WO1997018817A1

WO1997018817A1 - Preparation externe contenant de la vitamine d ou de la vitamine k

Info

Publication number: WO1997018817A1
Application number: PCT/JP1996/001082
Authority: WO
Inventors: Kiyoshi Kita
Original assignee: Kiyoshi Kita
Priority date: 1995-11-20
Filing date: 1996-04-22
Publication date: 1997-05-29
Also published as: EP0862916B1; DE69626539D1; US6162801A; JP3738450B2; AU5347696A; EP0862916A4; EP0862916A1; DE69626539T2

Description

明細書

ビタミン D類やビタミン K類を配合した外用剤技術分野

本発明は、眼科用組成物や皮虜用組成物等の外用剤に閲し、更に詳細には、ビタミン D (ェルゴカルシフヱロール或いはコレカルシフヱロール）配合の眼科用組成物により受慯眼球組織の治癒調節や眼疾患の治療を行い、又、ビタミン D類ゃビタミン Κ類配合の眼科用組成物や皮庳用組成物により有害紫外線より眼球組織や皮膚を保 ¾するための、これら外用剤に閲する。従来の技術

他の異性体との混合物であったビタミン D 1 を精製した抗クル病活性の高いビタミン D 2及びその後研究されたビタミン D 3は多くのクル病、骨軟化症、骨粗鬆症、線維性骨炎、骨硬化症等の骨疾患、乳癌や大腸疫等の悪性腫瘪、乾癣の皮膚病の患者の治療に現在使われている。一般には単にビタミン Dと言う時、抗クル病活性の高いビタミン D 2 (ェルゴカルシフヱ D—ル）とビタミン D 3 (コレカルシフェロール）を指す。

一般にビタミン Dや活性型ビタミン Dはその特性験において、 2 6 5 n rn付近に吸収極大（分子吸光係数、約 1 8 , 0 0 0 ) を持つ紫外! ¾吸収スべクトルを有している。この紫外線吸収帯域は 2 4 0— 2 9 0 n mである。例えば、ェルゴカルシフエロール、 2 5 —モノヒドロキシビタミン D 2 、】《 . 2 5 - ジヒドロキシビタミン D 2 、 2 4 , 2 5 —ジヒドロキシビタミン D 2等は、分子吸光係数- 約 1 8 , 9 0 0に於いて、 2 6 5 n m付近に吸収極大を持つ紫外線吸収スぺクトルを有している。以上のビタミン Dの他にプロビタミン Dゃプレビタミン Dも同様な紫外線吸収スペクトルを有している。プロビタミン Dとして、エルゴステロ —ルゃ 7—デヒドロコレステロールは、分子吸光係数それぞれ、 1 1 , 0 0 0と 1 0 ， 9 2 0に於いて、 2 7 1 、 2 8 1 、 2 9 3 n mに吸収極大を持つ紫外線吸収スペクトルを有している。アレビタミン Dとして、ァレエルゴカルシフヱ口一ルゃァレコレカルシフヱロールは、分子吸光係数、 9 ， 0 0 0に於いて、 2 6 0 n mに吸収極大を持つ紫外線吸収スぺクトルを有している。

治療用ビタミン Dは経口或いは注射による投与であり、皮膚病では皮庵への活性型ビタミン D軟脊による投与がある。ビタミン Dは、肝臓、腎臓でその分子楕造に変化を受け、生理活性の高い活性型ビタミン Dと成ることが分かっている。従来より、人体局所へのビタミン！）、ェルゴカルシフエロールゃコレカルシフエロールの投与はその局所組織への治療効果がなく、例えば、乾癣の治療には有効ではないとされている。

活性型ビタミン D 3としてコレカルシフヱロールの誘導体であるカルシトリオ —ル（ 1 α， 2 5 ジヒド Dキシコレカルシフエロール）が発見された後、ビタミン Dが単にカルシウム調節作用だけでなく、他の生理活性があることが分かつてきた。活性型ビタミン Dとしては、ステロール環 Α環炭素 C 1位と側銥炭素 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミン D力、'、カルシトリオール（ 1 α , 2 5 ジヒドロキシビタミン D ) 、 1 a , 2 4 ジヒドロキシビタミン D、アルファカルシドール（ 1 ひ一モノヒドロキシビタミン D ) 、カルシフェドール（ 2 5 モノヒド口キシビタミン D ) 、 1 a . 2 4 , 2 5 トリヒドロキシビタミン D、 1 /3 , 2 5 ジヒドロキシビタミン D、ォキサカルシトリオ一ル、カルシボトリオール， K H 1 0 6 0、等がある。類似体としてはジヒドタチステロールがある。細胞内において活性型ビタミン Dレセプターがある事が分かり、活性型ビタミン Dが種々のサイト力イン産生を仰制することから細胞活性の仰制の研究も進められている。

眼科でビタミン欠乏による症状として、ビタミン A欠乏による夜盲、球結膜の B i t o t斑、結膜 · 角膜乾燥症等があり、ビタミン B 1欠乏では脚気弱視があり、ビタミン B 2欠乏ではびまん性表層角膜炎があり、球後視神経炎や視神経萎縮が現れることがあり、ビタミン C欠乏では壊血病に於いて眼瞼、結膜、網胶に出血を見ることがある、等が知られている。

角膜手術後の患者に於いて、術後より、角膜炎症部位の釗傷修復過程にある細胞に過形成が起こり、その上、過形成した細胞代謝産物により角膜の透明性低下と屈折変動が起こる場合がある。正常な角胶上皮細胞は普通 5層程度である力外傷が角胶実質に及び複雜な損傷を受けている場合、実質を覆う角膜上皮細胞は約 1 0層にも及ぶ事がある。角膜実質まで受傷した角膜細胞は過形成を行い、代謝産物を過剰に産生し、治癒を早める。重層化した上皮細胞はいづれ正常な層となるものの、治癒過程に起こる一過性の上皮細胞重層化やその重層化した細胞や実質細胞の代謝産物により角膜の屈折や透明性に影礬を与える。又、角膜手術後にステロイド剤を投与するが、ステロイド緑内障ゃステロイド白内障が副作用として知られている。受傷角膜の回復手術や角膜に外傷を与える眼科手術として、角肢屈折矯正術、白内降手術、眼内レンズ移植術、翼状片手術、角膜異物除去術. 角胶移植術、角胶形成術等がある。

角膜変性症は角膜上皮、実質或いは内皮細胞の代謝異常により、主に異性蛋白が実質細胞内に堆積し角膜に混濁を起こす病気である。角腹変性症としては、顆粒状角胶変性症、斑状角股変性症、格子状角膜変性症、膠様滴状角膜変性症、シュナイダー角胶変性症、フランソワ角股変性症等がある。一方、角胶溃瘵は、角胶上皮細胞がコラーゲン分解 δ孝素を過剰に産生し、潰瘙を起こす病気である。従つて、角胶変性症と角膜潰 ¾は、その発症原因や臨床所見が異なる。

紫外線は目に対し有害であることは良く知られている。特に波長 2 ◦ 0〜 3 1 5 π mでは光線角胶炎の^因となる可能性があるとされており、一般的な細胞類に対して特に 2 6 0 n mにおいては、 i 奇性ゃ発 ¾性の原因となることが知られている。紫外線は肌に対し有害であることも良く知られている。特に波長 2 0 0 〜 3 1 5 n mでは日焼け、染み、そばかすの誘因となる可能性があるとされている。皮廣において、紫外線 2 6 0 n mは皮餍癌の因であるとされている。又、従来の紫外線防止剂は、眼や、眼の回りには使用してはならないとされている。大気中の成層圏のオゾン層により 2 8 6 n m以下の短波長の紫外線は地表には届かないとされている。しかしながら、オゾン層は一気圧下では 2— 4 m mの層と言われており、フロンガスや硝酸メチル等がオゾン層を不安定にしているとの報告もあり、南米のチリやオーストラリアでは皮廣癌の増加が報告されている。尚、一般に多用されている紫外線滅菌器のピーク波長は 2 5 4 n _mである。

1 9 9 1年 6月 1 日発行の、米 II、ォキユラ一 · サージャリ一ニュース、 1 ページ、ではエキシマレーザー角膜切除術後加療中の患者が紫外拔により視力障害が起こったり、浮腫が生じた可能性があると報じている。角膜疾患の患者に於いて、角膜炎症部位の細胞に過形成が起こり、その上、その細胞代謝産物により角膜の透明性低下と屈折不良が起こる場合がある。炎症時の角膜細胞は代謝産物を過剰に産生する。炎症状態には無いが、角膜上皮細胞や実質細胞の代謝産物としてコラゲナーゼや異性化した蛋白が見られる角膜疾患もある。重層化した代謝産物は角膜の屈折や透明性に影礬を与える。コラゲナーゼや異性化した蛋白が見られる角股疾患の治療にステロイド剤が有効でない事がある事も知られている。総合的に、角腹疾患として、角膜炎、角膜清瘩、角腹変性症等がある。

白内^手術では、通常、水晶体袞外摘出術が施され、水晶体前嚢周辺部と後囊を残す。しかし水晶体上皮細胞が水晶体袞内に残余し、その残余した水晶体上皮細胞が水晶体内で長期に渡って増殖、伸展し、またその代産物、例えばコラーゲン、により水晶体袞の混濁を起こし患者の視力に悪影饗を与える後発白内 Kを起こす場合がある。白内陣患者のこの後発白内降による視力表二段階低下は一般に術後 1年目に約 1 0 %、術後 2年目に約 2 0 %の患者に起こると言われている < 結膜角膜乾燥症はドライアイと呼ばれ、眼科医師らの討議の的ともなつている < メデイカルビユ一社出版の医学誌「眼科 N e w I n s i g h t 5」の中で角胶上皮細胞とビタミン A欠乏と乾性角 ¾胶炎の記 ¾があり、皮; ί表皮との閒係でビタミン Dにも言及している。日本評論社より、 ½誌「ドライアイ」が出版されており、広く桔胶角胶乾燥症（ドライアイ）を ¾介している。それらによると . ビタミン A欠乏は角結膜上皮疾患に深く閱わっている事が言われていると同時に . ビタミン D欠乏症において角結膜上皮異常が臨床的には生じないと結論付けてビタミン Dの眼への閲与がないとしている。雑誌「ドライアイ」は、ドライアイを涙液分泌減少症と乾性角腹結胶炎と分類し、その原因を涙液分泌減少と角膜結股降害との二つに分けて説明している。コンピュータ一やテレビ等の画面を見ていると、瞬目数が減少したり、風のある日、埃っぽい環境、オゾン、窒素酸化物等など環境が結膜角胶乾燥症の一因となると考えられてもいる。ある原因により角膜上皮細胞や結膜の胚細胞や胚細胞類似結胶上皮細胞に角化が起こり、それが涙液を角胶ゃ結膜にとどめられないか、その角膜や結膜の炎症反応で涙液を楕成するムチン層、涙液層、油層の三層のいづれかに異常な減少が起こり、結股角膜乾燥症が起こると言われている。従来より結膜角膜乾燥症に対する療法として、人ェ涙液、ドライアイ * メガネ、漢方薬、涙点プラグ等の応用がある。

ビタミン Kの作用には血液凝固因子の活性化作用がある。最近ビタミン κと骨代謝作用の閲係が研究されている。又、ビタミン Kはビタミン D 3の骨代謝作用を増強するとの報告もある。ビタミン Kは紫外線吸収域として 24 0〜 27 O n mを有しており、脂溶性である。ビタミン K 2は側銥が反復するメナキノンである。更に詳しくは、ビタミン K 1 に於いて、分子量 4 5 0. 7、紫外線吸収極大は 24 2〜 2 6 9と 3 2 5 n mに存在し、ビタミン K 2 (メナキノン 7 〉に於いて、分子量 64 9. 2、紫外線吸収極大は 24 3〜 2 7 0と 3 2 5〜 3 2 8 11 に存在する。発明の開示

本発明の第】の目的は、角股受 ig後の Λ胶混濁及び角股屈折不良を防止するための眼科用組成物を提供することである。

本発明の第 2の目的は、角胶疾患の治療及び角膜濁及び角膜屈折不良を防止するための眼科用組成物を提供することである .

本発明の第 3の目的は、结胶角胶乾饺症を予防及び治療するための眼科用組成物を提供することである。

本発明の第 4の目的は、白内降手術後の後発白内降を予防するための眼科用組成物を提供することである。

本発明の第 5の目的は、眼球組織を有害紫外線より防謖するための眼科用組成物を提供することである。

本発明の第 6の目的は、皮;！を有害紫外線より防護するための皮廣用組成物を提供することである。

本発明者は、第 1 に、活性型ビタミン Dとなる前のビタミン D、つまり、エルゴカルシフヱロール或いはコレカルシフエロール、が投与された眼局所において、正常化を必要とする細胞に入り、活性型に変換され、その細胞の正常な分化^導を行うか或いはその細胞が産生する各種蛋白類を細胞質で調節していると考え、発明に至った。よって、本発明においては、眼組織の創傷治癒の調節、角胶変性症或いは角膜乾燥症の予防や治療をビタミン D、ェルゴカルシフヱロール或いはコレカルシフヱロール、を有効成分として眼局所への直接投与する。本発明は、眼科手術としての角膜屈折矯正術、白内陣手術、眼内レンズ移植術、翼状片手術、角膜異物除去術、角膜移植術、角膜形成術等の外傷眼組織の治癒調節し、或いは、顆粒状角膜変性症、斑状角膜変性症、格子状角膜変性症、膠様滴状角膜変性症、シュナイダー角膜変性症、フランソワ角膜変性症等の角膜変性症を治療し、角膜混濁及び角腹屈折不良を防止する眼科用組成物を提供するものである。

第 2に、ァロビタミン Dからビタミン D代謝産物に至る全てのビタミン D類或いはビタミン K類が、人体に有害と言われる紫外線帯域を吸収する外用剤として安全に人体に使用出来ると考え、発明に至った。

結胶角胶乾燥症はドライアイと呼ばれ、瞬目数の減少、風のある日、埃っぽい環境、オゾン、窒素酸化物等の環境が一因となっている結果として角膜上皮細胞、結股胚細胞、胚細胞類似桔胶上皮細胞に角化が起こり、その乾性角桔胶炎が涙液を減少させ、結胶角股乾燥症が起こる。ゆえに、ビタミン Dや活性型ビタミン D及びビタミン D類似体の内のいづれか一つを有効成分として、結胶角胶乾燥症を予防或いは治療する眼科用組成物とした。ビタミン Dとしての、ェルゴカルシフエロールゃコレカルシフエロール、及び、活性型ビタミン Dとしてステロ一ル IS A環炭素 C 1 位と側銥炭素 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された ¾ 性型ビタミン Dが有効である。舌性型ビタミン D類似体であるジヒドロタチステロールも、この結股角胰乾燥症を予防或いは治療する眼科用組成物の範¾に入る。本発明のビタミン D剤に於いては、抗クル病活性を応用するものではなく、結胶角膜乾燥症において、角化した或いは角化しようとする結膜胚細胞. 胚細胞類似結膜上皮細胞、角膜上皮細胞等に正常な分化を誘導させようとするものである。つまり、投与されたビタミン Dは正常細胞には何等影響を与えないが. 乾性角胶結膜炎になった結膜胚細胞、胚細胞類似結膜上皮細胞、角膜上皮細胞等の分化を誘導し、活性型ビタミン Dにおいては結股胚細胞、胚細胞類似結胶上皮細胞、角膜上皮細胞等の分化の誘導は、活性型ビタミン Dが直接に細胞内のビタミン Dレセプターに接着し、複合体となり、核内に取り込まれ D N Aに影響を与え、その細胞を正常化すると考えた。

— o — 発明を実施するための最良の形態

' そこで、本発明はビタミン D、ェルゴカルシフヱロール或いはコレカルシフエロール、の投与眼局所の細胞活性調節や細胞の正常な分化誘導を動物実験により確 2したことにより、眼創傷及び眼疾患患者の眼局所に直接投与し、眼の透明性と正常屈折を保ち、視機能の低下を防止しょうとするものである。眼球、特に前眼部のビタミン Dに調節される細胞は、角膜の上皮細胞、実質細胞、線維芽細胞、内皮細胞、結膜の杯細胞或いは杯細胞類似結腹上皮細胞、水晶休上皮細胞、眼内の貧食細胞、等であり、これら細胞の炎症や代謝異常の修復に活性型ではないビタミン、ェルゴカルシフ iロール或いはコレカルシフヱロール、の局所投与でも効果が認められる。角腹上皮細胞より深い眼組織損傷或いは角股代謝異常の修復時の細胞過形成及び細胞代謝産物による光学的透明性阻害や屈折不良を防止するためにビタミン D、ェルゴカルシフエ口一ル或いはコレカルシフエ口一ル . を有効成分としてその眼科用組成物として使用する。通常、経口より摂取されたビタミン Dは体内では肝やにより活性型ビタミン Dとなるが、本発明のビタミン D組成物は眼局所において、炎症状態、代謝異常或いは角化状態等にある細胞類が自己のビタミン D水酸化酵素によりその細胞内に入ったビタミン Dを活性型に変換し、核内の D N Aに影饗し、正常な細胞分化^導を行うか、細胞内の R N A に釤嬖し蛋白質の合成に影鐾し、それら細胞の細胞過生成、細胞代謝産物過生成、或いは、角化を自ら調節する。例えば、本発明は角膜実質細胞と角胶実質細胞に由来する線維芽細胞が、投与されたビタミン Dを活性型に変換する酵素を持つと言う事を考慮して、前述の課題である第 1の目的から第 3の目的までを解決する為の手段とした。つまり、投与されたビタミン Dの炭素 C 1位或いは炭素 C 2 5 位が、角膜実質細胞や II維芽細胞のミトコンドリア或いはミクロソームの酵素により水酸化されてその細胞の正常化に必要な活性型ビタミン Dとなると言う事である。活性型ビタミン Dとなる量は角膜実質細胞とその分化した採維芽細胞の多さに依存する。つまり、角膜実質細胞がビタミン Dを活性型ビタミン Dに変換するが、角胶実質が炎症状態となり、実質細胞が緣維芽細胞を分化 - 誘導し始めて、ビタミン Dを活性型ビタミン Dにする変換率が上昇する事を見出だした。角膜手術後の患者に於いて、角肢実質に於ける線維芽細胞の増加は明らかであり、その増加が原因となる術後角膜屈折率変化及び角膜混濁を防ぐために、ビタミン Dを配合した眼科用組成物、例えば点眼剤、を術後よりその眼に投与し、角膜上皮及び実質細胞活性を調節することにより炎症状態にある角膜上皮及び実質細胞の過形成及びその代謝産物過生成を仰制し、角膜屈折率変化及び角膜混濁による視力低下を予防する。尚、角胶屈折矯正術の内、角膜切開創の瘢痕過形成により屈折を変動させる事を目的とする屈折矯正ならば、本発明の眼科用組成物は適用とはなりにくい。又、白内障手術であれば、本発明の眼科用組成物の術後の患者への投与は水晶体 IIの水晶体上皮細胞に起因する混濁をも軽減する事となる。本発明は、ビタミン Dとしてのェルゴカルシフエロール或いはコレカルシフエ口一ル、或いはその類似体を有効成分とする白内障手術後の水晶体 n混濁を防止するための眼科用組成物を提供する。

又、ビタミン D類は 2 6 0 n m付近の紫外に対して、最大の紫外線吸収曲を持つと言う特徴を生かし、眼球組織を有害紫外ょり保 IIするためにビタミン D類をその眼科用組成物として使用する。ビタミン Dとしての、ェルゴカルシフエロールゃコレカルシフエロールやその類似体、及び、话性型ビタミン Dとしてステロール環 A環炭素 C 1位と炭素 C 2 5位の内の少なくとも一つが水 K化された活性型ビタミン Dが有効である。活性型ビタミン D ¾l似体であるジヒドロタチステロールも範¾に入る。これにより、本発明の第 5の目的を達成する，本発明は脂溶性であるビタミン D類を有効成分とした眼科用組成物中とし、人眼への局所投与として患者の角膜の光学的透明性や屈折性を良くする事を特徴とした。又、ビタミン D類をエタノール、エーテルや界面活性剤、例えばレシチン或いはポリソルベート、を溶解剤として眼科用生理緩衝液で希釈し、眼科用組成物としても良い。ビタミン Dが脂溶性である事より、植物油、例えばゴマ油、や油脂にビタミン D類を溶解して眼科用組成物としても良い。

本発明の予防或いは治療用眼科用組成物としてはビタミン D類の濃度として局所投与でもあり、 1 0 0 _g Z m 1 以内程度で良く、少なくとも、 G . 0 0 1 g / m 1 程度が良い。点眼時の 1滴の量は通常、約 2 0— 4 0 1 である。活性型ビタミン Dの眼科用組成物での港度は 1 g Z m 1 以下の ¾度が好ましい。つまり、本発明者は活性型ビタミン Dの適量以上の局所投与の場合はその細胞にとつて当然必要量以上の活性型ビタミン Dとなり、その細胞自ら活性型ビタミン D を代謝する更なる水酸化酵素を産生し、本来の治療効果を減ずる状態となる可能性があると考えた。本発明の眼科用組成物を眼科患者の眼に投与することによりビタミン！）、ェルゴカルシフエロールゃコレカルシフエロール、は角膜の実質及び跺維芽細胞内の酵素により細胞にとつて必要量のみ活性型ビタミン Dとなり、その活性型ビタミン Dが近接する或いは自ら炎症状態にある角膜実質細胞や角膜上皮細胞のレセァターに付着し、その細胞の D N Aや R N Aに影響を与え、細胞の正常な分化を誘導し、種々のサイトカインゃ蛋白質等の浚出物を調節する。ビタミン Dであるェルゴカルシフヱロールゃコレカルシフヱロールには細胞毒性が見られない事より、異常な ¾度での投与でない限り、正常細胞には影響が無いことが考えられる。本発明の眼科用組成物を眼科患者の眼に投与しても、ビタミン Dであるェルゴカルシフヱロールゃコレカルシフエロールが後眼部へは到達しにくく、後眼部のビタミン Dによる治療が将来考えられるなら口投与との併用がより有効となるであろう。薬物の角膜透過性は分子量の小さいもの. 疎水性のものの方がより透過性が良いとされており、ビタミン Dの角肢透過性は良い。例えば、コレカルシフエロールの分子量は 3 8 4 . 6ダルトンである。

角股ゃ桔肢上の涙液及び角胶ゃ結股内に ;菱¾したビタミン Dは有為に有害紫外跺を吸収する。ビタミン Dは光線角胶炎ゃ ¾状片の予防に効果がある。又、ェキシマレーザー屈折矯正角肢上層切除術等の特にヒトにある角腹ボーマン膜を切除した場合、紫外線がさらに眼に有害となる可能性もあるので、本発明の有害紫外線を吸収するビタミン Dを配合した眼科用組成物が有効となる。

1 9 9 1年 6月 1 日発行の、米囯、ォキユラ一 . サージャリーニュース、 1 ページ、ではエキシマレ一ザ一角膜切除術後加療中の患者が紫外線により視力障害が起こったり、浮腫が生じた可能性があると報じている。

本発明は眼科用薬物送達システムであるリボソーム、マイクロスフヱァ、ゲル状蛋白質、コラーゲン、治療用ソフトコンタクトレンズのいづれかにビタミン！）を包埋或いは接着した眼科用組成物としても良い。本発明はビタミン Dを粘性基剤としてポリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒアルロン、コンドロイチン硫酸、コラーゲン、脂肪酸、植物油、油脂等の内の少なくとも一つに混合し、粘性眼科用溶液として使える。剤型としては、特に、点眼剤、軟臂、コンタクトレンズ等が好ましい。

角腹切除或いは角膜切開手術後の患者に於いて、術後角膜実質上に角膜上皮細胞が伸展し、実質上の欠如している上皮細胞の再生が数日で行われるしかし一旦上皮再生が行われるものの、角膜切除辺縁部や実質が複雑に切除されている場所では上皮細胞及び実質細胞の過形成や細胞话性亢進が見られる。そこではそれら角膜上皮細胞や実質細胞の代産物による瘢痕形成により牽引が起こり . 角膜屈折不良及び混 Sによる視力低下が起こる。これを防ぐためステロイド剤が主に使われているが、副作用としてステロイド綠内降ゃステロイド白内降の惹起が予想され、ステロイド剤の使用を回避する傾向にある。本発明のビタミン Dの角牍切除或いは角膜切開手術後の患者への投与による角膜上皮細胞や実質細胞の過形成や細胞活性調節により、角肢屈折不良及び混濁による視力低下が防げる。本発明のビタミン Dの眼への投与は少なくとも角膜上皮細胞再生速度に対し . 著な加速性はない。

本発明は人眼球組糍の透明性が受傷組織細胞の過形成やその過剰な代謝産物で損なわれる場合、これを予防する為にビタミン D配合の眼科用組成物をその患者に投与し、受傷組織の細胞活性を調節する事によりその眼の透明性を維持する . 通常、眼科手術後や眼疾患の治療に薬剤. 例えば抗生 · 抗菌剤. 消炎剤、綠内! ¾ 治療剤、が併用される力；、ビタミン Dであるェルゴカルシフエロールゃコレカバシフヱロールには併用したことに起因する毒性の発現が無いと考えられる。日本 E特許平 4 - 4 3 8 8 7号公報には、活性型ビタミン Dのカルシウム代謝作用を応用し、活性型ビタミン Dが白内降の予防や治療に有効であることが記載されている。本発明は活性型ビタミン Dでは無く、ビタミン D、ェルゴカルシフ

Xロール或いはコレカルシフユロール、により白内降手術後の水晶体内皮細胞過形成及び代謝産物に起因する水晶体嚢混を軽 ¾しょうとするものである _t 本発明のビタミン D、活性型ビタミン D、ビタミン K等は天然、人工合成のいづれの組成物でも良く、類似体でも良い。ビタミン！）、コレカルシフヱロール、の類似体ではコレカルシフエロール硫酸塩（分子量 4 8 6 . 7ダルトン）、人工合成の活性型ビタミン 0頹似体では、アルファカルシドール（ 1 " 一モノヒドロキシビタミン D > 、 2 2—才キサカルシトリオール（ O C T ) 、カルシボトリオール（ M C 9 0 3 ) 、 K H 1 0 6 0、ジヒドロタチステロール等がある。涙液は両親媒性であり粘性がある。本発明のビタミン D類の点眼液はポリソルベート、ボリビニルアルコール、メチルセルロース、ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、植物油、油脂等の溶液に混合した粘性のある点眼剤とするとビタミン D類が眼の表面に止まっている時間が長く、眼外傷、結膜角膜乾燥症又は他の眼疾患を予防或いは治療するのに効果が高い。

ビタミン D類は 2 6 0 n m付近の有害な紫外線に対して、最大の紫外線吸収曲線を持つと言う特徴を生かし、眼や皮餍を有害紫外線より保 IIするために、ァロビタミン D、アレビタミン！）、ビタミン！）、活性型ビタミン D、ビタミン、或いはこれらの類似体、等の内の少なくとも一つを有効成分としてその眼科用組成物や皮 ¾用組成物として使用する。ビタミン Dとしての、ェルゴカルシフェロールゃコレカルシフヱロール、及び、活性型ビタミン Dとしてステロール環 A環炭素 C 1位と側銥炭素 C 2 5位の内の少なくとも一つが水酸化された活性型ビタミン Dが有効である。従来より活性型ビタミン D剤が乾癣の治療に使用されている事より、本発明の皮 «用組成物は皮癢に良いことが推察される。ビタミン Kに於いても、 2 6 0 n m付近の有害な紫外に対して、最大の紫外！ ¾吸収曲線を持つと言う特徴を生かし、眼や皮 ¾を有害紫外線より保 ¾する眼科用組成物や皮^用組成物として使用する。本発明の眼科用組成物の使用により眼球において有害紫外線より保 ¾される組織は、角胶、結膜、水晶体、或いは網胶である。この有害紫外線より保護する眼科用組成物の剤型としては点眼剤、軟臂、又はコンタクトレンズが好ましい。毛髮と頭皮にに本発明の皮膚用組成物を使用しても良く、毛頭皮トリートメント ■ コンディショナ一或いは毛髮トリートメント ■ コンデイショナ一として応用出来る。

本発明は脂溶性であるプロビタミン D、プレビタミン D . ビタミン D、活性型ビタミン D、ビタミン、或いはこれらの類似体、等の内の少なくとも一つを化粧品ゃ日焼け止め剤中に配合し、皮廣への局所投与とし、 2 6 0 n m付近の有害な紫外線の皮膚への照射を予防する事を特徴とした。本発明は従来より化粧品や日焼け止め剤に用いられている、溶液、軟膏、クリーム、ローション、スプレー、トリートメント · コンディショナー、等を剤型とした皮廣用組成物とする。化粧品の皮 *での使用は紫外線によるその皮廣のビタミン D合成を阻害するので、化粧品に応用したビタミン D配合の皮膚用組成物によりビタミン Dをその皮腐より補給する事も出来る。又、頭皮に使用すれば、毛小皮も紫外線照射より守られ、脱毛が軽減される。

本発明の有害紫外線より保護するための眼科用組成物や皮 JS用組成物としてはァロビタミン D、アレビタミン〇、ビタミン D、活性型ビタミン D、ビタミンの度として局所投与でもあり、 1 0 0 i g / m 1 又は g、以内程度で良く、少なくとも、 0 . 0 1 u g / m l 又は g、程度が良い。プロビタミン D、プレビ夕ミン D . ビタミン！）、活性型ビタミン D、ビタミン Kには細胞毒性が見られない事より、異常な配合でない限り、眼組織や皮^上皮細胞には影響が無いと考えられる。本発明の眼科用組成物や皮 S用組成物の使用により、眼や皮 IIを覆うァロビタミン D、アレビタミン0、ビタミン D、活性型ビタミン D、或いはビタミン Kは有為に有害紫外 ¾を吸収し、眼や皮《組織を有害紫外線から保護する。従来のビタミン Dや活性型ビタミン D製剤を大量に経口投与した時にはビタミン D 過剌症が見られ、血中カルシウムとリン眩が増加し、賢臓、動脈、平滑筋、肺などの軟部組織に石灰化が起きる。本発明の眼科用組成物や皮/ S用組成物となるァ口ビタミン D、プレビタミン D 、ビタミン D、活性型ビタミン D 、或いはビタミン Kは従来よりより少量で効果があり、眼や皮より血中にそれらビタミン D ¾ ゃビタミン K類がある程度入っても従来のような副作用の発現が考えられない。本発明のプロビタミン D、プレビタミン D、ビタミン！）、活性型ビタミン D 或いはビタミン Kは天然、人工合成のいづれの組成物でも良く、類似体でも良いビタミン K類似体として人工合成で水溶性のメナディオール二リン眩塩やメナディオン亜硫酸水素塩が開発されており、このビタミン K類似体も使用出来る。米国特許、第 4 , 3 3 5 , 1 2 0号でホリックらは体内治療目的で活性型ビタミン Dを皮廣より吸収させ、循環血流に乗せることを開示している。対して、本発明はビタミン D類により皮廣を紫外線より守る化粧品などの皮廣用組成物である。米国特許、第 4 ， 6 1 0. 978号でディクスタインらは皮廣治療目的で活性型ビタミン Dを皮廣クリームを開示している。対して、本発明はビタミン D類により皮廣を紫外線より守る化粧品などの皮廣用組成物である。

米国特許、第 5 , 2 54 , 5 38号でホリックらは活性型ビタミン Dによる歯周病の治療や眼科での角膜濱痛ゃ角膜擦過傷の治療を開示している。本発明はビタミン D類により眼や皮餍を紫外線より守る眼科用組成物や皮/ S用組成物である < 本発明は活性型ビタミン Dでは無く、ビタミン D、ェルゴカルシフエロール或いはコレカルシフヱロール、が眼局所の光学的透明性や屈折性に閲与した釗傷治癒調節に有効なことを発見し、ビタミン D、ェルゴカルシフエロール或いはコレカルシフエロール、の眼科用組成物の発明に至った。又、ホリックらはビタミン D . ェルゴカルシフェロール或いはコレカルシフヱロール、の結胶角肢乾燥症及び角腹疾患の予防や治療、或いは白内降手術後の後嚢混濁の予防のため等の眼科用組成物を示唆してはいない。以下製剂例及び試験例により本発明を更に細に説明する。

製剤例 1

ビタミン！）（コレカルシフエロール、分子量 384 . 6ダル卜ン） l m gをェタノール（純度 99. 9%) 1 O m 1にて希釈し、この希釈液 0. 1 m 1 を更にポリソルべ一ト 80点眼液（ 0. 5%— Tw e e n 80 眼科用生理緩衝液）を溶剤として更に 1 0 0倍に希釈し、ビタミン Di¾度が 1 gZm Iの眼科用組成物を製造した。

製剤例 2

ビタミン！）（コレカルシフエロール） 5 m gをエタノール（純度 9 9. 9 % ) 1 0 m lにて希釈し、この希釈液 0. 1 m 1 を更に精製ゴマ油よりなる眼科用油性基剤で 1 0 0倍に希釈し、ビタミン D濃度が 5 g/'m Iの眼科用組成物を製造した。

製剤例 3

ビタミン K 2 (メナキノン 4、分子量 444 . 7ダルトン） 5 m gをェタノ一ル（純度 9 9. 9 % ) 1 0 m lで希釈し、この希釈液を更に精製ゴマ油よりなる眼科用油性基剤で 1 00倍に希釈し、ビタミン K2¾度が 1の紫外線防止のための眼科用組成物を製造した。

製剤例 4

活性型ビタミン D (カルシトリオ一ル、 1 α , 25—ジヒドロキシビタミン D ) 0. 5mgをエタノール（純度 99. 9%) 1 0m lで希釈し、この希釈液〇 . 1 m I を更にボリソルべ一卜 80点眼液（ 0. 5%— Twe e n 80 眼科用生理緩衝液〉で 1 00倍に希釈し、活性型ビタミン D 度が 0. 5 gZm 1の結膜角膜乾燥症の予防及び治療剂となる眼科用組成物を製造した。

製剤例 5

ビタミン D (コレカルシフェロール） l O Omgをエタノール（純度 99. 9 %) 1 0m lで希釈し、この希釈液 1 m 1 を更に fS便な親水性ワセリン（ 3% - コレステロール、 3%—ステアリルアルコール、 8%—白ろう、 86%—白色ヮセリン）にて更に 1 00倍に希釈し、ビタミン度が 1 00 g/m 1の皮膚を紫外線より守る皮璜用組成物を製造した。

製剤例 6

ビタミン D {コレカルシフエロール） 1 0mgをエタノール（純度 99. 9% ) 1 0m lにて希釈し、この希釈液 0. 1 m 1 を更にポリソルべ一卜 80点眼液 ( 0. 5%-Twe e n 80 眼科用生 ¾緩衝液）を溶剂として更に 1 00倍に希釈し、ビタミン DiS度が 1 O gZm 1の眼科用組成物を製造した。

製剤咧 7

ビタミン D (コレカルシフエロール） 1 0mgをエタノール（純度 99. 9% ) 1 0m lにて希釈し、この希釈液 0. 1 m 1 を更に中銥脂肪酸トリグリセリドを溶剤として更に 100倍に希釈し、ビタミン D濃度が 1 0 gZm 1の眼科用組成物を製造した。

試験例 1

角肢外傷時の創傷治癒過程におけるビタミン D、コレカルシフヱロール、の有効性、安全性を試験した。実験には家兎を使用した。

白色家兎、体重 2k g、 4羽を使用した。鎮痛 ·麻酔薬の大腿部筋肉注射及び点眼麻酔後、家兎の右眼に直径 5 m mのトレパンにて角膜半層程度の円形の傷を角膜表面につけた後、ヘラにて円形内の角膜上皮及び実質を擦過し上皮細胞を剥離し、除去した。左眼は無処置とした。処置後、右眼に抗生剤、オフロキサシン、の点眼及び軟 *を投与した。 2羽を A群、残りの 2羽を B群とした。 A群には、製剂例 1で調製した眼科用組成剤を処置翌日より 1日 3回 4時間毎に点眼した。 1回に 1 一 2滴、約 2 O ju 1点眼した。 B群にはビタミン Dを含まない眼科用生理緩衝液を同様に 1日 3回 4時間毎に点眼した。 1週間目、 2週間目、 1か月目に全手術眼の角腹混濁程度を細隙灯顕微鏡にて観察した。評価を 0 (角膜混濁無し）から 5 (角膜混濁重篤）までの 6段階に分類した。

1週間目では A群 B群共に評価 0であった。 2週間目において、 B群の 2眼に非常に軽度の混濁が角膜上皮下に見られた。特にトレパンにより受傷したと思われる部位の所々に筋状に非常に軽度に白濁が見られ、評価を 1とした。 A群の 1 眼に非常に軽度の混濁が角膜上皮下に見られ、評価 1としたが、他の 1眼は混濁が見られず、評価 0とした。 1か月目に於いては、 B群の 1眼に中等度の混濁が角膜上皮下に見られ、評価を 3とした。 B群の他の 1眼は軽度の白濁があり、評価を 1とした。 A群の 1眼に軽度の混濁が角胶上皮下に見られ、評価 1 としたが、他の 1眼は混濁が見られず、評価 0とした。この 1か月目に於いて、評価を 3とした B群の 1眼は肉眼的にも混濁が分かり、円形内が ¾く白濁していた。

試験例 2

角胶外傷時の釗傷治癒過程におけるビタミン D、コレカルシフヱロール、の有効性、安全性を試験した。実験には家兎を使用した。

日本在来白色家兎、体重約 2 k g 4羽を使用した。麻酔下にて、エキシマ · レーザー機器（サミット社、米国製）により右眼角膜中央部にレーザ一照射した。レーザ一照射は表面切除（ P T K ) モードにて、エネルギー密度 1 6 5 m jノ(^、切除率 0 . 2 5 ;u m /パルス、 3 0 0発、切除円面直径 4 . 5 m mとした。レ一ザ一照射処置した 4羽の兎は無作為に 1群 2羽の 2群に群分けされ、それぞれ薬剤投与群、対照群とした。また、処置当日、及び翌日に全ての兎に抗生剤を点眼投与した。

薬剤投与群には製剤例 7のビタミン D溶液（コレカルシフヱロール、 1 0 g / m l ) を、また、対照群にはビタミン Dを配合しない基剤（中鎖脂肪酸卜リグリセリド）を 1回約 2 0 1 、 1日 3回、 1 4日間、レーザ一照射 2 4時間後から、それぞれの兎の手術眼に点眼投与した。角膜にレーザー照射後、 7、 1 5日後に散瞳剤による散睫後に細隙灯顕微鏡にて観察した 4眼の角膜所見に基づき角膜の混濁程度を判定した。判定方法は、レーザー照射した領域内の辺緣部と中央部を角膜混濁なし（ 0 ) から完全な白濁（4 ) までの 5段階のスコアとした。 7、 1 5日目の観察では対照群において角膜のレーザ一照射領域全休に白濁が見られ、その程度は照射辺緣部において強く、中央部ではやや弱かった。薬剤投与群でも照射辺緣部幅約 1 m m程度の環状の混濁は認められたものの中央部はほぼ透明で、その程度、照射部全域としての平均スコア、は 7日目で対照群 3に対して薬剤投与群 1 、 1 5日目においても対照群 3に対して薬剤投与群 1 となり、対照群に対する薬剤投与群のスコアは有意に低かった。

角肢釗傷治^調節においては、本発明のより粘性な眼科用組成物の方が同様な試験での粘性が少なくより水性な基剤を用いたときより効果が著しく！ ¾かった。この試験例 2においてもビタミン!）、コレカルシフヱロール、の ft胶创 iS治調節効果が確 2された。試験例 2において兎の屠殺後に眼球を摘出し、角胶を組織学的に比較検討した結果では特に照射辺緣部の上皮細胞の過形成は薬剂与群では対照群より有意に少なく . 細隙灯 !Jii¾^fiH察所見と一 ¾した. このこと . ォ、発明によるビタミン Dよりなる眼科用組成物の投与により . ^胶 ¾3ゃ^胶異常を軽減すると同時に、エキシマ · レーザー角股 ί刀^術 ίもの折不足を由とする患者への再手術を回避出来る言う利点をももたらす.

試験例 3

結膜角膜乾燥症と活性型ビタミン Dがその眼に及ぼす影響を実験した。

生後 3週目のラッ卜 6匹（スァラグ一 ■ ドーリ一系）を使用した。ラット全部をビタミン A欠乏餌を 4週間与え、桔胶角股乾燥症状態を惹起し、 5週間目より 3匹を D群としてビタミン A欠乏餌を与えながら製剤例 4の結胶角股乾燥症の予防及び治療剤である活性型ビタミン D点眼、残りの 3匹を C群としてビタミン A 欠乏餌を与えながら、活性型ビタミン Dを含まない 0 . 5 % -ポリソルべ一卜 8 0 ( T w e e n 8 0 ) 点眼液よりなる眼科用剤の点眼を行ない対照群とした。各点眼はピペットに約 2 0 1取り、 1回 1〜 2滴点眼した。点眼は 1日 3回両眼に行った。

点眼開始 2週間目のフルォレセイン ·ナトリウム染色による細隙灯頭微錢観察において、 D群には点状表層角膜炎が見られず、 C群のそれぞれの眼には、特に角膜中央部直径約 2 m mの円内に僅かながら点状の染色が見られた。この細隙灯頭微鏡観察において表層角膜炎の炎症状態は明らかに C群のラットは D群より炎症が強い事が分かった。 C群のラットは D群より元気なく、排泄物も D群より少なく、飼育 5週間目で実験を終了した。結果として、 D群が C群より僅かではあつたが、明らかに結膜角膜乾燥症の予防及び治療を行い、角膜や結胶を保護している事が分かった。

試験例 4

紫外線が角膜、眼瞼、眼粘胶等に及ぼす影響を実験した。

ラット 6匹（スプラグ一 · ドーリ一系）を使用した。 2匹を D群でビタミン D 点眼、 2匹を K群でビタミン K 2点眼、 2匹を C群で対照群とした。 D群、ビタミン D点眼には製剤例 2の眼科用組成物を点眼した。 K群、ビタミン K 2点眼には製剤例 3の眼科用組成物を点眼した。 C群、対照群には眼科用精製ゴマ油を点眼した。点眼はピペットに約 1 Ο χι 1取り、 1回 1滴点眼した。点眼は 1 日 3回両眼に行い、紫外！ ¾照射 1週間前より閲始した。紫外線照射には通常の紫外滅菌器 ( 1 5 W放電管、ピーク紫外線波長 2 5 4 n m ) を使用し. この銥菌器の中で飼育した。

滅菌器で飼育 2日目には、細隙灯顕微鏡観察に於いて、 C群の全眼に軽度の点状表層角胶炎が見られた。 D群と K群の全眼には極軽度の点状表層角胶炎が見られた。滅菌器で飼育 3日目には、肉眼的に、 C群の全眼に重篤な眼瞼，桔胶浮腫及び点状表層角膜炎が見られ、 D群と K群の全眼には軽度の結胶浮腫や点状表層角膜炎が見られた。フルォレセイン · ナトリウムでの染色による細隙灯顕微鏡観察を行わずに C群に重篤な眼瞼及び結膜浮腫や点状表層角膜炎が見られたので実験を中止し、紫外線が眼に及ぼす影響の実験を終了した。結果として. D群と K 群が C群より明らかに紫外線を防止し、眼組織である眼瞼、結膜及び角胶等を保護している事が分かった。試験例 5

白内降手術後の水晶体袞混濁程度を家兎により実験した。

日本在来白色家兎、 2 k g 、 4羽を使用した。兎の右眼、手術眼、を散瞳剤により散瞳した。鎮痛 ·麻酔薬の大体部筋肉注射と点眼麻酔により麻酔後、兎の右眼の角膜を穿刺し、粘弾性物質で前房を満たし、水晶体前森切除を直径約 5 m m の極力円形になるように行った。その後、幅 3 . 5 m mの角肢切開を強膜 .角胶緣から約 2 m mの位置より角胶内弁が出来るように角膜接線に対し 4 5度程度の角度をもって施行した。超音波水晶体？ L化吸引術を行い、水晶体核と水晶体皮質を吸引 ·除去し、水晶体嚢内と前房を濯流液で洗浄し、角胶釗口を^合せずに手術を終了した。術中に使用した粘弾性物質と ¾流液には術直後の前房内フイブリン析出及び一過性眼圧上昇を極力防止するために、アンチトロンビン mを 5 o m 際単位 Z m ]配合して使用した。手術眼には手術後、結胶 ·角股上に点眼及び軟青の抗生剤を投与した。無作為に選んだ 2羽を薬剤投与群として製剤例 6の眼科用組成物を点眼し、他の 2羽を対照群としてビタミン Dを含まない 0 . 5 % -ボリソルべ一ト 8 0 ( T w e e n 8 0 ) 点眼液よりなる眼科用剤の点眼を行なつた . 各点眼はピペットに約 2 0 I取り、 1回に全量点眼した . 点眼は 1 日 3回手術眼に行った。抗生剤を 1 日 3回及び散瞳刑を 1 日 1回それぞれ i も手術眼に投与した。

手術後 2週間目の散瞳剤での敗瞳後における手術眼の細隙灯 1ίΤ!ί»おにおいて. 水晶体前袞切除辺緣に帯状の白濁が手術全眼にあり、その帯状の白 ίδが^刑投与群においては対照群の半分程度で、薬剂投与群の方の帯状の白濁の幅が有意に狭かった。瞳孔領域にある水晶体後袞も薬剤投与群の方の透明度が高かった。特に対照群で、前袞と後嚢の癒着していない部分の白濁が強く観察された。なお、対照群の 1羽では角胶切開した角胶裏面が虹彩前面と癒着し、瞳孔が変形していた。薬剤投与群の角膜創口は全羽とも透明感が対照群より高く、瘢痕化が少なかった。この瘢痕化の程度を、兎を麻酔下で、角膜形状解析装置により角胶中央直径 3 川 mの範囲での乱視度を測定したところ、薬剤投与群においては平均約〗 . 5ジ才プトリ一で、対照群では平均約 2 . 5ジオプトリーであつた。これらの角膜及び水晶体囊の所見はビタミン D、コレカルシフヱロール、が眼局所において角胶ゃ水晶体袞の白濁や角膜の屈折異常を防止していることを示している。

試験例 1 — 5に於いてビタミン D類やビタミン Kによると思われる角膜への力ルシゥム吸着による角膜混濁、結膜の充血、前房中へのフイブリン析出、眼内炎等の副作用は見られなかった。本発明によるビタミン Dの眼局所への投与は炎症状態で損傷組織修復過程にある角胶上皮、実質細胞そして水晶体上皮細胞の活性及び代謝を調節し、それら細胞の代謝産物過生成を抑制することが確された。又、本発明の眼科用組成物の点眼により、眼瞼、結股、角膜上や角膜組織内や涙液中のビタミン Dが有害紫外線からそれら組織を有為に遮断している事が示唆された。そして、眼眙ゃ結胶を有害紫外線から守っていることより、皮 If用組成物と出来ることが確 ¾された。

上記試験結果は、本発明の眼科用組成物及び皮;！用組成物が人においても有効であり且つ安全である事を示している。本発明のビタミン D或いは活性型ビタミン Dのいづれかの眼局所への使用により、その眼の結股角膜乾燥症の予防及び治療が行える。更に、眼科用組成物として、粘性水溶液等の涙液近似の水溶液に配合すればより高い効果が得られる。

本発明のビタミン D眼科用組成物の眼局所への投与は. 眼科手術後の釗傷治 ¾ 時に応用できる。本発明のビタミン D眼科 ffl組成物の ft股切間■ Λ胶切除術後の投与で角胶の混^や屈折不良、及び有害紫外跺を防止でき、視力の低下が予防できる。従来より角肢手術後ゃ角胶疾患時のステロイド点眼投与で問 ¾となっている副作用が回避出来る。ビタミン D摂取不足状態の眼科患者、或いは^臓や肝臓の機能の低下した眼科患者において本発明のビタミン Dの眼局所投与は効果が高い。本発明のビタミン Dの角肢局所投与は、角胶実質及び分化した跺維芽細胞に活性の程度を依存しているので、ある程度のビタミン D、ェルゴカルシフエ口一ル或いはコレカルシフ Xロール、の配合 ¾度過多においても眼組織の釗傷治癒調節効果の変動が殆ど無い。つまり、ビタミン D、コレカルシフヱロール、は活性型ビタミン Dに比べてある程度高濃度においても角股外傷時の角膜細胞過形成やその代謝産物過生成に対する調節効果の減少は見られなかった。ビタミン D、ェルゴカルシフエロール或いはコレカルシフエロール、は活性型ビタミン Dに比べて副作用として知られているカルシウム血症を起こさなく、安全であることが知られている。そして、本発明のビタミン D類の前眼部局所投与は通常のビタミン D剤過剰摂取時に起こるかもしれないビタミン D過剌症に晒される危険性が殆ど無い。本発明のビタミン D類の前眼部局所投与は、ビタミン Dに細胞毒性がないことより安全に使用できる。ビタミン D、ェルゴカルシフヱロール或いはコレカルシフヱロール、は他剤との併用でもビタミン Dによる毒性の発現が考えられない

本発明のビタミン D類の眼科用組成物による眼に対する有害紫外線防止により、光線角膜炎、角膜潰瘍、角膜変性症等の紫外線を原因とする角膜疾患が防止できる。更に、本発明のビタミン D、ェルゴカルシフエ D ル或いはコレカルシフエロール、の眼科用組成物により、白内障術後の水晶休袞の混濁も^減出来る。本発明のプロビタミン D、ァレビタミン D、ビタミン D、活性型ビタミン D ビタミン K、或いはこれらの類似体、のいづれかの皮/ S局所への使用は、その皮廣を有害紫外線帯域から保 ¾できる。更に、眼科用組成物としても応用できる事より眼に入っても本発明のプロビタミン D、プレビタミン D、ビタミン D、活性型ビタミン D、ビタミン、或いはこれらの ¾似体、等による副作用は考えられない。

Claims

請求の範囲 . ェルゴカルシフエロールとコレカルシフエロールの内から選ばれたビタミン Dを有効成分とする、角膜受傷後の角膜混 S及び角膜屈折不良を防止するための眼局所に使用する眼科用組成物。

. 角膜受傷が角膜屈折矯正術、白內降手術、眼内レンズ移植術、翼状片手術、角胶異物除去術、角膜移植術、角膜形成術の内の少なくとも一つである角胶混濁及び角膜屈折不良を防止するための請求項 1に記載の眼科用組成物。 . ェルゴカルシフヱロールとコレカルシフヱロールの内から選ばれたビタミン Dを有効成分とする、角膜疾患を治療し、 Λ股混濁及び角胶屈折不良を防止するための眼局所に使用する眼科用組成物。

. Λ膜疾患が角膜炎或いは角膜変性症である角股疾患を治療し、角股混濁及び角胶屈折不良を防止するための請求項 3に記戟の眼科用組成物。

- ァロビタミン D、アレビタミン D、ビタミン Dであるェルゴカルシフエロール或いはコレカルシフヱロール、ビタミン Dのステロール環 A環炭素 C 1位と側鎖炭素 C 2 5位の少なくともいづれかが水酸化された活性型ビタミン D及びビタミン Kの内から J ばれた少なくとも一つを有効成分とする、眼球組織を紫外線より防 ¾するための眼局所に使用する眼科用組成物。

. 眼球組織が、角胶、拮胶、水晶体、或いは網胶である、請求項 5に記載の眼科用組成物。

. ビタミン Dであるェルゴカルシフエロール或いはコレカルシフエ口一ルを有効成分とする、白内降手術後の水晶体囊混濁を防止するための眼科用組成物。

. ビタミン Dであるェルゴカルシフエ口一ル或いはコレカルシフエロール、ビタミン Dのステロール環 A環炭素 C 1位と側鎖炭素 C 2 5位の少なくともいづれかが水酸化された活性型ビタミン D、の内の少なくとも一つを有効成分とする、結膜角胶乾燥症の予防或いは治療のための眼局所に使用する眼科用組成物。

. 剤型が、点眼剂、軟膏又はコンタクトレンズである請求項〗〜 8に記鼓の眼科用組成物。

. ァロビタミン D、アレビタミン D、ビタミン!）、活性型ビタミン D、ビタミン Kの内から選ばれた少なくとも一つを有効成分とする、皮膚を紫外線より防護するための皮 «或いは毛髮に使用する皮膚用組成物。

. 剤型が、溶液、軟裔、ローション、クリーム、スプレー、トリートメントコンディショナ一の内のいずれかよりなる請求項 1 ◦に記載の皮; ¾用組成物。

つ