WO1997005880A1 - Composiciones acuosas conteniendo ciprofloxacino y utilizacion y procedimiento correspondientes - Google Patents

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WO1997005880A1
WO1997005880A1 PCT/ES1996/000155 ES9600155W WO9705880A1 WO 1997005880 A1 WO1997005880 A1 WO 1997005880A1 ES 9600155 W ES9600155 W ES 9600155W WO 9705880 A1 WO9705880 A1 WO 9705880A1
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Pedro Canovas Soler
Joaquin Delgadillo Duarte
Juan Moreno Rueda
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Bayvit, S.A.
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Definitions

  • the present invention relates to aqueous compositions containing ciprofloxacin, suitable for use in the manufacture of single-dose pharmaceutical preparations, for topical use, for the treatment of otitis media with eardrum perforation.
  • the invention also relates to the use of said compositions and a method for obtaining them. According to The Merck Index llth Edition, p.
  • ciprofloxacin is the International Common Denomination (INN) of l-cyclopropyl-6-fluorine-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-piperazinyl) -quinolin-3-carboxylic acid, of formula developed
  • Ciprofloxacin is a broad-spectrum antibacterial active substance.
  • European Pharmacopoeia in its chapter on otic preparations establishes that in the case that there is perforation of the eardrum, the pharmaceutical preparations must be sterile, free of preservative additives and supplied in single-dose containers.
  • European Patent EP-0 219 784 describes aqueous solutions of ciprofloxacin, at a pH between 3.0 and 5.2, with a concentration between 0.015 and 0.5 grams of active ingredient per 100 ml of solution .
  • the solutions described by the aforementioned patent are intended for use in infusion or perfusion, that is to say systemically and non-topically, in a wide range of antibacterial preparations to combat disorders of various types, among which are mentioned otitis.
  • PCT patent application WO-93/05816 describes aqueous compositions based on quinolones, including ciprofloxacin, to combat ophthalmic and otic disorders.
  • the mentioned patent application focuses on achieving stabilization of the solutions at a physiological pH, or close to it, by combining the quinolones with a sulfonated polystyrene polymer.
  • the described compositions contain preservatives such as benzalkonium chloride.
  • the invention aims to provide aqueous ciprofloxacin compositions suitable for use in the topical treatment of otitis media with eardrum perforation.
  • compositions of the type indicated at the beginning that are characterized in that they comprise the following essential components, in the amounts expressed below in% weight / volume (g / lOOml): i) 0.12-0.6% of ciprofloxacin hydrochloride monohydrate (equivalent to 0.1-0.5% free base); ii) 0.5-3.0% of a buffer system capable of setting the pH between 4 and 5; iii) 0.05-0.3% of a non-ionic surfactant; iv) 0.5-2.0% of a thickening agent; and v) csp 100 ml of water.
  • these compositions are free of preservative additives.
  • compositions object of the invention may optionally incorporate other components of the type commonly used in liquid galenic formulations, provided that said components do not show significant ototoxicity.
  • Ciprofloxacin hydrochloride monohydrate is commercially available or can be prepared by any of the methods described in Spanish patents ES-2006099 and ES-2006098.
  • the buffer system can be any pharmaceutically acceptable which allows maintaining the controlled pH between 4 and 5.
  • the acetic acid-sodium acetate system adjusted in its molar portions so as to keep the pH controlled, is especially preferred. between 4.5 and 4.9, more preferably between 4.6 and 4.8.
  • the non-ionic surfactant can be a polycorbate, that is to say an ether of oxygenated ⁇ orbitan fatty acid, for example poly ⁇ orbate 20 or polysorbate 80 and soy lecithin derivatives.
  • Thickening agents serve to adjust the viscosity of the solution and among the most appropriate cellulose derivatives, such as methyl cellulose, and also polyvinyl alcohol may be mentioned.
  • emollient-moisturizing agents such as glycerin-type polyols, mannitol and polyethylene glycol, with the exception of propylene glycol due to its ototoxicity
  • stabilizing additives of the type of complexing agents for example the sodium salt of ethylenediaminetetraacetic acid (EDTA), and / or of the type of antioxidants such as sodium bisulfite and potassium metabisulfite.
  • compositions object of the invention are packaged in single dose containers - dispensers capable of releasing the preparation in the form of drops.
  • Said containers may be of different types, among those offered by the market, although those constituted by suitably molded polyethylene or polypropylene are very appropriate.
  • the containers are sterilized by any known technique, for example moist heat (autoclave), radiation ⁇ or sterile filtration of the solution before packaging.
  • moist heat autoclave
  • radiation ⁇ sterilized by any known technique, for example moist heat (autoclave), radiation ⁇ or sterile filtration of the solution before packaging.
  • the object compositions of the present invention which are characterized by containing the following components are especially preferred, in the amounts expressed below in% weight / volume (g / lOOml): i) 0.12-0.6% ciprofloxacin monohydrate hydrochloride (equivalent to 0.1-0.5% free ba ⁇ e); ii) 0.5-3.0% of an acetic acid-sodium acetate buffer system capable of fixing the pH between 4.5 and 4.9; iii) 0.05-0.3% of a non-ionic surfactant selected from polysorbate 20 and polysorbate 80; iv) 0.5-2.0% methylcellulose; v) 0.5-3.0% of an emollient agent selected from glycerine, mannitol and polyethylene glycol; and v) csp 100 ml of water.
  • An appropriate process for obtaining the compositions object of the invention comprises the following steps: a) dispersing the thickener in water at a temperature between 20 ° and 90 ° C, until the hydrant is completely hydrated; b) dissolve the non-ionic surfactant in water, add the resulting solution to the solvent solution from the previous stage and then add the acetic acid corresponding to the acetic acid-sodium acetate buffer and other optional components; c) dissolve in water the sodium acetate corresponding to the acetic acid-sodium acetate buffer and add the resulting solution to the solution from the previous stage; d) add ciprofloxacino hydrochloride monohydrate and stir until completely dissolved; and e) add water keeping the pH between 4.5 and 4.9.
  • the solution is packaged in single-dose containers and ⁇ e is sterilized in an autoclave or by radiation ⁇ .
  • compositions thus obtained show excellent properties in terms of physical and microbial stability, without the need to use preservatives, and are especially suitable for administration topically in cases of otitis with perforation of the eye.
  • Example 1 162.5 g of methylcellulose are digested in approximately 3800 g of water heated to 80 ° - 90 ° C and subsequently, with stirring, to the hot solution, 13800 g of water at a temperature between 10 "and 20" are added C. The solution obtained is allowed to stand for 10-12 hours in order to complete the hydration of the methylcellulose.
  • polysorbate 20 25 g are dissolved in approximately 500 g of water and said solution is added with stirring over the methylcellulose solution, then adding 237.5 g of glycerin and 63.75 g of glacial acetic acid, also under stirring .
  • Water is added until the total volume is adjusted to approximately 24500 ml and, if necessary, the pH is adjusted between 4.7 and 4.8 by the addition of ⁇ N hydrochloric acid or 1 N sodium hydroxide solution.
  • the total volume is adjusted to 25000 ml by adding the necessary water and the solution is filtered through a filter with a pore size between 10 and 20 ⁇ m in order to proceed with its clarification.
  • ⁇ e obtains a composition that contains the following components, in the amounts expressed below in% weight / volume: 0.23% ciprofloxane monohydrate hydrochloride (equivalent to 0.2% free base), 0.25% acetic acid, 0.68% sodium acetate trihydrate, 0.10% polysorbate 20, 0.65% methylcellulose, 0.95% glycerin, and c ⁇ p 100 ml of water.
  • the solution is packaged in containers - single dose polypropylene dispensers of 0.5 ml capacity (10 drops) and ⁇ e is used for autoclaving.

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Abstract

Composiciones acuosas conteniendo ciprofloxacino, y utilización y procedimiento correspondientes; las composiciones comprenden: de 0,12 a 0,6 g/100 ml de clorihidrato monohidrato de ciprofloxacino (equivalente a 0,1-0,5 % de base libre); de 0,5 a 3,0 g/100 ml de un sistema tampón capaz de fijar el pH entre 4 y 5; de 0,05 a 0,3 g/100 ml de un agente tensioactivo no iónico; de 0,5 a 2,0 g/100 ml de un agente espesante, y csp 100 ml de agua.

Description

COMPOSICIONES ACUOSAS CONTENIENDO CIPROFLOXACINO Y UTILIZACIÓN Y PROCEDIMIENTO CORRESPONDIENTES
D E S C R I P C I Ó N
La presente invención se refiere a composicio¬ nes acuosas conteniendo ciprofloxacino, aptas para su em- pleo en la fabricación de preparados farmacéuticos mono- dosis, de uso tópico, para el tratamiento de las otitis medias con perforación de tímpano. La invención también se refiere a la utilización de dichas composiciones y a un procedimiento para la obtención de las mismas. De acuerdo con The Merck Index llth Edition, p.
360 (1989), ciprofloxacino es la Denominación Común In¬ ternacional (DCI) del ácido l-ciclopropil-6-flúor-1,4- dihidro-4-oxo-7-(1-piperazinil)-quinolin-3-carboxílico, de fórmula desarrollada
Figure imgf000003_0001
, descrito, así como su procedimiento de obtención, en la patente US-A-4670444. El ciprofloxacino es un principio activo antibacteriano de amplio espectro.
La European Pharmacopoeia, en εu capítulo sobre preparaciones óticas establece que en el caso que exista perforación de tímpano las preparaciones farmacéuticas deben ser estériles, libres de aditivos conservantes y suministradas en envases monodoεis. La patente europea EP-0 219 784 describe diso¬ luciones acuosas de ciprofloxacino, a pH comprendido en¬ tre 3,0 y 5,2, con una concentración comprendida entre 0,015 y 0,5 gramos de principio activo por cada 100 mi de disolución. Las disoluciones descritas por la mencionada patente están destinadas a εu empleo en infusión o perfu¬ sión, es decir por vía sistémica y no tópica, en una am¬ plia gama de preparados antibacterianos para combatir trastornos de diversos tipos, entre loε que se mencionan las otitis.
Por su parte, la solicitud de patente PCT WO- 93/05816 describe composiciones acuosas a base de deriva¬ dos de quinolonas, entre ellos el ciprofloxacino, para combatir trastornos oftálmicos y óticos. La mencionada solicitud de patente centra su atención en conseguir es¬ tabilizar las disoluciones a un pH fisiológico, o cercano al mismo, por medio de la combinación de las quinolonas con un polímero de tipo poliestireno sulfonado. Las com¬ posiciones descritas contienen conservantes tales como el cloruro de benzalconio.
Los autores de la presente invención no tienen conocimiento de la existencia de antecedentes que descri¬ ban preparados farmacéuticos de ciprofloxacino exentas de conservanteε y en monodosis que puedan εer empleados tó- picamente para combatir las otitis que cursan con perfo¬ ración de tímpano, por lo que, dada la elevada eficacia y amplio espectro del mencionado principio antibacteria¬ no, se plantea la conveniencia de desarrollar nuevas com- poεicioneε que lo contengan, aptas para la aplicación mencionada.
La invención se propone proporcionar composi¬ ciones acuosas de ciprofloxacino aptas para εu utiliza¬ ción en el tratamiento tópico de las otitis medias con perforación de tímpano. Esta finalidad se consigue por medio de unas composiciones del tipo indicado al principio que están caracterizadas porque comprenden los siguienteε componen¬ tes esenciales, en las cantidades que se expresan a con¬ tinuación en % peso/volumen (g/lOOml): i) 0,12-0,6 % de clorhidrato monohidrato de ciprofloxacino (equivalente a 0,1-0,5 % de base libre); ii) 0,5-3,0 % de un sistema tampón capaz de fijar el pH entre 4 y 5; iii) 0,05-0,3 % de un agente tensioactivo no iónico; iv) 0,5-2,0 % de un agente espesante; y v) csp 100 mi de agua. Preferentemente, según la invención, estas composiciones están exentas de aditivos conservantes.
Además de los componentes esencialeε menciona- doε, las composiciones objeto de la invención pueden in¬ corporar opcionalmente otros componentes del tipo de los habitualmente empleados en formulaciones galénicas líqui¬ das, siempre que dichos componentes no manifiesten una ototoxicidad significativa.
El clorhidrato monohidrato de ciprofloxacino resulta asequible en el comercio o se puede preparar por cualquiera de los métodos descritoε en las patentes espa¬ ñolas ES-2006099 y ES-2006098.
El sistema tampón puede ser cualquiera acepta¬ ble farmacéuticamente que permita mantener el pH contro¬ lado entre 4 y 5. Resulta especialmente preferido el siε- tema ácido acético - acetato sódico, ajustado en sus pro¬ porciones molares de manera que mantenga el pH controlado entre 4,5 y 4,9, más preferiblemente entre 4,6 y 4,8.
El tenεioactivo no iónico puede εer un poliεor- bato, eε decir un éεter de ácido graso de εorbitán oxi- etilenado, por ejemplo poliεorbato 20 o polisorbato 80 y derivados de lecitina de soja.
Los agentes espesantes sirven para ajustar la viscosidad de la disolución y entre los más apropiados se pueden citar los derivados de la celulosa, tal como la metilcelulosa, y también el alcohol polivinílico. Entre los componentes opcionales se pueden ci¬ tar, sin ánimo de exhaustividad, : agentes emolientes-hu¬ mectantes, tales como polioles del tipo de la glicerina, el manitol y el polietilénglicol, con excepción del pro- pilénglicol debido a su ototoxicidad; aditivos estabili¬ zantes del tipo de loε complejantes, por ejemplo la sal sódica del ácido etilendiaminotetraacético (EDTA), y/o del tipo de los antioxidantes tales como el bisulfito sódico y el metabisulfito potásico. Las composiciones objeto de la invención se envasan en contenedores - dispensadores monodosis aptos para liberar el preparado en forma de gotas. Dichos con¬ tenedores pueden ser de diferentes tipos, entre los que ofrece el mercado, si bien resultan muy apropiados los constituidos por polietileno o polipropileno conveniente¬ mente moldeados.
Una vez llenos con las composiciones objeto de la invención, loε contenedores εon esterilizados mediante cualquier técnica conocida, por ejemplo calor húmedo (au- toclave), radiación τ o filtración estéril de la disolu¬ ción antes del envasado.
En función de los componentes más preferidos, resultan especialmente preferidas las composiciones obje¬ to de la presente invención que se caracterizan por con- tener los εiguienteε componentes, en las cantidades que se expresan a continuación en % peso/volumen (g/lOOml): i) 0,12-0,6 % de clorhidrato monohidrato de ciprofloxaci¬ no (equivalente a 0,1-0,5 % de baεe libre); ii) 0,5-3,0 % de un sistema tampón ácido acético - acetato sódico capaz de fijar el pH entre 4,5 y 4,9; iii) 0,05-0,3 % de un tenεioactivo no iónico seleccionado entre polisorbato 20 y polisorbato 80; iv) 0,5-2,0 % de metilcelulosa; v) 0,5- 3,0 % de un agente emoliente seleccionado entre la glice¬ rina, el manitol y el polietilénglicol; y v) csp 100 mi de agua. Un procedimiento apropiado para obtener las composiciones objeto de la invención comprende las si¬ guientes etapas: a) dispersar el espeεante en agua a una tempera- tura comprendida entre 20° y 90° C, hasta la completa hidratación del espeεante; b) diεolver el tensioactivo no iónico en agua, añadir la disolución resultante a la solución de eεpeεante proveniente de la etapa anterior y añadir a continuación el ácido acético corres¬ pondiente al tampón ácido acético - acetato só¬ dico y otros componentes opcionales; c) diεolver en agua el acetato sódico correspon¬ diente al tampón ácido acético - acetato sódico y añadir la disolución resultante a la disolu¬ ción proveniente de la etapa anterior; d) añadir el clorhidrato monohidrato de ciproflo¬ xacino y agitar hasta disolución total; y e) añadir agua manteniendo el pH entre 4,5 y 4,9. Según una característica preferente, se envaεa la disolución en contenedores monodosiε y εe procede a su esterilización en autoclave o mediante radiación τ.
Laε composiciones así obtenidas manifiestan ex¬ celentes propiedades en cuanto a estabilidad física y mi- crobiana, sin necesidad de utilizar conservantes, y re¬ sultan especialmente apropiadas para εu administración por vía tópica en casos de otitis con perforación de tím¬ pano.
A continuación, para una mejor comprensión de la presente descripción, sin que deban ser conεiderados como limitaciones del objeto de la presente invención, se exponen los siguientes ejemplos.
Ejemplo 1 Se diεperεan 162,5 g de metilcelulosa en apro¬ ximadamente 3800 g de agua calentada a 80° - 90° C y, posteriormente se añaden con agitación, a la disolución caliente, 13800 g de agua a una temperatura entre 10" y 20" C. La disolución obtenida se deja en reposo durante 10 - 12 horas con el fin de que se complete la hidrata- ción de la metilcelulosa.
Se disuelven 25 g de polisorbato 20 en aproxi¬ madamente 500 g de agua y dicha disolución εe añade con agitación sobre la disolución de metilcelulosa, añadiendo a continuación 237,5 g de glicerina y 63,75 g de ácido acético glacial, también bajo agitación.
Separadamente εe disuelven, mediante agitación, 170 g de acetato sódico trihidrato en aproximadamente 1500 g de agua y la disolución obtenida se añade a la disolución proveniente de la etapa anterior. A continua¬ ción se añaden 58,3 g de clorhidrato monohidrato de ci¬ profloxacino y se agita hasta su disolución total.
Se añade agua hasta ajustar el volumen total hasta aproximadamente 24500 mi y, si resulta neceεario, se ajusta el pH entre 4,7 y 4,8 mediante adición de ácido clorhídrico ÍN o disolución de hidróxido sódico 1 N. Se ajusta el volumen total a 25000 mi mediante la adición del agua necesaria y se filtra la disolución a través de un filtro con un tamaño de poro comprendido entre 10 y 20 μm con el fin de proceder a su clarificación.
De esta manera εe obtiene una compoεición que contiene loε εiguienteε componentes, en las cantidades que se expresan a continuación en % peso/volumen: 0,23 %de clorhidrato monohidrato de ciprofloxa¬ cino (equivalente a 0,2 % de base libre), 0,25 %de ácido acético, 0,68 %de acetato sódico trihidrato, 0,10 %de polisorbato 20, 0,65 %de metilcelulosa, 0,95 %de glicerina, y cεp 100 mi de agua.
La disolución se envasa en contenedores - dis¬ pensadores monodosis de polipropileno de 0,5 mi de capa¬ cidad (10 gotas) y εe procede a εu eεterilización en autoclave.
Ejemplos 2 a 6
De la misma manera que en el ejemplo 1 se pre¬ paran las εiguienteε compoεicioneε en laε cantidadeε que εe expresan a continuación en % peso/volumen:
Figure imgf000009_0001

Claims

R E Í V I N D I C A C I O N E S
1.- Composiciones acuosaε conteniendo ciproflo- xacino, caracterizadas porque comprenden los siguientes componentes esenciales, en las cantidades que se expresan a continuación en % peso/volumen (g/100 mi): i) 0,12-0,6 % de clorhidrato monohidrato de cipro¬ floxacino (equivalente a 0,1-0,5 % de base libre), ii) 0,5-3,0 % de un sistema tampón capaz de fijar el pH entre 4 y 5, iii) 0,05-0,3 % de un agente tensioactivo no iónico, iv) 0,5-2,0 % de un agente espesante, y v) csp 100 mi de agua.
2.- Composicioneε según la reivindicación 1, caracterizadas porque están exentas de aditivos conser¬ vantes.
3.- Composiciones según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizadas porque están con¬ tenidas, esterilizadas, en envaseε monodosis de un solo uεo para εu administración tópica en forma de gotas.
4.- Composiciones según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizadas porque el agente tensioactivo no iónico es polisorbato 20 o polisorbato 80.
5.- Composiciones según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizadas porque el agente espesante es metilcelulosa.
6.- Composiciones según por lo menos una de laε reivindicaciones 1 a 5, caracterizadas porque el sistema tampón está constituido por ácido acético y acetato sódi¬ co.
7.- Composiciones según por lo menos una de laε reivindicacioneε 1 a 6, caracterizadas porque su pH está comprendido entre 4,5 y 4,9.
8.- Composiciones según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizadas porque además con¬ tienen glicerina. 9.- Composiciones según por lo menos una de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizadas porque contienen los siguientes componentes esenciales, en las cantidadeε que εe expresan a continuación en % peso/volumen (g/100 mi): i) 0,12-0,6 % de clorhidrato monohidrato de cipro¬ floxacino (equivalente a 0,1-0,5 % de baεe libre) , ii) 0,5-3,0 % de un sistema tampón ácido acético- acetato sódico capaz de fijar el pH entre 4,5 y 4,
9, iii) 0,05-0,3 % de un tensioactivo no iónico selec¬ cionado entre polisorbato 20 y polisorbato 80, iv) 0,5-2,0 % de metilcelulosa, v) 0,5-3,0 % de un agente emoliente seleccionado entre la glicerina, el manitol y el polietilén¬ glicol, y v) csp 100 mi de agua.
10.- Utilización de las composiciones según por lo menos una de las reivindicacioneε 1 a 8, para la pre- paración de medicamentoε para uεo tópico para el trata¬ miento de otítiε medias con perforación de tímpano.
11.- Procedimiento para la obtención de las composiciones según las reivindicaciones 1 a 10, caracte¬ rizado porque comprende las εiguienteε etapas: a) dispersar el espeεante en agua a una temperatu¬ ra comprendida entre 20" y 90° C, hasta la completa hidratación del espeεante; b) diεolver el tenεioactivo no iónico en agua, añadir la disolución resultante a la solución de espesante proveniente de la etapa anterior y añadir la disolución resultante a la solución de espesante proveniente de la etapa anterior y añadir a continuación el ácido acético corres¬ pondiente al tampón ácido acético - acetato só- dico y otros componentes opcionales; c) disolver en agua el acetato sódico correspon¬ diente al tampón ácido acético - acetato sódico y añadir la disolución resultante a la disolu¬ ción proveniente de la etapa anterior; d) añadir el clorhidrato monohidrato de ciproflo¬ xacino y agitar hasta disolución total; y e) añadir agua manteniendo el pH entre 4,5 y 4,9.
12.- Procedimiento según la reivindicación 11, caracterizado porque se envasa la disolución en contene- dores monodosiε y proceder a su esterilización en auto¬ clave o mediante radiación τ.
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