WO1997013509A1 - Inhibiteur de permeation vasculaire - Google Patents

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WO1997013509A1
WO1997013509A1 PCT/JP1996/002945 JP9602945W WO9713509A1 WO 1997013509 A1 WO1997013509 A1 WO 1997013509A1 JP 9602945 W JP9602945 W JP 9602945W WO 9713509 A1 WO9713509 A1 WO 9713509A1
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WO
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group
alkyl
rubamoyl
vascular permeability
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/002945
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kyoichi Shimomura
Toshitaka Manda
Fusako Nishigaki
Original Assignee
Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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Publication of WO1997013509A1 publication Critical patent/WO1997013509A1/ja

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D303/00—Compounds containing three-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D303/02—Compounds containing oxirane rings
    • C07D303/12—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms
    • C07D303/18—Compounds containing oxirane rings with hydrocarbon radicals, substituted by singly or doubly bound oxygen atoms by etherified hydroxyl radicals
    • C07D303/20—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings
    • C07D303/22—Ethers with hydroxy compounds containing no oxirane rings with monohydroxy compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/336—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having three-membered rings, e.g. oxirane, fumagillin

Definitions

  • the present invention relates to a novel vascular permeability inhibitor, particularly, for example, a vascular permeability inhibitor that exerts an inhibitory action on the retention of cancerous pleural effusion or cancerous ascites based on inhibition of vascular permeability, and a cancerous pleural effusion or cancerous ascites
  • the present invention also relates to a method for suppressing the retention of sexual pleural effusion or intimal ascites using the same.
  • R 1 is a carbamoyl group; a lower alkyl rubamoyl group; a hydroxy (lower) alkyl rubamoyl group; a lower alkoxy (lower) alkynolecarbamoyl group; a lower alkylthio (lower) alkyl rubamoyl group; (Lower) alkyl rubamoyl group; lower alkyl carbamoyloxy (lower) alkyl rubamoyl group, di (lower) alkyl carbamoyl group; N — [hydroxy (lower) alkyl] (lower) alkyl rubamoy N— [hydroxy (lower) alkyl] (lower) Alkyl rubamoyloxy (lower) Alkyl rubamoyl group; lower alkyl lubamoyloxy (lower) alkenoyl group; N _ [heterocyclic carboxy ( Lower) alkyl] (lower) alkyl group;
  • R 6 is a protected carboxy group
  • R 7 is a protected carboxy (lower) alkyl group or an ar (lower) alkyl group optionally having halogen), or
  • R 8 is an acyl group
  • the oxaspirooctane derivative represented by the formula (1) and a method for producing the same are known, for example, as described in JP-A-2-85272.
  • the oxaspirooctane derivative (I) is known to have an angiogenesis inhibitory action as described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-85272.
  • drugs that inhibit the permeability of blood vessels themselves, or drugs that prevent lesions that can occur due to increased permeability of blood vessels, such as severe ascites or pleural effusion are no known drugs that inhibit the permeability of blood vessels themselves, or drugs that prevent lesions that can occur due to increased permeability of blood vessels, such as severe ascites or pleural effusion.
  • drugs that inhibit the permeability of blood vessels themselves or drugs that prevent lesions that can occur due to increased permeability of blood vessels, such as severe ascites or pleural effusion.
  • there are only passive measures such as removal of ascites or pleural effusion with a syringe, etc., and a drug that actively suppresses ascites or pleural effusion itself.
  • oxasvirooctane derivative (I) has an excellent inhibitory action on vascular permeability, and further has an inhibitory action on S-based ascites and pleural effusion based on this action.
  • this invention was completed. Disclosure of the invention
  • the vascular permeability inhibitor provided by the present invention for example, an agent for inhibiting the storage of, for example, cancerous pleural effusion or cancerous ascites based on the action, is an oxaspirooctane derivative (1) represented by the above chemical formula or
  • the gist of the invention is to include a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • the pharmaceutically acceptable salts thereof include conventional pharmaceutically acceptable salts such as sodium salts, ammonium salts and the like.
  • “Lower” means 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified.
  • lower alkoxy (lower) alkyl rubamoyl group Suitable “lower alkoxy (lower) alkyl rubamoyl group”, “lower alkoxycarbonyl (lower) alkyl rubamoyl group”, “lower alkoxy carbonyl group” and “lower alkoxy (lower) alkyl group”
  • lower alkoxy group examples include a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, a butoxy group, a pentyloxy group and a hexyloxy group.
  • Examples of the suitable r lower alkylthio group in the “lower alkylthio (lower) alkyl group” include a methylthio group, an ethylthio group, a propylthio group, a butylthio group, a pentylthio group, a hexylthio group and the like.
  • r lower alkyl group rubamoyloxy (lower) alkenoyl group, "hydroxy (lower) alkenoyl group", r roxyloxy (lower) alkenoyl group, “diasyloxy (lower) alkenoyl group” and “al (lower) alkenoyl group suitable “lower Arukenoiru group” in "Akuri Royle group, C 3, such as crotonyl Noiru group - include C 6 Arukenoiru group.
  • cyclo (lower) alkyl force Rubamoiru group is a cyclopropyl force Rubamoiru group, cyclo butyl Kano lever moil group, cyclopentyl carbamoylthiopheno Honoré group And a cyclohexylcarbamoyl group, and a cycloheptylcarbamoyl group.
  • aryl in “(lower) alkyl” and “ar (lower) alkenoyl” include phenyl, tolyl, xylyl and naphthyl.
  • Suitable halogens in "haloaryl” and “halogen” include chlorine, bromine, iodine and fluorine.
  • Nitrogen-containing heteromonocycles eg, pyridyl group, pyrrolidyl group, piperidyl group, piperazinyl group, 2-oxopyrrolidyl group, etc.
  • nitrogen- and oxygen-containing heterocycles eg, morpholinyl group, etc.
  • nitrogen- and sulfur-containing Examples include a heterocyclic monocyclic ring (for example, a thiomorpholinyl group) and a benzene-fused nitrogen-containing heterocyclic ring (for example, a quinolyl group).
  • Suitable "protected lubamoyl groups J" include those protected with a conventional lubamoyl protecting group such as a halo (lower) phenol group such as trichloroacetyl, diacetyl acetinol, and monochloroacetyl. Carbamoyl group.
  • a conventional lubamoyl protecting group such as a halo (lower) phenol group such as trichloroacetyl, diacetyl acetinol, and monochloroacetyl. Carbamoyl group.
  • the suitable r-protected carboxy group in the “protected carboxy (lower) alkyl group” and “protected carboxy group” includes a lower alkoxycarbonyl group (for example, a methoxycarbonyl group, an ethoxycarboxy group).
  • Esterified carboxy groups such as benzyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycanolebonyl group, pentyloxycarbonyl group, hexinoleoxycanolebonyl group and the like.
  • the preferred “asyl group” is a lower alkanoyl group (for example, a formyl group, an acetyl group, a propionyl group, etc.), an aroyl group (for example, benzoyl, etc.) ), Lower alkanesulfonyl groups (eg, methanesulfonyl group, ethanesulfonyl group, etc.).
  • oxaspirooctane derivatives (I) having the above-exemplified groups particularly preferred are those having a lower alkyl group or a protected carbamoyl group as R ′ and a lower alkyl group as R 2. Having an alkoxy group, and R 3 having the formula
  • the dosage form of the vascular permeability inhibitor provided by the present invention or the agent for inhibiting the retention of, for example, pleural effusion or ascites based on the action is not particularly limited, and may be pharmaceutically acceptable.
  • an acceptable carrier By blending with an acceptable carrier, it is provided as various dosage forms such as capsules, tablets, granules, powders, buccal preparations, sublingual preparations, and liquid preparations. These drugs are then orally or parenterally administered to mammals, including humans.
  • Pharmaceutically acceptable carriers include various organic or inorganic carrier materials useful for pharmaceutical purposes. That is, excipients (eg, sucrose, starch, mannitol, sorbitol, lactose, darcos, cellose, talc, calcium phosphate, calcium carbonate, etc.), binders (cellulose, methylcellulose) , Hydroxypropylcellulose, polypropylpyrrolidone, gelatin, gum arabic, polyethylene glycol, sucrose, starch, etc.), disintegrant (starch, carboxymethyl senorelose, carboxymethyl cellulose calcium salt, Hydroxypropyl starch, glycol starch sodium salt, sodium bicarbonate, calcium phosphate, calcium citrate, etc.), lubricants (eg magnesium stearate, air-mouthed gill, talc, Flavoring agents (such as sodium lauryl sulfate) , Glycine, orange powder, etc.), preservatives (eg, sodium benzoate, sodium bisulfit
  • the dosage of the oxaspirooctane derivative (I) depends on the type of compound, the type of underlying disease that leads to enhanced vascular permeability, such as the type and location of cancer, the weight and / or age of the patient, and It can be increased or decreased depending on various factors such as the route, and the preferred dosage is usually between 0.01 and 10 mg / kg for injection / day and between 0.5 and 50 mg / day for oral and oral administration.
  • the dosage can be selected from a range of kg days.
  • Sustained-release preparations were stored in the freezer.
  • the above-mentioned sustained-release preparation (60.4 mg: in the preparation of the present invention, equivalent to 10 mg as a test compound) was added to the above-mentioned vehicle (20 ml). ) And gently stir with a spatula to obtain a suspension.
  • Meth A fibrosarcoma (mouse fibrosarcoma) was used as tumor cells, which were maintained in the abdominal cavity of BALB / c mice every 7 days.
  • the Meth A cells obtained here are washed with Hanks 'solution, and the cells suspended in Hanks' solution are washed with Trypan blue dye.
  • mice BALB / c mice were divided into two groups (six in each group), and Meth A cells (5 ⁇ 10 5 cells / 0.1 ml / mouse) were implanted into each thoracic cavity.
  • Meth A cells 5 ⁇ 10 5 cells / 0.1 ml / mouse
  • the preparation of the present invention was administered subcutaneously (10 mg / kg) three times in total, two days and four days after the transplantation.
  • the other group also received the placebo on the same schedule.
  • Pleural effusion was collected 6 days after transplantation of the tumor.
  • BALB / c mice were divided into two groups (six in each group), and Meth A cells (2.5 ⁇ 10 6 cells / 0.2 ml / mouse) were implanted in each abdominal cavity.
  • Meth A cells 2.5 ⁇ 10 6 cells / 0.2 ml / mouse
  • the preparation of the present invention was administered subcutaneously (10 mg / kg) three times in total, two days and four days after the transplantation.
  • the other group also received a placebo formulation on the same schedule. Seven days after the transplantation of the tumor, ascites was collected.
  • mice in the placebo group were 2 because four out of six mice died and only two mice were available, as described below.
  • the total amount of stored pleural effusion (including cells) was 1.1 ml in the group receiving the placebo preparation, but was 0.4 ml in the group receiving the preparation of the present invention. An effect of suppressing the amount was observed.
  • the pleural effusion volume after removal of intrathoracic cells was 0.7 ml in the group administered with the placebo formulation, but 0.2 ml in the group administered with the formulation of the present invention. A significant pleural effusion suppression effect was observed.
  • the total amount of ascites stored (including cells) was 3.5 ml in the group administered with the placebo preparation, whereas it was 1.0 ml in the group administered with the preparation of the present invention. An effect of suppressing the amount was observed.
  • the ascites volume after removal of the cells in the abdominal cavity was 2.2 ml in the group administered with the placebo preparation, but was 0.5 ml in the group administered with the preparation of the present invention. A significant ascites retention suppression effect was observed.
  • the formulation of the present invention was prepared by dissolving 86.0 mg of the test compound in 3.0 ml of propylene glycol and sealing it in a minipump (Note 1). On the other hand, for the placebo preparation, only the propylene glycol was used by sealing it in the minipump.
  • AZLET Mini-Osomotic Pump Model 2001 1.0 ⁇ . 1 / hour ⁇ mean pumpingrate, capable of releasing drug solution continuously for 7 days.
  • mice BALB / c mice were divided into two groups (5 mice in each group), and Meth A cells (5 ⁇ 10 5 cells / 0.1 ml / mouse) were implanted into each thoracic cavity.
  • Meth A cells 5 ⁇ 10 5 cells / 0.1 ml / mouse
  • One group was subcutaneously transplanted with the preparation of the present invention encapsulated in the above-mentioned minipump on the day of transplantation, and the other group was also administered a placebo preparation on the same schedule. In the group administered with the preparation of the present invention, this corresponds to administration of the test compound at a dose of 32 mg / kg / day.
  • Pleural effusion was collected 5 days after tumor transplantation.
  • the total amount of pleural effusion (including cells) stored was 0 in the placebo group.
  • a solution prepared by dissolving 105 mg of a test compound in 6.0 ml of a physiological saline solution containing 10% polyxethylenated hydrogenated castor oil (HCO—60) was used.
  • HCO—60 polyxethylenated hydrogenated castor oil
  • placebo preparation only the physiological saline containing 10% polyoxyethylene hydrogenated castor oil was used.
  • Tumor cells were prepared by using Meth A fibrosarcoma (mouse fibrosarcoma) prepared and maintained under the same conditions as in Test Example 1. Was implanted into mice. Ascites was collected from the mice on day 6 after transplantation, tumor cells were removed (2000 rpm, 10 min), and the ascites supernatant was used as a vascular permeability enhancer derived from tumor cells.
  • Hartley guinea pigs were divided into two groups (four animals in each group), and one of the groups was subcutaneously administered the present preparation (dose: 32 mg / kg). The other group received the same amount of placebo subcutaneously.
  • One hour after administration 1 ml of a solution of Evans blue (10 mg / ml) dissolved in physiological saline was intravenously administered, and immediately thereafter, 0.1 ml of ascites was intradermally administered. Then the leaked guinea pig skin was the Evans blue after 3 0 min was collected, immersed in 0.1 N-KOH solution in 1 m l, and dissolved overnight. After dissolution, acetone - 2.5 N Ri I acid mixed-solution (1 7: 3) was added to 4 ml to extract Evans blue, extract of OD 62. Was measured.
  • Table 6 shows the results of measuring the OD 620 of the extract. In each case, the average is shown as ⁇ SE.
  • the OD 620 of the group administered with the placebo preparation was 0.117
  • the OD 62fl of the group administered with the present invention was 0.082, indicating that the leakage amount of Evans blue from the blood vessels was less than that of the present invention. It is evident that the administration of the formulation resulted in a significant decrease. That is, it became clear that the present invention preparation can significantly suppress the vascular permeability promoting action based on the vascular permeability enhancer derived from tumor cells.
  • vascular permeability inhibitor particularly, for example, a drug capable of suppressing the retention of cancerous pleural effusion and cancerous ascites is provided.

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Description

明 細 害
血管透過性抑制剤
技術分野
本発明は、 新規な血管透過性抑制剤、 特に例えば血管透過性の抑制に基 づく 癌性胸水または癌性腹水の貯留抑制作用を発揮する血管透過性抑制剤、 並びに癌性胸水または癌性腹水の貯留抑制剤、 さらには、 これらを用いて 性胸水または接性腹水の貯留を抑制す'る方法に関するものである。 背景技術
—般式
Figure imgf000003_0001
[ 式中 R 1 は力ルバモイル基； 低級アルキル力ルバモイル基； ヒ ド ロキシ ( 低級） アルキル力ルバモイル基； 低級アルコキシ（ 低級） アルキノレカルバ モイル基； 低級アルキルチオ（ 低級） アルキル力ルバモイル基； 低級アル コキシカルボ二ル（ 低級） アルキル力ルバモイル基； 低級アルキルカルバモ ィルォキシ（ 低級） アルキル力ルバモイル基、 ジ（ 低級） アルキルカルバモ ィル基； N — [ ヒ ド ロキシ（ 低級） アルキル] ( 低級） アルキル力ルバモイ ル基； N— [ ヒ ド ロキシ（ 低級） アルキル] ( 低級） アルキル力ルバモイル ォキシ（ 低級） アルキル力ルバモイル基； 低級アルキル力ルバモイルォキシ ( 低級） アルケノ ィル基； N _ [ 複素環カルボ二ルォキシ（ 低級） アルキ ル] ( 低級） アルキル力ルバモイル基； シクロ （ 低級） アルキル力ルバモイ ル基； ァリ 一ルカルバモイル基； ハロアリ 一ルカルバモイル基； 保護された 力ルバモイノレ基； 低級アルキルチオ力ルバモイル基； 複素環力ルバモイノレ 基； アル（ 低級） アルケノ ィル基； 低級アルコ キシカルボニル基； 低級ァ ルキル基、 ヒ ド ロキシ基、 ヒ ド ロキシ（ 低級） アルキル基、 低級アルコキシ ( 低級） アルキル基または低級アルコキシカルボ二ル基を有していてもよい 複素環カルボニル基； 低級アルキル基； カルボキシ（ 低級） アルキル基； 保護されたカルボキシ（ 低級） アルキル基； ハロゲンまたは低級アルコキシ
差替 え 用紙 （規則 26) 基を有していてもよいアル（ 低級） アルキル基； 複素環（ 低級） アルキル 基； 低級アルキル力ルバモイル（ 低級） アルキル基； ヒ ド ロキシ（ 低級） アルケノィル基； ァシルォキシ（ 低級） アルケノィル基またはジァシルォキ シ（ 低級） アルケノィル基； R 2 は低級アルコキシ基および R 1 は
式
式
Figure imgf000004_0001
( 式中、 R 6 は保護されたカルボキシ基）
式 CHZ2 CH Γ122 CH2 R6
Figure imgf000004_0002
( 式中、 R 6 は前と同じ意味）
式
式
Figure imgf000004_0003
( 式中、 R 7 は保護されたカルボキシ（ 低級） アルキル基またはハロゲンを 有していてもよいアル（ 低級） アルキル基） 、 または
式 CH2 CH2 OR8
Figure imgf000004_0004
( 式中、 R 8 はァシル基）
差替 え 用紙（規則 26) を夫々意味する ]
で示されるォキサスピロォクタン誘導体及びその製造法は、 例えば特開平 2 - 8 5 2 7 2 号公報に記載された様に公知である。
上記ォキサスピロォクタン誘導体 (I) は、 特開平 2 - 8 5 2 7 2 号公報に 記載されている様に、 血管新生阻害作用を有することが知られている。 血管の透過性自体を抑制する医薬品、 あるいは血管の透過性が昂進する ことにより 起こり得る病変、 例えば瘙性の腹水や胸水の貯留による重篤な 症状を防ぐ医薬品は知られていない。 そのため例えば癌性の腹水や胸水の 貯留が亢進した患者に対しては、 注射器等で腹水や胸水を除去するよう な 消極的手段しかなく 、 腹水や胸水の貯留そのものを積極的に抑制する医薬 品としての血管透過性抑制剤の出現が望まれていた。 この発明者は種々研 究の結果、 ォキサスビロオク タン誘導体（ I ) が優れた血管透過性抑制作 用を有し、 更に当該作用に基づく S性腹水や胸水の貯留抑制作用を有する ことを見出し、 更に研究の結果、 この発明を完成したのである。 発明の開示
本発明によつて提供される血管透過性抑制剤、 例えば当該作用に基づく 例えば癌性胸水または癌性腹水の貯留抑制作用剤は、 上記化学式で示した 様なォキサスピロオクタン誘導体 (1) または医薬として許容されるその塩を 有効成分として含有することを要旨とするものである。 こ こ で医薬として 許容されるその塩としては、 ナト リ ウム塩、 アンモニゥム塩等の様な医薬 として許容される慣用の塩が挙げられる。 発明を実施するための最良の形態
本発明の血管透過性抑制剤の有効成分であるォキサスピロオクタン誘導 体 (1) の g換基の定義について説明する。
「 低級」 とは、 特記なき限り 、 炭素数 1 ないし 6を意味する。
Γ 低級アルキル力ルバモイル基」 、 「 ヒ ド ロキシ（ 低級） アルキル力ルバ モイル基」 、 「 低級アルコ キシ（ 低級） アルキル力ルバモイル基」 、 「 低 級アルキルチオ（ 低級） アルキル力ルバモイル基」 、 「 低級アルコキシカル ボニル（ 低級） アルキル力ルバモイ ル基」 、 「 低級アルキル力ルバモイ ル ( 低級） アルキル力ルバモイル基」 、 「 ジ （ 低級） アルキル力ルバモイル 基」 、 [ アル（ 低級） アルキル基」 、 「 N — [ ヒ ド ロ キシ（ 低級） アルキ ノレ] ( 低級） アルキル力ルバモイル基」 、 「 N — [ ヒ ド ロキシ（ 低級） ァル キル] ( 低級） アルキル力ルバモイルォキシ（ 低級） アルキル力ルバモイル
差替 え 用 ;^ (規則 26) 基 J 、 「 低級アルキル力ルバモイルォキシ（ 低級） アルケノィル基」 、 「 低 級アルキルチオ力ルバモイル基 J 、 「 低級アルキル基」 、 「 ヒドロキシ（ 低 級） アルキル基」 、 「 低級アルコキシ（ 低級） アルキル基」 、 「 カルボキシ ( 低級） アルキル基」 、 「 保護されたカルボキシ（ 低級） アルキル基」 、 Γ 複素環（ 低級） アルキル基」 または「 低級アルキル力ルバモイル（ 低 級） アルキル基」 における好適な「 低級アルキル基」 としては、 メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 イソプロピル基、 ブチル基、 イソブチル基、 t —ブ チル基、 ペンチル基、 へキシル基などが挙げられる。
「 低級アルコキシ（ 低級） アルキル力ルバモイル基」 、 「 低級アルコキ シカルボ二ル（ 低級） アルキル力ルバモイル基」 、 「 低級アルコキシカルボ ニル基」 およ び「 低級アルコキシ（ 低級） アルキル基」 における好適な 「 低級アルコキシ基」 としては、 メ ト キシ基、 エト キシ基、 プロポキシ基、 ブト キシ基、 ペンチルォキシ基、 へキシルォキシ基などが挙げられる。
「 低級アルキルチオ（ 低級） アルキル力ルバモイル基」 における好適な r 低級アルキルチオ基」 としては、 メ チルチオ基、 ェチルチオ基、 プロピル チォ基、 プチルチオ基、 ペンチルチオ基およびへキシルチオ基などが挙げら れる。
r 低級アルキル力ルバモイルォキシ（ 低級） アルケノィル基」 、 「 ヒ ドロ キシ（ 低級） アルケノィル基」 、 r ァシルォキシ（ 低級） アルケノィル基」 、 「 ジァシルォキシ（ 低級） アルケノィル基」 および「 アル（ 低級） アルケノ ィル基」 における好適な「 低級アルケノィル基」 としては、 ァクリ ロイル基, クロト ノィル基などの C 3 - C 6 アルケノィル基が挙げられる。
好適な「 シクロ （ 低級） アルキル力ルバモイル基」 とは「 シクロ （ C 3 — C 7)アルキル力ルバモイル基」 であり 、 シクロプロピル力ルバモイル基、 シ クロブチルカノレバモイル基、 シクロペンチルカルバモイノレ基、 シクロへキシ ルカルバモイル基、 シク口へプチルカルバモイル基などが挙げられる。
Γ ァリ —ノレカノレバモイ ノレ基 J 、 「 ノヽロ アリ —ノレカ ノレバモイ ノレ基」 、 「 アル
( 低級） アルキル基」 および「 アル（ 低級） アルケノィル基」 における好 適な「 ァリ 一ル基」 としては、 フエニル基、 ト リ ル基、 キシリ ル基、 ナフチ ル基などが挙げられる。
「 ハロアリ 一ル基」 および「 ハロゲン」 における好適なハロゲンとしては、 塩素、 臭素、 沃素およびフッ素が挙げられる。
Γ N —[ 複素澴カルボ二ルォキシ（ 低級） アルキル] ( 低級） アルキル 力ルバモイル基」 、 「 複素環カルボニル基」 、 「 複素環力ルバモイル基」 および r 複素環（ 低級） アルキル基」 における好適な「 複素環」 としては、
差 え ； ij （^則 26) 窒素含有複素単環（ 例えば、 ピリ ジル基、 ピロリ ジル基、 ピペリ ジル基、 ピペラジニル基、 2 —ォキソピロリ ジル基等） 、 窒素および酸素含有複素 単澴（ 例えばモルホリ ニル基等） 、 窒素および硫黄含有複素単環（ 例えば、 チオモルホリ ニル基等） 、 ベンゼン縮合窒素含有複素環（ 例えば、 キノ リ ル基等） などが挙げられる。
好適な「 保護された力ルバモイル基 J とは、 ト リ クロロアセチル基、 ジク 口 口ァセチノレ基、 モノクロ口ァセチル基等のハロ （ 低級） ァノレ力ノィノレ基な どの慣用の力ルバモイル保護基で保護されたカルバモイル基を意味する。
Γ 保護されたカルボキシ（ 低級） アルキル基」 および「 保護されたカル ボキシ基」 における好適な r 保護されたカルボキシ基」 としては、 低級ァ ルコキシカルボニル基（ 例えば、 メ ト キシカルボニル基、 エト キシカルボ二 ル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロポキシカルボニル基、 ブト キシカ ノレボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 へキシノレオキシカノレボニル基 等） のよう なエステル化されたカルボキシ基などが挙げられる。
r ァシルォキシ（ 低級） アルケノィル基」 およびジァシルォキシ（ 低級） アルケノィル基」 における好適な「 ァシル基」 としては、 低級アルカノィル 基（ 例えば、 ホルミ ル基、 ァセチル基、 プロピオニル基等） 、 ァロイル基 ( 例えばベンゾィル等） 、 低級アルカンスルホニル基（ 例えばメタンスルホ ニル基、 エタンスルホニル基等） などが挙げられる。
上記例示された基を有するォキサスピロオクタン誘導体（I) の內、 特に好 ましいのは、 R ' として低級アルキル力ルバモイル基または保護されたカル バモイル基を有し、 R 2 と して低級アルコキシ基を有し、 且つ R 3 として式
Figure imgf000007_0001
で示される基を夫々有する化合物である。
そして更に好ましい化合物を例示すると、
6 —メ チノレカルバモイノレォキシー 5 —メ ト キシー 4 — [ 2 —メ チノレー 3 一（ 3 ーメ チルー 2 —ブテニル） ォキシラニル] —1 —ォキサスピロ [ 2 5 ] オクタン
6 一モノ クロロ アセチノレカノレバモイ ノレォキシ一 5 —メ ト キシ一 4 - [ 2 ーメ チルー 3 —（ 3 ーメチルー 2 —ブテニル） ォキシラニル] 一 1 一ォキサ スピロ 〔 2 . 5 ] オクタン
等が挙げられる。
替 本発明によつて提供される血管透過性抑制剤、 あるいは当該作用に基づ く 例えば ¾性胸水または «性腹水の貯留抑制作用剤の剤型は特に制限され るも のではなく 、 薬学的に許容される担体と配合すること により 、 例えば カプセル剤、 錠剤、 頼粒剤、 粉剤、 口腔剤、 舌下剤、 液剤等の各種剤型と して提供される。 そしてこれらの薬剤は、 ヒ ト を含む哺乳動物に経口また は非経口的に投与される。
薬学的に許容される担体としては、 製剤目的として惯用の各種有機ある いは無機担体物質が挙げられる。 すなわち、 賦形剤（ 例えば、 しょ糖、 殿 粉、 マンニット 、 ソルビット 、 乳糖、 ダルコ一ス、 セル口ース、 タルク、 燐 酸カルシウム、 炭酸カルシウム等） 、 結合剤（ セルロース、 メ チルセル口 一 ス、 ヒ ド ロキシプロピルセルロース、 ポリ プロピルピロリ ド ン、 ゼラチン、 アラビアゴム、 ポリ エチレングリ コール、 しょ糖、 殿粉等） 、 崩解剤（ 澱 粉、 カルボキシメ チルセノレロ ース 、 カルボキシメ チルセルロースカルシウム 塩、 ヒ ド ロキシプロピル澱粉、 グリ コール澱 ^ナト リ ウム塩、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 燐酸カルシゥム、 ク ェン酸カルシゥム等） 、 潤沢剤（ 例えばス テアリ ン酸マグネシゥ ム、 エア口ジル、 タルク 、 ラウリ ル硫酸ナト リ ウ ム 等） 、 着香剤（ 例えばクェン酸、 メ ント ール、 グリ シン、 オレンジ末等） 、 保存剤（ 例えば安息香酸ナト リ ウム、 重亜硫酸ナト リ ウム、 メ チルパラベ ン、 プロ ビルパラベン等） 、 安定剤（ クェン酸、 クェン酸ナト リ ゥム、 酢 酸等） 、 懸滞化剤（ 例えばメ チルセルロース、 ポリ ビエルピロリ ド ン、 ステ ァリ ン酸アルミ ニゥム等） 、 分散剤（ 例えば界面活性剤等） 、 水性希釈剤 ( 例えば水） 、 油（ ゴマ油等） 、 基剤ワ ッ クス類（ 例えばカカオバター、 ポリ エチレンダリ コール、 白色ヮセリ ン等） などを用いることができる。 ォキサスピロオクタン誘導体 (I) の投与量は、 化合物の種類の他、 血管透 過性の亢進を招く 基礎疾患の種類、 例えば癌の種類や部位、 患者の体重お よび または年令、 さらに投与経路などの種々の要因により 増減すること ができ、 その好ましい投与量は、 通常、 注射の場合 0 . 0 1 〜 1 0 m g / k g //日および経口投与の場合 0 . 5 〜5 0 m g / k g 日の範囲の投与 量から選択すること ができる。
次に、 この発明を試験例により 説明する。
試験例 1
( 1 ) 試験化合物：
6 —メ チルカルバモイルォキシ一 5 —メ ト キシー 4 — [ 2 —メ チルー 3 — ( 3 —メ チルー 2 —ブテュル） ォキシラニル] 一 1 ーォキサスピロ [ 2 . 5 ] オクタン
差！^ え ^^H!12O ( 2 ) 薬剤処方
a . 徐放性製剤
1 配合量 （ g )
成 分
本発明製剤 プラセボ製剤 試験化合物 1.00 0
LG A- 50 1 0 (注 1 ) 5.00 5.00
カーブレックス (注 2) 0.04 0.04
( 注 1 ) : 乳酸とグリ コール酸を反応させて得られる生体分解性高分子
化合物（ 和光純薬製）
( 注 2 ) ： 含水二酸化珪素（ 塩野義製薬製）
徐放性製剤は、 フリ ーザーで貯蔵した。
b . ビヒ クル
表 2
Figure imgf000009_0001
ビヒ クルは、 室温で保存した。
試験動物への投与を行う 直前に、 上記徐放性製剤（ 6 0 . 4 mg ： 本発 明製剤においては、 試験化合物と して 1 0 mg に相当） を、 上記ビヒ クル ( 2 0 ml ) に添加し、 スパーテルで軽く 攪拌して懸濁液を得る。
( 3 ) 腫瘍細胞および試験動物内移植用細胞の調製：
腫疡細胞としては、 Meth A fibrosarcoma ( マウス線維肉腫） を用い、 これ を BALB/c系マウスの腹腔内で 7 日毎に継代維持した。 ここに得られた Meth A 細胞を Hanks'液で洗浄し、 Hanks'液に懸濁させた細胞を Trypan blue dye
差替 え ； A.則 26〉 exclusion 法にて生細胞数を計数し、 胸腔内移植用として 5 X I 0 6 cells/ml, また腹腔內移植用として 1 . 2 5 X 1 0 7 cells/mlの試験動物内移植用細胞を 調製した。
( 4 ) 投与スケジュール：
a . 癌性胸水貯留に対する作用の検討
BALB/c系マウスを 2 群（ 各群 6 匹） に分け、 夫々の胸腔内に Meth A細胞 ( 5 X 1 0 5 cells/0.1 ml/mouse) を移植した。 一方の群には、 移植当日、 2 日 後、 4 日後の合計 3 回に渡って本発明製剤を皮下投与した（ 10 mg/kg) 。 他 方の群についても、 同じスケジュールでプラセボ製剤を投与した。 腫癌の 移植後 6 日 目に胸水を採取した。
b . 瘙性腹水貯留に対する作用の検討
BALB/c系マウスを 2 群（ 各群 6 匹） に分け、 夫々の腹腔内に Meth A細胞 ( 2 . 5 X 1 0 6 cells/0.2 ml/mouse) を移植した。 一方の群には、 移植当日、 2 日後、 4 日後の合計 3 回に渡って本発明製剤を皮下投与した（ lO mg/kg) 。 他方の群についても 、 同じスケジュールでプラセボ製剤を投与した。 腫疡 の移植後 7 日 目に腹水を採取した。
( 5 ) 試験結果：
a . 癌性胸水貯留に対する作用
採取し た胸水の量を測定した。 次に遠心分離操作によって胸腔內钿胞 ( 腫疡細胞を含む） を除去し、 除去後の胸水量を測定した。 それらの结果 は表 3 に示す通り である。 いずれも 平均 ± S.E.で示した。 なお表中プラセボ 製剤投与群のマウス数が 2 とあるのは、 後述の様に、 6 匹中 4 匹が死亡し、 2 匹のデータしか得られなかつたからである。
表 3
Figure imgf000010_0001
* ： p < 0.05 vs placebo ** ： p < 0.01 vs placebo
( 等分散の時 student の t検定、
等分散でない時 aspin-Welch の t検定）
差替 え ffi ¾ 則 26) 貯留された胸水の総量（ 細胞を含む） は、 プラセボ製剤投与群で 1 . 1 m l であったのに対し、 本発明製剤投与群では 0 . 4 m l であり 、 本発明 製剤による有意な胸水貯留量抑制効果が認められた。 また胸腔内細胞を除 去した後の胸水量においても、 プラセボ製剤投与群で 0 . 7 m l であった のに対し、 本発明製剤投与群では 0 . 2 m l であり 、 ここでも本発明製剤 による有意な胸水貯留量抑制効果が認められた。
更に試験動物の死亡については、 プラセボ製剤投与群で 6 匹中 4 匹であ つたのに対し、 本発明製剤投与群では死亡が認められず、 本発明製剤によ る有意な延命効果が認められた。
b . 癌性腹水貯留に対する作用
採取した腹水の量を測定した。 次に遠心分離操作によって腹腔内細胞 ( 腫瘍細胞を含む） を除去し、 除去後の腹水量を測定した。 それらの結果 は表 4 に示す通り である。 いずれも平均 ± S.E.で示した。 なお本試験ではマ ゥスの死亡は観察されなかつた。
表 4
Figure imgf000011_0001
** : p < 0.01 vs placebo
( 等分散の時 student の [検定、
等分散でない時 aspin- Welch の t検定）
貯留された腹水の総量（ 細胞を含む） は、 プラセボ製剤投与群で 3 . 5 m l であったのに対し、 本発明製剤投与群では 1 . O m l であり 、 本発明 製剤による有意な腹水貯留量抑制効果が認められた。 また腹腔内細胞を除 去した後の腹水量においても、 プラセボ製剤投与群で 2 . 2 m l であった のに対し、 本発明製剤投与群では 0 . 5 m l であり 、 ここでも本発明製剤 による有意な腹水貯留量抑制効果が認められた。
試験例 2
( 1 ) 試験化合物：
6一モノ クロロアセチルカルバモイルォキシ一 5 —メ ト キシー 4一 [ 2 -
差替 え β ¾ (規則 26) メ チル—3 — ( 3 ーメ チルー 2 —ブテ二ノレ） ォキシラエル] ー1 ーォキサス ピロ [ 2 . 5 ] オクタン
( 2 ) 薬剤処方：
本発明製剤については、 試験化合物 86.0mg を、 プロピレングリ コール 3.0ml に溶解したものをミ ニポンプ（ 注 1 ) に封入して用いた。 一方プラセ ボ製剤については、 前記プロピレングリ コールのみを前記ミ 二ポンプに封 入して用いた。
注 1 ： AZLET Mini-Osomotic Pump Model 2001： 1.0 μ. 1/hour < mean pumpingrate で 7 日間持続的に薬液を放出することができる。
( 3 ) 腫瘍細胞および試験動物の胸腔内移植用細胞の調製：
試験例 1 と同じ条件で調製した。
( 4 ) 癌性胸水の貯留抑制作用を検討する為の投与スケジュール：
BALB/c系マウスを 2 群（ 各群 5 匹） に分け、 夫々の胸腔内に Meth A細胞 ( 5 X 1 0 5 cells/0.1 ml/mouse) を移植した。 一方の群には、 前記ミ 二ポンプ に封入した本発明製剤を移植当 日に皮下移植し、 他方の群についても 、 同 じスケジュールでプラセボ製剤を投与した。 本発明製剤投与群では、 試験 化合物を 32mg/kg/day の投与量で投与したことに相当する。 腫疡の移植後 5 日 目に胸水を採取した。
( 5 ) 試験結果：
試験例 1 と 同じ方法で測定した。 結果は表 5 に示す通り である。 いずれ も 平均土 S.E.で示した。
表 5
Figure imgf000012_0001
* ： p < 0.01 vs placebo
( 等分散の時 student の t検定、
等分散でない時 aspin- Welch の t検定）
貯留された胸水の総量（ 細胞を含む） は、 プラセボ製剤投与群で 0
替 I ' 3ί則 26) m l であったのに対し、 本発明製剤投与群では 0 . 1 m l であり 、 本発明 製剤による有意な胸水貯留量抑制効果が認められた。 また胸腔内細胞を除 去した後の胸水量においても 、 プラセボ製剤投与群で 0 . 5 m l であった のに対し、 本発明製剤投与群では 0 . 1 m l であり 、 ここでも本発明製剤 による有意な胸水貯留量抑制効果が認められた。
試験例 3
( 1 ) 試験化合物：
試験例 2 と同一化合物
( 2 ) 薬剤処方：
本発明製剤については、 試験化合物 105mg を、 1 0 %ポリ ォキシェチレ ン硬化ヒマシ油（ H C O— 6 0 ) 含有生理食塩水 6.0mlに溶解したものを用 いた。 プラセボ製剤については、 前記 1 0 %ポリ ォキシエチレン硬化ヒ マシ 油含有生理食塩水のみを用いた。
( 3 ) 腫疡細胞および腫瘍細胞由来の血管透過性亢進物質の調製： 腫疡細胞は試験例 1 と 同じ 条件で継代維持し た調製し た Meth A fibrosarcoma ( マウス線維肉腫） を用い、 これをマウスに移植した。 移植後 6 日 目のマウスから腹水を採取し、 腫瘍細胞を除去し （ 2000rpm,10min)、 腹 水上清を、 腫瘍細胞由来の血管透過性亢進物質として使用した。
( 4 ) 投与スケジュ一ル：
Hartley 系モルモッ ト を 2 群（ 各群 4 匹） に分け、 一方の群に本発明製剤 を皮下投与した（ 投与量： 32mg/kg) 。 他方の群には、 プラセボ製剤を同量 皮下投与し た。 投与 1 時間後に、 Evans blue を生理食塩液に溶解し た (10mg/ml) 溶液を 1 ml 静脈内投与し、 その直後、 腹水上淸を 0.1ml 皮内投与 した。 そして 3 0 分後に Evans blueの漏出したモルモッ ト の皮を採取し、 1 ml の 0.1N-KOH液に浸し、 一夜溶解させた。 溶解後、 アセト ン— 2.5Nり ん酸混 合液（ 1 7 : 3 ) を 4 ml添加して Evans blueを抽出し、 抽出液の O D 62。 を測 定した。
( 5 ) 試験結果：
抽出液の O D 620 を測定した結果は表 6 に示す通り である。 いずれも 平均 ± S.E.で示した。
表 6
Figure imgf000013_0001
替 え ^ ( 26) * : p < 0.05 vs placebo
( 等分散の時 student の t検定、
等分散でない時 aspin- Welch の t検定）
プラセボ製剤投与群の O D 620 が 0 . 1 1 7 であったのに対し、 本発明製 剤投与群の O D 62fl は 0 . 0 8 2 であり 、 血管からの Evans blueの漏出量は、 本発明製剤の投与によつて有意に減少したことが明らかである。 即ち本発 明製剤は、 腫疡細胞に由来する血管透過性亢進物質に基づく 血管透過性促 進作用を有意に抑制できることが明らかとなった。 産業上の利用可能性
本発明は以上の様に構成されているので、 血管透過性抑制剤、 特に例え ば癌性胸水や癌性腹水の貯留を抑制できる医薬品が提供されることとなつ た。
替 え （¾ 26)

Claims

請 求 の 範 囲
. 一般式
Figure imgf000015_0001
C 式中 R 1 は力ルバモイル基； 低級アルキル力ルバモイル基； ヒ ド ロキシ ( 低級） アルキル力ルバモイル基； 低級アルコキシ（ 低級） アルキル力ルバ モイ ル基； 低級アルキルチオ（ 低級） アルキル力ルバモイル基； 低級アル コキシカルボ二ル（ 低級） アルキル力ルバモイル基； 低級アルキルカルバモ ィルォキシ（ 低級） アルキル力ルバモイル基； ジ（ 低級） アルキルカルバモ ィル基； N — [ ヒ ド ロキシ（ 低級） アルキル] ( 低級） アルキル力ルバモイ ル基； N — [ ヒ ド ロキシ（ 低級） アルキル] ( 低級） アルキル力ルバモイ ル ォキシ（ 低級） アルキル力ルバモイノレ基； 低級アルキル力ルバモイルォキシ ( 低級） アルケノ ィル基； N—[ 複素環カルボ二ルォキシ（ 低級） アルキ ル] 低級） アルキル力ルバモイル基； シクロ （ 低級） アルキル力ルバモイ ル基； ァリ 一ルカルバモイル基； ハロアリ 一ルカルバモイル基； 保護された 力ルバモイル基； 低級アルキルチオ力ルバモイル基； 複素環力ルバモイ ル 基； アル（ 低級） アルケノ ィル基； 低級アルコ キシカルボニル基； 低級ァ ルキル基、 ヒ ド ロキシ基、 ヒ ド ロキシ（ 低級） アルキル基、 低級アルコキシ ( 低級） アルキル基または低級アルコキシカルボ二ル基を有していても よい 複素環カルボニル基； 低級アルキル基； カルボキシ（ 低級） アルキル基； 保護されたカルボキシ（ 低級） アルキル基； ハロゲンまたは低級アルコキシ 基を有していても よいアル（ 低級） アルキル基： 複素環（ 低級） アルキル 基； 低級アルキル力ルバモイル（ 低級） アルキル基； ヒ ド ロキシ （ 低級） アルケノ ィル基； ァシルォキシ（ 低級） アルケノ ィル基またはジァシルォキ シ（ 低級） アルケノ ィル基； R 2 は低級アルコキシ基および R 3 は
式
Figure imgf000015_0002
差替 え 用紙 （規則 26) CH3
式 ~~ {^- ~~ CH2 CH = CHR6
0
( 式中、 R 6 は保護されたカルボキシ基）
式
Figure imgf000016_0001
( 式中、 R 6 は前と同じ意味）
式
式
Figure imgf000016_0002
( 式中、 R 7 は保護されたカルボキシ（ 低級） アルキル基またはハロゲンを 有していてもよいアル（ 低級） アルキル基） 、 または
Figure imgf000016_0003
( 式中、 R 8 はァシル基）
を夫々意味する ]
で示されるォキサスピロオクタン誘導体または医薬と して許容されるその 塩を、 医薬と して許容される担体と 共に含有することを特徴とする血管透 過性抑制剤。
2 . ォキサスピロオクタン誘導体 (1) を示す一般式中、 R 1 が低級アルキル 力ルバモイル基、 R 2 が低級アルコキシ基、 および R 3 が式
Figure imgf000016_0004
差替 え 用 （ 則 26) で示される基をそれぞれ意味する請求項 1 記載の血管透過性抑制剤。
3 . ォキサスピロオクタン誘導体（1) が 6 —メ チルカルバモイルォキシ一 5 ーメ ト キシー 4 一 [ 2 一メ チル一3 —（ 3 ーメチルー 2 —ブテニル） ォキシ ラニル] 一 1 ーォキサスピロ [ 2 . 5 〕 ォクタンである請求項 2 記載の血管 透過性抑制剤。
4 . ォキサスピロオクタン誘導体 (1) を示す一般式中、 R 1 が保護された力 ルバモイル基、 R 2 が低級アルコキシ基、 および R 3 が式
C H 3 C H 3
― C H 2 C H = C、
0 C H 3 で示される基をそれぞれ意味する請求項 1 記載の血管透過性抑制剤。
5 - ォキサスピロオクタン誘導体（1) が 6 —モノクロロアセチルカノレバモイ ルォキシー 5 —メ ト キシー 4 — [ 2 ーメ チルー 3 —（ 3 一メ チル一 2 —ブテ ニル） ォキシラニル] 一 1 ーォキサスピロ [ 2 . 5 ] オクタンである請求項 4 記載の血管透過性抑制剤。
6 - 血管透過性抑制剤が癌性胸水または癌性腹水の貯留抑制作用剤である 請求項 1 〜5 のいずれかに記載の血管透過性抑制剤。
7 - 請求項 1 〜5 のいずれかに記載の血管透過性抑制剤を含有する S性胸 水または瘙性腹水の貯留抑制剤。
8 . 請求項 1 〜5 のいずれかに記載のォキサスピロォクタン誘導体 (1)または 医薬として許容されるその塩を用いて哺乳動物の血管透過性を抑制する方 法。
9 . 請求項 1 〜5 のいずれかに記載の血管透過性抑制剤を用いて癌性胸水 または癌性腹水の貯留を抑制する方法。
差替 え （ 則 26)
1 0 . 血管透過性抑制剤の製造のための請求項 i 〜5 のいずれかに記載の ォキサスピロオクタン誘導体 (1)または医薬として許容されるその塩の用途。
差替 え 則 26)
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