WO1996015117A1 - Compose optiquement actif - Google Patents

Compose optiquement actif Download PDF

Info

Publication number
WO1996015117A1
WO1996015117A1 PCT/JP1995/002295 JP9502295W WO9615117A1 WO 1996015117 A1 WO1996015117 A1 WO 1996015117A1 JP 9502295 W JP9502295 W JP 9502295W WO 9615117 A1 WO9615117 A1 WO 9615117A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
oxo
amino
phenyl
methyl
cyclohexenyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1995/002295
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Nobuo Mochizuki
Nobuhiro Umeda
Seiichi Uchida
Original Assignee
Nippon Soda Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nippon Soda Co., Ltd. filed Critical Nippon Soda Co., Ltd.
Priority to US08/817,872 priority Critical patent/US5856480A/en
Priority to AU38559/95A priority patent/AU3855995A/en
Priority to EP95936766A priority patent/EP0791584A4/en
Publication of WO1996015117A1 publication Critical patent/WO1996015117A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having less than three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members

Definitions

  • the present invention relates to an optically active pyridazinone derivative useful as a platelet aggregation inhibitor and a method for producing the same.
  • An object of the present invention is to provide an optically active pyridazinone derivative having a platelet aggregation inhibitory effect with less side effects and high stability.
  • the present invention provides a compound represented by the formula (I):
  • the amorphous racemate [(Earth) one (I)] of the compound of the present invention can be obtained, for example, by the production method described in WO949784.
  • the crystallographic optically active compound of the present invention ((R)-(1-) 1-4.5-dihydro-5-methyl-6- [4-1-[(2-propyl-13-oxo-11-cyclohexenyl) amino] [Phenyl] -13 (2H) -pyridazinone) is obtained by converting this racemic form [( ⁇ )-[1]] into an optical isomer by, for example, optical resolution using a column chromatographic column.
  • a solvent selected from the group consisting of water, a hydrophilic organic solvent such as ethanol, and a mixed solvent thereof the temperature is preferably from 120 to 80, preferably from 0 to 4 ° C. It can be produced by stirring, collecting the precipitated crystals, and drying them by a conventional method. At this time, crystallization can be promoted by coexisting the crystal as a seed.
  • the mixed solvent of water and organic solvent may contain 5% to 95% water, and preferably 30 to 70% water-containing organic solvent.
  • a crystal may be obtained by the operation of a column chromatographic column for separating optical isomers, but such a crystal is, of course, included in the crystal of the present invention.
  • a column for enantiomer separation preferably, CHIRALCEL0D, 0J. CHIRA L PAK AD, AS (Daicel Chemical). SUM I CH I RAL
  • the reaction is carried out in an inert organic solvent, preferably a solvent such as benzene, toluene, xylene, low-alcohol, DMF, DMS 0, etc., and preferably an acid such as a carrier acid, sulfuric acid, drunk acid, or P-toluenesulfonic acid. It is carried out by heating to room temperature to 200 in the presence of a catalyst. At this time, the removal can be performed more effectively by removing generated water by means such as azeotropic dehydration.
  • the products are ethyl acetate, black form, methanol, Optical purity can be increased by recrystallization from a mixed solvent of ethanol, ethanol and water.
  • a mixed solvent of benzene or toluene and DMS O or DMF is used as a reaction solvent, and p-toluenesulfonic acid is used as an acid catalyst in an amount of 0.1 to 0.001 mol per 1 mol of the amino compound.
  • the desired product can be obtained with high optical purity (95% or more).
  • (R) 16- (aminophenyl) -15-methylbiridazine-13 (2H) one [ ⁇ ] is produced by a known method.
  • it can be produced from a racemate by performing optical resolution according to the method described in WO 9221135 or the like, or can be produced from an optically active acid chloride as shown in the following reaction formula.
  • [II] (R) of the present invention (I) -I4.5-Dihydro-5-methyl-6- [4-1 ((2-Ipropyl-13-oxo-11-cyclohexenyl) amino] phenyl] 1 3 (2H) -Pyridazinone or a pharmaceutically acceptable complex can be administered to humans and animals as it is or together with a pharmaceutical carrier for resentment.
  • dosage unit forms include, for example, oral preparations such as tablets, granules and oral solutions, and parenteral preparations such as injections.
  • the amounts of the components, and the dosage form and selection It can be appropriately selected from a wide range depending on the individual compound and the human or animal to be administered.
  • oral preparations such as tablets, capsules, and oral solutions are produced according to a conventional method. That is, tablets are prepared by mixing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable complex and mixing with pharmaceutical excipients such as starch, lactose, gelatin, magnesium stearate, talc, arabia gum and the like. .
  • Capsules are produced by mixing the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable complex with an inert pharmaceutical filler or diluent, and filling the mixture with hard gelatin capsules, K capsules, or the like. You.
  • a syrup or elixir is prepared by mixing a sweetening agent such as sucrose, a preservative such as methyl- and probi-parabens, a coloring agent and a seasoning.
  • a sweetening agent such as sucrose
  • a preservative such as methyl- and probi-parabens
  • a coloring agent such as methyl- and probi-parabens
  • Parenteral preparations are manufactured according to the usual methods. That is, a drug for parenteral administration is produced by dissolving the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable complex in a sterilized liquid carrier.
  • Preferred carriers are water or saline. Liquids with the desired clarity, stability and adaptability for parenteral use are about 1 to
  • Such a liquid preparation preferably contains a lubricant such as polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, sodium carboxymethyl cellulose and methyl cellulose.
  • bactericides such as benzyl alcohol, phenol, and thimerosal, as well as antibacterial agents, and, if necessary, isotonic agents such as sucrose and sodium chloride, local anesthetics, stabilizers, and buffering agents. May be included.
  • the drug for parenteral administration is frozen after filling, and water can be removed by a freeze-drying technique known in the art.
  • the lyophilized powder can be re-prepared immediately before use.
  • FIG. 1 shows the crystallinity (R) of the present invention (1) —4,5-dihidro 5-methyl
  • FIG. 4 is an X-ray powder diffraction pattern of 6- [4-1 [(2-propyl-13-oxo-1-cyclohexenyl) amino] phenyl] -13 (2H) -pyridazinone.
  • Tube voltage 40kV
  • tube current 20mA
  • Fig. 1 shows the powder X-ray diffraction pattern of this product for reference. Next, test examples of the pharmacological action of the compound of the present invention will be described.
  • the platelet aggregation inhibitory effect was measured using a hematizer tracer PAT-606 from Nikko Biosciences Co., Ltd. using an aggregometer, adenosine diphosphate (ADP), collagen, arachidonic acid, U- In vitro activity was evaluated for inhibition of platelet aggregation induced by 4661 and thrombin. Blood with 0.38% citrate added from rabbits was rapidly centrifuged at 1200 rpm for 15 minutes to obtain plasma [p1 at 1 etrichplasma (PRP)] having a high platelet concentration.
  • ADP adenosine diphosphate
  • PRP platelet concentration
  • the test compound was dissolved in dimethylsulfoxide (DMS 0), 0.2 ml of the PRP sample prepared above was added to 0.21, and the mixture was pre-incubated for 3 minutes.
  • the platelet aggregation inhibitory effect was calculated as the inhibition rate (%) with respect to the maximum aggregation rate of the control.
  • the aggregation inhibition rate was calculated according to the following equation.
  • the (R) form of the formula (I) showed about 300 to 400 times the use for production of platelet aggregation suppression compared to the (S) form.
  • Example 2 When the crystalline compound of the present invention obtained in Example 2 was tested under the same conditions, it showed an excellent inhibitory effect on platelet aggregation similar to that of the non-S form (R)-(I) -I (I).
  • the amorphous powder obtained as described above and the crystal obtained in Example 2 were each 10018, sealed in a 20 ml vial, and stored at 80 ° C for 4 days. After returning to room temperature, the residual ratio (%) of the test drug was measured by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • the residual solvent was analyzed using the same amorphous powder and crystals used in Test Example 2.
  • the compound of the present invention has few side effects and has an excellent platelet aggregation inhibitory effect, and is therefore useful as an antithrombotic agent. Furthermore, the compounds of the present invention have a bronchodilator effect and are therefore useful in the treatment of chronic obstructive pulmonary diseases such as asthma and bronchitis.
  • the compounds of the present invention are useful for treating various diseases related to the concentration of intracellular cAMP (such as hypertension, Ban, diabetes, and cancer).
  • Crystals are also ideal for providing stable and uniform bulk.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

明 細 害
光 学 活 性 化 合 物
技術分野：
本発明は、 血小板凝集抑制剤として有用な光学活性ピリダジノ ン锈導体及びそ の製造法に関する。
背景技術：
ビリダジノ ン系化合物が血小板凝集抑制効果を有することはすでに知られてお り、 本発明化合物のラセミ体は W O 9 4 / 0 9 7 8 4に記載されている。
当該ラセミ体は、 良好な血小板凝集抑制効果を有し、 副作用が改善されたもの はあるが、 無晶形である上残留する溶媒や水分等の影響により、 安定性が十分で はなく、 また工業的生産の見地から、 品質が一定しないという問題点があった。 本発明の目的は、 より副作用の少ない血小板凝集抑制効果を有し、 安定性の高 い光学活性ピリダジノ ン誘導体を提供することである。
発明の開示 ：
本発明は、 式 〔 I〕
0
Figure imgf000003_0001
で示される （R ) - (一） - 4 , 5 —ジヒ ドロー 5—メチルー 6— C 4 - 〔 （ 2—プロビル一 3—ォキソ一 1 ーシクロへキセニル） ァ ミ ノ〕 フヱニル〕 一 3 ( 2 H ) 一ピリダジノ ン、 その結晶体並びにそれらの製造法である。
本発明化合物の無晶形のラセミ体 〔 （土） 一（ I ) 〕 は、 例えば、 W O 9 4 0 9 7 8 4に記載の製造法により得ることができる。
本発明の桔晶性光学活性化合物 （ （R ) — （一） 一 4 . 5—ジヒ ドロー 5—メ チルー 6 — 〔 4 一 〔 （ 2—プロピル一 3—ォキソ一 1 ーシクロへキセニル） アミ ノ〕 フエニル〕 一 3 ( 2 H ) 一ピリダジノ ン） は、 このラセミ体 〔 （± ) — 〔 1 〕 〕 を、 例えば光学異性体分離用カラムクロマ 卜による光学分割等により、 また は、 光学活性な原料 〔II〕 を用いて製造することにより、 光学活性化台物を得、 当該光学活性化合物を溶媒より単離、 または単離することなく、 水、 有機溶媒ま たはそれらの混合溶媒中で公知の方法により結晶化することにより製造すること ができる。 具体的には、 水、 エタノールのような親水性の有機溶媒およびそれら の混合溶媒からなる群から選ばれる溶媒中、 一 2 0から 8 0て、 好ま しく は 0か ら 4 o°cで a拌し、 析出した結晶を集め、 常法により乾燦することにより製造す ることができる。 このとき桔晶を種と して共存させることにより、 結晶化を促進 することができる。 水と有機溶媒との混合溶媒は 5 %から 9 5 %の水を含ませて よく、 3 0〜 7 0 %の含水有機溶媒が好ま しい。
また光学異性体分離用カラムクロマ 卜の操作により、 結晶体が得られる場合も あるが、 そのような結晶体も本発明結晶体に包含されることは言うまでもない。 光学異性体分雜用カラムとしては、 好ま しく は C H I RA L C E L 0 D, 0 J . CH I RA L PAK AD, A S (ダイセル化学） . SUM I CH I RAL
0 A - 2 5 0 0 I (住化分析センター） を用いることができる。
光学活性な原料 〔Π〕 からの製造法は下記の反応式で示される。
Figure imgf000004_0001
反応は、 不活性有機溶媒、 好ま しく はベンゼン、 トルエン、 キシレン、 低扱ァ ルコール、 DMF、 DMS 0等の溶媒中で、 好ましく は坦酸、 硫酸、 醉酸、 P— トルエンスルホン酸等の酸触媒の存在下、 室温〜 2 0 0てに加熱することにより 行われる。 その際、 生成する水を共沸脱水等の手段で除く ことにより、 より効果 的に行うことができる。 また生成物は酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 メタノール、 エタノール、 ェタノール—水の混合溶媒中から再結晶することにより光学純度を 上げることができる。 特に、 反応溶媒として、 ベンゼンやトルエンと DMS Oや DMF等の混合溶媒を用い、 酸触媒と して p— トルエンスルホン酸をァミ ノ体 1 モルに対し 0. 1 ~ 0. 0 0 1モルの範囲内で用いることにより高い光学純度 （ 9 5 %以上） で目的物を得ることができる。
(R) 一 6— (ァミ ノフエニル） 一 5 —メチルビリダジン一 3 ( 2 H) 一オン 〔Π〕 は公知の方法で製造される。 例えばラセミ体から WO 9 2 1 2 1 3 5記載 の方法等で光学分割を行って製造するか、 または、 下記反応式に示すように光学 活性な酸クロライ ドから製造することができる。
Figure imgf000005_0001
[II] 本発明の （R) — （一） 一 4. 5—ジヒ ドロ— 5—メチルー 6— 〔 4一 ( ( 2 一プロビル一 3 —ォキソ一 1 ーシクロへキセニル） ァミ ノ〕 フエニル〕 一 3 ( 2 H) —ピリダジノ ンまたは医薬上許容される複合体はそのままであるいは憤用の 製剤担体と共に人及び動物に投与することができる。 投与単位形態としては特に 限定がなく必要に応じて適宜選択して使用される。 かかる投与単位形態と しては 、 例えば、 錠剤、 顆粒剤、 経口用溶液等の経口剤、 注射剤等の非経口剤等が举げ られる。 投与されるべき有効成分の量としては特に限定がなく投薬の形態、 選択 した個々の化合物、 投与される人または動物により広い範囲から適宜選択されう る。
本発明において錠剤、 カプセル剤、 経口用溶液等の経口剤は、 常法に従って製 造される。 すなわち、 錠剤は本発明の化合物または医薬上許容される複合体を混 ぜ、 繳粉、 乳糖、 ゼラチン、 ステアリ ン酸マグネシウム、 滑石、 ァラビアゴム等 の製剤学的賦形剤と混合し、 製造される。 カプセル剤は本発明の化合物または医 薬上許容される複合体を不活性の製剤充«剤もしく は希釈剤と混合し、 硬 ゼラ チンカプセル、 钦 Kカプセル等に充通することにより製造される。 シロップ剤も しく はェリキシル剤は蔗糖などの甘味剤、 メチルーおよびプロビル一パラベン類 等の防腐剤、 着色剤、 調味剤等と混合して製造される。 また非経口剤は常法に従 つて製造される。 即ち非経口投与用薬剤は本発明の化合物または医薬上許容され る複合体を滅菌した液状担体に溶解して製造される。 好ま しい担体は水または塩 水である。 所望の透明度、 安定性及び非経口使用の適応性を有する液剤は約 1〜
5 0 O m gの有効成分を、 水及び有機溶剤に溶解し且つ分子量が 2 0 0 - 5 0 0 0であるポリエチレングリ コールに溶解して製造される。 かかる液剤にはポリ ビ ニルピロリ ドン、 ポリ ビニルアルコール、 ナ ト リ ゥムカルボキシメチルセルロー ズ、 メチルセルローズ等の濶滑剤が含有されているのが好ましい。 さらには上記 液剤中にベンジルアルコール、 フエノール、 チメ ロサール等の殺菌剤および防力 ビ剤、 さらに必要に応じ蔗糖、 塩化ナ ト リ ウム等の等張剤、 局所麻酔剤、 安定剤 、 緩衝剤等が含まれていてもよい。 更に安定性を高めるために非経口投与用薬剤 は充«後冷凍され、 この分野で公知の凍結乾燥技術により水を除去することがで きる。 而して使用直前に凍結乾燥粉末を再調製することができる。
図面の簡単な説明 ：
第 1図は、 本発明の結晶性 （R ) — （一） — 4 , 5—ジヒ ドロー 5 —メチルー
6 — 〔 4 一 〔 （ 2 —プロピル一 3—ォキソ一 1 ーシクロへキセニル） ァミ ノ〕 フ ェニル〕 一 3 ( 2 H ) 一ピリダジノ ンの粉末 X線回折図である。 発明を実施するための最良の形態：
次に実施例を挙げて、 本発明を具体的に説明する。 実施例 1
4 , 5 — ジ ヒ ドロー 5 — メ チルー 6 — [ 4 - 〔 （ 2 —プロ ピル一 3 —ォキソ 一 1 ー シ ク ロへキセニル） ァ ミ ノ 〕 フ ヱニル〕 _ 3 ( 2 H ) — ピリ ダジノ ンのラセ ミ体 （ I ) を、 光学異性体分離用カラム C H I RA L PAK A S (ダイセル 化学工業 （株） ） を用いて分離し、 最初に流出してく るフラ ク シ ョ ン 1 と後から 流出してく るフ ラ ク シ ョ ン 2を得た。 これらをそれぞれ減圧濃縮し、 さらに真空 ポ ンプで減圧乾燥して無晶形粉末を得た。 フラ ク シ ョ ン 1 ( S ) - ( + ) - ( I ) m 1 0 0 - 1 0 5 °C
〔α〕 D 2β+ 3 5 7 ° (C = l.01, EtOH) H P L C > 9 9 % e e
ク シ ヨ ン 2 (R) - (-) - ( I ) m p 9 8 - 1 0 3。C
〔 a〕 D 26— 3 5 5 ° (C = l.02, EtOH) H P L C > 9 9 % e e
H P L C条件 カラム C H I RA L P AK A S
移勋相 n—へキサン ： エタ ノ ール ： メ タ ノ ール
= 7 0 : 1 5 : 1 5
流速 1 m 1 / m. i n
U V 2 5 4 n m 実施例 2
2—プロ ビルー シク ロへキサン一 1 , 3 —ジオン 1 5 4 g. ( R) - 6 - ( 4 ーァ ミ ノ フ エニル） 一 5—メ チルビリダジ ン一 3 ( 2 H) —オ ン 1 0 1. 5 g ( 9 9. 2 % e e ) , ρ— ト ルエンスルホ ン酸一水和物 0. 9 5 gをベンゼン 1 5 4 0 m l 、 DM S 0 1 5 4 m l に懸濁し、 D e a n— S t a r kを用いて脱水し ながら 8. 5時間 a流した。 放冷後、 反応液を氷水中に注ぎ酢酸ェチルで抽出し た。 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 活性炭を加え、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥したのち、 减圧濃縮した。 乾固する前に析出した結 晶をろ取した （ 1 4 8 g. 9 9. 0 % e e ) 。 このう ち 1 2 8 gを 7 6 8 m l の ェタノールに加熱溶解し、 さらに蒸留水 1 5 3 6 m 1 を徐々に加え白濁した溶液 を再び加熱溶解して放冷した。 析出した結晶をろ取し、 減圧乾燥して結晶性 （R ) 一 （一） 一 4. 5—ジヒ ドロー 5—メチルー 6— 〔 4一 〔 （ 2 —プロピル一 3 一ォキソ一 1 ーシク口へキセニル） ァミ ノ〕 フヱニル〕 一 3 ( 2 H) 一ピリ ダジ ノ ン 9 9. 5 gを得た。
m p 1 9 1一 1 9 2 °C 9 9. 4 % e e
I R (K B r , c m-リ ： 3 2 0 0 、 1 6 6 0
Ή-NMR (C D C 1 3. 3 0 0 MHz)) δ p p m :
1.0 (t.3H). 1.25 (d.3H). 1.45 (m.2H). 1.95 (m, 2H).
2.35 (m.4H), 2.50 (m, 3H), 2.80 (dd, 1H), 3.35 (m, 1H).
6.45 (s.1H). 7.1 (d.2H). 7.75 (d.2H), 8.85 (s, 1H)
MA S S ( 7 0 e V) m/ e ： 3 3 9 (M + )
U V λ πι ax (メ タノール） ： 3 4 3 nm
〔な〕 D 20— 3 6 5 β (C=l.0 .MeOH)
X線回折パターン ： 第 1 表
格子面間隔 (A) 回折相対強度
11.844 3
9.467 7
8.224 1
6.752 9
6.364 1
5.520 100
4.892 6
4.734 59
4.499 3
4.404 2
4.143 1
3.977 2
3.820 2
3.704 2
3.591 9
3.159 7
3.058 2
3.012 2
2.952 6 2.842 2
2.670 2
2.565 1
2.543 1
2.495 2
2.350 13
2.253 2
2.227 2
2.202 1
2.175 1
2.147 1
2.039 3
1.983 3
1.956 1
1.930 1
1.894 2
1.871 3
1.681 2
1.491 1
1.427 1
測定条件 管電圧 ： 40kV, 管電流： 20mA
対陰極 ： Cu(Kcr = 1.542 A)
モノ クロメーター ： グラフアイ ト フィ ルター ： なし
参考までに、 本品の粉末 X線回折図を第 1図に示す。 次に、 本発明化合物の薬理作用についての試験例を示す。
試験例 1
血小板凝集抑制作用
血小板凝集抑制作用は、 二光バイオサイエンス （株） 製のへマ トレーサー PA T - 6 0 6型の凝集計を用いてアデノ シン二リ ン酸 （AD P) 、 コラーゲン、 ァ ラキドン酸、 U— 4 6 6 1 9およびトロンビン誘発血小板凝集抑制について、 i n v i t r o活性を評価した。 兎から採取した 0. 3 8 %クェン酸添加血液を 1 2 0 0 r pmで 1 5分間速心分離して、 血小板濃度の高い血漿 [p 1 a t 1 e t r i c h p l a s m a (P R P) 〕 を得た。 得られた P R Pを 3 5 0 0 r ^ で 1 0分間遠心分離した上淸を血小板濃度の低い血漿 〔p 1 a t 1 e t p o o r p i a s m a (P P P) 〕 と して用いた。 P R P中の血小板は、 2〜 5 x 1 08 0 6 1 1 3ノ 1 となるょぅに？？ Pで希釈閼製して、 最終濃度 1 0 μ MAD P、 2 0 w gZm 1 コラーゲン、 2 0 0 〃 g Zm 1 ァラキ ドン酸、 1
0 M U— 4 6 6 1 9または 0. 5 UZm 1 トロンビンを凝集の II発に用いた
。 試験化合物はジメチルスルホキシ ド （DMS 0) に溶解し、 その 0. 2 1 に 上記で鑭製した PRPの試料 0. 2 m l を加え、 3分間プレイ ンキュベーショ ン したのち、 上記凝集薬 （AD P. コラーゲン. U— 4 6 6 1 9 , トロンビンの注 入量は 2 2 β \ , ァラキ ドン酸の注入量は 2. 2 β \ ) を加えて 5分間 （コラー ゲン凝集のみ 1 0分間） 凝集計を用いて測定した。 血小板凝集抑制作用はコン ト ロールの最大凝集率に関して阻止率 （％) として算出した。
凝集阻止率は下式に従い計算した。
DMS0添加時の最大凝集 ) -試験化合物添加時の最大凝集（X) 凝集阻止率（Χ)= X 100
DMS0添加時の最大凝集 ） 用量反応曲線から、 血小板凝集を 5 0 %抑制する用量 （ I C 5Q) を求めた。 結 果を下記表に示す。
第 2 表
Figure imgf000010_0001
式 （ I ) の （R) 体は （S ) 体に比絞して約 3 0 0 ~ 4 0 0倍の血小板凝集抑 制作用を示した。
実施例 2で得られた結晶性本発明化合物を同様な条件で試験を行ったところ、 無 S形 （R) — （一） 一 （ I ) と同様の優れた血小板凝集抑制作用を示した。
轼联例 2 安定性
無晶形粉末の調製 ： （R) — （一） 一 4. 5 —ジヒ ドロー 5—メチルー 6— 〔 4 一 〔 （ 2 —プロピル一 3—ォキソ一 1 ーシクロへキセニル） ァミ ノ〕 フヱニ ル〕 — 3 ( 2 H ) —ピリ ダジノ ン 2 gをエタ ノ ール 3 0 m l に加熱溶解し、 放冷 した後、 溶媒を'减圧濃縮し、 さ らに真空ポンプで減圧乾燥して 1. 5 gの無晶形 粉末を得た。 （m p 1 0 2 — 1 0 6 ）
安定性試験
上記のようにして得た無晶形粉末および実施例 2で得た結晶各々 1 0018を» 抨し、 2 0 m 1 バイアル瓶にとって密封して、 8 0 °Cで 4 日間保存した。 室温に 戻し、 高速液体クロマ トグラフィ ー （H P L C ) により、 被検薬剤の残存率 （％ ) を測定した。
H P L C :
カラム ： TSK-gel 80TM 4.6mm I. D. X250mm (東ソ一）
移動相 ： ァセ トニト リル/蒸留水 （ 6 0 4 0 )
流速 ： l.Oml/min . 温度 ： 40° C, 検出 ： 254nm
結果を第 3表に示す。
第 3 表
Figure imgf000011_0001
結晶は無晶形粉末に比較して安定であつた。 試験例 3 残留溶媒
試験例 2で用いたと同じ無晶形粉末および結晶を用いて残留溶媒の分析を行 つた。
無晶形粉末および結晶各々約 5 O m gを精枰し、 カールフィ ッシヤー水分測定 計により水分測定を行った。 無晶形粉末および結晶各々約 5 O m gを枰取りジメ チルスルホキシ ド （DM S O) で 5 O m l に定容した。 その 2 1 を用いて、 ガ スクロマ トグラフィー （G C ) により、 被検薬剤中のエタ ノール濃度 （％) を測 定した。 その結果を第 4表に示す。 G C ： カラム ： ParapakP #80-100 3mm X 2m
2： 25ml/min, Air:0.6kg/cm2, H2:0.6kg/cm2
温度 ： カラム 180 。 C, 注入部 220 。 C, 検出部 220 第 4 表 試 料 水分含有量 ェタノール含有量 お BB 0. 2 % 0. 2 %
無晶形粉末 1. 3 4. 3 無晶形粉末は乾燥しても残留溶媒を完全に除く ことは困難であるが、 桔晶は乾 燥は容易であり、 また常に均質なバルクを提供することが可能である。
産業上の利用可能性：
本発明化合物は副作用も少なく、 優れた血小板凝集抑制効果を有し、 従って抗 血栓剤と して有用である。 更に本発明化合物は気管支拡張効果を有し、 従って、 喘息及び気管支炎のような慢性閉塞性肺疾患の治療に有用である。
更に、 本発明化合物は細胞内 c AMPの濃度と関係した諸疾患 （高血圧、 潘 、 糖尿病、 癌など） の治療に有用である。
また結晶体は安定で均 Kなバルクを提供するに最適である。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 結晶性 （R) — （―） 一 4. 5 -ジヒ ドロー 5—メチル一 6— 〔 4 一 〔 （ 2—プロピル一 3—ォキソ一 1 ーシクロへキセニル） ァミ ノ〕 フェニル〕 一 3 ( 2 H) 一ピリダジノ ン
2. 無晶形 （R) - (一） 一 4. 5 —ジヒ ドロー 5—メチル一 6 — [ 4— 〔 （ 2—プロビル一 3—ォキソ一 1 —シクロへキセニル） ァ ミ ノ〕 フエニル〕 一 3 ( 2 H) -ピリダジノ ンを、 水、 有機溶媒またはそれらの混合溶媒中で桔晶化する ことを特徴とする結晶性 （R) — (-) 一 4 , 5 —ジヒ ドロ— 5—メチルー 6 〔 4一 〔 （ 2—プロピル一 3—ォキソ一 1 ーシクロへキセニル） ァ ミ ノ〕 フエ二 ル〕 一 3 ( 2 H) 一ピリ ダジノ ンの製造法
3. 無晶形 （R) — （一） 一 4. 5—ジヒ ドロー 5 —メチルー 6 — 〔 4 一 〔 （ 2—プロ ビル一 3—ォキソ一 1 —シクロへキセニル） ァ ミ ノ〕 フエニル〕 一 3 ( 2 H ) —ピリ ダジノ ン
4. 2 -プロビルーシクロへキサン一 1 , 3—ジオンと （R) — 6 — （ 4 ーァ ミ ノフエニル） — 5—メチルビリ ダジン一 3 ( 2 H) —オンを不活性溶媒中、 酸 触媒の存在下反応させることを特徵とする無晶形 （R) — （―） 一 4. 5—ジヒ ドロー 5—メチルー 6— 〔 4 一 〔 （ 2—プロビル一 3—ォキソ一 1 ーシク口へキ セニル） ァミ ノ〕 フヱニル〕 一 3 ( 2 H) 一ピリ ダジノ ンの製造法
5. (R, S ) — （土） 一 4. 5—ジヒ ドローメチルー 6 — 〔 4 一 〔 （ 2—プ 口ビル一 3—ォキソ一 1 ーシクロへキセニル） ァミ ノ〕 フエニル〕 一 3 ( 2 H) 一ビリダジノ ンを光学分割することを特徴とする無晶形 （R) — （一） 一 4. 5 ージヒ ドロー 5—メチルー 6— 〔 4 一 〔 （ 2—プロピル一 3 -ォキソ一 1 ーシク 口へキセニル） ァミ ノ〕 フエニル〕 — 3 ( 2 H ) — ビリ ダジノ ンの製造法
要 約 害
本発明は （R ) - (一） 一 4 . 5 —ジヒ ドロー 5—メチル一 6— 〔 4 一 〔 ( 2 一プロピル一 3—ォキソ一 1 ーシクロへキセニル） ァ ミ ノ〕 フヱニル〕 一 3 ( 2 H ) 一ピリダジノ ン、 その桔晶体およびそれらの製造法である。
本発明化合物は副作用も少なく、 優れた血小板凝集抑制効果を有し、 従って抗 血栓剤と して有用である。 更に本発明化合物は気管支拡張効果を有し、 従って、 喘息及び気管支炎のような悛性閉塞性肺疾患の治療に有用である。
更に、 本発明化合物は細胞内 c A M Pの濃度と関係した諸疾患 （高血圧、 濃
、 糖尿病、 搭など） の治療に有用である。
また結晶体は安定で均質なバルクを提供するに Λ適である。
PCT/JP1995/002295 1994-11-11 1995-11-10 Compose optiquement actif WO1996015117A1 (fr)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US08/817,872 US5856480A (en) 1994-11-11 1995-11-10 Optically active compound
AU38559/95A AU3855995A (en) 1994-11-11 1995-11-10 Optically active compound
EP95936766A EP0791584A4 (en) 1994-11-11 1995-11-10 OPTICALLY ACTIVE CONNECTIONS

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP6/301674 1994-11-11
JP30167494 1994-11-11

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1996015117A1 true WO1996015117A1 (fr) 1996-05-23

Family

ID=17899770

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1995/002295 WO1996015117A1 (fr) 1994-11-11 1995-11-10 Compose optiquement actif

Country Status (6)

Country Link
US (1) US5856480A (ja)
EP (1) EP0791584A4 (ja)
AU (1) AU3855995A (ja)
CA (1) CA2204915A1 (ja)
TW (1) TW319765B (ja)
WO (1) WO1996015117A1 (ja)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7601720B2 (en) * 2001-03-23 2009-10-13 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
US8039459B2 (en) 2004-07-15 2011-10-18 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
US8557804B2 (en) 2002-03-25 2013-10-15 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
CN114601837A (zh) * 2016-02-05 2022-06-10 拜耳医药股份公司 用于癌症患者分级和癌症治疗的化合物、组合物和方法

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR0308525A (pt) * 2002-03-22 2005-02-01 Lg Life Sciences Ltd Formas cristalinas
JP6511430B2 (ja) 2013-03-11 2019-05-15 ザ・ブロード・インスティテュート・インコーポレイテッド がんの治療のための化合物および組成物
WO2017027854A1 (en) 2015-08-13 2017-02-16 The Broad Institute, Inc. Compositions and methods for cancer expressing pde3a or slfn12
CN110117257B (zh) * 2018-02-05 2022-12-06 安徽省新星药物开发有限责任公司 一种含胍基的p2y12受体拮抗剂、制备方法及其用途

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61212583A (ja) * 1985-03-12 1986-09-20 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテツド ２‐アミノピリミジノン誘導体
JPH05140116A (ja) * 1991-11-21 1993-06-08 Nippon Soda Co Ltd 光学活性な化合物
JPH06192098A (ja) * 1992-11-02 1994-07-12 Nippon Soda Co Ltd 血小板凝集抑制剤

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2717687B2 (ja) * 1988-02-13 1998-02-18 日本曹達株式会社 ピリダジノン誘導体及びその製造方法
GB2251615B (en) * 1991-01-03 1995-02-08 Orion Yhtymae Oy (-)-[[4-(1,4,5,6-tetrahydro-4-methyl-6-oxo-3-pyridazinyl)phenyl]hydrazono]pro panedinitrile

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS61212583A (ja) * 1985-03-12 1986-09-20 スミス・クライン・アンド・フレンチ・ラボラトリース・リミテツド ２‐アミノピリミジノン誘導体
JPH05140116A (ja) * 1991-11-21 1993-06-08 Nippon Soda Co Ltd 光学活性な化合物
JPH06192098A (ja) * 1992-11-02 1994-07-12 Nippon Soda Co Ltd 血小板凝集抑制剤

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
See also references of EP0791584A4 *

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7601720B2 (en) * 2001-03-23 2009-10-13 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
US8377936B2 (en) 2001-03-23 2013-02-19 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
US8551983B2 (en) 2002-03-25 2013-10-08 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
US8557804B2 (en) 2002-03-25 2013-10-15 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
US8039459B2 (en) 2004-07-15 2011-10-18 Universite Laval Nicotinic receptor agonists for the treatment of inflammatory diseases
EP2218442A1 (en) 2005-11-09 2010-08-18 CombinatoRx, Inc. Methods, compositions, and kits for the treatment of ophthalmic disorders
WO2013106547A1 (en) 2012-01-10 2013-07-18 President And Fellows Of Harvard College Beta-cell replication promoting compounds and methods of their use
CN114601837A (zh) * 2016-02-05 2022-06-10 拜耳医药股份公司 用于癌症患者分级和癌症治疗的化合物、组合物和方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP0791584A1 (en) 1997-08-27
EP0791584A4 (en) 1997-11-19
AU3855995A (en) 1996-06-06
TW319765B (ja) 1997-11-11
CA2204915A1 (en) 1996-05-23
US5856480A (en) 1999-01-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2408595C2 (ru) Сокристаллическая форма производного с-гликозида c l-пролином
EP1814856A1 (en) Nitrogen heteroaromatic compounds which bind to the active site of protein kinase enzymes
JP2000204070A (ja) 新規なアリールエテニレン誘導体及びその製法
US5041443A (en) Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
EP0281459A1 (fr) Enantiomère dextrogyre de l'alpha-(tétrahydro-4,5,6,7 thiéno (3,2-c)pyridyl-5) (chloro-2 phényl)-acétate de méthyle, son procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques le renfermant
WO1996015117A1 (fr) Compose optiquement actif
CN111039937B (zh) 一种利伐沙班中间体的制备方法
JP2000063340A (ja) 抗腫瘍活性を有するフェノキシ酢酸及びフェノキシメチルテトラゾ―ルの誘導体
KR100479897B1 (ko) 다형태 염
CN116874469B (zh) 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途
FR2527608A1 (fr) Nouveaux composes heterocycliques, leur preparation et leur utilisation comme medicaments
JP4181219B2 (ja) 環縮合したジヒドロピラン類、その製造方法およびその使用
TW201936580A (zh) 一種酮基吡啶醯胺類衍生物的晶型及其製備方法
JPS62270564A (ja) ピラジン誘導体およびこれを含有する血小板凝集抑制剤
FR2687146A1 (fr) Nouveaux derives de pyrrolidine, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
JPH07291974A (ja) エピ−エピバチジン誘導体及びその製造法
JP2008514711A (ja) ピラゾロ［３，４−ｃ］ピリジンＸＡ因子阻害剤の結晶フォーム
KR20140022851A (ko) 오타믹사반의 벤조산염
JPH0575728B2 (ja)
HUT75114A (en) 1-oxo-2-(phenylsulfonyl-amino)-pentylpiperidine derivatives, process for producing them and pharmaceutical use of them
US20060094764A1 (en) Cyanothiophenes, their preparation and their use in pharmaceutical compositions
WO2005054229A1 (fr) Derives de 4-[(arylmethyl)aminomethyl]piperidine, leur preparation et leur application en therapeutique
CN116947818B (zh) 一种氧代吡啶类化合物、中间体及其制备方法和用途
CN112004810B (zh) 一种氧代吡啶酰胺类衍生物的晶型及制备方法
MXPA04010846A (es) Proceso para preparar 1, 2, 3, 9-tetrahidro -9- metil-3 -[(2-metil -1h-imidazol -1-il) metil]- 4h- carbazol -4- ona.

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AM AT AU BB BG BR BY CA CH CN CZ DE DK ES FI GB GE HU JP KE KG KR KZ LK LT LU LV MD MG MN MW NO NZ PL PT RO RU SD SE SI SK TJ TT UA US UZ VN

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): KE LS MW SD SZ UG AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE BF BJ CF CG CI CM GA GN ML MR NE SN TD TG

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08817872

Country of ref document: US

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2204915

Country of ref document: CA

Ref country code: CA

Ref document number: 2204915

Kind code of ref document: A

Format of ref document f/p: F

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1995936766

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1995936766

Country of ref document: EP

REG Reference to national code

Ref country code: DE

Ref legal event code: 8642

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1995936766

Country of ref document: EP