WO1997001333A1 - Composition medicamenteuse synergique anticancereuse contenant plusieurs phenols parasubstitues - Google Patents

Abstract

L'invention présente se rapporte à la composition pharmaceutique qui a une action anticancéreuse et qui est formée de certains phénols parasubstitués qui agissent de manière synergique entre eux. Pour obtenir cette composition l'on utilise, dans certaines limites quantitatives, les six phénols parasubstitués suivants: 0 - 95 % gamma-L-glutaminyle 4 hydroxybenzène (G.H.B.), 0 - 90 % hydroquinone, 0 - 90 % méthol, 0 - 60 % amidol, 0 - 90 % paracétamol et 0 - 85 % N, N diéthyle-1,4 phénylendiamine. La composition est constituée en fonction du but thérapeutique poursuivi, de manière qu'une certaine composition puisse contenir même un nombre plus réduit de composants. Mais le G.H.B. est présent dans toutes les compositions. Le traitement peut être fait per os, parentéral et intracavitaire. Vu le fait que la composition n'a pas d'effets toxiques majeurs et non plus d'action leucopenisante, on peut suivre les cures répétées prolongées, fait qui permet fréquemment l'obtention de résultats thérapeutiques très bons. La composition a une action synergique par rapport aux cytostatiques, aux réverseurs et à la thérapie aux radiations ionisantes, par conséquent l'association de la nouvelle composition avec la thérapie conventionnelle mène à des résultats nettement supérieurs.

Description

COMPOSITION MEDICAMENTEUSE SINERGIQUE ANTICANCEREUSE CONTENANT PLUSIEURS PHENOLS PARASUBSTITUES

Domaine technique auquel l'invention se rapporte

L'invention présente se rapporte à une composition médicamenteuse qui repose sur six phénols parasubstitués et qui est utilisée dans le traitement des diverses formes de cancer.

Technique antérieure

De nombreuses compositions pharmaceutiques anticancéreuses reposent sur des phénols substitués dans la position para. Par exemple, une composition connue est formée d'hydroquinone 20%, de méthol 60% et d'amidol 20% (Brevet de Roumanie no. 69547).

L'hydroquinone et ses dérivés (comme par exemple l'arbutine sont connus depuis longtemps comme des substances ayant des effets anticancéreux, qu'on a continué étudier aussi ultérieurement (Science, vol. 208, pg. 408-410 de 25.IV.1980).

Certains phénols parasubstitués qui présentent un chimisme analogue avec celui de l'hydroquinone dans le sens que par l'oxydation ils se transforment en quinones ou en iminoquinones, ont aussi une action anticancéreuse.

Au cours des années '70 - '80 on a fait en Roumanie des études qui ont confirmé l'activité antimitotique et anticancéreuse de l'hydroquinone, du méthol et de l'amidol .

Il est intéressant de mentionner le fait que les phénols parasubstitués qui peuvent se transformer en quinones se lient par voie chimique avec les protéines (Revue Roumaine de Morphologie, d'Embryologie et de Physiologie, 17, no. 2, pg. 91 (1980).

La liaison des quinones avec les protéines est très intense, notamment lorsque celles-ci possèdent plusieurs groupements libres de sulfhydril comme il se passe dans le cas des protéines cancéreuses. Le phénomène conduit à la hausse de l'antigénité des protéines 7/01333 2 PCÏ7RO95/00007 cancéreuses et au déclenchement de la réponse immune envers ce type de protéines.

Les dernières décennies la littérature de spécialité signale et confirme l'activité antimitotique (donc aussi celle anticancéreuse) d'une substance tout à fait intéressante, à savoir celle du gamma-L-glutaminyle- 4 hydroxybenzène (G.H.B.) (J. Biol. Chem., tome 264, pg. 2010 (1971). Cette substance est en fait un para-amino- phénol lié par voie amidique de l'acide-L-glutamique. Initialement le produit a été extrait des champignons; ensuite il a été préparé par la synthèse chimique (Brevet d'Allemagne, no. 2.810.095).

L'action anticancéreuse du G.H.B. est supérieure à celle des autres phénols parasubstitués grâce au fait qu'au niveau des cellules cancéreuses il y a une densité accrue des récepteurs pour les structures -L-aminoaci- diques. Cette situation mène à la hausse de la quantité de G.H.B. retenu par ces cellules. Il apparait donc un tropisme du G.H.B. vis-à-vis des cellules et les tissus cancéreux.

On peut considérer qu'immédiatement après la découverte de l'activité anticancéreuse du G.H.B., on est passé à la deuxième génération des phénols parasubstitués

Le G.H.B. est tout à fait actif au niveau des cellules cancéreuses mélaniques où l'enzyme dénommé tyrosinase transforme celui-ci dans un dérivé hydroxyle qui donne naissance, par voie intracellulaire, à une quinone ayant une toxicité accrue (Cancer Research, 37, 1133-1136, April 1977).

Exposé de l'invention

Selon l'invention la composition synergique élargit la gamme des produits pharmaceutiques anticancéreux par le fait que celle-ci est constituée du gamma-l glutaminyle 4-hydroxibenzène, de l'hydroquinone, du méthol , de l'amidol , du paracéthamole et du N, N diéthyle-1,4 phénylendilamine.

Conformément à l'invention, l'on associe dans la composition deux jusqu'à six composants (phénols para¬ substitués, connus en soi et utilisés comme tels (séparément) aussi antérieurement ou dans diverses compositions médicamenteuses. Vu le fait que chaque composant a séparément un effet anticancéreux démontré, c'est par cette association qu'on obtient un effet supérieur par rapport à celui des médicaments connus jusqu'à présent, le G.H.B. ayant une action synergique particulière avec chacun des autres composants. Cette action synergique est déterminée par le fait qu'au niveau des cellules cancéreuses il y a des récepteurs différents pour chaque composant et c'est pour le G.H.B. qu'il y a une concentration des récepteurs de type -L-aminoaci- dique. Après être entré dans les cellules cancéreuses, chaque composant a une évolution chimique différente, fait sur lequel repose le synergisme cytostatique.

Vues les expériences in vivo, l'on a constaté que quatre-huit jours après l'administration du nouveau type de composition les sensations douloureuses manifestées au niveau des tumeurs et des métastases disparaissent chez la majorité des malades. 10-18 jours après l'administration, l'on constate une diminution de leur durité, moment lorsqu'il commence aussi la diminution des dimensions des formations tumorales.

Grâce au fait que la nouvelle composition agit de manière synergique aussi à côté de la médication anticancéreuse conventionnelle et elle a aussi une action marquante de radiosensibilisation, l'association de celle-ci avec les méthodes conventionnelles de traitement conduit à l'obtention des rémissions complètes et à des guérisons dans une proportion nettement supérieure par rapport à celles obtenues exclusivement à l'aide de la thérapie conventionnelle.

C'est un fait extrêmement important qui est facilité en partie aussi par le fait que, selon le brevet, les actions biologiques secondaires de la nouvelle composition visent aux autres tissus et organes par rapport à ceux visés par la médication conventionnelle (comme par exemple les cytostatiques) . De plus, les actions biologiques adverses de la nouvelle composition sont faibles, permettant à l'organisme de pouvoir neutraliser et de corriger les effets secondaires, à la différence de celles déterminées par les cytostatiques.

La composition qui fait le sujet du brevet présent n'a pas d'effets leucopénisants importants à l'encontre de ceux des cytostatiques et des radiations ionisantes. Au contraire, les traitements moins intensifs ou de courte durée ont des effets immunostimulants constatés par la multiplication des éléments figurés du sang. Malgré certaines analogies entre la structure chimique de ces composants et celle des antracyclines (adriamycine, pharmorubicine, etc.) on n'a pas constaté l'aggravation des effets nocifs deε compositions qui font le sujet de cette invention sur le coeur, des effets qui apparaissent au cours du traitement aux doses accrues d'antracyclines.

Les compositions sont élaborées de telle manière qu'elles présentent des effets thérapeutiques différenciés. Par exemple on préfère une composition qui contient des taux accrus ou formée entièrement de G.H.B. et d'hydroquinone pour traiter le mélanome malin chez les enfants. Les muqueuses de ceux-ci sont plus sensibles à l'amidol et au méthol et il y peuvent appaitre plus facilement des lésions.

Conformément à l'invention, une composition formée de tous les six composants a un spectre plus large d'action. C'est pourquoi elle est utilisée dans le traitement des tumeurs ayant une cytologie non précisée ou dans le cas des néoplasies qui sont réfractaires à la majorité des traitements.

La composition médicamenteuse qui constitue le sujet de cette invention a un indice thérapeutique nettement supérieur aux autres compositions connues et formées aussi de phénols parasubstitués. C'est une situation due principalement au composant G.H.B. qui a un tropisme marquant envers les cellules cancéreuses et une action synergique importante vis-à-vis les autres composants.

Conformément à l'invention présente, la composition synergique de phénols parasubstitués présente aussi l'avantage d'avoir une action antimicrobienne et antivirale importante. Elle est très active aussi au niveau des microorganismes anaérobies. Cette qualité est utile pour beaucoup de malades avec cancer dont la situation peut être compliquée par certaines surinfections, état déterminé par l'installation de l'immunosuppression après le traitement aux cytostatiques et aux radiations ou même post-opérations chirurgicales.

Vus les effets secondaires faibles, le traitement par des compositions de phénols parasubstitués conformément à l'invention est relativement facillement supporté au cours des périodes plus prolongées d'administration, fait qui contribue à élever son efficience.

Description des manières d'exécuter l'invention

On donne, par la suite, sept exemples de réalisation de la composition conformément à l'invention, qui ont un but illustratif et qui ne limitent l'invention sous aucune forme.

L'exemple no. 1. On constitue une composition formée de 150 mg de G.H.B., de 150 mg d'hydroquinone et de 50 mg de méthol . On fabrique une capsule operculée ou une dragée de cette quantité (350 mg) par des techniques pharmaceutiques connues en soi. On peut administrer une jusqu'à dix dragées par jour, en fonction du poids du pacient, de la gravité de la maladie, de l'indice de la performance biologique du pacient et du schéma thérapeutique adopté.

L'exemple no. 2. On constitue une composition formée de 100 mg de G.H.B., de 100 mg d'hydroquinone, de 40 mg de méthol , de 10 mg d'amidol et de 50 mg de paracethamole.

L'exemple no. 3. On constitue une composition formée de 150 mg de G.H.B., de 100 mg d'hydroquinone, de 40 mg de méthol , de 60 mg de paracethamole.

L'exemple no. 4. On constitue une composition formée de 200 mg de G.H.B., de 100 mg d'hydroquinone, de 120 mg de méthol , de 5 mg d'amidol , de 10 mg de N, N diméthyle-1,4 phénylendiamine et de 30 mg de paracethamole. Cette composition a un spectre très large d'action.

L'exemple no. 5. On constitue une composition formée de 150 mg de G.H.B., de 120 mg de méthol , de 5 mg d'amidol et de 15 mg de N,N diéthyle-1,4 phénylendiamine

L'exemple no. 6. On constitue une composition formée de 200 mg de G.H.B. et de 200 mg d'hydroquinone. Cette composition est active dans le traitement du mélanome malin et elle est bien tolérée par les enfants.

L'exemple no. 7. On constitue une composition formée de 150 mg de G.H.B., de 100 mg d'hydroquinone, de o

10 mg de N, N diéthyle-1,4 phénylendiamine et de 75 mg de paracethamole.

Les compositions mentionnées en haut peuvent être administrées per os (capsules operculées, dragées, etc.), intracavitaire (ovules, suppositoires) ou parenterai (par voie intraveineuse ou intra-artérielle) à un pH de 6,8 7

La propriété de la composition d'irriter les muqueuses lorsqu'il y a des concentrations locales accrues, exige la prise de certaines précautions. Par exemple l'administration per os, pour diminuer les concentrations au niveau de l'estomac, l'administration per os a lieu 15 - 30 minutes après la consommation de certains aliments protéiques (viande, lactates, oeufs, pain, etc.) et elle est associée à l'administration concomitante de liquides (thé, compote, eau).

On ne doit pas abuser de l'administration intracavitaire et les ovules et les suppositoires doivent contenir les substances actives (phénols parasubstitués) en taux réduits. C'est toujours dans ce cas qu'on doit préférer utiliser des compositions qui ne contiennent pas de composants les plus irritants (notamment de l'amidol ou dans quelques situations même du méthol et du N, N diéthyle-1,4 phénylendiamine qui sont un peu moins irritants).

Il est préférable que l'administration par voie parentérale soit faite en perfusions lentes et en grandes dilutions.

Claims

Revendications

1. La composition médicamenteuse ayant une action anticancéreuse qui repose sur des phénols parasubstitués à une action synergique entre eux, est caractérisée par le fait qu'elle est constituée du gamma-L-glutaminile 4 hydroxybenzène auquel sont associés un jusqu'à cinq autres composants: hydroquinone, méthol , amidol , paracethamole et N, N diéthyle-1,4 phénylendiamine.

2. Conformément à la première revendication la composition caractérisée par le fait qu'elle est constituée de deux jusqu'à six composants élus de: 0 95% gamma-L-glutaminyle 4 hydroxybenzène, 0-95% hydroquinone, 0 - 90% méthol , 0 - 60% amidol , 0 -90% paracethamole et 0 - 85% N, N diéthyle-1,4 phénylendiamine, les pour-cent exprimant le poids.

3. La composition conforme à la revendication 1 et 2 caractérisée par le fait qu'elle est constituée de 50% de gamma-L-glutamile 4 hydroxybenzène et de 50% d'hydroquinone est utilisée au cours du traitement du mélanome malin chez les enfants.

4. La composition conforme à la première et à la deuxième revendicationε, utilisée pour le traitement d'une vaste gamme de néoplasies chez les enfants de même que chez les adultes, caractérisée par le fait qu'elle est formée de 200 mg de gamma-L-glutaminyle 4 hydroxybenzène, de 100 mg d'hydroquinone, de 120 mg de méthol , de 5 mg d'amidol , de 30 mg de paracethamole et de 10 mg de N, N diéthyle-1,4 phénylendiamine.

5. La composition conforme aux revendications no. 1, 2, 3, et 4 est caractérisée par le fait qu'elle possède un effet synergique marquant lorsqu'elle est associée avec la médication anticancéreuse courante (conventionnelle) ou avec le traitement aux radiations ionisantes.