WO1997020559A1 - Verwendung fungizider mittel zur selektiven dekontamination von zähnen und zahnersatz - Google Patents

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WO1997020559A1
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dentures
methyl
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Rainer Pooth
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Hoechst Aktiengesellschaft
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Definitions

  • fungal prostheses are a significant risk factor for predisposed patients, even if there are no clinical signs of a disease in the mouth preferred to an infection by fungi, because the infection defense is weakened at these places.
  • diabetics, asthmatics, smokers, AIDS sufferers, transplant patients or people who are treated with antibiotics or immunosuppressive drugs represent risk groups for recurrent mycoses
  • the documents EP 0 241 91 8 and EP 0 226 984 describe the anti-mycotic properties of some 1-hydroxy-2-pyridone derivatives.
  • Other antifungal 1-hydroxy-2-pyridone derivatives are described in US Pat. No. 3,968,111 8 known
  • the object of the present invention is to provide fungicidal agents which enable adequate and permanent growth inhibition and / or killing of fungi on teeth and dentures, in particular outside the mouth area.
  • a compound of Formet I is excellently suitable for inhibiting the growth and / or killing of fungi on teeth or dentures, because this compound has good adsorption on the smooth surface of the teeth or dentures and therefore not only adequate mortality the fungus causes, but also a renewed colonization of the surface difficult. Furthermore, the compound of the formula I shows a strong inhibitory action against fluconazole-resistant strains of the human pathogenic Candida species.
  • the invention therefore relates to the use of the compound of the formula I.
  • R 1 , R 2 and R 3 which are identical or different, denote hydrogen atom or alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and
  • R 4 is a saturated hydrocarbon radical having 6 to 9 carbon atoms or a radical of the formula II
  • Y hydrogen atom or up to 2 halogen atoms such as chlorine and / or
  • Z is a single bond or the divalent radicals O, S, -CR -
  • R H or C 1 -C 4 alkyl or other divalent radicals with 2-10 chain-linked C and optionally O and / or S atoms, where - if the radicals 2 or more 0- and / or S - Contain atoms - the latter must be separated from one another by at least 2 C atoms and where 2 adjacent C atoms can also be linked to one another by a double bond and the free valences of the C atoms by H and / or C -, - C 4 - Alkyl groups are saturated means
  • Ar is an aromatic ring system with up to two rings, which can be substituted by up to three radicals from the group fluorine, chlorine, bromine, methoxy, C, -C 4 -alkyl, trifluoromethyl and trifluoromethoxy, for decontamination of teeth or dentures .
  • the invention further relates to the use of the compound of formula I for the decontamination of dentures outside the mouth.
  • the C chain links are preferably CH 2 groups. If the CH 2 groups are substituted by C 1 -C 4 alkyl groups, CH 3 and C 2 H 5 are preferred substituents. Exemplary residues "Z" are
  • Ar means phenyl and condensed systems such as naphthyl, tetrahydronaphthyl and indenyl, as well as isolated systems such as those derived from biphenyl, diphenylalkanes, diphenyl ethers and diphenyl thioethers.
  • dentures is understood to mean means for correcting or replacing the dentition or denture parts, such as dental bridges, braces, dental splints, crowns or implants, as well as artificial dentures or denture parts.
  • Denture materials are, for example, plastics, porcelain or metal parts, preferably porcelain.
  • the fungi which can be treated according to the invention are all types of fungi which occur in the mouth and throat area, in particular Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicahs, azole-resistant fungi or azole-resistant yeasts
  • azole-resistant fungi is understood to mean all types of fungus or yeast which have become resistant to antifungals, for example to antifungals which contain azole residues in the molecule, such as fluconazole.
  • Decontamination means the inhibition of growth or killing of fungi or yeast.
  • the "mouth area” encloses the lips, teeth, palate, tongue, oral mucous membranes and throat.
  • Immunosuppressed denture carriers are preferably treated, such as diabetics, asthmatics, smokers, AIDS sufferers, patients before and after transplants, cancer patients, patients who are treated for a long time with antibiotics, cytostatics or corticosteroids, patients with antifungal fungi, in particular patients with fluconazole -resistant mushrooms or the elderly
  • the invention further relates to dentures containing a compound of formula I.
  • the compound of formula I can lie on the surface of the denture, be impregnated with it, or the compound of formula I can coat the denture with or without auxiliary substances
  • the preparation of the dental prosthesis according to the invention and the use of the compound of the formula I for the decontamination of dental prostheses outside the mouth area are carried out by incubation with the compound of the formula I, for example by spraying, application, immersion or incubation with a solution, gel containing a compound of the formula I, varnish, effervescent tablet or suspension.
  • the application on the teeth or dentures in the mouth area is carried out by spraying, gargling or application with a solution, gel, lozenge or suspension containing a compound of the formula I.
  • the compound of formula I is expediently used by means of preparations customary in cosmetics and dermatology, for. B. soaps, syndet soaps, washing solutions, washing cream, toothpaste, water / alcoholic solutions, suspensions, gels or film-forming preparations. Aqueous / alcoholic solutions or dispersion concentrates are preferred.
  • Such preparations can also contain other additives in addition to the customary auxiliaries known from the literature, for.
  • film formers e.g. Example, poly-N-vinylpyrrolidone and alkyl-substituted poly-N-vinylpyrrolidones
  • the preparations are prepared in a manner known per se by combining the individual components and, if necessary, further processing adapted to the respective preparation type (EP 0 288 945, EP 0 649 660). Some of these diverse possible preparation forms are described in the exemplary embodiments
  • the compound of formula I or its salts are used in amounts between about 0.1% and about 5% against fungi or yeast. Within this range, the concentrations of the special preparations depend on their intended use.
  • Preparations that only remain on the denture for a short time after application and are rinsed off again e.g. B. soaps, washing solutions, toothpastes or washing creams, contain the compound of formula I in concentrations of about 1% to about 5%, preferably from 0.5% to 2%. In preparations which are intended to remain on the dentures, such as suspensions or gels, lower concentrations of approximately 0.1% to 1% are appropriate.
  • the invention further relates to the use of dentures containing the compound of formula I for the prophylaxis and treatment of fungal infections in the mouth
  • the invention further relates to the use of the compound of formula I for the manufacture of a medicament for the treatment of diseases which are caused by azole-resistant fungi or azole-resistant yeasts.
  • Example 1 The compound according to Example 1 (1.0 g), Lipoid S 75 (1.8, 75 g), Cremophor RH 40 (6.25 g) and Glycofurol (74.0 g) are mixed and mixed with water to a final concentration of 0 , 1% of the compound diluted according to Example 1.
  • Azole-resistant strains of Candida albicans are isolated in patients who, for example, are treated with fluconazole (Diflucan ® ) for more than one year. For this purpose, samples are taken from the patient in the mouth area and undiluted or diluted 1: 1 00 on an RPMI 1 640 agar (Gibco / BRL, Life Technologies GmbH, 76339 Eggenstein, Germany) applied, which contains about 1.0 ⁇ g / ml fluconazole. Resistant Candida albicans strains are isolated, further purified on agar and kept isolated in peptone dextrose agar tubes. The Candida albicans strains 94/3 and 94/57 are isolated.
  • the activity of the compound according to Example 1 is determined using the microtiter dilution technique in RPMI 1 640 medium.
  • the growth medium RPMI 1 640 buffered with 0.165 M morphohnpropanesulfonic acid pH 7.0, is filled into 96-well microtiter plates.
  • the compound according to Example 1 is serially diluted by a factor of 2, so that final concentrations of 256 to 0.002 // g / ml of compound 1 and fluconazole are obtained.
  • the microtiter plates prepared in this way are inoculated with the fungi Candida albicans ATCC 90028 and Candida albicans ATCC 90029 (both not resistant to fluconazole) and with the isolates Candida albicans 94/3 and 94/57 (both resistant to fluconazole).
  • the initial cell count is 1 - 5 * 1 0 3 colony-forming units per ml of growth medium.
  • the microtiter plates are incubated at 35 ° C for 48 hours.
  • the minimum inhibitory concentration is determined photometrically at 510 nm. Table 1 shows the results: Table 1
  • Table 1 shows that the compound according to Example 1 prevents both fluconazole-resistant and non-resistant C. albicans strains from growing Example 4
  • Candida albicans cells are incubated in glass tubes with the compound according to Example 1 (1.0 mg / g) for 10 or 20 minutes. The samples are then sterile filtered and the concentration of the compound according to Example 1 is determined in the cell-free supernatants. Table 2 shows the results:
  • the compound according to Example 1 strongly adsorbed on the Candida albicans cells and on the sample vessel walls.

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Abstract

Die Verbindung der Formel (I) eignet sich zur Abtötung von Pilzen oder Hefe auf Zähnen oder Zahnersatz, insbesondere zur Dekontamination außerhalb des Mundbereiches.

Description

Beschreibung
Verwendung fungizider Mittel zur selektiven Dekontamination von Zähnen und Zahnersatz
Pilzerkrankungen der Schleimhaute in Mund, Rachen und Osophagus gehören zu den Infektionskrankheiten, die bis heute nicht befriedigend zu therapieren sind; sie unterliegen häufigen Rezidiven. Die topische Anwendung von antimykotischen Mitteln wie Nystatin, Miconazol, Fluconazol oder Amphoteπcin B im Mundbereich bei Mundschleimhautentzündungen hat nicht zu dauerhaften Therapieerfolgen gefuhrt (J Can Dent ( 1 995)_ßJ_i3>, Seiten 1 99 - 205) . Es wurde gefunden, daß Zahnersatz oder Prothesen wie Brücken oder Gebißteile, die zeitweise aus dem Mund entfernt werden, oder Implantate von Pilzen besiedelt werden. Dieser Zahnersatz kann zur Infektionsquelle werden, von dem die anhaftenden Pilze leicht den Mund- und Rachenbereich wieder neu infizieren. Insbesondere stellen pilzbesiedelte Prothesen einen erheblichen Risikofaktor für prädisponierte Patienten dar, selbst dann, wenn keine klinischen Anzeichen für eine Erkrankung im Mundbereich zu erkennen sind Als Folge können neben oralen Candidosen auch häufig rezidivierende systemische sowie intestinale Mykosen oder Vaginalmykosen auftreten Ferner fuhren Druckstellen zwischen Zahnersatz und Gaumen bevorzugt zu einer Infektion durch Pilze, weil an diesen Stellen die Infektionsabwehr geschwächt ist. Insbesondere Diabetiker, Asthmatiker, Raucher, AIDS-Kranke, Transplan-tationspatienten oder Menschen, die mit Antibiotika oder immunsuppressiven Medikamenten behandelt werden, stellen Risikogruppen für rezidivierende Mykosen dar
In den Dokumenten EP 0 241 91 8 und EP 0 226 984 werden die anti¬ mykotischen Eigenschaften von einigen 1 -Hydroxy-2-pyrιdon-derιvaten beschrieben Weitere antimykotisch wirksame 1 -Hydroxy-2-pyrιdon-derιvate sind aus US 3 968 1 1 8 bekannt Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist die Bereitstellung fungizider Mittel, die eine ausreichende und dauerhafte Wachstumshemmung und/oder Abtotung von Pilzen auf Zähnen und Zahnersatz ermöglichen, insbesondere außerhalb des Mundbereiches.
Es wurde nun gefunden, daß sich eine Verbindung der Formet I hervorragend zur Wachstumshemmung und/oder Abtotung von Pilzen auf Zähnen oder Zahnersatz eignet, weil diese Verbindung eine gute Adsorption auf der glatten Oberfläche der Zähne oder des Zahnersatzes aufweist und damit nicht nur eine ausreichende Abtotung der Pilze bewirkt, sondern auch eine erneute Besiedlung der Oberfläche erschwert. Ferner zeigt die Verbindung der Formel I eine starke Hemmwirkung gegen Fluconazol-resistente Stämme der human-pathogenen Candida-Arten.
Die Erfindung betrifft daher die Verwendung der Verbindung der Formel I
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worin R1 , R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatom oder Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
R4 einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 9 Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel II bedeutet
Ar-Z
->A (πx
X-CH.
wobei X S oder O bedeutet,
Y Wasserstoffatom oder bis zu 2 Halogenatome wie Chlor und/oder
Brom bedeutet,
Z eine Einfachbindung oder die zweiwertigen Reste O, S, -CR -
(R = H oder C1 -C4-Alkyl) oder andere zweiwertige Reste mit 2 - 10 kettenförmig verknüpften C- und gegebenenfalls O- und/oder S- Atomen, wobei - wenn die Reste 2 oder mehr 0- und/oder S- Atome enthalten - letztere durch mindestens 2 C-Atome voneinander getrennt sein müssen und wobei 2 benachbarte C- Atome auch durch eine Doppelbindung miteinander verknüpft sein können und die freien Valenzen der C-Atome durch H und/oder C-, - C4-Alkylgruppen abgesattigt sind, bedeutet,
Ar ein aromatisches Ringsystem mit bis zu zwei Ringen, das durch bis zu drei Reste aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, C, -C4- Alkyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein kann, bedeutet, zur Dekontamination von Zahnen oder Zahnersatz.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindung der Formel I zur Dekontamination von Zahnersatz außerhalb des Mundbereiches.
In den Resten "Z" sind die C-Kettenglieder vorzugsweise CH2-Gruppen. Wenn die CH2-Gruppen durch C1 -C4-Alkylgruppen substituiert sind, sind CH3 und C2H5 bevorzugte Substituenten. Beispielhafte Reste "Z" sind-
-O-, -S-, -CH2-, -(CH2}m- (m - 2 - 10) , -C(CH3)2-, -CH20-, -OCH2-, -CH2S-, -SCH2-, -SCH(C2H5)-, -CH = CH-CH20-, -0-CH2-CH = CH-CH20-, -OCH2-CH2O-, -OCH2-CH2CH20-, -SCH2CH2CH2S-, -SCH2CH2CH2CH20-, -SCH2CH2OCH2CH20-, -SCH2CH2OCH2CH20-CH2CH2S- oder -S-CH 2-C(CH Q) 2-CH 2-S- Der Rest "S" bedeutet Schwefelatom, der Rest "O" bedeutet Sauerstoffatom. Der Begriff "Ar" bedeutet Phenyl und kondensierte Systeme wie Naphthyl, Tetrahydronaphthyl und Indenyl, sowie isolierte Systeme wie solche, die sich vom Biphenyl, Diphenylalkanen, Diphenylethern und Diphenylthioethern ableiten.
Wichtige Vertreter der durch die Formel I charakterisierten Verbindungskiasse sind:
6-[4-{4-Chlor-phenoxy)-phenoxymethyl]- 1 -hydroxy-4-methyl-2-pyrιdon,
6-[4- '2,4-Dιchlor-phenoxy)-phenoxymethyl]- 1 -hydroxy-4-methyl-2-pyrιdon;
6-(Bιphenylyl-4-oxy-methyl)- 1 -hydroxy-4-methyl-2-pyrιdon;
6-(4-Benzyl-phenoxymethyl)-1 -hydroxy-4-methyl-2-pyrιdon;
6-[4-(2,4-Dιchlorbenzyloxy)-phenoxy-methyl]- 1 -hydroxy-4-methyl-2-pyrιdon;
6-[4-(4-Chlor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1 -hydroxy-3,4-dιmethyl-2-pyrιdon;
6-[4-(2,4-Dιchlor-benzyl)-phenoxymethyl]- 1 -hydroxy-3,4-dιmethyl-2-pyrιdon;
6-[4-(Cιnnamyloxy)-phenoxymethyl]-1 -hydroxy-4-methyl-2-pyrιdon;
1 -Hydroxy-4-methyl-6-[4-(4-trιfluormethyl-phenoxy) phenoxymethyl]-2-pyrιdon;
1 -Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyrιdon oder
1 -Hydroxy-4-methyl-6-(2,4,4-trιmethylpentyl)-2-pyrιdon.
Unter dem Begriff Zahnersatz werden Mittel zur Korrektur oder Ersatz des Gebisses oder von Gebißteilen verstanden wie Zahnbrücken, Zahnspangen, Zahnschienen, Kronen oder Implantate, sowie künstliche Gebisse oder Gebißteile. Zahnersatzmaterialien sind beispielsweise Kunststoffe, Porzellan oder Metallteile, bevorzugt Porzellan.
Die erfindungsgemaß behandelbaren Pilze sind alle Pilzarten, die im Mund- und Rachenbereich vorkommen, insbesondere Candida albicans, Candida glabrata, Candida tropicahs, azol-resistente Pilze oder azol-resistente Hefen Unter dem Begriff "azol-resistente Pilze" werden alle Pilzarten oder Hefen verstanden, die gegen Antimykotika resistent geworden sind, beispielsweise gegen Antimykotika, die Azolreste im Molekül enthalten wie Fluconazol.
Unter "Dekontamination" wird die Wachstumshemmung oder Abtotung von Pilzen oder Hefe verstanden Der "Mundbereich" umschließt die Lippen, Zahne, Gaumen, Zunge, Mundschleimhäute und Rachen.
Bevorzugt werden immunsuppπmierte Gebißtrager behandelt wie Diabetiker, Asthmatiker, Raucher, AIDS-Kranke, Patienten vor und nach Transplantationen, Krebskranke, Patienten, die über lange Zeit mit Antibiotika, Cytostatika oder Corticosteroide behandelt werden, Patienten mit antimykotika-resistenten Pilzen, insbesondere Patienten mit fluconazol-resistenten Pilzen oder altere Menschen
Die Erfindung betrifft ferner Zahnersatz, enthaltend eine Verbindung der Formel I. Die Verbindung der Formel I kann auf der Oberflache des Zahnersatzes liegen, damit imprägniert sein oder die Verbindung der Formel I kann mit oder ohne Hilfsstoffe den Zahnersatz ummanteln
Die Herstellung des erfindungsgemaßen Zahnersatzes und die Verwendung der Verbindung der Formel I zur Dekontamination von Zahnersatz außerhalb des Mundbereiches erfolgt durch Inkubation mit der Verbindung der Formel I, beispielsweise durch Aufsprühen, Auftragen, Eintauchen oder Inkubieren mit einer Verbindung der Formel I enthaltenden Losung, Gel, lacke, Brausetablette oder Suspension. Die Anwendung auf den Zahnen oder dem Zahnersatz im Mundbereich erfolgt durch Aufsprühen, Gurgeln oder Auftragen mit einer Verbindung der Formel I enthaltenden Losung, Gel, Lutschtablette oder Suspension Zweckmaßigerweise wird die Verbindung der Formel I mittels in der Kosmetik und Dermatologie üblichen Zubereitungen eingesetzt, z. B. Seifen, Syndetseifen, Waschlosungen, Waschcreme, Zahncreme, waßπg/ alkoholische Losungen, Suspensionen, Gele oder filmbildende Zubereitungen. Bevorzugt sind wäßrig/ alkoholische Losungen oder Dispersionskonzentrate.
Solche Zubereitungen können neben den üblichen literaturbekannten Hilfsstoffen auch noch weitere Zusätze enthalten z. B. antimikrobiell wirksame Substanzen, Desinfektionsmittel, antiphlogistische Wirkstoffe, heilungsfordernde Wirkstoffe, beispielsweise enzymaktivierende oder auch enzyminhibierende Stoffe, penetrationsfordernde Stoffe, z. B. Tenside, Fettsaurealkylolamide, hydro-regulative Substanzen, Oxidationsmittel wie Perborate, Fluor¬ verbindungen, polare Losungsmittel, z. B. Dimethylsulfoxid, 2-Pyrrolιdone und/oder N-Alkyl-2-pyrrolιdone, Verdickungsmittel wie Cellulosedeπvate, natürliche Gummen, Pflanzenextrakte, Eiweißderivate, z. B Gelatine, Collagenhydrolysate, Ohgo- und Polypeptide auf naturlicher und synthetischer Basis, Filmbildner, z. B. Poly-N-vinylpyrrolidon und alkyl-substituierte Poly-N- vinylpyrrolidone, Polyvinylacetat und partiell verseiftes Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol, Mischpolymerisate aus Vinylacetat und N-Vinylpyrrohdon, Umsetzungsprodukte von Mischpolymerisaten aus Vinylacetat Lind Acrylsäure oder Crotonsaure mit organischen Basen, Mischpolymerisate aus Vinylacetat und Maleinsaurehalbester, sowie Filmbildner auf halb-synthetischer Basis, z. B Cellulosedeπvate oder auf natürlicher Basis, beispielsweise Alginsauresalze.
Die Herstellung der Zubereitungen erfolgt in an sich bekannter Weise durch Zusammengeben der einzelnen Komponenten und eine - soweit erforderlich - der jeweiligen Zubereitungsart angepaßten Weiterverarbeitung (EP 0 288 945, EP 0 649 660) Einige dieser vielfaltigen möglichen Zubereitungsformen werden in den Ausfuhrungsbeispielen beschrieben Die Verbindung der Formel I oder deren Salze werden in Mengen zwischen etwa 0, 1 % und etwa 5 % gegen Pilze oder Hefe eingesetzt. Innerhalb dieses Bereiches richten sich die Konzentrationen der speziellen Zubereitungen nach ihrem Anwendungszweck.
Zubereitungen, die nach der Applikation nur kurzzeitig auf dem Zahnersatz verbleiben und wieder abgespült werden, z. B. Seifen, Waschlosungen, Zahncremes oder Waschcremes, enthalten die Verbindung der Formel I in Konzentrationen von etwa 1 % bis etwa 5 %, vorzugsweise von 0,5 % bis 2 %. In Zubereitungen, die bestimmungsgemäß auf dem Zahnersatz verbleiben wie Suspensionen oder Gele sind niedrigere Konzentrationen von etwa 0, 1 % bis 1 % zweckmäßig.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung von Zahnersatz, enthaltend die Verbindung der Formel I, zur Prophylaxe und Behandlung von Pilzinfektionen im Mundbereich
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung der Verbindung der Formel I zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Erkrankungen, die durch azol-resistente Pilze oder azol-resistente Hefen verursacht werden.
Eine weitere Anwendung besteht darin, die Verbindung der Formel I in Kombination mit Desinfektionsmitteln wie Natriumperborat oder oberflächenaktive quartäre Ammoniumverbindungen wie Alkyl-benzyl- dimethylammoniumchloπd einzusetzen. Beispiel 1 6-[4(4-Chlor-phenoxy)-phenoxymethyl]-1 -hydroxy-4-methyl-2-pyridon
Man löst 20 g 6-Chlormethyl-4-methyl-2-pyron und 25 g 4-(4-Chlor-phenoxy)- phenol in 70 ml Dimethylformamid, fügt 20 g fein gemahlenes Kaliumcarbonat hinzu und rührt 48 Stunden bei Raumtemperatur. Dann gibt man 200 ml Methylenchlorid und 500 ml Wasser hinzu, trennt die Schichten, wäscht die organische Phase zweimal mit je 100 ml Wasser, trocknet und dampft im Vakuum der Wasserstrahlpumpe ein. Den dünnschichtchromatographisch fast einheitlichen Rückstand von 42,7 g erwärmt man mit 200 g 2-Amino-pyridin 56 Stunden auf 75 °C und gibt während der ersten 41 Stunden in 5 Portionen insgesamt 41 ,7 g Hydroxylamin-hydrochlorid zu. Man fügt dann 250 ml Methylenchlorid zu, wäscht einmal mit verdünnter Salzsäure und zweimal mit Wasser, trocknet die organische Phase und destilliert das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und erhält die Titelverbindung; Schmelzpunkt 167 °C.
Beispiel 2 Dispersionskonzentrat
Die Verbindung gemäß Beispiel 1 ( 1 ,0 g), Lipoid S 75 ( 1 8, 75 g), Cremophor RH 40 (6, 25 g) und Glycofurol (74,0 g) werden gemischt und mit Wasser auf eine Endkonzentration von 0, 1 % an der Verbindung gemäß Beispiel 1 verdünnt.
Beispiel 3
Wirksamkeit gegen azol-resistente Stämme von Candida albicans
Die Isolierung von azol-resistenten Stämmen von Candida albicans erfolgt bei Patienten, die beispielsweise länger als ein Jahr mit Fluconazol (Diflucan®) behandelt werden. Dazu werden dem Patienten im Mundbereich Proben entnommen und unverdünnt oder 1 : 1 00 verdünnt auf einem RPMI 1 640-Agar (Gibco/BRL, Life Technologies GmbH, 76339 Eggenstein, Deutschland) aufgebracht, der etwa 1 ,0 μg/ml Fluconazol enthalt Resistente Candida albicans Stamme werden isoliert, weiter auf Agar gereinigt und in Pepton Dextrose Schragagarrohrchen isoliert aufbewahrt. Dabei werden die Candida albicans Stamme 94/3 und 94/57 isoliert.
Die Bestimmung der Aktivität der Verbindung gemäß Beispiel 1 erfolgt mit Hilfe der Mikrotiter Verdunnungstechnik in RPMI 1 640-Medιum. Das Wachstums¬ medium RPMI 1 640, gepuffert mit 0, 1 65 M Morphohnpropansulfonsaure pH 7,0, wird in 96-well Mikrotiterplatten gefüllt. Die Verbindung gemäß Beispiel 1 wird seriell um den Faktor 2 verdünnt, so daß Endkonzentrationen von 256 bis 0,002 //g/ml der Verbindung 1 und Fluconazol erhalten werden. Die so vorbereiteten Mikrotiterplatten werden mit den Pilzen Candida albicans ATCC 90028 und Candida albicans ATCC 90029 (beide nicht Fluconazol-resistent) und mit den Isolaten Candida albicans 94/3 und 94/57 (beide Fluconazol- resistent) inokuliert. Die Anfangszellzahl betragt 1 - 5 * 1 03 Kolonie bildende Einheiten je ml Wachstumsmedium. Die Mikrotiterplatten werden 48 Stunden bei 35 °C inkubiert. Die minimale Hemmkonzentration wird photometrisch bei 510 nm bestimmt. Tabelle 1 zeigt die Ergebnisse: Tabelle 1
Figure imgf000011_0001
Tabelle 1 zeigt, daß die Verbindung gemäß Beispiel 1 sowohl Fluconazol- resistente als auch nicht resistente C. albicans Stamme am Wachstum hindert Beispiel 4
Adsorptive Eigenschaften der Verbindung gemäß Beispiel 1
Candida albicans Zellen werden in Glasröhrchen mit der Verbindung gemäß Beispiel 1 ( 1 ,0 mg/g) für 1 0 oder 20 Minuten inkubiert. Anschließend werden die Proben sterilfiltriert und in den zellfreien Überständen wird die Konzentration der Verbindung gemäß Beispiel 1 bestimmt. Tabelle 2 zeigt die Ergebnisse:
Tabelle 2
Figure imgf000012_0001
Die Verbindung gemäß Beispiel 1 adsorbiert stark an den Candida albicans Zellen und an den Probengefäßwänden.

Claims

Patentansprüche:
1. Verwendung von der Verbindung der Formel I
Figure imgf000013_0001
worin
R1 , R2 und R3, die gleich oder verschieden sind, Wasserstoffatom oder
Alkyl mit 1 - 4 Kohlenstoffatomen bedeuten, und
R4 einen gesättigten Kohlenwasserstoffrest mit 6 bis 9
Kohlenstoffatomen oder einen Rest der Formel II bedeutet
Figure imgf000013_0002
wobei
X S oder O bedeutet,
Y Wasserstoffatom oder bis zu 2 Halogenatome wie Chlor und/oder Brom bedeutet,
Z eine Einfachbindung oder die zweiwertigen Reste O, S, -CR2-
(R = H oder C -C^Alkyl) oder andere zweiwertige Reste mit 2 bis 10 kettenförmig verknüpften C- und gegebenenfalls O- und/oder S- Atomen, wobei - wenn die Reste 2 oder mehr O- und/oder S- Atome enthalten - letztere durch mindestens 2 C-Atome voneinander getrennt sein müssen und wobei 2 benachbarte C- Atome auch durch eine Doppelbindung miteinander verknüpft sein können und die freien Valenzen der C-Atome durch H und/oder C^ - C4-Alkylgruppen abgesattigt sind, bedeutet,
Ar ein aromatisches Ringsystem mit bis zu zwei Ringen, das durch bis zu drei Reste aus der Gruppe Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, C, -C4- Alkyl, Trifluormethyl und Trifluormethoxy substituiert sein kann, bedeutet, zur Dekontamination von Zähnen oder Zahnersatz.
2. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I einsetzt, worin Ar den Phenylπng darstellt und R1 und R3 Wasserstoffatom sind und R2 Methyl ist.
3. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I einsetzt, worin Ar ein bicychsches System darstellt, das sich vom Biphenyl, Diphenylalkan oder Diphenylether ableitet.
4. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel I einsetzt, worin Z eine Einfachbindung ist oder Z Sauerstoff darstellt
5. Verwendung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß man 6-[4-(4-Chlor-phenoxy)-phenoxymethyl]- 1 -hydroxy-4-methyl-2-pyrιdon, 1 - Hydroxy-4-methyl-6-cyclohexyl-2-pyrιdon oder 1 -Hydroxy-4-methyl-6- (2,4,4-trιmethylpentyl)-2-pyrιdon einsetzt.
6. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Dekontamination von Zahnersatz außerhalb des Mundbereiches erfolgt.
7. Verwendung nach einem oder mehreren der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß zusätzlich ein Desinfektionsmittel wie Natrium¬ perborat oder oberflächenaktive quartäre Ammoniumverbindungen wie Alkyl-benzyl-dimethyl-ammoniumchlorid eingesetzt wird .
8. Zahnersatz, enthaltend die Verbindung der Formel I gemäß der Ansprüche 1 bis 5.
9. Verfahren zur Herstellung des Zahnersatzes gemäß Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel I gemäß der Ansprüche 1 bis 5 mit Zahnersatz inkubiert.
10. Die Verwendung von Zahnersatz, gemäß Anspruch 8, zur Prophylaxe und Behandlung von Pilz- oder Hefeinfektionen im Mundbereich.
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