ：＋７４．０５°
（ｃ＝１．４２６，クロロホルム）。

【０２１０】（３） 絶対配置の決定は上記化合物の３
−（ｐ−トルエンスルホニル）アミノ誘導体のＸ線構造
解析により行う。

【０２１１】光学純度の測定 ＨＰＬＣ条件 カラム：Optipac XC ３．９Ｘ３００mm（Waters社製） 溶出溶媒：ヘキサン−イソプロパノール（５０／５０ v
/v） 流速：０．５ml／min 検出波長：ＵＶ ２５４nm 上記条件において、ｄｌ体は分離する。 保持時間 （Ｒ）体：９．２７分 （Ｓ）体：１５．８０分。

【０２１２】参考例２３ ｄｌ体の３−アミノ−１−（２−フルオロフェニル）−
２，３−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−インドール−２
−オンを、参考例２２と同様に処理して、以下の化合物
を得る。

【０２１３】（Ｒ）体（−）−ＤＢＴ塩：融点１６７．
５〜１６９．５℃、［α］_D ²⁰ ：−６０．１４°（ｃ
＝０．５６２，メタノール）、９９．３％ｅｅ。 遊離塩基：（Ｒ）−３−アミノ−１−（２−フルオロフ
ェニル）−２，３−ジヒドロ−３−メチル−１Ｈ−イン
ドール−２−オン ［α］_D ²⁰ ：＋６３．３３°（ｃ
＝０．９６０，クロロホルム）。

【０２１４】（Ｓ）体（＋）−ＤＢＴ塩：融点１６５．
５〜１６７℃、［α］_D ²⁰ ：＋５９．５１°（ｃ＝
０．５７８，メタノール）、９９．２％ｅｅ。 遊離塩基：（Ｓ）−３−アミノ−３−メチル−１−（２
−フルオロフェニル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イン
ドール−２−オン ［α］_D ²⁰ ：−６３．４６°（ｃ
＝０．９３６，クロロホルム）。

【０２１５】参考例２４ ｄｌ体の３−〔３−アミノ−１−（４−フルオロフェニ
ル）−２，３−ジヒドロ−６−メトキシ−２−オキソ−
１Ｈ−インドール−３−イル〕プロパノニトリルを、参
考例２２と同様に処理して、以下の化合物を得る。

【０２１６】（−）−ＤＢＴ塩：融点１７５〜１７７
℃、［α］_D ²⁵ ：−６７．９４°（ｃ＝０．８３６，
メタノール）、９９．９％ｅｅ。

【０２１７】（＋）−ＤＢＴ塩：融点１６９〜１７０
℃、［α］_D ²⁵ ：＋６２．１４°（ｃ＝０．８５６，
メタノール）、９９．９％ｅｅ。

【０２１８】

【発明の効果】本発明の化合物およびその塩はすぐれた
コレシストキニン拮抗作用を有し、優れた膵外分泌抑制
作用を示すことから、膵臓障害や胃腸系疾患などの消化
器系疾患の予防または治療薬として有用である。膵臓障
害としては、急性膵炎、慢性膵炎又は膵臓癌などがあげ
られる。また、胃腸系疾患としては、過敏性腸症候群、
逆流性食道炎、消化不良などがあげられる。さらに、他
の消化器系疾患としては、胆仙痛などがあげられる。ま
た、本発明の化合物は毒性が低いため、医薬として使用
する場合安全性の高い医薬となりうるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 31/495 31/535 Ｃ０７Ｄ 401/06 ２０９ 401/12 ２０９ 403/12 ２０９ 405/06 ２０９ 405/12 ２０９ 409/12 ２０９ 471/06 487/06 7019−4Ｃ

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環、R¹は水素原
   子、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール
   基、含窒素複素環式基、含酸素複素環式基、含硫複素環
   式基、窒素原子及び酸素原子を含む複素環式基、窒素原
   子及び硫黄原子を含む複素環式基、低級アルコキシ基、
   エステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ
   基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
   基、低級アルキルスルホニル基、オキシラニル基又は２
   −（低級アルキルチオ）−１−ヒドロキシエチル基、R²
   は置換もしくは非置換アリール基、式 【化２】 で示される基、置換もしくは非置換含窒素複素単環式
   基、置換もしくは非置換含窒素複素二環式基、式 【化３】 （但し、ｎは１又は２を表す。）で示される基、含酸素
   複素環式基、含硫複素環式基、窒素原子及び酸素原子を
   含む複素環式基又は窒素原子及び硫黄原子を含む複素環
   式基、R³は置換又は非置換低級アルキル基、Ｑは単結合
   手又は低級アルキレン基、Ｙは単結合手、低級アルキレ
   ン基又は低級アルケニレン基を表す。）で示される２−
   オキソインドリン誘導体及びその薬理的に許容し得る
   塩。
2. 【請求項２】 環Ａが低級アルキル基及び低級アルコキ
   シ基から選ばれる基で置換されていてもよいベンゼン
   環；R¹が水素原子；シクロアルキル基；ハロゲン原子、
   低級アルキル基、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基か
   ら選ばれる基で置換されていてもよいアリール基；含窒
   素複素環式基；含酸素複素環式基；含硫複素環式基；窒
   素原子及び酸素原子を含む複素環式基；窒素原子及び硫
   黄原子を含む複素環式基；低級アルコキシ基；エステル
   化されていてもよいカルボキシル基；シアノ基；低級ア
   ルキルチオ基；低級アルキルスルフィニル基；低級アル
   キルスルホニル基；オキシラニル基；又は２−（低級ア
   ルキルチオ）−１−ヒドロキシエチル基；R²がハロゲン
   原子、ヒドロキシ基及び低級アルコキシ基から選ばれる
   基で置換されていてもよいアリール基；式 【化４】 で示される基；ホルミル基、低級アルコキシカルボニル
   基及びシアノ低級アルキル基から選ばれる基で置換され
   ていてもよい含窒素複素単環式基もしくは含窒素複素二
   環式基；式 【化５】 （但し、ｎは１又は２を表す。）で示される基；含酸素
   複素環式基；含硫複素環式基；窒素原子及び酸素原子を
   含む複素環式基；又は窒素原子及び硫黄原子を含む複素
   環式基；R³がエステル化されていてもよいカルボキシル
   基、シアノ基及びテトラゾリル基から選ばれる基で置換
   されていてもよい低級アルキル基である請求項１記載の
   化合物。
3. 【請求項３】 アリール基がフェニル基又はナフチル
   基、含窒素複素単環式基がピロリル基、ピリジル基、イ
   ミダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジ
   ル基又はピリダジニル基、含窒素複素二環式基がインド
   リル基、キノリル基、イソキノリル基、テトラヒドロイ
   ソキノリル基、ベンズイミダゾリル基、キノキサリニル
   基、含窒素複素環式基がピロリル基、ピリジル基、イミ
   ダゾリル基、ピラゾリル基、ピラジニル基、ピリミジル
   基、ピリダジニル基、インドリル基、キノリル基、イソ
   キノリル基、テトラヒドロイソキノリル基、ベンズイミ
   ダゾリル基、キノキサリニル基、カルバゾリル基、カル
   ボリニル基又は式 【化６】 （但し、ｎは１又は２を表す。）で示される基、含酸素
   複素環式基がフリル基、ベンゾフラニル基、クマリル
   基、クロメニル基又はクロマニル基、含硫複素環式基が
   チエニル基、ベンゾチオフェニル基又はチアントレニル
   基、窒素原子及び酸素原子を含む複素環式基がモルホリ
   ニル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ベンゾ
   オキサゾリル基又はイソベンゾオキサゾリル基、窒素原
   子及び硫黄原子を含む複素環式基がチアゾリル基、イソ
   チアゾリル基、ベンゾチアゾリル基又はイソベンゾチア
   ゾリル基である請求項２記載の化合物。
4. 【請求項４】 環Ａが低級アルキル基及び低級アルコキ
   シ基から選ばれる基で置換されたベンゼン環；R¹が水素
   原子；シクロアルキル基；又はハロゲン原子、低級アル
   キル基及び低級アルコキシ基から選ばれる基で置換され
   たフェニル基；R²がハロゲン原子及び低級アルコキシ基
   から選ばれる基で置換されたフェニル基；ナフチル基；
   インドリル基；イソキノリル基；ベンズイミダゾリル
   基；又は式 【化７】 （但し、ｎは１又は２を表す。）で示される基；R³がカ
   ルボキシル基、シアノ基及びテトラゾリル基から選ばれ
   る基で置換されていてもよい低級アルキル基；Ｙが単結
   合手；又は低級アルケニレン基である請求項３記載の化
   合物。
5. 【請求項５】 環Ａが低級アルキル基及び低級アルコキ
   シ基から選ばれる基で５位又は６位が置換されたベンゼ
   ン環、R¹がハロゲン原子、低級アルキル基及び低級アル
   コキシ基から選ばれる基で置換されたフェニル基、R²が
   ナフチル基、インドリル基、イソキノリル基、ベンズイ
   ミダゾリル基又は式 【化８】 （但し、ｎは１又は２を表す。）で示される基、R³がカ
   ルボキシル基及びテトラゾリル基から選ばれる基で置換
   された低級アルキル基、Ｑが単結合手、Ｙが単結合手で
   ある請求項４記載の化合物。
6. 【請求項６】 環Ａが低級アルキル基及び低級アルコキ
   シ基から選ばれる基で６位が置換されたベンゼン環、R¹
   がハロゲノフェニル基、R²がイソキノリル基、R³がカル
   ボキシル低級アルキル基である請求項５記載の化合物。
7. 【請求項７】 一般式（ＩＩ） 【化９】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環、R¹は水素原
   子、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール
   基、含窒素複素環式基、含酸素複素環式基、含硫複素環
   式基、窒素原子及び酸素原子を含む複素環式基、窒素原
   子及び硫黄原子を含む複素環式基、低級アルコキシ基、
   エステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ
   基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
   基、低級アルキルスルホニル基、オキシラニル基又は２
   −（低級アルキルチオ）−１−ヒドロキシエチル基、R³
   は置換又は非置換低級アルキル基、Ｑは単結合手又は低
   級アルキレン基を表す。）で示されるアミン化合物又は
   その塩と、一般式（ＩＩＩ） 【化１０】 （但し、R²は置換もしくは非置換アリール基、式 【化１１】 で示される基、置換もしくは非置換含窒素複素単環式
   基、置換もしくは非置換含窒素複素二環式基、式 【化１２】 （但し、ｎは１又は２を表す。）で示される基、含酸素
   複素環式基、含硫複素環式基、窒素原子及び酸素原子を
   含む複素環式基又は窒素原子及び硫黄原子を含む複素環
   式基、Ｙは単結合手、低級アルキレン基又は低級アルケ
   ニレン基を表す。）で示されるカルボン酸化合物、その
   反応性誘導体又はそれらの塩とを反応させ、所望により
   生成物をその薬理的に許容しうる塩とすることを特徴と
   する一般式（Ｉ） 【化１３】 （但し、環Ａ、R¹、R²、R³、Ｑ及びＹは前記と同一意味
   を有する。）で示される２−オキソインドリン誘導体及
   びその薬理的に許容し得る塩の製法。
8. 【請求項８】 一般式（ＩＶ） 【化１４】 （但し、環Ａは置換又は非置換ベンゼン環、R¹は水素原
   子、シクロアルキル基、置換もしくは非置換アリール
   基、含窒素複素環式基、含酸素複素環式基、含硫複素環
   式基、窒素原子及び酸素原子を含む複素環式基、窒素原
   子及び硫黄原子を含む複素環式基、低級アルコキシ基、
   エステル化されていてもよいカルボキシル基、シアノ
   基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルフィニル
   基、低級アルキルスルホニル基、オキシラニル基又は２
   −（低級アルキルチオ）−１−ヒドロキシエチル基、R²
   は置換もしくは非置換アリール基、式 【化１５】 で示される基、置換もしくは非置換含窒素複素単環式
   基、置換もしくは非置換含窒素複素二環式基、式 【化１６】 （但し、ｎは１又は２を表す。）で示される基、含酸素
   複素環式基、含硫複素環式基、窒素原子及び酸素原子を
   含む複素環式基又は窒素原子及び硫黄原子を含む複素環
   式基、Ｑは単結合手又は低級アルキレン基、Ｙは単結合
   手、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を表
   す。）で示される化合物又はその塩をR³に対応するアル
   キル化剤と反応させ、所望により生成物をその薬理的に
   許容しうる塩とすることを特徴とする一般式（Ｉ） 【化１７】 （但し、R³は置換又は非置換低級アルキル基を表し、環
   Ａ、R¹、R²、Ｑ及びＹは前記と同一意味を有する。）で
   示される２−オキソインドリン誘導体及びその薬理的に
   許容し得る塩の製法。