WO1996009296A1 - Derive d'arylthiadiazole et agent antiviral le contenant - Google Patents

Derive d'arylthiadiazole et agent antiviral le contenant Download PDF

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WO1996009296A1
WO1996009296A1 PCT/JP1995/001898 JP9501898W WO9609296A1 WO 1996009296 A1 WO1996009296 A1 WO 1996009296A1 JP 9501898 W JP9501898 W JP 9501898W WO 9609296 A1 WO9609296 A1 WO 9609296A1
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WO
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carbon atoms
substituted
atom
alkyl group
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PCT/JP1995/001898
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English (en)
French (fr)
Inventor
Katsushi Ijichi
Shiro Shigeta
Masanori Baba
Masatoshi Fujiwara
Tomoyuki Yokota
Hiromitsu Takayama
Shin-Ichiro Sakai
Yasuaki Hanasaki
Teruhiko Ide
Hiroyuki Watanabe
Kimio Katsuura
Original Assignee
Rational Drug Design Laboratories
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to arylthiadiazole derivatives having antiviral activity and salts thereof.
  • acyclovir anti-helpes agent
  • amantazine anti-influenza agent
  • azidotimidine JFL H I V agent, H IV: H um i n i um i n i i s i s i s i s i c i r i s
  • Y 1 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • W is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 1 , R 2 and R 3 which may be independently substituted one or two times with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), an amino group, a carboxyl group, (having 1 to 6 carbon atoms)
  • a carbonyl group (which may be substituted with an alkoxy group of 4), a (optionally one or two independently substituted alkyl group having 1 to 6 carbon atoms), a rubamoyl group, a cyano group or a ⁇ hydroxy group,
  • R 1 and R 3 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, a ⁇ hydroxy group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, (an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms It may be substituted by a substituted alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms or a silyloxy group (which is independently substituted with 3 alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms).
  • alkyl group having 1 to 6 carbon atoms Trifluoromethyl group, C 1-4 alkoxy group, carboxyl group (substituted with C 1-4 alkoxy group), carbonyl group (C 1-6 alkyl group independently) Or a substituted or unsubstituted biphenyl group, a cyano group, a hydroxy group, a hydroxymethyl group, a nitro group or (optionally substituted one or two independently with an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms).
  • R q and R a are the same or different and each is a hydrogen atom, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, ⁇ an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, a cyano group, a carboxyl group, a carbamoyl group or ⁇ 4 alkoxy group) optionally substituted by carbonyl group) alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, Or R 4 and R 5 are linked to each other
  • R 6 , R 7 and R 8 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms,
  • R 9 and R 10 are the same or different and are a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms,
  • E is one CH.
  • n 1 represents an integer of 0 to 2;
  • the aryl thiadiazole derivative or a salt thereof is represented by
  • Another aspect of the present invention is an antiviral agent containing an arylidiazole derivative represented by the general formula [I] or a salt thereof as an active ingredient.
  • n 2 1 or 2
  • Y 1 is an oxygen atom or a sulfur atom
  • W is an oxygen atom or a sulfur atom
  • R 11 , R 12 and R 13 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, a trifluoromethyl group, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxy group, a 2-to-open group ,
  • R 14 is a hydrogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, or a phenyl group (which may be substituted with a halogen atom, an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms or an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms),
  • R 18 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, which is substituted by ⁇ hydroxy group, cyano group, carboxyl group, substituted rubamoyl group or carbonyl group (substituted with alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms),
  • R 19 represents a hydrogen atom or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may be substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms).
  • R 4 , R 5 .R 6 , R 7 , R 8 , R 9 , R 10 , ⁇ and ⁇ 1 have the same meanings as described above.
  • n 3 represents 0, and R U , R 12 and R 13 do not simultaneously represent a hydrogen atom
  • the aryl thiadiazole derivative or a salt thereof is represented by
  • the present invention relates to
  • One NR 14 R 18 R 15 and R 16 are the same or different and each is a hydrogen atom, a halogen atom, an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms, a nitro group or an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (which may be substituted with a halogen atom)
  • Y 2 is an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 14 —
  • R 17 is a halogen atom or one of NR 14 — R 19 ,
  • Rll,, R13, RH R18, r 19, n 2, n 3 R 'R 10 R 14, Y 1 and W are as defined above.
  • the antiviral agent contains as an active ingredient an aryl thiadiazole derivative or a salt thereof.
  • examples of the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms mentioned as a substituent include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an isopropyl group, an n-butyl group and an isobutyl group. Mention may be made of linear, branched or cyclic alkyl groups having 1 to 6 carbon atoms, such as s-butyl, t-butyl, n-pentyl, cyclopentyl, n-hexyl and cyclohexyl. it can.
  • alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, an isobutoxy group, an s-butoxy group and a t1-butoxy group.
  • halogen atom examples include fluorine atom, chlorine atom, bromine atom and iodine atom.
  • Q is a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , Y 1 and W are as defined above.
  • the aryl thiadiazole derivative represented by the general formula [I] can be produced by reacting the derivative represented by the general formula [III] with a force lumamoyl derivative represented by the general formula [IV] .
  • the reaction is carried out in a solvent in the presence of a base at 0 to 150, preferably 20 to 100, for several minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the amount of the reagent to be subjected to the reaction is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, of the power of lvamoyl derivative represented by the general formula [IV] relative to 1 equivalent of the derivative represented by the general formula [III].
  • the base is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, etc.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxetane, etc., dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride etc.
  • halogenated hydrocarbons pyridines, amines such as triethylamine, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1, 3-dimethyl-2-imidazolysine, phosphoric acid Polar solvents such as methyltriamide and acetonitrile, methanol, alcohols such as ethanol, isopropanol and tert-butanol, water and the like can be mentioned.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, and the like; inorganic substances such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydride etc. Examples thereof include alkali metal alkoxides such as bases, sodium methoxide, sodium nitrate, potassium tert-butoxide and the like.
  • R 1 , R 2 and R 3 are an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms substituted with a hydroxy group, R 4 , R 5 , Y 1 and
  • at least one of R 1 , R 2 and R 3 is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms
  • R 4 , R 5 , Y 1 and W may be prepared by hydrolyzing an aryldiadiazole derivative having the same meaning as described above.
  • the reaction is carried out in a solvent in the presence of an acid or a base at 0 to 120 ° C., preferably at 20 ° C. to 100 ° C. for several minutes to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • the amount of the reagent to be provided for the reaction is: 1 to 50 equivalents of acid or base, preferably 1 to 20 equivalents, per 1 equivalent of substrate.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, etc.
  • ethers such as gethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, dichloromethane, croform, carbon tetrachloride etc.
  • Ethers such as halogenated hydrocarbons, jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, etc., N, N-dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, 1,3-dimethane 2-imidazolidinone, phosphorus Polar solvents such as acid hexamethyltriamide and acetonitrile, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, water and the like can be mentioned.
  • sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, carbonation examples thereof include inorganic bases such as rhum and the like, alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • Examples of the acid include acetic acid, trifluoroacetic acid, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrochloric acid, propionic acid such as hydrobromic acid and sulfuric acid, aluminum chloride, titanium tetrachloride, boron trifluoride, boron tribromide, zinc bromide, and so on.
  • Lewis acids such as tetramethyl silyl and tetrabutyl ammonium fluoride can be mentioned.
  • R 1 , R 2 and R 3 are a carboxyl group, and R 4 , R 5 , Y 1 and W have the same meanings as above.
  • R 1 and R 3 is a carbonyl group (substituted with an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms), and R 4 , R 5 , Y 1 and W each represent the above It can also be produced by hydrolysis of arylthiodiazole derivatives, which have the same meaning as
  • the reaction is carried out in a solvent, in the presence of an acid or a base, at 0 to 120, preferably 20 to 100, for several minutes to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • the amount of the reagent to be provided for the reaction is 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents of the acid or the base per equivalent of the substrate.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane and the like, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1,3-dimethyl-2-imidazolinone, phosphorus Polar solvents such as acid hexamethyltriamide and acetonitrile, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, water and the like can be mentioned.
  • inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, lithium carbonate and the like, sodium nitrate, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like
  • gold-gold alkoxide and the like there may be mentioned gold-gold alkoxide and the like.
  • Examples of the acid include acetic acid, trifluoroboronic acid, hydrofluoric acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, trimethylsilyl chloride, boron tribromide, aluminum chloride and the like. (Method 1 1 3)
  • R 1 , R 2 and R 3 is an amino group (wherein the alkyl group having 1 to 6 carbon atoms may be independently substituted one or two).
  • An aryl thiadiazole derivative in which R 4 , R 5 , Y 1 and W have the same meaning as described above is a compound of the general formula [I] in which at least one of R 1 , R 2 and R 3 is a nitro group Yes, R 4 , R 5 , Y 1 and W have the same meaning as above, and arylthiodiazole derivatives, in the presence of a catalyst (platinum oxide, platinum, platinum carbon, platinum carbon sulfide, palladium one carbon, etc.), hydrogen It can also be produced by reduction with Furthermore, if necessary, the amino group having a substituent can also be produced by reacting the obtained amino group with an alkylating agent having 1 to 6 carbon atoms.
  • a catalyst platinum oxide, platinum carbon, platinum carbon sulfide, palladium one carbon, etc.
  • the reduction reaction is carried out in a solvent in the presence or absence of an acid, for 0 to 80, preferably 10 to 50, for several minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the amount of the reagent to be subjected to the reaction is: 0.01 to 1 part by weight, preferably 0.3 to 0.3 parts by weight of the catalyst, and 0.1 to 10 parts by weight of the acid, preferably 0.1 to 1 part by weight per 1 part by weight of the substrate.
  • hydrogen pressure is 1 to 5 atm, preferably 1 to 2 atm.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, etc.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxetane, etc., dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride etc.
  • halogenated hydrocarbons N, N-dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, 1, 3-dimethyl-2-imidazolidinone, phosphoric acid hexamethyltriamide, acetate ditril, ethyl acetate
  • polar solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, alcohols such as tert-butanol, acetic acid, water and the like.
  • Examples of the catalyst include platinum oxide, platinum, platinum carbon, platinum carbon sulfide, palladium carbon and the like.
  • acetic acid As the acid, acetic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, oxalic acid, trifluoroacetic acid etc. can be mentioned.
  • the reaction between the amino group thus obtained and the alkylating agent having 1 to 6 carbon atoms may be carried out in the presence or absence of a base in a solvent in the presence or absence of 0 to 130, preferably 20 to 100, for several minutes to 24 It is carried out for a time, preferably 1 to 12 hours.
  • the amount of the reagent to be provided for the reaction is 0.5 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the alkylating agent having 1 to 6 carbon atoms, per 1 equivalent of the substrate.
  • alkylating agent examples include alkyl halides, alkyl sulfates and the like.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, etc.
  • ethers such as gethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, dichloromethane, croform, carbon tetrachloride etc.
  • Polarized solvents such as halogenated hydrocarbons, N, N-dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, 1, 3-dimethyl-2- imidozolidinone, phosphoric acid hexamethyl triamide, acetate ditril, acetyl acetate, etc.
  • Examples thereof include alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, amines such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylamine, water and the like.
  • bases include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, hydrogenated sodium nitrate and the like.
  • Examples include inorganic bases, sodium methoxide, sodium sulfate, potassium tert-butoxide, and other alkali metal alkoxides.
  • the arylthiadiazole derivative represented by the general formula [I] is obtained by reacting the derivative represented by the general formula [III] with a carbonylating agent and then reacting it with the amido group represented by the general formula [V] It can also be manufactured by
  • the carbonylation reaction is carried out in a solvent in the presence or absence of a base at 0 to 100, preferably 10 to 50, for several minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the amount of the reagent to be subjected to the reaction is 1 to 3 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of a carboxylating agent, preferably 1 to 5 equivalents of a base, per equivalent of the derivative represented by the general formula [III]. Preferably, it is 1 to 3 equivalents.
  • carbonylation agent mention may be made of phosgene, thiophosgene, trichloromethyl chloroformate formate, bis (trichloromethyl) carbonate, 1,1′-thiocarboyldiimidazole, 1,1′-carbonyldiimidazole, dimethyl carbonate and the like. it can.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, etc.
  • ethers such as gethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, dichloromethane, croform, carbon tetrachloride etc.
  • Halogenated hydrocarbons and the like can be mentioned.
  • the base examples include organic bases such as pyridine, triethlyamine and N, N-diisopropylethyamine, sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, inorganic bases such as sodium hydride, sodium methoxide, Alkali metal alkoxides such as sodium nitrate, potassium tert-butoxide and the like can be mentioned.
  • the subsequent reaction with an amine represented by the general formula [V] can be carried out in a solvent, in the presence or absence of a base, for 0 to 100, preferably 10 to 50, for several minutes to 24 hours. Preferably, 1 to 12 hours.
  • the amount of the reagent to be subjected to the reaction is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents, of the amine represented by the general formula [V] to 1 equivalent of the derivative represented by the general formula [ ⁇ ].
  • the base is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, etc.
  • ethers such as gethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, dichloromethane, croform, carbon tetrachloride etc.
  • Halogenated hydrocarbons and the like can be mentioned.
  • the base examples include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethyamine, etc., inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydride and the like, Alkali metal alkoxides such as sodium nitrate, sodium sulfate, potassium tert-butoxide and the like can be mentioned.
  • organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethyamine, etc.
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, lithium carbonate, sodium hydride and the like
  • Alkali metal alkoxides such as sodium nitrate, sodium sulfate, potassium tert-butoxide and the like can be mentioned.
  • the aryliadiazole derivative represented by the general formula [I 1 a] has the general formula [
  • the derivative represented by III] can also be produced by reacting with an isocyanate represented by the general formula [VI].
  • the reaction is carried out in the absence or presence of a solvent, in the presence or absence of a base, at 0 to 150, preferably 20 to 100, for several minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the reagent i to be subjected to the reaction is, for 1 equivalent of the derivative represented by the general formula [ ⁇ ], Isocyanates represented by the general formula [VI] are 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents, and the base is 0.01 to 3 equivalents, preferably 0.1 to 1 equivalents.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, etc.
  • ethers such as gethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, dichloromethane, croform, carbon tetrachloride etc.
  • Halogenated hydrocarbons Amines such as pyridine and triethylamine, N, N-Dimethylformamide, Dimethylsulfoxide, 1, 3-Dimethyl 1 / 2-imidazolidinone, Phosphoric acid hexaxamethyltrile Examples thereof include polar solvents such as amide and acetyl nitrate.
  • the base examples include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylene, etc., sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, inorganic bases such as sodium hydride and the like. And alkali metal alkoxides such as sodium methoxide, sodium nitrate, potassium tert-butoxide and the like.
  • the reaction with phosphorous oxychloride is carried out in a solvent at 0 to 100, preferably 10 to 50, for a few minutes to 24 hours, preferably 3 to 12 hours.
  • the amount of the reagent to be subjected to the reaction is: 0.3 to 1.5 equivalents of phosphorus oxychloride, preferably 0.5 to 1.1, per equivalent of the amide derivative represented by the general formula [VII]. It is equivalent.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, etc.
  • ethers such as gethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, dichloromethane, croform, carbon tetrachloride etc.
  • Halogenated hydrocarbons and the like can be mentioned.
  • the subsequent reaction with the amine derivative represented by the general formula [VIII] is carried out in a solvent used in the reaction with oxychloride chloride, preferably 10 to 130, preferably 50 to 90, for several minutes to 12 It is carried out for a time, preferably 1 to 6 hours.
  • the reagent to be subjected to the reaction may be prepared by using 0.5 to 1 equivalent of an amine derivative represented by the general formula [VIII], preferably 0 equivalents to 1 equivalent of the amide derivative represented by the general formula [VII]. 5 to 1.0 equivalents.
  • the carboxylic acid derivative represented by the general formula [X] is represented by the general formula [IX]
  • the compound can be produced by reacting a halogen compound with a cyanating agent and then hydrolyzing with an acid or a base.
  • the reaction with the cyanating agent is carried out in a solvent at 10 to 180 ° C., preferably 50 to 150, for several minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the amount of the reagent to be provided for the reaction is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the ssanoating agent relative to 1 equivalent of the halogen compound represented by the general formula [IX].
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, etc., N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1, 3-dimethyl-2-imidazolidine, phosphorus Polar solvents such as acid hexamethyltriamide, acetonitrile and the like can be mentioned.
  • cyanide agents include sodium cyanide, potassium cyanide, copper cyanide and the like.
  • the subsequent hydrolysis reaction is carried out in a solvent in the presence of an acid or a base at 0 to 120, preferably 20 to 100, for several minutes to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • the amount of the reagent to be subjected to the reaction is 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents of the acid or the base per equivalent of the substrate.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, etc., N, N-dimethyl formamide, dimethyl sulfoxide, 1, 3-dimethyl-2, 2-imidazoridinone, phosphoric acid Polar solvents such as hexamethyltriamide and acetonitrile, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, water and the like can be mentioned.
  • inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide, etc. Can be mentioned.
  • Examples of the acid include formic acid, boric acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, bromic acid, sulfuric acid and the like.
  • the aryldiadiazole derivative represented by the general formula [ ⁇ -b] is a general formula A carboxylic acid derivative represented by [X] is reacted with a chlorinating agent to form an acid chloride represented by the general formula [XI], and then reacted with an amine represented by the general formula [V] Manufactured by Can be
  • the reaction with the chlorinating agent is carried out in the absence or presence of a solvent at 0 to 100, preferably 10 to 80, for a few minutes to 12 hours, preferably 1 to 6 hours.
  • the amount of the reagent to be provided for the reaction is 1 to 30 equivalents, preferably 1 to 10 equivalents of a chlorinating agent, relative to 1 equivalent of the carboxylic acid derivative [X].
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene and the like, ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimerxethane and the like, dichloromethane such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like
  • dichloromethane such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride and the like
  • Polar hydrocarbons such as N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, phosphoric acid hexamethyltriamide, etc.
  • chlorinating agent include thionyl chloride, oxalyl chloride, phosphoryl chloride, phosphorus trichloride, phosphorus pentachloride and the like.
  • chlorinating agents In addition to chlorinating agents, they can also be produced by reacting in the same manner as brominating agents or iodizing agents.
  • the subsequent reaction with an amine represented by the general formula [V] is carried out in a solvent in the presence or absence of a base at 0 to 50, preferably 0 to 20, for several minutes to 6 hours, Preferably, it is carried out for 0.5 to 2 hours.
  • the reagent i to be subjected to the reaction is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents of amines represented by the general formula [V] relative to 1 equivalent of the acid chloride represented by the general formula [XI].
  • the amount of the base is 2 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents.
  • the base examples include organic bases such as pyridine, trytylamine and N, N-diisopropylethyamine, inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate and sodium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoquinto,
  • organic bases such as pyridine, trytylamine and N, N-diisopropylethyamine
  • inorganic bases such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate and sodium carbonate, sodium methoxide, sodium ethoquinto
  • the alkali metal alkoxide such as potassium tert-butoxide can be mentioned.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, etc., jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethyl ether Ethers such as cetane, Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, etc.
  • Amines such as pyridine, thretilamine, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1, 3- Polar solvents such as dimethyl-2-imidazoridinone, phosphoric acid hexamethyltriamide, and acetonitrile, water, and the like can be used.
  • the aryldiadiazole derivative represented by the general formula [II-c] is a general formula It can be produced by reacting an arylthiadiazole derivative represented by [II-b] with a sulfiding agent.
  • the reaction is carried out in a solvent at 20 to 150, preferably 50 to 100 ° C., for several minutes to 6 hours, preferably 0.5 to 2 hours.
  • the amount of the reagent to be subjected to the reaction is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 2 equivalents of the sulfiding agent, relative to 1 equivalent of the aryliazol diazole derivative represented by the general formula [ ⁇ -b].
  • the solvent include hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, and xylene, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride, and amines such as pyridine and thretilamine.
  • sulfurizing agents include phosphorus pentasulfide and Lawesson's reagent.
  • the aryldiazodiaryl derivative represented by the general formula [ ⁇ -d] is The derivative represented by the general formula [XII] can be produced by reacting with a halogen compound represented by the general formula [XIII].
  • the reaction is carried out in a solvent in the presence of a base for 0 to 150, preferably 20 to 100, for a few minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the amount of the reagent to be provided for the reaction is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents of the halogen compound represented by the general formula [ ⁇ ] relative to 1 equivalent of the derivative represented by the general formula [XII]
  • the base is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents.
  • hydrocarbons such as hexane, cyclohexane, benzene, toluene, xylene, etc.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxan, dimethoxetane, etc., dichloromethane, chloroform, carbon tetrachloride etc.
  • halogenated hydrocarbons pyridines, amines such as triethylamine, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1, 3-dimethyl-2-imidazolyzinone, phosphoric acid hexamethyltrile.
  • Examples thereof include polar solvents such as amide and acetonitrile, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, and water.
  • Examples of the base include organic bases such as pyridine, triethylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc., sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, sodium carbonate, inorganic bases such as sodium hydride, sodium Examples include alkali metal alkoxides such as methoxide, sodium nitrate, potassium tert-butoxide and the like.
  • the aryl thiadiazole derivative represented by the general formula [ ⁇ ⁇ f] can be obtained by reacting the aryl thiadiazole derivative represented by the general formula [II i e] with the compound represented by the general formula [XIV] It can be manufactured.
  • the reaction is carried out in a solvent in the presence of a base at 0 to 150, preferably 20 to 100, for a few minutes to 24 hours, preferably 1 to 12 hours.
  • the amount of the reagent to be subjected to the reaction is 1 to 5 equivalents of the compound represented by the general formula [XIV] relative to 1 equivalent of the aryliazole derivative represented by the general formula [II 1 e].
  • the amount is preferably 1 to 3 equivalents, and the base is 1 to 5 equivalents, preferably 1 to 3 equivalents.
  • Hydrocarbons Ethers such as jetyl ether, Tetrahydrofuran, Dioxane, Dimethoxene, etc., Halogenated hydrocarbons such as Dichloromethane, Chloroform, Carbon Tetrachloride, Amines such as Pyridine, Triethlyamine, N, N Polar solvents such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, phosphoric acid hexamethyltriamide, acetonitrile etc. alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, Water etc. can be mentioned.
  • the base examples include organic bases such as pyridine, trytylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc., sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate, potassium carbonate, inorganic bases such as sodium hydride, sodium methoxide And alkali metal alkoxides such as sodium trioxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • organic bases such as pyridine, trytylamine, N, N-diisopropylethylamine, etc.
  • sodium hydroxide sodium hydroxide
  • sodium carbonate sodium carbonate
  • potassium carbonate examples of the base
  • inorganic bases such as sodium hydride, sodium methoxide
  • alkali metal alkoxides such as sodium trioxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • [ ⁇ -g] a aryl group represented by the general formula [ ⁇ -g] (wherein, R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , R 18 , Y 1 and W have the same meanings as described above)
  • the thiadiazole derivative can be produced by the same reaction as in production method 1, 2 or 3.
  • R 18 is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms (substituted with a carboxyl group or a fulvamoyl group)
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , Y 1 and W are An aryl thiadiazole derivative having the same meaning as described above is an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which R 18 is substituted with a cyano group in the general formula [ ⁇ -g]
  • R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , Y 1 and W have the same meaning as above.
  • the reaction is carried out in a solvent, in the presence of an acid or a base, at 0 to 120, preferably at 20 to 100, for several minutes to 12 hours, preferably for 1 to 6 hours.
  • the amount of the reagent to be provided for the reaction is 1 to 50 equivalents, preferably 1 to 20 equivalents of acid or base, per 1 equivalent of substrate.
  • ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane and the like, N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1, 3-dimethyl-2-iimidazolin, linne
  • Polar solvents such as acid hexamethyltriamide and acetonitrile
  • alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, tert-butanol, water and the like can be mentioned.
  • inorganic bases such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, lithium hydroxide, sodium carbonate, lithium carbonate and the like, sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium tert-butoxide and the like.
  • gold alkoxide and the like there can be mentioned gold alkoxide and the like.
  • Examples of the acid include formic acid, acetic acid, trifluoroboronic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like.
  • R 18 represents an alkyl group having a carbon number which is substituted by (substituted in the alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms) carbonyl group 1 ⁇ 6, R, R 12, R 13 And aryl groups having the same meanings as above, R 14 , Y 1 and W represent an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms in which R 18 is substituted with a carboxyl group in the general formula [ ⁇ ⁇ g] It can also be produced by reacting an arylthiadiazole derivative in which R 11 , R 12 , R 13 , R 14 , Y 1 and W have the same meaning as described above with an alcohol having 1 to 4 carbon atoms.
  • the reaction is carried out in a solvent in the presence of an acid at 0 to 120, preferably at 20 to 100 ° C, for several minutes to 12 hours, preferably for 1 to 6 hours.
  • the amount of the reagent to be provided for the reaction is 1 to 50 equivalents, preferably to 20 to 20 equivalents of the acid per equivalent of the substrate.
  • solvents ethers such as jetyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, dimethoxetane, etc., N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, 1,3-dimethyl12-imidazolidinone, phosphoric acid Polar solvents such as xamethyltriamide and acetonitrile, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol and tert-butanol, water and the like can be mentioned.
  • Examples of the acid include formic acid, boric acid, trifluoroacetic acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like.
  • arylthiodiazoline derivatives represented by the general formulas [I] and [ ⁇ ] are shown in Tables 1 to 26, but the present invention is not limited to these compounds.
  • -Aliarylthiadiazole derivatives represented by the general formulas [I] and [n] and salts thereof have useful pharmacological properties, in particular antiviral activity, and the pharmaceutical composition containing them is a virus It is useful for preventive or therapeutic treatment of humans infected or at risk of infection.
  • viruses targeted by the antiviral agent of the present invention include, for example, a DNA virus, simple herpes simplex virus type 1 (H erpessi mp levirus type 1) of Herpes virus family (H erpes viridae), Type 2 (H erpessi mp lexvirus type 2), ⁇ ⁇ ancy ancy H H H ancy (H umancyt omega 1 virus virus, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ stein stein E E E E E E stein (E pstein-B arvirus), varicella zoster virus (V aricellazostervirus), Helpes enorres 6
  • H erpessi mp levirus type 1 of Herpes virus family (H erpes viridae)
  • Type 2 H erpessi mp lexvirus type 2
  • ⁇ ⁇ ancy ancy H H H ancy H umancyt omega 1 virus virus, ⁇ ⁇
  • Hepatitis B virus H epatitis B virus of human Adenoviridae (H umanade novirus), Heno ⁇ ⁇ inores ⁇ , rie pa dn aviridae (A denoviridae), and a member of the Pavobaviridae family
  • Huma npapilloma virus H epatitis B virus of human Adenoviridae (H umanade novirus), Heno ⁇ ⁇ inores ⁇ , rie pa dn aviridae (A denoviridae), and a member of the Pavobaviridae family
  • Huma npapilloma virus H epatitis B virus
  • Rubella virus (Ru bellavirus), Japanese encephalitis virus (R abella virus), Japanese encephalitis virus (J apaneseencepha 1 itisvirus), Hepatitis C virus (He patatis C virus), Nora Mi kusu virus (P ara my xoviridae) Measles virus
  • H e p a t i t i s A v i r u s etc. may be mentioned. Among them, it is particularly effective against human immunodeficiency virus (HIV).
  • arylthiodiazole derivative represented by the general formula [I] and / or [ ⁇ ] and ⁇ or a salt thereof are used as an antiviral agent, oral administration, parenteral administration
  • the aryldiazodiazole derivative represented by the general formula [I] and no or [II] The conductor and c or their salts are administered in the form of a preparation prepared by mixing with a suitable pharmaceutical carrier.
  • a suitable pharmaceutical carrier As a form of preparation, tablets, granules, fine granules, powders, capsules, injections, eye drops, eye ointments or suppositories are used.
  • the amount of active ingredient contained in the preparation is about 0.01-99. 99%.
  • the dose varies depending on the type of virus to be treated, symptoms, age and administration method, it is usually about 0.1 to 50 Omg Zk gZ days as the amount of the active ingredient.
  • Example 2 Physical properties of representative compounds obtained by the same method as in Example 1 are shown in Examples 2 to 5.
  • Example 2 Physical properties of representative compounds obtained by the same method as in Example 1 are shown in Examples 2 to 5.
  • Example 7 The physical properties of representative compounds obtained by the same method as in Example 6 are shown in Examples 7 to 10.
  • Example 7 The physical properties of representative compounds obtained by the same method as in Example 6 are shown in Examples 7 to 10.
  • thionyl chloride 70 mg was added to a solution obtained by dissolving 50 mg of 4- (2-chlorophenyl) -l, 2,5-thiadiazole-3-bifulvic acid in dichloromethane, and the mixture was stirred for 1 hour. After cooling to room temperature, unreacted thionyl chloride was distilled off under reduced pressure, and to the residue were added dichloromethane lm 1 and 73 mg of methylpropylamine, and the mixture was stirred at room temperature. After 6 hours, the reaction mixture was poured into water and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed twice each with dilute hydrochloric acid, 10% sodium bicarbonate and water.
  • Example 29 The physical properties of a representative compound obtained by the same method as in Example 28 are shown in Example 29.
  • Example 29 The physical properties of a representative compound obtained by the same method as in Example 28 are shown in Example 29.
  • Example 31 The physical properties of a representative compound obtained by the same method as in Example 30 are shown in Example 31.
  • Example 31 The physical properties of a representative compound obtained by the same method as in Example 30 are shown in Example 31.
  • Example 32 The physical properties of the compound obtained by the same method as that of Example 30 are shown in Examples 32, 33: 3550, 1 725, 1430, 1 380, 1 220, 1 130, 790.
  • Example 32
  • Example 35 The physical properties of a compound obtained by the same method as in Example 34 are shown in Example 35.
  • N-(2-Syanoethyl)-1-N-methyl [3- (2, 6-dichlorophenyl)-1, 2, 5- thiadiazole-4-yl] Carbamate 36 Add 10 ml of concentrated hydrochloric acid to Omg, Stir for 60, 6 hours. The reaction mixture was poured into water and extracted with diethyl ether. The jetyl ether layer was washed with dilute hydrochloric acid and water.
  • MT-4 cells (cells that die when infected with HIV) in R PM 1 1640 medium containing 2 mM mM Hepes buffer, 10% fetal bovine serum, and 20 ⁇ g zm 1 of gentamycin 3 X 10 4, were infected with 1 per 0.02 amino HIV cells, immediately adding a predetermined amount of analyte comprising a thiadiazole derivative of the compound numbers described in Table 2 and cultured at 37. Five days after culture, viable cells were measured by the MTT method to determine the concentration of compound required to prevent 50% cell death of MT-14 cells (EC 5 () ). Also, culture was carried out as described above without being infected with HIV, and the compound concentration (CC C () ) at which 50% of MT-4 cells were killed was determined. Furthermore, the safety factor (SI ) from £ 5 () 5 ()
  • aryl thiadiazole derivatives represented by the general formulas [I] and [I I] and salts thereof have antiviral activity and are useful as antiviral agents.

Description

明 細 書
ァリールチアジアゾール誘導体及びそれを含有する抗ウィルス剤 技術分野
本発明は、 抗ウィルス活性を有するァリ一ルチアジァゾール誘導体及びその塩 に関する。 背景技術
これまで、 特開平 3— 1 93773号公報、 特開平 4一 103575号公報、 及び特開平 4 - 1 1 7372号公報に、 ある種のチアジアブールが記載されてお り、 これらは除草活性があると報告されている。 また、 特開平 4 - 182403 号公報、 特開平 4 - 182405号公報にある種のチアジアゾールが農業用殺菌 剤として有用であることが報告されている。 一方、 抗ウィルス剤として、 既にァ シクロビル （抗ヘルぺス剤） 、 アマン夕ジン （抗インフルエンザ剤） 、 アジ ドチ ミ ジン (JFLH I V剤、 H I V： H u m a n i mmu n o d e f i c i e n c y v i r u s ) 等が知られている。
現在、 ウィルス性疾患に対して満足のいく治療薬はなく、 新たな抗ウィルス剤 の開発が望まれており、 特に抗 H I V作用をもつ薬剤の開発が急務となっている。 発明の開示
本発明者らは、 鋭意検討を重ねた結果、 ァリールチアジアゾール誘導体が優れ た抗ウイルス活性を持つ事を見い出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明の特徵は、 一般式 [I]
一 NR4R5 [！]
Figure imgf000003_0001
[式中、
Y 1 は酸素原子または硫黄原子、
Wは酸素原子または硫黄原子、
R 1 , R2 及び R3 のうちの 1つは （炭素数 1〜6のアルキル基で独立して一つ または二つ fi換されてもよい） アミノ基、 カルボキシル基、 （炭素数 1〜4のァ ルコキシ基で置換された） カルボニル基、 （炭素数 1〜6のアルキル基で独立し て一つまたは二つ置換されてもよい） 力ルバモイル基、 シァノ基または {ヒ ドロ キシ基、 炭素数 1 ~ 4のアルコキシ基、 （炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換さ れた） 炭素数 1〜4のアルコキシ基または （炭素数 1〜6のアルキル基で独立し て 3つ置換された） シリルォキシ基で置換された } 炭素数 1〜6のアルキル基、
R 1 , 及び R3 のうちの残り 2つは、 同一または異なって水素原子、 ハロゲ ン原子、 {ヒ ドロキシ基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 （炭素数 1〜4のアル コキシ基で置換された） 炭素数 1〜4のアルコキシ基または （炭素数 1〜6のァ ルキル基で独立して 3つ置換された） シリルォキシ基で置換されてもよい } 炭素 数 1〜 6のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 カルボキシル基、 （炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換された） カルボニル基、 (炭素数 1〜 6のアルキル基で独立に一つまたは二つ置換されてもよい） 力ルバ モイル基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 ヒ ドロキシメチル基、 ニトロ基または （炭 素数 1〜6のアルキル基で独立して一つまたは二つ置換されてもよい） アミノ基、
Rq 及び R a は同一または異なって水素原子、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 {炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 力 ルバモイル基または （炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換された） カルボニル基 で置換されてもよい） 炭素数 1〜6のアルキル基、
Figure imgf000004_0001
または R4 及び R5 は互いに連結して
Figure imgf000005_0001
R6 , R7及び R8 は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 1〜 4のアルコキシ基、
R9及び R10は同一または異なって水素原子または炭素数 1〜6のアルキル基、
Eは一 CH。 一または酸素原子、
n1 は 0~ 2の整数を示す。 ]
で表されるァリ一ルチアジァゾール誘導体またはその塩類にある。
また本発明は、 一般式 [I] で表されるァリールチアジアゾール誘導体または その塩類を有効成分として含有する抗ウィルス剤にある。
さらに本発明は、
Figure imgf000005_0002
R4R5
Figure imgf000005_0003
NR14R18
Figure imgf000005_0004
Figure imgf000006_0001
または
Figure imgf000006_0002
(式中、
n 2 は 1または 2、
n 3 〖ま 0または 1
Y 1 は酸素原子または硫黄原子、
Wは酸素原子または硫黄原子、
R 11, R 12及び R 13は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基、 ト リフルォロメチル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ヒ ドロ キシ基、 二ト口基、
R 14は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基または （ハロゲン原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基または炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換されてもよい） フエ二 ル基、
R 18は {ヒドロキシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基または （炭 素数 1〜4のアルコキシ基で置換された） カルボニル基で置換された } 炭素数 1 〜 6のアルキル基、
R 19は水素原子または （炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換されてもよい） 炭素 数 1〜 6のアルキル基を示す。
R4 , R5 . R6 , R7 , R8 , R9 , R 10, Ε及び η 1 は前記と同じ意味を示 す。
(ただし化 24において、 n3 が 0を示し、 RU， R12及び R13が同時に水素原 子を表さない） ）
で表されるァリ一ルチアジァゾール誘導体またはその塩類にある。
さらに本発明は、 一般式 [II]
Figure imgf000007_0001
[式中、
Aは
-N = NR9R10 一 Y1 - S 09NR9R10,
Y一
Figure imgf000007_0002
Y CH R17
W
II
-<CH2)^-C-NR R5 または
W
II
一 Y1— C一 NR14R18 R15及び R16は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1~4のァ ルコキシ基、 ニトロ基または （ハロゲン原子で置換されてもよい） 炭素数 1〜6 のアルキル基、
Jは一 CH =または一 N=、
Y2 は酸素原子、 硫黄原子または— NR14—、
R17はハロゲン原子または一 NR14— R19、
Rll, ， R13, RH R18， r19, n2 , n3 R' R 10 R14, Y1 及び Wは前記と同じ意味を示す。 ]
で表されるァリ一ルチアジァゾール誘導体またはその塩類を有効成分として含有 する抗ウィルス剤にある。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明をさらに詳細に説明する。
一般式 [I] 及び [Π] において、 置換基としてあげられている炭素数 1〜6の アルキル基としては、 メチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 イソプロピル基、 n—ブチル基、 イソブチル基、 s—ブチル基、 t—ブチル基、 n—ペンチル基、 シクロペンチル基、 n—へキシル基、 シクロへキシル基等の炭素数 1 ~ 6の直鎖、 分技または環状アルキル基を挙げることができる。 炭素数 1〜4のアルコキシ基 としては、 メ トキシ基、 エトキシ基、 n—プロポキシ基、 イソプロポキシ基、 n —ブトキシ基、 イソブトキシ基、 s—ブトキシ基、 t一ブトキシ基を挙げること ができる。 ハロゲン原子としては、 フッ素原子、 塩素原子、 臭素原子、 ヨウ素原 子を挙げることができる。
一般式 [I] 及び [II] で表されるァリールチアジアゾール誘導体の代表的な製 造法を示す。
(製法 1)
Figure imgf000009_0001
[I]
(反応式中、 Qは塩素原子、 臭素原子または沃素原子、 R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , Y1 及び Wは前記と同じ意味を示す。 ）
一般式 [I] で表されるァリールチアジアゾール誘導体は、 一般式 [III] で表 される誘導体を、 一般式 [IV] で表される力ルバモイル誘導体と反応させることに より製造することができる。
反応は、 溶媒中、 塩基の存在下、 0〜 1 50て、 好ましくは 20〜 1 00て、 数分〜 24時間、 好ましくは 1〜12時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 一般式 [I I I] で表される誘導体の 1当量に対 して、 一般式 [ I V] で表される力ルバモイル誘導体は 1〜5当量、 好ましくは 1〜 3当量、 塩基は 1〜 5当量、 好ましくは 1〜 3当量である。
溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類、 ピリジン、 ト リェチルァミ ン等のアミ ン類、 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 1, 3—ジメチルー 2—イ ミダゾリ ジ ノ ン、 リ ン酸へキサメチルトリアミ ド、 ァセトニト リル等の極性溶媒、 メタノ一 ル、 エタノール、 イソプロパノール、 t e r t—ブタノール等のアルコール類、 水等を挙げることができる。 塩基としては、 ピリ ジン、 トリェチルァミ ン、 N , N—ジイソプロピルェチル ァミ ン等の有機塩基、 水酸化ナ トリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウム、 水素化ナ ト リゥム等の無機塩基、 ナトリウムメ トキシ ド、 ナトリウ ムェトキシ ド、 カリウム t e r t—ブトキシ ド等のアルカリ金厲アルコキシ ド等 を挙げることができる。
(製法 1— 1 )
一般式 [ I ] において、 R 1 , R 2 及び R 3 のうち少なく とも一つが、 ヒ ドロ キシ基で置換された炭素数 1〜6のアルキル基であり、 R4 , R5 , Y 1 及び Wは 前記と同じ意味を示すァリールチアジアゾール誘導体は、 一般式 [ I ] において、 R 1 , R 2 及び R 3 のうち少なく とも一つが、 {炭素数 1〜4のアルコキシ基、 (炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換された） 炭素数 1〜4のアルコキシ基また は （炭素数 1〜6のアルキル基で独立して 3つ置換されたシリルォキシ基） で置 換された） 炭素数 1〜 6のアルキル基であり、 R4 , R5 , Y 1 及び Wは前記と同 じ意味を表すァリールチアジアゾール誘導体を、 加水分解することにより製造す ることもできる。
反応は、 溶媒中、 酸または塩基の存在下、 0〜 1 2 0て、 好ま しくは 2 0 ~ 1 0 0 °C、 数分〜 1 2時間、 好ましくは 1〜6時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 基質 1当量に対して、 酸または塩基は〗〜 5 0当 量、 好ましくは 1 ~ 2 0当量である。
溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン等のエー テル類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 1 , 3 —ジメ チルー 2—イ ミダゾリ ジノ ン、 リ ン酸へキサメチルトリアミ ド、 ァセ トニトリル 等の極性溶媒、 メタノール、 エタノール、 ィソプロパノール、 t e r t —ブタノー ル等のアルコール類、 水等を挙げることができる。
塩基としては、 水酸化ナ ト リウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭酸力 リゥム等の無機塩基、 ナ トリウムメ トキシ ド、 ナトリウムエトキシ ド、 カリウム t e r t 一ブトキシ ド等のアル力リ金属アルコキシ ド等を挙げることができる。
酸としては、 酢酸、 ト リフルォロ酢酸、 フッ酸、 塩酸、 臭酸、 硫酸等のプロ ト ン酸、 塩化アルミニウム、 四塩化チタン、 三フッ化ホウ素、 三臭化ホウ素、 臭化 亜鉛、 ヨウィ匕ト リメチルシリル、 フッ化テ トラブチルアンモニゥム等のルイス酸 を挙げることができる。
(製法 1 一 2 )
一般式 [ I ] において、 R 1 , R 2 及び R 3 のうち少なく とも一つが、 カルボ キシル基であり、 R4 , R5 ， Y 1 及び Wは前記と同じ意味を表すァリールチアジ ァゾール誘導体は、 一般式 [ I ] において、 R 1 , 及び R3 のうち少なくとも 一つが、 （炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換された） カルボニル基であり、 R4 ， R5 , Y 1 及び Wは前記と同じ意味を表すァリールチアジアゾール誘導体を、 加水分解することにより製造することもできる。
反応は、 溶媒中、 酸または塩基の存在下、 0〜 1 2 0 、 好ましくは 2 0〜 1 0 0て、 数分〜 1 2時間、 好ましくは 1〜 6時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 基質 1当量に対して、 酸または塩基は 1〜5 0当 量、 好ましくは 1 ~ 2 0当量である。
溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン等のエーテル類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シ ド、 1 , 3 —ジメチルー 2 —イ ミダゾリジノ ン、 リ ン酸へキサメチルト リアミ ド、 ァセトニトリル等の極性溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 t e r t ーブタノール等のアルコール類、 水等を挙げることができる。
塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナ ト リウム、 炭酸力リゥム等の無機塩基、 ナ ト リウムメ トキシ ド、 ナ ト リウムエト キシ ド、 カリウム t e r t —ブトキシ ド等のアル力リ金厲アルコキシド等を挙げ ることができる。
酸としては、 酢酸、 ト リフルォロ酉酸、 フッ酸、 塩酸、 臭酸、 硫酸、 塩化トリ メチルシリル、 三臭化ホウ素、 塩化アルミニウム等を挙げることができる。 (製法 1一 3)
一般式 [I] において、 R1 , R2 及び R3 のうち少なくとも一つが、 （炭素 数 1〜 6のアルキル基が独立して一つまたは二つ置換していてもよい） ァミ ノ基 であり、 R4 , R5 , Y1 及び Wは前記と同じ意味を表すァリールチアジアゾール 誘導体は、 一般式 [I] において、 R1 , R2及び R3 のうち少なくとも一つが二 トロ基であり、 R4 , R5 , Y1 及び Wは前記と同じ意味を表すァリールチアジア ゾール誘導体を、 触媒 （酸化白金、 白金、 白金炭素、 硫化白金炭素、 パラジウム 一炭素等） 存在下、 水素で還元することにより製造することもできる。 更に必要 により、 得られたァミノ基を炭素数 1〜6のアルキル化剤と反応させることによ り、 置換基を有するアミノ基を製造することもできる。
還元反応は、 溶媒中、 酸の存在下または非存在下、 0〜80 、 好ましくは 10 〜50 、 数分〜 24時間、 好ましくは 1〜 1 2時間で行う。
反応に供する試薬の量は、 基質 1重量部に対して、 触媒は 0. 01〜1重量部、 好ましくは 0. 03〜0. 3重量部、 酸は 0. 1〜10重量部、 好ましくは 0. 5〜 3重量部、 水素圧は 1〜 5気圧、 好ましくは 1〜2気圧である。
溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1, 3一ジメチルー 2—イ ミダゾリ ジノン、 リ ン酸へキサメチルトリアミ ド、 ァセ ト 二ト リル、 酢酸ェチル等の極性溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノ一 ノレ、 t e r tーブタノール等のアルコール類、 酢酸、 水等を挙げることができる。
触媒としては、 酸化白金、 白金、 白金炭素、 硫化白金炭素、 パラジウム一炭素 等を挙げることができる。
酸としては、 酢酸、 塩酸、 硫酸、 リン酸、 シユウ酸、 トリフルォロ酢酸等を挙 げることができる。
また得られたァミノ基と炭素数 1〜6のアルキル化剤との反応は溶媒中、 塩基 の存在下または非存在下、 0〜130 、 好ましくは 20〜： 100て、 数分〜 24 時間、 好ましくは 1〜 1 2時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 基質 1当量に対して、 炭素数 1〜6のアルキル化 剤 0 . 5〜5当量、 好ましくは 1 ~ 3当量である。
アルキル化剤としては例えば、 アルキルハラィ ド、 アルキル硫酸エステル類な どがあげられる。
溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1 , 3 一ジメチルー 2 —ィ ミグゾリジノン、 リ ン酸へキサメチルト リアミ ド、 ァセ ト 二トリル、 酢酸ェチル等の極性溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノー ル、 t e r t —ブタノール等のアルコール類、 ピリジン、 トリェチルァミ ン、 N, N—ジィソプロピルェチルァミ ン等のァミ ン類、 水等を挙げることができる。 塩基としては、 ピリ ジン、 トリェチルァミ ン、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミ ン等の有機塩基、 水酸化ナ ト リウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナ トリウム、 炭 酸カリウム、 水素化ナ トリゥム等の無機塩基、 ナ ト リウムメ トキシ ド、 ナ ト リウ ムェトキシ ド、 カリウム t e r t —ブトキシ ド等のアル力リ金厲アルコキシ ド等 を挙げることができる。
(製法 2 )
Figure imgf000013_0001
C I ] (反応式中、 R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , Y1 及び Wは前記と同じ意味を示 す。 ）
一般式 [I] で表されるァリールチアジアゾール誘導体は、 一般式 [III] で表 される誘導体を、 カルボニル化剤と反応させ、 次いで、 一般式 [V] で表される ァミン類と反応させることにより製造することもできる。
カルボニル化反応は、 溶媒中、 塩基の存在下または非存在下、 0~100 、 好ましくは 10〜 50て、 数分〜 24時間、 好ましくは 1〜 1 2時間で行う。 反応に供される試薬の量は、 一般式 [III] で表される誘導体 1当量に対して、 カルボ二ル化剤 1〜 3当量、 好ましくは 1〜2当量、 塩基は 1〜5当量、 好まし くは 1〜 3当量である。
カルボニル化剤としては、 ホスゲン、 チォホスゲン、 トリクロロメチルクロ口 ホルメート、 ビス （トリクロロメチル） カーボネート、 1, 1' ーチォカルボ二 ルジイ ミダゾール、 1, 1' 一カルボニルジイミダゾール、 ジメチルカーボネー ト等を挙げることができる。
溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類等を挙げることができる。
塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチル ァミン等の有機塩基、 水酸化ナト リウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウム、 水素化ナトリゥム等の無機塩基、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウ ムェトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等のアル力リ金厲アルコキシド等 を挙げることができる。
続く一般式 [V] で表されるァミ ン類との反応は、 溶媒中、 塩基の存在下また は非存在下、 0〜1 00 、 好ましくは 10〜50 、 数分〜 24時間、 好まし くは 1〜 1 2時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 一般式 [ΠΙ] で表される誘導体 1当量に対して、 一般式 [V] で表されるアミン類は 1〜5当量、 好ましくは 1〜3当量、 塩基は 1〜5当量、 好ましくは 1〜3当量である。
溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類等を挙げることができる。
塩基としては、 ピリ ジン、 トリェチルァミ ン、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミン等の有機塩基、 水酸化ナト リウム、 水酸化力リゥム、 炭酸ナト リウム、 炭 酸力リウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 ナトリウ厶メ トキシ ド、 ナト リウ ムェトキシ ド、 カリウム t e r t—ブトキシ ド等のアル力リ金厲アルコキシ ド等 を挙げることができる。
(製法 3)
Figure imgf000015_0001
[I -a]
(反応式中、 R1 , R2 , R3 ， R4 . Y1 及び Wは前記と同じ意味を示す。 ） 一般式 [I一 a] で表されるァリールチアジアゾール誘導体は、 一般式 [III] で表される誘導体を、 一般式 [VI]で表されるイソシァネー ト類と反応させること により製造することもできる。
反応は、 無溶媒または溶媒中、 塩基の存在下または非存在下、 0〜1 50 、 好ましくは 20〜 1 00 、 数分〜 24時間、 好ましくは 1〜 1 2時間で行う。 反応に供される試薬の iは、 一般式 [ΙΠ] で表される誘導体 1当量に対して、 一般式 [VI] で表されるイソシァネート類 1〜30当量、 好ましくは 1〜10当 fi、 塩基は 0. 01〜 3当 i、 好ましくは 0. 01〜1当量である。
溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類、 ピリジン、 ト リェチルァミ ン等のアミ ン類、 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 1, 3—ジメチル一 2—イ ミダゾリジ ノン、 リ ン酸へキサメチルトリアミ ド、 ァセトニト リル等の極性溶媒等を挙げる ことができる。
塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミ ン、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミ ン等の有機塩基、 水酸化ナ トリゥム、 水酸化力リウム、 炭酸ナト リウム、 炭 酸カリウム、 水素化ナ トリゥム等の無機塩基、 ナトリウムメ トキシ ド、 ナト リウ ムェトキシ ド、 カリウム t e r t—ブトキシ ド等のアル力リ金厲アルコキシ ド等 を挙げることができる。
(製法 4)
Rl4_
Figure imgf000016_0001
[νπ]
Figure imgf000016_0002
(反応式中、 R9 , R10, R11, R12, R13及び R14は前記と同じ意味を示す c 一般式 [II一 a] で表されるァリールチアジアゾール誘導体は、 一般式 [VII] で表されるアミ ド誘導体をォキシ塩化リンと反応させ、 次いで、 一般式 [VIII] で 表されるアミ ン誘導体と反応させることにより製造することができる。
ォキシ塩化リンとの反応は、 溶媒中、 0〜 100て、 好ましくは 10〜50て、 数分〜 24時間、 好ましくは 3〜 1 2時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 一般式 [VII] で表されるアミ ド誘導体 1当量に対 して、 ォキシ塩化リン 0. 3〜1. 5当量、 好ましくは 0. 5〜1. 1当量であ る。
溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類等を挙げることができる。
続く一般式 [VIII] で表されるァミ ン誘導体との反応は、 ォキシ塩化リ ンとの 反応で用いた溶媒中、 1 0〜 1 30 、 好ましくは 50〜 90て、 数分〜 1 2時 間、 好ましくは 1 ~ 6時間で行う。
反応に供される試薬の置は、 一般式 [VII] で表されるアミ ド誘導体 1当量に対 して、 一般式 [VIII] で表されるァミン誘導体 0. 25〜 1当量、 好ましくは 0. 5〜1. 0当量である。
(製法 5)
Figure imgf000018_0001
[X]
(反応式中、 R11, R12, R13. n3 及び Qは前記と同じ意味を示す。 ） 一般式 [X] で表されるカルボン酸誘導体は、 一般式 [IX] で表されるハロゲ ン化合物をシァノ化剤と反応させ、 次いで、 酸または塩基で加水分解することに より製造することができる。
シァノ化剤との反応は、 溶媒中、 10〜180°C、 好ましくは 50〜150 、 数分〜 24時間、 好ましくは 1〜 1 2時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 一般式 [IX] で表されるハロゲン化合物 1当量に 対して、 シァノ化剤は 1〜5当量、 好ましくは 1〜3当量である。
溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン等のエーテル類、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シ ド、 1, 3—ジメチルー 2 -イ ミダゾリ ジノ ン、 リ ン酸へキサメチルトリアミ ド、 ァセトニトリル等の極性溶媒等を挙げることができる。
シァノ化剤としては、 シアン化ナトリウム、 シアン化カリウム、 シアン化銅等 を挙げることができる。
続く加水分解反応は、 溶媒中、 酸または塩基の存在下、 0〜1 20て、 好まし くは 20〜 1 00 、 数分〜 1 2時間、 好ましくは 1〜 6時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 基質 1当量に対して、 酸または塩基は 1〜50当 量、 好ましくは 1〜20当量である。 溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン等のエーテル類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シ ド、 1 , 3 —ジメチルー 2 —イ ミダゾリジノン、 リ ン酸へキサメチルト リアミ ド、 ァセトニトリル等の極性溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 tert- ブタノール等のアルコール類、 水等を挙げることができる。
塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化カリウム、 炭酸ナ トリウム、 炭酸力リウム等の無機塩基、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエト キシ ド、 カリウム t e r t —ブトキシド等のアル力リ金厲アルコキシド等を挙げ ることができる。
酸としては、 ぎ酸、 鲊酸、 トリフルォロ酢酸、 塩酸、 臭酸、 硫酸等を挙げるこ とができる。
(製法 6 )
Figure imgf000019_0001
Figure imgf000019_0002
[ Π - b]
(反応式中、 R4 , R5 , R 11, R 12, R 13及び n 3 は前記と同じ意味を示す。 ） 一般式 [Π— b ] で表されるァリールチアジアゾール誘導体は、 一般式 [ X] で表されるカルボン酸誘導体を塩素化剤と反応させ、 一般式 [XI] で表される酸塩 化物とした後、 一般式 [V] で表されるアミ ン類と反応させることにより製造す ることができる。
塩素化剤との反応は、 無溶媒または溶媒中、 0〜 1 0 0て、 好ましくは 1 0〜 8 0 、 数分〜 1 2時間、 好ましくは 1〜 6時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 カルボン酸誘導体 [X] 1当量に対して、 塩素化 剤 1〜3 0当量、 好ましくは 1〜 1 0当量である。
溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類、 ピリジン、 トリェチルァミ ン等のアミン類、 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1 , 3—ジメチルー 2—イミダゾリジ ノン、 リン酸へキサメチルトリアミ ド等の極性溶媒等を挙げることができる。 塩素化剤としては、 塩化チォニル、 塩化ォキサリル、 塩化ホスホリル、 三塩化 リン、 五塩化リン等を挙げることができる。
また塩素化剤ばかりでなく、 臭素化剤またはヨウ素化剤と同様に反応させ、 製 造することもできる。
続く一般式 [V ] で表されるァミン類との反応は、 溶媒中、 塩基の存在下また は非存在下、 0〜 5 0て、 好ましくは 0〜 2 0て、 数分〜 6時間、 好ましくは 0. 5〜 2時間で行う。
反応に供される試薬の iは、 一般式 [XI] で表される酸塩化物 1当量に対して、 一般式 [V] で表されるアミ ン類は 1〜5当量、 好ましくは 1〜2当量、 塩基は 1 ~ 5、 好ましくは 1 ~ 3当量である。
塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N， N—ジイソプロピルェチル ァミン等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸力リゥム等の無機塩基、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウムエトキンド、 カリ ゥム t e r t —ブトキシド等のアル力リ金厲アルコキシド等を挙げることができ る。
溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類、 ピリジン、 トリェチルァミン等のアミ ン類、 N， N—ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 1, 3—ジメチルー 2—イ ミダゾリジ ノン、 リン酸へキサメチルトリアミ ド、 ァセトニトリル等の極性溶媒、 水等を挙 げることができる。
(製法 7)
C一 NFTR5
Figure imgf000021_0001
[Π - c]
(反応式中、 R4， R° , R11, R12, R13及び n3 は前記と同じ意味を示す。 ） 一般式 [II— c] で表されるァリールチアジアゾール誘導体は、 一般式 [II— b] で表されるァリ一ルチアジァゾール誘導体を硫化剤と反応させることにより 製造することができる。
反応は、 溶媒中、 20〜： 150て、 好ましくは 50〜： 100 °C、 数分〜 6時間、 好ましくは 0. 5〜 2時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 一般式 [Π— b] で表されるァリールチアジアゾー ル誘導体 1当量に対して、 硫化剤は 1〜 5当量、 好ましくは 1〜 2当量である。 溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化 水素類、 ピリジン、 トリェチルァミン等のアミン類等を挙げることができる。 硫化剤としては五硫化リン、 ローソン試薬等を挙げることができる。
(製法 8)
Figure imgf000022_0001
[Π-d]
(反応式中、 R11, R12. R13， R17, Y1 及び η2 は前記と同じ意味を示す。 ） 一般式 [Π— d] で表されるァリールチアジアゾ一ル誘導体は、 一般式 [XII] で表される誘導体を、 一般式 [XIII] で表されるハロゲン化合物と反応させること により製造することができる。
反応は、 溶媒中、 塩基の存在下、 0〜 150 、 好ましくは 20〜 100 、 数分〜 24時間、 好ましくは 1〜 1 2時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 一般式 [XII] で表される誘導体の 1当量に対して、 一般式 [ΧΠΙ] で表されるハロゲン化合物は 1〜5当量、 好ましくは 1〜3当量、 塩基は 1〜 5当量、 好ましくは 1〜3当量である。
溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類、 ピリジン、 トリェチルァミ ン等のアミ ン類、 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 1, 3—ジメチルー 2—イ ミダゾリジ ノ ン、 リ ン酸へキサメチルトリアミ ド、 ァセトニトリル等の極性溶媒、 メタノー ル、 エタノール、 イソプロパノール、 t e r t—ブタノール等のアルコール類、 水等を挙げることができる。 塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミ ン、 N， N—ジイソプロピルェチル ァミ ン等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸力リウム、 水素化ナトリウム等の無機塩基、 ナトリウムメ トキシ ド、 ナトリウ ムェトキシ ド、 カリウム t e r t—ブトキシ ド等のアル力リ金厲アルコキシ ド等 を挙げることができる。
(製法 9)
Figure imgf000023_0001
[Π-e]
丫し R 19
Figure imgf000023_0002
[Π-f]
(反応式中、 R11, R12, R13, R19， Y1 , Υ2 , η2 及び Qは前記と同じ意味 を示す。 ）
一般式 [Π— f ] で表されるァリールチアジアゾール誘導体は、 一般式 [II一 e] で表されるァリールチアジアゾール誘導体を、 一般式 [XIV] で表される化合 物と反応させることにより製造することができる。
反応は、 溶媒中、 塩基の存在下、 0〜 1 50 、 好ましくは 20〜 100て、 数分〜 24時間、 好ましくは 1〜1 2時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 一般式 [II一 e] で表されるァリールチアジアゾー ル誘導体の 1当量に対して、 一般式 [XIV] で表される化合物は 1〜5当量、 好ま しくは 1 ~3当量、 塩基は 1 ~5当量、 好ましくは 1 ~3当量である。
溶媒としては、 へキサン、 シクロへキサン、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン等 の炭化水素類、 ジェチルエーテル、 テトラヒドロフラン、 ジォキサン、 ジメ トキ シェタン等のエーテル類、 ジクロロメタン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等のハロ ゲン化炭化水素類、 ピリジン、 トリェチルァミン等のアミン類、 N, N—ジメチ ルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 1, 3—ジメチルー 2—イミダゾリジ ノン、 リン酸へキサメチルトリアミ ド、 ァセトニトリル等の極性溶媒、 メタノー ル、 エタノール、 イソプロパノール、 t e r t—ブタノ一ル等のアルコール類、 水等を挙げることができる。
塩基としては、 ピリジン、 トリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチル ァミ ン等の有機塩基、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナトリウム、 炭 酸カリウム、 水素化ナトリゥム等の無機塩基、 ナトリウムメ トキシド、 ナトリウ ムェトキシド、 カリウム t e r t—ブトキシド等のアル力リ金属アルコキシド等 を挙げることができる。
(製法 10)
Figure imgf000024_0001
[Π -g] 一般式 [Π - g] (式中、 R11, R12, R13, R14, R18, Y1 及び Wは前記 と同じ意味を示す。 ） で表されるァリールチアジアゾール誘導体は、 製法 1、 2 または 3と同様の反応により製造することができる。
(製法 10— 1)
一般式 [Π— g] において、 R18が （カルボキシル基または力ルバモイル基で 置換された） 炭素数 1〜 6のアルキル基、 R11, R12, R13, R14, Y1 及び Wが 前記と同じ意味を表すァリールチアジアゾール誘導体は、 一般式 [Π— g] におい て、 R 18がシァノ基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基を示し、 R11, R12, R13, R14, Y1 及び Wは前記と同じ意味を表すァリールチアジアゾール誘導体 を、 加水分解することにより製造することもできる。
反応は、 溶媒中、 酸または塩基の存在下、 0〜 1 2 0て、 好ましくは 2 0〜 1 0 0て、 数分〜 1 2時間、 好ましくは 1〜6時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 基質 1当量に対して、 酸または塩基は 1〜5 0当 £、 好ましくは 1〜2 0当： Bである。
溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テトラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン等のエーテル類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シ ド、 1， 3 —ジメチルー 2 —イ ミダゾリ ジノ ン、 リ ン酸へキサメチルトリアミ ド、 ァセトニトリル等の極性溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 t e r t —ブタノ一ル等のアルコール類、 水等を挙げることができる。
塩基としては、 水酸化リチウム、 水酸化ナトリウム、 水酸化力リウム、 炭酸ナ トリウム、 炭酸力リゥム等の無機塩基、 ナトリウムメ トキシ ド、 ナ ト リウムエト キシ ド、 カリウム t e r t —ブトキシ ド等のアル力リ金厲アルコキシ ド等を挙げ ることができる。
酸としては、 ぎ酸、 酢酸、 トリフルォロ鲊酸、 塩酸、 臭酸、 硫酸等を挙げるこ とができる。
(製法 1 0 - 2 )
一般式 [Π— g ] において、 R 18が （炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換され た） カルボニル基で置換された炭素数 1〜 6のアルキル基を示し、 R ， R 12, R 13, R 14, Y 1 及び Wが前記と同じ意味を示すァリールチアジアゾール誘導体 は、 一般式 [Π— g ] において、 R 18がカルボキシル基で置換された炭素数 1〜6 のアルキル基を示し、 R 11, R 12, R 13, R 14, Y 1 及び Wが前記と同じ意味を示 すァリ一ルチアジァゾール誘導体を、 炭素数 1〜4のアルコールと反応させるこ とにより製造することもできる。
反応は、 溶媒中、 酸の存在下、 0〜1 2 0 、 好ましくは 2 0〜1 0 0 °C、 数 分〜 1 2時間、 好ましくは 1〜6時間で行う。
反応に供される試薬の量は、 基質 1当量に対して、 酸は 1〜5 0当量、 好まし くは】〜 2 0当量である。 溶媒としては、 ジェチルエーテル、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサン、 ジメ ト キシェタン等のエーテル類、 N , N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキ シド、 1 , 3—ジメチル一 2 —イ ミダゾリジノン、 リン酸へキサメチルトリアミ ド、 ァセトニトリル等の極性溶媒、 メタノール、 エタノール、 イソプロパノール、 t e r tーブタノール等のアルコール類、 水等を挙げることができる。
酸としては、 ぎ酸、 鲊酸、 トリフルォロ鲊酸、 塩酸、 臭酸、 硫酸等を挙げるこ とができる。
一般式 [ I ] 及び [Π] で表されるァリールチアジアゾ一ル誘導体の具体例を 表 1〜表 2 6に示すが、 本発明はこれらの化合物のみに限定されるものではない。
1
NR4R5
Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0002
2
Figure imgf000028_0001
3
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
4
Figure imgf000030_0001
化合物 R1 R2 R3 Y1 W NR'R5 番号
31 H o o 5- C職 Me -0- =0
Figure imgf000030_0002
32 H 5一 CH20H -0 - =0 -Ν
O
33 H 2 - C £ 5一 CH20H 一 0 - =0 _
Figure imgf000030_0003
/Me
34 H 2-C £ 一 0 - =0 -Ν
Xn-Pr
35 H 2-C £ 5-CN 一 0— =0
Figure imgf000030_0004
Me
36 H 2-C £ 5 - C02H 一 0 - =0 -N
Xn-Pr
.Me
37 H 2-C £ 5 - C02H _0 - =0 -N
CH2CH2CN
Me
38 H 2-C £ 5 - C02Me 一 0 - =0 - Nぐ Xn-Pr
39 H 5 - C02Me 一 0 - =0
XCH2CH2CN
Me
40 H 2-C £ 5 - C0NH2 一 0 - =0 -N(
Xn-Pr 5
NR4 R5
Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0002
6
Figure imgf000032_0001
7
Figure imgf000033_0001
8
NR4R5
Figure imgf000034_0001
化合物 R1 R2 R3 Yl W NR4RS 番
Me
65 H 2-C £ 3- CONH2 一 0 - =0 一 N\CH2CH2CN
.Me
66 H 2-C £ 3-CONHMe 一 0 - =0 -N
Figure imgf000034_0002
.Me
67 H 2-C£ 3-CONHMe 一 0 - =0 -N
、CH2CH2CN
68 H 2-C & 3- CONMe2 一 0 - =0
Figure imgf000034_0003
,Me
69 H 2-C i 3-CONMez 一 0 - =0 -N(
XCH2CH2CN
9
Figure imgf000035_0001
1 o
Figure imgf000036_0001
NR4R5
Figure imgf000037_0001
化合物 R1 R2 R3 Y1 W NR 番号
O C
90 2-C £ 3一 CO,H 6-C o o e 一 0 - =0 -
91 2-C £ 3 - C02Me 6-C £ 一 0 - =0
Figure imgf000037_0002
-Ν
Xn-Pr
92 2-C e 3 - C02Me 一 0 - =0 - NぐCH2CH2CN
93 2-C e 3 - CONH2 — 0 - =0 一
94 2-C £ 3一 CONH2 e-c £ 一 0 - =0 -
Figure imgf000037_0003
.Me
95 2-C £ 3-CONHMe — 0 - =0 -N(
Xn-Pr
Me
96 2-C e 3 - CONHMe 6-C £ 一 0 - =0 -N(
XCH2CH2CN
Me
97 2-c e 3 - CONMe2 6-c e 一 0 - =0 -N(
Xn-Pr
.Me
98 2 - C £ 3-CONMe2 一 0 - =0 -N<
XCH2CH2CN 1 2
一 NR4R5
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000038_0002
1 3
Figure imgf000039_0001
Figure imgf000039_0002
1 4
Figure imgf000040_0001
1 5
Figure imgf000041_0001
Figure imgf000041_0002
1 6
S02-NR9R10
Figure imgf000042_0001
化合物 R" R13 Y1 NRTT 番号
133 H H H 一 0 -
134 H H 2 - C £ 一 0 -
Figure imgf000042_0002
Me
135 H H 2 -Me 一 0 - -N(
Me
.Me
136 H H 2-MeO -0- -N
Me
137 H H 2 -NO, 一 0 -
138 H 2 - C £ e-c e 一 0 - -
139 H 2 - C £ 6 - C £ 一 0—
Figure imgf000042_0003
ノ Et
140 H 2 - C £ 6 - C £ — 0 - -N(
xEt
Me
141 H 2 - C £ 6-C £ -S- -N(
Me
.Me
142 H 2 - C £ 6 - C £ 一 S - n-Pr
Figure imgf000043_0001
番
化物
Ϊ 7 1 8
R"
Figure imgf000044_0001
化合物 Ru R12 R" Y1 n2 R17 番号
153 H H H 一 0 - 1 -SMe
154 H H 2-C £ -0- 1 -SMe
155 H 2-C ί e-c e 一 0 - 1 -SMe
156 H 2-C £ e-c £ 一 0— 1 -OMe
157 H 2-C e e-c £ 一 0 - 1 一 OCH2CH2OMe
158 H 2-C e 6-C £ 一 0 - 2 -SMe
159 H 2-C £ 6-C£ 一 0 - 2 -OMe
160 H 2-C £ 6-C £ 一 0 - 2 - Br
.Me
161 H 2~C £ 6-C £ 一 0 - 2 -N(
Xn-Pr
162 H 2-C £ e-c 一 S - 1 一 OCH2CH2OMe 1 9
Figure imgf000045_0001
化合物 R11 R12 R13 n3 番号
163 H H 2-C £ 0
164 H H 3-C £ 0
165 H H 4-C e 0
166 H H 2 - Me 0
167 H H 3 - Me 0
168 H H 4 - Me 0
169 H H 2-F 0
170 H H 3-F 0
171 H H 4-F 0
172 H H 2-CF3 0 20
Figure imgf000046_0001
化合物 R" R12 R13 n3 番号
173 H H 3-CF, 0
174 H H 0
175 H H .― I U2 0
176 H H 3— NO, 0
177 H H 4一 N02 0
178 H H 2-MeO 0
179 H H 3-MeO 0
180 H H 4-MeO 0
181 H H 2 - OH 0
182 H H 3 -OH 0 t
Figure imgf000047_0001
2 2
Figure imgf000048_0001
2 3
Figure imgf000049_0001
Figure imgf000049_0002
2 4
一 NR14R18
Figure imgf000050_0001
化合物 R" R'2 R13 Yl W NR"R'， 番号 t
O
207 H H H -0- =0
CH2CH2CN ノ
208 H H 2-C £ 一 0 - =0 -N<
XCH2CH2CN ノ M6
209 H H 3-C £ 一 0 - =0
XCH2CH2CN ノ丄 vie
210 H H 2 -Me 一 0 - =0 -N( ノ IV上 6
211 H H 3 - CF3 一 0 - =0 -N(
CH2CH2CN
Me
212 H H 2 -OMe _0 - =0
XCH2CH2CN
.Me
213 H H 2 -OH 一 0 - =0 -N(
XCH2CH2CN
Me
214 H H 2-N02 一 0 - =0 - <
CH2CH2CN
Me
215 H 2 -C £ 6-F 一 0 - =0 -N(
CH2CH2CN
.Me
216 H 5 - N02 一 0 - =0 -N< 2 5
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000051_0002
表 2 6
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000052_0002
—般式 [I] 及び [n] で表されるァリールチアジアゾール誘導体及びその塩 は、 有用な薬理学的性質、 特に抗ウィルス作用を有しており、 これらを含有する 医薬組成物は、 ウィルスに感染したあるいは感染する恐れのある人間の予防的ま たは治療的処置に有用である。
本発明の抗ウィルス剤の対象となるウィルスとしては例えば、 DNA型ウィル スでは、 ヘルぺスゥィルス科 (H e r p e s v i r i d a e) の単純ヘルぺスゥ イノレス 1型 (H e r p e s s i mp l e v i r u s t y p e 1) 、 単純へ ノレぺスゥイノレス 2型 （H e r p e s s i mp l e x v i r u s t y p e 2 ) 、 ヒ ト サ イ ト メ ガ ロ ウ イ ノレ ス （ H u m a n c y t o m e g a 1 o v i r u s 、 ェプスタ イ ン 一 ノヽ ーノレウイ ノレス ( E p s t e i n — B a r r v i r u s ) 、 水痘帯状疱疹ウ ィ ルス (V a r i c e l l a z o s t e r v i r u s) 、 ヘルぺスゥイノレス 6型
(H u m a n h e r p e s v i r u s 6 ) 、 アデノ ウイ ノレス科
(A d e n o v i r i d a e ) の ヒ ト アデノ ウ イ ノレス （H u m a n a d e nov i r u s) 、 へノヽトナヮイノレス† 、rie p a dn a v i r i d a e ) の B型肝炎ウィルス （H e p a t i t i s B v i r u s ) 、 パボーバウィル ス科 （P a p o v a v i r i d a e ) のヒ ト ノ、°ピロ一マウィルス （Huma n p a p i l l oma v i r u s ) 等を挙げることができる。
また、 本発明の対象となる R N A型ウィルスでは、 トガウィルス科
(T o g a V i r i d a e ) の風疹ウィルス （Ru b e l l a v i r u s) 、 日本脳炎ウ イ ノレス ( J a p a n e s e e n c e p h a 1 i t i s v i r u s) 、 C型肝炎ウィルス （He p a t i t i s C v i r u s ) 、 ノ ラ ミ ク ソウィルス科 （P a r amy x o v i r i d a e) のはしかウィルス
(M e a s 1 e s v i r u s) 、 R Sウイノレス (R e s p i r a t o r y s y n c y t i a 1 v i r u s ) 、 おたふく かぜウィルス （H u mp s v i r u s) 、 オルソミ クソゥイノレス科 (O r t h omy x o v i r i d a e ) のィンフルェンザウィルス （ I n f l u e n z a v i r u s) 、 ラブドウィル ス科 （R h a b d o v i r i d a'e ) の狂犬病ウイノレス （R a b i e s v i r u s ) 、 レ トロウィルス科 （R e t r o v i r i d a e) の T細胞白血病 ウイノレス (Huma n T- l ymp h o t r o p i c v i r u s) 、 ヒ ト先 疫不全ウ イ ノレス H u m a n i mm u n o d e f i c i e n c y v i r u s ) ^ ピコルナウィルス科 （P i c o r n a v i r i d a e) のヒ トポ リオウィルス （H um a n p o l i o v i r u s) 、 A型肝炎ウィルス
(H e p a t i t i s A v i r u s ) 等を挙げることができる。 その中で特 にヒ ト免疫不全ウィルス （H I V) に有効である。
一般式 [I] 及び もしくは [Π] で表されるァリールチアジアゾール誘導体 及びノまたはその塩を抗ウィルス剤として使用する場合、 経口投与、 非経口投与
(皮下、 静脈、 筋肉、 胸骨注射等） または直腸投与等に供することができる。 こ の場合、 一般式 [I] 及びノもしくは [II] で表されるァリールチアジアゾ一ル誘 導体及びノまたはその塩は適当な製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与 される。 製剤の形としては錠剤、 顆粒剤、 細粒剤、 散剤、 カプセル剤、 注射剤、 点眼剤、 眼軟膏剤または坐剤等が用いられる。 製剤に含まれる有効成分量は約 0. 01〜99. 99%である。 投与量は、 対象とするウィルスの種類、 症状、 年齢、 投与方法によっても異なるが、 通常、 有効成分量として約 0. 01〜50 Omg Zk gZ日である。
次に、 実施例によって本発明を具体的に説明するが、 本発明はこれらの実施例 のみに限定されるものではない。
実施例 1
N. N—ジメチル [3— (3—アミ ノー 2, 6—ジクロ口フエニル） 一 1, 2. 5—チアジアゾールー 4ーィル 1 カーバメー トの製造 （化合物番号 70)
N， N—ジメチル [3— (2， 6—ジクロロー 3—二トロフエニル） 一 1, 2， 5—チアジアゾールー 4一ィル] カーバメー ト 1 0 Omgをエタノール 1 0m lに溶かした溶液に、 酸化白金 101118、 齚酸0. 1m lを加え、 水素雰 囲気下、 室温で搜拌した。 2時間後、 反応混合液をセライ トにて濂過した。 濂液 は濃縮後、 シリカゲル分取用薄層クロマ トグラフィーにて精製し、 N, N—ジメ チル [3— （3—アミノー 2, 6—ジクロ口フエニル） 一 1, 2, 5—チアジア ゾールー 4一ィル] カーバメート 8 Omgを得た。
融点： 120〜 1 23
^-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： 5p pm)
： 2. 90 ( s , 3H) , 2. 95 ( s , 3 H) , 4. 3 (b r s， 2 H) , 6. 80 (d, J = 9 H z, 1 H) , 7. 1 6 (d, J = 9 H z, 1 H)
I R (KB r、 c m"1)
： 3480, 3460, 3390, 3350, 1740， 1 620， 1460, 1 370, 1 325, 1220, 1 150, 815
実施例 1と同様な方法により得た代表的化合物の物性を、 実施例 2〜 5に示す。 実施例 2
N.— N—ジメチル し 3— （5—アミ ノー 2—クロ口フエニル） 一 1._ 2よ 5 ーチアジアゾールー 4—ィル] カーバメー ト （化合物番号 21)
融点： 121〜： I 24
iH - NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： S p pm)
： 2. 93 ( s , 3H) , 3. 03 (s, 3 H) , 3. 4 (b r s, 2 H) , 6. 70 (d d, J = 3 , 8. 5 H z , 1 H) , 6. 76 (d, J = 3 H z , 1 H) ， 7. 22 (d, J =8. 5 H z, 1 H)
I R (KB r、 cm—1)
： 3440, 3340， 1730, 1 595， 1455, 1 375, 1 1 60， 81 0
実施例 3
N—メチルー N—プロピル [3— （3—アミ ノー 2—クロロー 6—フルォロ フエニル） 一 1， 2, 5—チアジアゾールー 4一ィル] カーバメー ト （化合物番 号 99)
油状物
!H-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： δ p pm)
： [0. 80 ( t , J = 7. 5 H z) , 0. 8 1 ( t , J = 7. 5 H z) , 3 H ) ] , [ 1. 4 8 ( s e x t e t , J = 7. 5 H z ) , 1. 5 0 (s e x t e t , J = 7. 5 H z ) , 2 H) , [2. 9 1 ( s ) , 2. 9 5 (s) ， 3H〕 ， [3. 20 ( t , J = 7. 5 H z) , 3. 25 (t, J = 7. 5 H z) , 2 H] , 3. 9 (b r s， 2 H) , 6. 7〜7. 1 (m, 2 H)
I R (n e a t、 c m— 1)
： 3470, 3360， 1735, 1475, 1 385, 1 210, 1 1 50 実施例 4
N—メチルー N—プロピル [3— （3—アミ ノー 2， 6—ジクロロフヱニル） - 1 , 2, 5—チアジアゾール— 4—ィル] カーバメー ト （化合物番号 71 ) 油状物
!H-NMR (溶媒： C DC 13 、 単位： <5 p pm)
： [0. 75 ( t , J = 7. 5 H z ) , 0. 76 ( t , J = 7. 5 H z ) , 3 H) ] ， [ 1. 4 4 ( s e x t e t , J = 7 5 H z ) , 1. 4 5
(s e x t e t , J = 7. 5 H z ) , 2 H] , [ 2 89 ( s ) , 2. 90
(s) , 3H] , [3. 1 6 ( t , J = 7. 5 H z) , 3. 21 ( t , J = 7. 5 H z ) , 2 H] , 4. 2 6 (b r s , 2 H) ， [ 6. 7 8 ( d, J = 9H z) ， 6. 79 (d, J = 9 H z) , 1 H] , 7. 14 (d, J = 9 H z, 1 H)
I R ( n e a t、 c m_l)
： 3480, 3360， 1740, 1620, 1460， 1 380, 1220， 1 1 50
実施例 5
N—メチルー N—プロピル [3— （5—アミノー 2—クロ口フエニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾール— 4一ィル] カーバメー ト （化合物番号 22)
油状物
!H-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： 5 p pm)
： [0. 8 1 ( t， J = 7. 5 H z) ， 0. 83 ( t , J = 7. 5 H z) , 3 H ) ] , [ 1. 5 0 ( s e x t e t , J = 7. 5 H z ) , 1. 5 3 ( s e x t e t , J = 7. 5 H z ) , 2 H) , [2. 9 1 ( s ) , 2. 99 (s) . 3 H] , [3. 20 (t, J = 7. 5 H z) , 3. 29 ( t , J = 7. 5 H z) , 2 H] , 3. 70 (b r s， 2H) ， [6. 68 (d d, J = 3, 8. 5 H z ) , 6. 74 (d, J = 3 H z ) , 6. 75 (d， J = 3 H z) , 1 H] , 7. 20 (d, J = 8. 5 H z, 1 H)
I R ( n e a t、 c m— 1)
： 3460, 3360, 1 735, 1460, 1390, 1 305, 1 210, 1 1 50
実施例 6
N 1—ジェチルーN 2— [3 - (2, 6—ジクロロフエニル） 一 1, 2, 5— チアジアゾールー 4一ィル] ホルムァミ ジンの製造 （化合物番号 1 30)
N, N—ジェチルホルムアミ ド 0. 2 gをベンゼン 1 m 1に溶かした溶液に、 ォキシ塩化リン 0. 1 5 gを加え、 室温にて 1 2時間撹拌した。 3— （2, 6— ジクロロフエニル） 一 4一アミ ノー 1， 2, 5—チアジアゾール 0. 1 2 gを反 応混合液へ加え、 1時間加熱還流した。 室温まで放冷後、 反応混合液を水へ注ぎ エーテルで抽出した。 エーテル層は 10%炭酸水素ナト リウム、 水でそれぞれ 2 回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 N 1—ジェチル一N2— [3— (2, 6—ジクロロフ ェニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾールー 4一ィル] ホルムアミ ジン 0. 1 5 g を得た。
油状物
!H-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： 5 p pm)
: 1. 00 ( t， J = 7 H z, 3 H) , 1. 1 7 ( t , J = 7 H z , 3 H) , [3. 28 (q, J = 7 H z) , 3. 30 (q, J = 7 H z) , 4 H] ， 7. 2 〜7. 4 (m, 3H) , 8. 32 (s, 1 H)
I R (n e a t、 c m"1)
： 1 61 0, 1485, 1460, 1425, 1395, 1 360, 1 125, 795
実施例 6と同様な方法により得た代表的化合物の物性を実施例 7〜 1 0に示す。 実施例 7
N1—ジメチルー N2— [3— （2. 6—ジクロ口フエニル） 一 1, 2, 5—チア ジァゾール— 4一ィル] ホルムアミ ジン （化合物番号 1 27)
融点： 100〜 1 03
AH-NMR (溶媒： C DC 1。 、 単位： 5 p pm)
: 2. 88 (s, 3H) ， 3. 04 (s， 3 H) , 7. 2〜7. 4 (m, 3H) , 8. 35 ( s , 1 H)
I R (KB r、 c m"1)
： 1630, 1 505, 1470, 1430, 1390, 1 1 20, 1 105, 実施例 8 N1—メチルー N1—プロピル一 N2— [3— （2, 6—ジクロロフヱニル） 一 1. 2, 5—チアジアゾールー 4一ィル] ホルムアミ ジン （化合物番号 1 28) 油状物
!H-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： 5 p pm)
: 0. 73 (t, J = 7H z, 1 H) , 0. 88 (t, J =7Hz， 2 H) , 1. 4〜1. 7 (m, 2H) , 2. 86 (s, 2 H) , 3. 02 (s, 1 H) , 3. 25 (q, J = 7 H z, 2 H) , 7. 2〜7. 4 (m, 3 H) ， 8. 35 ( s , 1 H)
I R (n e a t c m一 1)
: 1 61 5, 1490， 1465, 1430, 1 390, 1 125 795 実施例 9
N1—ジェチル一 N2— [3 - (2, 6—ジクロ口フエニル） 一 1. 2. 5 -チア ジァゾ一ルー 4—ィル] ァセ トアミ ジン （化合物番号 1 31 )
融点： 39〜 40
^-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： δ p pm)
: 0. 85 (b r s , 3 H) , 1. 1 1 (b r s, 3H) , 2. 20 (s, 3H) , 3. 29 (q, J = 7 H z, 4 H) , 7. 2〜7. 4 (m, 3 H)
I R (KB r、 c m"1)
： 1 560, 1 550， 1425， 1 390， 1355， 790
実施例 1 0
N'—ジェチルー N2— [3— (2, 6—ジクロ口フエニル） 一 1, 2, 5—チア ジァゾ一ルー 4一ィル] ベンズアミジン （化合物番号 1 32)
融点： 54〜 55
^-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： 5 p pm)
: 0. 9 9 ( t , J = 7 H z , 6 H) , 3. 03 (b r q, J = 7 H z , 2H) , 3. 49 (b r q, J =7Hz, 2 H) , 7. ：!〜 7. 5 (m, 8 H)
I R (KB r、 c m"1)
： 1 565, 1 555, 1425, 1 390， 1 360, 790， 780 実施例 1 1
4一 （2—クロ口フエニル） 一 1， 2. 5—チアジアゾールー 3—カルボン酸 の製造 （化合物番号 163)
3—プロモー 4一 （2—クロ口フ エニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾール 280mg、 シアン化鋦 1 8 Omgを 1 , 3—ジメチルー 2—イ ミダゾリジノン 中、 150 、 12時間 ¾拌した。 放冷後、 反応混合物は水へ注ぎ、 ジェチルエー テルで抽出した。 ジェチルエーテル層は希水酸化ナト リウム、 水で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一に て精製し、 3— (2—クロ口フエニル） 一 4—シァノ一 1, 2, 5—チアジアゾー ル 1 2 Omgを得た。 次に、 得られた 3— （2—クロロフヱニル） —4一シァノ - 1 , 2， 5—チアジアゾール 120mg、 5 %水酸化ナ ト リウム 6 m 1をエタ ノール 2m 1中、 1時間、 加熱還流した。 放冷後、 反応混合物は希塩酸中へ注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 ジェチルエーテル層は水で洗浄した。 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 4一 （2—クロ口フエニル） 一 1 , 2, 5—チアジアゾールー 3—カルボン酸 1 0 Omgを得た。
融点： 1 1 2〜： I 14
I R (KB r、 c m"1)
: 3600〜 2400, 1705, 1270, 1240, 1 1 65, 750 元素分析 （％) ： CnHcC 1 N202Sとして
計算値： C ; 44. 92, H； 2. 09, N； 1 1. 64
実測値： C ; 44. 64, H； 2. 1 9， N； 1 1. 52
実施例 1 1と同様な方法により得た代表的化合物の物性を実施例 1 2〜22に 示す。
実施例 1 2
4一 （3—クロ口フエニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾールー 3—力ルボン酸 (化合物番号 1 64)
融点： 1 63〜 165 I R (KB r、 cm"1)
: 3200〜2400, 1 700, 1 460, 1 270, 1 1 60， 770 元素分析 （％) ： C9H5C 1 Nj^OoSとして
計算値： C ; 44. 92, H ； 2. 09， N ； 1 1. 64
実測値： C ; 44. 94, H ； 2. 38, N； 1 1. 84
実施例 1 3
4一 （4ークロロフヱニル） 一 1. 2, 5—チアジアゾール - 3—カルボン酸 (化合物番号 1 65)
融点： 1 57〜 1 58て
I R (KB r、 cm—1)
： 3300〜 2400， 1 00, 1 465, 1440, 1 295, 1 1 60, 1 090， 820
元素分析 （％) C9H5C 1 No02Sとして
計算値： C ； 44 92, H ； 2. 09, N ； 1 1 64
実測値： C ； 44 68， H ； 2. 32， N ； 1 1 5 1
実施例 1 4
4一 （ 2— トリル） 一 1. 2, 5—チアジアゾール— 3一力ルボン酸 （化合物 番号 1 66 )
融点： 1 1 9〜 1 2 1
I R (KB r、 cm—1)
： 3300-2400, 1 700, 4 60, 1 450. 1 260, 1 1 55, 850, 765, 74 5
元素分析 （％) ： C1()H8N202Sとして
計算値： C ; 54. 53， H ； 3. 66， N 1 2 2
実測値： C ; 54. 29, H ； 3. 89， N 1 2 1
実施例 1 5
4一 （3— ト リル） 一 1, 2, 5—チアジアゾール— 3—力ルボン酸 （化合物 番号 1 67) 融点： 1 18 ~ 1 20て
I R (KB r、 cm"1)
: 3200〜2400， 1700, 1460, 1450, 1 280, 1 140, 770
元素分析 （％) C10H8N2O2Sとして
計算値： C ; 54. 5533,, HH ;； 33.. 6666,, NN； 12. 72
実測値： C ; 54. 4422,, HH ;； 33.. 5566,, NN； 12. 71
実施例 1 6
4一 （4一 ト リル） 一 1. 2, 5—チアジアゾールー 3—力ルボン酸 (化合物 番号 1 68 )
融点： 1 28 ~ 1 30て
I R (KB r、 cm"1)
： 3300-2400, 1700， 1455, 1435, 1 295, 1 1 50 元素分析 （％) ： C10H8N2O2Sとして
計算値： C ; 54. 53, H； 3. 66, N 1 2. 72
実測値： C ; 54. 33, H； 3. 62, N 1 2. 59
実施例 17
4一 （3—フルオロフェニル） 一 1. 2. 5—チアジアゾールー 3—カルボン 酸 （化合物番号 1 70)
融点： 1 53〜 1 56 °C
I R (KB r、 c m"1)
: 3200〜2400, 1700, 1460, 1210， 870, 855, 770 元素分析 （％) ： C。HcFN202Sとして
計算値： C ; 48. 2 1, H； 2. 25， N； 12. 49
実測値： C ; 48. 04, H； 2. 54, N； 12. 69
実施例 18
4一 （4一フルオロフェニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾールー 3—力ルボン 酸 （化合物番号 1 71) 融点： 1 65〜： I 66て
I R (KB r、 c m"1)
： 3300-2400, 1 700, 1 460, 440, 1 220, 1 1 60 830
元素分析 （％) CoH^FNgOgSとして
計算値： C ； 48 2 1, H ； 2. 25, N 12. 49
実測値： C ； 47 97， H； 2. 47, N 1 2. 48
実施例 1 9
4一 （3— ト リフルォロメチルフヱニル） 一 1. 2. 5—チアジアゾールー 3 一力ルボン (化合物番号 1 73)
融点： 1 22〜 1 24て
I R (KB r、 c m"1)
: 3200〜2400, 1 700， 1 325, 1 295, 1 1 55, 1 1 1 0 元素分析 （％) :
Figure imgf000062_0001
として
計算値： C ; 43. 80， H ； 1. 84, N ； 1 0. 22
実測値： C ; 4 3. 63, H ； 2. 1 3, N ； 1 0. 4 1
実施例 20
4— (4一 ト リフルォロメチルフエニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾールー 3 一カルボン酸 （化合物番号 1 74)
融点： 1 35〜 1 37て
I R (KB r、 c m"1)
: 3 200〜2400， 1 700, 1 460, 1 320， 1 1 60, 1 1 1 0 元素分析 （％) : C10H5F3N2O2Sとして
計算値： C ; 4 3. 80, H ； 1. 84, N ； 1 0. 22
実測値： C ; 43. 56， H ； 2. 06， N ； 1 0. 20
実施例 2 1
4一 （ 3—二トロフヱニル） 一 1. 2, 5—チアジアゾール— 3—力ルボン酸 (化合物番号 1 76) 融点： 1 93〜 1 94て
I R (KB r、 cm—1)
: 3400〜2400, 1705, 1 525, 1465, 1 340
元素分析 （％) ： C9H5N304Sとして
計算値： C ; 43. 03， H； 2. 01, N 1 6. 73
実測値： C ; 42. 86, H； 2. 29, N 1 6. 92
実施例 22
4一 （4—メ トキシフエ二ル） 一 1， 2. 5—チアジアゾールー 3—カルボン 酸 （化合物番号 1 80)
融点： 1 1 8〜： I 20て
I R (KB r、 cm— 1)
： 3200-2400, 1700, 1605 1460, 1440， 1 250, 1 1 55
元素分析 （％) C10H8N2O3Sとして
計算値： C ； 50 84, H； 3. 4 1, N 1 1 86
実測値： C ； 50 60, H； 3. 64, N 1 1 85
実施例 23
N—メチル一N—プロピル 4一 （2—クロ口フ ニル） 一 1,_ 2, 5—チア ジァゾ一ルー 3—カルボキサアミ ドの製造 （化合物番号 1 95)
4— ( 2—クロ口フエニル） 一 1 , 2, 5—チアジアゾールー 3—力ルボン酸 50mgをジクロロメタン lm lに溶かした溶液に、 塩化チォニル 70 m gを加 え、 1時間撹拌した。 室温まで放冷後、 未反応の塩化チォニルを減圧下に留去し、 残渣にジクロロメタン lm 1、 メチルプロピルアミ ン 73mgを加え、 室温で撹 拌した。 6時間後、 反応混合液を水へ注ぎジクロロメタンで抽出した。 ジクロロ メ夕ン層は希塩酸、 1 0%炭酸水素ナト リウム、 水でそれぞれ 2回洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲル分取用薄層クロマトグラフィー にて精製し、 N—メチル—N—プロピル 4— (2—クロ口フエ二ル） 一 1， 2， 5—チアジアゾールー 3—カルボキサァミ ド 5 Omgを得た。 油状物
^-NMR (溶媒： CDC 13、 単位： <5 p pm)
： [ 0. 85 ( t , J = 7. 5 H z ) , 0. 88 ( t , 3 = 7. 5 H z ) , 3 H] , 1. 5〜： I . 8 (m， 2 H) , [3. 02 (s) , 3. 03 (s) , 3 H) , [3. 2 1 ( t , J = 7. 5 H z ) , 3. 2 1 ( d d , J = 6 , 9 H z) , 1 H] , [3. 43 (t, J = 7. 5 H z) , 3. 43 (d d， J = 6, 9H z) , 1 H] , 7. 3〜7. 6 (m, 4 H)
実施例 23と同様な方法により得た代表的化合物の物性を実施例 24〜 25に 示す。
実施例 24
N—メ トキシー N—メチル 4一フヱニルー 1, 2, 5—チアジアゾールー 3 —カルボキサアミ ド （化合物番号 1 94)
- NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： 5 p pm)
： 3. 3 (s, 3 H) , 3. 5 ( s , 3 H) ， 7. 2〜7. 9 (m, 5 H) I R (KB r、 cm一1)
： 1655, 1480, 1430, 1 360, 970, 750
実施例 25
N— （4一クロロー 2—フルオロフヱニル） 4— (4ークロロフヱニル） 一 1. 2, 5—チアジアゾール— 3 -カルボキサアミ ド （化合物番号 198) iH— NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： （5 p pm)
： 7. 0〜7. 8 (m, 6H) . 8. 3 (t, J = 8H z, 1 H) , 9. 1 (b r s , 1 H)
I R (KB r、 cm-1)
： 1 690, 1 590, 1 520, 1480, 14 10, 820
実施例 26
{3— （2—クロ口フエ二ル） 一 1, 2, 5—チアジアゾール一 4ーィル } 酢 酸の製造 （化合物番号 185)
3—プロモメチルー 4一 （2—クロ口フエニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾー ル 290mg、 シアン化ナトリウム 49mgを N, N—ジメチルホルムァミ ド中、 90 、 3時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物は水へ注ぎ、 ジェチルエーテルで 抽出した。 ジェチルエーテル層は希水酸化ナトリウム、 水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製 し、 3— （2—クロ口フエニル） 一 4—シァノメチル一 1, 2, 5—チアジアゾー ル 1 5 Omgを得た。 次に、 得られた 3— （2—クロ口フエニル） 一 4一シァノ メチル— 1, 2, 5—チアジアゾール 1 5 Omg、 5%水酸化ナトリウム 6m 1 をエタノール 2 m 1中、 1時間、 加熱還流した。 放冷後、 反応混合物は希塩酸中 へ注ぎ、 ジェチルエーテルで抽出した。 ジェチルエーテル層は水で洗浄した。 無 水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一に て精製し、 {3— (2—クロ口フエ二ル） 一 1， 2, 5—チアジアゾール一4— ィル } 酢酸 1 2 Omgを得た。 ◊
- NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： 5 p pm)
： 3. 95 (s, 2 H) , 7. 3〜7. 6 (m, 3 H) ， 8. 4 (b r s , 1 Η)
実施例 27
Ν—メチルー Ν—プロピル [3— （2—クロロフヱニル） 一 1. 2. 5—チ アジアゾールー 4一ィル] ァセトアミ ドの製造 （化合物番号 202)
[3— （2—クロ口フエニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾールー 4—ィル] 酢 酸 30mgをジクロロメタン lm lに溶かした溶液に、 塩化チォニル 6 Omgを 加え、 1時間撹拌した。 室温まで放冷後、 未反応の塩化チォニルを減圧下に留去 し、 残渣にジクロロメタン lm l、 メチルプロピルァミン 73 m gを加え、 室温 で撹拌した。 6時間後、 反応混合液を水へ注ぎジクロロメタンで抽出した。 ジク ロロメタン層は希塩酸、 10%炭酸水素ナトリウム、 水でそれぞれ 2回洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲル分取用薄雇クロマトグラフ ィ一にて精製し、 N—メチル一N—プロピル [3— （2—クロ口フエニル） ― 1, 2, 5—チアジアゾールー 4—ィル] ァセ トアミ ド 2 Omgを得た。
油状物 !H-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： <5 p pm)
： [0. 82 ( t , J = 7. 5 H z ) , 0. 83 ( t , J = 7. 5 H z ) , 3H] , 1. 3〜： I . 6 (m, 2 H) , [2. 86 (s) ， 2. 97 ( s ) , 3H] , [3. 21 (t, J =7. 5Hz) , 3. 28 ( t, J =7. 5Hz) , 2 H] , 3. 92 (s, 2 H) , 7. 3〜7. 6 (m. 4 H) 。
実施例 28
N— （3—カルボキシプロピル） 一 N—メチル 「3— （2. 6—ジクロロフ ェニル） ー 1, 2， 5—チアジアゾールー 4一ィル] カーバメー トの製造 （化合 物番号 222)
3— （2, 6—ジクロロフエニル） 一 4 -ヒ ドロキシ一 1 , 2, 5—チアジア ゾール 490mg、 ビス （ト リクロロメチル） カーボネー ト 21 Omgをジクロ ロメタン 1 Om 1に溶かした溶液に、 ピリジン 17 Omgを加え、 室温で撹拌し た。 1 2時間後、 4一 （メチルァミ ノ） 酪酸塩酸塩 34 Omg、 N, N—ジイソ プロピルェチルアミン 57 Omgを加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物 は水へ注ぎジクロロメタンで抽出した。 ジクロロメタン層は希塩酸、 水で洗浄し た。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 澳縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフ ィ一にて精製し、 N— (3—カルボキシプロピル） — N—メチル [3— (2, 6—ジクロ口フエニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾール一 4—ィル] カーバメー ト 51 Omgを得た。
融点： 1 25〜 126
!H-NMR (溶媒： CDC 13 ヽ 単位： 5 p p m)
： 1. 6〜 1. 9 (m, 2 H) , 2. 1〜 2. 3 (m， 2 H) . [2. 90 (s) , 2. 95 (s) , 3H] , [3. 26 (t， J = 7. OH z) , 3. 32 ( t, J = 7. OH z) , 2 H] , 7. 2〜7. 5 (m, 3H) , 8. 5 (b r s, 1 H)
I R (KB r、 cm—1)
： 3400-2400, 1740, 700, 1430, 1 380, 1 295, 1 230, 1 180, 790 実施例 28と同様な方法により得た代表的化合物の物性を実施例 29に示す。 実施例 29
N— （シァノメチル） 一 N—メチル [3— （2. 6—ジクロロフヱニル） —一 1 , 2, 5—チアジアゾールー 4一ィル] カーバメー ト （化合物番号 2 1 8) 融点： 1 06〜： I 07て
!H-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： <5 p pm)
： [3.02(s), 3.09(s), 3H], [4.20(s), 4.25(s), 2H], 7.3 〜7· 5(m, 3H)
I R (KB r、 cm"1)
： 2250, 1 745, 1 430, 1 380， 1 280， 1 230, 1 205， 1 1 35, 790, 770
実施例 30
N— （2—シァノエチル） 一 N—メチル [3— （2, 6—ジクロロフヱニル） — 1 , 2, 5—チアジアゾール— 4一ィル] カーバメー トの製造 （化合物番号 2 1 9)
3— （2, 6—ジクロ口フエニル） 一 4ーヒ ドロキシ一 1 , 2， 5—チアジア ゾール 1. 98 g、 ビス （トリクロロメチル） カーボネート 0. 8 gをジクロ口 メタン 50m 1に溶かした溶液に、 ピリジン 0. 7 gを加え、 室温で撹拌した。 1 2時間後、 N— (2—シァノエチル） 一 N—メチルァミ ン 1. 5 1 gを加え、 室温で 1 2時間撹拌した。 反応混合物は水へ注ぎジクロロメタンで抽出した。 ジ クロロメタン雇は希塩酸、 1 0%炭酸水素ナトリウム、 水で洗浄した。 無水硫酸 マグネシウムで乾燥し、 港縮後、 シリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一にて精製 し、 N— （2—シァノエチル） 一 N—メチル [3— （2, 6—ジクロ口フエ二 ル） 一 1， 2, 5—チアジアゾールー 4—ィル] カーバメー ト 2. 8 gを得た。 油状物
!H-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： 5 p pm)
： [2. 4 6 ( t , J = 6. 5 H z ) ， 2. 5 1 ( t， J = 6. 5 H z) , 2H] ， [3. 04 (s) , 3. 1 2 (s) , 3 H] , [3. 49 (t, J =6. 5 H z) , 3. 59 ( t, J = 6. 5 H z ) , 2 H] , 7. 3〜7. 55 (m, 3 H)
I R (n e a t、 c m"1)
： 2250, 1740, 1430, 1380. 1230, 1 195, 1 125, 790
実施例 30と同様な方法により得た代表的化合物の物性を実施例 31に示す。 実施例 31
N— （2—ヒ ドロキシェチル） 一 N—メチル [3— （2. 6—ジクロ口フエ ニル） 一 1 , 2， 5—チアジアゾールー 4ーィル 1 カーバメー ト （化合物番号
220)
融点： 1 05〜 106
!H-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： 5 p pm)
: 2. l (b r s, 1 H) ， [2. 97 (s) , 3. 02 (s) , 3 H] .
[3. 36 (t, J = 5. 5Hz) ， 3. 41 (t, J = 5. 5Hz) ， 2 H] , 3. 64 ( t , J = 5. 5 H z, 2H) ， 7. 3-7. 5 (m, 3 H)
I R (KB r、 cm一1)
： 3550, 1 725, 1430, 1 380, 1 220, 1 1 30, 790 実施例 30と同様な方法により得た化合物の物性を実施例 32, 33に示す。 実施例 32
N—メチルー N—プロピル [3— (2. 6—ジクロロー 3—シァノフエニル） - 1 , 2, 5—チアジアゾールー 4—ィル 1 カーバメー ト （化合物番号 87) 油状物
1 H-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： δ p pm)
： [0. 76 ( t, J = 7. 4 H z ) , 0. 80 ( t , J = 7. 4 H z ) ,
3 H ] , [ 1 . 4 6 ( s e x t e t , J = 7. 4 H z ) , 1 . 5 0 (s e x t e t , J = 7. 4 H z) , 2 H] , [2. 89 ( s ) , 2. 96 (s) , 3H] , [3. 18 (t, J = 7. 4 H z) , 3. 25 (t, J = 7.
4 H z) , 2H] , 7. 55 (d, J =8. 5Hz, 1 H) ， 〔7. 71 (d, J = 8. 5 H z) , 7. 73 (d, J = 8. 5 H z ) , 1 H] I R (n e a t；、 cm -1 )
： 2230, 1740, 1 395, 1 365, 1 145
実施例 33
N—メチル一 N—プロピル [3— （2, 6—ジクロロー 3—メ トキシカルボ 二ルフヱニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾール一 4—ィル 1 カーバメー ト （化合 物番号 91 )
油状物
1 H-NMR (溶媒： CDC 13 、単位： 5ppm)
： [0. 75 ( t , J = 7. 4 H z ) , 0. 77 ( t , J = 7. 4 H z ) 3H] , [1. 40 ( t , J = 7. 4 H z, 3 H) , 1. 45 (s e x t e t J = 7. 4 H z, 2 H) , [2. 90 (s) , 2. 93 (s) , 3H] , [3 18 ( t , J = 7. 4 H z) , 3. 22 (t， J = 7. 4 H z ) , 2 H] , 4 4 1 (q, J = 7. 4 H z, 2 H) ， 7. 48 (d, J = 8. 4 H z, 1 H) [7. 83 (d, J = 8. 4 H z) , 7. 85 (d, J = 8. 4 H z) , 1 H]
I R (n e a t；、 c m"1)
： 1750, 1 745, 1 395, 1 365， 1 300, 1 280, 1 220, 1 1 80, 1 145
実施例 34
N—メチルー N—プロピル 「3— （3—力ルバモイルー 2. 6—ジクロロフ ェニル） — 1, 2. 5—チアジアゾールー 4—ィル] カーバメー トの製造 （化合 物番号 93)
3— （3—力ルバモイルー 2, 6—ジクロロフヱニル） 一4—ヒ ドロキシー 1, 2, 5—チアジアゾール 80mg、 炭酸力リウム 41mg、 N—メチルー N—プ 口ピルカルバモイルクロリ ド 4 1 m gをァセトニトリル中、 12時間加熱還流し た。 放冷後、 反応混合物は希塩酸中へ注ぎ、 エーテルで抽出した。 エーテル層は 水、 飽和食塩水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 港縮後、 シリカゲ ルカラムクロマトグラフィーにて精製し、 N—メチル—N—プロピル [3— (3 一力ルバモイルー 2, 6—ジクロ口フエニル） - 1 , 2, 5—チアジアゾ一ルー 4 -ィル] カーバメー ト 4 1 mgを得た。
油状物
1 H-NMR (溶媒： C DC 1。 、 単位： 5 p pm)
： [0. 78 (t， J = 7. 3H z, 3H) ， 1. 48 (s e x t e t, J =7. 3Hz, 2H) , [2. 90 (s) , 2. 94 (s) , 3 H] , [3. 18 (t, J = 7. 3 H z) , 3. 23 ( t， J = 7. 3 H z) , 2 H] , [6. 2 1 (b s) , 6. 31 (b s) , 2H] ， 7. 50 (d, J =8. 4 H z, 1H) ，
[7. 78 (d, J = 8. 4Hz) , 7. 80 (d, J = 8. 4H z) , 1 H]
I R (n e a t c m
： 3450, 3330， 3200, 1735， 1 670, 1400, 1 360, 1 225, 1 150
実施例 34と同様な方法により得た化合物の物性を実施例 35に示す。
実施例 35
N—メチル一N—プロピル [3— （3—カルボキシルー 2, 6一ジ^ロロフ. ェニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾール— 4ーィル 1 カーバメー ト （化合物番号 89)
油状物
1 H-NMR (溶媒： C DC 13 、 単位： 5 p pm)
： [0. 66 ( t , J = 7. 6 H z ) , 0. 7 1 ( t , J = 7. 6 H z ) , 3 H] , 1. 2〜1. 5 (m, 2 H) , [2. 69 (s) , 2. 83 (s) ， 3 H] , 2. 9 〜3. 2 (m, 2 H) , 7. 26 (d, J = 8. 1 H z, 1 H) , 7. 5〜7. 7 (m, 1 H)
I R (n e a t c m
: 3700-3 1 00, 1 740， 1600, 1400, 1 390, 1360, 1230, 1 1 50
実施例 36
N— （2—力ルバモイルェチル） 一 N—メチル [3— （2. 6—ジクロロフ ェニル） 一 2 5—チアジアゾール— 4ーィル 1 カーバメー トの 造 （化合 物番号 223)
N— （2—シァノエチル） 一 N—メチル [3— (2, 6—ジクロロフヱニル） 一 1, 2， 5—チアジアゾールー 4一ィル] カーバメー ト 36 Omgをエタノー ル 3 m 1に溶かした溶液に、 濃塩酸 6 m 1を加え、 3 0 、 2時間搜拌した。 反 応混合物は水へ注ぎジェチルエーテルで抽出した。 ジェチルエーテル層は希塩酸、 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 澳縮後、 シリカゲルカラムクロ マトグラフィ一にて精製し、 N— （2—力ルバモイルェチル） 一 N—メチル [3 一 （2, 6—ジクロ口フエニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾールー 4一ィル] カー バメート 24 Omgを得た。
融点： 1 60〜： I 61て
!H- MR (溶媒： CDC 13 、 単位： 5 p pm)
： [2. 40 ( t , J = 7. 0 H z ) , 2. 44 ( t， J = 7. 0 H z) , 2H] , [2. 95 (s) , 3. 00 (s) , 3 H] , [3. 52 (t, J = 7. 0H z ) , 3. 59 ( t , J = 7. 0 H z) , 2 H] , [5. 43 (b r s) , 5. 81 (b r s) , 2 H] , 7. 3〜7. 5 (m, 3 H)
I R (KB r、 cm—
： 3440, 3300, 3200， 1735, 1680, 1 620, 1455, 1430, 1 380, 1305, 1230， 1 190, 1 130, 790, 780 実施例 37
N— （2—カルボキシェチル） 一N—メチル 「3— （2, 6—ジクロロフエ ニル） 一 1, 2， 5—チアジアゾールー 4—ィル] カーバメー トの製造 （化合物 番号 221 )
N— （2—シァノエチル） 一 N—メチル [3— (2, 6—ジクロ口フエニル） - 1 , 2, 5—チアジアゾール— 4—ィル] カーバメー ト 36 Omgに、 濃塩酸 10m lを加え、 60 、 6時間撹拌した。 反応混合物は水へ注ぎジェチルエー テルで抽出した。 ジェチルエーテル層は希塩酸、 水で洗浄した。 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィ一にて精製し、 N 一 （2—カルボキシェチル） 一 N—メチル [3— (2, 6—ジクロロフヱニル） - 1 , 2, 5—チアジアゾールー 4一ィル] カーバメー ト 28 Omgを得た。 油状物
^-NMR (溶媒： CDC 1。 、 単位： δ p pm)
： [2. 5 2 ( t , J = 7. O H z ) , 2. 5 3 ( t , J = 7. 0 H z ) , 2H] , [2. 96 (s) , 3. 0 1 (s) , 3H] , [3. 49 (t, J =7. OH z) . 3. 58 ( t, J = 7. O H z) , 2 H] , 7. 3〜7. 5 (m, 3 H) , 9. 4 (b r s， 1 H)
I R (n e a t、 c m"1)
: 3600〜24 00, 1 760〜 1 700, 1 430, 1 380, 1 230,
Figure imgf000072_0001
実施例 38
N— { 2 - (エトキシカルボニル） ェチル } 一 N—メチル 「3— （2, 6— ジクロロフエ二ル） 一 1. 2, 5—チアジアゾールー 4一ィル] カーバメー トの 製造 （化合物番号 224)
N- (2—カルボキシェチル） 一 N—メチル [3— (2, 6—ジクロロフエ ニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾ一ルー 4一ィル] カーバメー ト 20 Omgをェ タノール 5 m 1に溶かした溶液に、 澳塩酸 0. 2m lを加え、 60 、 6時間撹 拌した。 反応混合物は水へ注ぎジェチルエーテルで抽出した。 ジェチルエーテル 層は 1 0%炭酸水素ナトリウム、 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮後、 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーにて精製し、 N— {2— (ェトキ シカルボニル） ェチル } 一 N—メチル [3— （2, 6—ジクロロフヱニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾールー 4一ィル] カーバメー ト 1 8 Omgを得た。 油状物
^-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： （5 p pm)
: 1. 23 (t, J =7. OHz, 3H) , [2. 43 ( t , J =7. OHz) , 2. 44 (t， J =7. 0H z) , 2H] ， [2. 92 (s) , 2. 98 (s) ， 3H] ， [3. 47 (t, J =7. 0H z) , 3. 56 (t, J =7. OHz) , 2H] , 4. 1 0 (q, J = 7. 0H z, 2H) , 7. 3〜7. 5 (m, 3 H) I R (n e a t：、 c m—
: 1 760〜： 1 720, 1430, 1380, 1 230, 1 1 90, 1 1 20, 790
実施例 39
3— （2—ブロモエトキシ） 一 4 - (2, 6—ジクロ口フエニル） ー 1， 2, 5 -チアジアブールの製造 （化合物番号 1 60)
3— （2, 6—ジクロロフエニル） 一 4ーヒ ドロキシー 1, 2， 5—チアジア ゾール 0. 49 g、 炭酸カリウム 0. 3 g、 1, 2—ジブロモェタン 1. 9 gを ァセトニト リル中、 80 、 1時間撹拌した。 放冷後、 反応混合物は水へ注ぎジ ェチルエーテルで抽出した。 ジェチルエーテル層は希塩酸、 10%炭酸水素ナト リウム、 水で洗浄した。 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 澳縮後、 シリカゲル力 ラムクロマ トグラフィーにて精製し、 3— （2—ブロモエトキシ） 一 4— (2, 6—ジクロロフエニル） 一 1， 2， 5—チアジアゾール 1. 04 gを得た。 融点： 60〜 61て
!H-NMR (溶媒： CDC 13 、 単位： 5 p pm)
： 3. 63 ( t , J = 6. 5 H z , 2 H) , 4. 77 ( t , J = 6. 5H z, 2 H) , 7. 3〜7. 5 Cm, 3 H)
I R (KB r、 cm"1)
: 1485, 1430, 14 10, 1 360， 1 290, 1 245， 790 実施例 40
3— （2. 6—ジクロロフエニル） 一4一 (2 - (N—メチルー N—プロピル ァミ ノ） エトキシ } 一 1， 2, 5—チアジアゾールの製造 （化合物番号 16 1 )
3— （2—ブロモエトキシ） 一 4一 （2， 6—ジクロ口フエニル） 一 1, 2, 5—チアジアゾール 0. 35 g、 N—メチループ口ピルアミ ン 0. 3 gをジメ ト キシェタン中、 50て、 6時間撹拌した。 反応混合物は濃縮後、 シリカゲルカラ ムクロマトグラフィーにて精製し、 3— （2, 6—ジクロ口フエニル） 一 4— {2 一 （N—メチルー N—プロピルァミ ノ） エトキシ } 一 1, 2, 5—チアジアゾー ル 0. 2 gを得た。 油状物
^- MR (溶媒： CDC 13 、 単位： 5 ppm)
: 0. 81 ( t , J = 7. 5 Η ζ, 3Η) ， 1. 4 1 (s e x t e t, J = 7. 5 Η ζ , 3 Η) , 2. 25 ( s， 3 Η) , 2. 32 ( t , J = 7. 5 Η ζ , 2 Η) , 2. 76 ( t , J = 6. Ο Η ζ, 2 Η) , 4. 53 ( t , J = 6. OH ζ, 2Η) , 7. 2〜7. 45 (m, 3 Η)
1 R (η e a t、 c m"1)
： 3000-2700, 1 520, 1490, 1430, 1 245, 1025, 実施例 41
H I Vに対する抗ウィルス試験
2 OmMのへぺス緩衝液、 10%の牛胎仔血清、 及び 20〃 gZm 1のゲンタ マイシンを含む R PM 1 1640培地中で MT— 4細胞 （H I Vの感染を受ける と死滅する細胞） 3 X 104 個に、 細胞 1個当たり 0. 02個の H I Vを感染さ せ、 直ちに表 2に記載の化合物番号のチアジアゾール誘導体を含む検体を所定量 添加し、 37 で培養した。 培養後 5日後に生細胞を MTT法により測定し、 MT 一 4細胞の細胞死を 50%防ぐのに要する化合物濃度 （EC5()) を求めた。 また、 H I Vを感染させずに上記と同様に培養し、 MT— 4細胞の 50%が死滅する化 合物濃度 （CCC()) を求めた。 更に、 £ 5()ぉょび じ5()から安全係数 （S. I.
(=C C50/E C50) ) を求めた。 結果を表 27、 表 28に示す。
7 化合物 Eし 5 en0 cc,n S. I. 番 号 { g/m 1 ) in g/m 1 )
2 1 0. 1 5 36 240
22 0. 021 22 1 048
70 0. 026 9. 4 362
71 0. 002 4. 7 2350
87 0. 003 23 7667
91 0. 063 9. 1 144
93 1. 1 65 59
99 0. 008 22 2750
1 27 1. 5 3 1 21
1 28 0. 1 9 9. 2 48
1 30 0. 014 14 1000
1 3 1 0. 29 5. 4 1 9
1 38 1. 1 9. 9 9
145 0. 07 2. 7 39
1 46 0. 3 1. 9 6
149 1. 7 8. 6 5
1 55 0. 37 > 1 00 > 270
1 56 1. 8 43 24
1 57 0. 36 46 128
1 59 2. 2 1 1 5
1 60 0. 32 4. 8 1 5
1 61 0. 8 8. 3 1 0
1 95 1. 5 37 25 表 2 8
Figure imgf000076_0001
産業上の利用可能性
一般式 [ I ] 及び [ I I ] で表されるァリールチアジアゾール誘導体及びその 塩は、 抗ウィルス作用を有し抗ウィルス剤として有用である。

Claims

請求の範囲
1 . 一般式 [ I ]
N R4 R5 [ I ]
Figure imgf000077_0001
[式中、
Y 1 は酸素原子または硫黄原子、
wは酸素原子または硫黄原子、
R 1 , R2及び R3 のうちの 1つは （炭素数 1〜6のアルキル基で独立して一 つまたは二つ置換されてもよい） アミノ基、 カルボキシル基、 （炭素数 1〜4 のアルコキシ基で置換された） カルボニル基、 （炭素数 1〜 6のアルキル基で 独立して一つまたは二つ置換されてもよい） 力ルバモイル基、 シァノ基または {ヒ ドロキシ基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 （炭素数 1〜4のアルコキシ 基で置換された） 炭素数 1〜4のアルコキシ基または （炭素数 1〜6のアルキ ル基で独立して 3つ置換された） シリルォキシ基で置換された } 炭素数 1 ~ 6 のアルキル基、
R 1 , R1及び R3 のうちの残り 2つは、 同一または異なって水素原子、 ハロ ゲン原子、 {ヒ ドロキシ基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 （炭素数 1〜4の アルコキシ基で置換された） 炭素数 1〜4のアルコキシ基または （炭素数 1〜 6のアルキル基で独立して 3つ置換された） シリルォキシ基で置換されてもよ い } 炭素数 1 ~ 6のアルキル基、 ト リフルォロメチル基、 炭素数 1〜4のアル コキシ基、 カルボキシル基、 （炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換された） 力 ルポ二ル基、 （炭素数 1〜6のアルキル基で独立に一つまたは二つ置換されて もよい） 力ルバモイル基、 シァノ基、 ヒ ドロキシ基、 ヒ ドロキシメチル基、 二 トロ基または （炭素数 1〜 6のァルキル基で独立して一つまたは二つ置換され てもよい） ァミノ基、
R4及び R5 は同一または異なって水素原子、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 {炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基または （炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換された） カルボ二 ル基で置換されてもよい } 炭素数 1〜6のアルキル基、
Figure imgf000078_0001
または R4 及び R5 は互いに連結して R9、
Rio
R6 , R7及び R8 は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~ 6のアルキル基または炭素数 1〜4のアルコキシ基、
R9 及び R1Qは同一または異なって水素原子または炭素数 1〜6のアルキル 基、
Eは— CH2 —または酸素原子、
n1 は 0〜 2の整数を示す。 ]
で表されるァリ一ルチアジァゾール誘導体またはその塩類。
2. 請求項 1に記載のァリールチアジアゾール誘導体またはその塩類を有効成 分として含有する抗ウィルス剤。
3.
NR9R10
Figure imgf000078_0002
(式中、
R 9 及び R 1 0は同一または異なって水素原子または炭素数 1〜6のアルキル 基、
R 11, R 12及び R 13は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜6のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、
R 14は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基または （ハロゲン原子、 炭素数 1 〜6のアルキル基または炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換されてもよい） フ ェニル基を示す）
で表されるァリ一ルチアジァゾール誘導体またはその塩類。
. R4 R5
Figure imgf000079_0001
(式中、
n 3 は 0または 1、
Wは酸素原子または硫黄原子、
R4 及び R5 は同一または異なって水素原子、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 {炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基または （炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換された） カルボ- ル基で置換されてもよい } 炭素数 1〜6のアルキル基、
Figure imgf000079_0002
または R4 及び R 5 は互いに連結して
Figure imgf000080_0001
R6 , R7及び R8 は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 ~ 6のアルキル基または炭素数 1〜 4のアルコキシ基、
R9 及び R 10は同一または異なって水素原子または炭素数 1〜6のアルキル 基、
Eは— CH2 —または酸素原子、
n1 は 0〜 2の整数を示す。
R11, R12及び R13は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜6のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基
を示す） で表されるァリ一ルチアジァゾール誘導体またはその塩類。
.
一 NR14R18
Figure imgf000080_0002
(式中、
Y 1は酸素原子または硫黄原子、
wは酸素原子または硫黄原子、
R11, R12及び R13は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜 6のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、
R14は水素原子、 炭素数 1〜 6のアルキル基または （ハロゲン原子、 炭素数 1 〜6のアルキル基または炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換されてもよい） フ ェニル基、
R 18は {ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基または (炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換された） カルボニル基で置換された } 炭 素数 1〜 6のアルキル基を示す）
で表されるァリールチアジアゾール誘導体またはその塩類。
.
Figure imgf000081_0001
(式中、
Y 1は酸素原子または硫黄原子、
n 2 は 1または 2、
R 11, R 12及び R 13は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜6のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、
R 14は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基または （ハロゲン原子、 炭素数 1 〜 6のアルキル基または炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換されてもよい） フ ェニル基、
R 19は水素原子または （炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換されてもよい） 炭 素数 1〜 6のアルキル基を示す）
で表されるァリ一ルチアジァゾール誘導体またはその塩類。
H
Figure imgf000081_0002
(式中、
R11, R12及び R13は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜6のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 ニトロ基、
n3 は 0または 1を示す （ただし、 na が 0を示し、 R11, R12及び R13が同 時に水素原子を表さない） ）
で表されるァリ一ルチアジァゾール誘導体またはその塩類。
8. 一般式 [ I I]
Figure imgf000082_0001
[式中、
R11, R12及び R13は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1 〜6のアルキル基、 トリフルォロメチル基、 炭素数 1〜4のアルコキシ基、 ヒ ドロキシ基、 二ト口基、
Aは
R"
-N = ^-NR9R10
-Y 1 - SO R °R 1 0,
Figure imgf000082_0002
-Y CH2¾TR17 W
-(CH2¾-C-NR4R5 または
W
一 Y1 - ϋ - NR14R18
R14は水素原子、 炭素数 1〜6のアルキル基または （ハロゲン原子、 炭素数 1 〜6のアルキル基または炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換されてもよい） フ ェニル基、
R15及び R16は同一または異なって水素原子、 ハロゲン原子、 炭素数 1〜4の アルコキシ基、 ニトロ基または （ハロゲン原子で置換されてもよい） 炭素数 1 〜 6のアルキル基、
R 17はハ口ゲン原子または一 Y2— R 19、
R10は {ヒ ドロキシ基、 シァノ基、 カルボキシル基、 力ルバモイル基または (炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換された） カルボニル基で置換された } 炭 素数 1〜 6のアルキル基、
R19は水素原子または （炭素数 1〜4のアルコキシ基で置換されてもよい） 炭 素数 1〜 6のアルキル基、
Jは一 CH =または一 N=、
n2 は 1または 2、
n3 は 0または 1、
Y2 は酸素原子、 硫黄原子または一 NR14 -、
R4 , R5 , R9 , R10, R14, Y1 及び Wは前記と同じ意味を示す。 ] で表されるァリ一ルチアジァゾール誘導体またはその塩類を有効成分として含 有する抗ウィルス剤。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998001433A1 (en) * 1996-07-10 1998-01-15 The Dow Chemical Company ((4-phenyl-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy)methyl ester thiocyanic acid compounds, compositions containing them and their use as antimicrobial and marine antifouling agents

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1064273T3 (da) * 1998-03-19 2003-03-31 Upjohn Co 1,3,4-Thiadiazoler, som er nyttige til behandling af CMV-infektioner
CN104856991A (zh) 2009-02-27 2015-08-26 西佳技术公司 用于治疗和预防登革热病毒感染的噻吩并吡啶衍生物
EP2928470A4 (en) * 2012-12-07 2015-12-16 Siga Technologies Inc THIENOPYRIDINE DERIVATIVES FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DENGUE VIRUS INFECTIONS
WO2015135652A1 (en) * 2014-03-12 2015-09-17 Technische Universität München Antagonists of acid lipase for preventing virus infection

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0466506A (ja) * 1990-07-05 1992-03-02 Tosoh Corp チアジアゾール誘導体を有効成分とする殺菌剤
JPH04182403A (ja) * 1990-11-16 1992-06-30 Tosoh Corp チアジアゾール誘導体を有効成分として含有する殺菌剤
WO1993020814A1 (de) * 1992-04-22 1993-10-28 Karin Elisabeth Peuschel Immunaktivierende und damit antivirale wirking von 4-[3-(subst.-amino)-2-hydroxypropoxy]-1,2,5-thiadiazolverbindungen

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4353920A (en) * 1980-08-25 1982-10-12 Olin Corporation Use of selected 3-trihalomethyl-5-ureido-1,2,4-oxadiazoles and -1,2,4-thiadiazoles as agricultural viricides
IT8148047A0 (it) * 1981-03-18 1981-03-18 Manetti & Roberts Italo Brit Composti organici derivati da 2-ami no-5-(o-solfamidofenil)-1,3,4-tiadiazolo loro applicazione terapeutica e procedimento per la loro preparazione
EP0414511A1 (en) * 1989-08-22 1991-02-27 Tosoh Corporation Thiadiazole derivatives and herbicide compositions containing the same

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0466506A (ja) * 1990-07-05 1992-03-02 Tosoh Corp チアジアゾール誘導体を有効成分とする殺菌剤
JPH04182403A (ja) * 1990-11-16 1992-06-30 Tosoh Corp チアジアゾール誘導体を有効成分として含有する殺菌剤
WO1993020814A1 (de) * 1992-04-22 1993-10-28 Karin Elisabeth Peuschel Immunaktivierende und damit antivirale wirking von 4-[3-(subst.-amino)-2-hydroxypropoxy]-1,2,5-thiadiazolverbindungen

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KHIM. GETEROTSIKL. SOEDIN., No. 7, (1988), SAVEL'EV, V.L. et al., "4H-(1)Benzopyrano (3, 4-C), (1,2,5) Thiadiazole-4-One-Synthesis and Some Reactions with Nucleophiles and Electrophiles", p. 977-981. *
See also references of EP0785193A4 *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1998001433A1 (en) * 1996-07-10 1998-01-15 The Dow Chemical Company ((4-phenyl-1,2,5-thiadiazol-3-yl)oxy)methyl ester thiocyanic acid compounds, compositions containing them and their use as antimicrobial and marine antifouling agents

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