JPH10505613A - フェニルペプチドと、その製造方法と、このペプチドを含む医薬品組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式(I)で表される少なくとも９個のアミノ酸を含む合成ペプチド：

Description

【発明の詳細な説明】 フェニルペプチドと、その製造方法と、 このペプチドを含む医薬品組成物 本発明は有機化学、特に治療化学に関するものである。 本発明の対象はメチレン基を同配体(isostere)である硫黄、酸素、アミノまた はスルホキシドで置換したフェニルアラニン(Phe)を含む新規なペプチドにある 。 本発明は特に構造式： Ile-Arg-Lys-Ile-Phe-Leu-Asp-Gly-Ile で表される少なくとも９つのアミノ酸を含み、フェニルアラニン(Phe)分子中の メチレン基が同配体で置換された合成ペプチドに関するものである。 本発明による構造変化は下記で表すことができる： （ここで、 ＸおよびＹは保護されていてもよいアミノ酸残基またはペプ チドであり、 Ｒは直鎖または分岐鎖を有するアルキル基であり、 Ｒ”はアルキル、フェニル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ア ルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキサミドまたは シアノ基であり、 Ｚは硫黄、酸素、アミノまたはスルホキシドであり、 ｎは０、１、２または３を表す） 国際特許公開ＷＯ-A-91 10679号には下記一般式で表されるペプチドのＰ₃位置 にα位にヘテロ原子を有するアミノ酸を含むレニン阻害(inhibiteur de renine) ペプチドが記載されている： Ａ−Ｘ−Ｙ−Ｗ−Ｕ （ここで、ＡはＰ₄位置、ＸはＰ₃位置、ＹはＰ₂位置およびＷとＵはそれぞれ Ｐ₁およびＰ’₁位置を表す） この特許に記載の好ましい化合物は下記のものである： ＡがIVA（イソバレリル）またはBOC(tert-ブチロキシカルボニル) Ｘが-NHCH(SPh)CO-、NHCH(OPh)CO-、NHCH(NHPh)CO-、NHCH(SCH(CH₃)₂)CO-、NH CH(SO₂CH(CH₃)₂)CO- またはNHCH(NPhCH₃)CO-、 ＹがHIS（L-ヒスチジン）またはLEU（L-ロイシン）、 ＷがCAD（ペプチジルアミノジオール）またはSTA(4-(S)-アミノ-3(S)-ヒドロ キシ-6-メチルヘンプタノン酸)、 ＵがMBA(1-ヒドロキシメチル-2-メチル-ブチルアミン)、 ただし、ＷがCADの場合にはＵは存在しない。 このペプチドはレニン阻害剤であり、高血圧、心不全、緑内障、アルドステロ ン過剰症の治療に用いられる。 レニンは、HIVプロテアーゼと同様なアルパルチルプロテアーゼである。国際 特許公開第ＷＯ-A-91 10679号の化合物はさらに、HTLV-I、-II、-IIIを含むレト ロウィルスによって引き起こされる病気の治療にも使用される。 米国特許第4,454,065号には、α位が化学療法用（chimio-therapique）残基Ｗ で置換されたオリゴペプチド鎖を有するプロドラッグが記載されている。このプ ロドラッグは下記一般式で表される： （PおよびQはアミノ酸とすることができる） グリシル単位１は化学療法用残基Ｗを含む単位である。 この特許の好ましい化合物の１つはL-アラニル-L-(α-フェニルチオ)グリシン である。 このプロドラッグは、化学療法用残基Ｗの活性の標的である感染細胞への侵入 を増大させるのに利用される。この化学療法用残基（例えばチオフェノール）は 殺菌剤または殺寄生物剤である。 文献J．MED．CHEM．(1992)，35(6)，1032-42には、α位にヘテロ原子を有する アミノ酸をＰ₂位置に含むレニン阻害ペプチドが記載されている。 このレニンの阻害で高血圧に対して有効な治療ができる。 上記文献には特に下記誘導体が記載されている： BNMA-NHCH(X)CO-STA-MBA （ここで、 BNMA（Ｐ₃位置）はビス（1-ナフチルメチル）酢酸、 STA（Ｐ₁位置）は4(S)-アミノ-3(S)-ヒドロキシ-6-メチ ルヘプタノン酸 MBA（Ｐ’₁）は2(S)-メチルブチルアミン Ｘは、例えばS-C₆H₅、O-C₆H₅、N-C₆H₅にすることができる） しかし、S-、O-およびN-アリール誘導体は一般にそれらをアルキル化して得ら れる類縁体よりも活性が低い。 文献INT．J．PEPT．PROTEIN RES．(1986)，27(6)，659-665号には、α−チオ フェニルグリシンペプチドの合成法、特に下記ジペプチドと２種類のトリペプチ ドの合成方法が記載されている： Ala-α-TPG Ala-α-TPG-Ala Ala-Ala-α-TPG （ここで、Alaはアラニン、TPGはチオフェニルグリシン（-NHCH(SPh)CO-を表 す） これらのα置換グリシンペプチドは医薬を微生物細胞内へ移送するために使用 される。すなわち、ペプチダーゼによって開裂が生じることで、α置換グリシン ペプチドは置換基すなわちチオフェノールを微生物細胞中に送り込む。 一般式Ｉで表される本発明化合物は下記のような簡略化された形式でより正確 に表すことができる： （ここで、 Arは置換基を有していてもよいフェニル基、 Ｚは上記に定義の同配体、 Ileはアミノ酸イソロイシン、 Argはアミノ酸アルギン、 lysはアミノ酸リジン、 Leuはアミノ酸ロイシン、 Aspはアミノ酸スパラギン酸、 Glyはアミノ酸グリシン） 上記一般式ＩにおいてＺは硫黄にするのが好ましい。 一般式Ｉの化合物は、特にHIVウィルスの構造蛋白と構成酵素とをコードした ポリプロテインの前駆体を開裂させる小さなアスパルチルプロテアーゼダイマー の阻害剤として働くことによって、HIVウィルスの複製を阻害する(Martin S.A. ，Recent Advances in the Desigh of HIV proteinase inhibitors，An tiviral Res．17（1992）265-278)。 一般式Ｉで表される化合物はシントンすなわち一般式II： （ここで、 Ｙは置換基を有しないフェニル基か、１〜３個のＲ”置換基で置換されたフェ ニル基、 Ｚは硫黄、酸素、アミノまたはスルホキシド同配体である） で表される［(Boc-Leu)]-アミノ］フェニルZ酢酸を用いて合成される。この化合 物は鋳型上でペプチド合成する時に本発明の対象である基本単位を導入するため に使用される。 添付シート１には、Ｚが硫黄であるシントンII合成の各段階が示されている。 このシントンIIは下記の方法で合成される： Boc-ロイシナミド(3)はアリルグリオキサレートハイドレート(4)と縮合されて 対応するαヒドロキシル化誘導体すなわちBoc-Leu-Glyのアリルエステル(5)を生 成する。水酸基をアセチル化した後、得られるエステル(6)をチオフェノール等 の求核試薬を用いて置換して化合物(7)を得る。アリルエステル基をトリフェニ ルホスフィンの存在下に（ビスパラジウムトリフェニルホスフィン）錯体を用い て除去することによって目的物質であるシントン（II）がジアステレオマー混合 物の状態で生成する。 Bocロイシナミドの縮合に他のグリオキシル酸エステルを用いることはあまり 適当でないことに注意されたい。おそらく、最終的にエステル基を保護解除する 時の条件によってペプチド結合の開裂が起こるものと思われる。さらに、グリオ キシル酸とBoc-ロイシン酸との間の直接縮合は上記試験の実験条件下では不可能 であることが分かっている。なぜなら、以下に説明する固相中でのペプチド（下 記表１に列挙）の合成にはグラム単位のシントンが必要になるためである。 -O-またはNH-同配体を導入する際にも同様な合成方法を用いることができる。 スルホキシド化合物は対応する亜硫酸誘導体を過酸化物を用いて酸化して合成さ れる。 ヌグエン(Nguyen)達（J．Chem．Soc.，PerKin Transact．1,（1987）1915-191 9）が報告している操作方法に準じた固体相中でのペプチド合成方法を用い、こ のシントンを開始物質として少なくとも９個のアミノ酸を含むこのペプチド鎖を 構成する各種アミノ酸を結合させることができる。１ｇあたり0.40mmolのIleを 含有するMBHA（p.メチルベンズヒドリルアミン）樹脂またはCM樹脂（１％架橋さ れたクロロメチル化樹脂）から出発することができる。２当量分のBocアミノ酸 と２等量分の［ベンゾトリアゾリロキシトリス-ジメチルアミノホスホニウム］ のヘキサフルオロホスフェート(BOP)(Novabiochem)を用いて結合を行う。結合後 、塩化メチレン（ＤＣＭ）を用いて50％濃度に調製したトリフルオロ酢酸（ＴＦ Ａ）50％を用いて保護解除を実施する。鎖の保護解除と樹脂の開裂はアニソール の存在下でフッ化水素酸を用いて１段階で行うこともできる。縮合によって生成 するペプチドをアセトニトリルの水性溶液中で精製する。下記ペプチド（番号と 共に示す）が合成される： (1) Ile-Arg-Lys-Ile-Leu-Phe-Leu-Asp-Gly-Ile-OH (8) Fmoc-Ile-Arg-Lys-Ile-Leu-(S)Phe-Leu-Asp-Gly-NH₂ (9) Ile-Arg-Lys-Ile-Leu-(S)Phe-Leu-Asp-Gly-NH₂ (10) Fmoc-Ile-Arg-Lys-Ile-Leu-(S)Phe-Leu-Asp-Gly-Ile-OH (11) Ile-Arg-Lys-Ile-Leu-(S)Phe-Leu-Asp-Gly-Ile-OH (2) BocNH-Leu-(S)PheOH (7) BocNH-Leu-(S)PheOCH₂-CH=CH₂ 上記リストおよび以下の記載においては、Fmocという記号は 9-フルオレニルメトキシカルボニルを意味する。 好ましいLeu-(S)Pheシーケンスは下記で表すことができる： このペプチドの抗HIV-1活性を表１に示してある。 本発明の他の対象は、活性成分として下記一般式Ｉで表される化合物を少なく とも一種類、薬学上許容される無毒且つ不活性な賦形剤またはベヒクルと組み合 わせて、含むことを特徴とするHIVウィルスによって引き起こされるウィルス感 染症の治療用医薬品組成物にある： （ここで、 Ｘ、Ｙは保護されていてもよいアミノ酸残基またはペプチドであり、 Ｒは直鎖または分岐鎖を有するアルキル基であり、 Ｒ”はアルキル、フェニル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ア ルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキサミドまたは シアノ基のいずれかであり、 Ｚは硫黄、酸素、アミノまたはスルホキシドであり、 ｎは０、１、２または３である） 本発明はさらに他の対象は、活性成分として下記の簡略化された一般式(I)で 表される化合物の少なくとも一種類を、薬学上許容される無毒且つ不活性な賦形 剤またはベヒクルと組み合わせて、含むことを特徴とするHIVウィルスによって 引き起こされるウィルス感染症の治療用医薬品組成物にある： （ここで、 Ｚは硫黄、酸素、アミノまたはスルホキシドであり、 Arは置換基を有していてもよいフエニル基である） 一般式(I)で表される化合物の中でArがフェニル基であるものを活性成分とし て使用するのが好ましい。Arが低級アルキル基、低級アルコキシ基、トリフルオ ロメチル基、トリフルオロメトキシ基、ニトロ基、カルボキサミド基、シアノ基 、ハロゲンおよびフェニル基で構成される群から選択される１〜３個の官能基で 置換されたフェニル基である化合物を使用することもできる。 ＡＩＤＳウィルスはウィルスの構造蛋白や構成酵素をコードするポリプロテイ ン前駆体を特異的に開裂させるアスパルチル−プロテアーゼダイマーを生成する 。 成熟した感染ウィルス粒子を製造するのにはこの蛋白質加水分解活性が必要で あり、従って、治療計画では興味深い対象となる。 治療化学に携わる化学者らは、決定的な役割を担うこのアル パルチルプロテアーゼ酵素に対する阻害剤を設計・合成する試みを行ってきた。 大抵の研究グループは遷移状態の類似性の概念(le concept d'analogue d'eta t de transition)を採用してきた。この概念では、通常は開裂したアミド結合を テトラヘドロン型遷移状態の鋳型を模した加水分解不可能な官能基で置換して、 できるだけ短いペプチド基質を合成する。 現在では、HIV-1のプロテアーゼの各種状態のテトラヘドロン型遷移状態を模 した多数の鋳型が存在する。例えば、アミノエチレン系同配体（RICH D.H．達、 J．Med．Chem．33（1990）1285-1288）、スタチン類縁体(HUY K．Y．達、FASEB J．５（1991）2606-2610、VENAUD S 達、Res．Virol．143（1992）311-319)、 ホスフィン酸同配体(Grobeiny D et al.，Biochem．Biophys．Res．Commun．169 (1990)1111-1116)、ジフルオロケトン(SHAM H．L.達、Biochem．Biophys．Res． Commun．175（1991）914-919)、ジヒドロキシエチレンおよびヒドロキシエチレ ンアミン同配体（THAISRIVONGS S達、J．Med．Chem．34（1991）2344-2356）、R ICH D.H.達、J．Med．Chem．34(1991)1222-1225)である。 さらに、酵素の三次構造を考慮して設計されたHIV-1プロテアーゼ阻害剤もあ る。これらの化合物は対称阻害剤または二量体化阻害剤として分類することがで きる。抗HIVペプチドの一般的な範囲を拡げてアプローチを増やすために、本出 願人は下記の実験所見に基づくHIV−２阻害剤の新規な概念で研究を行った。 １．成熟した感染性のウィルス粒子の構造蛋白および酵素の配列決定のための分 析を行っても、HIVプロテアーゼに特異 的な基質を明らかにすることはできない。しかし、この感染性ウィルス粒子によ って生じる開裂部位にはある種の特異性が観察される。 ２．HIV-1のポリプロテイン内部にある蛋白質加水分解処理部位の公知モデルを 表す多くのペプチドは、HIV-1の合成または組み換えプロテアーゼによって正確 に開裂されると考えられる。 ３．成熟したHIV-1蛋白質のアミンまたは末端カルボキシル基の配列からペプチ ドをデザインした。その中で、合成ペプチドIle-Arg-Lys-Ile-Leu-Phe-Leu-Asp- Gly-Leuは、Leu-Phe残基の間で開裂されることが分かっている。この開裂は正常 な開裂部位727/728 polに相当する（Darke，P.L.，Biochem．Biophys．Res．Com mun．1988，156,297）。ペプチドＩ内のフェニルアラニン残基(Phe)のメチレン 基を硫黄、酸素、アミノ、スルホキシド等のヘテロ原子で置き換えることでLeu とPheとの間の開裂部位が変化しないと仮定するならば、ペプチド１の新規同配 体の合成および驚くべき阻害特性が見出されるであろう。この新規ペプチドはα 位でZ-フェニル（Ｚは硫黄、酸素、アミノ、スルホキシドを示す）置換されたグ リシンを含む。一般に、α位の炭素が窒素、酸素または硫黄原子に連結している α置換グリシンは不安定である。この種のＮアセチル化されたα置換グリシンは 各種文献に報告されている。アミノ基をアシル化すると窒素電子がペプチド結合 上で非局在化することによって分子が安定化する。簡単なＮアシル化を用いてそ のようにα置換したグリシンを化学的に安定させる代わりに、本出願人はペプチ ドＩを模してLeu-Pheペプチド結合を用 いた。 表１に記載のペプチドは固相合成法で合成した。この合成では鍵になるシント ン(II)を使用する必要がある。 シントン(2)と(7)はシート１に従って合成した。 シントン(II)はジアステレオマー混合物の状態で使用した。予期せぬ抗HIV結 果を考えると、(2)の混合物の逆相ＨＰＬＣ分離操作および／または対応するペ プチドのエナンチオマー合成は第２の研究段階でて行うのが有利である。HIV プロテアーゼ活性に関する試験 表１に記載のモデルペプチドを標準的な手法（Bi1lich，J．Biol．Chem．1988 ，263，17905-07908）によって部分精製したHIV-1プロテアーゼと一緒に培養し 、開裂による生成物を逆相ＨＰＬＣで分析した。ペプチドＩモデルのみが開裂し た。 驚くべきことに、硫黄を含むペプチド（２、７、８、９、10および11）は試験 条件下で全ての蛋白質加水分解開裂に対して耐性であった。 さらに、基質モデルとしてペプチドＩを用いた試験に硫黄を含むペプチドを添 加した。基質と同じモル濃度（約２mM）ではそれらは阻害物質にはならないこと が示された。抗ウィルス活性 表１に記載の代表的な化合物について細胞培養中でのHIV-1による感染を阻害 する能力を試験した。表１に示すように、レイ(REY)達のJ．Virol．methods 198 7，16，239-249の報告に従ってMT4細胞系のHIV-1のヒューゾゲニック(fusogeniq ue)効果を測定した。本発明の新規なフェニルペプチドのいくつか はHIV複製の阻害剤として活性であることが見出された。 最も活性の高い化合物は(9)と(11)であった。この結果から化合物(8)または(1 0)においてＮ末端基をFmoc基で保護することによってフリーのＮ末端基を有する 化合物(9)および(11)に比べてウィルスの複製を阻害する力が大きく失われるこ とが分かる。 さらに、ビリッヒ(BILLICH)達がJ．Biol．Chem．263(1988)17905-17908に報告 した従来技術の結果は、長さが７〜18アミノ酸である合成ペプチドをプロテアー ゼ探査用の阻害基質モデルとして使用可能であることを示している。α位でＺフ ェニルによって置換されたグリシンを含むペプチドの最小長さは９または10アミ ノ酸であることが分かった。この観点から-Leu-(S)Phe配列を含む２つのジペプ チド(2)および(7)はウィルス複製の阻害剤としての活性を持たないことがわかる 。炭素を含む末端残基に関しては、今回の予備的結果からはカルボキシル基(11) またはカルボキサミド基(9)がHIVウィルスの複製の阻害剤として好適であること を示唆していると思われる。 以上の研究は、フェニルアラニン同配体を組み込んだ中程度の力を有するHIV- 1複製の阻害剤が同定されたことを示している。本出願人が知る限り、HIV-1プロ テアーゼの基質または阻害物質でない合成ペプチドがMT4細胞培養中でのHIV-1に よる感染に対して活性があるということはこれまで知られていないことである。 HIVプロテアーゼの合成ペプチド基質の開裂部位上にあるフェニルアラニン残基 のメチレン基をＺ同配体原子で置換することによって得られるこの新規クラスの HIVプロテアーゼの合成ペプチドは非常に興味深いものである。 この新規クラスの化合物の作用機構は非常に重要であると思 われる。この新規クラスの化合物によって活性化されるHIVの複製サイクル中で 標的を同定するための試験は継続されなければならない。しかし、これらの化合 物が細胞内でのウィルス複製サイクルに関与する機構を決定するために行われた 試験を分析することによって、ここで報告した結果から、Ｚフェニル単位を組み 込んだある種のペプチドはHIVウィルス阻害のレベルでは活性を持たないと仮定 することができる。この活性の欠如は、これら新規の合成ペプチドについてはMT 4細胞に対する化合物の膜透過性が低いことと結び付けて考えることができる。 事実、フリーの末端エステル基を有する(9)や(11)のような化合物は最も高い抗H IV効果を示すが、ペプチド(8)や(10)は感染した細胞中では活性を持たないこと が観察されている。従って、Ｚフェニル画分を組み込んだこの新規クラスの合成 ペプチドでは、高い効率で感染した細胞に入り込む化合物が作用機構研究の適当 な対象になるものと思われる。 要約すると、フェニルアラニン残基中のＺ原子（Ｚは上記定義）の置換を促進 する細胞培養中でのHIVウィルスの複製を阻害する新規シリーズが開発された。 この新規な合成化合物の作用機構について解明されていることはわずかであるが 、それは新規抗HIV薬の探査における新しい道筋を示すものである。 α置換されたグリシン残基を含む新規ペプチド類縁体の 抗レトロウィルス特性の評価方法 方法 抗ウィルス効果の評価はMT4細胞系に対するHIVウィルスの細胞変性効果の研究 に基づいている。MT4系は患者から単離し たHT LVIウィルスによって形質転換されたＴ細胞に由来する。この細胞系にマ イコプラズマを感染させる。マイコプラズマは遍在性感染物質であり、MT4細胞 を本来の宿主としてその表面に生息するバクテリアである。この300〜700 nm程 度のバクテリアはシンシティア(SYNCYTIA)と呼ばれる巨大細胞（gp120で融合） を生成してHIVの強い細胞変性効果を引き起こす。このHIVによる感染は感染後４ 〜５日で観察され、その後、細胞は死亡する。 細胞変性効果はウィルスが細胞に感染すること、細胞内でウィルスが複製する ことおよび細胞によってウィルス抗原が発現されることに直接関連付けられる。 従って、このような作用を阻害することが、HIVウィルスの増殖を阻害すること に相当する。このHIV1に感染したリンパ芽球系をウィルス製造に用いることがで きる。 感染物質による作用は恒常的なもので、ウィルス感染物質はウィルス感染の前 、最中および後に存在する。 抗ウィルス性は主として蛋白質の成熟つまり感染粒子の生成を制御するプロテ アーゼの阻害、ウィルス転写の正の調節ウィルスの覚醒および播種に関与するＴ ＡＴ蛋白質の阻害およびウィルスＲＮＡを２本鎖ＤＮＡ（ウィルスのメッセージ を含みプロウィルスの形態で宿主細胞のＤＮＡ中に組み込まれる）に変換する逆 転写酵素の阻害に関連する。生物学的方法 試験管内試験でのMT4細胞系上での HIV-1 ウィルスの複製の阻害 MT4を８日間培養し、シンサイティア(syncitia)の形成を観 察するために、10％培地に連続希釈した。MT4 試験 1）感染前 ３×10⁵MT4細胞／100μｌを96穴のマイクロプレートに分散させ、2000rpmで３ 回遠心分離した。試験対象となる抗ウィルス物質の一連の希釈物100μｌを用い 、二酸化炭素中37℃でペレットを１時間培養した。 2）感染 感染はマイクロウェルにHIVウィルスの10^-3希釈物を添加することによって行 う（このHIV-1ウィルス希釈物は４〜５日でシンサイティアを形成させるように 設定されたものである）。感染中、抗ウィルス物質は依然として存在し、この場 合、ウィルスの最終濃度は５×10^-4である。 3）感染後 ＣＯ₂雰囲気下37℃で１時間培養した後、RPMI 1640を用いてMT4細胞を３回洗 浄し、24穴のプレート上で、各濃度の被験化合物１mlあたり３×10⁵個の細胞の 割合で培養する。培養開始日をＤ０とする。 Ｄ３またはＤ４に、再び濃度の異なる抗ウィルス物質を用いてMT4細胞を３倍 に希釈する。 毎日シンサイティアの出現を顕微鏡で観察し、対照区のHIV-1と比較してして 遅れがあるか否かを調査する。 Ｄ８に逆転写酵素試験を行う。細胞が感染していなければ試験に供した抗ウィ ルス物質によって保護されていたことになる。 ＩＣ₅₀量すなわち対照区のHIV-1の逆転写酵素の値を50％阻害する抗ウィルス 物質の濃度を決定した。 試験はMT4細胞を用いて行う。ウィスル株はHIV-1 Bruとする。 一般式Ｉで表される化合物の予想される単位投与量は0.1〜100mgであろう。 投与は経口または非経口になるが、HIVウィルス関連疾患の治療においては注 射用組成物、カプセルまたはタブレットの状態での使用が考えられる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＡＵ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＨＵ，Ｉ Ｌ，ＪＰ，ＫＲ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＫ，ＵＳ，ＶＮ (72)発明者 クロ，ジャン−ルイ フランス国 06430 ロダ−ドゥ−ラント スク カルティエ−レ−トン （番地な し)

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．下記一般式で表される構造を有する少なくとも９個のアミノ酸を含む合成ペ プチド： （ここで、 ＸとＹは保護されていてもよいアミノ酸残基またはペプチドであり、 Ｒは直鎖または分岐鎖を有するアルキル基であり、 Ｒ”はアルキル、フェニル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ア ルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキサミドまたは シアノ基のいずれかであり、 Ｚは硫黄、酸素、アミノまたはスルホキシドであり、 ｎは０、１、２または３である） ２．下記一般式で表される請求項１に記載のペプチド： （ここで、Ｘ、Ｙ、Ｒ、Ｒ”およびｎは請求項１と同じ定義を有する） ３．下記簡略化された一般式で表される請求項１に記載のペプチド： （ここで、 Arは置換基を有するまたは有しないフェニル基であり、 Ｚは硫黄、酸素、アミノまたはスルホキシドである） ４．下記簡略化された一般式で表される請求項３に記載のペプチド： （ここで、Arは請求項３と同じ定義を有する） ５．請求項１または２のいずれか一項に記載の下記ペプチド： Ile-Arg-Lys-Ile-Leu-(S)Phe-Leu-Asp-Gly-NH₂ ６．請求項１または２のいずれか一項に記載の下記ペプチド： Ile-Arg-Lys-Ile-Leu-(S)Phe-Leu-Asp-Gly-Ile-OH ７．請求項１〜６のいずれか一項に記載のペプチドの合成方法であって、 下記一般式II： （ここで、 Ｙは置換基を有しないフェニル基か、１〜３個のＲ”置換基で置換されたフェ ニル基であり、 Ｚは硫黄、酸素、アミノまたはスルホキシドである） で表される[(Boc-Leu)]-アミノ]フェニルZ酢酸をシントンとして用い、このシン トンにナノペプチド鎖を構成する各種アミノ酸を固相樹脂を用いた方法で連結さ せ、 その後、末端のアミノ基をトリフルオロ酢酸によって保護解除するか、アニソ ールの存在下、フッ化水素酸を用いて鎖の保護解除と樹脂の開裂を行う、 ことを特徴とする方法。 ８．活性成分として下記一般式Ｉで表される少なくとも一種の化合物を、薬学上 許容される無毒かつ不活性な賦形剤またはベヒクルと組み合わせて含むことを特 徴とする医薬品組成物： （ここで、 ＸとＹは保護されていてもよいアミノ酸残基またはペプチド であり、 Ｒは直鎖または分岐鎖を有するアルキル基であり、 Ｒ”はアルキル、フェニル、ハロゲン、ニトロ、アミノ、アルキルアミノ、ア ルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、カルボキサミドまたは シアノ基のいずれかであり、 Ｚは硫黄、酸素、アミノまたはスルホキシドであり、 ｎは０、１、２または３である） ９．活性成分として下記一般式（Ｉ）で表される少なくとも一種の化合物を、薬 学上許容される無毒かつ不活性な賦形剤またはベヒクルと組み合わせて含むこと を特徴とする医薬品組成物： （ここで、 Ｚは硫黄、酸素、アミノまたはスルホキシドであり、 Arは置換基を有していてもよいフェニル基である） 10．一般式(I)で表される化合物を合成するための下記中間体： Fmoc-Ile-Arg-Lys-Ile-Leu-(S)Phe-Leu-Asp-Gly-NH₂ 11．一般式(I)で表される化合物を合成するための下記中間体： Fmoc-Ile-Arg-Lys-Ile-Leu-(S)Phe-Leu-Asp-Gly-Ile-OH