WO1996012715A1 - Derives de cyclopropachromenecarboxylate - Google Patents

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WO1996012715A1
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methyl
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Hirokazu Annoura
Atsuko Fukunaga
Toshio Tatsuoka
Yoshiko Horikawa
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Suntory Limited
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Definitions

  • the present invention relates to a novel cyclobutene paclomencarboxylic acid derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof. More specifically, it has an antagonistic effect on metabotropic glutamate receptors, and has functional and organic disorders in the brain, such as sequelae of cerebral infarction, sequelae of cerebral hemorrhage, sequelae of cerebral atherosclerosis, etc. Effective for the improvement and treatment of symptoms caused by cerebral ischemic disorders and various organic disorders caused by senile dementia, sequelae of head injury, sequelae of brain surgery, Alzheimer's disease, Parkinson's disease, etc. And a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the celtamic acid receptor is an ionotropic receptor (iG1uR), which itself has the function of an ion channel, and a metabotropic that connects to an intracellular signal transduction system via a G protein. Akinishi. Science.
  • the problem to be solved by the present invention is to provide a novel compound that has an antagonistic effect of mG1 uR, improves functional and organic disorders in the brain, and provides a therapeutic agent. It is.
  • mG1uR1 Masu et al. A subtype conjugated to the hydrolysis of inositol phospholipids, among the mG1uRs: Nature, 34 9.760 (1S91)]
  • rat mG111 1 expression (10 cells [S. N'akanishi et al .: euron. 8, 757 (1992)]
  • glutamate-induced intracellular force-induced increase in runum ion
  • the carboxy derivative of socropropacene has a mG1uR1 antagonism, and its stability is also lower than that of the conventional cyclopropacene derivative.
  • the present invention has been completed and the present invention has been completed.
  • A is an oxygen atom, a hydroxyamino group, an alkyloxyamino group or group having 1 to 5 carbon atoms — 0— (CH 2 ) n -R 1 R 2 (where n is 2 to R 1 and R 2 each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms), and B represents a group COOR 3 (where R 3 is A hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms or a group —CONR 4 R 5 (where R 4 and R 5 are independently a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, 5, an alkenyl group, an aminoalkyl group which may be substituted with N ', a halogen atom or an optionally substituted hydroxyl group Represents a phenyl group, a 2-pyridyl group, an aralkyl group having 10 to 10 carbon atoms, or a group of which represents a nitrogen-containing heterocycl
  • X represents a halogen atom or a group OR 6 (where R ti represents a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, or an aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms) And a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the alkyloxyamino group having 1 to 5 carbon atoms represented by A is specifically a methoxyimino group, an ethoxyquinino group, a linear or branched propoxymino group (for example, , 3-methylaminopropyloxyamino group), linear and branched butoxyamino groups, linear and branched pentoxyamino groups, and the like.
  • n represents an integer of 2 to 8, preferably an integer of 2 to 4, and more preferably 3.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R L and R 2 include a methyl group, an ethyl group, a straight-chain and branched propyl group, a straight-chain and branched butyl group, a straight-chain and branched And a methyl group or an ethyl group are preferred.
  • a group “Examples of an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms represented by R 3 of COOR 3 include a methyl group, an ethyl group, a straight-chain and branched propyl group, a straight-chain and Examples thereof include a branched butyl group, a linear and branched pentyl group, and a methyl group, an ethyl group, and an isophthyl group are preferable.
  • examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms indicated R 4 and R 5 of Kiichi C_ ⁇ _ONR 4 R 5 is independently a methyl group, Echiru group, straight chain and Examples include a branched propyl group, a straight-chain and branched butyl group, a straight-chain and branched ventil group, and a methyl group or an ethyl group is preferred.
  • This alkyl group may be converted to an alkenyl group having a double bond introduced.
  • the aminoalkyl group independently represented by R J and R 5 is a methyl group, an ethyl group, a linear or branched propyl group, a linear or branched butyl group, or a terminal methyl moiety of a linear or branched pentyl group.
  • An amino group is a substituted or unsubstituted alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, or a nitrogen-containing saturated heterocyclic group such as a pyrrolididyl group or a piperidyl group, which is cyclized with an alkyl moiety.
  • N of the amino group or N of the nitrogen-containing saturated heterocyclic group is carbon number;! And may be substituted with a group such as an alkyl group or a benzothiazolyl group, or a protecting group such as a t-butoxycarbonyl group.
  • Examples of the substituent of the fuunyl group independently represented by R 4 and R 5 include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and a halogen atom of an iodine atom, and a fluorine atom or a chlorine atom is preferable.
  • the phenyl group may be substituted with 1 (one or more hydroxyl groups, and the hydrogen of this hydroxyl group may be an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, a methoxymethyl group (MOM group), a methoxy group, or the like.
  • Shetokishimechiru group (MEM group), 2- (trimethylsilyl) Etokinmechiru group may be substituted by an ether type protecting group (SEM group).
  • carbon number Ryo-indicated R 5 is independently A typical example of the 10 aralkyl group is a benzyl group.
  • Examples of the nitrogen-containing heterocyclic group represented by NR 4 R 5 together include a piperidino group, a piperazinyl group, a morpholino group and a thiomorpholino group.
  • the 4-position of these nitrogen-containing heterocyclic groups may be substituted.
  • Examples of such a substituent include an aryl group such as a phenyl group, a benzothiazolyl group, a benzoxazolyl group, a pyridyl group or a pyrimidyl group, and an aralkyl group such as a benzyl group which may be substituted with a phenyl group.
  • an amino group which may be substituted by an aryl group such as a phenyl group, a benzothiazolyl group, a benzoxazolyl group, a pyridyl group or a pyrimidyl group. It may be further substituted with halogen:
  • examples of the halogen atom represented by X include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom, and a fluorine atom or a chlorine atom is preferred.
  • Examples of the alkyl group having 1 to 5 carbon atoms R 6 represents a Kiichi OR b are methyl, Echiru group, straight chain and branched propyl group, straight-chain and branched butyl groups, straight-chain and branched pentyl And a methyl group or an ethyl group.
  • a 2-provenyl group is exemplified
  • aralkyl group having 7 to 10 carbon atoms a benzyl group or a p-methoxybenzyl group is exemplified.
  • R 6 is an ether such as a methoxymethyl group ( ⁇ ⁇ ⁇ group), a methoxyethoxyquin methyl group (MEM group), and a single (trimethylsilyl) ethoxyquin methyl group (SEM group). May be substituted with a protecting group
  • a ′ represents an oxygen atom or a hydroxyamino group
  • R 3 , R 4 and R 5 represent the groups described above
  • X 1 represents a hydrogen atom, a hydroxyl group or a 2-proenyloquine group.
  • these compounds are particularly preferable in terms of activity, toxicity, and stability.
  • These compounds are preferred in terms of activity, toxicity, and stability:
  • the compound having an amino group in the ⁇ chain can be a pharmacologically acceptable addition salt with 3 ⁇ 4 if desired, and such an acid addition salt is also included in the present invention.
  • Examples of such acid addition salts that are included in the range include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, acetic acid, carboxylic acid, succinic acid, fumaric acid, and tartaric acid. And salts with organic acids such as quinic acid, linoleic acid, and benzoic acid. It is.
  • the compound of the present invention can be synthesized, for example, as follows: a known compound or a known method [GP EUis et al., J. Chera. Soc. (C), 2230 (1970)]
  • the 4-oxo-14H-1-benzopyran-12-carboxylic acid derivative to be synthesized is esterified or amidated according to a conventional method, and then the obtained ester or amide is obtained.
  • B ′ is a group —C ⁇ R 3 (where R 6 represents an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms) or a group of CONR 4 R 5 (where R and R 5 are independently A hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms, an alkenyl group having 2 to 5 carbon atoms, an aminoalkyl group which may be substituted with X, a phenyl substituted with a halogen atom or a hydroxyl group which may be substituted.
  • X 2 represents a nitrogen-containing heterocyclic group which may be substituted by a phenyl group, a 2-pyridyl group, an aralkyl group having 10 to 10 carbon atoms, or NR 4 R 5 together.
  • halogen atom or a group one oR 6 (wherein R 6 is an alkyl group having 1-5 carbon atoms, an alkenyl group having 3 to 6 carbon atoms, Ararukiru groups. 7 to 1 ⁇ carbon atoms, main Bok Kishimechiru group, main Bok Kishe Tokishimechiru Represents a group or 2 — (trimethylnyl) represents ethoxyquin methyl sen): It is a chromencarbon derivative.
  • the obtained oxime compound (1b) can be used in a solvent that does not participate in the reaction such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, benzene, toluene, kynlen, dimethylformamide-dimethylsulfoxide, alcohol, etc. , Potassium, sodium hydride, potassium hydride, sodium amide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, etc.
  • an alkyl halide having 1 to 5 carbon atoms at 120 to 120 or at 0 to 80 ° C for 1 to 24 hours the formula (1c)
  • alkyl oxime compound represented by the general formula (.1c) can also be obtained by converting the carbonyl compound (la) to a similar compound using a monoalkyl hydroquinamine.
  • the oxidized platform (lb) is replaced by the general formula
  • n represents an integer of 2 to 8
  • R 1 and each independently represent a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 5 carbon atoms
  • L represents a halogen atom, a tosylquinine group or a methanesulfonyl group.
  • an alkali metal base such as sodium hydroxide, sodium amide, sodium ethoxide, potassium t-butoxide, sodium hydroxide, hydroxide hydroxide, etc.
  • Each of the isomers contained in the compound represented by the general formula (1) of the present invention may be a recrystallization method, a column chromatography, a thin-layer chromatography, a high-performance liquid chromatography, or an optical method. It is possible to divide by the same method using a resolving reagent.
  • the chemical compound represented by the general formula (1) of the present invention is toxic and itself used alone. However, if desired, it can be prepared together with other usual pharmaceutically acceptable and known carriers to prepare a preparation for the purpose of ameliorating or treating symptoms caused by various disorders in the brain.
  • the active ingredient can be administered alone or parenterally or parenterally in a suitable dosage form such as capsules, tablets, injections and the like together with conventional excipients.
  • a capsule preparation is prepared by mixing a powdered drug substance with excipients such as lactose, starch or a derivative thereof, and a cellulose derivative, and filling the mixture in a gelatin capsule.
  • excipients such as lactose, starch or a derivative thereof, and a cellulose derivative
  • tablets are mixed with water and a mixing agent such as carboxymethylcellulose sodium, alginic acid, and gum arabic in addition to the above excipients, kneaded, and if necessary granulated, and then lubricated with talc, stearic acid, etc. It is prepared using a conventional compression tableting machine after adding the agent.
  • the active ingredient is dissolved in sterile distilled water or sterile physiological saline together with a solubilizing agent, and the solution is enclosed in an ampoule to prepare an injectable preparation. If necessary, a stabilizer, a buffer substance and the like may be contained.
  • the dosage of the therapeutic agent for functional and organic disorders of the present invention depends on various factors, for example, the condition, age, administration route, dosage form, number of administrations, etc., of the patient to be treated.
  • the present invention will be described in more detail with reference to Examples, but it goes without saying that the scope of the present invention is not limited to these Examples.
  • the compound was prepared in the same manner as in Example 4 from 2- (N-4- (2-trimethylsilylethoxymethyl) phenyl- ⁇ ′-methyl) forcerbamoyl-4-oxo-4H-1-benzopyran.
  • Example 9 ia- ( ⁇ -4-Methoxyphenyl _'- methyl) potassium rubamoyl-la. 7a-dihydro-7 (1H) -cyclopropa "b] chromen-7-one
  • Example 1 2-( ⁇ -Ethyl (2-methyl-2-propenyl))-produced in the same manner as in Example 4 from rubamoyl-4-oxo-4H-tobenzopyran.
  • Example 1 5.
  • la- N-.N-Jetilami knob knob pill)
  • the compound was prepared in the same manner as in Example 4 from 2- ( ⁇ -4- (1- (2-benzothiazolyl) piperidyl) methyl) hydrorubamoyl-4-oxo-4H-tribenzopyran.
  • Example 23 la- (N'-Methyl-N'-phenyl) potassium-laja- ⁇ dro-5-methoxy-7-)-cycloprono. ] Chromen-7-On Taisei
  • the compound was prepared in the same manner as in Example 4 from 6-methoxymethyloxy-methylfuninyl) ylrubamoyl-4-oxo-4H-1-benzopyran.
  • Example 28 The compound was prepared in the same manner as in Example 4 from 6-aryloxy-2- (4- (N- (2-benzothiazolyl) -N-methyl) piperidyl) caproluvyl 4-oxo-4H-1-benzopyran.
  • Example 28 la- (4- (N_ (2-benzothiazolyl) -N-methyl) piperidyl) pothambyl-la.7a-dihydro-5-hydroquinine-7 ⁇ ) -cyclopropane “b] chromane -7-ON
  • Example 25 After cyclopropanation with 5-methoxymethyloxy-2- (2-methyl) -N'-phenyl) lubamoyl-4-oxo-4H-tolbenzopyrazone in the same manner as in Example 4, Example 25 It was manufactured by the same processing as described above.
  • Example 30 la- (Bis (4-fluorophenyl) methylhyperazinyl) karebamoyl-la.la-dihydro-6-hydroxy-7 (1H) -cyclopropane [b] cyclopropyl- 7-one base 2- (bis-4-fluorophenyl) methylpiperazinyl) lubamoyl-5-methoxymethyloxy-4-oxo-4H-1-benzopyran After propanation, it was produced in the same manner as in Example 2 ⁇ .
  • Example 31.1 a- (4- ( ⁇ - (2-Benzothiazolyl) - ⁇ -methyl) piperidyl) capsulebmoyl-la.7a-dihydro-6-hydroxy-7 (1H) -cyclopropa [b ] Chromen-7-one base 2- (4 -'- (2-Benzothiazolyl) -N-methyl) piperidyl) capsulebamoyl-5-methoxymethyloquin-4-oxo-4H-1-benzopyrazone After performing cyclopropanation in the same manner as in Example 4, it was produced in the same manner as in Example 25.
  • Table 1 below shows the physical property data of the compound obtained in Examples 1 to 31.
  • Example 3 Completed. La- (N-3.4,5-trimethylenequinphenyl) force rubamoyl-la. 7a-dihydro-7- ⁇ ) -hydroxyminok mouth propa "b” chrome Of Taisei la- (N-3,4,5-trimethoxytriphenyl) rubamoyl 7a-cihydro-7 (1H) -cyclopropa [b] chromen-7-one (Compound of Example 6) Manufactured in a similar manner to Example 32.
  • Example Compound 13 la-(-Methyl-N- (4- (N-tertbutoxycarbonyl) piperidyl)) carpamoyl-la.7a-dihydro-7 (1H) -cyclopropa [b] chromen-7-one (Example Compound 13), converted to an oxime form in the same manner as in Example 32, and then produced in the same manner as in Example 40.
  • Example 2 ia- (N-Ethyl-N- (2-methyl-2-probenyl)) lubamoyl-la.7a-Dihydro-7 (1H) -cyclopropa [b] chromen-7-one (Example The compound was produced in the same manner as in Example 32.
  • Example 47 Formation of la- (N- (N, N-Jethylaminopropyl))-lubamoyl-la.7a-dihydro-7 (1H) -hydroxyminocyclobloba "b" clonone From la- (N-( ⁇ .'- Jetylaminopropyl)) carpamoyl-la, 7a-dihydro-7 (1H) -cyclopropa [b] chromen-7-one (monkey of Example 15) , And produced in the same manner as in Example 32.
  • Example 49 Synthesis of la- (4-('-(2-benzothiazolyl) -methyl) piperidyl) captamyl-la.7a-dihydro-70H) -hydroxyminocyclopropa [b] chromene la_ (4-('-(2-Benzothiazolyl) -N-methyl) piperidyl) rubamoyl-la.7a-dihydro-7 (1H) -cyclopropa [b] chromen-7-one (Synthesis of Example 17 ).
  • c produced in the same manner as in Example 32
  • Example 53 la-()-(4-Fluorophenyl) hi: perazinyl) carbonyl-la.7a-dihydro-7 (1H) -hydroxymininosi? Rob 5_Pa b] Chromene synthesis From la- (l- (4-fluorophenyl) piperazinyl) carbonyl-la, 7a-dihydro-7 (1H) -cyclopropa [b] chromen-7-one (Compound of Example 21), It was manufactured in the same way as 32.
  • Example 54 Synthesis of a- (5-2-2 mouth-2-limidyl) piperazinyl) carbonyl-la. 7a-dihydro-7 ⁇ ) -hydroxyminocycloprop [b] chromene
  • Example 6 la -'- Methyl-N-phenyl) caprolubamoyl-la, 7a-dihydro-7 (1H) -hydroxymino-5- (methoxymethyloxy) cyclopropa [b] chrome Synthesis of lane-la-methyl-N-phenyl) l-rubamoyl-la.7a-dihydro-5-methoxymethyloxy-7 ⁇ ) -cyclopropa [b] chromen-7-one (compound of Example 24) It was manufactured in the same manner as in Example 32.
  • Example 27 5-aryloxy-la- (4-benzothiazolyl) -N-methyl) piperidyl) carbamoyl-la, 7a-dihydro-7 (1H) -cyclopropa [b] chromen-7-one (Example 27 The compound was produced in the same manner as in Example 32.
  • Example 6 La- (Bis (4-fluorophenyl) methylpiperazinyl) capsulebamoyl-la, 7a-dihydro-6-hydroquinine-7 (1H) -hydroxyminoc-propa [b] Chromene synthesis
  • Example 31 Table 2 below shows the physical property data of the compound obtained in Example 32-68 produced in the same manner as in Example 32.

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Description

明細書 シクロプロパクロメ ンカルボン酸誘導体
産業上の利用分野
本発明は、 新規なシクロブ口パクロメ ンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に 許容される塩に関する。 さらに詳細には、 メ タボトロピック （代謝調節） 型グル タミ ン酸受容体の拮抗作用を有し、 脳内の機能性及び器質性障害、 例えば脳梗塞 後遺症、 脳出血後遺症、 脳動脈硬化後遺症などの脳虚血性障害に由来する諸症状 及び老年痴呆、 頭部外傷後遺症、 脳手術後遺症、 アルツハイマー病、 パーキンソ ン病などに由来する各種器質的障害に基づく症状の改善 ·治療に有効である、 新 規なシクロプロパク口メ ンカルボン酸誘導体及びその薬理学的に許容される塩に 関する。
從来の技術
頭部外 ί募及び脳血管疾患 （脳出血、 一過性脳虚血、 脳梗塞） に伴う脳損傷後に 見られる進行性の遅延性神経細胞死は、 生体内の興奮性神経伝達物質であるグル 夕 ミ ン酸の過剰遊離によるグルタ ミ ン酸受容体の異常な活性化が関与していると 考えられている [D. T. Monaghanら ： Annu. Rev. Pharmacol. Toxicol. , 29, 36 5 ( 1989) ； B. Meldrum ら ： Trends Pharmacol. Sci. , 11, 379 ( 1990) ]。 ケルタ ミ ン酸受容体は、 受容体それ自体がイオンチャンネルの機能を有するィオノ ト口 ピック型受容体 （ i G 1 u R ) と、 G蛋白を介して細胞内情報伝達系に連結する メタボトロピック型受容体 （m G 1 u R ) の二つのタイプに大きく分類され [S. akanishi. Science. 258, 597 ( 1992)] ており、 その拮抗剤は、 神経細胞死を 防止または抑制する薬物として開発研究が行われている。 し力、し、 その多くは i G l u Rの拮抗剤であり [J. C. atkins ら ： Trends Pharmacol. Sci. , 11. 25 ( 1990) ; D. Lodge ら ： ibid. 11, 81 ( 1990) ]、 最近、 神経細胞死への関与が示 唆されている m G 1 u R [D. Bleakinan ら ： Mol. Pharmacol. , 42. 192 ( 1992) ； J. . McDonaldら ： J . Neurosci. , 13, 4445 ( 1993)]の拮抗剤に関しては、 箧 かに L- AP3 [D. Schoeppら ： Trends Pharmacol. Sci. , 14, 13 ( 1993)]及びフエ ニルグリ シン誘導体 [Y. llayashiら ： J. Neurosci. . 14, 3370 ( 1994)〕が知られ て ' 、るのみて'あった.：
発明の概要
以上の様な背景の下、 mG 1 uRの拮抗作用を有し、 脳内における機能性及び 器質性障害の改善 ·治療薬として有 な新規化合物を提供することが、 本発明が 解決すべき課題である。
発明の誶細な説明
本発明者らは、 先にシクロプロパクロメ ン誘導体が、 減圧 (氏酸素下における脳 保護作用を示すことを見いだし、 持許出願を行った （待開平 4— 235180号 公報参照） - さらに、 本発明者らは、 mG 1 uRの中でも、 待にイノ シ ト一ルリ ン脂質の水解と共役したサブタイプである mG 1 u R 1 Masuら ： Nature, 34 9. 760 (1S91)]に注目し、 ラッ 卜 mG 1 11 1発現(：1 0細胞 [S. N'akanishiら ： euron. 8, 757 ( 1992)]を用い、 グルタ ミ ン酸で誘発される細胞内力ルンゥ ムイオン二昇に対する拮抗作用を指標に台成展開を行（、、 ソクロプロパク口メ ン のカルボン該誘導体が、 mG 1 u R 1拮抗作用を有すること、 及び従来のシク口 プロパクコ メ ン誘導体と比較して安定性の面でも改善されていることを見いだし、 本発明を完成した。 即ち、 不発明は、 mG 1 u R 1拮抗作用物質として、 次の一 ¾式 （ 1 )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 Aは、 酸素原子、 ヒ ドロキシィ ミ ノ基、 炭素数 1〜5のアルキルォキシ イ ミ ノ基又は基 — 0— (CH2) n - R 1 R 2 (ここで、 nは 2〜8の整数 を表し、 R1及び R2は各々迚立して、 水素原子、 炭素数 1〜5のアルキル基を表 す） を表し、 Bは、 基一 COOR3 (ここで R3は、 水素原子又は炭素数 1〜5の アルキル基を表す） 又は基—CONR4R5 (ここで R4及び R5は独立して、 水素 原子、 炭素数 1〜5のアルキル基、 炭素数 1〜5のアルケニル基、 N'が置換され ていても良いァミ ノアルキル基、 ハロゲン原子又は置換されていても良い水酸基 で置換されたフ ニル基、 2—ピリ ジル基、 炭素数了〜 10のァラルキル基、 又 は が一褚になって、 置換されていても良い含窒素複素環基を表す） を表 し、 Xはハロゲン原子又は基一 OR6 (ここで Rti は水素原子、 炭素数 1〜5の アルキル基、 炭素数 3〜6のアルケニル基、 または炭素数 7〜10のァラルキル 基を表す） を表す〕 で表されるシクロプロパクロメ ンカルボン酸誘導体及びその 薬理学的に許容される塩を提供する。
一般式 （1) において、 Aが表す炭素数 1~5のアルキルォキシィ ミ ノ基は、 具体的には、 メ 卜キシィ ミ ノ基、 エトキンイ ミ ノ基、 直鎖及び分岐のプロパォキ シィ ミノ基 （例えば、 3—メチルァミノプロピルォキシィ ミノ基） 、 直鎖及び分 岐のブトキシィ ミ ノ基、 直鎖及び分岐のペン トキシィ ミ ノ基等が例示される。 ま た、 Aが表す基 =ヽ:一 0— (CH2) n - X R 1 R 2 において、 nは 2〜8の整数 を示し、 好ましくは 2〜4の整数、 より好ましくは 3を示す。 また、 ここで RL 及び R2が表す炭素数 1〜 5のアルキル基の例としては、 メチル基、 ェチル基、 直鎮及び分岐のプロビル基、 直鎖及び分岐のブチル基、 直鎖及び分岐のペンチル 基等が例示され、 メチル基又はェチル基が好ましいつ
—般式 （1) の Bにおいて、 基— COOR3の R3が表す炭素数 1〜5のアルキ ル基の例としては、 メチル基、 ェチル基、 直鎖及び分岐のプロピル基、 直鎖及び 分岐のブチル基、 直鎖及び分岐のペンチル基等が例示され、 メチル基、 ェチル基 又はィソフチル基が好ましい。
一般式 （1) の Bにおいて、 基一 C〇ONR4R5の R4及び R5が独立して示す 炭素数 1〜5のアルキル基の例としては、 メチル基、 ェチル基、 直鎖及び分岐の プロピル基、 直鎖及び分岐のブチル基、 直鎖及び分岐のベンチル基等が例示され、 メチル基又はェチル基が好ま しい。 また、 このアルキル基は、 二重結合が導入さ れたアルケニル基に変換されても良い。
RJ及び R5が独立して示すアミ ノアルキル基とは、 メチル基、 ェチル基、 直鎖 及び分岐のプロピル基、 直鎖及び分岐のブチル基、 直鎖及び分岐のペンチル基の 末端メチル部分にァミ ノ基が置換された炭素数 1〜5のアルキル基、 またはァミ ノ基がアルキル部分と環化して、 ピロリチジル基、 ピペリ ジル基等の含窒素飽和 複素環基を意味する:： このア ミ ノ基の Nまたは含窒素飽和複素環基の Nは、 炭素 数；！〜 5のアルキル基またはベンゾチアゾリル基などの基、 または t —ブトキシ カルボニル基などの保護基で置換されていても良い：
R 4及び R 5が独立して示すフユニル基の置換基としては、 フッ素原子、 塩素原 子、 臭素原子及びヨウ素原子のハロゲン原子が例示されるが、 フッ素原子又は塩 素原子が好ましい。 また、 フエ二ル基は 1 (1もしくは複数個の水酸基で置換され ていても良く、 この水酸基の水素は、 炭素数 1〜5のアルキル基又は、 メ トキシ メチル基 （M O M基） 、 メ トキシェトキシメチル基 （M E M基） 、 2— （トリメ チルシリル） エトキンメチル基 （S E M基） 等のエーテル型の保護基で置換され ていても良い。 さらに、 及び R 5が独立して示す炭素数了〜 1 0のァラルキル 基の代表例としては、 ベンジル基が^示される。
N R 4 R 5が一褚になって表す、 含窒素複素環基の例としては、 ピペリ ジノ基、 ピペラジニル基、 モルフオ リノ基又はチォモルフォ リ ノ基が例示される。 これら の含窒素複素環基の 4位は置換されていても良い。 それらの置換基としては、 フエ ニル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ピリ ジル基又はピリ ミ ジ ル基等のァリール基、 フヱニル基で置換されていてもよいベンジル基等のァラル キル基、 またはフヱニル基、 ベンゾチアゾリル基、 ベンゾォキサゾリル基、 ピリ ジル基またはピリ ミ ジル基等のァリール基によって置換されていてもよいァミ ノ 基が挙げられる- また、 これらの置換基はさらにハロゲンで置換されていてもよ い:
一般式 （ 1 ) の Xにおいて、 Xが表すハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩 素原子、 臭素原子及びヨウ素原子が例示されるが、 フッ素原子又塩素原子が好ま しい。
基一 O R b の R 6 が表す炭素数 1〜5のアルキル基の例としては、 メチル基、 ェチル基、 直鎖及び分岐のプロピル基、 直鎖及び分岐のブチル基、 直鎖及び分岐 のペンチル基等が例示され、 メチル基又はェチル基が好ましい。 R 6 が表す炭素 数 3〜6のアルケニル基としては 2 —プロべニル基が例示され、 炭素数 7〜1 0 のァラルキル基としてはベンジル基又は p -メ 卜キシベンジル基が例示される。 また、 R 6 はメ トキシメチル基 （·\Ι〇Μ基） 、 メ トキシエトキンメチル基 （M E M基） 、 つ一 （ 卜リ メチルシリル） エトキンメチル基 （S E M基） 等のエーテル の保護基で置換されていても良い
本発明の好ましい態様として具体的には、 次の一投式 （2 a) 又は (2 b >
Figure imgf000007_0001
(2 a) (2 b)
(式中、 A' は酸素原子又はヒ ドロキシィ ミ ノ基を表し、 R3 、 R4 及び R5 は 前記した基を表し、 X1 は、 水素原子、 水酸基又は 2—プロべニルォキン基を表 す） で表されるシクロプロパクロメ ンカルボン酸誘導体が挙げられる力 これら は特に活性、 毒性、 安定性の面で好ましい化合物を提 するものである： 太発明の、 一般式 （ 1 ) て示される ίヒ台物のうち、 剠鎖にァミ ノ基を有する化 合物は、 所望により薬理学的に許容される ¾との付加塩とすることができ、 この ような酸付加塩も本発明の範囲に包含されるつ このような酸付加塩として 、 例 えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸等の無機酸との塩類、 酢酸、 ンニゥ 酸、 コハク酸、 フマル酸、 酒石酸、 クニン酸、 リ ンゴ駿、 安息香酸等の有機酸と の塩類が挙げられる。
本発明の一般式 （ 1) て表される化会物に 、 異性体が存在するものも含まれ るが、 本発明においてはこれらの異性体全てを aむ。 冽えば、 一 ¾式 （ 1 ) 中、 シクロプロパン環部分について 2種類の光学異性体が存在し、 又、 Aがヒ ドロキ シィ ミ ノ基、 炭素数 1〜5のアルキルォキシィ ミ ノ基又は基 ： = \一〇一 ( C H 2 ) n - .\ R 1 R: (式中、 R1 、 R2 及び nは前記した意味を表す） を表す場 台、 更にォキシ厶部分について （E) 体、 （Z) 体の 2種類の幾何異性体が存在 するが、 本発明化合物は、 これら全ての組み合わせによる涸々の異性体及びそれ らの混合物を含む。
本発明の化合物は、 例えば次のようにして台成することができるつ 即ち、 公知 化合物か、 又は公知の方法 [G. P. EUisら； J. Chera. Soc. (c), 2230(1970)] によ り合成される 4一ォキソ一 4 H— 1—ベンゾピラ ン一 2—カルボン酸誘導体を、 常法に從つてエステル化またはアミ ド化し、 次いで得られたエステル体また ァ ミ ド^を、 ジメチルスルホキシ ド、 ジメチルホルムア ミ ド、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォ サン、 ベンゼン、 トルエン等の反応に関与しない溶媒中、 1〜10当量の ナト リウム、 力リゥ厶、 水素化ナ トリウム、 水素化力リウ厶、 ナト リウムアミ ド、 ナト リウム二トキシ ド、 カリウム t -ブトキン ド、 水酸化ナト リウム、 水酸化力 リゥ厶等のアル力リ金属塩基の存在下、 一 20° (：〜 100°C、 好ましくは室温〜 60てで、 1〜10当量のヨウ化トリメチルスルホキソニゥムと処理することに より、 一般式 （l a)
Figure imgf000008_0001
〔式中 B' は、 基—C〇〇R 3 (ここで R 6は、 炭素数 1〜5のアルキル基を表す） 又は基一 CONR4R5 (ここで R 及び R5は独立して、 水素原子、 炭素数 1〜5 のアルキル基、 炭素数 2〜5のアルケニル基、 Xが置換されていても良いアミノ アルキル基、 ハロゲン原子又は置換されていても良い水酸基で置換されたフエ二 ル基、 2—ピリ ジル基、 炭素数了〜 10のァラルキル基、 又は NR4R5が一褚に なって、 置換されていても良い含窒素複素環基を表す） を表し、 X2はハロゲン 原子又は基一 OR6 (ここで R6 は炭素数 1 〜5 のアルキル基、 炭素数 3〜6の アルケニル基、 炭素数 7〜 1◦のァラルキル基、 メ 卜キシメチル基、 メ 卜キシェ トキシメチル基、 または 2 — （ト リメチルンリル） エトキンメチル筌を表す） を 表す： で表されるシクロブ口パクロメ ンカルボン駿誘導体とする。
得られた化合物 （ l a) 、 ピリ ジン、 水、 アルコール、 水/アルコール等の 反応に関与しない溶媒中、 ピリジン、 水酸化ナ 卜 リゥム、 水酸化力リゥ厶、 炭酸 水素ナト リウム、 炭酸水素力リゥム、 炭酸ナト リウム、 炭酸力リウム等の塩基の 存在下、 ヒ ドロキシァミ ンまたはその酸付加塩と反応させることにより、 一般式 (l b) 1 b)
Figure imgf000009_0001
(式中、 B' 及び X2 は前記と同じ基を示す） で表されるォキシム化合物へ変換 することができる。 得られたォキシム化合物 （ 1 b) は、 エーテル、 テ トラヒ ド 口フラン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キンレン、 ジメチルホルムア ミ ド- ジメチルスルホキシ ド、 アルコール等の反応に関与しない溶媒中、 ナ ト リウム、 カリウム、 水素化ナ トリウム、 水素化力リウム、 ナト リウムアミ ド、 ナトリウム ェ卜キシ ト、 カリウム t一ブトキシ 卜'、 水酸化ナ ト リウム、 水酸化力リウム等の アル力リ金属塩基の存在下、 炭素数 1〜5のハロゲン化アルキルと一 20〜 12 0て、 ま し くは 0〜80°Cで 1〜24時間反応させることにより、 一 ¾式 （ 1 c )
Figure imgf000009_0002
(式中、 Rは炭素数 1〜5のアルキル基を表し、 B' ¾び>：': は前記と同じ δを 示す） で表されるアルキルォキシ厶化台物が得られる。 また、 一般式 （.1 c) で 表されるアルキルォキシ厶化合物は、 カルボニル化合物 （l a) を、 〇一アルキ ルヒ ドロキンアミ ンを用いて、 同様の方,までォキン厶化することによつても得ら れる： さらに、 ォキシム化台物 （ l b) を、 一般式
L一 (CH; ) n- \ (3)
R2 (式中、 nは 2〜8の整数を表し、 R1及び は各々独立して、 水素原子、 炭素 数 1〜5のアルキル基を表し、 Lはハロゲン原子、 トシルォキン基またはメタン スルホ二ルォキシ基を表す） で表される化合物と、 エーテル、 テトラヒ ドロフラ ン、 ジォ土サン、 ベンゼン、 ：、ルェン、 シレン、 ジメチルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド、 アルコール等の反応に関与しない,容媒中、 ナ ト リウム、 カリ ゥム、 水素化ナ トリウム、 水素化力リウム、 ナトリウムアミ ド、 ナ ト リウムエト キン ド、 カリウム t —ブトキシ ド、 水酸化ナ ト リウム、 水酸化力リゥム等のアル 力リ金属塩基の存在下、 一 20〜 120て、 好ましくは 0~80てで 1〜24時 間反応させることにより、 一 ¾式 （I d)
Figure imgf000010_0001
(式中、 B' . X2 . n, R:及び R2は前記と同じものを表す） 、 で表される化 合物が^られる。 又、 X2 の示す基— OR の RS 2—ブコぺニル基てある化 台物 （、 1 a ) 〜 （ I d) を公知の方法 [A. B. Smithら； J. Am. Chera. Soc.. 114. 9343 (1992)]に準じて、 触媒量の塩化ロジウムト リフニニルホスフィ ン錯体存在 下、 说ァリル化することにより、 あるいは X 2 の示す基一 OR6 OR6 がべンジ ル基、 p—メ トキシベンジル基である化合物 (l a) 〜 （ I d) を、 独媒量の P d— C存在下、 メ タノール、 ニタノール、 イソプロピルアルコール等の i容媒中、 水素添加することにより、 あるいは X 2 の示す基一O R OR6 がメ トキンメチ ル基、 メ トキシエトキンメチル基、 2— （トリメチルシリル） エトキシメチル基 である化合物 （l a) 〜 （I d) を、 酢酸、 ト リフルォロ酢酸、 ¾酸、 硫酸等の 酸で処理することにより、 式 （1) において Xの示す基一 OR6 の Rri が水素原 子である化合物を得ることができる。 さらに一 ¾:式 （ l a) 〜 （ I d) で示され る化台物を公知の方法で加水分解すれば、 式 （1) において、 Bの示す基一 CO OR 3の R 3が水素原子である化台物を得ることができる。
本発明の一般式 （ 1) て表される化合物に含まれる l 々の異性体は、 再結晶法、 カラムクロマトグラフィ一、 薄層ク口マ トグラフィ一、 高速液体ク口マ トダラフ 一、 或は光学分割試薬を用いた同様の方法により分割することが可能である。 本発明の一般式 （ 1) で表される化台物は、 ί氐毒性でありそれ自体単独で庾用 一 3一 してもよいが、 所望により他の通常の薬学的に許容される公知慣用の担体と共に、 脳内の各種障害に起因する症状の改善、 治療を目的とする製剤に調製することが できる。 例えば、 有効成分を単独、 又 慣用の賦形剤と共にカプセル剤、 錠剤、 注射剤等の適宜な剤形として、 经ロ的又は非経口的に投与することができる。 例 えば、 カブセル剤は、 粉末状の原体を乳糖、 澱粉又はその誘導体、 セルロース誘 導体等の賦形剤と混合してゼラチンカプセルに詰めて調製する。 また、 錠剤は、 上記賦形剤の他にカルボキシメチルセルロースナ トリウム、 アルギン酸、 ァラビ ァゴム等の桔合剤と水を加えて混練し、 必要により顆粒とした後、 更にタルク、 ステアリ ン酸等の潤滑剤を添加して通常の圧縮打錠機を用いて調製する。 注射に よる非経口投与に際しては、 有効成分を溶解補助剤と共に滅菌蒸留水又は滅菌生 理食塩水に溶解し、 アンプルに封入して注射用製剤とする。 必要により安定化剤、 緩衝物質等を含有させてもよい。
本発明の機能性及び器質性障害治療剤の投与量は、 種々の要因、 例えば治療す べき患者の症状、 年齢、 投与経路、 剤形、 投与回数等に依存するが、 通常、 0 . 1〜： L . 0 0 O mg/日 人、 好ましくは 1〜5 0 O ragZ日 Z人が適当である。 以下、 実施例に基づいて、 本発明を更に具体的に説明するが、 本発明の範囲を これらの実施例に限定するものでないことはいうまでもない。
実施例 1 . la-ェ卜キシカルボニル- la. 7a-ジヒ ドロ- 7( 1H)-シクロプロパ [b]クロ ン- 7-ォンの台成
水素化ナトリウム 66 mg の 6 ml ジメチルホルムァミ ド懸濁液に、 氷冷下、 ヨウ化卜リメチルスルホキソニゥム 363 rag を加え、 室温で 30 分間撹拌した。 2-エトキンカルボニル- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラン 300 rag を加え、 室温にて 15 分間攪拌した。 反応液に氷水 10 ml を添加し、 エーテルにて抽出した。 抽出 液を飽和食塩水にて洗浄、 乾燥、 瀘過後、 減圧濃縮して残渣を得、 ンリカゲル力 ラムクロマ トグラフィー （へキサン ： エーテル = 5 ： 3 ) にて精製することによ り標題化合物 143 mg (収率 45%) を得た。
実施例 2 . la-カルボキン- l a. 7a-ジヒ ドロ- 7 ( 1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン -7- ォンの合成
氷冷下、 実施例 1で台成した la-エトキンカルボニル - la. 7a-ジヒ ドロ- 7( 1H)- ンクロブロパ [b]クロメ ン- 7-オン 100 mg の 4 ml ジォキサン溶液に、 10%水酸 化ナ卜リゥム水溶液 4 nil を滴下した。 室温で 2 時間搜拌後、 氷冷下、 濃塩酸 にて pH = 3 に調整し、 エーテルにて抽出した。 抽出液を乾燥、 濾過後、 減圧濃 縮して粗結晶を得、 エーテル/へキサンから再結晶することにより 標題化台物 80 rag (収率 90¾) を得た。
実施例 3. la-ィソブトキシカルボニル -la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロパ「b] クロメ ン -7-オンの合成
2-ィソブトキシカルボニル- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピランより、 実施例 1と同 様にして製造した。
実施例 4. la- (N-フヱニル）力ルバモイル- la.— 7a -ジヒ ドロ- _7(1H)-シクロプロノ、' [b]クロメ ン -7-才ンの合&
水酸化ナトリウム 633 ni の 30 ml ジメチルホルムアミ ド懸濁液に、 ヨウ化 卜リメチルスルホキソニゥ厶 3.73 g を加え、 50 てで 1 時間撹拌した。 2- (N- フエニル）力ルバモイル- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラン 1.5 g を加え、 同温度で 2 時間攪拌した。 反応液に氷水 50 ml を添加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽 出液を飽和食塩水にて洗浄、 乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して残渣を得、 シリ カゲル カラムクロマ卜グラフィ一 （へキサン ： ェ一テル = 3 ： 2) にて精製することに より、 標題化合物 790 mg (収率 50%) を得た。
実施例 5. la -（N-メチル -N -フェニル）力ルバモイル- la.7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シク 口プロパ「b]クロメ ン- 7-オンの合成
2- (Ν'-メチル- Ν-フヱニル）力ルバモイル -4-ォキソ -4Η-卜べンゾビランより、 実 施例 4と同様にして製造した。
実施例 6. la- (Ν- 3, 4, 5-ト リ メ 卜キンフエニル）力ルバモイル- la.7a-ジヒ ドロ- 7 (1H)- クロブロバ「b]ク口メ ン -7-オンの合成
2- 4, 5-ト リ メ トキシフヱニル）力ルバモイル -4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラ ンより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 7. la- (N-3, 4, 5-ト リ メ トキニンフェニル-'-メチル）力ルバモイル -la.7a - ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロパ [b]ク pメ ン- 7-オンの合成
2-(N'-3.4, 5-ト リメ 卜キシフェニル メチル）力ルバモイル -4-ォキソ -4H-1-ベ
- ίϋ- ンゾピランより、 実施例 4と同様にして製造した- 実施例 8 . la-(N-4-(2-トリメチルシリルェトキシメチル）フェニル -N -メチル）力 ルバモイル -la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロ ^ blク_口メ ン -7-オンの合成
2- (N- 4-(2-トリメチルシリルェトキシメチル）フ ニル- Ν'-メチル）力ルバモイ ル- 4-ォキソ -4H-1 -べンゾピランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 9 . ia- (Ν- 4 -メ トキシフエニル _ '-メチル）力ルバモイル- la. 7a-ジヒ ドロ- 7( 1H)-シクロプロパ「b]クロメ ン- 7-オンの台成
2- (N- 4-メ 卜キシフェニル - Ν'-メチル）力ルバモイル -4-ォキソ -4H-1 -ベンゾピラ ンより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 1 0 . la- ( M- 4-クロ口フエニル -Ν'-メチル）力ルバモイル -la, 7a -ジヒ ドロ- 7(1H) -シクロプロハ b]クロメン- 7-オンの合成
2 -（N-4-クロロフ ニル メチル）力ルバモイル -4-ォキソ - 4H - 1 -ベンゾピラン より、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例〕 1 . l a- ( Ν'-ベンジル メチル）力ルバモイル -la. 7a-ジヒ ドロ- 7 ( 1H)-シ クロプロパ「ヒ]クロメ ン- 7-オンの合成
2-( -ベンジル- N-メチル）力ルバモイル- 4-ォキソ - 4H-1-ベンゾピランより、 実 施例 4と同様にして製造した
実施例 1 2 . la- (N-メチル -、:-（2 -ピリ ジル））力ルバモイル - la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H) -シク口プロパ [b]クロメ ン- 7-オンの合成
2- (N-メチル- し（2-ピリ ジル））力ルバモイル -4-ォキソ -4H-1-ベンゾピランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 1 3 . la_(N-メチル- N-(4- (N-t-ブトキシカルボニル）ピぺリ ジル））力ルバ モイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 7 ( 1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン -7-ォンの合成
2 -（Ν'-メチル- N'-(4- (N_tert ブ卜キンカルボニル）ピペリ ジル））力ルバモイル- 4 -ォキソ- 4H-1-ベンゾピランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 1 4 . la- (N-ェチル -N-(2 -メチル- 2-プロぺニル））力ルバモイル- la. 7a-ジ ヒ ドロ- 7 (1H)-シク口プロパ [b]クロメ ン- 7-オンの合成
2- (\-ェチル (2-メチル- 2-プロぺニル））力ルバモイル -4-ォキソ -4H-卜ベン ゾピランより、 実施例 4と同様にして製造した。 実施例 1 5. la-(N - . N-ジェチルァミ ノブ口ピル））力ルバモイル- la.7a-ジヒ ド 口-7 (1H)-シク口プロパ「b1クロメ ン ォ の合
2-(Ν-( , Ν'-ジェチルァミ ノプロピル））力ルバモイル- 4-ォキソ -4Η-1-ベンゾピ ランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 1—6. 1 a- ( Ν- 4- ( 1 - ( 2-ベンゾチアゾリル）ピペリ ジル） メチル）カルバモ ィル- la.7a-ジヒ ドロ- 70 H)-シクロプロパ ]クロメ ン -7-オンの合成
2-(Ν-4-(1-(2-ベンゾチアゾリル）ピぺリ ジル） メチル）力ルバモイル -4-ォキ ソ- 4H-卜ベンゾピランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 1 Ί . 1 a -（ 4- ( N- (2-ベンゾチ Ύゾリル） -N-メチル）ピペリジル）力ルバモイ ル- la.7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロパ [blクロメ ン -7-オンの合成
2-(4- (N-(2-ベンゾチアゾリル）- N-メチル）ピぺリ ジル）力ルバモイル- 4-ォキソ -4H- 1-ベンゾピランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 1一 8. _la二（チすモルホ ノ )カルホニル -la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロブ ロノ、「b]クロメ ン：7 -ォンの合成
2- (チオモルホリノ）カルボニル- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピランより、 実施例 4 と同様にして製造した。
実施例 1 9. la-(l-ビス（4-フルオロフェニル）メチルビペラジニル）カルボ二ル- la.7a -ジヒ ドロ- 7ΠΗ)-シクロプロパ ク口メ ン -7 -才ンの合成
2 -（1-ビス（4-フルオロフヱニル）メチルビペラジニル）カルボニル -4-ォキソ -4H -1-ベンゾピランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 20. la-(l - -ベンゾキサゾリル）ピペラジニル）カルボニル- la.7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シク口プロパ [b]クロメ ン -7-ォンの台成
2-(i- (2-ベンゾキサゾリル）ピペラジニル）力ルポニル -4-ォキソ - 4H-1-ベンゾ ピランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 2 1. la- (1-(4-フルオロフヱニル）ピペラジニル）カルボニル -la, 7a-ジヒ ドロ- 7(]H)-シクロプロパ ]クロメ ン -7-オンの合成
2 -（1-(4-フルオロフヱニル）ピペラジニル）カルボニル -4-ォキソ -4H- 1-ベンゾ ピランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 22. la-(l- (5-フルォロ- 2-ピリ ミ ジル）ピペラジニル）カルボニル -la.7a -ジヒ ドロ- 7ΠΗ)-シクロブ cハ'「blクロメ ン- 7-オンの合成
2- (1- (5-フルォロ -2-ピリ ミ ジル）ピペラジニル）カルボニル -4-ォキソ -4H-1-ベ ンゾピランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 23. la-(N' -メチル -N' -フヱニル）力ルバモイル -laja- ^ドロ- 5-メ トキ シ -7ΠΗ)-シクロプロノ、。 ]クロメ ン -7-オンの台成
6-メ トキシ -2- (N-メチル フヱニル） 力ルバモイル- 4-ォキソ -4H- 1-ベンゾピ ランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 24. la- -メチル フエニル） 力ルバモイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 5-メ ト キシメチルォキン- 7(]H)-シク口プロパ [b，ク メ ン -7- φ合
6-メ トキシメチルォキシ- -メチル フニニル） 力ルバモイル- 4-ォキソ -4 H-1-ベンゾピランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 25. la- -メチル -N' -フヱニル）力ルバモイル- la.7a-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロ キシ- 7(1H)-シクロブロパ [b]クロメ ン-了 - ンの _ ^
la- (Ν'-メチル^-フヱニル）力ルバモイル -la, 7a-ジヒ ドロ- 5 -メ 卜キシメチルォ キシ- 7(1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 24の化合物） 500rag の 1 5 ml 50¾酢酸溶液に濃塩酸 2滴を滴下し、 80°Cで 30分間加熱攪拌した。 反応液に 氷水 10mlを添加し、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を乾燥、 過後、 減圧濃縮 して残渣を得、 シリ力ゲルクロマトグラフィ一 fへキサン ：酢酸ェチル = 3 : 2) にて精製することにより、 標題化合物 333mg (収率 76%) を得た。
実施例 26. 5-ァリルォキシ- la- (ビス（4 -フルオロフヱニル）メチルビペラジニ ル） 力ルバモイル- la.7a-ジヒ ドロ- 7(]H)-シク口プロパ [blクロノ ン- 7ニォンの合
6 -ァリルォキン- 2- (ビス-（4-フルオロフヱニル）メチルピペラジニル）カルバモ ィル- 4-ォキソ -4H-卜ベンゾピランより、 実施例 4と同様にして製造した。
実施例 27. 5 -ァリルォキシ -la-(4- (N-(2-ベンゾチアゾリル）- Ν'-メチル）ピぺリ ジル）力ルバモイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オンの 合成
6-ァリルォキシ- 2-(4-(N- (2-ベンゾチアゾリル）- N-メチル）ピペリ ジル）力ルバ モイル -4-ォキソ -4H- 1-ベンゾピランより、 実施例 4と同様にして製造した。 実施例 28. la-(4-(N_(2-ベンゾチアゾリル）- N-メチル）ピペリ ジル）力ルバモイ ル -la.7a-ジヒ ドロ- 5 -ヒ ドロキン- 7ΠΗ)-シクロプロパ「b]クロメ―ン -7-オンの合
5-ァリルォキシ- la- (4- (N- (2-ベンゾチアゾリル） -'-メチル）ピペリ ジル）カル バモイル -la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1Η)-シクロプロパ [b]クロメ ン- 7 -オン （実施例 27 の化合物） 315mg 、 1.4-ジァザビンクロ [2, 2.2]オクタン （DAB CO) 303 mg 及び塩化ロジウム ト リフヱルニホスフィ ン錯体 155 mgの 10ml 90%エタノ一ル溶液 を 80°Cで 5時間加熟攪拌した。 反応液に氷水 15mlを添加し、 エーテルにて抽出し た。 油出液を 5%塩酸（10ralx2)にて洗浄、 乾燥、 ^過後、 減圧濃縮して残渣を 得、 シリカゲルクロマ 卜グラフィー （へキサン ：酢酸ェチル =3 ： 2) にて精製 することにより、 表題化合物 188 (収率 65¾) を得た c
実施例 29. ia- -メチル フエニル）力ルバモイル- la.7a-ジヒ ドロ- 6-ヒ ドロ キシ- 7(1H)-シクロプロパ「b]クロメ ン -7 -オンの^/ ¾
5-メ トキシメチルォキシ- 2 -ひ' -メチル- N '-フヱニル）力ルバモイル- 4 -ォキソ -4H -卜べンゾピラゾンより、 実施例 4と同様にしてシクロプロパン化した後、 実施 例 25と同様の処理により製造した。
実施例 30. la- (ビス（4-フルオロフヱニル）メチルヒペラジニル）カ レバモイル- la. la-ジヒ ドロ -6-ヒ ドロキシ- 7(1H)-シク口プロパ [b]ク _ロ _ ン- 7-オンの台成 2 -（ビス- 4-フルオロフェニル）メチルピペラジニル）力ルバモイル- 5-メ 卜キシ メチルォキシ -4-ォキソ -4H - 1-ベンゾピランより、 実施例 4と同様にしてシクロ プロパン化した後、 実施例 2 δと同様の処理により製造した。
実施例 31. 1 a- (4 - ( Ν- ( 2-ベンゾチアゾリル） -Ν-メチル）ピペリ ジル）力ルバモイ ル- la.7a-ジヒ ドロ- 6-ヒ ドロキシ -7(1H)-シクロブロパ [b]クロメ ン- 7-オンの台 2- (4- '-(2 -べンゾチアゾリル） - N-メチル）ピペリ ジル）力ルバモイル- 5-メ トキ シメチルォキン- 4-ォキソ -4H-1-ベンゾピラゾンより、 実施例 4と同様にして 'ン クロプロパン化した後、 実施例 25と同様の処理により製造した。
実施例 1〜3 1で得た化台物の物性データを下記表 1に示す。
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実施例 3 2 . la-エ トキン: ^：ルボニル -la. 7a-ジヒ ドロ- 7( 1H) -ヒ ドロキシィ ミ ノ シクロプロパ [b]クロメ ンの台成
la-ェ 卜キンカルボニル -la, 7a-ジヒ ドロ- 7 ( 1H)-シクロプロパ [b]クロメ ソ-ト オン （実施例 1の化合物） 380 mgと塩酸ヒ ドロキンアミ ン 137 mg の 8 mlピリ ジン溶液を 1 0 0 °Cで 2時間攪拌した。 反応液に氷水 10 mlを添加し、 酢酸ェチ ルにて抽出した。 抽出液を飽和食塩水にて洗浄、 乾燥、 濾過後、 減圧濃縮した。 得られた粗結晶をエーテル Zへキサンから再結晶することにより、 標題化合物 1 75 mg (収率 68%) を得た。
実施例 3 3 . la-カルボキン- la， 7a -ジヒ ドロ- 7 ( 1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ ンクロブ ロパ [b]クロメ ンの合成
la-ェ トキシカルボニル- la. 7a-ジヒ ドロ- 7 ( 1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ ンク口プロ パ [b]クロメ ン- 7 -オン （実施例 3 2の化合物） より、 実施例 2と同様にして製造 した。
実施例 3 4 . la-イソブト土シ- 1 a. 7a-ジヒ ド口- 7( 1H)-ヒ ドロキンイ ミ ノ シクロ プロパ [b]クロメ ンの合成
la-ィソブ卜キシ- la, 7a-ジヒ ドロ- 7 ( 1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ シクロプロパ [b]ク ロメ ン -7-オン （実施例 3の化合物） より、 実施例 3 2と同様にして製造した。 実施例 3 5 . ) a-(N-フヱニル）力ルバモイル- l a. 7a-ジヒ ドロ- 7ΠΗ)-ヒ ドロキシ ィ ミ ノ シクロプロパ [b]ク□メ ンの合成
la-(N-フエニル）力ルバモイル- la, 7a -ジヒ ドロ- 7( 1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 4の化台物） より、 実施例 3 2と同様にして製造した。 実施例 3 6 . la- (N -メチル フェニル）力ルバモイル- la. 7a-ジヒ ドロ- 7( 1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ ンク口プロパ [b]クロメ—ンの合成
la-(N -メチル -N -フヱニル）力ルバモイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロノヽ。
[b]クロメ ン- 7-ォン （実施例 5の化台物） より、 実施例 3 2と同様にして製造し た。
実施例 3—了 . la-(N-3. 4, 5- 卜 リ メ 卜キンフエニル）力ルバモイル - la. 7a-ジヒ ドロ - 7 Π Η)-ヒ ドロキシィ ミ ノ ンク口プロパ「b]クロメ ンの台成 la-(N-3, 4, 5-卜 リ メ 卜キシフヱニル）力ルバモイル 7a -シヒ ドロ- 7(1H)-シ クロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 6の化合物） より、 実施例 32と同様に して製造した。
実施例 38. la-(N-3, 4.5-ト リ ノ トキシフヱニル- Ν'-メチル）力ルバモイル- la.7a -ジヒ ドロ- 7(1H)-ヒ ドロキシイ ミ ノ シクロプロノ、' [b]クロメ ンの合成
la-(N-3, 4， 5 -卜 リ メ トキシフヱニル メチル）力ルバモイル- la.7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン -7-オン （実施例 7の化合物） より、 実施例 32 と同様にして製造した。
実施例 39. 〗a- '- 4-(2-ト リ メチルシリ レエヒキシ _ ^チ^!フエニル- N -メチノ _レ） 力ルバモイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ ンクロプ [b]クロメ ンの台成
la-(N- -(2-ト リメチルシリルェ トキシメチル）フヱニル- メチル）力ルバモイ ル- la, 7a-シヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-ォン （実施例 8の化合物） より、 実施例 32と同様にして製造した。
実施例 40. la- ( ·- 4-ヒ ドロキシフエニル- メチル）力ルバモイル- la, 7a -ジヒ _ ドロ- 7(1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ ンク口プロパ [b]クロメ ンの合成
氷冷下、 la- (N'-4-(2-ト リ メチルシリルェ 卜キシメチル）フニニル-'-メチル）力 ルバモイル -la.7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ シクロプ :[b]クロメ ン- 7 -オン （実施例 39の化合物） 305 の 10 ral 塩化メチレン溶液に 卜リフルォ 口酢酸 8 ml を滴下した。 室温で 30 分間攪拌後、 反応液を飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥムにて pH = 9 に調整し、 酢酸ェチルにて抽出した。 抽出液を乾燥、 濾過後、 減圧濃縮して残渣を得、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一 （へキサン ： 酢酸 ェチル = 1 : 1) にて精製することにより、 標題化台物 219 mg (定量的） を得 た。
実施例 4 1. la- (N'-4-メ 卜キシフヱニル -'-メチル）力ルバモイル- la.7a-ジヒ ド 口- 7(1H ヒ ドロキシイ ミ ノ ンク口プロパ [b]クロメ ンの合成
la-(N-4 -メ トキシフェニル -'-メチル）力ルバモイル -la.7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シ クロブロハ' [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 9の化台物） より、 実施例 32と同様に して製造した。 実施例 42. la-ひ- 4-ク π:コフニニル- \-メチル）力ルバモイル- la.7a -ジヒ ドロ- 70H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ シクロプロハ'「b]クロメ ンの合成
la- '-4-クロロフヱニル- N-メチル）力ルバモイル- la, 7a -ジヒ ドロ- 7(1H)-シク 口プロパ [b]クロメ ン -7-オン （実施例 10の化合物） より、 実施例 32と同様に して製造した。
実施例 43. ) a- ( N-ベンジル- N-メチル）力ルバモイル- 1 a.7a-ジヒ ドロ- 7 ( 1 H) -ヒ ドロキシィ ミ ノ シクロブ口パ「b]クロメ ンの合成
la -（N-ベンジル -Ν'-メチル）力ルバモイル - la， 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シク口プロパ [b]クロメ ン- 7-ォン （実施例 1 1の化合物） より、 実施例 32と同様にして製造 した。
実施例 44. ja- (N -メチル- -(2-ピリ ジル））力ルバモイル -la.7a-ジヒ ドロ- 7(1H) -ヒ ドロキシィ ミ ノ ンクロブロパ [b]クロメ ンの合成
la- (N:-メチル _.Ν'- (2-ピリ ジル））力ルバモイル -la, 7a-ジヒ ドロ- 7UH)-ク口プロ パ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 12の化合物） より、 実施例 32と同様にして製 造した。
実施例 45. la-( -メチル- (4- '- tert ブトキシカルボニル）ピペリ ジル））力 ルバモイル- la, 7a-ジヒ—ドロ- 7ΠΗ)-ヒ ドロキシィ ミ ノ シク口プロパ [blクロメ ン の合成
la- ( -メチル - N- (4- (N- tert ブトキシカルボニル）ピペリ ジル））カルパモイル- la.7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-ォン （実施例 13の化合物） より、 実施例 32と同様にしてォキシム体へ変換した後、 実施例 40と同様の処 理により製造した。
実施例 46. la-(N-ェチル -N_(2 -メチル- 2-プロぺニル））力ルバモイル -la, 7a -ジ ヒ ドロ- 7(1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ ンク口プロパ [b]クロメ ンの合成
ia- (N-ェチル - N-(2-メチル -2-プロべ二ル））力ルバモイル- la.7a-ジヒ ドロ- 7(1H) -シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 14の化合物） より、 実施例 32と 同様にして製造した。
実施例 47. la -（N-(N, N -ジェチルアミ ノプロピル））力ルバモイル- la.7a-ジヒ ド ロ- 7(1H) -ヒ ドロキシィ ミ ノ シクロブロバ「b]クロノ ンの台成 la-(N-(\. '-ジェチルァ ミ ノプロピル））カルパモイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シ クロプロパ [b]クロメ ン- 7 -オン （実施例 15の化台物） より、 実施例 32と同様 にして製造した。
実施例 48. la- (N- 4-α-(2-ベンゾチアゾリル）ピペリ ジル） - _-メチル）カルバモ
Figure imgf000030_0001
la_(N-4- (1- (2-ベンゾチアゾリル）ピぺリ ジル） -N-メチル）力ルバモイル -la.7a -ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 16の化合物） より、 実施例 32と同様にして製造した。
実施例 49. la-(4-( '- (2-ベンゾチアゾリル）- メチル）ピペリ ジル）力ルバモイ ル -la.7a-ジヒ ドロ- 70H) -ヒ ドロキシィ ミ ノ シクロプロパ [b]クロメ ンの合成 la_(4-('- (2-ベンゾチアゾリル）- N-メチル）ピペリ ジル）力ルバモイル- la.7a- ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 17の合成） より、 実施例 32と同様にして製造した c
実施例 50. la- (チオモルホリ ノ）カルボニル -la.7a -ジヒ ドロ- 7ΠΗ)-ヒ ドロキ シィ ミ ノ ンクロプロバ [b]クロメ ンの合成
la -（チオモルホリ ノ）カルボニル- ia, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シク口プロパ ]ク口 メ ン- 7-オン （実施例 18の化台物） より、 実施例 32と同様にして製造した： 実施例 51. la -（1 -ビス（4-フルオロフェニル）メチルピペラジニル）カルボ二ル- la.7a-ジヒ ドロ- 70H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ シクロ 7ロノく「b]クロメ ンの台成
la- ( ビス（4-フルオロフヱニル）メチルピペラジニル）カルボニル -la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン -7-オン （実施例 19の化合物） より、 実 施例 32と同様にして製造した。
実施例 52. la- (1- (2-ベンゾキサゾ ピペラジニル）カルボニル- la.7a-ジヒ ドロ- _7(1H)- t ドロ シイ ミ ノ シ 口プロパ [b]クロメ ンの台成
la- (1-(2-ベンゾキサゾリル）ピペラジニル）カルボニル- la.7a-ジヒ ドロ- 7(1H) -シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 20の化合物） より、 実施例 32と 同様にして製造した。
実施例 53. la- ()- (4-フルオロフェニル）ヒ:ペラジニル）カルボニル- la.7a-ジヒ ドロ- 7 ( 1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ シ？ロブ 5_パ b]クロメ ンの合成 la-( l- (4-フルォ口フェニル）ピペラジニル）カルボニル - la, 7a-ジヒ ドロ- 7 ( 1H) - シクロプロパ [b]クロメ ン -7-オン （実施例 2 1の化合物） より、 実施例 3 2と同 様にして製造した。
実施例 5 4 . ) a- (5- 2ルォ口- 2- リ ミ ジル）ピペラジニル）カルボニル- la. 7a -ジヒ ドロ -7ΠΗ)-ヒ ドロキシイ ミ ノ シク口プロパ [b]クロメ ンの合成
la-( l-(5-フルォロ- 2-ピリ ミ ジル）ピペラジニル）カルボニル- la. 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 2 2の化合物） より、 実施例 3 2と同様にして製造した。
実施例 5 5 . ia-(N-メチル- N-フェニル）力ルバモイル -la, 7a-ジヒ ドロ _7( 1H)-メ トキシィ ミ ノ ンクロブロノく「b]クロメ ンの 成
la- '-メチル -Ν'-フヱニル）力ルバモイル- ia， 7a-ジヒ ドロ- 7( 1H) -シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 5の化合物） と 0—メチルヒ ドロキンルァミ ン塩酸 塩より、 実施例 3 2と同様にして製造した。
実施例 5 6 . la -（N-フヱニル）力ルバモイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1Η)-3-メチルァ ミ ノプロピルォキシィ ミ ノ シク口プロパ「b]クロメ ン 合成—
氷冷下、 la-(N' -フエニル）力ルバモイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ シク口プロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 3 5 ) 308 mg の 5 ml ジメチル ホル厶ァミ ド溶液に水酸化ナ トリウム 100 mg を加え、 室温で 1時間撹拌した。 反応液に塩酸 3-メチルアミ ノブ口ピルクロリ ド 173 mg を添加し、 同温度で 2 時間撹拌した。 氷水 10 mlを添加後、 エーテルにて抽出した。 抽出液を乾燥、 濾 過後、 減圧濃縮して残渣を得、 シリカゲルカラムクロマトグラフィー （塩化メチ レン ： メ タノ一ル= 1 5 : 1 ) にて精製することにより、 標題化台物 340 mg (9 0¾) を得た。 更に、 常法により、 本化合物のマレイ ン酸塩を得た。
実施例 5 7 . la-(N'-メチル フェニル）力ルバモイル -la, 7a-ジヒ ドロ- 7( 1Η)-3- メチルァ ミ ノプロピルォキシィ ミ ノ ンクロプロノ [b] ロメ ンの合成
la- (N-メチル フエニル）力ルバモイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ シクロブロバ [b]クロメ ン -7-オン （実施例 3 6の化合物） より、 実施例 5 6 と同様にして製造した。
実施例 5 8 . la-(N-フエニル）力ルバモイル- la. 7a-ジヒ ドロ- 7( 1H)- 3 -ジメチル アミ ノブ口ピルォキシィ ミ ノ シクロプロパ'「b]クロメ ンの台
la -（Ν'-フニニル）力ルバモイル -la.7a -ジヒ ドロ- 7(1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ ンク 口プロパ [b]クロメ ン -7-オン （実施例 35の化合物） と塩酸 3 -ジメチルァミ ノ プロピルクロリ ドより、 実施例 56と同様にして製造した。
実施例 59· la- '-メチル -N-フエニル）力ルバモイル -la.7a -ジヒ ドロ- 7(1Η)-3- ジメチルァミ ノプロピルォキシィ ミ ノ ンクロブ b]クロノ ンの合成
la -（X-メチル フヱニル）力ルバモイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 7(1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 36) と塩酸 3-ジメチルァ ミ ノ プロピルクロリ ドより、 実施例 56と同様にして製造した。
実施例 60. la- (N-メチル -N-フエニル）力ルバモイル- la.— 7a二ジ―ヒ ヒロ- 7(1H) -ヒ ドロキシィ ミ ノ -5-メ トキシンクロブロパ [b]クロメ ンの合成
la - '-メチル -N-フヱニル）力ルバモイル -la.7a-ジヒ ドロ- 5-メ 卜キシ -7(1H) - シクロブロバ [b]クロメ ン- 7 -オン （実施例 23の化台物） より、 実施例 32と同 様にして製造した c
実施例 6 1. la- ' -メチル -N--フヱニル）力ルバモイル- la, 7a -ジヒ ドロ- 7(1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ -5 -（メ トキシメチルォキシ）シクロブロパ [b]クロメ ンの合成 la- -メチル- N-フエニル）力ルバモイル -la.7a-ジヒ ドロ- 5-メ トキシメチルォ キシ -7ΠΗ)-シクロプロパ [b]クロメ ン- 7 -オン （実施例 24の化合物） より、 実 施例 32と同様にして製造した。
実施例 62. la-(N'-メチル- N-フヱニル）力ルバモイル -la.7a-ジヒ ドロ- 7(1H) -ヒ ドロキシィ ミ ノ- 5 -ヒ ドロキシンクロプロパ [b]クロメ ンの台成
la-(N-メチル - N-フエニル）力ルバモイル -la, 7a-ジヒ ドロ- 7(iH)-ヒ ドロキシィ ミ ノ - 5- (メ トキシメチルォキン）シク口プロパ [b]ク口メ ン- 7 -オン （実施例 6 1 の化合物） より、 実施例 40と同様にして製造した。
実施例 63. 5-ァリルォキン- la- (ビス（4-フルオロフヱニル）メチルヒペラジニ ル）力ルバモイル -la, 7a -ジヒ ドロ _7(】H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ ンクロプ [b]クロ メ ンの合成
5-ァリルォキシ- la- (ビス（4-フルオロフヱニル）メチルピペラジニル）カルバモ ィル- la, 7a -ジヒ ドロ- 7(1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン -7-ォン （実施例 2 6の化 台物） より、 実施例 3 2と同様にして製造した。
実施例 6 4 . 5 -ァリルォキン- l a-(4-(N- (2-ベンゾチアゾリル）- N-メチル）ピペリ ジル）力ルバモイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 7( 1H) -ヒ ドロキシィ ミ ノ ンク口プロパ [b]ク 口メ ンの合成
5-ァリルォキシ -la-(4- ベンゾチアゾリル）- N-メチル）ピペリ ジル）カル バモイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 7 ( 1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 2 7 の化合物） より、 実施例 3 2と同様にして製造した。
実施例 6 5 . la-(4-(N- (2-ベンゾチアゾリル）- N-メチル） ピペリ ジル）カルバモ ィル - la， 7a-ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキシ- 7(1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ シクロプロパ [b]ク ロメ ンの合成
la -（4-(N'-(2-ベンゾチアゾリル）- N-メチル）ピペリ ジル）力ルバモイル -la, 7a- ジヒ ドロ- 5-ヒ ドロキン- 7(1H)-シクロプ ' [b]クロメ ン -7-オン （実施例 2 8の 化台物） より、 実施例 3 2と同様にして製造した。
実施例 6 6 . la - -メチル- N-フエニル）力ルバモイノレ- 1 ， 7a -ジヒ ドロ- 7( 1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ- 6-ヒ ドロキシンクロプロパ「b]ク口メ ンの合成
la- (N-メチル フエニル）力ルバモイル - la. 7a-ジヒ ドロ- 6-ヒ ドロキン- 7 (1H) -シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 2 9の化台物） より、 実施例 3 2と 同様にして製造した。
実施例 6 7 . l a -(ビス（4-フルオロフェニル）メチルピペラジニル）力ルバモイル- la, 7a-ジヒ ドロ- 6-ヒ ドロキン- 7(1H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ ンク口プロパ [b]クロメ ンの合成
la -（ビス（4-フルオロフヱニル）メチルビペラジニル）力ルバモイル - la, 7a-ジヒ ドロ- 6-ヒ ドロキン - 1H)-シクロプロパ [b]クロメ ン- 7-オン （実施例 3 0の化合 物） より、 実施例 3 2と同様にして製造した。
実施例 6 8 . la-(4- (N- (2-ベンゾチアゾリル） -N-メチル）ピペリ ジル）力ルバモイ ル- la. 7a-ジヒ ドロ- 6-ヒ ドロキシ -7(1 H)-ヒ ドロキシィ ミ ノ ンクロプ [b]クロ メ ンの合成
la-(4- (N-(2-ベンゾチアゾリル）- N-メチル）ピぺリ ジル）力ルバモイル - la, 7a- ジヒ ドロ- 6 -ヒ ドロキン- 7( 1H)-シク口プロパ [b]クロメ ン -7 -オン （実施例 3 1の ί匕台物） より、 実施例 32と同様にして製造した c 実施例 32-68で得た化合物の物性データを下記表 2に示す。
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表 2続き
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3. M 3.29(111. in), '1.18(111, in), 5Γ) (211, in), Ί.71(111, ni), じノ ll(lll,d)，
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ン zエーテル
リし I n n
/へキサン） n ο 4リ 9 π.り )

Claims

評価例 1. mG i u R 1発現 C H〇細抱の細胞内 C a : 答を指標とした mG 1 u R 1拮抗作用の評価
mG l uR l (代謝調節型グルタミ ン酸受容体 1 ) は、 細胞内情報伝達系とし て、 イノシ トール 1, 4, 5—三リ ン酸の産生を介した、 钿胞内 C a 2 狞蔵部 位からの C a 2 遊離を誘発するため、 mG 1 u R 1を発現させた細胞内での C a 応答を指標に、 mG l u R 1拮抗 ί乍用を評 fffiすることができる- この評 fffi系を適用し、 ラッ ト mG 1 uR 1を発現させた CHO細胞 [S. akani shiら ： N'euron. 8, 757 (1992)]を用い、 本発明の化合物を種々の濃度添加した 場合の、 10 Mのグルタ ミ ン酸で誘発される細胞内 C a を、 F u r a— 2を 用いた蛍光測定法 [H. Suginoら ·· Brain Res. , 322, 127 (1984)]により測定し、 被検試料無添加の場合と比較し、 細胞内 C a 2'上昇に対する拮抗作用を指標に、 本発明の化台物の mG 1 u R 1に対する拮抗作用を評価したつ その結果、 本発明 の化合物はいずれも mG 1 u R 1に対する拮抗 ί乍用を示し、 特に、 表 3に示す様 に、 実施例番号 32， 34, 35, 36. 4 1, 42, 43及び 53の化合物で は、 その 50%拮抗濃度 〔 I C5()と表記する） が 100 M以下の強い拮抗作用 を示した。 又、 対照薬として用いた （S) — 4 C P G及び MC P G [Y. Hayashi ら： J. N'eurosci.. 14. 3370 Π994)]の IC50馗も ί并記した。
表 3
実施例番号 I C5o ( I)
32 23
34 20
n
35
36 10
4 1 100
42 100
43 20
53 100
(S ) - 4 C P G 200
MC P G 了 00
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