WO1996030360A1 - Technique de production de derives de 1,4-benzodioxane - Google Patents

Technique de production de derives de 1,4-benzodioxane Download PDF

Info

Publication number
WO1996030360A1
WO1996030360A1 PCT/JP1996/000727 JP9600727W WO9630360A1 WO 1996030360 A1 WO1996030360 A1 WO 1996030360A1 JP 9600727 W JP9600727 W JP 9600727W WO 9630360 A1 WO9630360 A1 WO 9630360A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
carbon atoms
producing
benzodioxane
formula
Prior art date
Application number
PCT/JP1996/000727
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoshiro Furukawa
Kazuhiro Kitaori
Keishi Takenaka
Original Assignee
Daiso Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiso Co., Ltd. filed Critical Daiso Co., Ltd.
Priority to AT96906901T priority Critical patent/ATE206417T1/de
Priority to DE69615695T priority patent/DE69615695T2/de
Priority to US08/913,882 priority patent/US5780650A/en
Priority to CA002215604A priority patent/CA2215604C/en
Priority to AU50138/96A priority patent/AU5013896A/en
Priority to EP96906901A priority patent/EP0841334B1/en
Publication of WO1996030360A1 publication Critical patent/WO1996030360A1/ja
Priority to NO19974386A priority patent/NO316990B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/20—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with substituents attached to the hetero ring
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a 1,4-benzodioxane derivative useful as a pharmaceutical intermediate such as a therapeutic agent for a cardiovascular disease and a therapeutic agent for a psychiatric nerve disease having ⁇ and / 5 adrenergic antagonistic activity.
  • 1,4-Benzodioxane derivatives have been used as synthetic intermediates such as drugs for treating cardiovascular diseases and psychiatric drugs, which have antagonistic activity to na and S-adrenaline, and various methods are known for their production.
  • a method of reacting a catechol derivative with glycidyl citrate in the presence of sodium hydride JP-A-6-9613
  • a method of reacting a catechol derivative with epichlorohydrin in the presence of pyridine U. Org. Chem., 46, 38 46 (1981)).
  • the method using glycidyl tosylate is expensive due to glycidyl tosylate and also requires hydrocracking.
  • the epoxy group is reduced at the time of the deprotection, and the yield decreases.
  • the method using epichlorohydrin removes the excess epichlorohydrin used by distilling off dichloropropanediol by-produced with xylene, and also removes the used hydrogen chloride and acetic acid by distilling with ethanol. Complicated operations are required.
  • the reaction temperature is the reflux temperature of piperidine or hydrochloric acid, so that it cannot be used when the acid or base has an unstable substituent.
  • the present inventors have conducted intensive studies to find an improved method of synthesizing a 1.4-benzodioxane derivative, and as a result, sulfonate a funinoxypropanediol compound, and then treat it with a base. By closing the ring, it was found that the desired 1,4-benzodioxane derivative could be synthesized industrially and advantageously, and the present invention was completed.
  • R 2 , R 3 , and R 4 each represent a hydrogen atom, a halogen atom, a hydroxyl group, a nitro group, a cyano group, a formyl group, a carboxylic acid group, or an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms.
  • Xy group, alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, haloalkyl group having 1 to 4 carbon atoms, N, N-dialkylamino group having 1 to 4 carbon atoms, and alkyl moiety Represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, an alkoxycarbonyl group having 1 to 4 carbon atoms, an unsubstituted or substituted phenyl group having 1 to 4 carbon atoms, or R 2 , any two of R 3 and R 4 together represent a methylenedioxy group bonded to an adjacent carbon, or any two of R 2 , R 3 and R 4 represent represents the binding combined full We two Le group.
  • R 5 Habe Nji Group (for example, 2-propenyl group) Ariru group, 0- two Torobe Njiru group, a t one-butyldimethyl Nriru group or base Nji Ruo carboxymethyl carbonylation Le group.
  • R 2, R 3, be any one of a hydroxyl group of R 4, if the water group is bound to the carbon atom adjacent to the carbon atom bonded to R 5, 0 groups, an oxygen atom of R 5 is hydroxyl and R 5 0 group Mechirenjiokishi group together with the oxygen atoms, isopropylidene O alkoxy group, (It may form a cyclohexylideneoxy group or a diphenylmethylenedioxy group.)
  • R represents an alkyl group having 14 carbon atoms or a unsubstituted or substituted with an alkyl group having 14 carbon atoms, and R 2 R 3 R 4 and R 5 are the same as described above.
  • R 1 represents a hydrogen atom or RS0 2, R, R 2, R 3 and R 4 have the same meanings as defined above)
  • the present invention also provides a method for producing a 1,4-benzodioxane derivative represented by the formula:
  • a diol compound (2) is converted into a sulfonyl halide compound, for example, arylsulfonyl halides such as benzenesulfonyl chloride and toluenesulfonyl chloride, or a compound having 1 to 1 carbon atoms such as methanesulfonyl chloride in the presence of a base.
  • arylsulfonyl halides such as benzenesulfonyl chloride and toluenesulfonyl chloride
  • a compound having 1 to 1 carbon atoms such as methanesulfonyl chloride
  • an organic base such as triethylamine or pyridine is used.
  • the c reaction may be solvent-free or may be an ether-based solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, t-butyl methyl ether, dimethyl ether, methylene chloride, chloroform, A chlorinated solvent such as dichloroethane, an aromatic hydrocarbon solvent such as benzene and toluene may be used.
  • the reaction temperature is from 0 to 100 ° C, preferably from 10 to 50 ° C. This reaction proceeds without a catalyst, but the addition of NN-dimethylaminopyridine accelerates the reaction and improves the yield.
  • the monosulfonate compound (3) and the disulfonate compound (4) are obtained as a mixture, both can be separated by liquid column chromatography or the like, but the mixture can be used in the next step as it is.
  • R 5 is N, N-dimethylformamide ⁇ Mi de Ya as tetrahydrofuran organic solvent such or a mixture of these organic solvents and water, sodium fluoride It can be eliminated using a fluoride salt such as potassium fluoride, tetrabutylammonium fluoride and the like.
  • a protecting group R 5 is a methylenedioquine group, an isopropylidenedioxy group, a cyclohexylidenedioquine group or a diphenylmethylenedioxy group
  • the acid is usually used under the acidic conditions used for this kind of leaving group. Can be detached.
  • Solvents used include non-protonic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, and hexamethylphosphoramide, tetrahydrofuran, dioxane, t-butylmethylether, and getylether.
  • Ether solvents chlorinated solvents such as methylene chloride, chloroform and dichloroethane, alcohol solvents such as methanol, ethanol, isopropanol and t-butanol, and aqueous media.
  • hydrides of alkali metals hydroxides of alkali metals, hydroxides of alkaline earth metals, carbonates of alkali metals, carbonates of alkaline earth metal or C1-C4 Alkyl metal salts of lower alkyl alcohols of 4 and tertiary amines having lower alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms
  • the amount of the base to be used is 1-5 mol, more preferably 1-3 mol, relative to compounds (5) and (6).
  • the reaction temperature ranges from 20 to 80 ° C, preferably from 0 to 50 ° C.
  • ring closure of compound (5) it is considered that epoxides are formed during the reaction, and the hydroxyl groups in the benzene ring attack the epoxides to close the ring.
  • a 6-membered ring and a 7-membered ring may be formed, but a 6-membered ring is preferentially obtained.
  • arylsulfonyl halide such as benzenesulfonyl chloride and toluenesulfonyl chloride or methanesulfonyl
  • the diol compound (2) as a raw material of the present invention can be synthesized by the method shown in the following reaction step.
  • Solvents used include ⁇ , ⁇ ⁇ '— dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, Non-protonic polar solvents such as hexamethylphosphoramide, ether solvents such as tetrahydrofuran, dioxane, t-butyl methyl ether, and ethyl ether; chlorinated solvents such as methylene chloride, chloroform, dichloroethane, etc. Examples include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol and t-butanol, and aqueous media.
  • hydrides of alkali metals hydroxides of alkali metals, hydroxides of alkaline earth metals, carbonates of alkali metals, carbonates of alkaline earth metal or C1-C4
  • a lower alkyl alcohol metal salt of 4 or a tertiary amine having a lower alkyl group having 1 to 4 carbon atoms can be used.
  • Examples include sodium hydride, sodium hydroxide, potassium hydroxide, calcium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, triethylamine, and ethyl isopropylamine.
  • the amount of the base used is 1 to 4 mol, more preferably 1.1 to 2.5 mol, based on the catechol derivative (7) as a raw material.c
  • the reaction temperature is 120 to 150, preferably 2 to 150. 0 to 100 ° C. If the reaction temperature is too low, the reaction rate is extremely slow, which is not practical.If the reaction temperature is too high, the yield is significantly reduced, possibly due to the polymerization of glindol generated during the reaction.c
  • the diol compound (2) as a starting material in the present invention can also be synthesized by a known method, that is, by reacting a catechol derivative (7) with glycidol. However, while glycidol is unstable and easily polymerized, 3-chloro-1,2-propanediol (8) is stable and inexpensive, and the method using it is industrially advantageous as described above. is there.
  • an optically active 1,4-benzodioxane derivative can be produced.
  • Such an optically active diol compound (2) can be obtained, for example, by reacting an optically active 3-chloro-1,2-propanediol with a catechol derivative (7) under the same reaction conditions as described above.
  • 3-chloro-1,2-propanediol having high optical purity is used as a raw material, a remarkable racemization reaction does not occur during the reaction, and a 1,4-benzodioxane derivative having high optical purity can be synthesized.
  • 3-Chloro-1.2-propanediol having a high optical purity (98% ee or more) is disclosed, for example, in Japanese Patent Publication No. Hei 4-197398 and Japanese Patent Publication No. Hei 4-197399 by the present applicant. Can be obtained by the method described in (1). Further, according to the method of the present invention, an S-1,4-benzodioxane derivative is obtained from R-3-chloro-1,2,2-propanediol, and an S-3,4-benzodioxane derivative is obtained from S-3-chloro-1,1,2-propanediol. An R-1,4-benzodioxane derivative is obtained.
  • the ethyl acetate layer was washed twice with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure to obtain 15.2 g of a mixture of ditosyl-form and monomonotosyl-form (production ratio: 6: 1) as a pale yellow oil.
  • a 1,4-benzodioxane derivative can be produced in a high yield by an industrially easy method without isolating an intermediate formed during the process. can do.
  • a 1,4-benzodioxane derivative having a high optical purity can be obtained without remarkable racemization during the reaction.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Light Receiving Elements (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)

Description

明 細 害
1, 4一べンゾジォキサン誘導体の製法 技術分野
本発明は αおよび /5ァドレナリン拮抗作用を有する循環器疾患 治療薬および精神神経疾患治療薬等の医薬品中間体として有用な 1, 4一べンゾジォキサン誘導体の製造方法に関する。
背景技術
1, 4—ベンゾジォキサン誘導体はなおよびSァドレナリン拮 抗作用を有する循環器疾患治療薬および精神治療薬等の合成中間 体として用いられており、 その製法として種々の方法が知られて いる。 例えばカテコール誘導体とグリシジルトシレー卜とを水素 化ナトリウムの存在下に反応させる方法 （特開平 6— 9613号 公報） ゃカテコール誘導体とェピクロルヒ ドリンとをピリジンの 存在下に反応させる方法 U . Or g. Chem., 46, 38 46 (1981 ) ) が知られている。 またカテコール誘導体とグ リセリ ン 1一トシレートァセトナイ ドとを反応させ、 保護基ァセ トナイ ドを脱離した後、 トシル基を 2つ導入し単離した後に閉環 して 1, 4—ベンゾジォキサン骨格を構築する方法 （J. Ch e m. S o c.， Ch em. C ommu n. , 921 ( 1976) ) も知られている。
しかしながら、 上記の方法のうち、 グリシジルトシレートを用 いる方法はグリシジル卜シレー卜が高価な上に、 水素化分解によ る脱保護基の際にエポキシ基が還元されて収率が低下するという 問題がある。 またェピクロルヒ ドリンを用いる方法は使用した過 剰のェピクロルヒ ドリンゃ副生したジクロロプロパンジオールを キシレンと共に蒸留して除去したり、 また、 用いた塩化水素や酢 酸をエタノールと共に蒸留して除去する等の煩雑な操作が必要で ある。 しかも反応温度はピペリジンや塩酸の還流温度のため酸や 塩基に不安定な置換基を有する場合は使用できない。 さらに光学 活性なェピクロルヒ ドリンを用いた場台、 ラセミ化が起こり光学 純度の高い生成物を得ることができない。 また力テコール誘導体 とグリセリン 1ートシレートァセトナイ ドとを反応させる方法は、 トシル化した後生成するジトシル体を単離しなければならずトシ ル化の収率は 5 5 %と低いものとなっている。 これらの方法はェ 業的に問題となる点が多く、 より優れた方法の開発が求められて いる。
発明の開示
本発明者らは上記の点に鑑み、 1 . 4一べンゾジォキサン誘導 体を合成する改良方法を見い出すべく鋭意検討した結果、 フニノ キシプロパンジオール化合物をスルホネート化したのち、 これを 塩基で処理して閉環させることにより、 所望の 1， 4一べンゾジ ォキサン誘導体が工業的に有利に合成しうることを見出し本発明 を完成した。
すなわち本発明は、 下記式 （2 ) : 2 )
Figure imgf000005_0001
(式中、 R 2、 R 3、 R 4はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボン酸基、 アルコ キシ部分が炭素数 1〜4のアルコキシカルボニルォキシ基、 炭素 数 1 ~ 4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 炭素数 1 〜 4のハロアルキル基、 アルキル部分が炭素数 1〜4の N, N— ジアルキルァミノ基、 アルキル部分が炭素数 1〜4のアルキル力 ルポ二ル基、 アルコキシ部分が炭素数 1〜4のアルコキシカルボ ニル基、 非置換もしくは炭素数 1〜4のアルキルで置換したフエ 二ル基を表し、 または R 2、 R 3および R 4のいずれか 2個が一緖 になつて隣接する炭素上に結合したメチレンジォキシ基を表し、 または R 2、 R 3および R 4のいずれか 2個が隣接する炭素上に結 合したフヱ二ル基を表す。 R 5はべンジル基、 ァリル基 （例え ば、 2—プロぺニル基等） 、 0—二トロべンジル基、 t一ブチル ジメチルンリル基またはべンジルォキシカルボ二ル基を表す。 た だし、 R 2、 R 3、 R 4のいずれか 1つが水酸基であって、 その水 酸基が R 50基の結合した炭素原子に隣接する炭素原子と結合し ている場合は、 R 5は水酸基の酸素原子および R 50基の酸素原子 と一緒になってメチレンジォキシ基、 イソプロピリデンォキシ基, シク口へキシリデンジォキシ基、 またはジフヱニルメチレンジォ キシ基を形成していてもよい）
で示されるジオール化合物を塩基の存在下、 スルホニルハライ ド 化合物と反応させて下記式 （3) および/または （4)
Figure imgf000006_0001
(式中、 Rは炭素数 1 4のアルキル基または非置換もしくは炭 素数 1 4のアルキル基で置換したフユ二ル基を表し、 R2 R3 R4および R5は前記に同じ）
で示されるスルホネート化合物を得、 該スルホネート化合物の保 護基 R5を脱離後、 塩基で処理して閉環反応を行うことを特徴と する下記式 （1)
(1 )
Figure imgf000006_0002
(式中、 R1は水素原子または RS02を表し、 R、 R2、 R3およ び R 4は前記に同じ）
で示される 1, 4一べンゾジォキサン誘導体の製法を提供するも のである。
発明を実施するための最良の形態
以下に反応工程を示して本発明方法をより詳細に説明する。
(2)
ひ ΌΗ
OH
RSO,Cl
Figure imgf000007_0001
(3)
(4 )
Figure imgf000007_0002
(6) (5 )
Figure imgf000007_0003
( IB ) ( 1A ) (式中、 R、 R 2、 R 3、 R 4および R 5は前記に同じ）
まず、 ジオール化合物 （2 ) を塩基の存在下、 スルホニルハラ ィ ド化合物、 例えばベンゼンスルホニルクロライ ド、 トルエンス ルホニルクロライ ド等のァリールスルホニルハライ ド、 またはメ タンスルホニルクロライ ド等の炭素数 1〜4のアルキルスルホ二 ルハライ ドと反応させるとモノスルホネート化合物 （3 ) 、 ジス ルホネート化合物 （4 ) もしくは両者の混合物が得られる。 塩基 としてはトリエチルァミン、 ピリジン等の有機塩基が用いられる c 反応は無溶媒でもよいしテトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 t一 ブチルメチルエーテル、 ジェチルエーテル等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロルェタン等の塩素系溶媒、 ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭化水素溶媒等を用いてもよい。 反応温度は 0〜1 0 0 °C、 好ましくは 1 0〜 5 0 °Cである。 この 反応は無触媒でも進行するが N. N—ジメチルァミ ノピリジン等 を添加すると反応が加速され収率も向上する。 モノスルホネート 化合物 （3 ) とジスルホネー ト化合物 （4 ) が混合物で得られた 場合は、 両者を液体カラムクロマ卜グラフ等で分離することがで きるが、 混合物のまま次の工程に用いることもできる。
次にスルホネー卜化合物 （3 ) ( 4 ) の保護基 R 5の脱離を行 なう。 保護基 R 5としてべンジル基、 ァリル基、 ベンジルォキン カルボ二ル基を用いた場合はメタノール、 エタノール、 酢酸ェチ ル等の有機溶媒中、 パラジウム一炭素の存在下、 室温で接触還元 して脱離できる。 保護基 R 5として 0—二トロベンジル基を用い た場合はメタノールゃエタノール等の有機溶媒中、 光照射により 脱離できる。 保護基 R 5として t一プチルジメチルシリル基を用 いた場合は N, N—ジメチルホルムァミ ドゃテトラヒ ドロフラン 等の有機溶媒中、 またはこれらの有機溶媒と水との混合液中、 フッ 化ナトリウム、 フッ化カリウム、 フッ化テトラブチルアンモニゥ ム等のフッ化物塩を用いて脱離できる。 保護基 R 5としてメチレ ンジォキン基、 イソプロピリデンジォキシ基、 シクロへキシリデ ンジォキン基、 ジフヱ二ルメチレンジォキシ基を用いた場合も、 通常、 この種の脱離基に用いられる酸性条件で脱離することがで きる。
このようにして得られた化合物 （5 ) ( 6 ) または両者の混合 物を溶媒中で塩基で処理すると閉環して目的とする 1 , 4一ベン ゾジォキサン誘導体 （1 A ) (R ^ H) およびノまたは （1 B )
( R ' = R S〇2) が得られる。 使用する溶媒としては、 N，N— ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン、 へ キサメチルホスホルァミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 t—ブチルメチルエーテル、 ジェチル エーテル等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジ クロロェタン等の塩素系溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソブ ロパノール、 tーブタノール等のアルコール系溶媒、 水媒体等が 挙げられる。 使用する塩基としては、 アルカリ金属の水素化物、 アルカリ金 属の水酸化物、 アルカリ土類金属の水酸化物、 アルカリ金属の炭 酸塩、 アル力リ土類金属の炭酸塩または炭素数 1〜4の低級アル キルアルコールのアル力リ金厲塩、 炭素数 1〜4の低級アルキル 基を有する 3級アミンを用いることができる。 例えば水素化ナト リウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 水酸化カルシウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 ナトリウムメ トキサイ ド、 ナ卜 リゥムェトキサイ ド、 トリェチルァミ ン、 ェチルジィソプロピル ァミンが挙げられる。 塩基の使用量は化合物 （5) (6) に対し て 1〜5モル、 より好ましくは 1〜3モルである。 反応温度は一 20〜80°C、 好ましくは 0〜50°Cである。 化合物 （5) の閉 環の場合、 反応途中にェポキサイ ドが生成し、 このェポキサイ ド に対してベンゼン環中の水酸基が攻擊して閉環するものと考えら れる。 この際 6員環と 7員環が生成する可能性があるが、 6員環 が優先的に得られる。
この様にして得られた 1, 4一べンゾジォキサン誘導体 （1A) (R' = H) は塩基の存在下にベンゼンスルホニルクロライ ド、 トルエンスルホニルクロライ ド等のァリールスルホニルハライ ド またはメタンスルホニルクロライ ド等の炭素数 1〜4のアルキル スルホニルハライ ドと反応させると 1, 4—ベンゾジォキサン誘 導体 （IB) (R' = RS〇2、 Rは炭素数 1〜4のアルキル基ま たは非置換もしくは炭素数 1〜4のアルキル基で置換したフエ二 ル基を表す） に変換することが可能である。 化合物 （5) と （6) との混合物が閉環した場合は 1， 4一べンゾジォキサン誘導体 （1 ) が (R^H) と （R' RSOz) との混合物で得られるが、 混合物のまま、 上記と同様にァリールスルホニルハライ ドまたは 炭素数 1〜4のアルキルスルホニルハライ ドと反応させることに より、 唯一の生成物 （R! = RS02) のみを得ることができる。 本発明の原料となるジオール化合物 （2) は下記反応工程で示 される方法で合成することができる。
Figure imgf000011_0001
C! OH (8)
OH
Figure imgf000011_0002
(式中、 R2、 R3、 R4および R5は前記に同じ）
すなわち、 カテコール誘導体 （7) を 3—クロ口— 1.2—プ 口パンジオール （8) と塩基の存在下に溶媒中で反応させるとジ オール化合物 （2) が得られる。 使用する溶媒としては、 Ν,Ι\' —ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 スルホラン、 へキサメチルホスホルアミ ド等の非プロ トン性極性溶媒、 テトラ ヒ ドロフラン、 ジォキサン、 t一ブチルメチルエーテル、 ジェチ ルエーテル等のエーテル系溶媒、 塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジクロロェタン等の塩素系溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソ プロパノール、 t—ブタノール等のアルコール系溶媒、 水媒体等 が挙げられる。
使用する塩基としては、 アルカリ金属の水素化物、 アルカリ金 属の水酸化物、 アルカリ土類金属の水酸化物、 アルカリ金属の炭 酸塩、 アル力リ土類金属の炭酸塩または炭素数 1〜4の低級アル キルアルコールのアル力リ金属塩、 炭素数 1〜4の低級アルキル 基を有する 3級ァミ ンを用いることができる。 例えば、 水素化ナ トリウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 水酸化カルシゥ ム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力リウム、 ナトリウムメ トキサイ ド、 ナトリウムェトキサイ ド、 トリェチルァミ ン、 ェチルイソプロピ ルァミ ンが挙げられ、 好ましくは水素化ナトリウム、 ナトリウム メ トキサイ ド、 ナトリウムェトキサイ ド、 更に好ましくは水素化 ナトリウムである。 塩基の使用量は原料であるカテコール誘導体 ( 7 ) に対し 1〜4モル、 より好ましくは 1 . 1〜2 . 5モルであ る c 反応温度は一 2 0〜1 5 0て、 好ましくは 2 0〜1 0 0 °Cで ある。 反応温度が低すぎると反応速度が極めて遅く実用的でなく、 反応温度が高すぎると反応途中で生成するグリン ドールが重合を 起こすためか収率が有意に低下する c なお本発明における出発原料であるジオール化合物 （2 ) は公 知の方法、 すなわちカテコール誘導体 （7 ) をグリシドールと反 応させて合成することもできる。 しかしグリシドールが不安定で 容易に重合したりするのに比べ、 3—クロロー 1 , 2—プロパン ジオール （8 ) は安定でしかも安価であり、 上記のようにこれを 用いる方法が工業的に有利である。
また、 本発明においては光学活性なジオール化合物 （2 ) を用 いることにより、 光学活性な 1 , 4一べンゾジォキサン誘導体を 製造することができる。 このような光学活性なジオール化合物 （2 ) は例えばカテコール誘導体 （7 ) に光学活性な 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールを上記と同様の反応条件で反応させること により得られる。 光学純度の高い 3—クロロー 1， 2—プロパン ジオールを原料として用いると、 反応中顕著なラセミ化反応は起 こらず高光学純度の 1， 4—ベンゾジォキサン誘導体を合成する ことができる。 高光学純度 （9 8 % e e以上） の 3—クロロー 1 . 2—プロパンジオールは、 例えば本出願人による特公平 4一 7 3 9 9 8号公報および特公平 4一 7 3 9 9 9号公報に記載の方法に より得ることができる。 また本発明の方法によれば、 R— 3—ク ロロ一 1 , 2—プロパンジオールからは S— 1 , 4 _ベンゾジォキ サン誘導体が、 S— 3—クロ口一 1 , 2—プロパンジオールから は R— 1 , 4—ベンゾジォキサン誘導体が得られる。
以下、 実施例により本発明を具体的に述べるが、 本発明はこれ ら実施例に限定されるものではない。
実施例 1
(1) ジオール化合物の合成
水素化ナトリウム 2.07 g (0.05mo l eオイル中 60重 量％) を n—へキサンで洗浄し、 無水 N, N—ジメチルホルムァ ミ ド 15m 1を加えた。 この懸濁液中に窒素雰囲気下、 無水 N, N—ジメチルホルムァミ ド 10m 1* 1に溶解した 2—べンジルォキ シフエノール 6 g (0.03mo 1 e) を氷冷下 10分間かけて 滴下した。 発泡がおさまった後、 モノクロロヒ ドリ ン 3.98g (0.036mo 1 e ) を無水 N. N—ジメチルホル厶ァミ ド 5m 1に溶かしたものを氷冷下滴下した。 反応温度を 60 °Cとし、 3 時間撹拌した。 反応終了後、 飽和塩化アンモニゥム水溶液 500 m 1を加えて、 酢酸ェチルで抽出した酢酸ェチル層を飽和食塩水 および水で洗浄後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃 縮し、 粗生成物を淡黄色油状物として得た。 本粗生成物は、 シリ 力ゲルを用い、 n—へキサン一酢酸ェチル （6 ： 1) を移動相と するカラムクロマトグラフィーにより精製して、 3— （2—ベン ジルォキン） フエノキシ一 1， 2—プロパンジオール 7.88 gを 無色油状物として得た。
(2) 式 （3) および （4) の化合物の合成
上記 (1) で得られたジオール化台物 7.88 g (0.029m o 1 e ) をピリジン 10m 1に溶かし、 氷冷下 p—トルエンスル ホニルクロライ K12.16g (0.064mo l e) を加え、 そ の後室温で 12時間撹拌した。 反応終了後、 3重量％塩酸水溶液 300mlを加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水 洗 2回後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮し、 ジ トシル体ノモノ トシル体の混合物 （生成比 6 ： 1) 15.2 gを 淡黄色油状物として得た。
(3) 式 （5) および （6) の化合物の合成
上記 （2) で得られたジトシル体とモノ トシル体の混合物 15. 2gをエタノール 600mlおよび酢酸ェチル 100mlの混液 に溶解し、 その中に 10重量％パラジウム一炭素 1 gを加えて室 温下に水素添加を行った。 反応終了後、 パラジウム一炭素を濾別 し、 濾液を減圧下に濃縮して 3— (2—ヒ ドロキシフエノキシ） 一 1， 2—プロパンジオールの 1.2—ジ トシレー トおよび 1ーモ ノ トシレー卜の混合物 12.9 gを得た。
(4) 2, 3—ジヒ ドロー 1， 4一べンゾジォキサン誘導体の合成 水素化ナトリウム 1. 59 g (0. 04mo l eオイル中 60 重量 を n—へキサンで洗浄し、 無水 N， N—ジメチルホルム アミ ド 10mlを加えた。 この懸濁液に、 上記 （3) で得られた 1, 2—ジトシレートおよび 1一モノ トシレー トの混合物 12.9 gを無水 N， N—ジメチルホルムアミ ド 100m lに溶解した溶 液を窒素雰囲気中、 氷冷下に 10分間かけて滴下し、 滴下終了後 室温で 3時間撹拌した。 反応終了後、 飽和塩化アンモニゥム水溶 液を加えて、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 および水で洗浄後、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥して'减圧下に濃 縮し、 粗製の 2—トシルォキシメチルー 1, 4一べンゾジォキサ ンと 2—ヒ ドロキシメチル一 1.4—ベンゾジォキサンの油状の 混合物 7.5 gを得た。 この混合物は、 シリカゲルを用い、 n— へキサン一酢酸ェチル （3 ： 2) を移動相とするカラムクロマ卜 グラフィ一により分離できるが本実施例では、 分離することなく 混合物のまま次の反応に用いた。
上記 2—トシルォキシメチルー 1, 4—ベンゾジォキサンと 2 -ヒ ドロキシメチルー 1.4一べンゾジォキサンの混合物 7.5 g をジクロロメタン 15m lおよびピリジン 3. 16 g (0.04m o 1 e ) に溶解し、 氷冷下 p— トルエンスルホニルクロライ ド 0. 76 g (0.04mo l e) を加え、 その後室温で 12時間撹拌 した。 反応終了後、 3重量％塩酸水溶液 200m 1を加えて酢酸 ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を水洗 2回後、 無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥して減圧下に濃縮し、 粗生成物を油状物として得た c この粗生成物を、 シリカゲルを用い、 n—へキサン一酢酸ェチル
(3 ： 1) を移動相とするカラムクロマ トグラフィーにより精製 し、 2— トシルォキシメチルー 1 , 4一べンゾジォキサン 7.89 g (2—ベンジルォキシフエノールからの収率 83%) を得た。
実施例 2
2—ベンジルォキシフェノールの代りに 2—ベンジルォキン一 3—メチルフエノール 6.43 gを用い、 また光学活性な R—モ ノクロロヒ ドリン （光学純度 99. % e e) を用いて実施例 1 に記載した方法にしたがって、 S— 2—トシルォキシメチルー 8 ーメチルー 1, 4一べンゾジォキサン 8.02 g (収率 80%) を 得た。 途中 S— 2—ヒ ドロキシメチル一 8—メチルー 1. 4一べ ンゾジォキサンの光学純度をダイセル社製キラルカラム ODを用 いて測定したところ 97.4% e eであった。
実施例 3
2—ベンジルォキシフエノ一ルの代りに 2—ベンジルォキシ一 4, 5—メチレンジォキシフエノール 7. 33 gを用いて実施例 1 に記載した方法にしたがって 2—トシルォキシメチル一 6, 7一 メチレンジォキシ一 1, 4—ベンゾジォキサン 8. δ g (収率 78 %) を得た。
実施例 4
2—ベンジルォキシフエノ一ルの代りに 2—ベンジルォキン一 3—メ トキシフヱノール 6.91 gを用いて実施例 1に記載した 方法にしたがって、 2— トシルォキシメチルー 8—メ トキシー 1, 4一べンゾジォキサン 8. δ 1 (収率 81 %) を得た。
実施例 5
2—ベンジルォキシフェノールの代りに 2—ベンジルォキン一 6—フルオロフヱノール 6. δ δ gを用いて実施例 1に記載した 方法にしたがって、 2— トシルォキシメチルー 5—フルオロー 1 4—ベンゾジォキサン 7.04 g (収率 69%) を得た。
実施例 6
2—ベンジルォキシフエノールの代りに 2—ベンジルォキシー 5—二卜口フユノール 7.36 gを用いて実施例 1に記載した方 法にしたがって、 2— 卜シルォキシメチル一 6—ニトロ一 1, 4 —ベンゾジォキサン 7.92 g (収率 72%) を得た。
実施例 7
2—ベンジルォキンフエノールの代りに 2—ベンジルォキシ一 5—エトキシカルボ二ルフヱノール 8.17gを用いて実施例 1 に記載した方法にしたがって、 2— トシルォキシメチル一 7—ェ トキシカルボニル一 1, 4一べンゾジォキサン 8.8 δ g (収率 7 5%) を得た。
実施例 8
2—ベンジルォキシフエノールの代りに 4ーヒ ドロキシー 2， 2—ジメチル一 1, 3—べンゾジォキソール 4.98 gを用いて 2 - トシルォキンメチルー 8—ヒ ドロキシー 1.4—ベンゾジォキ サンを合成するにあたり、 中間体である式 （5) および （6) の 化合物 （R = p— CH3CeH4—， R2=3-OH, R3, R4 = H) の合成を以下の方法で行う他は、 実施例 1に記載した方法と同様 にして ίϊつた。
式 （3) および式 （4) 化合物 （R=p— CH3C6H4. R2, R5 = -OC (CH3) 2 - . R3, R = H) の混台物 14.3 gを 6 N塩酸中還流下 4時間反応を行った。 反応終了後、 塩化メチレ ンを加え抽出を行った。 塩化メチレン層を飽和重曹水、 水で水洗 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して減圧下に濃縮して式 （5 ) および （6 ) の化合物の混合物 1 1 . 8 gを得た。 この混合物を 実施例 1の方法と同様に処理して目的物 6. δ 5 g (収率 6 5 %) を得た。
発明の効果
本発明によればカテコール誘導体より合成されるジオール化合 物を用いて、 途中で生成する中間体を単離することなく工業的に 容易な方法で 1 , 4一べンゾジォキサン誘導体を高収率で製造す ることができる。 特にカテコール誘導体に 3—クロロー 1， 2— プロパンジオールを反応させてジオール化合物を合成すれば経済 的に有利である。 またこの場合、 光学活性な 3—クロロー 1， 2 —プロパンジオールを使用することにより反応中顕著なラセミ化 反応を起こすことなく光学純度の高い 1， 4一べンゾジォキサン 誘導体を得ることができる。

Claims

請 求 の 範 囲
下記式 （2)
Figure imgf000020_0001
(式中、 R2、 R3、 R4はそれぞれ水素原子、 ハロゲン原子、 水 酸基、 ニトロ基、 シァノ基、 ホルミル基、 カルボン酸基、 アルコ キン部分が炭素数 1〜4のアルコキシカルボニルォキシ基、 炭素 数 1〜4のアルキル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 炭素数 1 〜4のハロアルキル基、 アルキル部分が炭素数 1 ~4の N， N- ジアルキルァミノ基、 アルキル部分が炭素数 1〜4のアルキル力 ルポニル基、 アルコキシ部分が炭素数 1〜4のアルコキシカルボ ニル基、 非置換もしくは炭素数 1〜 4のアルキル基で置換したフ . 二ル基を表し、 または R2、 R3および R4のいずれか 2個が一緒 になつて隣接する炭素上に結合したメチレンジォキシ基を表し、 または R2、 R 3および R 4のいずれか 2個が隣接する炭素上に結 合したフヱニル基を表す。 R5 はべンジル基、 ァリル基、 〇一二 トロべンジル基、 tーブチルジメチルシリル基またはベンジルォ キシカルボ二ル基を表す。 ただし、 R2、 R3、 R 4のいずれかが 水酸基であって、 その水酸基が R 50基の結台した炭素原子に隣 接する炭素原子と結合している場合は、 R 5は水酸基の酸素原子 および R50基の酸素原子と一緒になってメチレンジォキシ基、 ィソプロピリデンジォキシ基、 シクロへキンリデンジォキシ基ま たはジフヱ二ルメチレンジォキシ基を形成していてもよい） で示されるジオール化合物を塩基の存在下、 スルホニルハライ ド 化合物と反応させて下記式 （3) および/または （4)
Figure imgf000021_0001
(式中、 Rは炭素数 1〜 4のアルキル基または非置換もしくは炭 素数 1〜4のアルキル基で置換したフヱニル基を表し、 R2、 R3 R4および R5は前記に同じ）
で示されるルホネート化合物を得、 該スルホネート化合物の保護 基 R5を脱離後、 塩基で処理して閉環反応を行うとを特徴とする 下記式 （ 1 )
Figure imgf000021_0002
(式中 R1は水素原子または RS02を表し、 R、 R2、 R3および R4は前記に同じ）
で示される 1.4一べンゾジォキサン誘導体の製法。
2. 式 （3) および （4) で示されるスルホネート化合物の混合 物の保護基 R5を脱離後、 塩基で処理して閉環反応を行って得ら れる式 （1) の化合物に、 さらにスルホニルハライ ド化合物を反 応させることを特徴とする請求項 1に記載の 1.4—ベンゾジォ キサン誘導体の製法。
3. 式 （2) で示されるジオール化合物として光学活性体を用い ることにより、 光学活性な 1, 4一べンゾジォキサン誘導体を製 造することを特徴とする請求項 1または 2に記載の 1, 4一ベン ゾジォキサン誘導体の製法。
4. スルホニルハライ ド化合物がベンゼンスルホニルクロライ ド、 トルエンスルホニルクロライ ドまたは炭素数 1〜4のアルキルス ルホニルク口ライ ドである請求項 1〜 3のいずれかに記載の 1 ,
4—ベンゾジォキサン誘導体の製法。
5. スルホニルハライ ド化合物がトルエンスルホニルクロライ ド である請求項 4に記載の 1 , 4—ベンゾジォキサン誘導体の製法。
6. 式 （3) およびノまたは （4) で示されるスルホネート化台 物を有機溶媒中パラジゥ厶一炭素の存在下で還元することにより- 上記スルホネート化合物の保護基 R 5 (ただし R 5はべンジル基、 ァリル基またはベンジルォキンカルボニル基） を脱離させること を特徴とする請求項 1〜 4のいずれかに記載の 1 , 4一べンゾジ ォキサン誘導体の製法。
7. 式 （2) で示されるジオール化合物が、 式 （7)
Figure imgf000023_0001
(式中、 R2、 R3、 R4および R5は請求項 1に記載と同じ） で示さるカテコール誘導体を式 （8) cに 丫 、OH (8)
OH で示される 3—クロロー 1.2—プロパンジオールと塩基の存在 下に反応させて得られることを特徴とする請求項 1に記載の 1. 4—ベンゾジォキサン誘導体の製法。
8. 式 （2) で示されるジオール化合物が光学活性体であり、 式
(7) (7)
Figure imgf000023_0002
(式中、 R2、 R3、 R4および R5は請求項 1に記載と同じ） で示されるカテコール誘導体を式 （8) cr 丫 OH (8)
OH で示される 3—クロロー 1， 2—プロパンジオールの光学活性体 と塩基の存在下に反応させて得ることを特徴とする請求項 3に記 載の光学活性な 1.4—ベンゾジォキサン誘導体の製法。
PCT/JP1996/000727 1995-03-24 1996-03-21 Technique de production de derives de 1,4-benzodioxane WO1996030360A1 (fr)

Priority Applications (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT96906901T ATE206417T1 (de) 1995-03-24 1996-03-21 Verfahren zur herstellung von 1,4- benzodioxanderivaten.
DE69615695T DE69615695T2 (de) 1995-03-24 1996-03-21 Verfahren zur herstellung von 1,4-benzodioxanderivaten.
US08/913,882 US5780650A (en) 1995-03-24 1996-03-21 Process for preparation of 1,4-benzodioxane derivative
CA002215604A CA2215604C (en) 1995-03-24 1996-03-21 Process for preparation of 1,4-benzodioxane derivative
AU50138/96A AU5013896A (en) 1995-03-24 1996-03-21 Process for producing 1,4-benzodioxane derivatives
EP96906901A EP0841334B1 (en) 1995-03-24 1996-03-21 Process for producing 1,4-benzodioxane derivatives
NO19974386A NO316990B1 (no) 1995-03-24 1997-09-23 Fremgangsmate for fremstilling av en blanding av 1,4-benzodioksanderivater og et 1,4-benzodioksanderivat

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP7/66270 1995-03-24
JP6627095 1995-03-24
JP03945896A JP3235448B2 (ja) 1995-03-24 1996-02-27 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製法
JP8/39458 1996-02-27

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996030360A1 true WO1996030360A1 (fr) 1996-10-03

Family

ID=26378853

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1996/000727 WO1996030360A1 (fr) 1995-03-24 1996-03-21 Technique de production de derives de 1,4-benzodioxane

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5780650A (ja)
EP (1) EP0841334B1 (ja)
JP (1) JP3235448B2 (ja)
KR (1) KR100383300B1 (ja)
AT (1) ATE206417T1 (ja)
AU (1) AU5013896A (ja)
CA (1) CA2215604C (ja)
DE (1) DE69615695T2 (ja)
ES (1) ES2165489T3 (ja)
NO (1) NO316990B1 (ja)
TW (1) TW472052B (ja)
WO (1) WO1996030360A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020503A (en) * 1997-05-12 2000-02-01 Daiso Co., Ltd. Process for producing 1,4-benzodioxane derivatives
WO2008016199A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Ahn-Gook Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of chiral 2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane compound

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP4572475B2 (ja) * 2000-03-03 2010-11-04 ダイソー株式会社 １，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法
US20060167282A1 (en) * 2002-07-29 2006-07-27 Tatsuyoshi Tanaka Process for industrially producing optically active 1,4- benzodioxane derivative
AR049646A1 (es) * 2004-06-16 2006-08-23 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de sulfamato y sulfamida utiles para el tratamiento de la epilepsia y trastornos relacionados
MY147767A (en) * 2004-06-16 2013-01-31 Janssen Pharmaceutica Nv Novel sulfamate and sulfamide derivatives useful for the treatment of epilepsy and related disorders
JP4604583B2 (ja) * 2004-07-20 2011-01-05 ダイソー株式会社 １−アミド−３−（２−ヒドロキシフェノキシ）−２−プロパノール誘導体、ならびに２−アミドメチル−１，４−ベンゾジオキサン誘導体の製造法
ES2310366T3 (es) * 2004-08-24 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv Nuevos derivados de heteroaril sulfonamida benzo-condensada utiles como agentes anticonvulsivos.
GT200600159A (es) * 2005-04-22 2007-03-14 Derivados benzodioxano y benzodioxolano y usos de los mismos
AU2006249577A1 (en) * 2005-05-20 2006-11-30 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for preparation of sulfamide derivatives
US7846131B2 (en) * 2005-09-30 2010-12-07 Covidien Ag Administration feeding set and flow control apparatus with secure loading features
US8716231B2 (en) * 2005-12-19 2014-05-06 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of pain
US8497298B2 (en) * 2005-12-19 2013-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for lowering lipids and lowering blood glucose levels
US8691867B2 (en) * 2005-12-19 2014-04-08 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of substance abuse and addiction
US8937096B2 (en) * 2005-12-19 2015-01-20 Janssen Pharmaceutica Nv Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of mania and bipolar disorder
US20070155827A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives for the treatment of depression
AR058389A1 (es) * 2005-12-19 2008-01-30 Janssen Pharmaceutica Nv Uso de derivados heterociclicos benzo-fusionados de sulfamida para el tratamiento de la obesidad
US20070155823A1 (en) * 2005-12-19 2007-07-05 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocycle sulfamide derivatives as neuroprotective agents
AU2007253814A1 (en) * 2006-05-19 2007-11-29 Janssen Pharmaceutica N.V. Co-therapy for the treatment of epilepsy
US20090247618A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Ballentine Scott A Process for preparation of benzo-fused heteroaryl derivatives
US20090247617A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Abdel-Magid Ahmed F Process for the preparation of benzo-fused heteroaryl sulfamates
US20090247616A1 (en) * 2008-03-26 2009-10-01 Smith-Swintosky Virginia L Use of benzo-fused heterocyle sulfamide derivatives for the treatment of anxiety
NZ590682A (en) * 2008-06-23 2012-09-28 Janssen Pharmaceutica Nv Crystalline form of (2S)-(-)-N-(6-chloro-2,3-dihydro-benzo[1,4]dioxin-2-ylmethyl)-sulfamide
US8815939B2 (en) * 2008-07-22 2014-08-26 Janssen Pharmaceutica Nv Substituted sulfamide derivatives
US8180891B1 (en) 2008-11-26 2012-05-15 Free Stream Media Corp. Discovery, access control, and communication with networked services from within a security sandbox
WO2010068881A1 (en) * 2008-12-12 2010-06-17 Forest Laboratories Holdings Limited Novel benzodioxane and benzoxazine derivatives useful as cc chemokine receptor ligands

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH069613A (ja) * 1991-10-22 1994-01-18 Chugai Pharmaceut Co Ltd ベンゾジオキサン誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH069613A (ja) * 1991-10-22 1994-01-18 Chugai Pharmaceut Co Ltd ベンゾジオキサン誘導体

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
TETRAHEDRON LETTERS, Vol. 29, No. 30, (1988), ANTONIO D. et al., pages 3671-3674. *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6020503A (en) * 1997-05-12 2000-02-01 Daiso Co., Ltd. Process for producing 1,4-benzodioxane derivatives
WO2008016199A1 (en) * 2006-08-02 2008-02-07 Ahn-Gook Pharmaceutical Co., Ltd. Process for the preparation of chiral 2-hydroxymethyl-1,4-benzodioxane compound

Also Published As

Publication number Publication date
DE69615695D1 (de) 2001-11-08
EP0841334B1 (en) 2001-10-04
TW472052B (en) 2002-01-11
NO974386D0 (no) 1997-09-23
JP3235448B2 (ja) 2001-12-04
ATE206417T1 (de) 2001-10-15
US5780650A (en) 1998-07-14
NO974386L (no) 1997-11-21
KR19980703150A (ko) 1998-10-15
EP0841334A1 (en) 1998-05-13
EP0841334A4 (en) 1998-07-08
DE69615695T2 (de) 2002-07-11
ES2165489T3 (es) 2002-03-16
AU5013896A (en) 1996-10-16
CA2215604A1 (en) 1996-10-03
KR100383300B1 (ko) 2004-02-11
CA2215604C (en) 2006-05-23
NO316990B1 (no) 2004-07-19
JPH08325260A (ja) 1996-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO1996030360A1 (fr) Technique de production de derives de 1,4-benzodioxane
EP1840125B1 (fr) Intermédiaires pour la production de dioxane-2-alkylcarbamates
JP3611332B2 (ja) アミド誘導体の製造方法及び中間体化合物
CA2306741A1 (en) Process for the preparation of (2r, 3s)-3-amino-1,2-oxirane
EP0111326A1 (en) Process for the manufacture of chiral azetidinones
KR100429320B1 (ko) 헤테로-이환알콜거울상이성질체의입체선택적제조방법
WO1997026254A1 (fr) Procede de production de sulfonate de glycidyle
US6700001B2 (en) Process for stereoselective synthesis of 2-hydroxymethyl chromans
WO1998012171A1 (fr) Procede de preparation d'ethers 3-amino-2-hydroxy-1-propyliques
US5136061A (en) Optically active pentane derivatives and intermediates thereof, and process for manufacturing same
KR102529680B1 (ko) 네비볼롤 합성방법 및 그의 중간 화합물
WO1998012186A1 (fr) Procede de preparation d'ethers glycidyliques
JP3084578B2 (ja) 光学活性化合物の製造法
US5243096A (en) Optically active pentane derivatives and intermediates thereof, and process for manufacturing same
KR100283991B1 (ko) 비스-트리아졸 유도체의 제조방법
US4777293A (en) Method for the synthesis of pharmacologically active compounds and intermediates for such synthesis
WO2002072505A1 (fr) Systeme de resolution optique et procede de resolution optique d'alcool utilisant celui-ci
WO1990007506A1 (en) Production of glycidyl ether
JP2640688B2 (ja) カルバメート誘導体類及びそれらの製造方法
JP3904491B2 (ja) アミド誘導体の製造方法及び中間体化合物
JP3710708B2 (ja) 光学活性ｆｒ−９００４８２およびその類縁体化合物並びに合成中間体化合物とその製造方法
JP2001081086A (ja) １，４−ベンゾジオキサン類の製法
JP4148202B2 (ja) ブタントリオール誘導体の製造法
KR100780538B1 (ko) 키랄 2-히드록시메틸-1,4-벤조디옥산 화합물의 제조방법
JP2004500413A (ja) Ｎ−ヒドロキシルアミンの選択的ｎ−ホルミル化の方法

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT AU BB BG BR CA CH CZ DE DK ES GB HU KR LK LU MG MN MW NO PL RO RU SD SE SK US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FI FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2215604

Country of ref document: CA

Ref country code: CA

Ref document number: 2215604

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1019970706553

Country of ref document: KR

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08913882

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1996906901

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1996906901

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1019970706553

Country of ref document: KR

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1996906901

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1019970706553

Country of ref document: KR