WO1997011939A1

WO1997011939A1 - Procede d'elaboration de 4-methylenepiperidines

Info

Publication number: WO1997011939A1
Application number: PCT/JP1996/002810
Authority: WO
Inventors: Takanobu Naito
Original assignee: Kaken Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date: 1995-09-28
Filing date: 1996-09-26
Publication date: 1997-04-03
Also published as: DE69615063D1; JP4035166B2; KR100403246B1; AU7096496A; EP0881215A1; US6054586A; KR19990063821A; CN1125814C; CA2233617A1; EP0881215B1; EP0881215A4; CN1198156A; DE69615063T2

Description

明細メチレンピぺリジンの ^ 造方法技術分野

本発明は、抗真菌斉 U として有用であるとが知られている式（珊）：

(環）

で示されるィヒ合物（国際公開第 9 4 / 2 6 7 3 4 号パンフレッ卜（ 1994 )の実施例 1 に記載の化合物）の合成中間体である、 4 — メチレンピペリジンの製造方法に関する。背景技術

4 ーメチレンピぺリジンの合成法としては、 4 — プロモキヌクリジンの水溶液を加熱する方法（ピープレンネィセン（P. Brenneisen) ら、ヘルべティ力 · キミ力 · ァクタ（Helv. Chim. Acta)48(l)巻、 146 ~ 156頁（ 1965年））、 N — ペンジノレー 4 — ピペリドンにウィティヒ試薬（Wittig reagent)を作用させ、ついで脱べンジノレ化してえる方法 ( ェムミムラ（M. Mimura) ら、ケミカノレ ' アンド ' ファーマシュ一ティ力ノレ · ブルティン（Chem. Pharni. Bull. )41 (11) 巻、 1971〜 1986頁（1993年））が知られているが、原料が入手しにくい、あるいはウィティヒ試薬など高価な試薬を使用するため、いずれの方法も大量の 4 ーメチレンピペリジンを安価に製造することは困難である。

本発明の目的は 4 ーメチレンピぺリジンを、安価で大量に入手可能な原料から、短工程で効率よく製造する方法を提供することにある。発明の開示

前記 g 的を達成するために本発明者は鋭意研究を重ねた結果、安価に容易に入手できるイソ二ペコチン酸エステノレを原料として用いる安価な 4 — メチレンピぺリジンの製造法を見いだした。

本発明は、式（ V ) ：

( 式中、 X は塩素原子または臭素原子を表し、 R ² はベンゾィノレ基またはァセチノレ基を表す）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させることからなる、式（ VI ) ：

(式中、 R ² は前記と同じである）で示されるメチレン化合物の製造方法、

式（ m ) ：

( 式中、 R ¹ はメチノレ基またはェチル基を表し、 R ² はベンゾィル基またはァセチル基を表す）で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリゥムまたは水素化ホウ素リチウムで還元すること力、らなる、式（ IV ) ：

( 式中、 R ² は前記と同じである）で示されるアルコールの製造方法、

式（ IV ) ：

( 式中、 R ² はベンゾィル基またはァセチノレ基を表す）で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させること力、らなる、式（ V ) ：

( 式中、 X は塩素原子または臭素原子を表し、 R ² は前記と同じである）で示されるハロゲンィ匕物の製造方法、式（ m ) ：

( 式中、 R ¹ はメチル基またはェチノレ基を表し、 R ² はべンゾィノレ基またはァセチノレ基を表す）で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナ卜リゥムまたは水素化ホウ素リチウムで還元し、えられた式（ w ) ：

( 式中、 R ² は前記と同じである）で示されるァノレコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、えられた式（ V ) ：

( 式中、 X は塩素原子または臭素原子を表し、 R ² は前記と同じである）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲンィ匕水素剤を作用させることからなる、式（ VI ) ：

( 式中、 R ² は前記と同じである）で示されるメチレン化合物の製造方法、

式（ I ) ：

( 式中、 R ¹ はメチノレ基またはェチノレ基を表す）で示されるイソ二ペコチン酸エステルに、塩基存在下または非存在下、式（ Π ) ： R ² X または式（ Π ' ) ： ( R ² ) ₂ 0 (式中、 R ² はべンゾィノレ基またはァセチノレ基を表し、 X は塩素原子または臭素原子を表す）で示されるァシル化剤を作用させること力、らなる、式（ m ) ：

( 式中、 R ¹ および R ² は前と同じである）で示されるエステルの製造方法、

式（ VI ) ：

(VI)

N

R2

( 式中、 R ² はべンゾィノレ基またはァセチル基を表す）で示されるメチレンィ匕合物を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解することからなる、式（ H ) ：

で示される 4 — メチレンピペリジンの製造方法および式（ I ) ：

( 式中、 R ¹ はメチル基またはェチル基を表す）で示されるィソニペコチン酸エステノレに、塩基存在下または非存在下、式（ Π ) ： R ² X または式（ Π ' ) ： ( R ² ) ₂ 0 (式中、 R ² はベンゾィル基またはァセチノレ基を表し、 X は塩素原子または臭素原子を表す）で示されるァシル化剤を作用させ、えられた式（ m ) ：

( 式中、 R ¹ および R ² は前記と同じである）で示されるエステノレを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリゥムまたは水素ィ匕ホウ素リチウムで還元し、えられた式（ W ) ：

( 式中、 R は前記と同じである）で示されるァノレコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲンィ匕剤を作用させ、えられた式（ V ) ：

(式中、 X および R ² は前記と同じである）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させ、えられた式（ VI ) ：

(式中、 R ² は前記と同じである）で示されるメチレンィ匕合物を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解することからなる、式（ M ) ：

(VE)

で示される 4 — メチレンピペリジンの製造方法に関するものである。発明を実施するための最良の形態以下に本発明の方法を工程にしたがって説明する。本発明のそれぞれの工程は、 g レべノレから 1 0 0 k g レべルの範囲のいかなる量の出発化合物を用いても実施することができ、用いる出発化合物の量に応じて溶媒の量は決定すればよい。

式（ I ) ：

( 式中、 R ¹ はメチノレ基またはェチル基を表す）で示されるイソ二ペコチン酸エステルに、塩基存在下または非存在下、式（ Π ) : R ² X または式（ Π ' ) ： ( R ² ) ₂ 0 (式中、 R ² はべンゾィノレ基またはァセチル基を表し、 X は塩素原子または臭素原子を表す）で示されるァシル化剤を作用させて、式（ ID ) ：

( 式中、 R ¹ および R ² は前記と同じである）で示されるエステルをうる。イソ二ペコチン酸エステルは市販のものが使用でき、たとえば東京化成工業（株）から入手できる。反応で使用されるァシル化剤（ Π ) として好ましいものは、酸ノヽロゲンィ匕物であるべンゾイルクロリドぉよびァセチルクロリド、酸無水物である無水酢酸および無水安息香酸であり、とくに安価に入手可能で、生成物を精製しやすい点力、らベンゾイルク口リドが好ましい。ァシルイ匕剤（ Π ) の使用量は、イソ二ペコチン酸エステル（ I ) に対して 1 〜 2 モノレ当量、好ましくは 1 〜 1 . 2 モル当量である。塩基が使用されるばあいは、ピリジン、トリエチルアミンもしくはモノレホリンなどの有機塩基または水酸化ナトリゥム、水酸化力リゥ厶、炭酸ナ卜リゥ厶、炭酸力リゥムもしくは炭酸水素ナトリゥムなどの無機塩基が使用される。塩基の使用量は、イソ二ペコチン酸エステル（ I ) に対して等量〜過剰量、好ましくは 1 〜 1 . 5 モノレ当量である。

反応は溶媒を使用してまたは使用せずに行なわれる。溶媒の例としては、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびへキサンなどの炭化水素系溶媒、酢酸ェチルおよび酢酸ブチルなどのエステル系溶媒、 N ， N — ジメチルホルムアミドおよび N , N — ジメチルァセトアミドなどのァミド系溶媒、ジォキサン、テトラヒドロフランおよびジィソプロピノレエーテノレなどのエーテノレ系溶媒、ジクロロメタン、 1 , 2 — ジクロロェタンおよびクロロホノレムなどのハロゲン化炭化水素系溶媒、 2 種以上の前記溶媒の混合物ならびに少なくとも 1 種の前記溶媒と水との混合溶媒があげられる。反応は冷却下、室温または必要な場合は加熱下にて、反応温度一 2 0 て〜 1 0 0 °C で行われる。反応時間は 1 〜 2 4 時間である。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。また、えられたィ匕合物は常法にしたがい精製してもよい。

つぎに、エステノレ（ m ) をメタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリゥムまたは水素ィヒホウ素リチウムで還元し、式（ IV )

( 式中、 R ² は前記と同じである）で示されるアルコールをうる。水素化ホウ素ナトリゥムまたは水素化ホゥ素リチウムの使用量は、エステル（ ΠΙ ) に対して：！〜 2 モル当量である。メタノールの使用量は水素化ホウ素ナトリゥムまたは水素ィヒホウ素リチウムに対して 1 〜 3 モル当量、好ましくは 3 モル当量である。使用される有機溶媒としては、ジォキサンおよびテ卜ラヒド口フランなどのエーテル系溶媒、 t e r t — ブタノールなどの三級アルコ一ノレ系溶媒ならびに N , N — ジメチルホルムアミドおよび N ， N — ジメチルァセトアミドなどのアミド系溶媒などがあげられる。メタノーノレと有機溶媒の割合は 1 ： 3 〜 1 ： 1 0 ( v / v )である。メタノ - - ルは、エステル（ m ) および水素化ホウ素ナトリゥムもしくは水素化ホゥ素リチウムを有機溶媒に加えた反応液に冷却下（ 0 °c 〜 3 0 ) で 2 〜 6 時間かけて添加され、水素ガスの発生が弱まったのち、撹拌下冷却下（ 0 て〜 2 0 て）で 0 . 5 〜 2 時間、室温で 1 時間晚反応させ、最後に反応を完結させるために撹拌下 4 0 X：〜 6 0 °c で 1 〜 6 時間反応させる。また反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通 •ffi- ft: で行われる。

HiJ S己の反応においてメ夕ノールをエタノーノレ、プロパノールなどの低級アルコールに変えても同様に反応を行うことができる。なお、えられた化合物は常法にしたがい精製してもよい。つぎに、アルコール（ IV ) に、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、式（ V ) ：

( 式中、 X および R ² は前記と同じである）で示されるハロゲンィ匕物をうる。ハロゲン化剤としては、たとえばチォニルクロリド、五塩ィ匕リン、三臭ィ匕リンおよびォキシ塩ィ匕リンなどがあげられる。とくに塩基非添加でチォニルクロリドを使用する方法が反応後効率よく処理できるので好適である。ハロゲンィヒ剤の使用量は、アルコール

( IV ) に対して 1 〜 2 モル当量、好ましくは 1 〜： L . 5 モル当量である。塩基を使用するばあい、ピリジンまたはトリエチノレアミンなどの有機アミンが使用される。使用される有機溶媒としては、トルエン、キシレン、ベンゼンおよびクロロベンゼンなどの芳香族系溶媒、ジク口ロメタン、 1 ， 2 — ジクロロェタンおよびクロロホノレムなどのハロゲンィ匕炭化水素系溶媒ならびに n — へキサンおよびシクロへキサンなどの炭ィヒ水素系溶媒があげられる。反応温度は 0 て〜使用される溶媒の沸点の間で適宜決定される。反応時間は 1 〜 2 4 時間である。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。なお、えられたィ匕合物は常法にしたがい精製してもよい。

つぎに、ハロゲン化物（ V ) に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させ、式（ VI ) ：

( 式中、 R ² は前記と同じである）で示されるメチレン化合物をうる。脱ハロゲンィ匕水素剤としては、たとえば力リウム一 t e r t — ブトキシド、ナトリウム一 t e r t — ブトキシド、ナトリウムメトキシドまたはナトリウムェトキシドなどのアル力リ金属のアルコキシド力、反応性が高く、安価に入手できるので、好適である。脱ハロゲンィヒ水素剤の使用量は、ハロゲンィ匕物（ V ) に対して 1 〜 5 モル当量、好ましくは 1 〜 4 モル当量である。使用する有機溶媒としては N , N — ジメチノレホノレムアミド、 N , N — ジメチノレアセトアミド、ジメチルスノレホキシドなどが好適である。反応時間は 0 . 5 〜 2 4 時間、好ましくは 0 . 5 ~ 5 時間である。反応温度は一 1 0 °C〜 1 0 0 て、好ましくは 0 て〜 6 0 °C である。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。なお、えられたィ匕合物は常法にしたがい精製してもよい。

つぎに、メチレンィ匕合物（ VI ) を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解し、式（ W ) ：

で示される 4 ーメチレンピぺリジンをうる。使用される強ァノレ力リとしては水酸ィヒナトリゥムおよび水酸ィ匕カリゥムなどがあげられる。強ァノレ力リの使用量はメチレン化合物（ VI ) に対して 1 〜 3 モル当量である。使用される有機溶媒としては、エチレングリコ一ノレまたはプロピレングリコールなどの高沸点のアルコールが好適である。水と有機溶媒の割合は 1 ： 2 0 1 ： l (v v)である。反度は 8 0 1 5 0 °C であり、反応時間は 1 6 時間である。反応後、 4 — メチレンピぺリジンは常圧または減圧下蒸留により反応混合物から単離される。また、反応はいかなる圧力下でも行いうるが、通常常圧で行われる。なお、えられたィ匕合物は常法にしたがい精製してもよい

のようにしてえられる 4 ーメチレンピペリジンは通常 2 0 7 0 重量％の水を含有しているが、必要に応じてシク口へキサンを加え共沸脱水すると含水率 2 0 重量 % 以下の 4 — メチレンピペリジンまたは無水の 4 — メチレンピぺリジンをうることもできる。さらにたとえば、塩酸または硫酸などの酸を加えて中和し、水を留去すれば酸との塩をえることもできる。

以下に実施例により本発明の方法を具体的に説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。以下に記載する「％」はほかにことわりのない限り「重量％」を意味する。反応は常圧で行なった。

実施例 1

N — ベンゾィノレイソ二ペコチン酸ェチノレ（ B ) の合成イソ二ペコチン酸ェチノレ（ A ) 1 5 7 . 2 1 g ( l m o l ) にピリジン 7 9 . 1 0 g ( 1 m 0 1 ) およびトルエン 1 を加え、 9 °C に冷却後、ベンゾイルクロリド 1 4 7 . 6 g ( 1 . 0 5 m o l ) を冷却下、 1 0 〜 2 0 °C で 3 0 分間かけて滴下した。反応液をさらに氷冷下 1 時間、室温で 1 時間撹拌後、水 5 0 O m i を加え有機層を分液した。有機層を水 1 0 0 m £ 、 5 % 炭酸水素ナトリウム水溶液 2 0 0 m で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム 1 0 g を加え乾燥後溶媒を留去した。 N — べンゾイノレイソニぺコチン酸ェチノレ（ B ) カヽ' 2 6 2 . 4 8 g えられた。えられた化合物の N M R スぺクトルを測定した。以下にその結果を示す。

NMR (CDC1₃) δ ： 1. 27 ( 3H, t, J = 7. 2Hz) , 1. 5-2. 2 (4H, br) ,

2. 5-2. 65 ( 1H, πι) , 2. 9-3. 2 C2H. br) ,

3. 6-3. 9 ( 1 H, br ) , 4. 16 ( 2 H , q , J = 7. 2 H z ) ,

4. 4-4. 7 ( 1 H, br ) , 7. 40 (5H, m )

実施例 2

N — べンゾイノレー 4 — ヒドロキシメチノレビペリジン（ C ) の合成

実施例 1 でえられた N — べンゾイノレイソニペコチン酸ェチノレ（ B ) 2 6 1 . 4 8 g ( 1 m 0 1 ) にジォキサン 8 0 0 m £ を力 Π えて溶かし、 8 てに冷却した。冷却下、水素化ホウ素ナトリウム 7 5 . 6 7 g ( 2 m o l ) を加え、ついで冷却下、メタノール 2 4 3 m £ を 1 5 〜 1 8 で発泡により反応液があふれないように 2 時間かけて滴下した。反応液を 2 0 て以下に冷却しながら 0 . 5 時間、室温で一晩撹拌後、撹拌下 4 5 °C で 6 時間加熱した。反応終了後、反応液を室温まで冷却し、氷水 7 0 0 m を力 Π え 3 N 塩酸で中和した（ 4 0 0 m を要した）。ついで、減圧下ジォキサンを留去し、水 2 0 0 m £ およびジクロロメタン 3 0 0 m を加え有機層を分液した。水層をジクロロメタン 1 0 0 £ で 2 回抽出し、有機層を合わせ、無水硫酸マグネシゥム 1 0 g で乾燥し、 N — べンゾイノレー 4 — ヒドロキシメチルビペリジン（ C ) を約 1 m o 1 含むジクロロメタン溶液約 8 0 0 m £ 力えられた。この溶液はそのまま次のェ程（実施例 3 ) に使用した。溶液の一部を分取し溶媒を留去後 N M R スぺクトルを測定した。以下にその結果を示す。

NMR (CDC1₃ ) δ : 1. 05- 1. 35 (2H, br ) , 1. 6- 1. 9 (3H, br) ,

2. 5 ( 1 Η, br s) , 2. 65-3. 1 (2H, br) ,

3. 4-3. 5 (2H, m) , 3. 65-3. 85 ( 1 H, br)

4. 6-4. 9 ( 1 H, br ) , 7. 4 ( 5H, m)

実施例 3

N — べンゾィノレ一 4 一クロロメチノレビペリジン（ D ) の合成

実施例 2 でえられた N — ベンゾィル一 4 — ヒドロキシメチルビペリジン（ C ) のジクロロメタン溶液 8 0 0 m £ ( N — ベンゾィゾレー 4 — ヒドロキシメチノレビペリジン約 l m o l 含有）にチォニノレクロリド 1 0 9 m £ ( 1 . 5 m o 1 ) を 2 時間かけて、反応温度 2 5 〜 3 0 °C を維持しながら滴下した。ついでえられた反応液を室温で 1 時間、 3 5 °C で 8 時間撹拌した。反応終了後、溶媒および過剰のチォニノレクロリドを留去すると、 N — ベンゾィル — 4 — クロロメチノレビペリジン（ D ) 2 4 8 . 9 6 g が黄褐色の油状物としてえられた。えられた化合物の N M R スぺクトルを測定した。以下にその結果を示す。

NMR (CDC1₃) δ : 1. 15- 1. 5 C2H. br ) , 1. 7-2. 05 (3Η, br) ,

2. 65-3. 15 (2H, br) , 3. 4-3. 5 (2Η, m ) ,

3. 7-4. 0 ( 1 Η, br) , 4. 7-5. 0 ( 1 Η, br) ,

7. 4 (5Η, m)

実施例 4

Ν — べンゾィノレ一 4 — メチレンピペリジン（ E ) の合成実施例 3 でえられた Ν — ベンゾィノレ一 4 一クロロメチルビペリジン（ D ) 2 4 8 . 9 6 g (約 1 m o 1 ) を N ， N — ジメチノレホノレムアミド 1 に溶力、し、えられた溶液を 5 °Cに冷却後、カリウム — t e r t — ブトキシド 1 6 8 . 3 2 g ( 1 . 5 m o l ) を 1 0 ~ 2 0 °C で約 1 時間力、けて 5 回に分けて添加した。添加後 1 0 〜 2 0 てで 4 0 分間撹拌したのち、反応液を 1 N 塩酸 5 0 0 m £ と砕氷 5 0 0 g の混合液中に注加した。ついでトルエン 2 0 0 m £ を加え有機層を分液した。水層をトルエン 2 0 0 m £ で抽出し、有機層を合わせ、水 5 0 0 m £ で洗浄後減圧下溶媒を留去した。 N — ベンゾィル一 4 ーメチレンピペリジン ( E ) 1 9 3 . 7 8 g が黄褐色の油状物としてえられた。えられたィヒ合物の N M R スぺクトルを測定した。以下にその結果を示す。

NMR (CDC1₃) <5 : 2. 1-2.45 (4H, br) 3. 3-3. 55 (2H, br)

3.65-3. 9 (2H, br ) 4.80 (2H, s) ,

7.4 (5H, m)

実施例 5

4 — メチレンピペリジン ( F ) の合成

実施例 4 でえられた Ν 一ベンゾィルー 4 — メチレンピペリジン（ Ε ) 1 9 3 . 7 8 g ( 約 1 m o 1 ) にェチレングリコール 3 0 0 m £ 、水酸化力リウム 8 4 . 1 7 g ( 1 . 5 m ο 1 ) 、水 3 0 m £ を加え撹拌下 1 1 0 °cで 2 時間加熱した。反応終了後、水 1 1 0 m £ を加え室温まで冷却したのちトルェン 1 5 0 m を加え、濃塩酸で p H 3 に調整した（ 1 8 6 m £ を要した）。析出した安 ,害、香酸の結晶を濾別し、濾液を 1 N 水酸化ナトリウム水溶液で p H 4 に調整したのち、水を減圧下留去した。ついで残留液に水酸化力リゥム 5 6 g ( 1 m o 1 ) を加え蒸留した。沸点 9 7 ~ 1 1 0 °C で留出した留分を集めて 4 ーメチレンピペリジン ( F ) 力 q 1 8 g えられた。この留出液中には無水の 4 ーメチレンピぺリジンカ^! 6 3 % 含まれていた ( 0 . 1 N H C 1 滴定により算出）。実施例 1 のイソ二ペコチン酸ェチル（ A ) からの通算収率は 7 6 % であつた。えられた化合物の N M R スぺクトノレを測定した。以下にえられた結果を示す。

NMR (CDC1₃) δ : 2. 18 (4H, t , J = 5.61 ) , 2.86 (4H, , J -5.61 ) , 4. 81 (2H, s)

実施例 6

N — べンゾイノレー 4 — クロロメチルピペリジン（ D ) の合成

N — べンゾイノレー 4 ーヒドロキシメチノレビペリジン（ C ) 2 . 1 9 g ( l O m m o l ) をクロロホノレム 1 0 m に溶かし、ピリジン 0 . 8 1 m ( 1 0 m m o 1 ) およびォキシ塩ィ匕リン 1 . 4 m ( 1 5 111 111 0 1 ) をカ[] ぇ、ぇられた混合物を室温で 2 4 時間撹拌した。反応終了後、クロロホノレム 1 0 m £ を加え氷水 2 0 m £ 中に注加し有機層を分液し、有機層を水 2 0 m £ で洗浄したのち、無水硫酸マグネシゥム 3 g で乾燥後溶媒を留去すると油状物 3 . 1 8 g がえられた。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（固定相：シリカゲル 6 0 ( メノレク社製） 4 0 g ) に付し、へキサン：酢酸ェチル = 1 ： l (v /v)で溶出する画分を集め、えられた画分から溶媒を留去した。 N — ベンゾイノレー 4 一クロロメチノレビペリジン（ D ) 1 . 2 7 g が無色の結晶としてえられた。このィ匕合物は N M R スぺクトルが実施例 3 の生成物と一致した。

実施例 7

N — ベンゾィル 4 一クロロメチノレビペリジン（ D ) の合成

N — ベンゾィルー 4 ヒドロキシメチルピペリジン（ C ) 2 . 1 9 g ( 1 0 m m o 1 ) をクロ口ホルム 2 0 m £ に溶かし五塩ィヒリン 2 . 0 8 g ( l O m m o l ) を加え、えられた混合物を室温で 1 時間撹拌した。反応終了後、クロ口ホルム 2 0 m を加え氷水 5 0 m 中に注加し有機層を分液し、有機層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 5 0 m で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウム 4 g で乾燥後溶媒を留去すると油状物 3 . 0 3 g 力、' えられた。これをシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲノレ 6 0 ( メルク社製） 5 0 g ) に付し、へキサン：酢酸ェチノレ = 1 ： 1 ( V V )で溶出する画分を集め、えられた画分から溶媒を留去した。 N — ベンジル一 4 — ク口ロメチノレビペリジン ( D ) 1 . 3 3 g が無色の結晶としてえられた。このィ匕合物は N M R スぺクトルが実施例 3 の生成物と一致した

実施例 8

N — ベンゾィノレ一 4 ーメチレンピぺリジン（ E ) の合成

N — べンゾィノレ一 4 一クロロメチノレビペリジン（ D ) 1 . 5 0 g ( 6 . 3 2 m m o 1 ) を N , N — ジメチノレホルムアミド 1 0 m f に溶かし、えられた溶液を 5 。C に冷却後、ナトリウムメトキシド 1 . 3 6 g ( 2 5. 2 8 m m o 1 ) を力 B え 6 0 °C で 4 時間撹拌したのち、反応液を室温まで冷却し、トルエン 4 0 m および氷水 4 O m ^ の混合液中に注加した。有機層を分液し、無水硫酸マグネシウム 2 g で乾燥後溶媒を留去した。残留液をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（固定相：シリカゲゾレ 6 0 ( メルク社製） 5 0 g ) に付し、へキサン：酢酸ェチル = 2 ： l (v/v)で溶出する画分を集め、えられた画分から溶媒を留去した。 N — ベンジル一 4 ーメチレンピぺリジン（ E ) 1 . 0 0 g が無色の結晶としてえられた。このィヒ合物は N M R スぺクトルが実施例 4 の生成物と一致した。産業上の利用可能性

本発明によれば、安価に短工程で効率よく、抗真菌剤の合成中間体である 4 ーメチレンピペリジンを製造することができる。

Claims

請求の範囲式（ V )

( 式中、 X は塩素原子または臭素原子を表し、 R ² はべンゾィル基またはァセチノレ基を表す）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させること力、らなる、式（ VI ) ：

(式中、 R ² は前記と同じである）で示されるメチレン化合物の製造方法。

2 . 式（ m ) ：

( 式中、 R ¹ はメチル基またはェチル基を表し、 R ² はベンゾィノレ基またはァセチル基を表す）で示されるェステノレを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリゥムまたは水素化ホウ素リチウムで還元すること力、らなる、式（ IV ) ：

( 式中、 R ² は前記と同じである）で示されるァノレコールの製造方法

3 . 式（ IV ) ：

( 式中、 R ² はべンゾィノレ基またはァセチソレ基を表す）で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させることカヽらなる、式（ V ) ：

(式中、 X は塩素原子または臭素原子を表し、 R ² は前記と同じである）で示されるハロゲン化物の製造方法。

4 . 式（ m ) ：

( 式中、 R ¹ はメチノレ基またはェチノレ基を表し、 R ² はベンゾィル基またはァセチル基を表す）で示されるェステルを、メタノーノレを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリゥムまたは水素ィ匕ホウ素リチウムで還元し、えられた式（ IV ) ：

(式中、 R ² は前記と同じである）で示されるァノレコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ロゲン化剤を作用させ、えられた式（ V )

(式中、 X は塩素原子または臭素原子を表し、 R ² は前記と同じである）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲン化水素剤を作用させることからなる、式（ VI ) ：

( 式中、 R ² は前記と同じである）で示されるメチレン化合物の製造方法。

式（ I ) ：

( 式中、 R ¹ はメチノレ基またはェチル基を表す）で示されるイソ二ペコチン酸エステルに、塩基存在下または非存在下、式（ Π ) ： R ² X または式（ Π ) ( R ² ) 2 0

(式中、 R はべンゾィノレ基またはァセチル基を表し、 X は塩素原子または臭素原子を表す）で示されるァシル化剤を作用させることからなる、式（ m ) ：

( 式中、 R ¹ および R ² は前記と同じである）で示されるエステルの製造方法。式（ VI )

( 式中、 R ² はべンゾィノレ基またはァセチノレ基を表す）で示されるメチレンィ匕合物を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解することからなる、式

( M ) ：

で示される 4 メチレンピペリジンの製造方法

7. 式（ I ) _:

( 式中、 R ¹ はメチル基またはェチル基を表す）で示されるイソ二ペコチン酸エステルに、塩基存在下または非存在下、式（ Π ) ： R ² X または式（ Π ) ： ( R ² ) 2 0

( 式中、 R ² はべンゾィノレ基またはァセチル基を表し、 X は塩素原子または臭素原子を表す）で示されるァシルイ匕剤を作用させ、えられた式（ m ) ：

( 式中、 R ¹ および R ² は前記と同じである）で示されるエステルを、メタノールを含む有機溶媒中、水素化ホウ素ナトリゥムまたは水素化ホウ素リチウムで還元し、えられた式（ IV )

(式中、 R ² は前記と同じである）で示されるアルコールに、無溶媒あるいは有機溶媒中、塩基存在下または非存在下、ハロゲン化剤を作用させ、えられた式（ V ) ：

(式中、 X および R ² は前記と同じである）で示されるハロゲン化物に、有機溶媒中、脱ハロゲンィヒ水素剤を作用させ、えられた式（ VI ) ：

( 式中、 R ² は前記と同じである）で示されるメチレン化合物を、水または水を含む有機溶媒中、強アルカリで加水分解するこからなる、式（ νπ )

で示される 4 — メチレンピペリジンの製造方法