WO1996024593A1 - Derives spiro heterocycliques - Google Patents

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WO1996024593A1
WO1996024593A1 PCT/JP1996/000248 JP9600248W WO9624593A1 WO 1996024593 A1 WO1996024593 A1 WO 1996024593A1 JP 9600248 W JP9600248 W JP 9600248W WO 9624593 A1 WO9624593 A1 WO 9624593A1
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carbon atoms
alkyl
compound
substituent
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PCT/JP1996/000248
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Inventor
Makoto Takemura
Youichi Kimura
Hitoshi Ohki
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Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to an antibacterial compound useful as a medicament, an animal drug, a marine medicine or an antibacterial preservative, and further relates to an antibacterial drug or an antibacterial preparation containing this compound.
  • quinolone-based synthetic antibacterial agents have been found to have excellent pharmacokinetics, such as not only antibacterial activity but also oral absorption, transferability to organs, and urinary excretion rate, and have been used in many infectious diseases. Many compounds have been offered to clinical settings as effective chemotherapeutic agents. However, recently, low-sensitivity bacteria to these drugs are increasing in clinical settings. Also, for example, among bacteria resistant to drugs other than quinolone-based synthetic antibacterial agents, such as Staphylococcus aureus (MRSA), which is insensitive to lactam antibiotics, bacteria susceptible to quinoline-based synthetic antibacterial agents are also included. Is increasing. Therefore, drugs with higher efficacy in clinical settings are desired. Disclosure of the invention
  • the present inventors thought that the antimicrobial activity, efficacy, and safety of the quinolone-based synthetic antibacterial agent were greatly related to the structure of the substituents at the 7th and 1st positions.
  • the present inventors have conducted intensive studies to obtain a compound having a high antibacterial activity against a wide range of fungi including quinolone-resistant bacteria.
  • the replacement derived from a heterocyclic spiro compound in which the hetero atom is a nitrogen atom is considered.
  • a quinoline derivative with a 7-position group is a gram-negative and gram-positive bacterium, especially M It has been found that it exhibits strong antibacterial activity against quinoline-resistant bacteria containing RSA, and a quinoline derivative having a halogenocyclopropyl group, particularly a fluorocyclopropyl group, at the 1st position has antibacterial activity. We have found that it is possible to obtain a highly effective and safe kino mouth.
  • the quinoline derivative according to the present invention has a pair of enantiomers only at the 1-position halogenocycline-propane ring portion, even though the substituent at the other site has no stereoisomerism. This is due to the steric relationship between the pyridonecarboxylic acid moiety and the halogen atom on the cyclopropane ring.
  • the relationship between the isomers generated in this way and the racemates is a mixture of enantiomers, and it is not impossible to apply the mixture as a medicine as it is.
  • diastereomers are present in the quinoopene derivative, and four or more kinds of stereoisomers are present.
  • the isomer will be present.
  • the mixture of diastereomer is a mixture of compounds having different physical properties, and it is difficult to apply the mixture as a medicine as it is.
  • the inventor of the present invention has been eager to obtain a quinolone compound consisting of a single stereoisomer even with a 1- (1,2-cis-2-halogenocyclopropyl) -substituted quinolone derivative in which a diastereomer exists. Made an effort.
  • each of the enantiomeric quinone derivatives derived solely from the configuration of the fluorocyclopropane ring is converted to a compound consisting of a single isomer.
  • I succeeded in getting it.
  • a heterocyclic spiro compound in which a hetero atom having an asymmetric carbon atom is a nitrogen atom each of the enantiomers was successfully obtained as a pure isomer.
  • a novel quino mouth according to the present invention which has a group derived from a heterocyclic spiro compound at the 7-position and a halogenocyclopropyl group at the 1-position.
  • the present inventors have found that the derivative is a compound having excellent activity and high safety against a wide variety of bacterial species including quinolone-resistant bacteria, and completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • X 1 represents a halogen atom or a hydrogen atom
  • X 2 represents a halogen atom
  • R 1 is a strong atom representing a hydrogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, a halogenomethyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms. May have a formyl group as a substituent, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 2 to 5 carbon atoms (however, when the substituent is an alkyl group, In this case, the alkyl groups may be the same or different.)
  • R 2 is the formula ( ⁇ )
  • R each independently represent a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms
  • n an integer of 1 or 2.
  • A is a nitrogen atom or formula (m)
  • X 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenomethyl group, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenomethoxy group or an amino group.
  • the amino group may have, as a substituent, a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an acyl group having 2 to 5 carbon atoms (however, the substituent May be dialkyl-substituted when is an alkyl group, in which case the alkyl groups may be the same or different.)
  • R is a hydrogen atom, a phenyl group, an acetooxymethyl group, a bivaloyloxymethyl group, an ethoxycarbonyl group, a choline group, a dimethylaminoethyl group, a 5-indanyl group, a phthalidinyl group, or a 5-alkyl -2-oxo-1, 3-dioxofur-4-ylmethyl group, 3-acetoxy-2-oxobutyl group, alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms or carbon number Represents a fuunylalkyl group consisting of an alkylene group of 1 to 6 and a phenyl group.
  • the present invention relates to-(halogeno propyl) -substituted pyridonecarboxylic acid derivatives and salts thereof.
  • the present invention relates to the above compound and a salt thereof, wherein the halogeno cyclopropyl group is a 1,2-cis-2-halogenocyclopropyl group in the general formula (I).
  • the present invention also relates to the above compound and a salt thereof, wherein R 2 is a stereochemically single substituent in the general formula (I).
  • the present invention also relates to the above compound and a salt thereof, wherein the halogenocyclopropyl group in the formula (I) is a stereochemically single substituent.
  • the present invention relates to the above compound, wherein the halogenocyclopropyl group is a (1R, 2S) -2-halogenocyclopropyl group, and a salt thereof.
  • the present invention also relates to the above compound, wherein X 2 is a fluorine atom, and a salt thereof.
  • the present invention also relates to an antibacterial containing the compound of the above general formula (I) or a salt thereof as an active ingredient.
  • X 1 , X 2 and X 3 are each a halogen atom, X 1 and X 2 are particularly preferably a fluorine atom, and X 3 is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • R 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group, a thiol group, a halogenomethyl group, an amino group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, of which the amino group is As a substituent, it may have a formyl group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 2 to 5 carbon atoms (however, when the substituent is an alkyl group, it may be substituted with dialkyl. In this case, the alkyl groups may be the same or different.
  • the alkyl group as the substituent may be a linear or branched one having 1 to 6 carbon atoms, and is preferably a methyl group, an ethyl group, a normal propyl group or an isopropyl group. It is.
  • halogen atom of the halogenomethyl group a fluorine atom is particularly preferred, and the number thereof may be from 1 to 3.
  • Preferred as the halogenomethyl group are a fluoromethyl group and a difluoromethyl group.
  • R 1 is an amino group, a hydroxyl group or a thiol group, these may be protected by a commonly used protecting group.
  • protecting groups are, for example, tertiary butoxycarbonyl groups, alkoxycarbonyl groups such as 2,2,2-trichloroethoxycarbonyl groups, benzyloxycarbonyl groups, and paramethoxybenzylo groups.
  • Aralkyloxycarbonyl groups such as xycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, bivaloyl group, holmil group, benzoyl group , Tert-butyl, benzyl, para-nitrobenzyl, para-methoxybenzyl, triphenylmethyl, etc., alkyl or aralkyl, methoxymethyl, tert-butoxymethyl Ethers such as ethoxymethyl group, 2,2,2-trichloromethane group, S, Bok Li main Chirushiriru group, with isopropyl dimethylsilyl, tert-butyl dimethyl silyl group, it is Rukoto mentioned preparative Ribenjirushi drill group, a tertiary heptyl diphenyl silyl groups such as enyl silyl group.
  • ethers and silyl groups are preferably used as protecting groups for hydroxyl group and thiol group, and other protecting groups are any of amino group, hydroxyl group and thiol group.
  • X 3 represents a hydrogen atom, a halogen atom, a cyano group, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogenomethyl group, a carbon atom having 1 carbon atom, an alkoxyl group having 6 carbon atoms, a halogenomethoxy group or an amino group
  • the amino group is a formyl group, an amino group having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an acyl group having 2 to 5 carbon atoms, provided that the substituent is In the case of an alkyl group, it may be substituted with dialkyl, and in this case, the alkyl groups may be the same or different.
  • the alkyl group as the substituent X 3 may be a straight-chain or branched-chain alkyl group having 1 carbon atom or 6 carbon atoms, but is preferably a methyl group, an ethyl group, or a normal propyl group. Or an isopropyl group.
  • halogen atom of the halogenomethyl group a fluorine atom is particularly preferred, and the number thereof may be from 1 to 3.
  • a halogenomethyl group is preferably a fluoromethyl group or a difluoromethyl group.
  • the alkoxyl group may have 1 to 6 carbon atoms, but is preferably a methoxyl group.
  • halogen atom of the halogenomethoxyl group a fluorine atom is particularly preferred, and the number may be one or three.
  • a preferable combination of R 1 and X 3 is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group, or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • X 3 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxyl group having 1 to 6 carbon atoms, a halogen atom, a halogeno methoxyl group or a hydrogen atom.
  • R 1 is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group
  • X 3 is a methyl group, a methoxyl group, a fluorine atom, a chlorine atom, a difluoromethoxyl group or In the case of a hydrogen atom.
  • R 1 is an amino group, a hydrogen atom, a hydroxyl group or a methyl group
  • X 3 is a methyl group or a methoxyl group.
  • R 1 and X 3 are preferably fluorine atoms.
  • R 2 is
  • the heterocyclic spiro compound is a compound having a structure in which a carbon atom forming a ring structure of a spirocyclic alicyclic compound is replaced by a hetero atom such as a nitrogen atom.
  • R 3 and R 4 are each independently a hydrogen atom or an alkyl group having 6 carbon atoms.
  • the alkyl group has a carbon violet number of 1 to 6, and may be linear or branched. Preferably it is a methyl group.
  • R 3 and R 4 if R 3 and R 4 is a hydrogen atom, either R 3 or is a hydrogen atom and the other is the case of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms.
  • a more preferable combination is a case where R 3 and R 4 are hydrogen atoms, and R 3 or either is a hydrogen atom and the other is a methyl group or an ethyl group.
  • n an integer 1 or 2.
  • the bond with R 2 at the ⁇ position of the mother nucleus of the quinoline compound forms a cyclic structure of R 2 It is particularly preferable to bond at a nitrogen atom, but a compound bonded at the carbon atom of R 2 may be used.
  • a heterocyclic spiro compound which is a source of the substituent represented by the formula (() is reacted with a quinolone nucleus compound to form a mixture of the stereoisomers. If the reaction is carried out as it is, the resulting quinolone derivative will be a mixture of diastereomers due to the relationship with the 1,2-cis-2-halogenocyclopropyl group at the 1-position. Therefore, in the case where a stereoisomer is present, the heterocyclic spiro compound reacted with the quinoline nucleus compound preferably reacts one of the isomers alone.
  • R 3 and R 4 of the heterocyclic spiro compound When at least one of R 3 and R 4 of the heterocyclic spiro compound is a hydrogen atom when R 2 is introduced at the 7-position of the quinolone, or when R 4 is not a hydrogen atom, it is usually used.
  • the reaction may be carried out after conversion to a compound protected with a protecting group.
  • protecting groups include, for example, alkenyl groups such as tertiary butoxycarbonyl group, 2,2,2 trichloroethoxycarbonyl group, benzyloxycarbonyl group, and paramethoxybenzyl group.
  • Aralkyloxycarbonyl groups such as xycarbonyl group, paranitrobenzyloxycarbonyl group, acetyl group, methoxyxyacetyl group, trifluoroacetyl group, chloroacetyl group, bivaloyl group, formyl group, benzoyl group, etc.
  • Alkylsulfonyl groups such as trifluoromethansulfonyl group or halogenoalkylsulfonyl group
  • arylsulfonyl groups such as a benzenesulfonyl group and a toluenesulfonyl group.
  • halogen atom to be substituted examples include a fluorine atom and a chlorine atom, and a fluorine atom is particularly preferable.
  • the stereochemical environment at this portion is such that the halogen atom and the pyridone moiety are in a cis configuration with respect to the propane ring in the mouth.
  • the compound of the formula (I), which is the compound of the present invention has a diastereomeric structure
  • a compound consisting of a single diastereomer should be administered. Is preferred.
  • the term "consisting of a single diastereomer” is understood to include not only the case where no other diastereomer is contained but also the case where the diastereomer is chemically pure. In other words, it is interpreted that other diastereomers may be included as long as they have no effect on physical constants or physiological activities.
  • stereochemically single means that when a compound or the like contains an asymmetric carbon atom, and there are a plurality of species that are in an isomer relationship, the compound is composed of only one of them. Means that In this case, the “single” may be considered in the same manner as in the case of the diastereomer.
  • the pyridonecarboxylic acid derivative of the present invention may be in a free form, but may be in the form of an acid addition salt or a salt of a carboxyl group.
  • acid addition salts include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, hydrobromide, hydroiodide, and phosphate, or acetates and methanesulfone.
  • Organic acid salts such as acid salt, benzenesulfonate, toluenesulfonate, citrate, maleate, fumarate, and lactate.
  • Examples of the salt of a carboxyl group include alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt, alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt, ammonium salt, and the like.
  • alkali metal salts such as lithium salt, sodium salt and potassium salt
  • alkaline earth metal salts such as magnesium salt and calcium salt
  • ammonium salt and the like.
  • Inorganic salts and organic salts may be used, such as triethylamine salt N-methyldalcamine salt and tris- (hydroxylmethyl) aminomethanate salt.
  • the free form, acid addition salt and carboxyl group salt of these pyridonecarboxylic acid derivatives may exist as hydrates.
  • quinoline derivatives in which the carboxylic acid moiety is an ester are useful as synthetic intermediates and prodrugs.
  • alkyl esters, benzyl esters, alkoxyalkyl esters, phenylalkyl esters, and phenylesters are useful as synthetic intermediates.
  • the ester used as a prodrug is an ester which is easily cleaved in a living body to form a free form of a carboxylic acid. Examples of the ester include acetomethoxymethyl ester and vivaloyl ester.
  • Oxyalkyl esters such as tyl ester and 3-acetoxy-2-oxobutyl ester can be mentioned.
  • the compound of the present invention represented by the formula (1) can be produced by various methods.
  • a preferred example thereof is, for example, a compound represented by the formula (IV)
  • X is a leaving group such as a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, an alkylsulfonyl group having 1 to 3 carbon atoms, or an arylsulfonyl group such as a benzenesulfonyl group or a toluenesulfonyl group.
  • R is a force having the same meaning as R defined in general formula (I), or RZ K
  • R 11 and R 12 represent a fluorine atom or a lower alkylcarbonyloxy group
  • R 2 is the same as defined for formula (I) as formula (H).
  • R 2 is the same as defined for formula (I) as formula (H).
  • the protecting group Rx for the nitrogen atom may be any protection commonly used in this field, and examples of these protecting groups include, for example, a tertiary butoxycarbonyl group, 2,2,2- Alkoxyl groups such as chlorochloroethoxycarbonyl groups, benzyloxycarbonyl groups, paramethoxybenzyloxycarbonyl groups, aralkyloxycarbonyl groups such as paranitrobenzoyloxycarbonyl groups, acetyl groups, Methoxycetyl, trifluoroacetyl, chloroacetyl, bivaloyl, formyl, benzoyl, and other acyl groups, tertiary butyl, benzyl, paranitrobenzyl, paramethoxybenzyl, trimethyl Alkyl groups such as phenylmethyl group or aralkyl groups, methansulfonyl group, trifluoramance Examples thereof include alkylsulfonyl groups such as a rufonyl group
  • R is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, an alkoxymethyl group having 2 to 7 carbon atoms or an aralkyl group composed of an alkylene group having 1 to 6 carbon atoms and a phenyl group
  • a carboxylic acid ester is formed.
  • conversion to the corresponding carboxylic acid is performed under acidic or basic conditions common to hydrolysis of carboxylic acid esters, and when other substituents have a protecting group and need to be deprotected,
  • the target compound represented by the general formula (I) can be obtained by removing the protecting group under appropriate conditions corresponding to the protecting group.
  • R in the compound of the formula (IV) is a group represented by the formula (V)
  • the corresponding carboxylic acid is obtained by performing a substitution reaction with a heterocyclic spiro compound, followed by treatment with an acidic or basic compound. Can be converted to an acid.
  • the substitution reaction between the heterocyclic spiro compound and the compound of the formula (IV) can be carried out with or without a solvent.
  • the solvent may be any that is inert under the reaction conditions. Suitable solvents include, for example, dimethylsnolefoxide, pyridine, acetate trinole, ethanol, chloroform, dimethylformamide, dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone, tetrahydrofuran, water, 3-methoxybutanol can be mentioned. Alternatively, they may be used as a mixture.
  • the reaction can be carried out usually at room temperature to 200 ° C, preferably at 25 ° C to 150 ° C. Range.
  • the reaction time is 30 minutes to 48 hours, and usually completes in about 30 minutes to 2 hours.
  • the reaction may be an acid acceptor such as an inorganic or organic base, for example, an alkali metal, an alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, or an organic base such as triethylamine or pyridin. It is advantageous to carry out in the presence of a neutral compound.
  • an acid acceptor such as an inorganic or organic base, for example, an alkali metal, an alkaline earth metal carbonate or bicarbonate, or an organic base such as triethylamine or pyridin. It is advantageous to carry out in the presence of a neutral compound.
  • Production of a heterocyclic spiro compound in which a hetero atom consists of a nitrogen atom can be carried out, for example, by the following method.
  • 1-Benzyloxycarbonyl-3-hydroxypyrrolidine is reacted with oxalyl chloride and dimethylsulfoxide to give benzyloxycarbonyl-3-pyrrolidone.
  • This compound is reacted with a solution prepared from zinc, titanium tetrachloride and dibromomethane to give 1-benzyloxycarbonyl-3-methylenepyrrolidine.
  • This compound is reacted with ethyl diacetate using an oral catalyst to give 5-benzyloxy-l-ponyl-3-ethoxycarbonyl-5-azaspiro [2.4] heptane.
  • This compound is a mixture of diastereomers, and the respective isomers can be separated using silica gel column chromatography or high performance liquid chromatography. Then, each isomer is reacted with a base by a generally used method to cleave the ester to give 5-benzyloxycarbonyl-5-azaspiro [2.4] heptane-1-carboxylic acid.
  • the compound of the present invention Since the compound of the present invention has a strong antibacterial activity, it can be used as a medicament for humans, animals, and fish, or as a preservative for agricultural chemicals and foods.
  • the dosage is 50 mg to 1 g, preferably 100 mg to 300 g per day for adults.
  • the dosage for animals will vary depending on the purpose of the treatment (treatment or prevention), the type and size of the animal to be treated, the type and extent of the infected pathogen, but is generally used as a daily dose. Range from 1 mg to 200 mg per kg of animal body weight, preferably from 5 mg to 100 mg.
  • This daily dose may be administered once a day or in 2 to 4 divided doses.
  • the daily dose may exceed the above-mentioned amount if necessary.
  • the compounds of the present invention are active against a wide range of microorganisms that cause various infectious diseases and can treat, prevent or reduce the diseases caused by these pathogens.
  • the bacterium or bacterium-like microorganisms for which the compound of the present invention is effective include Staphylococcus, Streptococcus pyogenes, Hemolytic streptococci, Enterococci, Pneumococci, Peptostreptococcus, Neisseria gonorrhoeae, Escherichia coli, Examples include Citrobacter, Shigella, Klebsiella pneumoniae, Enterobacter, Serratia II, Proteus, Pseudomonas aeruginosa, Influenza, Acinetobacter, Campylobacter, Trachomachemia, etc. I can do it.
  • Diseases caused by these pathogens include hirsutitis, serotype, erysipelas, bee ulcer, lymphatic tract (node) inflammation, chick gangrene, subcutaneous pus, sweat glanditis, acne conglomerate, Infectious nodules, perianal pus, mastitis, trauma, burns' Superficial secondary infections such as surgical wounds, pharyngolaryngitis, acute bronchitis, tonsillitis, chronic bronchitis, bronchiectasis, diffuse pan ⁇ bronchitis, secondary infection of chronic respiratory disease, pneumonia, pyelitis, cystitis, prostatitis, Epididymitis, gonococcal urethritis, nongonococcal urethritis, cholecystitis, cholangitis, bacterial dysentery, enteritis, uterine adnexitis, intrauterine infection, Baltrin glanditis, blepharitis, stye, tears ⁇
  • E. coli in cattle salmonellosis, hemorrhagic sepsis, mycoplasma infection, bovine lung disease, mastitis, etc.
  • E. coli in dogs Examples include sepsis, salmonella infection, hemorrhagic sepsis, pyometra, cystitis, etc., and cats with exudative pleurisy, cystitis, chronic rhinitis, hemophilus infection, kitten diarrhea, mycoplasma infection and the like.
  • the antimicrobial preparation comprising the compound of the present invention can be prepared by selecting an appropriate preparation according to the administration method and preparing various commonly used preparations.
  • Examples of the dosage form of an antibacterial preparation containing the compound of the present invention as a main component include, for example, tablets, powders, granules, capsules, solutions, syrups, elixirs, and oily or aqueous suspensions.
  • Injectables may use stabilizers, preservatives, and solubilizing agents in the formulation.
  • a solution that may contain these adjuvants is stored in a container, and then lyophilized into a solid formulation. It may be a preparation prepared for use.
  • One dose may be stored in a container, or multiple doses may be stored in the same container.
  • Examples of the external preparation include solutions, suspensions, emulsions, plasters, gels, creams, lotions, and sprays.
  • Solid preparations include pharmaceutically acceptable additives together with the active compound, for example, pitting agents, extenders, binders, disintegrants, dissolution enhancers, wetting agents And lubricants can be selected and mixed as needed to form a formulation.
  • Liquid preparations include solutions, suspensions, emulsions and the like, but may also contain suspending agents, emulsifiers and the like as additives.
  • the compound of the present invention can be administered to animals directly or by mixing it in a feed and orally administering it.Also, after it is made into a solution, it is orally added to drinking water or feed and orally. A method of administration, a method of administration by injection, and the like can be exemplified.
  • Formulations for administering the compound of the present invention to animals include powders, fine granules, soluble powders, syrups, solutions, or injections, as appropriate, using techniques commonly used in this field. can do.
  • test method for the antibacterial activity of the optically active target compound was performed in accordance with the standard method specified by the Japanese Society of Chemotherapy, and the results are shown in Table 1 as MIC (g / 'ml).
  • Triethylamine 74.02 ml (53.11 mm 01) was added at 78- below zero, and the mixture was stirred at the same temperature for 60 minutes and at room temperature for 60 minutes.
  • This product was subjected to HPLC using a chiral column and separated into stereoisomers (111a) and (2-a).
  • the kneaded product was subjected to HPLC using a chiral column and separated into stereoisomers (1-b) and (2_b).
  • the extract was dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. After adding 2 ml of 1 N hydrochloric acid to the residue and drying under reduced pressure, the residue was recrystallized from ethanol to obtain 29 mg (3.2%) of the title compound.
  • a ⁇ RO ⁇ ⁇ n nn ⁇ ⁇ u.uu ⁇ p r 1 i fififiOI 0 OOfi n fin ⁇ r mirahi l is 1 Ffl- ⁇ ft4Q n fin U.
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Description

明 細 書 ヘテ ロ 環式ス ピ ロ誘導体 技 術 分 野
本発明は医薬、 動物薬、 水産用薬または抗菌性の保存剤と して有用な抗菌性化 合物に関し、 さ らにこの化合物を含有する抗菌薬あるいは抗菌性製剤に関する。 背 景 技 術
1 -ァ ミ ノ - 5-ァザビスピロ [2· 4]へプチル基を有するキノ 口ン誘導体は欧州特許 公開第 550016号公報および同第 550025号公報に記載があるが、 本発明に係わる 1 - ァ ミ ノ -5 -ァザビスピ口 [2. 4]へプチル基を Ί位に、 かつ 1 位にハロゲノ シクロプ 口ピル基を有する、 単一の異性体からなるキノ 口ン誘導体はこれまでまつたく知 られていない。
キノ ロン系合成抗菌剤は、 近年、 抗菌活性のみならず、 経口吸収性、 臓器への 移行性あるいは尿中排泄率などの体内動態が優れたものが見い出されており、 多 く の感染症に有効な化学療法剤と して多く の化合物が臨床の場に供されている。 しかしながら、 最近、 臨床の場ではこれらの薬剤に対する低感受性菌が增加しつ つある。 また、 例えば —ラクタム系抗生物質に非感受性の黄色ブドウ球菌 （M R S A ) の如く 、 キノ ロン系合成抗菌剤以外の薬剤に耐性の菌のなかにもキノ 口 ン系合成抗菌剤に低感受性の菌が增加している。 したがって、 臨床の場で有効性 がさ らに高い薬剤が望まれている。 発 明 の 開 示
キノ ロン系合成抗菌剤の抗菌活性、 有効性、 安全性には 7位および 1 位の置換 基の構造が大き く関与していると本願発明者らは考えた。 本発明者はキノ ロン耐 性菌を含む広範な紬菌に対して高い抗菌活性を有する化合物を得るべく鋭意研究 した結果、 ヘテロ原子が窒素原子であるへテロ環式スピロ化合物から導かれる置 換基を 7位に有するキノ 口ン誘導体がグラム陰性菌およびグラム陽性菌、 特に M R S Aを含むキノ 口ン耐性菌に対し強力な抗菌活性を示すことを見出し、 そ して 1 位にハロゲノ シクロプロピル基、 特にフルォロシクロプロピル基を有するキノ 口ン誘導体であれば抗菌活性と共に有効性、 安全性に優れたキノ 口ンが得られる ことを見いだした。
本発明に係わるキノ 口ン誘導体は、 他の部位の置換基に立体異性がなく と も、 1位のハロゲノ シク口プロパン環部分だけで一対の対掌体が存在する。 これはシ ク口プロパン環上でのピリ ドンカルボン酸部分とハロゲン原子との立体的な関係 に由来している。 このようにして生ずる異性体がラセ ミ体の関係の埸合は、 対掌 体の混合物であり混合物のままでも医薬と して応用することは不可能ではない。 一方、 ハロゲノ シクロプロパン環部分の立体異性に加え他の部位、 特に 7位の 置換基にも立体異性が存在する場合は、 キノ 口ン誘導体にはジァステレオマーが 存在することとなり、 4種以上の立体異性体が存在することになる。 ジァステレ ォマーの混合物は物性の異なつた化合物の混合物であって、 混合物のままでは医 薬と しての応用は困難である。
本発明者は、 ジァステレオマーが存在する 1 - ( 1 , 2-シス- 2-ハロゲノ シクロプロ ピル） 置換キノ ロン誘導体であっても、 単一な立体異性体からなるキノ ロン化合 物が得られるべく鋭意努力した。
その結果、 本発明者はシス- 2-フルォロシクロプロピルア ミ ンの対挲体の各々 を純粋な化合物と して得ることに成功した。 そしてこのシス- 2-フルォロシク ロ プロピルア ミ ンを原料と して、 フルォロシクロプロパン環の立体配置のみに由来 した対掌体のキノ 口ン誘導体の各々を単一な異性体からなる化合物と して得るこ とに成功した。 さ らに、 不斉炭素を有するヘテロ原子が窒素原子からなるヘテロ 環式スピロ化合物においても対掌体の各々を純粋な異性体と して得ることにも成 功した。
中間体と して有用なこれらのキノ 口ン誘導体およびへテロ原子が窒素原子から なるヘテロ環式スピロ化合物を得たことによって、 単一のジァステレオマーから なる光学活性キノ 口ン誘導体を合成することが可能となつた。
そ して、 本発明に係わる、 ヘテロ環式スピロ化合物から導かれる基を 7位に、 そしてハロゲノ シクロプロピル基を 1位に有することを特徴とする新規なキノ 口 ン誘導体がキノ ロ ン耐性菌を含む広範な菌種に対して優れた活性と高い安全性を 有する化合物であることを見い出し本発明を完成した。
すなわち本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000005_0001
(式中、 X 1はハロゲン原子または水素原子を表し、
X2はハロゲン原子を表し、
R 1は水素原子、 水酸基、 チオール基、 ハロゲノ メチル基、 ア ミ ノ基、 炭素数 1 か ら 6のアルキル基または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表す力く、 このう ちの Ύ ミ ノ基は置換基と してホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基もし く は炭素 数 2から 5のァシル基を有していてもよい （ただし、 置換基がアルキル基の場合 はジアルキル置換となってもよく 、 この場合にアルキル基は同一でも異なってい てもよい。 ） を表し、
R2は式 ( Π )
Figure imgf000005_0002
(式中、 および R は各々独立に、 水素原子または炭素数 1 から 6のアルキル基 を表し、
mは 1 または 2の整数を表す。 ）
で表される、 ヘテロ環式スピロ化合物から導かれる構造の置換基を表し、
Aは窒素原子または式 （m )
Figure imgf000005_0003
( X3は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 ハロ ゲノ メチル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基、 ハロゲノ メ トキシ基またはァ ミ ノ基を表すが、 このうちのア ミ ノ基は置換基と して、 ホルミ ル基、 炭素数 1 か ら 6のアルキル基も しく は炭素数 2から 5のァシル基を有していてもよい （ただ し、 置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよく 、 この場合にァ ルキル基は同一でも異なっていてもよい。 ） 。
の部分構造を表し、
Rは水素原子、 フエニル基、 ァセ 卜キシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基、 エ トキシカルボニル基、 コ リ ン基、 ジメチルア ミ ノエチル基、 5-イ ンダニル基、 フタ リ ジニル基、 5-アルキル- 2-ォキソ - 1 , 3-ジォキフール- 4-ィルメチル基、 3- ァセ 卜キシ -2-ォキソブチル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7 のアルコキシメチル基または、 炭素数 1 から 6のアルキレン基とフエニル基とか ら構成されるフユニルアルキル基を表す。 ）
で表される -（ハロゲノ シク口プロピル） 置換ピリ ドンカルボン酸誘導体および その塩に関する。
さらに本発明は、 一般式 （ I ) 中、 ハロゲノ シクロプロピル基が 1, 2-シス - 2- ハロゲノ シクロプロピル基である上記の化合物およびその塩に関する。
また本発明は、 一般式 （ I ) 中、 R2が立体化学的に単一な置換基である上記の 化合物およびその塩に関する。
そ して本発明は、 一般式 （ I ) 中、 ハロゲノ シクロプロピル基が立体化学的に 単一な置換基である上記の化合物およびその塩に関する。
さ らに本発明は、 ハロゲノ シクロプロピル基が（1R, 2S) - 2-ハロゲノ シクロプロ ピル基である上記の化合物およびその塩に関する。
また本発明は、 X2がフ ッ素原子である上記の化合物およびその塩に関する。 そ して本発明は、 上記の一般式 （ I ) の化合物またはその塩を有効成分と して 含有する抗菌薬に関するものである。
本発明の式 （ I ) で表される化合物が有する置換基について以下に述べる。 X 1、 X 2および X 3が各々ハロゲン原子の場合、 X 1および X 2はフ ッ素原子が特に好 ま し く 、 X3はフ ッ素原子または塩素原子が好ま しい。 R 1は水素原子、 水酸基、 チオール基、 ハロゲノ メチル基、 ア ミ ノ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基または炭素数 1 から 6のアルコキシル基を表すが、 このうち のア ミ ノ基は、 置換基と してホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基も し く は 炭素数 2から 5のァシル基を有していてもよい （ただし、 置換基がアルキル基の 場合はジアルキル置換となってもよく、 この場合にアルキル基は同一でも異なつ ていてもよい。 ：） 。
置換基 と してのアルキル基と しては、 炭素数 1 から 6の直鎖状または分枝鎖 状のものでよいが、 好ま し く はメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基または イ ソプロピル基である。
また、 ハロゲノ メチル基のハロゲン原子と しては特にフ ッ素原子が好ま し く 、 その数は 1 から 3でよい。 ハロゲノ メチル基と して好ま しいものは、 フルォロメ チル基またはジフルォロメチル基である。
R 1がァミ ノ基、 水酸基またはチオール基の場合に、 これらは通常使用されてい る保護基によつて保護されていてもよい。
この様な保護基の例と しては例えば、 第三級ブ トキシカルボニル基、 2. 2, 2 -卜 リ クロ口エ トキシカルボニル基等のアルコキシカルボニル基類、 ベンジルォキシ カルボニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 パラニ トロべンジル ォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基類、 ァセチル基、 メ トキ シァセチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル基、 ホ ルミ ル基、 ベンゾィル基等のァシル基類、 第三級ブチル基、 ベンジル基、 パラ二 トロべンジル基、 パラメ トキシベンジル基、 ト リ フエニルメチル基等のアルキル 基類又はァラルキル基類、 メ トキシメチル基、 第三級ブトキシメチル基、 テ 卜ラ ヒ ドロビラ二ル基、 2, 2, 2-ト リ クロ口エ トキシメチル基等のエーテル類、 卜 リ メ チルシリル基、 イ ソプロピルジメチルシリル基、 第三級ブチルジメチルシ リル基、 ト リベンジルシ リル基、 第三級プチルジフエニルシリル基等のシリ ル基類を挙げ ることができる。
これらの保護基のうちエーテル類およびシリル基類は、 水酸基およびチオール 基の保護基と して使用するのが好ま しく 、 これら以外の保護基はァ ミ ノ基、 水酸 基およびチオール基のいずれの保護基と しても使用することができる。 X 3は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 ハコ ゲノ メチル基、 炭素数 1 力、ら 6のアルコキシル基、 ハロゲノ メ トキシ基またはァ ミ ノ基を表すが、 このうちのア ミ ノ基は置換基と して、 ホルミ ル基、 炭素数 1 か ら 6のアルキル基も し く は炭素数 2から 5のァシル基を有するァ ミ ノ基 （ただし 置換基がアルキル基の場合はジアルキル置換となってもよ く 、 この場合にアルキ ル基は同一でも異なっていてもよい。 ） を意味する。
置換基 X 3と してのアルキル基と しては、 炭素数 1 力、ら 6の直鎖状または分枝鎖 状のものでよいが、 好ま し く はメチル基、 ェチル基、 ノルマルプロピル基または イ ソプロピル基である。
また、 ハロゲノ メチル基のハロゲン原子と しては特にフ ッ素原子が好ま し く 、 その数は 1 から 3でよい。 ハロゲノ メチル基と して好ま し く は、 フルォロメチル 基またはジフルォロメチル基である。
アルコキシル基と しては炭素数 1 から 6のものでよいが、 好ま し く はメ 卜キシ ル基である。
ハロゲノ メ トキシル基のハロゲン原子と しては特にフ ッ素原子が好ま し く 、 そ の数は 1 力、ら 3でよい。
Aが - ( Π ) で示される部分構造である場合、 R 1と X 3の組み合わせと して好ま しいのは、 が ア ミ ノ基、 水素原子、 水酸基または炭素数 1 から 6のアルキル基で、 X 3が炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基、 ハロゲン原子、 ハ口 ゲノ メ トキシル基または水素原子の場合である。
さ らに好ま しい組み合わせと しては、 R 1がァ ミ ノ基、 水素原子、 水酸基または メチル基で、 X 3がメチル基、 メ 卜キシル基、 フッ素原子、 塩素原子、 ジフルォロ メ トキシル基または水素原子の場合で-ある。
特に、 好ま しい組み合わせと しては、 R 1がアミ ノ基、 水素原子、 水酸基または メチル基で、 X3がメチル基またはメ トキシル基の場合である。 これらの R 1および X 3に対して、 X 1および X 2はフ ッ素原子である ものが好ま しい R 2は次式
Figure imgf000009_0001
で表されるヘテロ環式スピロ化合物 （ここではピロ リ ジン環の窒素原子が水素置 換のものを示したが、 これは他の置換基、 例えば窒素原子の保護基等、 によって 置換されていてもよい。 ） から導かれる構造の、 式 （ Π )
Figure imgf000009_0002
で表される置換基を意味する。 この置換基は、 メチレン鎖からなるスピロ環に置 換基と してァ ミ ノ基を有している。 この部分についてみれば脂環式環状ァ ミ ン構 造を有していると も考えられ、 この構造が本発明化合物の優れた特性の発現に大 き く関与していると本発明者らは考えた。
ここでへテロ環式スピロ化合物とは、 スピロ環状脂環式化合物の環伏構造を形 成する炭素原子が窒素原子等の複素原子に置き換わって生ずる構造の化合物であ る。
R3および R4は、 各々独立に、 水素原子または炭素数 1 力、ら 6のアルキル基であ る。 アルキル基と しては炭紫数 1 から 6のもので、 直鎖状または分枝鎖状いずれ でもよい。 好ま し く はメチル基である。
R 3および R 4の好ま しい組み合わせは、 R 3および R 4が水素原子の場合、 R3または のいずれかが水素原子で、 他方が炭素数 1 から 6のアルキル基の場合である。 さ らに好ま しい組み合わせは、 R 3および R 4が水素原子の場合、 R3または のい ずれかが水素原子で、 他方がメチル基またはェチル基の場合である。
mは整数の 1 または 2 を表す。
キノ口ン化合物の母核の Ί位における R 2との結合は、 R 2の環状構造を形成して いる窒素原子において結合するのが特に好ま しいが、 R 2の炭素原子上で結合した 化合物であつてもよい。
R2に立体異性が存在する場合、 キノ ロン母核化合物との反応に際して、 式 （ Π ) で表される置換基の導入源であるへテロ環式スピロ化合物を立体異性体の混 合物のままで反応させると、 1位の 1 , 2-シス- 2- ハロゲノ シクロプロピル基との 関係から、 生成するキノ ロン誘導体はジァステレオマーの混合物となる。 それ故 に立体異性体の存在するその場合には、 キノ 口ン母核化合物に反応させるヘテロ 環式スピロ化合物は、 異性体のうちの一種を単独で反応させるのが好ま しい。 キノ ロンの 7位に R2を導入する際、 ヘテロ環式スピロ化合物の R3および R4の少 なく とも一方が水素原子である場合は、 または R4は水素原子のままではなく 、 通常使用されている保護基で保護した化合物に変換した後に反応させてもよい。 このような保護基の例と しては例えば、 第三級ブ トキシカルボニル基、 2, 2, 2 卜 リ クロロェ トキシカルボニル基等のアルコキシ力ルボニル基類、 ベンジルォキ シカルボニル基、 パラメ 卜キシベンジルォキシカルボニル基、 パラニ トロべンジ ルォキシカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基類、 ァセチル基、 メ 卜 キシァセチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル基、 ホルミ ル基、 ベンゾィル基等のァシル基類、 第三級ブチル基、 ベンジル基、 パラ ニ トロべンジル基、 ノ、'ラメ 卜キシベンジル基、 ト リ フエニルメチル基等のアルキ ル基類又はァラルキル基類、 メ タ ンスルホニル基、 ト リ フルォロメ タ ンスルホ二 ル基等のアルキルスルホ二ル基類あるいはハロゲノアルキルスルホニル基類、 そ してベンゼンスルホニル基、 トルエンスルホニル基等のァリールスルホニル基類 を挙げることができる。
次に N ,位のハロゲノ シクロプロピル基について述べる。
置換するハロゲン原子と してはフ ッ素原子および塩素原子を挙げることができ るが、 特にフッ素原子が好ま しい。
この部分での立体化学的な環境は、 シク口プロパン環に対しハロゲン原子と ピ リ ドン力ルボン酸部分がシス配置であるのが特に好ま しい。
この 1位のシス- 2-ハロゲノ シクロプロピル部分だけで、 他の部位の置換基、 と りわけ 7位の R 2の立体異性の如何に拘らず、 いわゆる対掌体関係の異性体が存 在するが、 いずれの異性体も強い抗菌活性と高い安全性が認められた。
本発明化合物である式 （ I ) の化合物がジァステレオマ一の存在する構造のも のである場合、 本発明化合物をヒ 卜や動物に投与する際は単一のジァステ レオマ 一からなるものを投与することが好ま しい。 この、 『単一のジァステレオマーか らなる』 とは、 他のジァステレオマーを全く 含有しない場合だけではなく 、 化学 的に純粋程度の場合をも含むと解される。 つまり、 物理定数や、 生理活性に対し て影響がない程度であれば他のジァステレオマーが含まれていてもよいと解釈さ れるのである。
また 『立体化学的に単一な』 とは、 化合物等において不斉炭素原子が含まれる ために、 異性体関係となる複数種が存在する場合にそれらのうちの一種のみにて 構成されたものであることを意味する。 この場合においてもこの 『単一』 につい ては上記のジァステレオマーのときと同様に考えればよい。
本発明のピリ ドンカルボン酸誘導体は遊離体のままでもよいが、 酸付加塩と し てあるいはカルボキシル基の塩と してもよい。 酸付加塩とする場合の例と しては, 塩酸塩、 硫酸塩、 硝酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 リ ン酸塩等の無機酸 塩類、 あるいは酢酸塩、 メ タ ンスルホン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 トルエン スルホン酸塩、 クェン酸塩、 マレイ ン酸塩、 フマル酸塩、 乳酸塩等の有機酸塩類 を挙げることができる。
またカルボキシル基の塩と しては、 例えばリチウム塩、 ナ ト リ ゥム塩、 力 リ ウ ム塩等のアルカ リ金属塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等のアルカ リ土類金属 塩、 アンモニゥム塩、 また 卜 リエチルア ミ ン塩ゃ N-メチルダルカ ミ ン塩、 卜 リ ス - (ヒ ドロキシルメチル） ァ ミ ノメ タ ン塩等で、 無機塩類および有機塩類の何れで もよい。
またこれらのピリ ドンカルボン酸誘導体の遊離体や酸付加塩、 カルボキシル基 の塩は水和物と して存在すること もある。
—方、 力ルボン酸部分がエステルであるキノ 口ン誘導体は合成中間体やプロ ド ラ ッグと して有用である。 例えば、 アルキルエステル類やべンジルエステル類、 アルコキシアルキルエステル類、 フエニルアルキルエステル類およびフヱニルェ ステル類は合成中間体と して有用である。 また、 プロ ドラ ッ グと して用いられるエステルと しては、 生体内で容易に切断 されてカルボン酸の遊離体を生成するようなエステルであり、 例えば、 ァセ トキ シメ チルエステル、 ビバロイルォキシメ チルエステル、 ェ 卜キシカルボニルエス テル、 コ リ ンエステル、 ジメ チルア ミ ノエチルエステル、 5-イ ンダニルエステル およびフタ リ ジニルエステル、 5-アルキル- 2-ォキソ -1.3-ジォキソール- 4-ィル メ チルエステルそして 3-ァセ 卜キシ -2-ォキソブチルエステル等のォキソアルキ ルエステルを挙げることができる。
式 （ 1 〉 で表される本発明の化合物は種々の方法により製造されるが、 その好 ま しい一例を挙げれば例えば式 （IV)
Figure imgf000012_0001
[式中、 Xは例えばフッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 炭素数が 1 から 3のアル キルスルホニル基、 またはベンゼンスルホ二ル基ゃ トルエンスルホニル基等のァ リ ールスルホニル基等の、 脱離基と しての機能を有する置換基であり、 Rは一般 式 （ I ) で定義した Rと同義である力、、 または式 （V) 一 RZK
B\R12 (V)
(式中、 R11 および R12 はフッ素原子あるいは低級アルキルカルボニルォキシ基 を示す）
で表されるホウ素含有置換基であり、 そして X'、 X2、 R、 R'および Aは一般式
( I ) に関して定義した通りである]
で表される化合物 （キノ 口ン母核化合物） を、 式 R2- H (式中の R2の定義は、 お よび Zまたは が窒素原子の保護基 Rx-となってもよい以外は、 R2は式 （ I ) に関 して式 （H) と して定義した通りである。 ） であるへテロ環式スピロ化合物ある いはその酸付加塩と反応させることによって製造することができる。 窒素原子の保護基 Rxは、 この分野で通常使用されている保護であればよく 、 こ れらの保護基の例と しては例えば、 第三級ブトキシカルボニル基、 2, 2, 2- 卜 リ ク ロロエ トキシカルポニル基等のアルコキシ力ルポニル基類、 ベンジルォキシカル ボニル基、 パラメ トキシベンジルォキシカルボニル基、 パラニ トロべンジルォキ シカルボニル基等のァラルキルォキシカルボニル基類、 ァセチル基、 メ トキシァ セチル基、 ト リ フルォロアセチル基、 クロロアセチル基、 ビバロイル基、 ホルミ ル基、 ベンゾィル基等のァシル基類、 第三級ブチル基、 ベンジル基、 パラニ トロ ベンジル基、 パラメ トキシベンジル基、 ト リ フヱニルメチル基等のアルキル基類 又はァラルキル基類、 メ タ ンスルホニル基、 ト リ フルォロメ タ ンスルホ二ル基等 のアルキルスルホ二ル基類あるいはハロゲノアルキルスルホニル基類、 そ してべ ンゼンスルホニル基、 トルエンスルホニル基等のァリ一ルスルホニル基類を挙げ ることができる。
Rが炭素数 1 から 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメチル基また は炭素数 1 から 6のアルキレン基とフヱニル基とで構成されるァラルキル基のと きにはカルボン酸エステルとなるが、 相当するカルボン酸への変換はカルボン酸 エステルの加水分解に一般的な酸性または塩基性条件下で行い、 さらに他の置換 基が保護基を有していて脱保護が必要な場合は、 その保護基に対応した適当な条 件で保護基を除去して一般式 （ I ) で示される目的化合物を得ることができる。 式 （IV ) の化合物において Rが式 （V ) で表される基である場合には、 ヘテロ 環式スピロ化合物との置換反応を行った後に酸性または塩基性化合物で処理すこ とにより相当するカルボン酸に変換することができる。
ヘテロ環式スピロ化合物と式 （IV ) の化合物との置換反応は溶媒を用いてまた は用いずに行う ことができる。 溶媒を使用するとき、 溶媒は反応条件下で不活性 なものであればいずれのものでもよい。 適した溶媒と しては例えば、 ジメチルス ノレホキシ ド、 ピリ ジン、 ァセ 卜二 ト リノレ、 エタノール、 クロ口ホルム、 ジメチル ホルムアミ ド、 ジメチルァセ トアミ ド、 N-メチルピロ リ ドン、 テ トラヒ ドロフラ ン、 水、 3-メ トキシブ夕ノールを挙げることができる。 またはこれらは混合物と して使用してもよい。
反応温度は通常室温から 200°Cの温度範囲で実施でき、 好ま し く は 25°Cから 150 ての範囲である。 反応時間は 30分から 48時間で、 通常は 30分から 2時間程度で完 結する。
反応は無機塩基または有機塩基の様な酸受容体、 例えばアルカ リ金属、 アル力 リ土類金属炭酸塩もしく は炭酸水素塩、 あるいは ト リェチルア ミ ンも し く はピリ ジ ン等の有機塩基性化合物の存在下で行うのが有利である。
ヘテロ原子が窒素原子からなるヘテロ環式スピロ化合物の製造は、 例えば以下 の方法で実施することができる。 1 -ベンジルォキシカルボニル -3-ヒ ドロキシピ ロ リ ジンをォキザリルクロ リ ドおよびジメチルスルスルホキシ ドと反応させ卜べ ンジルォキシカルボニル -3-ピロリ ドンとする。 この化合物を亜鉛、 四塩化チタ ンおよびジブロモメ タ ンから調製した溶液と反応させて 1 -ベンジルォキシカルボ ニル- 3-メチレンピロ リ ジンとする。 この化合物を口ジゥム触媒を用いてジァゾ 酢酸ェチルと反応させ 5-ベンジルォキシ力ルポニル -3-ェ 卜キシカルポニル- 5-ァ ザスピロ [2. 4]ヘプタ ンとする。 この化合物はジァステレオマーの混合物である 力く、 それぞれの異性体はシリカゲルガラムクロマ 卜グラフィ一あるいは高速液体 クロマ トグラフィ ーを用いて分離することができる。 そして、 それぞれの異性体 を通常用いられる方法により塩基と反応させてエステルを切断して 5-ベンジルォ キシカルボニル -5-ァザスピロ [2. 4]ヘプタ ン- 1 -カルボン酸とする。 それぞれの 異性体を第三級ブタノールの存在下でクルチウス反応を行なう と、 一気に保護さ れた 5-ベンジルォキシカルボニル - 1 -第三級ブ トキシカルボニルァ ミ ノ -5-ァザス ピロ [2. 4]ヘプタ ンに変換することができる。 この反応はジフヱニルホスホリル ァジ ドを使用すると簡便に実施できるが、 中間体のアジ ド体の合成はこの方法に 限定されず通常の合成法も適用できる。 このようにして得られるそれぞれの化合 物は単一のジァステレオマーからなるラセ ミ体であるが、 いずれの化合物もキラ ルカラムを用いる高速液体クロマ 卜グラフィ 一によつて光学異性体を分離できる ことがわかった。 このようにして得られる単一の異性体からなる 5-ベンジルォキ シ力ルポニル- 1 -第三級ブ 卜キシカルボニルァ ミ ノ - 5-ァザスピロ [2. 4]ヘプタ ン を、 通常用いられる方法により接触水素添加してベンジルォキシカルボ二ル基を 除去すれば単一の光学異性体からなる 1 -第三級ブ 卜キシカルボニルァ ミ ノ -5-ァ ザスピロ [2. 4]ヘプタ ンが得られる。 単一の異性体からなる式 （ I ) の化合物の合成に好ま しい、 単一の異性体から なるシス -2-フルォロシクロプロピルァ ミ ンは例えば、 特開平 2 - 231475号記載の 方法で合成できる。 この様にして得られる光学活性なシス- 2 -フルォロシクロブ 口ピルア ミ ン誘導体を原料と した、 単一の異性体からなる式 （IV ) の化合物の合 成は例えば、 特開平 2- 231475号記載の方法によって実施することができる。
本発明化合物は強い抗菌作用を有することから人体、 動物、 および魚類用の医 薬と して或は農薬、 食品の保存剤と して使用することができる。
本発明化合物を人体用の医薬と して使用する場合、 投与量は成人一日当たり 50 mgから 1 g、 好ま しく は 100 mg から 300 g の範囲である。
また動物用と しての投与量は、 投与の目的 （治療或は予防） 、 処置すべき動物 の種類や大きさ、 感染した病原菌の種類、 程度によって異なるが、 一日量と して 一般的には動物の体重 1 kg 当たり 1 mg から 200 mg、好ま しく は 5 mg から 100 mg の範囲である。
この一日量を一日 1回、 あるいは 2から 4回に分けて投与する。 また一日量は 必要によっては上記の量を超えてもよい。
本発明化合物は各種の感染症の原因となる広範囲の微生物類に対して活性であ り、 これらの病原体によって引き起こされる疾病を治療し、 予防し、 または軽減 することができる。
本発明化合物が有効なバクテリァ類又はバクテリァ様微生物類と してブドウ球 菌属、 化膿レンサ球菌、 溶血レンサ球菌、 腸球菌、 肺炎球菌、 ぺプ トス ト レプ 卜 コ ッ カス属、 淋菌、 大腸菌、 シ トロバク ター属、 シゲラ属、 肺炎桿菌、 ェンテロ パク ター属、 セラチア厲、 プロテウス属、 緑臁菌、 イ ンフルエンザ菌、 ァシネ 卜 ノ<クター属、 カンピロバクター属、 トラコーマクラ ミ ジァ等を例示することがで きる。
またこれらの病原体によって引き起こされる疾病と しては、 毛橐炎、 せつ、 よ う、 丹毒、 蜂巢炎、 リ ンパ管 （節） 炎、 ひよ ぅ疽、 皮下膿痛、 汗腺炎、 集簇性ざ 瘡、 感染性粉瘤、 肛門周囲膿瘙、 乳腺炎、 外傷 ·熱傷 ' 手術創などの表在性二次 感染、 咽喉頭炎、 急性気管支炎、 扁桃炎、 慢性気管支炎、 気管支拡張症、 びまん 性汎钿気管支炎、 慢性呼吸疾患の二次感染、 肺炎、 賢盂肾炎、 膀胱炎、 前立腺炎、 副睾丸炎、 淋菌性尿道炎、 非淋菌性尿道炎、 胆のう炎、 胆管炎、 細菌性赤痢、 腸 炎、 子宮付属器炎、 子宮内感染、 バル ト リ ン腺炎、 眼瞼炎、 麦粒腫、 涙橐炎、 瞼 板腺炎、 角膜 «瘙、 中耳炎、 副鼻腔炎、 歯周組織炎、 歯冠周囲炎、 顎炎、 腹膜炎. 心内膜炎、 敗血症、 髄膜炎、 皮膚感染症等を例示することができる。
また動物の感染症の原因となる各種の微生物、 例えばェシエリキア属、 サルモ ネラ属、 パスッレラ厲、 へモフィ ルス属、 ボルデテラ属、 スタ ヒロコ ッカス属、 マイ コプラズマ属等に有効である。 具体的な疾病名を例示すると鳥類では大腸菌 症、 ひな白痢、 鶏パラチフス症、 家禽コ レラ、 伝染性コ リーザ、 ブドウ球菌症、 マイ コプラズマ感染症等、 豚では大腸菌症、 サルモネラ症、 パスッレラ症、 へモ フィ ルス感染症、 萎縮性鼻炎、 滲出性表皮炎、 マイ コプラズマ感染症等、 牛では 大腸菌症、 サルモネラ症、 出血性敗血症、 マイコプラズマ感染症、 牛肺疫、 乳房 炎等、 犬では大腸菌性敗血症、 サルモネラ感染症、 出血性敗血症、 子宮蓄膿症、 膀胱炎等、 そして猫では滲出性胸膜炎、 膀胱炎、 慢性鼻炎、 へモフィ ルス感染症、 仔猫の下痢、 マイコプラズマ感染症等を挙げることができる。
本発明化合物からなる抗菌製剤は投与法に応じ適当な製剤を選択し、 通常用い られている各種製剤の調製法にて調製できる。 本発明化合物を主剤とする抗菌製 剤の剤型と しては例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤や、 溶液剤、 シロ ップ 剤、 エリキシル剤、 油性ないし水性の懸濁液等を経口用製剤と して例示できる。 注射剤と しては製剤中に安定剤、 防腐剤、 溶解補助剤を使用すること もあり、 これらの補助剤を含むこと もある溶液を容器に収納後、 凍結乾燥等によって固形 製剤と して用時調製の製剤と しても良い。 また一投与量を容器に収納しても良く 、 また多投与量を同一の容器に収納しても良い。
また外用製剤と して溶液剤、 懸濁液、 乳濁液、 钦膏、 ゲル、 ク リ ーム、 ローシ ヨ ン、 スプレー等を例示できる。
固形製剤と しては活性化合物とと もに製剤学上許容されている添加物を含み、 例えば充壙剤類や増量剤類、 結合剤類、 崩壌剤類、 溶解促進剤類、 湿潤剤類、 潤 滑剤類等を必要に応じて選択して混合し、 製剤化することができる。
液体製剤と しては溶液、 懸濁液、 乳液剤等を挙げることができるが添加剤と し て懸濁化剤、 乳化剤等を含むこと もある。 本発明化合物を動物に投与する方法と しては直接あるいは飼料中に混合して経 口的に投与する方法、 また溶液と した後、 直接もしく は飲水、 飼料中に添加して 経口的に投与する方法、 注射によって投与する方法等を例示することができる。 本発明化合物を動物に投与するための製剤と しては、 この分野に於いて通常用 いられている技術によって適宜散剤、 細粒剤、 可溶散剤、 シロップ剤、 溶液剤、 あるいは注射剤とすることができる。
製剤処方例を次に示す。 製剤例 1 . (カプセル剤） ：
実施例 2 の化合物 100. 0 mg
コー ンスターチ 23. 0 mg
C M C カルシウム 22. 5 mg
ヒ ドロキシメ チルセルロース 3. 0 mg
ステア リ ン酸マグネシウム 1. 5 s.
総計 150. 0 mg 製剤例 2 . (溶液剤） ：
実施例 2の化合物 1 - 10 g
酢酸又は水酸化ナ ト リ ウム 0. 5 - 2 g
パラォキシ安息香酸ェチル 0. 1 g 精製水 88. 9—- 98. 4 g
100 g 製剤例 3 . (飼料混合用散剤）
実施例 2の化合物 1 - 10 g
コーンスターチ 98. 5 - 89. 5 g
軽質無水ゲイ酸 0. 5 g
計 100 g 発明を実施する ための最良の形態
〔実施例〕
次に本発明を実施例と参考例により説明するが、 本発明はこれに限定されるも のではない。 また、 光学活性な目的化合物の抗菌活性の試験方法は日本化学療法 学会指定の標準法に準じて行い、 その '結果を表 1 に M I C ( g/'m l ) で示し た。
Figure imgf000018_0001
実施例 A
】 一べンジルォキシカルボ二ルー 3 — ピロ リ ドン
ォキザリ ルク ロ リ ド 1 0. 1 9 m l ( 1 1 6. 8 mmo l ) のジク ロロメ タ ン ( 2 0 0 m l ) 溶液に零下 7 8てにてジメ チルスルスルホキシ ド 1 6. 5 8 m l ( 2 3 3. 6 mm o l ) のジクロロメ タ ン （ 4 0 m l ) 溶液を滴下し、 同温にて 1 0分撹拌した。 反応液に、 文献既知の 1 —ベンジルォキシカルボ二ルー 3— ヒ ドロキシピロ リ ジン 2 3. 5 0 gをジクロロメ タ ン 2 0 0 m 1 に溶解して零下 7 8 °Cにて滴下し、 同温にて 6 0分間撹拌した。 卜 リエチルァ ミ ン 7 4. 0 2 m l ( 5 3 1. 1 mm 0 1 ) を零下 7 8 -にて加え、 同温にて 6 0分、 さ らに室温に て 6 0分間攬拌した。 反応終了後、 反応溶液に水 5 0 0 m l を滴下し、 有機層を 分離した。 水層は、 ジクロロメ タ ン （ 1 0 0 m 1 X 2 ) で洗浄し、 有機層と合わ せ飽和食塩水 （ 3 0 0 m 1 X 1 ) で洗浄した。 有機 Sを硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥 後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ 一に 付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 1 ： 1の溶出部より標記の化合物 2 0. 1 ( 8 6 %) を油伏物と して得た。
'H-NMR(400MHz, CDC ) δ
2.58 一 2.62(2H, m), 3.82 - 3.87(4H, m). 5.18(2H, s),
7.30 ― 7.37(5H, m).
実施例 B
1 一べンジルォキシカルボニル一 3—メチレンピロリ ジン
亜鉛 3 6. 6 g ( 6 0 0 mm o l ) のテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 3 5 0 m l に四 塩化チタン 8. 4 4 m l ( 7 7 mm 0 1 ) を 0 °Cにて滴下し、 同温にて 6 0分間 撹拌した。 反応溶液にジブロモメ タ ン 2 4. 3 2 m l ( 3 5 0 mm o 1 ) のテ 卜 ラ ヒ ドロフラ ン （ 1 0 0 m l ) 溶液を 0てにて滴下し、 室温で一晩撹拌した。 反 応液に 1 一べンジルォキシカルボ二ルー 3—ピロリ ドン 1 5. 3 5 g ( 7 0 mm o l ) のテ 卜ラ ヒ ドロフラン （ 1 0 0 m l ) 溶液を室温にて滴下し、 同温で 5 0 分攬拌した。 反応終了後、 反応溶液を 1規定塩酸 5 0 0 m l に加え、 酢酸ェチル ( 5 0 0 m l x 2 ) で抽出し、 有機眉を飽和食塩水 （ 3 0 0 m 1 X 1 ) で洗浄し た。 有機層を硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 得られた残留物をシ リ カゲルカラムクロマ トグラフィ ーに付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 の溶出部より標記の化合物 1 2. 4 g ( 8 2 %) を油状物と して得た。
'H-NMR(400MHz, CDC13) δ ：
2.57(2H, br s), 3.55(2H, dd, J = 7.82, 16.12 Hz),
4.01 (2H, d. J = 5.86 Hz), 4.97(2H, 2s), 5.14(2H, s),
7.29 一 7.38(5H, m).
実施例 C
5—ベンジノレォ―キシカルボ二ルー 3—ェ トキシカルボニル— 5—ァザスピロ [ 2 · 4 ] ヘプタン （ a ) , (b )
1 一べンジルォキシカルボ二ルー 3—メチレンピロ リ ジン 8. 2 g ( 3 7. 7 mm o 1 ) をシクロへキサン 3 0 0 m l に溶解し、 ロジウムァセター トダイマ一 1 0 0 m を加え、 加熱還流下 0. 5 mMジァゾ酢酸ェチルのジクロロメ タ ン溶 液を 2 0時間かけて滴下した。 滴下終了後反応溶媒を留去し、 得られた残留物を シ リ カゲルカラムク ロマ 卜 グラフ ィ 一に付して、 n —へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 の溶出部より標記の化合物 （ a ) 4. 1 2 g ( 3 6 %) , 標記の化合物 ( b ) 4 . 0 5 g ( 3 5 %) をそれぞれ油状物と して得、 原料を 2. 3 g回収し た。 異性体 （ a )
'H-NMR(400MHz, CDC13) δ ：
1.10 - 1.18(1H, m), 1.26(3H, t, J = 7.33 Hz), 1.29 - 1.33(1H, m), 1.74 - 1.82(1H, in), 2.00 - 2.08(2H, m), 3.28 - 3.58(4H, m),
4.14(2H, dd, J = 6.84, 14.16 Hz), 5.13(2H， 2s),
7.31 ― 7.37(5H, m).
異性体 （ b )
'H-NMR(400MHz, CDC13) δ ：
1.13 - 1.18UH, m), 1.25(3H, t, J = 6.84 Hz), 1.29 - 1.35(1H, m), 1.72 - 1.79(2H, m), 1.94 - 1.97(1H, m). 3.52 - 3.58(4H, m),
4.10 - 4.16(2H, m), 5.12(2H, 2s). 7.29 - 7.37(5H, m).
実施例 D
5 一ベンジルォキシカノレ _ボニ少ー 5 —ァザスピロ 「 2. 4 ] ヘプタ ン一 1 一カル ボン酸 （ a )
5 —べンジルォキシカルボ二ルー 3 —エ トキシカルボニル— 5 —ァザスピロ
[ 2. 4 ] ヘプタ ン （ a ) 4. 1 2 g ( 1 3. 6 mm o l ) をエタ ノール 2 0 m 1 に溶解し、 氷冷下、 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 2 0. 4 m l を加え、 室温 にて 3. 5時間搜拌した。 反応終了後、 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液を加え、 酸性と してエタ ノールを留去し、 水層を酢酸ヱチル抽出 （ 5 0 m l x 4 ) した。 合わせた有機層を硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後溶媒を留去し、 標記の化合物 2. 8 6 g ( 7 6 %) を油状物と して得た。
'H-NMR(400MHz, CDC13) δ ：
1.19 ― 1.27C1H, m). 1.35 一 1.38C1H, m). 1.77 - 1.85C1H, m).
2.02 一 2.16(2H, m), 3.29 - 3.45(2H, ID), 3.56 - 3.60(2H, m), 5.13(2H, 2s), 7.30 - 7.35(5H, m).
実施例 E
5 —べンジルォキシカルボ二ルー 5 —ァザスピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン一 1 —カル ボン酸 （ b )
5 —べンジルォキシカルボ二ルー 3 —エ トキシカルボ二ルー 5 —ァザスピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン （ b ) 4. 0 5 s ( 1 3. 3 mm o l ) をエタ ノール 2 0 m 1 に溶解し、 氷冷下、 1 規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 2 0. 0 m l を加え、 室温 にて 3. 5時間撹拌した。 反応終了後、 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液を加え、 酸性と してエタノールを留去し、 水層を酢酸ェチル抽出 （ 5 0 m l X 4 ) した。 合わせた有機層を硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後溶媒を留去し、 標記の化合物 3. 0 7 g ( 8 4 %) を油状物と して得た。
'H-NMR(400MHz, CDC13) δ ：
1.21 - 1.27(1H, m), 1.35 - 1.39(1H, m), 1.79 - 1.80(1H. m),
1.97 - 2.04(2H. in), 3.52 - 3.6K4H, m), 5.14(2H, 2s),
7.30 - 7.36(5H, m).
実施例 F
5 —ベンジルォキシカルボニル— 1_一第三級ヌ'トキシカルボニルア ミ ノ — 5 —了 ザスピロ [ 2. 43 ヘプタ ン （ a ) 及び H P L C分離 （ 1 一 a ； 2 — a )
5 —べンジルォキシカルボ二ルー 5 —ァザスピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン一 1 一力 ノレボン酸 （ a ) 2. 8 6 g ( 1 0. 3 9 mm o l ) を第三級ブタノ ール 5 0 m 1 に溶解し、 室温にてジフエニルリ ン酸アジ ド 4. 2 9 g ( 1 5. 6 m m 0 1 ) 、 ト リェチルァ ミ ン 2. 9 0 m l ( 2 0. 8 m m o 1 ) の順に滴下し、 1 8時間過 熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留去して残留物をシ リ カゲルカラムクロマ トグ ラフィ 一に付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル = 2 ： 1 の溶出部より標記の化合物 2. 0 g ( 5 5 %) を油状物と して得た。
本成镄体は、 キラルカラムを用いた H P L Cに付し立体異性体 （ 1 一 a ) およ び ( 2 — a ) に分離した。
カラム ： C H I RA L P AK A D , 2 c m x 2 5 c m
移動相 ： n-へキサン ： イ ソプロパノ ール = 7 5 ： 2 5 流 量 ： 7. O m l /分
温 度 ： 室温
検 出 ： U V ( 2 5 4 n m)
光学異性体それぞれの保持時間を以下に示す。
化合物 （ 1 — a ) ： 1 2分
化合物 （ 2 - a ) ： 1 4分
異性体 （ 1 — a ) 、 8 6 0 m g ( 2 4 %) ；
'H-NMR(400MHz, CDC13) δ
0.60(1H, br s), 0.95 - 1.03(lH,m), 1.43(9H. s), 1.87(2H, br s), 2.59(1H, br s), 3.32(2H, d， J = 11.7 Hz), 3.55 - 3.62(2H, m),
4.64UH, br s)， 5.12(2H, 2s), 7.30 一 7.37(5H, ID).
異性体 （ 2 - a ) 、 1. 0 1 g ( 2 8 %) ；
'H-NMR(400MHz, CDC13) <5 ：
0.60(1H, br s)， 0.95 - 1.03(1H, m), 1.43(9H, s)， 1.87(2H， br s), 2.59(1H, br s), 3.32(2H, d, J = 12.7 Hz), 3.55 - 3.62(2H, m)，
4.64(1H, br s)， 5.12(2H, 2s), 7.31 - 7.37(5H, m).
実施例 G
5 一べンジルォキシカルボ二ルー 1 一第三級ブトキシカルボニルア ミ ノ ー 5 —ァ ザスピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン （ a ) 及び H P L C分離 （ 1 一 b ； 2 - b )
5 —ベンジルォキシカルボ二ルー 5 —ァザスピロ [ 2. 4 ] ヘプタン— 1 —力 ルボン酸 （ b ) 3. 0 5 g ( 1 1. 0 8 mm o 1 ) を第三級ブ夕ノール 5 5 m 1 に溶解し、 室温にてジフヱニルリ ン酸アジ ド 4. 5 7 g ( 1 6. 6 mm o 1 ) , 卜 リエチルァ ミ ン 3. 0 9 m l ( 2 2. 1 mm o 1 ) の順に滴下し、 1 8時間過 熱還流した。 反応終了後、 溶媒を留去して残留物をシリ カゲルカラムクロマ 卜グ ラフ ィ 一に付し、 n—へキサン ： 酢酸ェチル- 2 ： 1 の溶出部より標記の化合物 1 . 7 g ( 4 4 %) を油状物と して得た。
本成練体は、 キラ'ルカラムを用いた H P L Cに付し立体異性体 （ 1 — b ) およ び （ 2 _ b ) に分離した。
カラム ： C H I RA L P A K A D , 2 c m x 2 5 c m 移動相 ： n-へキサン ： エタ ノ ール = 5 0 ： 5 0 ( V / V )
流 量 ： 5. 0 m 1 分
温 度 ： 室温
検 出 ： UV ( 2 5 4 nm)
光学異性体それぞれの保持時間を以下に示す。
化合物 （ 1 一 b ) ： 1 9分
化合物 （ 2 - b ) ： 2 8分
異性体 （ 1 一 b ) 、 8 4 4 m g ( 2 2 %) ；
'H-NMR(400MHz, CDC13) o ：
0.63(1H, br s), 0.98(1H, br s), 1.40(9H, s), 1.72(1H, br s).
1.89(1H, br s)， 2.5K1H, br s)， 3.27 - 3.39(2H, m), 3.59(2H, br s)， 4.93(1H, br s), 5.13C2H, s), 7.30 - 7.38(5H, m).
異性体 （ 2 - b ) 、 7 6 0 m g ( 2 0 %) ；
Ή-NMR (400MHz, CDC ) δ ：
0.63(1H, br s), 0.98(1H, br s), 1.40(9H, s), 1.72(1H, br s),
1.90UH, br s), 2.5K1H, br s). 3.28 一 3.40(2H, m). 3.59(2H. br s). 4.82(1H, br s), 5.13(2H, s), 7.29 ― 7.36(5H, m).
実施例 1
5—ア ミ ノ ー 7— [ 1 一ア ミ ノ ー 5—ァザス ピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン一 5—ィ ル ] 一 6 , 8— ジフルオロー 1 一 [ ( 1 R, 2 S ) — 2—フルォロ シク ロプロ ビ ル] 一 1 , 4— ジ ヒ ドロー 4 _ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 [異性体 I ( - a ) ]
Figure imgf000023_0001
5一べンジルォキシカルボ二ルー 1 -ー第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ ー 5 _ ァザス ピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン （ 1 一 a ) 3 4 6 mg ( l . O O mmo l ) をェ 夕 ノ ール 3 0 m lに溶解し、 1 0 %パラ ジゥム炭素 3 5 0 m gを加え常圧にて 4 時間水素添加した。 反応終了後、 1 0 %パラ ジウム炭素を遽去し、 エタ ノ ールを 留去した。 残留物をァセ トニ ト リ ル 1 0 m 1 に懸濁し、 5 —ァ ミ ノ— 6. 7. 8 — ト リ フルォロ— 1 — [ ( 1 R, 2 S ) — 2 —フルォロ シ ク ロプロ ピル： 一 1 ， 4 ー ジ ヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 2 1 0 m g ( 0. 6 7 mm o l ) および ト リヱチルァ ミ ン 0. 9 3 m l ( 6. 6 7 mm o l ) を加え、 2 4 時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 残留物にクロ口ホルムを加え、 水、 1 0 %'ク ェン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し . 溶媒を留去した。 得られた第三級プチルカルバメ一 卜体に濃塩酸 3 m 1 加え、 室 温で 3 0分間撹拌後、 水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液にて p H 7. 4 に調製しクロロホ ルムにて抽出、 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をエタ ノールより再結晶し、 標記の化合物 1 29 0 m g ( 6 9 %) を得た。
2
融点 ： 195 - 198 °C
[a ]D 25 = i6.86. (c = 0.495, 0· IN水酸化ナ ト リ ゥム水溶液）
'H-NMR(400MHz, 0. INNaOD) 6 ：
0.48 ― 0.5K1H, in), 0.82 - 0.85UH, m). 1,51 1.57(2H. m).
1.83 ― 1.88C1H, m), 2.00 一 2.07(1H, m), 2.32 2.35(1H, m),
3.39C2H, s). 3.74C3H, br s)， 8.2K1H, s).
元素分析値 ； C,eH,eN403F3-l/4H20 と して
計算値 ： C. 55.27; H, 4.76; N, 13.57
実測値 ： 55.46; H, 4.77; N, 13.43
実施例 2
5—ア ミ ノ ー 7 — [ 1 —ア ミ ノ ー 5—ァザス ピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン一 5—ィ ル] — 6 , 8 — ジフルォロ _ 1 一 [ ( 1 R, 2 S ) 一 2 _フルォロシク ロプロ ピ ル] 1 , 4 ー ジヒ ドロ— 4 一ォキソキノ リ ン— 3—力ルボン酸 [異性体 I ( 2 a ) ]
Figure imgf000024_0001
5 —べンジルォキシカルボ二ルー 1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ ー 5 — ァザスピロ [ 2. 4 ] ヘプタン （ 2 — a ) 3 4 6 m g ( l . O O mm o l ) をェ 夕ノール 3 0 m 1 に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 3 5 0 m gを加え常圧にて 4 時間水素添加した。 反応終了後、 1 0 %パラジウム炭素を濂去し、 エタノールを 留去した。 残留物をァセ 卜二 ト リル 1 0 m 1 に懸濁し、 5 —ァ ミ ノ — 6 , 7 , 8 一 ト リ フルォ口一 1 一 [ ( 1 R, 2 S ) — 2 _フルォロシクロプロピル] 一 1 , 4 ージヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 2 1 0 m g ( 0. 6 7 mm o l ) およびト リェチルァ ミ ン 0. 9 3 m l ( 6. 6 7 mm o l ) を加え、 2 4 時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 残留物にクロ口ホルムを加え、 水、 1 0 %ク ェン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた第三級プチルカルバメ一卜体に濃塩酸 3 m 1 加え、 室 温で 3 0分間撹拌後、 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液にて p H 7. 4 に調製しクロロホ ルムにて抽出、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をエタ ノールより再結晶し、 標記の化合物 1 1 3 m g ( 4 1 %) を得た。
融点 ： 216 一 219 °C
[a ]D 25 = +52.38, (c = 0.399, 0. IN水酸化ナ ト リ ゥム水溶液）
Ή-NMR (400MHz. 0. INNaOD) <5 ：
0.47 ― 0.49(1H, m), 0.79 ― 0.82(1H, m), 1.50 1.58(2H, ID),
1.79 - 1.86(1H, m), 1.98 - 2.04C1H, m), 2.30 2.33(1H, m),
3.36(2H, s), 3.72(3H, br s), 8.2K1H, s).
元素分析値 ； C19H19N403F3*1/4H20 と して
計算値 ： C, 55.27; H, 4.76; N, 13.57
実測値 ： C, 55.39; H, 4.80; N, 13.37
実施例 3
5 -ァ ミ ノ ー 7 — [ 1 ーァ ミ ノ _ 5 —ァザスピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン一 5 —ィ ル] — 6 , 8 —ジフルォロ一 1 _ [ ( 1 R， 2 S ) — 2 —フルォロシクロプロピ ル] 一 1 , 4 —ジヒ ドロ _ 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸 [異性体 I ( 1 一 b ) ]
Figure imgf000026_0001
5 _ベンジルォキシカルボニル— 1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ ー 5— ァザスピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン （ 1 一 b ) 3 4 6 m g ( O O mm o l ) をェ 夕ノ ール 3 0 m 1 に溶解し、 1 0 %パラジゥム炭素 3 5 0 m gを加え常圧にて 4 時間水素添加した。 反応終了後、 1 0 %パラ ジウム炭素を濾去し、 エタ ノ ールを 留去した。 残留物をァセ トニ ト リ ル 1 0 m 1 に懸濁 し、 5 —ア ミ ノ ー 6 , 7 , 8 — ト リ フルオロー 1 一 [ ( 1 R, 2 S ) 一 2 —フルォロ シク ロプロ ピル] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 2 1 O m g ( 0. 6 7 mm o l ) および 卜 リ エチルァ ミ ン 0. 9 3 m l ( 6. 6 7 mmo l ) を加え、 1 8 時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 残留物にク ロ口ホルムを加え、 水、 1 0 ¾ク ェン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた第三級プチルカルバメ一 卜体に漠塩酸 5 m 1加え、 室 温で 3 0分間撹拌後、 水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液にて！） H 7. 4に調製し ク ロロホ ルムにて抽出、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をエタ ノ一ルーエーテルより再結晶し、 標記の化合物 1 9 8 m g ( 7 2 % ) を得た。 融点 ： 129 - 131 °C
[cr]D 25 = †51.76. (c = 0.597. 0. IN 水酸化ナ ト リ ウム水溶液）
'H-NMR(400MHz, 0. INNaOD) δ
0.47 - 0.49(1H, m), 0.86 一 0.89(1H, m), 1.54 ― 1.60(2H, m),
1.74 - 1.85(2H, m), 2.34 - 2.36(1H, m). 3.57 ― 3.83(δΗ. m),
8.23C1H, s).
元素分析値 ； CI 9H191\: 403F3'3/4H20 と して
計算値 ： 54.09; H, 4.90; 13.28
実測値 ： 53.84; H, 4.84; N 13.05
実施例 4
5 -ァ ミ ノ - T - 「 1 二ア ミ 2一 5 —ァザス ピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン— 5 —ィ ル] 「 6 , 8 — ジフルォロ— 1 — ( l R, 2 S ) フルォロ シ ク コプロ ピ ル Ί — 1， 4 — ジ ヒ—ドロー 4 ーォキノキノ リ ン一 3—力ルボン酸 [異性体 I ( 2 b ) ]
Figure imgf000027_0001
5 一べンジルォキシカルボ二ルー 1 —第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ — 5 - ァザス ピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン （ 2 — b ) 3 4 6 m g ( し O O mm o l ) をェ タノール 3 0 m 1 に溶角？し、 1 0 %パラジウム炭素 3 5 0 m gを加え常圧にて 4 時間水素添加した。 反応終了後、 1 0 %パラ ジウム炭素を濾去し、 エタ ノ ールを 留去した。 残留物をァセ トニ 卜 リ ル 1 0 m 1 に懸濁し、 5 —ァ ミ ノ — 6. 7 , 8 一 ト リ フルオロー 1 一 [ ( 1 R. 2 S ) 一 2 —フルォロ シク ロプロ ピル] — 1 , 4 ージヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —力ルボン酸 2 1 O m g ( 0. 6 7 mm o l ) および 卜 リエチルァ ミ ン 0. 9 3 m l ( 6. 6 7 mm o l ) を加え、 1 8 時間加熱還流した。 溶媒を留去後、 残留物にクロ口ホルムを加え、 水、 1 0 %ク ェン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗浄後、 無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた第三級プチルカルバメー 卜体に濃塩酸 5 m 1 加え、 室 温で 3 0分間撹拌後、 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液にて p H 7. 4 に調製しク ロロホ ルムにて抽出、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をエタ ノ一ルーエーテルより再結晶し、 標記の化合物 2 2 2 m g ( 8 1 ¾)
を得た。
融点 ： 180 - 181 。C
[ ]D 25 - +8.24. (c = 0.46, 0. IN 水酸化ナ ト リ ウム水溶液）
Ή-NMR (400MHz, 0. INNaOD) δ ：
0.45 - 0.47C1H, in), 0.84 一 0.88(1H, m), 1.51 ― 1.59(2H, m),
1.70 ― 1.83(2H, m), 2.32 - 2.35(1H, m), 3.53 ― 3.79(5H, m),
8.22(1H. s).
元素分折値 C19H19N 403 F3*1H20 と して .計算値 ： C, 53.52; H, 4.96; N, 13.14
実測値 ： 53.32; H. 5.00; N, 13.00
実施例 5
5—ァ ミ ノ ー 7— [ 1 —ア ミ ノ ー 5 —ァザス ピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン一— 5—ィ ル] 一 6 —フルオロー 1 一 [ ( 1 R, 2 S ) - 2 —フルォロ シ ク ロプロ ドル] 一 8— メ チルー 1 , 4 ー ジ ヒ ドロー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸 [異性体 ΰ ( 1 - a ) ]
Figure imgf000028_0001
5—ベンジルォキシカルボニル— 1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ — 5 — ァザス ピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン （ 1 一 a ) 6 9 3 m g ( 2. O O mm o l ) を二 夕 ノ ール 6 0 m 1 に溶解し、 1 0 %パラ ジウム炭素 6 0 0 m gを加え常圧にて 2 時間水素添加した。 反応終了後、 1 0 %パラ ジウム炭素を濾去し、 エタ ノ ールを 留去した。 残留物をジメ チルスルホキシ ド 6 m 1 に懸濁し、 5 —ア ミ ノ ー 6 , 7 ー ジフルオロー 1 一 [ ( 1 R, 2 S ) 一 2 —フルォロシク ロプロ ピル] — 8 —メ チル一 1. 4 ー ジヒ ドロ一 4 一ォキソキノ リ ン一 3—力ルボン酸 3 1 2 m g ( 1. O O mmo l ) および 卜 リ エチルァ ミ ン 2. 0 0 m l ( 1 4. 3 5 mmo l ) を 加え、 窒素気流下 1 5 0 - 1 6 0 °Cで 1 9時間加熱した。 溶媒を留去後、 残留物 にクロ口ホルムを加え、 水、 1 0 %クェン酸水溶液および飽和食塩水にて順次洗 浄後、 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し、 溶媒を留去した。 得られた第三級ブチル カルバメ一 卜体に濃塩酸 5 m 1加え、 室温で 2 0分間攬拌後、 クロ口ホルム （ 5 0 m 1 X 3 ) で洗浄後、 水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液にて p H 7. 4に調製し ク ロ口 ホルムにて抽出、 無水硫酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をプ レパラティ ブ t . に にて精製し （ク ロ口ホルム ： メ タ ノ ール ： 水 = 7 : 3 ： 1の下層により展開） し、 エタ ノール—エーテルより再結晶し、 標記の化合 物 1 4 2 m g ( 3 5 % ) を得た。
融点 ： 118 - 120 。C [a ID24 = -266.46, (c = 0.486, 0. IN水酸化ナ ト リ ウム水溶液）
Ή- MR (400MHz. 0. IN aOD) δ ：
0.46 - 0.48(1H, m), 0.76 - 0.79(1H, ra). 1.07 - 1.18(1H. m),
1.42 - 1.53(1H, m). 1.78 - 1.84(1H, m), 2.04 - 2.1K1H, m),
2.28(3H, s), 2.33 一 2.36(1H, m), 3.0K1H, d, J = 9.28 Hz),
3.42(2H, d, J = 9.27 Hz), 3.73 - 3.76(1H, m), 3.89 - 3.94 (1H, m),
7.8K1H, s).
元素分析値 ； C2 oH22N 403 F2*3/4H20 と して
計算値 ： 57. .48; H, 5.67; N, 13.41
実測値 ： 57. .57; H, 5.62:
実施例 6
7 - [ 1 ーァ ミ ノ 5 一ァザス ピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン— 5 —ィル] 一 6 _ フル オロー 1 一 [ ( 1 R, , 2 S ) - 2 -フルォロシク ロプロ ピル] 一 1 . 4 一 ジ ヒ ド 口一 8 — メ チルー 4 一ォキソキノ リ ンー 3 —力ルボン酸 [異性体 m ( 1 一 a ) ]
Figure imgf000029_0001
5 —ベンジルォキシカルボ二ルー 1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ ー 5 — ァザス ピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン （ 1 一 a ) 1 . 2 2 g ( 3. 5 2 mm o l ) をェ タノール 1 0 0 m 1 に溶解し、 1 0 %パラジウム炭素 1 . 0 0 gを加え常圧にて 3時間水素添加した。 反応終了後、 1 0 %パラ ジウム炭素を濾去し、 エタ ノ ール を留去した。 残留物をスルホラ ン （ 5 m l ) に懸濁し、 6 , 7 — ジフルオロー 1 - [ ( 1 R, 2 S ) — 2 —フルォロ _ 1 ー シク ロプロ ピル] 一 1 , 4 —ジ ヒ ドロ 一 8 —メ チルー 4 —ォキソキノ リ ン一 3 —カルホン酸 B F 2キレー ト （ 6 9 0 m g , 2 mm ο 1 ) 及び卜 リ エチルァ ミ ン （ 0. 8 6 m 1 ) を加え窒素気流下 3 5 てで 1 2時間撹拌した。 ト リェチルァ-ミ ンを留去後、 残査に水 （ 1 0 m 1 ) を加 え室温で 3 0分間撹拌した。 析出した結晶を水洗後濾取し、 これをメ タ ノ ール ： 水 = 9 ： 1 の混合溶媒 （ 2 5 m l ) に溶解し 卜 リ エチルァ ミ ン （ 5 m l ) を加え 1時間加熱還流した。 溶媒を留去し、 残査に濃塩酸 （ 5 m l ) を加え室温で 1 0 分間撹拌後、 反応液をクロロホルム （ 5 m l X 2 ) で洗浄したつ 2 0.¾水酸化ナ ト リ ウム水溶液で p H 7. 3と しクロ口ホルム （ 3 0 m 1 x 3 ) で抽出した： 硫 酸ナ ト リ ゥムにて乾燥し溶媒を留去した。 残査をプレパラティブ T L C (ク ロ口 ホルム ： メ タ ノ 一ル ： 水- 7 ： 3 ： 1の下層で展開） で分離精製してエタ ノ ール 一エーテルから再結晶して標記化合物を 9 2 m g ( 1 2 %) 得た。
融点 ： 103 - 109°C
[a ]D 25 = -185.14 (c = 0.350, 0. IN水酸化ナ ト リ ゥム水溶液）
Ή-NMR (400MHz, 0. I NaOD) <5 ：
0.50(1H, s)， 0.82(1H, m)， 1.19 - 1.28UH, m), 1.58 - 1.6(1H, m)， 1.86 - 1.92(1H. m). 2.10 - 2.12(1H. m), 2.38(1H. s),
2.52(3H, s) 3.1K1H, d, J = 8.2 Hz), 3.42(1H, d, J = 8.3 Hz),
3.50C1H. s), 3.75C1H, s), 4.08(1H, s), 7.68(1H, d， J = 13.68 Hz), 8.46(1H, s).
元素分析 ； C20H2 lN303 F2*l/4EtOHと して ：
計算値 ： 61.42; H. 5.66; N, 10.48
実測値 ： C, 61.69; H. 5.71; N. 10.19
実施例 7
7 - [ 1二ア ミ ノ ー _5—ァザスピロ [ 2. 4 Ί ヘプタ ン一 5—ィル] 一 6—フル オロー 1 一 [ ( 1 R. 2 S ) - 2 一フルォロシク ロプロ ピル] 一 1 , 4 ー ジ ヒ ド 口一 8—メチルー 4一ォキソキノ リ ン一 3—カルボン酸 [異性体 m ( 2一 b ) ]
Figure imgf000030_0001
5—べンジルォキシカルボ二ルー i 一 t 一ブ トキシカルボニルア ミ ノ ー 5 —ァ ザス ピロ [ 2. 4 ] ヘプタ ン （ 2— t ) 1. 3 4 g ( 3. 8 7 mmo l ) のメ タ ノ ール （ 5 0 m 1 ) 溶液に 5 %パラ ジウム炭素 1. 2 0 gを加え常圧にて 2時間 水素添加した。 反応終了後 5 %パラジウム炭素を濾去し、 メ タ ノ ールを留去した, 残留物をスルホラ ン （ 7 m l ) に懸濁し、 ジフルォロ { 6 , 7 —ジフルォ口— 1 一 [ ( 1 R , 2 S ) — 2 —フルォロシクロプロピル] 一 1 , 4 ージヒ ドロ一 8 ーメチルー 4 _ォキソキノ リ ン一 3 —カルボキシラー トー 0， 0' } ボロン 6 9 0 m g ( 2. O O mm o l ) 及び ト リェチルァ ミ ン 0. 3 1 m l ( 2. 2 0 mm o 1 ) を加え窒素気流下、 室温で 1 9 日間拢拌後、 反応液に 1 0 %クェン酸水溶 液を加え析出した固体を濂取した。 水洗後、 1 0 %含水メ 夕ノール 1 0 0 m I に 溶解し ト リェチルァミ ン 0. 5 m l を加え 1 8時間加熱環流した。 溶媒を留去し て残渣に 1 0 %クェン酸水溶液を加えクロ口ホルムにて抽出。 有機層を無水硫酸 ナ ト リ ゥムにて乾燥後、 溶媒を留去。 残渣をシリ 力ゲルカラムク口マ トグラフィ 一 （クロ口ホルム ： メ タノール = 9 ： 1 ) に付し B o c体を得た。 これに濃塩酸 1 0 m l を加え 0 °Cにて 2時間撹拌後、 水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液にて p H 1 2 と した後塩酸にて p H 7. 4 に調整しクロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸 ナ ト リ ウムにて乾燥後、 溶媒を留去した。 残留物をエタノールより再結晶し標記 の化合物 3 1 9 m g ( 4 1 %) を得た。
'H-NMR(400MHz, 0. IN NaOD) 6 ：
8. 7(1H, s), 7.70(1H. d, J = 14.16 Hz), 5.12 - 4.83(1H, m),
4.13 - 4.07C1H, ) , 3.78 - 3.68(1H, m), 3.64(1H, d, J = 9.76 Hz), 3.48 ― 3.38C1H, m)， 3.34(1H, d, J =9.77 Hz), 2.54(3H, s).
2.38 - 2.32(1H, m), 2.03 - 1.93(1H, m), 1.80 一 1.70(1H, in),
1.70 - 1.53(1H. m), 1.34 - 1· 18(1H， m), 0.94 - 0.88(1H, m),
0.53 ― 0.47(1H, m).
融点 ： 206 ― 208 °C
[a ]D 25 = -213.27° (c = 0.407, 0. IN NaOH)
元素分析 ： C20H21F2Ns03と して
計算値 ： C, 61.69; H, 5.44; N, 10.79
実測値 ： C, 61.53; H, 5.49; N. 10.73
実施例 8
5 -ァミ ノ - 7 - [ 1 一ア ミ ノ ー 5 —ァザスピロ [ 2. 4 ] ヘプトー 5 —ィル] 一 6 —フルオロー 1 一 [ ( 1 R, 2 S ) 一 2 —フルォロシクロプロピル] — 1 , 4 — 'ジヒ ド口一 8 —メチルー 4 一才キソキノ リ ンー 3 —力ルボン酸
5 —べンジルォキシカルボ二ルー 1 一第三級ブ トキシカルボニルア ミ ノ ー 5 _ ァザスピロ [ 2. 4 ] ヘプタン （ 2 — b ) l . 3 6 g ( 4. O mm o l ) をメ タ ノール 5 O m l に溶解し、 5 %パラジウム炭素 1 . 2 gを加え水素雰囲気下室温 にて 2時間撹拌した。 反応懸濁液をセライ ト濂過 （メ タノール洗浄） し、 溶媒を 留去。 残留物及び 5 —ア ミ ノ ー 1 _ [ ( 1 R, 2 S ) — 2 —フルォロシクロプロ ピル] 一 6， 7 —ジフルオロー に 4 —ジヒ ドロー 8 —メチルー 4 一ォキソキノ リ ン一 3 —カルボン酸 6 2 4 m g ( 2. 0 m m o 1 ) をジメチルスルホキシ ド 3 0 m 1 に溶解し、 窒素雰囲気下、 ト リェチルァ ミ ン 3 m 1 を加え、 1 4 0 °Cにて 1 5時間撹拌した。 溶媒を留去後、 1 0 %クェン酸水溶液 5 0 m 1 を加え， クロ 口ホルム （ 5 0 m l X 2 ) で抽出し無水硫酸ナ 卜 リ ゥ厶にて乾燥後、 溶媒を留去 した。 残留物に濃塩酸 5 m 1 を加え 1 時間撹拌した。 水 5 0 m 1 を加えクロロホ ルム （ 5 0 m 1 X 2 ) で洗浄した。 水雇を水酸化ナ 卜 リ ゥム水溶液にて p H 1 2 に調整しクロ口ホルム （ 5 0 m l 2 ) で洗浄した。 最後に 1規定塩酸にて p H 7. 4 に調整しクロ口ホルム （ 3 0 0 m 1 X 5 ) にて抽出した。 抽出液を無水硫 酸ナ 卜 リ ゥムにて乾燥後溶媒を留去した。 残留物に 1 規定塩酸 2 m 1 を加え減圧 乾固した後、 エタ ノールより再結晶して標記の化合物 2 9 m g ( 3. 2 %) を得 た。
'H-NMR(400MHz, D20) δ ：
8.29(1H, s), 5.10 - 4.84(1H. m), 4.01 - 3.93(1H, m),
3.83 - 3.73(1H. m), 3.67(1H. d. J = 10.74 Hz). 3.52 - 3.42(1H, m). 3.33(1H, d, J = 9.77 Hz), 2.38(3H, s)， 2.38 一 2.30UH, m),
2.01 - 1.9K1H, m), 1.81 - 1.7K1H, m), 1.58 - 1.45(1H, m),
1.25 - 1.12(1H, m), 0.94 - 0.88C1H, m), 0.53 - 0.47(1H. m).
元素分析値 C20H22F2N403 'HC1'3/4H20 と して
計算値 ； 52.87; H, 5.43; N, 12.33
実測値 ； 52.96; H. 5.36; N, 12.02 菌\化合物 （実施例番号） 1 4 5 6 7
F rnl i NIH J < 0 003 < < n 00
f i ？ A ^RO^ < n nn^ < < < u. uu < pr 1 i fififiOI 0 OOfi n fin < r mirahi l is 1 Ffl-^ft4Q n fin U.
n n? π Πク u. u
ocrU9 u. uo
Ps. aerug inosa, 3Z121 0.025 0.025 0.025 0.025 0.025
Ps. ma 1 tophi 1 ia, 1 ID-1275 0.025 0.025 0.05 0.05 0.025
S. aureus, 209P 0.003 < 0.003 < 0.003 < 0.003 < 0.003
S. aureus, 87037 0.05 0.05 0.10 0, 10 0.025
S. epidermidis, 56500 < 0.003 < 0.003 0.013 0.013 0.006
Sir. pyogenes, G - 36 0.013 0.013 0.05 0.013 0.006
Str. f aecca I is, ATCC-19433 0.025 0.025 0.05 0.05 0.025

Claims

請 求 の i5 囲
1 . —般式 （ I )
Figure imgf000034_0001
(式中、 X 'はハロゲン原子または水素原子を表し、
X2はハロゲン原子を表し、
R 'は水素原子、 水酸基、 チオール基、 3ハロゲノ メ チル基、 炭素数 1 から 6 のアル
2
キル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基またはア ミ ノ基を表すが、 このうちの ア ミ ノ基は、 置換基と してホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基も し く は炭 素数 2から 5のァシル基を有していてもよい （ただし、 置換基がアルキル基の埸 合はジアルキル置換となってもよ く 、 この場合にアルキル基は同一でも異なって いてもよい。 ） を表し、
R 2は式 ( Π )
Figure imgf000034_0002
(式中、 R 3および は各々独立に 水素原子または炭素数 1 から 6 のアルキル基 を表し、
mは 1 または 2の整数を表す。 ）
で表される置換基を表し、
Aは窒素原子または式 （m )
\ 3
C一 X ( ΠΙ )
// ( X3は水素原子、 ハロゲン原子、 シァノ基、 炭素数 1 から 6のアルキル基、 ハロ ゲノ メチル基、 炭素数 1 から 6のアルコキシル基、 ハロゲノ メ 卜キシ基またはァ ミ ノ基を表すがこのうちのア ミ ノ基は置換基と して、 ホルミ ル基、 炭素数 1 から 6のアルキル基もしく は炭素数 2から 5のァシル基を有していてもよい （ただし 置換基がアルキル基の場合はジアルキル S換となってもよく、 この場合にアルキ ル基は同一でも異なっていてもよい。 ） ）
の部分構造を表し、
Rは水素原子、 フヱニル基、 ァセ トキシメチル基、 ビバロイルォキシメチル基、 エ トキシカルボニル基、 コ リ ン基、 ジメチルアミ ノエチル基、 5-イ ンダニル基、 フ夕 リ ジニル基、 5-アルキル- 2- ォキソ - 1. 3- ジォキツール- 4- ィルメチル基、 3-ァセ トキシ -2- ォキソブチル基、 炭素数 1 力、ら 6のアルキル基、 炭素数 2から 7のアルコキシメチル基または、 炭素数 1 から 6のアルキレン基とフエニル基と から構成されるフヱニルアルキル基を表す。 ）
で表される N , - (ハロゲノ シクロプロピル） 置換ピリ ドンカルボン酸誘導体および その塩。
2 . 一般式 （ I ) 中、 ハロゲノ シクロプロピル基が 1, 2-シス- 2- ハロゲノ シクロ プロピル基である請求の範囲第 1項に記載の化合物およびその塩。
3 . —般式 （ I ) 中、 R2が立体化学的に単一な置換基である請求の範囲第 2項に 記載の化合物およびその塩。
4 . 一般式 （ I ) 中、 ハロゲノ シクロプロピル基が立体化学的に単一な置換基で ある請求の範囲第 1項、 第 2項または第 3項に記載の化合物およびその塩。
5 . ハロゲノ シクロプロピル基が（1R, 2S) -2 -ハロゲノ シクロプロピル基である請 求の範囲第 4項に記載の化合物およびその塩。
6 . X 2がフッ素原子である請求の範囲第 5項に記載の化合物およびその塩。
7 . 一般式 （ I ) の化合物またはその塩を有効成分と して含有する抗菌剤。
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