WO1997017347A1 - Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique - Google Patents

Composes derives d'oxazolidin-2-one, leur preparation et leur application en therapeutique Download PDF

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WO1997017347A1
WO1997017347A1 PCT/FR1996/001732 FR9601732W WO9717347A1 WO 1997017347 A1 WO1997017347 A1 WO 1997017347A1 FR 9601732 W FR9601732 W FR 9601732W WO 9717347 A1 WO9717347 A1 WO 9717347A1
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benzopyran
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PCT/FR1996/001732
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Samir Jegham
Frédéric Puech
Philippe Burnier
Danielle Berthon
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Synthelabo
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
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    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence

Definitions

  • the subject of the present invention is compounds derived from oxazolidin-2-one, their preparation process and their use in therapy.
  • n 0 or 1
  • R 1 represents a cyano group, an alkyl group comprising 1 to 4 carbon atoms or a fluoroalkyl group comprising 1 to 4 carbon atoms,
  • R 2 represents a hydrogen atom or a hydroxyl group
  • R 3 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • an alkyl group is an aliphatic group, saturated, linear or branched
  • a fluoroalkyl group is an alkyl group as defined above, in which at least one of the carbon atoms is substituted by one or more fluorine atoms.
  • a fluoroalkyl group according to the invention comprises 3 fluorine atoms substituted on the terminal carbon atom of the alkyl chain.
  • Preferred compounds of formula (I) are those for which (i) R 1 represents a cyano, methyl or
  • R 3 represents a methyl group.
  • the compounds of formula (I) contain at least two asymmetric carbon atoms, one in position 5 of oxazolidine, the other in position 2 of dihydrobenzofuran or dihydro benzopyran (these positions are indicated by 5 and 2 respectively in the configurations). Iks can therefore exist in the form of enantiomers or diastereoisomers.
  • the invention includes these different forms and their mixtures, including racemic mixtures.
  • the compounds of formula (I) can be prepared according to the process represented in appendix 1.
  • the compounds of formula (I) in which R 3 represents a methyl group can be prepared starting from a compound of formula (II)
  • n and R 1 are defined as in formula (I) and R is a hydrogen atom or an OR 'group, in which R' represents a protecting group for the hydroxy group such as the phenylmethyl group (Bn).
  • R, R 1 and n have the meanings given above and Et is an ethyl group.
  • the compound of formula (IV) can then be reacted with 4-methoxymethyl-1,3-dioxolan-2-one, to obtain either a compound of formula (I) in which R 2 is a hydrogen atom and R 3 is a methyl group,
  • R 1 , R 'and n have the meanings indicated above, which is deprotected to give a compound of formula (I) in which R 2 represents a hydroxyl group, and optionally treated with thiocarbonyldiimidazole (TCDI), then with tributyltin hydride and ⁇ , ⁇ '-azodiisobutyronitrile
  • the compounds of formula (I) where R 3 represents a hydrogen atom can be prepared from the corresponding compounds of formula (I) where R 3 represents a methyl group, by reaction with boron tribromide.
  • R 1 is defined as above.
  • the reduction can be achieved, for example, by hydrogen, by
  • the compounds of formula (IX) can be prepared from (2-hydroxy-5-nitro phenyl) methyltriphenylphosphonium bromide (compound described in Chem. Ber. 1986, 119, 2169), which is reacted with an acid chloride of formula R 1 (CH 2 ) 2 COCl, where R 1 has one of the meanings indicated in formula (I), to prepare a 5-nitrobenzofuran derivative of formula (VI)
  • Ts represents a p-toluenesulfonyl group.
  • the compound of formula (XIV) can then be treated with potassium cyanide, to prepare a compound of formula (XV)
  • the compound of formula (II) in which R 1 represents an alkyl group comprising 1 to 4 carbon atoms or a fluoroalkyl group comprising from 1 to 4 carbon atoms, R represents a hydrogen atom and n is equal to 1, c '' is to say a compound of formula (Ild), can be prepared according to the process represented in appendix 4, according to which one makes react 2-hydroxyacetophenone:
  • Isomers 5 (R) and 5 (S) of the compounds of formula (I) can be prepared by reaction of a compound of formula (IV) described above, with isomers 4 (S) and 4 (R) respectively 4-methoxymethyl-1,3-dioxolan-2-one.
  • the compounds of formula (I) can exist in the form of (R) and (S) enantiomers in position 2 of the group
  • the enantiomers of the compounds of formula (Ilb) and (Ile) can be obtained from enantiomers 2 (R) and 2 (S) of the compounds of formula (XVII), themselves obtained, from enantiomers 2 (R) and 2 (S) of compounds of formula XX, according to the process represented in appendix 3.
  • the enantiomers of the compounds of formula (XX) can be obtained according to the process described in patent application EP-A-0 546 388. Examples The following illustrate the present invention.
  • reaction medium is then diluted with dichloromethane and washed with water, then the organic phase is dried over sodium sulphate and concentrated under reduced pressure.
  • chromatography of the residue on a silica column with cyclohexane containing 0 to 50% of dichloromethane 5.9 g of product are obtained.
  • step 6 of Example 1 By a process analogous to that of step 6 of Example 1, starting from 2.4 g (12 mmol) of 2-cyanoethyl-6-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran, 1 , 24 ml (13.0 mmol) of ethyl chloroformate and 1.5 g (18 mmol) of sodium hydrogen carbonate, 2.0 g of product are obtained.
  • step 7 of Example 1 By a process analogous to that of step 7 of Example 1, starting from 1.9 g (6.9 mmol) of 2-cyanoethyl-6-ethoxy carbonylamino-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran, 0.1 g (0.7 mmol) of potassium carbonate and 1.2 g (0.9 mmol) of 4 (S) -methoxy methyl-1,3-dioxolan-2-one, we obtain 0, 6 g of product in the form of an oil.
  • Example 1 3.2 g of product were obtained.
  • Hydrogenation is carried out for 8 hours under a pressure of 500 kPa, in the presence of 14 g of 10% palladium on carbon.
  • the compounds of the invention are collated in the following table with their physical characteristics.
  • the compounds of the invention have been the subject of pharmacological tests making it possible to determine their inhibitory power of monoamine oxidase A and of monoamine oxidase B.
  • the reaction is
  • the inhibitory activities with respect to MAO-A and MAO-B are given respectively by the inhibition constants Ki (MAO-A) and Ki (MAO-B).
  • the Ki (MAO-A) vary between 1.5 and 17.7 nM, the Ki (MAO-B) generally being greater than 1000 nM.
  • the invention can be used for the preparation of selective MAO-A inhibitor drugs, these
  • drugs finding their use in therapy, particularly in the treatment of depressive states, attacks of panic, phobias, anxiety, cognitive deficits related to age, dementia or stroke or trauma, and in the prevention and treatment of neurodegenerative diseases of the central nervous system such as Parkinson's disease and the disease Alzheimer's, the treatment of dependence and withdrawal linked to the consumption of alcohol, tobacco and / or
  • the compounds of the invention may be presented, in combination with at least one excipient, in the form of pharmaceutical compositions formulated with a view to
  • administration in particular, by oral, parenteral or rectal route, for example in the form of tablets, dragees, capsules, solutions, suspensions or suppositories.
  • the dose of active ingredient administered per day can vary between 1 and 100 mg / kg, in one or more doses.

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Abstract

Dérivés d'oxazolidin-2-one de formule générale (I) dans laquelle: n est égal à 0 ou 1, R1 représente un groupe cyano, un groupe alkyle ou un groupe fluoroalkyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Application en thérapeutique.

Description

COMPOSÉS DÉRIVÉS D'OXAZOLIDIN-2-ONE, LEUR PRÉPARATION
ET LEUR APPLICATION EN THÉRAPEUTIQUE
La présente invention a pour objet des composés dérivés d'oxazolidin-2-one, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique.
Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I)
Figure imgf000003_0001
dans laquelle :
n est égal à 0 ou 1,
R1 représente un groupe cyano, un groupe alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe fluoroalkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle.
Dans le cadre de la présente invention:
* un groupe alkyle est un groupe aliphatique, saturé, linéaire ou ramifié,
* un groupe fluoroalkyle est un groupe alkyle tel que défini ci-dessus, dont l'un au moins des atomes de carbone est substitué par un ou plusieurs atomes de fluor.
Habituellement, un groupe fluoroalkyle selon l'invention comprend 3 atomes de fluor substitués sur l'atome de carbone terminal de la chaîne alkyle.
Des composés de formule (I) préférés sont ceux pour lesquels (i) R1 représente un groupe cyano, méthyle ou
trifluorométhyle et/ou (ii) R3 représente un groupe méthyle.
Les composés de formule (I) comportent au moins deux atomes de carbone asymétrique, l'un en position 5 de 1 'oxazolidine, l'autre en position 2 du dihydrobenzofurane ou du dihydro benzopyrane (ces positions sont indiquées respectivement par 5 et 2 dans les configurations). Iks peuvent donc exister sous forme d'énantiomères ou de diastéréoisomères.
L'invention comprend ces différentes formes ainsi que leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques.
Les composés de formule (I) peuvent être préparés selon le procédé représenté en annexe 1. Les composés de formule (I) dans laquelle R3 représente un groupe méthyle peuvent être préparés à partir d'un composé de formule (II)
Figure imgf000004_0001
dans laquelle n et R1 sont définis comme dans la formule (I) et R est un atome d'hydrogène ou un groupe OR', dans lequel R' représente un groupement protecteur du groupe hydroxy tel que le groupement phénylméthyle (Bn).
Selon ce procédé, on réduit le groupe nitro du composé de formule (II), on fait réagir le composé de formule (III)
Figure imgf000004_0002
ainsi préparé avec le chloroformiate d'éthyle et le
bicarbonate de sodium, pour obtenir un composé de formule (IV)
Figure imgf000004_0003
où R, R1 et n ont les significations indiquées ci-dessus et Et est un groupe éthyle.
On peut ensuite faire réagir le composé de formule (IV) avec la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one, pour obtenir soit un composé de formule (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un groupe méthyle,
soit un composé de formule (V)
Figure imgf000005_0001
où R1, R' et n ont les significations indiquées plus haut, qui est déprotégé pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle, et éventuellement traité par le thiocarbonyldiimidazole (TCDI), puis par l'hydrure de tributylétain et l'α,α'-azodiisobutyronitrile
(AIBN) pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène.
On peut préparer les composés de formule (I) où R3 représente un atome d'hydrogène, à partir des composés correspondants de formule (I) où R3 représente un groupe méthyle, par réaction avec le tribromure de bore.
Les composés de formule (I) dans laquelle R, représente un atome d'hydrogène et n est égal à 0, peuvent également être préparés selon le procédé représenté en annexe 2, par réduction du dérivé de benzofurane correspondant, de formule (IX)
Figure imgf000005_0002
dans laquelle R1 est défini comme précédemment. La réduction peut être réalisée, par exemple, par l'hydrogène, en
présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon.
Les composés de formule (IX) peuvent être préparés à partir du bromure de (2-hydroxy-5-nitro phényl) méthyltriphénylphosphonium (composé décrit dans Chem. Ber. 1986, 119, 2169), que l'on fait réagir avec un chlorure d'acide de formule R1(CH2)2COCl, où R1 a l'une des significations indiquées dans la formule (I), pour préparer un dérivé du 5-nitrobenzofurane de formule (VI)
Figure imgf000006_0001
que l'on traite alors pour former un dérivé de la 5-aminobenzofurane de formule (VII)
Figure imgf000006_0002
que l'on traite à son tour pour former la 5-éthoxycarbonylaminobenzofurane de formule (VIII)
Figure imgf000006_0003
que l'on fait réagir avec la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2- one, selon un procédé analogue au procédé décrit
précédemment. Dans les composés de formule (VI) , (VII) et (VIII), R, a l'une des significations donnée pour la formule d).
Les composés de formule (II) dans laquelle R1 représente un groupe cyano ou trifluorométhyle et R un atome d'hydrogène ou bien dans laquelle R1 représente un groupe
trifluorométhyle et R un groupe phenylmethoxy, peuvent être préparés selon l'un des procédés représentés en annexe 3.
Selon l'un de ces procédés, on prépare des composés de formule (II) dans laquelle R1 est un groupe cyano et R est un atome d'hydrogène, c'est à dire des composés de formule (IIa)
Figure imgf000007_0001
en faisant réagir un composé de formule (X)
Figure imgf000007_0002
dans laquelle n est défini comme dans la formule (I), avec le carbéthoxyméthyltriphénylphosphorane, pour préparer un composé de formule (XI)
Figure imgf000007_0003
que l'on peut alors réduire, par exemple par l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, pour préparer un composé de formule (XII)
Figure imgf000007_0004
que l'on peut à son tour traiter par l'hydrure de lithium et d'aluminium (LiAlH4), pour préparer un composé de formule (XIII)
Figure imgf000007_0005
que l'on peut lui-même traiter avec le chlorure de p- toluènesulfonyle (TsCl ou chlorure de tosyle) pour former un composé de formule (XIV)
Figure imgf000008_0001
où Ts représente un groupe p-toluènesulfonyle.
On peut ensuite traiter le composé de formule (XIV) avec le cyanure de potassium, pour préparer un composé de formule (XV)
Figure imgf000008_0002
que l'on traite à son tour par le nitrate de sodium pour aboutir au composé de formule (IIa) recherché. Selon un autre procédé décrit en annexe 3, on peut préparer des composés de formule (II) dans laquelle R1 est un groupe trifluorométhyle et R un groupe phenylmethoxy, c'est à dire des composés de formule (Ilb)
Figure imgf000008_0003
en faisant réagir un composé de formule (XIII), obtenu par le procédé décrit précédemment, avec le chlorochromate de pyridinium (PCC), pour préparer un composé de formule (XVII)
Figure imgf000008_0004
que l'on traite avec le trifluorotriméthylsilylméthane (F3CTMS), en présence de fluorure de tétrabutylammonium (TBAF), pour former un composé de formule (XVIII)
Figure imgf000009_0001
que l'on fait réagir avec le nitrate de sodium pour préparer un composé de formule (XIX)
Figure imgf000009_0002
On peut alors faire réagir le composé de formule (XIX) avec le bromure de phénylméthyle pour aboutir au composé de formule (Ilb) recherché.
Les composés de formule (XVII) mentionnés ci-dessus peuvent également être préparés, soit à partir d'un composé de formule (XVI)
Figure imgf000009_0003
par réaction avec l'hydrure de diisobutylaluminium et hydrolyse acide,
soit à partir d'un composé de formule (XX)
Figure imgf000009_0004
par réaction avec l'anhydride triflique, en présence de pyridine pour préparer un composé de formule (XXI)
Figure imgf000009_0005
que l'on peur traiter par le bromure cuivreuxdiméthylsulfure et le bromure de vinylmagnésium, pour former un composé de formule (XXII)
Figure imgf000010_0001
que l'on peut à son tour traiter par l'ozone, puis le diméthylsulfure pour obtenir ledit composé de formule
(XVII). Selon encore un autre procédé décrit en annexe 3, on peut préparer des composés de formule (II) dans laquelle R1 est un groupe trifluorométhyle et R un atome d'hydrogène, c'est à dire des composés de formule (Ile)
Figure imgf000010_0002
en traitant un composé de formule (XVIII), obtenu par le procédé décrit précédemment, par le thiocarbonyldiimidazole puis par le tributylétain et l'α,α'-azo-diisobutyronitrile, de sorte à préparer un composé de formule (XXIII)
Figure imgf000010_0003
que l'on traite alors par le nitrate de sodium.
Le composé de formule (II) dans laquelle R1 représente un groupe alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe fluoroalkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'hydrogène et n est égal à 1, c'est à dire un composé de formule (Ild), peut être préparé selon le procédé représenté en annexe 4, selon lequel on fait réagir la 2-hydroxyacétophénone :
Figure imgf000011_0001
avec un chlorure d'acide de formule R1CH2CH2COCl, où R1 représente un groupe alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe fluoroalkyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, de sorte à préparer un composé de formule (XXIV)
Figure imgf000011_0002
que l'on traite avec l'hydroxyde de potassium pour former un composé de formule (XXV)
Figure imgf000011_0003
que l'on traite avec l'acide chlorhydrique pour former un composé (XXVI)
Figure imgf000011_0004
que l'on peut réduire par l'hydrogène en présence d'un catalyseur pour préparer un composé (XXVII)
Figure imgf000011_0005
que l'on traite par le nitrate de sodium pour aboutir au composé de formule (Ild) recherché.
Les isomères 5 (R) et 5(S) des composés de formule (I) peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule (IV) décrit ci-dessus, respectivement avec les isomères 4(S) et 4(R) de la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one.
La 4(S)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one est un composé connu dont la préparation est décrite dans le brevet
EP-0 511 031.
La 4(R)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one est préparée selon la même méthode, à partir du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-méthanol.
Les composés de formule (I) peuvent exister sous forme d'énantiomères (R) et (S) en position 2 du groupe
dihydrobenzopyrane ou dihydrobenzofurane. Ces énantiomères sont préparés à partir des énantiomères 2(R) et 2(S) des composés de formule (II).
Les énantiomères des composés de formule (Ilb) et (Ile) peuvent être obtenus à partir des énantiomères 2(R) et 2(S) des composés de formule (XVII), eux-mêmes obtenus, à partir des énantiomères 2(R) et 2(S) des composés de formule XX, selon le procédé représenté en annexe 3. Les énantiomères des composés de formule (XX) peuvent être obtenus selon le procédé décrit dans la demande de brevet EP-A-0 546 388. Les exemples suivants illustrent la présente invention.
Exemple 1 : 3-[2-(2-hydroxy-3,3,3-trifluorooropyl)-3,4- dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin- 2-one
1.1. 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyrane-2-acétaldéhyde
A une solution de 8,3 g (48 mmol) de 3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane-2-acétonitrile (composé décrit dans le brevet EP 0252005) dans 58 ml (58 mmol) de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à - 50ºC, 58 ml d'une solution 1 M d'hydrure de diisobutylaluminium. On agite pendant 30 min en laissant remonter la température de - 50°C à 0°C, puis on hydrolyse le mélange avec une solution 1M d'acide chlorhydrique et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du dichlorométhane, on obtient 6,9 g de produit sous forme d'huile.
1.2. 2-(2-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
A une solution de 7,6 g (43 mmol) de 3,4-dihydro-2H-1-benzo pyrane-2-acétaldéhyde dans 110 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, à - 10ºC, 7,1 ml (52 mmol) de trifluorotriméthylsilylméthane et une solution de 90 mg (2 mg/mmol) de fluorure de tétrabutylammonium dans 5 ml de tétrahydrofurane. On laisse réagir pendant 2 heures à 0°C, puis on hydrolyse le mélange pendant 2 heures avec une solution 1 M d'acide chlorhydrique et on extrait le produit avec de l'éther diéthylique. On lave ensuite la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange 50/50 de dichlorométhane et de cyclohexane, on obtient 8,6 g de produit sous forme d'huile.
1.3. 2-(2-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
On traite une solution de 8,5 g (35 mmol) de 2-(2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans 106 ml d'acide trifluoroacétique par 7,4 g (88 mmol) de nitrate de sodium, à - 10°C. On laisse réagir pendant 45 min, puis on verse le mélange dans de l'eau glacée et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du dichlorométhane, on obtient 5,0 g de produit.
1.4. 2-(2-Phénylméthoxy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
On agite pendant 3 heures, une solution de 5,0 g (17 mmol) de 2-(2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans un mélange de 60 ml de toluène et 20 ml de dichlorométhane avec 6,1 ml (52 mmol) de bromure de benzyle, 0,55 g (1,7 mmol) de bromure de tétrabutylammonium et une solution de 2,7 g (69 mmol) d'hydroxyde de sodium dans 5,4 ml d'eau. On dilue ensuite le milieu réactionnel avec du dichlorométhane et on le lave à l'eau, puis on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du cyclohexane contenant 0 à 50 % de dichlorométhane, on obtient 5,9 g de produit.
1.5. 2-(2-Phénylméthoxy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-amino- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane A une solution de 5,9 g (16 mmol) de 2-(2-phénylméthoxy- 3,3,3-trifluoropropyl)-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans 50 ml de dichlorométhane et 25 ml d'eau, on ajoute 73 mg d'adogène 464, 660 mg de palladium sur charbon à 5 % contenant 50 % d'eau, puis une solution de 1,1 g (28 mmol) de borohydrure de sodium dans 10 ml d'eau. On agite le mélange pendant 1 heure, puis on le filtre et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du dichlorométhane, on obtient 5,4 g de produit.
1.6. 2-(2-Phénylméthoxy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-éthoxycarbonylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane On fait réagir pendant 20 min une solution de 3,6 g (10 mmol) de 2-(2-phénylméthoκy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans 34 ml d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau avec 1,1 ml (11 mmol) de
chloroformiate d'éthyle et 1,3 g (15 mmol)
d'hydrogénocarbonate de sodium. On dilue ensuite le mélange avec de l'eau et on extrait le produit avec du
dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange 20/80 de cyclohexane et de dichlorométhane, on obtient 4,2 g de produit.
1.7. 3-[2-(2-Phenylmethoxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one
On agite pendant 24 heures, à 130°C, une solution de 4,2 g (9,9 mmol) de 2-(2-phénylméthoxy-3,3,3-trifluoropropyl)-6-éthoxycarbonylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans 40 ml de diméthylformamide, en présence de 140 mg (1,0 mmol) de carbonate de potassium et de 3,4 g (26 mmol) de 4(S)-méthoxy méthyl-1,3-dioxolan-2-one ajoutés en 3 heures. On refroidit le mélange, on le dilue avec de l'eau et on extrait le produit avec de l'éther diéthylique. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on la chromatographie sur colonne de silice avec un mélange 30/70 d'acétate d'éthyle et de cyclohexane. Le produit obtenu est utilisé tel quel à l'étape suivante.
1.8. 3-[2-(2-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one On hydrogène pendant 18 heures la 3-[2-(2-phénylméthoxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one obtenue à l'étape précédente dans 80 ml d'éthanol, en présence de 1,0 g de palladium sur charbon à 5 % contenant 50 % d'eau et de 0,5 ml d'éthanol chlorhydrique. On filtre ensuite le mélange, on le concentre sous pression réduite et on le chromatographie plusieurs fois sur colonne de silice avec un mélange à 1 % de méthanol dans le dichlorométhane. Après recristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient :
- 1,2 g du mélange des deux diastéréoisomères les moins polaires (mélange 1a). Point de fusion : 133-134ºC,
- 1,2 g du mélange des deux diastéréoisomères les plus polaires (mélange 1b). Point de fusion : 81-83°C, et
- 0,5 g du mélange des quatre diastéréoisomères (mélange 1e).
Exemple 2 : 3-[2- (3-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3 ,4-dihydro-2H-1 -benzopyran-6-yl ] -5 (R) -hydroxyméthyloyazolidin-2-one
A une solution de 0,40 g (1,1 mmol) du mélange 1b de
diastéréoisomères obtenu à l'étape 8 de l'exemple 1 dans 15 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à - 5°C, une solution de 3,0 ml (3,0 mmol) d'une solution 1 M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le mélange à 0°C pendant 45 min, puis on l'hydrolyse en
ajoutant de l'ammoniaque jusqu'à pH basique. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec une solution à 2 % de méthanol dans le dichlorométhane, puis trituration du produit obtenu dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther diisopropylique, on obtient 0,18 g de produit.
Point de fusion : 123, 7-123, 8°C.
[α]D2 0 = - 31,8° (c = 1 ; diméthylsulfoxyde).
Exemple 3 : 3- [2-(3 ,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one
On fait réagir au reflux pendant 6 heures, 620 mg (1,7 mmol) du mélange la de diastéréoisomères obtenu à l'étape 8 de l'exemple 1 en solution dans 15 ml de dichloroéthane, avec 510 mg (2,9 mmol) de thiocarbonyldiimidazole. On dilue ensuite le mélange avec du dichlorométhane et on le lave à l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite et on la
coevapore avec du toluène. On dissout l'huile obtenue dans 60 ml de toluène, on la dégaze, puis on la chauffe à reflux sous argon. On ajoute ensuite 670 μl (2,5 mmol) d'hydrure de tributylétain et 11 mg (0,07 mmol) d'α,α'-azoisobutyronitrile, on chauffe le mélange pendant 30 min, puis on évapore le solvant sous pression réduite. On ajoute à l'huile obtenue, de l'hexane et de l'acétonitrile, puis on sépare la phase acétonitrile et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane et recristallisation dans l'éther
diisopropylique, on obtient 220 mg de produit.
Point de fusion : 110-111°C.
Exemple 4 : 3-[2(S) - (3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one et
3-[2(R)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one
4.1. 2(S)-Trifluorométhylsulfonyloxyméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
A une solution de 64,8 g (395 mmol) de 2(S)-hydroxyméthyl-3,4-dihydro-1-benzopyrane (composé décrit dans le brevet EP 546388) et 75 ml (927 mmol) de pyridine dans 800 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à - 10°C, une solution de 80 ml (470 mmol) d'anhydride triflique dans 200 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 15 min à 0°C, puis on l'hydrolyse avec une solution 1 M d'acide chlorhydrique. On extrait le produit avec du
dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse d'hydrogénocarbonate de sodium puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du dichlorométhane, on obtient 100 g de produit sous forme d'huile.
[α]D2 0 = + 67,1° (c = 1 ; méthanol).
4.2. 2(S)-Propènyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
A un mélange de 100 g (338 mmol) de 2(S)-trifluorométhylsulfonyloxyméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane et 12 g
(58 mmol) de bromure cuivreux/diméthylsulfure dans 400 ml de tétrahydrofurane, on ajoute goutte à goutte, à - 5°C,
1000 ml d'une solution 1 M de bromure de vinylmagnésium. On agite le mélange pendant 2 heures à 0°C, puis on l'hydrolyse avec une solution de chlorure d'ammonium. On extrait ensuite le produit à l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la
concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du cyclohexane, on obtient 29 g de produit sous forme d'huile.
[α]D2 0 = + 120,1° (c = 1 ; méthanol). Selon le même procédé, à partir de 84 g (284 mmol) de 2 (R) -trifluorométhylsulfonyloxyméthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane (composé décrit dans J. Heterocycl. Chem. 1992, 29, 431-438), on a obtenu 20,3 g de 2(R)-propènyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane sous forme d'huile.
[α]D2 0 = - 122,0° (c = 1 ; méthanol).
4.3. 2(S)-3,4-Dihydro-2H-1-benzopyrane-2-acétaldéhyde
On fait passer un courant d'ozone à - 40°C, pendant 6 heures, dans une solution de 29 g (167 mmol) de 2(S)- propènyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans 900 ml de dichlorométhane. On chasse ensuite l'excès d'ozone par barbotage d'argon et on ajoute 122 ml (1,7 mol) de
diméthylsulfure. On agite le mélange à température ambiante pendant 2 jours, puis on évapore le solvant sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 10 % d'acétate d'éthyle dans le
cyclohexane, on obtient 15,3 g de produit sous forme d'huile. [α]D2 0 = + 73,3° (c = 1 ; dichlorométhane).
Selon le même procédé, à partir de 20 g (115 mmol) de 2(R)-propènyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane, on a obtenu 11,8 g de 2(R)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-2-acétaldéhyde sous forme d'huile.
[α]D2 0 = - 95,4° (c = 1 ; dichlorométhane).
4.4. 2(S)-(2-Hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
On traite 15,3 g (87 mmol) de 2(S)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-2-acétaldéhyde dans les conditions décrites à l'étape 2 de l'exemple 1. On obtient 14,2 g de produit sous forme d'huile.
[α]D2 0 = + 72,9° (c = 1 ; dichlorométhane).
Selon le même procédé, à partir de 11,8 g (67 mmol) de 2(R)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-2-acétaldéhyde, on a obtenu 11,3 g de 2(R)-(2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane sous forme d'huile.
[α]D2 0 = - 87,2° (c = 1 , dichlorométhane).
4.5. 2(S)-(3,3,3-Trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
On traite 14,1 g (57,3 mmol) de 2(S)-(2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans des conditions analogues à celles de l'exemple 3. On obtient 8,5 g de produit sous forme d'huile.
[α]D2 0 = + 78,7° (c = 1 ; dichlorométhane).
Selon le même procédé, à partir de 11,2 g (46 mmol) de 2(R) - (2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane, on a obtenu 5,9 g de 2(R)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane sous forme d'huile. [α]D2 0 = - 92,2° (c = 1 ; dichlorométhane).
4.6. 6-Nitro-2(S)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H- 1-benzopyrane
On traite 10,1 g (44 mmol) de 2(S)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans les conditions décrites à l'étape 3 de l'exemple 1. On obtient 6,0 g de produit sous forme d'huile.
Selon le même procédé, à partir de 7,6 g (33 mmol) de 2(R)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane, on a obtenu 4,6 g de 6-nitro-2(R)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane.
4.7. 6-Amino-2(S)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
On hydrogène une solution de 6,0 g (22 mmol) de 6-nitro-2(S)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans 50 ml de tétrahydrofurane et 65 ml de méthanol, en présence de 0,6 g de palladium sur charbon à 10 % contenant 50 % d'eau. On agite le mélange pendant 18 heures, puis on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 3,4 g de produit sous forme d'huile.
[α]D2 0 = + 76,8° (c = 1 ; dichlorométhane).
Selon le même procédé, à partir de 4,6 g (16,7 mmol) de 6- nitro-2(R)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane, on a obtenu 2,5 g de 6-amino-2(R)-(3,3,3- trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane sous forme d'huile.
[α]D2 0 = - 87,1° (c = 1 ; dichlorométhane).
4.8. 6-Ethoxycarbonylamino-2(S)-(3,3,3-trifluoropropyl)- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
On traite 3,2 g (13 mmol) de 6-amino-2(S)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans des conditions analogues à celles de l'étape 6 de l'exemple 1. On obtient 4 , 1 g de produit.
Point de fusion : 90°C.
[α]D2 0 = + 67,4° (c = 1 ; dichlorométhane). Selon le même procédé, à partir de 2,5 g (10 mmol) de 6-amino-2(R)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane, on a obtenu 3,2 g de 6-éthoxycarbonylamino-2(R)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane. Point de fusion : 88°C.
[α]D2 0 = - 77,4° (c = 1 ; dichlorométhane).
4.9. 3-[2(S)-(3,3,3-Trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one On traite 2,3 g (10 mmol) de 6-éthoxycarbonylamino-2(S)- (3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane par la 4(S)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one dans des conditions analogues à celles de l'étape 7 de l'exemple 1. On obtient 1,6 g de produit.
Point de fusion : 116, 0-116,1°C.
[α]D2 0 = + 37,4° (c =1 ; dichlorométhane).
Selon le même procédé, à partir de 1,5 g (4,7 mmol) de
6-éthoxycarbonylamino-2(R)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane, on a obtenu 0,65 g de 3-[2(R)- (3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one.
Point de fusion : 109,4°C.
[α]D2 0 = - 107,4° (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 5 : 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydrp-2H-1- benzopyran-6-yl]-5 (S)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one
5.1. 4(R)-méthoxyméthyl-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane
Dans un réacteur de 6 litres muni d'un réfrigérant, d'une sonde de température et d'une ampoule d'addition, on introduit 420 ml d'eau déminéralisée et 420 g (10,5 mol) d'hydroxyde de sodium en pastilles. A la solution agitée à 20°C, on ajoute 2,3 1 de dichlorométhane, 396 g (3,00 mol) de (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolane-4-méthanol ([α]D2 0 = - 11° ; c = 4 ; méthanol) et 20,5 g (0,090 mol) de chlorure de benzyltriéthylammonium. On ajoute ensuite 567 g (4,50 mol) de sulfate de diméthyle en 50 min, en maintenant la température en dessous de 30°C. On agite le mélange pendant 18 heures puis on ajoute 1 litre d'eau. On sépare la phase organique et on la lave avec 0,5 l d'eau. On réextrait les phases aqueuses avec 3 1 de dichlorométhane puis on réunit les phases organiques, on les filtre et on les concentre par distillation sous pression réduite. On obtient 496 g de produit.
5.2. 3(S)-Méthoxypropane-1,2-diol On chauffe à 60°C, sous agitation, un mélange des 496 g de produit obtenu à l'étape précédente dans 220 ml d'eau déminéralisée, puis on ajoute 1,5 ml d'acide chlorhydrique à 36 %. On maintient le chauffage pendant 40 min, puis on amène le milieu à pH 8-9 par addition de 19 ml de
triéthylamine. On évapore le solvant sous une pression de 5,2 kPa, à une température inférieure à 70°C puis on
distille le résidu à 61°C sous une pression de 13 Pa. On obtient 246 g de produit.
[α]D2 0 = + 5,8° (c= 4 ; méthanol).
5.3. 4(R)-Méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one
Dans un ballon muni d'une ampoule à addition et d'un montage à distiller, on introduit 245 g (3,31 mol) de 3(S)-méthoxypropane-1,2-diol et 560 ml (4,62 mol) de diéthylcarbonate. On chauffe le mélange à 95°C puis on ajoute une solution de méthylate de sodium obtenue à partir de 10 ml de méthanol et de 0,5 g (0,02 mol) de sodium. On distille pendant 2 heures l'éthanol formé au cours de la réaction (température de masse : 95 à 112°C ; température de colonne : 82 à 78°C), puis on refroidit le mélange et on le distille sous une pression de 13 Pa pour séparer l'excès de diéthylcarbonate. On obtient 267 g de produit.
[α]D2 0 = + 30,3° (c = 1 ; dichlorométhane). 5.4. 2-(3,3,3-Trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
A partir de 12,5 g (51 mmol) de 2-(2-hydroxy-3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane obtenu à l'étape 2 de l'exemple 1, traités dans des conditions analogues à celles de l'exemple 3 , on a obtenu 5,4 g de 2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane sous forme d'huile. 5.5. 6-Nitro-2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
A partir de 7,0 g de 2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane traités dans des conditions analogues à celles de l'étape 3 de l'exemple 1, on a obtenu 4,1 g de 6-nitro-2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane sous forme d'huile.
5.6. 6-Amino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
A partir de 4,1 g (15 mmol) de 6-nitro-2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane traités dans des conditions analogues à celles de l'étape 7 de l'exemple 4, on a obtenu 2,3 g de 6-amino-2-(3,3,3-trifluoro-propyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane sous forme d'huile.
5.7. 6-Ethoxycarbonylamino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
A partir de 2,2 g (9 mmol) de 6-amino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane traités dans des conditions analogues à celles de l'étape 6 de l'exemple 1, on a obtenu 2,8 g de 6-éthoxycarbonylamino-2-(3,3,3- trifluoro-propyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane.
Point de fusion : 88°C.
5.8. 3-[2-(3,3,3-Trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1- benzopyran-6-yl]-5(S)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one On traite 1,3 g (4,1 mmol) de 6-éthoxycarbonylamino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane par la 4(R)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one dans des conditions analogues à celles de l'étape 7 de l'exemple 1. Après recristallisation dans un mélange d'éther diéthylique et diisopropylique, on obtient 0,67 g de produit.
Point de fusion : 115, 5-115,7°C.
[α]D2 0 = + 36,9° (c =1 ; dichlorométhane). Exemple 6 : 3-[2(S)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-d ihydro-2H-1-benzopyran-6-yl ] -5 (R) -hydroxyméthyloxazolidin-2-one
A une solution de 0,80 g (2,2 mmol) de 3-[2(S)-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl)-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one dans 30 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à - 5°C, 4,4 ml (4,4 mmol) d'une solution 1 M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le mélange à 0°C pendant 3 heures, puis on
l'hydrolyse en ajoutant de l'ammoniaque jusqu'à pH basique. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par
chromatographie du résidu sur colonne de silice avec une solution à 2 % de méthanol dans le dichlorométhane et trituration du produit obtenu dans l'éthanol, on obtient 0,29 g de produit.
Point de fusion : 134 , 9-135,0°C.
[α]D2 0 = + 38,4° (c = 1 ; diméthylsulfoxyde). Exemple 7 : 3-[2-cyanoéthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6- yl ] -5 (R) -méthoxyméthyloxazol idin-2 -one
7.1. (3,4-Dihydro-2H-1-benzopyranylidène)-2-acétate d'éthyle
A une solution de 42,5 g (287 mmol) de dihydrocoumarine dans 500 ml de chloroforme, on ajoute 123 g (287 mmol) de carbéthoxyméthyltriphénylphosphorane. On chauffe à reflux pendant 3 jours, puis on évapore le solvant sous pression réduite et on chromatographie l'huile obtenue sur colonne de silice avec un mélange 50/50 de dichlorométhane et de cyclohexane. On obtient 44 g d'un mélange d'isomères cis et trans sous forme d'huile.
7.2. 3,4-Dihydro-2H-1-benzopyrane-2-acétate d'éthyle
On hydrogène pendant 4 jours, une solution de 44 g du mélange d'isomères obtenu à l'étape précédente dans 400 ml d'éthanol, en présence de 10 g de palladium sur charbon à 10 % contenant 50 % d'eau et de 1,5 ml d'éthanol chlorhydrique. On filtre ensuite le milieu réactionnel et on le concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 5 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 12 g de produit sous forme d'huile.
7.3. 2-(3,4-Dihydro-2H-1-benzopyrane)-2-éthanol A une suspension de 2,1 g (54 mmol) d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 80 ml d'éther diéthylique, on ajoute goutte à goutte, à 0°C, une solution de 12 g (54 mmol) de 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane-2-acétate d'éthyle dans 80 ml d'éther diéthylique. On agite le mélange pendant 2 heures à 0°C, puis on hydrolyse l'excès d'hydrure avec du sulfate de sodium humide. Après filtration, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 9 g de produit sous forme d'huile. 7.4. 2-p-toluènesulfonyloxyéthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
A une solution de 9,0 g (51 mmol) de 2-(3,4-dihydro-2H-1- benzopyrane)-2-éthanol, 8 ml (99 mmol) de pyridine et 80 mg de diméthylaminopyridine dans 50 ml de dichlorométhane, on ajoute, goutte à goutte, une solution de 10,1 g (53 mmol) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 50 ml de
dichlorométhane. On agite le mélange pendant 18 heures puis on le lave à l'eau et on sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du cyclohexane contenant 5 à 10 % d'acétate d'éthyle, on obtient 12,4 g de produit.
Point de fusion : 64°C.
7.5. 2-Cyanoéthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
On agite pendant 2 heures, à 50°C, un mélange de 15,8 g (47 mmol) de 2-p-toluènesulfonyloxyéthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane et 3,4 g (52 mmol) de cyanure de potassium dans 320 ml de diméthylsulfoxyde. Après addition d'eau, on extrait le produit avec du chloroforme contenant un peu de méthanol puis on lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par
chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du cyclohexane contenant 10 % d'acétate d'éthyle, on obtient 7,8 g de composé sous forme d'huile. 7.6. 2-Cyanoéthyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
On fait réagir pendant 15 min, à - 10°C, une solution de 7,7 g (41 mmol) de 2-cyanoéthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans 150 ml d'acide trifluoroacétique avec 10,5 g (123 mmol) de nitrate de sodium, puis on verse le mélange dans de l'eau glacée et on extrait le produit avec du dichlorométhane. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du cyclohexane contenant 30 % d'acétate d'éthyle, on obtient 4,5 g de produit.
7.7. 2-Cyanoéthyl-6-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
On hydrogène une solution de 4,3 g (18,5 mmol) de 2-cyano éthyl-6-nitro-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans 80 ml de tétrahydrofurane, en présence de 1 g de palladium sur sulfate de baryum à 5 %. On agite le mélange pendant 2 jours, puis on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du cyclohexane contenant 30 % d'acétate d'éthyle, on obtient 2,5 g de produit.
7.8. 2-Cyanoéthyl-6-éthoxycarbonylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
Par un procédé analogue à celui de l'étape 6 de l'exemple 1, à partir de 2,4 g (12 mmol) de 2-cyanoéthyl-6-amino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane, 1,24 ml (13,0 mmol) de chloroformiate d'éthyle et 1,5 g (18 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium, on obtient 2,0 g de produit.
7.9. 3-[2-Cyanoéthyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one
Par un procédé analogue à celui de l'étape 7 de l'exemple 1, à partir de 1,9 g (6,9 mmol) de 2-cyanoéthyl-6-éthoxy carbonylamino-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane, 0,1 g (0,7 mmol) de carbonate de potassium et 1,2 g (0,9 mmol) de 4(S)-méthoxy méthyl-1,3-dioxolan-2-one, on obtient 0,6 g de produit sous forme d'huile.
[α]D2 0 = - 30,0° (c = 1 ; dichlorométhane) Exemple 8 : 3-[2-cyanoéthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]- 5 (R) -méthoxyméthyloxazol i di n-2-one
8.1. 2-Cyanoéthyl-2,3-dihydrobenzofurane A partir de 15,2 g (48 mmol) de 2-p-toluènesulfonyloxyéthyl- 2,3-dihydro benzofurane (composé décrit dans le brevet US 4129655) et de 3,4 g (52 mmol) de cyanure de potassium dans 170 ml de diméthylsulfoxyde traités dans les conditions décrites à l'étape 5 de l'exemple 7 , on a obtenu 7,7 g de produit sous forme d'huile.
8.2. 2-Cyanoéthyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofurane
A partir de 7,5 g (43 mmol) de 2-cyanoéthyl-2,3-dihydro benzofurane dans 120 ml d'acide trifluoroacétique et de 11 g (130 mmol) de nitrate de sodium traités dans les conditions décrites à l'étape 6 de l'exemple 7, on a obtenu 3,4 g de produit.
8.3. 5-Amino-2-cyanoéthyl-2,3-dihydrobenzofurane
A partir de 3,2 g (15 mmol) de 2-cyanoéthyl-5-nitro-2,3-dihydrobenzofurane dans 80 ml de tétrahydrofurane, hydrogéné en présence de 0,32 g de palladium sur sulfate de baryum à 5 %, dans les conditions décrites à l'étape 7 de l'exemple 7, on a obtenu 2,7 g de produit.
8.4. 2-Cyanoéthyl-5-éthoxycarbonylamino-2,3-dihydro benzofurane
A partir de 2,6 g (14 mmol) de 5-amino-2-cyanoéthyl-2,3-dihydrobenzofurane, 1,45 ml (15,2 mmol) de chloroformiate d'éthyle et 1,7 g (21 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium traités dans les conditions décrites à l'étape 6 de
l'exemple 1, on a obtenu 3,2 g de produit.
8.5. 3-[2-Cyanoéthyl-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-5(R)- méthoxyméthyloxazolidin-2-one
Par un procédé analogue à celui de l'étape 7 de l'exemple 1, à partir de 3,0 g (12 mmol) de 2-cyanoéthyl-5-éthoxycarbonyl amino-2,3-dihydrobenzofurane, 0,16 g (1,2 mmol) de carbonate de potassium et 4 g (30 mmol) de 4(S)-méthoxyméthyl-1,3- dioxolan-2-one, on a obtenu 0,55 g de produit sous forme d'huile.
[α]D2 0 = - 31,0° (c = 1 ; dichlorométhane)
Exemple 9 : 3-[2-propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]- 5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one
9.1. Butyrate de 2-acétylphényle
On agite pendant 30 minutes un mélange de 50 g (367 mmol) de 2-hydroxyacétophénone et 47 g (440 mmol) de chlorure d'acide butyrique dans 100 ml de pyridine, puis on le dilue avec de l'éther diéthylique et on le lave successivement à l'eau et à l'acide chlorhydrique aqueux. On sèche ensuite la phase organique sur sulfate de sodium, on la concentre sous pression réduite et on la coevapore 3 fois avec du toluène. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 72 g de produit sous forme d'huile.
9.2. 2-Propyl-1-benzopyrane-4-one
On agite pendant 1 heure, à 50°C, un mélange de 72 g
(350 mmol) de butyrate de 2-acétylphényle dans 350 ml de pyridine et de 31 g (560 mmol) d'hydroxyde de potassium. On refroidit ensuite le milieu réactionnel, on le dilue avec de l'éther diéthylique et on le lave à l'eau puis à l'acide chlorhydrique aqueux. On sèche ensuite la phase organique, on la concentre sous pression réduite et on la coevapore 3 fois avec du toluène. On dissout le produit formé dans un mélange de 490 ml d'acide acétique et de 20 ml d'acide chlorhydrique concentré, on chauffe pendant 1 heure, puis on refroidit le milieu, on le dilue avec de l'éther
diéthylique, on le lave à l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-20% d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 44 g de produit sous forme d'huile. 9.3. 2-Propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
On hydrogène pendant 8 heures sous une pression de 500 kPa, en présence de 14 g de palladium sur charbon à 10 %
contenant 50 % d'eau, une solution de 44 g (234 mmol) de 2-propyl-1-benzopyrane-4-one dans 350 ml d'éthanol et 125 ml d'acide chlorhydrique concentré. On filtre ensuite le mélange et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec du dichlorométhane, on obtient 26 g de produit sous forme d ' huile .
9.4. 6-Nitro-2-propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane On traite 8,0 g (45 mmol) de 2-propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans des conditions analogues à celles de l'étape 3 de l'exemple 1. On obtient 5,7 g de produit sous forme d'huile. 9.5. 6-Amino-2-propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane
On traite 5,7 g (26 mmol) de 6-nitro-2-propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans des conditions analogues à celles de l'étape 5 de l'exemple 1. On obtient 3,6 g de produit sous forme d'huile.
9.6. 6-Ethoxycarbonylamino-2-propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane On traite 3,5 g (18 mmol) de 6-amino-2-propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane dans des conditions analogues à celles de l'étape 6 de l'exemple 1. On obtient 3,4 g de produit.
Point de fusion : 94°C. 9.7. 3-[2-Propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5(R)- méthoxyméthyloxazolidin-2-one
On traite 3,3 g (13 mmol) de 6-éthoxycarbonylamino-2-propyl- 3,4-dihydro-2H-1-benzopyrane par la 4(S)-méthoxyméthyl-1,3- dioxolane-2-one, dans des conditions analogues à celles de l'étape 7 de l'exemple 1. Après recristallisation dans un mélange d'éther diisopropylique et d'éther de pétrole, on obtient 0,67 g de produit.
Point de fusion : 78,5-78,7°C.
[α]D2 0 = - 38,6° (c = 1 ; dichlorométhane).
Exemple 10 : 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-2,3-dihydrobenzo furan-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one 10.1. 2-(3,3,3-Trifluoropropyl)-5-nitrobenzofurane
On chauffe à reflux une suspension de 4,0 g (8,1 mmol) de bromure de (2-hydroxy-5-nitrophényl)méthyltriphényl
phosphonium (composé décrit dans Chem. Ber. 1986, 119, 2169) dans 50 ml de toluène, puis on ajoute 5,1 ml
(36 mmol) de triéthylamine et 1,9 g (12 mmol) de chlorure d'acide 4,4,4-trifluorobutyrique. On agite le mélange pendant 2 heures, puis on le filtre et on concentre le filtrat sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % de
dichlorométhane dans le cyclohexane, on obtient 1,1 g de produit.
Point de fusion : 70-71°C.
10.2. 5-Amino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofurane
On agite pendant 5 heures un mélange de 2,4 g (9,2 mmol) de 2-(3,3,3-trifluoropropyl)-5-nitrobenzofurane, 0,65 g
(17 mmol) de borohydrure de sodium, 45 mg d'adogene 464 et 0,38 g de palladium sur charbon à 10 % contenant 50 % d'eau dans 95 ml de dichlorométhane et 48 ml d'eau, puis on le filtre sur silice et on rince la silice avec de l'éthanol. Le filtrat est ensuite concentré sous pression réduite et coevapore avec du toluène. Après chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % d'acétate d'éthyle dans le cyclohexane, on obtient 2,0 g de produit. Point de fusion : 74°C. 10.3. 5-Ethoxycarbonylamino-2-(3,3,3-trifluoropropyl) benzofurane
On fait réagir pendant 30 min une solution de 2,0 g (8,7 mmol) de 5-amino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofurane dans 30 ml d'un mélange 9/1 de tétrahydrofurane et d'eau avec 0,92 ml (9,6 mmol) de chloroformiate d'éthyle, en présence de 1,1 g (13 mmol) d'hydrogénocarbonate de sodium. On dilue ensuite le milieu réactionnel avec de l'eau et du
dichlorométhane, puis on sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. On obtient 2,5 g de produit.
Point de fusion : 108°C. 10.4. 3-[2-(3,3,3-Trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one
On agite à 140°C, pendant 4 heures, une solution de 1,2 g (4,0 mmol) de 5-éthoxycarbonylamino-2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofurane dans 16 ml de diméthylformamide, en présence de 55 mg (0,40 mmol) de carbonate de potassium et de 700 mg (5,2 mmol) de 4(S)-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one ajoutés par fractions. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau, on extrait le produit avec de l'éther diéthylique, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie de l'huile obtenue sur colonne de silice avec un mélange à 0-30 % d'acétate d'éthyle dans le
cyclohexane et recristallisation du résidu dans un mélange d'éther diisopropylique et d'éther diéthylique, on obtient 1,05 g de produit.
Point de fusion : 79,9-80,0°C.
[α]D2 0 = - 36,9° (c = 1 ; dichlorométhane). 10.5. 3-[2-(3,3,3-Trifluoropropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one
On hydrogène pendant 17 heures une solution de 0,60 g
(1,7 mmol) de 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)benzofuran-5-yl]- 5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one dans 40 ml d'éthanol, en présence de 1 ml d'éthanol chlorhydrique et de 0,3 g de palladium sur charbon à 10 % contenant 50 % d'eau. On filtre ensuite le mélange et on évapore le solvant sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 2 % de méthanol dans le dichlorométhane et recristallisation dans l'éther diisopropylique, on obtient 0,55 g de produit.
Point de fusion : 89,1-89,4°C.
[α]D2 0 = - 16,8° (c = 1 ; dichlorométhane). Exemple 11 : 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-5(R)-hydroxyméthyloxazolidin-2-one
A une solution de 0,20 g (0,58 mmol) de 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-5(R)-méthoxyméthyloxazolidin-2-one dans 10 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, à - 5°C, 1,0 ml (1,0 mmol) d'une solution 1 M de tribromure de bore dans le dichlorométhane. On agite le mélange à 0°C pendant 1 heure, puis on
l'hydrolyse en ajoutant de l'ammoniaque jusqu'à pH basique. On extrait ensuite le produit avec du dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous pression réduite. Par chromatographie du résidu sur colonne de silice avec un mélange à 1 % de méthanol dans le dichlorométhane et trituration du produit obtenu dans un mélange d'éther diéthylique et d'éther de pétrole, on obtient 93 mg de produit.
Point de fusion : 93,5-94,0°C.
[α]D2 0 = - 21° (c = 1 ; diméthylsulfoxyde).
Les composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau suivant avec leurs caractéristiques physiques.
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0001
Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharmacologiques permettant de déterminer leur pouvoir inhibiteur de la monoamine oxydase A et de la monoamine oxydase B.
Les mesures des activités MAO-A et MAO-B in vitro ont été réalisées en utilisant comme source d'enzyme un homogénat de cerveau de rat, selon la méthode décrite par C. Fowler et M. Strolin-Benedetti, dans J. Neurochem., Au, 1534-1541 (1983).
Le dosage standard consiste à homogénéiser le cerveau de rat dans 20 volumes de tampon phosphate 0,1 M (pH = 7,4) et à préincuber 100 μl d'homogénat (5 mg de tissu) à 37°C pendant 20 minutes, en l'absence ou en présence de différentes concentrations en inhibiteur étudié. La réaction est
démarrée par l'addition de [14C]sérotonine ([14C]5HT,
concentration finale 125 μM) pour la mesure de l'activité de la MAO-A ou de [14C]phényléthylamine ([14C]PEA, concentration finale 8 μM) pour la mesure de l'activité MAO-B, dans un volume final de 500 μl. Après 5 minutes d'incubation pour la [14C]5HT et
1 minute d'incubation pour la [14C]PEA, la réaction est arrêtée par addition de 200 μl d'acide chlorhydrique 4N. Les métabolites radioactifs issus de la désamination oxydative sont alors séparés du substrat non transformé, par
extraction en phase organique, et quantifiés par comptage de la radio-activité.
Les activités inhibitrices vis à vis de la MAO-A et de la MAO-B sont données respectivement par les constantes d'inhibition Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B).
Pour les composés de l'invention, les Ki (MAO-A) varient entre 1,5 et 17,7 nM, les Ki (MAO-B) étant généralement supérieurs à 1000 nM. Les résultats obtenus montrent que les composés de
l'invention peuvent être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs sélectifs de la MAO-A, ces
médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment dans le traitement des états dépressifs, des attaques de panique, des phobies, de l'anxiété, des déficits cognitifs liés à l'âge, aux démences ou aux accidents cérébrovasculaires ou traumatiques, et dans la prévention et le traitement des maladies neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, le traitement de la dépendance et du sevrage liés à la consommation d'alcool, de tabac et/ou de
stupéfiants, et la perte d'appétit. Les composés de l'invention peuvent être présentés, en association avec au moins un excipient, sous forme de compositions pharmaceutiques formulées en vue de
l'administration, notamment, par voie orale, parenterale ou rectale, par exemple sous forme de comprimés, dragées, capsules, solutions, suspensions ou suppositoires.
Par voies orale, parenterale et rectale, la dose de principe actif administrée par jour peut varier entre 1 et 100 mg/kg, en une ou plusieurs prises.
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000040_0001
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000042_0001

Claims

Revendications
1. Composés dérivés d'oxazolidin-2-one, de formule générale (I)
Figure imgf000043_0001
dans laquelle :
n est égal à 0 ou 1,
R1 représente un groupe cyano, un groupe alkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe fluoroalkyle comprenant 1 à 4 atomes de carbone,
R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle, et R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, sous forme d' énantiomères ou de diastéréoisomères ou de mélanges de ces différentes formes y compris de mélanges racémiques.
2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 représente un groupe méthyle.
3. Composés selon l'une des revendications 1 et 2,
caractérisés en ce que R1 représente un groupe cyano, méthyle ou trifluorométhyle.
4. La 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5-méthoxyméthyloxazolidin-2-one, ses énantiomères et diastéréoisomères.
5. La 3-[2-propyl-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-6-yl]-5-méthoxyméthyloxazolidin-2-one, ses énantiomères et
diastéréoisomères.
6. La 3-[2-(3,3,3-trifluoropropyl)-2,3-dihydrobenzofuran-5-yl]-5-méthoxyméthyloxazolidin-2-one, ses énantiomères et diastéréoisomères .
7. Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R3 représente un groupe méthyle, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule (IV)
Figure imgf000044_0001
où R1 a l'une des significations données dans la
revendication l et R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe phenylmethoxy, avec la 4-méthoxyméthyl-1,3-dioxolan-2-one, pour obtenir, soit un composé de formule (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, soit un composé de formule (V)
Figure imgf000044_0002
qui est déprotégé pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe hydroxyle, et éventuellement traité par le thiocarbonyldiimidazole puis par l'hydrure de tributylétain et l'α,α'-azodiisobutyronitrile pour donner un composé de formule (I) dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène.
8. Procédé de préparation des composés selon la
revendication 1 pour lesquels R3 représente un atome
d'hydrogène, caractérisé en ce qu'on traite un composé de formule (I) correspondant où R3 représente un groupe méthyle, par le tribromure de brome.
9. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6.
10. Composition pharmaceutique caractérisé en ce qu'elle est constituée d'un composé de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 6, en association avec au moins un excipient approprié.
11. Utilisation d'un composé selon l'une des revendications 1 à 6 pour la préparation d'un médicament ou d'une
composition pharmaceutique destiné au traitement des états dépressifs, des attaques de panique, des phobies, de l'anxiété, des déficits cognitifs liés à l'âge, aux démences ou aux accidents cérébro-vasculaires ou traumatiques, et à la prévention et au traitement des maladies
neurodégénératives du système nerveux central comme la maladie de Parkinson et la maladie d'Alzheimer, au
traitement de la dépendance et du sevrage liés à la
consommation d'alcool, de tabac et/ou de stupéfiants, et de la perte d'appétit.
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