WO1997001576A2 - Peptides phenyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment - Google Patents
Peptides phenyles, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui en renferment Download PDFInfo
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Definitions
- the present invention relates to the field of organic chemistry and more particularly to that of therapeutic chemistry.
- the invention relates to a synthetic peptide containing at least nine amino acids of formula: Ile-Arg-Lys-Ile-Phe-Leu-Asp-Gly-Ile, including the methylene group carried by the phenylalanine molecule ( Phe) has been replaced by an isostere, that is to say that the change in structure according to the invention can be written as follows:
- R is an alkyl radical, linear or branched
- R '' is an alkyl, phenyl, halogen, nitro, amino, alkyl amino, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxamido or cyano radical
- Z is sulfur, oxygen, amino or sulfoxide and n is 0, 1 , 2 or 3.
- Patent WO-A-91 10679 describes renin inhibitor peptides, having an amino acid with an ⁇ heteroatom at the P 3 position of the peptide of general formula:
- A represents the position P 4
- X the position P 3 / Y the position P 2 and, W and U the positions P x and P ' 3.
- A is IVA (isovaleryl) or BOC (ter-butyloxycarbonyl)
- X is -NHCH (SPh) CO-, -NHCH (OPh) CO-, -NHCH (NHPh) CO-,
- Y is HIS (L-histidine) or LEU (L-leucine)
- W is CAD (peptidylaminodiols) or STA (4 (S) -amino-3 (S) - hydroxy-6-methyl heptanoic acid)
- U is MBA (1-hydroxymethyl-2-methyl-butylamine) with the restriction that if W is CAD, U is absent
- Renin like the HIV protease, is an aspartyl protease and the compounds of patent WO-A-91 10679 are also used to treat diseases caused by retroviruses including HTLV -I, -II, -III.
- P and Q can in particular be amino acids
- the glycyl unit i is the unit carrying the chemotherapeutic residue W.
- One of the preferred compounds of the invention is L-alanyl-L- ( ⁇ -phenylthio) glycine.
- These prodrugs are used to increase penetration into infected cells, against which the transported chemotherapy residues (W) are active.
- chemotherapeutic residues for example thiophenol
- chemotherapeutic residues are antimicrobial or antiparasitic agents.
- Inhibition of renin can provide effective treatment for hypertension.
- BNMA (position P 3 ) represents acetic acid bis (1- naphthylmethyl)
- STA (position P x ) represents heptanoic acid 4 (S) -amino- 3 (S) -hydroxy-6-methyl
- MBA (position P ' x ) represents the 2 (S) -methylbutylamine X can for example be: SC 6 H 5 , 0-C 6 H 5 , NC ⁇ H 5
- the S-, O- and N-aryl derivatives are generally less active than their alkylated analogs.
- Ala represents alanine
- TPG represents thiophenylglycine (-NHCH (SPh) CO-)
- ⁇ -substituted glycine peptides are used to transport the drug into the microbial cell.
- Ar is an unsubstituted or substituted phenyl radical.
- Z is an isostere as defined above.
- Ile is the amino acid isoleucine
- Arg is the amino acid arginine
- Lys is the amino acid lysine
- Leu is the amino acid leucine
- Gly is the amino acid glycine
- Z is sulfur
- the compounds of formula I are inhibitors of HIV replication by acting as an inhibitor of a small dimeric aspartyl protease which specifically cleaves the precursors of a polyprotein encoding the structural proteins and enzymes constituting the virus (Martin SA, Recent Advances in the Design of HIV proteinase inhibitors, Antiviral Res. 17 (1992) 265-278).
- Y is a phenyl radical, unsubstituted or substituted by one, two or three substituents R ''
- Z is a sulfur, oxygen, amino and sulfur isoster
- This synthon II is prepared by the following method: Boc-Leucinamide (3) [(Boc Leu) amino] »+ allyl glyoxylate (4) allyl hydroxyacetate (5)
- Boc-Leucinamide (3) was condensed with allyl glyoxalate hydrate (4) to provide the corresponding ⁇ -hydroxylated derivative, therefore the allyl ester of Boc-Leu-Gly (5).
- the resulting ester (6) was displaced by a nucleophilic agent such as a thiophenol to obtain the compound (7).
- a nucleophilic agent such as a thiophenol
- the same type of synthesis can be used to introduce an -O- or -NH- isostere.
- the sulfur oxide compound is prepared by oxidation using a peroxide of the corresponding sulfur derivative.
- the various amino acids which constitute the chain of this peptide containing at least nine amino acids.
- Leu- (S) Phe can be represented as follows: O
- compositions intended in particular for the treatment of viral infections due to the HIV virus, which contain, as active principle, at least one compound of general formula I:
- R is a linear or branched alkyl radical
- R '' is an alkyl, phenyl, halogen, nitro, amino, alkyl amino, alkoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, carboxamido or cyano radical
- Z is sulfur, oxygen, amino or sulfoxide and n is 0, 1, 2 or 3
- compositions in particular intended for the treatment of viral infections due to the HIV virus, which contain, as active principle, at least one compound of simplified formula (I):
- Z is sulfur, oxygen, amino or sulfur oxide
- Ar is a phenyl radical, unsubstituted or substituted
- Ar preferably used as active ingredient, that for which Ar is a phenyl radical. It is also possible to use compounds for which Ar is a phenyl substituted by one, two or three radicals chosen from the group formed by a lower alkyl, a lower alkoxy, a trifluoromethyl, a trifluoromethoxy, a nitro, a carboxamido, a cyano, the halogens and phenyl.
- the AIDS virus produces a dimeric aspartyl protease which specifically cuts off the polyprotein precursors which code for the structural proteins and enzymes that make up the virus.
- proteolytic activity is necessary for the production of mature infectious virions and is, therefore, an interesting objective for a therapeutic intervention.
- Chemists in therapeutic chemistry have tried to design and synthesize inhibitors of this enzyme aspartyl protease which plays a decisive role.
- transition state analog This concept consists in synthesizing the shortest possible peptide substrate, in which the amide bond, normally cleaved, is replaced by a non-hydrolysable function mimicking a motif of the tetrahedral transition state.
- HIV1 protease inhibitors have also been designed taking into account the tertiary structure of the enzyme. These compounds can be classified as symmetric inhibitors or as dimerization inhibitors. In an effort to increase the generality and the approach of the anti-HIV peptide, the applicants made their study focus on a new concept of HIV-2 inhibitor based on the following experimental observations:
- Synthon (II) was used in the form of the mixture of diastereoisomers. Taking into account the unexpected anti-HIV results, it is advantageous to perform the separation by reverse phase HPLC of the mixture of (2) and / or the enantiomeric synthesis of the corresponding peptide in a second research step.
- the model peptides listed in Table 1 were incubated with the partially purified HIV-1 protease using a standard procedure (Billich, J. Biol. Chem. 1988, 263, 17905-17908) and the cleavage products were analyzed by reverse phase HPLC. Only the peptide 1 model was cleaved. Surprisingly, the sulfur-containing peptides (2,7,8,9,10 and 11) were resistant to any proteolytic cleavage under the conditions of the test. In addition, the sulfur-containing peptides were added to a test using peptide I as a substrate model. It was found that they were not inhibitors at concentrations of molarity equal to the substrates (approximately 2 mM).
- the evaluation of the antiviral effect is based on the study of the cytopathogenic effect of the HIV 1 virus on the MT4 cell line.
- the MT4 line originates from T cells isolated from a patient, transformed by the HTLV 1 virus. This line is mycoplasmated. Mycoplasmas are ubiquitous infectious agents, bacteria living on the surface of MT4 as natural hosts. This bacterium, of the order of 300 to 700 nm, is responsible for the great cytopathogenic effect of HIV by the formation of giant cells (fusion by gp 120) called SYNCITIA. This HIV infection is observed 4 to 5 days after infection and followed by cell death.
- This cytopathogenic effect is directly correlated with infection of cells by the virus, its intracellular replication and the expression of viral antigens by cells. An inhibition of this effect therefore corresponds to an inhibition of the multiplication of the HIV 1 virus.
- This lymphoblastoid line infected with HIV 1 can be used for viral production.
- the antiviral perspectives mainly concern the protease inhibitors which control the maturation of proteins and therefore the production of infectious particles, as well as the inhibitors of the TAT protein which participates in the awakening and dissemination of the positive regulatory virus of viral transcription. and finally on reverse transcriptase inhibitors which transform viral RNA into double stranded DNA, containing the viral message and which integrates as a provirus in the DNA of the host cell.
- Successive dilutions are made in 10% medium in order to be able to culture the MT4 for 8 days and to be able to read the formation of syncitia.
- the MT4 cells are washed 3 times with RPMI 1640 and cultured at the rate of 3.10 5 cells for 1 ml of each of the concentrations of the compounds to be tested in plates 24 wells. The day of cultivation is considered OJ.
- the MT4 cells are diluted 1/3, again in the different concentrations of the antiviral. Each day, the appearance of syncitia is observed under the microscope to see if there is a delay compared to the HIV-1 control.
- the reverse transcriptase assay is carried out. If the cells are not infected, then there has been protection by the antiviral tested. The dose IC 50 , concentration of the antiviral which inhibits by 50% the value of the reverse transcriptase of the HIV 1 control, has been determined.
- TI therapeutic index concentration required for 50% of MT4 cells to be uninfected (ID 50 ) compared to the concentration required to inhibit syncitia formation by 50% (IC 50 )
- the foreseeable dosage of the compounds of general formula I will be between 0.1 and 100 mg per unit dose.
- Their administration will be by digestive or parenteral route. Their use may be envisaged in the treatment of diseases linked to HIV viruses in the form of injectable compositions or else in the form of capsules or tablets.
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Abstract
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique. Elle a plus particulièrement pour objet un peptide synthétique contenant au moins neuf amino-acides de formule (I), dans laquelle X et Y sont des résidus d'acides aminés, protégés ou non, ou des peptides; R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié; R'' est un radical alcoyle, phényle, halogène, nitro, amino, alcoylamino, alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxamido ou un cyano; Z est un soufre, un oxygène, un amino ou un sulfoxide et n est égal à 0, 1, 2 ou 3. Les composés de formule (I) sont des inhibiteurs de réplication du HIV en agissant comme inhibiteurs d'une petite aspartyl-protéase dimère qui clive spécifiquement les précurseurs d'une polyprotéine codant pour les protéines de structure et les enzymes constitutives du virus HIV. Utilisation comme médicament.
Description
NOUVEAUX PEPTIDES PHENYLES,
LEUR PROCEDE DE PREPARATION
ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI EN RENFERMENT
La présente invention se rapporte au domaine de la chimie organique et plus particulièrement à celui de la chimie thérapeutique.
Elle a plus particulièrement pour objet de nouveaux peptides contenant de la phenylalanine (Phe) dans lequel le groupe méthylène a été remplacé par un isostère : soufre, oxygène, amino ou suifoxyde.
Spécifiquement, l'invention se rapporte à un peptide synthétique contenant au moins neuf amino-acides de formule : Ile-Arg-Lys-Ile-Phe-Leu-Asp-Gly-Ile, dont le groupe méthylène porté par la molécule de phenylalanine (Phe) a été remplacé par un isostère, c'est-à-dire que le changement de structure selon l'invention peut s'écrire de la façon suivante :
X -C - NH -CH C - NH CH
O CH, O R
X - C - NH - CH - C - NH - CH - Y
O Z O R (I)
(R">„
formule dans laquelle X et Y sont des résidus d'acides aminés, protégés ou non, ou des peptides
R est un radical alcoyle, linéaire ou ramifié
R' ' est un radical alcoyle, phényle, halogène, nitro, amino, alcoyl amino, alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxamido ou un cyano Z est un soufre, un oxygène, un amino ou un sulfoxide et n est égal à 0, 1, 2 ou 3.
• Le brevet WO-A-91 10679 décrit des peptides inhibiteurs de rénine, ayant un acide aminé avec un hétéroatome en α à la position P3 du peptide de formule générale :
A - X - Y - W - U
dans laquelle A représente la position P4 , X la position P3/ Y la position P2 et, W et U les positions Px et P'3..
Les composés qui y sont décrits, préférés, sont ceux pour lesquels : A est IVA (isovaléryl) ou BOC (ter-butyloxycarbonyl)
X est -NHCH(SPh)CO- , -NHCH(OPh) CO- , -NHCH(NHPh) CO- ,
- NHCH(SCH(CH3)2)CO-, -NHCH(S02CH(CH3)2) CO- , -NHCH(NPhCH3)CO-,
Y est HIS (L-histidine) ou LEU (L-leucine)
W est CAD (peptidylaminodiols) ou STA (l'acide 4 (S) -amino-3 (S) - hydroxy-6-methyl heptanoïque)
U est MBA (1-hydroxyméthyl-2-methyl-butylamine) avec la restriction que si W est CAD, U est absent
Ces peptides sont des inhibiteurs de rénine et sont utilisés pour traiter les phénomènes d'hypertension, les défaillances cardiaques, le glaucome, l'hyperaldostéronisme. La rénine, tout comme la protease HIV, est une aspartyl protease et les composés du brevet WO-A-91 10679 sont également
utilisés pour traiter les maladies causées par les rétrovirus incluant HTLV -I, -II, -III.
• Le brevet US-A-4 454 065 décrit des prodrogues ayant une chaîne oligopeptide substituée à la position α par un résidu chimiothérapique W.
Ces prodrogues ont pour formule générale :
P-NHCH(RJCO-NHCH(W) CO-Q 2 X
P et Q pouvant notamment être des acides aminés
L'unité glycyl i est l'unité porteuse du résidu chimiothérapique W. Un des composés préférés de l'invention est la L-alanyl-L- (α- phénylthio)glycine.
Ces prodrogues sont utilisés pour augmenter la pénétration dans les cellules infectées, contre lesquelles les résidus chimiotherapiques transportés (W) sont actifs. Ces résidus chimiotherapiques (par exemple le thiophenol) sont des agents antimicrobiens ou antiparasitaires.
• La référence J. MED. CHEM. (1992) , 35(6) , 1032-42, décrit des peptides inhibiteurs de rénine, contenant un acide aminé avec un hétéroatome en α à la position P2 .
L'inhibition de la rénine peut fournir un traitement effectif pour l'hypertension.
Les dérivés décrits sont notamment :
BNMA - NHCH(X)CO - STA - MBA
BNMA (position P3) représente l'acide acétique bis (1- naphtylméthyl)
STA (position Px) représente l'acide heptanoique 4(S) -amino- 3 (S) -hydroxy-6-methyl
MBA (position P'x) représente la 2 (S) -méthylbutylamine X peut par exemple être : S-C6H5 , 0-C6H5 , N-CβH5
Cependant, les dérivés S-, O- et N-aryl sont en général moins actifs que leurs analogues alcoylés.
• La référence INT. J. PEPT. PROTEIN RES. (1986) , 27(6), 659- 665, décrit la synthèse de peptides α-thiophénylglycine et plus particulièrement le dipeptide et les deux tripeptides suivants :
Ala - α -TPG Ala - α -TPG - Ala
Ala - Ala - α -TPG
Ala représente l'alanine
TPG représente la thiophénylglycine (-NHCH(SPh) CO-)
Ces peptides de glycine α-substitués sont utilisés pour le transport du médicament dans la cellule microbienne.
Ainsi, grâce à une coupure produite par la peptidase, ils délivrent le substituent α, c'est à dire le thiophenol, dans la cellule microbienne.
Les composés selon l'invention de formule I peuvent s'écrire plus précisément de la manière simplifiée suivante :
Ile - Arg - Lys - Ile - NH - CH - CONH - Leu - Asp - Gly - Ile
I
Z (I)
Ar
dans laquelle Ar est un radical phényle non substitué ou substitué.
Z est un isostère tel que défini précédemment.
Ile est l'acide aminé isoleucine
Arg est l'acide aminé arginine Lys est l'acide aminé lysine
Leu est l'acide aminé leucine
Asp est l'acide aminé acide aspartique
Gly est l'acide aminé glycine
D'une manière préférée, dans cette formule générale I, Z est du soufre.
Les composés de formule I sont des inhibiteurs de réplication du HIV en agissant comme inhibiteur d'une petite aspartyl protease dimère qui clive spécifiquement les précurseurs d'une polyprotéine codant pour les protéines de structure et les enzymes constitutives du virus (Martin S.A, Récent Advances in the Design of HIV proteinase inhibitors, Antiviral Res. 17 (1992) 265-278) .
Les composés de formule générale I sont préparés en utilisant un synthon : l'acide [ (Boc-Leu) - amino] phenyl Z acétique de formule II :
Boc NH - CH - CONH - CH - C>^
\
OH Z (II)
Boc = t.butoxycarbonyl
dans laquelle Y est un radical phényle, non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants R' '
Z est un isostère soufre, oxygène, amino et suifoxyde
qui est employé au cours de la synthèse peptidique sur matrice pour introduire le motif fondamental sur lequel repose la présente invention.
La planche 1, jointe en annexe, explicite les différentes étapes de la synthèse du synthon II, pour lequel Z est du soufre .
Ce synthon II est préparé par la méthode suivante :
Boc-Leucinamide (3) [ (Boc Leu)amino] » + glyoxylate d'allyle (4) hydroxyacetate d'allyle (5)
t (Boc Leu) amino]acétoxy acétate d'allyle (6) i [(Boc Leu) amino]phenyl sulfanyl acétate d'allyle (7) i Acide [ (Boc Leu) amino] phénylsulfanylacétique (II)
Boc-Leucinamide (3) a été condensé avec l'hydrate de glyoxalate d'allyle (4) pour fournir le dérivé α-hydroxylé correspondant, donc l'ester allylique de Boc-Leu-Gly (5) . Après acétylation de la fonction hydroxylée, l'ester résultant (6) a été déplacé par un agent nucleophile comme un thiophenol pour obtenir le composé (7) . L'élimination du groupe ester allylique en utilisant le complexe (bis palladium triphénylphosphine) en présence de triphénylphosphine conduit au. synthon désiré (II) sous la forme d'un mélange de diastereoisomeres. On doit noter que l'emploi d'autres esters d'acide glyoxylique a été trouvé moins approprié pour la condensation sur le Boc- Leucinamide. Vraisemblablement, les conditions de déprotection finale de la fonction ester conduisent au clivage de la liaison peptidique. En outre, la condensation directe entre l'acide glyoxylique et l'acide Boc-Leucine s'est avérée être inopérante dans les conditions expérimentales de l'essai, car la synthèse en phase solide (décrite ci-après) des peptides (énumérés au Tableau 1 ci-joint) , exige des grammes de synthon (II) .
Le même type de synthèse peut être utilisé pour introduire un isostère -O- ou -NH- . Le composé suifoxydique est préparé par oxydation au moyen d'un peroxyde du dérivé soufré correspondant.
En utilisant la méthode de synthèse peptidique en phase solide, suivant le mode opératoire décrit par Nguyen et al (J.Chem.Soc, Perkin Transact . 1 (1987) 1915-1919) , on accroche au départ de ce synthon les différents aminoacides qui constituent la chaîne de ce peptide contenant au moins neuf amino-acides. On part d'une résine MBHA (p.methyl benzhydrylamine) ou d'une résine CM (résine chlorométhylée réticulée à 1%) contenant 0,40 mmol d'Ile par gramme. Le couplage a été effectué en utilisant deux équivalents de Boc amino-acide et deux équivalents d'hexafluoro phosphate de [benzotriazolyloxy tris-dimethyl aminophosphonium] (BOP) (Novabiochem) . Après couplage, on effectue la déprotection avec 50 % de l'acide trifluoroacétique (TFA)à 50% dans le chlorure de méthylène (DCM) . On peut également réaliser en une seule étape la déprotection de la chaîne et le clivage de la résine, en employant de l'acide fluorhydrique en présence d'anisole. Le peptide résultant de la condensation est purifié dans une solution aqueuse d'acétonitrile. Les peptides suivants (représentés avec leur numéro) ont été préparés successivement :
(1) Ile-Arg-Lys-Ile-Leu-Phe-Leu-Asp-Gly-Ile-OH
(8) Fmoc-Ile-Arg-Lys-Ile-Leu- (S) Phe-Leu-Asp-Gly-NH2
(9) Ile-Arg-Lys-Ile-Leu- (S) Phe-Leu-Asp-Gly-NH2 (10) Fmoc-Ile-Arg-Lys-Ile-Leu- (S) Phe-Leu-Asp-Gly-Ile-OH (11) Ile-Arg-Lys-Ile-Leu- (S) Phe-Leu-Asp-Gly-Ile-OH
(2) BocNH-Leu- (S) PheOH
(7) BocNH-Leu- (S) PheOCH2-CH=CH2
dans cet énoncé et dans ce qui suit, le symbole Fmoc signifie : 9-fluorenylmethoxycarbonyl
L'enchaînement préféré, Leu- (S) Phe, peut être représenté comme suit :
O
-NH-CH -C- NH-CH -C-
CH,
L'activité anti HIV-1 de ces peptides est représentée dans le tableau 1 ci-après.
L'invention a encore pour objet les compositions pharmaceutiques, destinées notamment au traitement des infections virales dues au virus HIV, qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un composé de formule générale I :
X - C - NH - CH - C - NH - CH - Y
II I II I d)
O Z O R
dans lequel X et Y sont des résidus d'acides aminés, protégés ou non, ou des peptides
R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié R' ' est un radical alcoyle, phényle, halogène, nitro, amino, alcoyl amino, alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxamido ou cyano
Z est un soufre, un oxygène, un amino ou un sulfoxide et n est égal à 0, 1, 2 ou 3
en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
L'invention concerne encore les compositions pharmaceutiques, notamment destinées au traitement des infections virales dues au virus HIV, qui contiennent, à titre de principe actif, au moins un composé de formule simplifiée (I) :
Ile - Arg - Lys - Ile - NH - CH - CONH - Leu - Asp - Gly - Ile
I
Z (I)
I Ar
dans laquelle Z est du soufre, un oxygène, un amino ou un suifoxyde
Ar est un radical phényle, non substitué ou substitué
en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
Parmi les composés de formule générale I, on utilisera de préférence comme principe actif, celui pour lequel Ar est un radical phényle. On pourra également utiliser des composés pour lesquels Ar est un phényle substitué par un, deux ou trois radicaux choisis dans le groupe formé par un alcoyle inférieur, un alcoxy inférieur, un trifluorométhyle, un trifluorométhoxy, un nitro, un carboxamido, un cyano, les halogènes et un phényle.
Le virus du SIDA produit une aspartyl-protéase dimère qui coupe spécifiquement les précurseurs de polyprotéine qui code pour les protéines structurelles et les enzymes constitutifs du virus.
Cette activité protéolytique est nécessaire pour la production de virions infectieux matures et est, par conséquent, un objectif intéressant pour une intervention sur le plan thérapeutique.
Les chimistes de chimie thérapeutique ont essayé de concevoir et de synthétiser des inhibiteurs de cet enzyme aspartyl protease qui joue un rôle décisif.
La plupart des laboratoires ont employé le concept d'analogue d'état de transition. Ce concept consiste à synthétiser le substrat de peptide le plus court possible, dans lequel la liaison amide, normalement clivée, est remplacée par une fonction non hydrolysable mimant un motif de l'état de transition tétrahédrique.
Jusqu'à présent, un grand nombre de motifs mimant l'état de transition tétrahédrique de différents états ont été mis en présence de la protease de HIVl. Il s'agit d'isostères aminoéthyléniques (RICH D.H et al. J.Med.Chem. 3! (1990) 1285- 1288), d'analogues de statine (HUY K.Y et al. FASEB J. 5 (1991) 2606-2610 - VENAUD S et al. Res. Virol. 141 (1992) 311-319), d'isostères d'acide phosphinique (Grobeiny D et al. Biochem.Biophys.Res.Commun. 169 (1990) 1111-1116), de difluorocétones (SHAM H.L et al. Biochem.Biophys.Res.Commun. 175 (1991) 914-919), d'isostères dihydroxyéthylène et hydroxyéthylamine (THAISRIVONGS S et al. J.Med.Chem. 3_4 (1991) 2344-2356 - RICH D.H et al. J.Med.Chem. 34 (1991) 1222-1225).
Les inhibiteurs de protease de HIVl ont été également conçus en tenant compte de la structure tertiaire de l'enzyme. Ces composés peuvent être classifiés comme inhibiteurs symétriques ou comme inhibiteurs de dimérisation. Dans un souci d'augmenter la portée générale et l'approche du peptide anti-HIV, les demandeurs ont fait porter leur étude sur un nouveau concept d'inhibiteur de HIV-2 basé sur les observations expérimentales suivantes :
1. Si après analyse séquentielle des séquences de protéines structurales et des enzymes des virions matures infectieux on ne peut pas mettre en évidence un substrat spécifique de la protease HIV, on remarque cependant certaines
spécificités dans les sites de clivage effectués par ces virions infectieux.
2. Beaucoup de peptides qui représentent des modèles connus de site de traitement protéolytique à l'intérieur des polyprotéines de HIV-l ont été considérés comme étant clivés avec précision par une protease synthétique ou recombinante de HIV-l.
3. Des peptides ont été conçus par déduction du séquençage des fonctions amine ou carboxyle terminale des protéines de HIV- 1 matures. Parmi celles-ci, le peptide synthétique Ile-Arg- Lys-Ile-Leu-Phe-Leu-Asp-Gly-Leu a été trouvé comme étant clivé entre le résidu Leu-Phe, cette coupure correspondant au site de clivage 727/728 pol normal (Darke, P.L., Biochem. Biophys. Res. Commun. 1988, 156, 297) . En supposant que le remplacement du groupe méthylène du résidu phenylalanine (Phe) dans le peptide I par un hétéroatome tel que le soufre, l'oxygène, un amino, un sulfoxide, ne va pas changer le site de clivage entre Leu et Phe, il est possible de mentionner la synthèse et les propriétés inhibitrices surprenante vis-à-vis de HIV-l, de nouveaux isostères du peptide I . Ces nouveaux peptides contiennent une glycine substituée en α par un Z-phényl dans lequel Z représente le soufre, l'oxygène, un amino, un sulfoxide. D'une manière habituelle, une glycine α-substituée dans laquelle le carbone en α est relié à un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre est instable. Cependant, différentes glycines α- substituées N-acétylées de ce type, ont été décrites dans la littérature. L'acylation du groupe amino mène à la stabilisation de la molécule en délocalisant les électrons de l'azote sur la liaison peptidique. Au lieu d'utiliser une simple N-acylation pour fournir la stabilité chimique de telles glycines α-substituées, les demandeurs ont utilisé la liaison peptidique Leu-Phe de façon à mimer le peptide I.
On a synthétisé les peptides énumérés dans le Tableau 1 par la technique de la synthèse en phase solide. Cette synthèse nécessite l'emploi d'un synthon clé (II) .
Les synthons (2) et (7) ont été synthétisés selon la Planche 1
Le synthon (II) a été employé sous la forme du mélange de diastereoisomeres. Compte tenu des résultats anti-HIV inattendus, il est avantageux d'effectuer la séparation par HPLC en phase inverse du mélange de (2) et/ou la synthèse énantiomérique du peptide correspondant dans une deuxième étape de recherche.
TEST D'ACTIVITE DE LA PROTEASE HIVl
Les peptides modèles énumérés au Tableau 1 ont été mis en incubation avec la protease de HIV-l partiellement purifiée en employant une procédure standard (Billich, J. Biol. Chem. 1988, 263, 17905-17908) et les produits de clivage ont été analysés par HPLC en phase inverse. Seul le modèle de peptide 1 a été clivé. D'une manière surprenante, les peptides contenant du soufre (2,7,8,9,10 et 11) ont été résistants à tout clivage protéolytique dans les conditions de l'essai. De plus, les peptides contenant du soufre ont été ajoutés à un essai utilisant le peptide I comme modèle de substrat. On a constaté qu'ils n'étaient pas des inhibiteurs à des concentrations de molarité égale aux substrats (environ 2mM) .
ACTIVITE ANTI-VIRALE
Les composés représentatifs énumérés au Tableau 1 ont été également testés pour leur aptitude à inhiber l' infection par HIVl en culture de cellules. L'effet fusogenique de HIVl dans la lignée cellulaire MT4 a été déterminé comme décrit par REY et coll. (J. Virol. Methods 1987, 16, 239-249) ainsi qu'il est montré dans le Tableau 1. Certains des nouveaux phénylpeptides de l'invention ont été trouvés actifs comme inhibiteurs de la réplication de HIV.
Les composés les plus actifs ont été (9) et (11) . Ces résultats montrent que la protection du groupement N-terminal par un groupe FMOC dans les composés (8) ou (10) a entraîné une perte
importante de l'aptitude à l'inhibition de la réplication virale comparativement aux congénères dont le groupement N- terminal est libre (9) et (11) . En outre, les résultats antérieurs, publiés par BILLICH et al (J. Biol. Chem. 263 (1988) 17905-17908) , ont montré que des peptides synthétiques contenant de 7 à 18 amino acides de long, peuvent être employés comme substrats modèles inhibiteurs, pour l'investigation de la protease. On a trouvé maintenant que la longueur minimale pour les peptides contenant de la glycine substituée par un Z- phényle en α, était de 9 ou 10 amino acides. Dans cette perspective, les deux dipeptides (2) et (7) qui contiennent enchaînement -Leu- (S) Phe- , se sont avérés n'être pas actifs en tant qu'inhibiteur de la réplication virale. En ce qui concerne le résidu terminal carboné, ce résultat préliminaire semble indiquer que le groupe carboxyle (11) ou le groupe carboxamide (9) peuvent être appropriés en tant qu'inhibiteurs de la réplication du virus HIV.
Cette étude a montré que des inhibiteurs modérément puissants de la réplication de HIV-l, incorporant un isostère de phenylalanine pourraient être identifiés. A la connaissance des demandeurs, c'est la première fois que des peptides synthétiques qui ne sont pas des substrats ou des inhibiteurs de protease de HIV-l peuvent être actifs sur l'infection par HIV-l dans les cultures de cellule MT4. Cette nouvelle classe de peptides synthétiques de la protease de HIV qui est basée sur le remplacement isostérique d'un groupe méthylène par un atome isostère Z dans un résidu phenylalanine positionné sur le site de clivage d'un substrat peptidique synthétique de protease de HIV, présente un grand intérêt.
La question du mécanisme d'action pour cette nouvelle classe de composés semble être cruciale. Les essais destinés à identifier la cible dans le cycle de replication de HIV déclanchée par cette nouvelle classe de composés, devront être poursuivis. Cependant, en analysant les essais effectués pour déterminer le mécanisme par lequel ces composés interfèrent avec le cycle de replication virale à l'intérieur de la cellule, les résultats
rapportés ici laissent supposer que certains peptides qui incorporent un motif Z-phenyl ne sont pas cependant actifs au niveau de l'inhibition du virus HIV. Ce manque d'activité peut être associé à une faible perméabilité membranaire des composés vis-à-vis de cellules MT4, pour ces nouveaux peptides synthétiques. En effet, pour autant que les composés comme (9) et (11) qui ont une fonction ester terminale libre, ont montré le plus grand effet anti-HIV, les peptides (8) et (10) ont été trouvés inactifs dans des cultures infectées. Il apparait donc qu'à l'intérieur de cette nouvelle classe de peptides synthétiques qui incorpore la fraction Z-phényl, les composés qui entrent dans la cellule infectée, avec la plus grande efficacité constituent de bons candidats pour des études de mécanisme d'action.
En résumé, une nouvelle série d'inhibiteurs de la replication du virus HIV en culture cellulaire qui favorise le remplacement dans le résidu phenylalanine d'un atome Z (Z étant défini comme précédemment) a été développée. Si le mécanisme d'action de ces nouveaux composés synthétiques demeure peu connu, ils représentent une nouvelle approche dans la recherche de nouveaux médicaments anti-HIV.
MODE OPERATOIRE POUR L'EVALUATION DES PROPRIETES ANTIRETROVIRALES DE NOUVEAUX ANALOGUES PEPTIDIQUES INCLUANT UN RESIDU GLYCINE α-SUBSTITUE
METHODE
L'évaluation de l'effet antiviral est basée sur l'étude de l'effet cytopathogène du virus HIV 1 sur la lignée cellulaire MT4.
La lignée MT4 a pour origine des cellules T isolées d'un patient, transformées par le virus HTLV 1. Cette lignée est mycoplasmée. Les mycoplasmes sont des agents infectieux ubiquitaires, bactéries vivant à la surface des MT4 en tant qu'hôtes naturels. Cette bactérie, de l'ordre de 300 à 700 nm, est responsable du grand effet cytopathogène du HIV par la
formation de cellules géantes (fusion par la gp 120) dénommées SYNCITIA. Cette infection par HIV est observée 4 à 5 jours après l'infection et suivie par la mort des cellules.
Cet effet cytopathogène est directement corrélé à l'infection des cellules par le virus, à sa réplication intracellulaire et à l'expression des antigènes viraux par les cellules. Une inhibition de cet effet correspond donc à une inhibition de la multiplication du virus HIV 1. Cette lignée lymphoblastoide infectée par HIV 1 peut être utilisée pour la production virale.
L'action du traitement par des agents infectieux est permanent. En effet, il est présent avant, pendant et après l'infection virale.
Les perspectives antivirales portent essentiellement sur les inhibiteurs de la protease qui contrôle la maturation des protéines et donc la production de particules infectieuses, ainsi que sur les inhibiteurs de la protéine TAT qui participe au réveil et à la dissémination du virus régulateur positif de la transcription virale et enfin sur les inhibiteurs de la transcriptase inverse (reverse transcriptase) qui transforme l'ARN viral en ADN double brin, renfermant le message viral et qui s'intègre à l'état de provirus dans l'ADN de la cellule hôte.
METHODES BIOLOGIQUES
INHIBITION IN VITRO DE LA REPLICATION DU VIRUS HIV-l SUR LA LIGNEE CELLULAIRE MT4
Des dilutions successives sont effectuées dans du milieu à 10% afin de pouvoir cultiver les MT4 pendant 8 jours et de pouvoir lire la formation des syncitia.
TEST MT4 :
- avant infection
3.105 cellules MT4/100 μl sont distribuées dans une microplaque à 96 puits, centrifugées 3 fois à 2000 tpm et le culot est préincubé avec 100 μl de concentrations successives de l'antiviral à tester, 1 heure à 37° sous C02.
- infection
Elle est réalisée en micropuits en ajoutant une dilution IO"3 de virus HIV (cette dilution du virus HIV 1 est déterminée pour induire la formation de syncitia en 4 à 5 jours) . L'antiviral est toujours présent lors de l'infection, la concentration finale du virus est alors de 5.10"4.
- après infection Après une incubation de 1 heure à 37° sous C02, les cellules MT4 sont lavées 3 fois avec du RPMI 1640 et mises en culture à raison de 3.105 cellules pour 1 ml de chacune des concentrations des composés à tester en plaques 24 puits. Le jour de mise en culture est considéré comme JO.
A J3 ou J4, les cellules MT4 sont diluées au 1/3, de nouveau dans les différentes concentrations de l'antiviral. Chaque jour, l'apparition de syncitia est observée au microscope pour voir s'il y a un retard par rapport au témoin HIV-l.
A J8, le dosage de la transcriptase inverse est effectué. Si les cellules ne sont pas infectées, c'est donc qu'il y a eu une protection par l'antiviral testé. La dose IC50, concentration de l'antiviral qui inhibe de 50% la valeur de la transcriptase inverse du témoin HIV 1, a été déterminée.
Tableau 1 -.Activité anti HIV-l des peptides contenant l'enchaînement : -Leu- (S)Phe-
IC 50 concentration requise pour inhiber la formation de syncitia de 50% par rapport à l'essai témoin
TI index thérapeutique : concentration requise pour que 50% de cellules MT4 soient non infectées (ID50) par rapport à la concentration requise pour inhiber la formation de syncitia de 50% (IC50)
Essais effectués sur cellules MT4. Souche virale HIV-l Bru
La posologie prévisible des composés de formule générale I sera comprise entre 0,1 et 100 mg par prise unitaire.
Leur administration se fera par voie digestive ou parentérale. On pourra envisager leur utilisation dans le traitement des maladies liées aux virus HIV sous forme de compositions injectables ou bien sous forme de gélules ou de comprimés.
Claims
R E V E N D I C A T I O N S
l. Un peptide synthétique contenant au moins neuf amino-acides dont la structure s'écrit :
X C - NH CH NH - CH - Y
O O
dans laquelle X et Y sont des résidus d'acides aminés, protégés ou non, ou des peptides
R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié R' ' est un radical alcoyle, phényle, halogène, nitro, amino, alcoyl amino, alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxamido ou cyano Z est un soufre, un oxygène, un amino ou un suifoxyde et n est égal à O, 1, 2 ou 3
2. Un peptide synthétique selon la revendication 1 dont la structure s'écrit :
X - C - NH - CH - C - NH - CH - Y ι l ιι l
O S O R
3. Un peptide selon la revendication 1, dont la formule simplifiée est : Ile-Arg-Lys - Ile -NH-CH- CONH-Leu-Asp-Gly- Ile
Ar
dans laquelle Ar est un radical phényle, non substitué ou substitué.
Z est un soufre, un oxygène, un amino ou un suifoxyde
4. Un peptide selon la revendication 3, dont la formule simplifiée est :
Ile-Arg-Lys-Ile-NH-CH-CONH-Leu-Asp-Gly-Ile
Ar
dans laquelle Ar est tel que défini à la revendication 3
5. Un peptide selon l'une des revendications 1 ou 2, à savoir
Ile-Arg-Lys-Ile-Leu- (S) Phe-Leu-Asp-Gly-NH2
6. Un peptide selon l'une des revendications 1 ou 2, à savoir
Ile-Arg-Lys-Ile-Leu- (S) Phe-Leu-Asp-Gly-Ile-OH
7. Un procédé d'obtention des peptides selon l'une des revendications 1 à 6, dans lequel on utilise comme synthon l'acide [(Boc Leu) -amino] phenyl Z acétique de formule II : 
OH
CH, ( II )
CH
CH, \ CH,
dans laquelle Y est un radical phényle, non substitué ou substitué par un, deux ou trois substituants R ' '
Z est un soufre, un oxygène, un amino ou un suifoxyde
auquel on accroche les différents amino acides qui constituent la chaîne de ce nonapeptide par la technique des résines en phase solide.
puis on déprotège la fonction amine terminale par l'acide trifluoroacétique ou bien on réalise la déprotection de la chaîne et le clivage de la résine à l'aide d'acide fluorhydrique en présence d'anisole.
8. Les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I
X - C - NH - CH - C - NH - CH - Y
0 ι Z ι O g R ι (I)
dans laquelle X et Y sont des résidus d'acides aminés, protégés ou non, ou des peptides R est un radical alcoyle linéaire ou ramifié R' ' est un radical alcoyle, phényle, halogène, un nitro, amino, alcoyl amino, alcoxy, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, carboxamido ou cyano Z est un soufre, oxygène, amino, sulfoxide et n est égal à O, 1, 2 ou 3
en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement acceptable.
9. Les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif au moins un composé de formule générale I :
Ile -Arg- Lys - Ile - NH - CH - CONH - Leu - Asp - Gly - Ile
I
Z - Ar (I)
dans laquelle Z est du soufre, de l'oxygène, un amino, un sulfoxide et Ar est un radical phényle, non substitué ou substitué
en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte, non toxique, pharmaceutiquement-acceptable.
10.A titre d'intermédiaire pour la synthèse des composés de formule I
Fmoc-Ile-Arg-Lys-Ile-Leu- (S)Phe-Leu-Asp-Gly-NH 2
11.A titre d'intermédiaire pour la synthèse des composés de formule I
Fmoc-Ile-Arg-Lys-Ile-Leu- (S)Phe-Leu-Asp-Gly-Ile-OH
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