WO1996006610A1 - Verwendung von 5-substituierten pyridin- und hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten zur behandlung von erkrankungen des zentralnervensystems - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to the use of 5-substituted pyridine and hexahydroquinoline-3-carboxylic acid derivatives for the production of medicaments, new active substances, a process for their preparation and their use, in particular for the treatment of diseases of the central nervous system.
- A represents aryl with 6 to 10 carbon atoms or pyridyl, which are optionally up to 3 times the same or different substituted by nitro, cyano, halogen, trifluoromethyl or by straight or branched alkyl, alkoxy or alkylthio having up to 6 carbon atoms ,
- R 1 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl with up to 8
- R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen or methyl
- a is a number 0 or 1
- physiologically acceptable salts are preferred.
- Physiologically acceptable salts are generally salts of the invention
- Salts with inorganic acids such as, for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid or sulfuric acid, or salts with organic carboxylic or sulfonic acids such as, for example, acetic acid, maleic acid, fumaric acid, apple acid, citric acid, tartaric acid, lactic acid, benzoic acid, or methanesulfonic acid, are preferred,
- Ethanesulfonic acid phenylsulfonic acid, toluenesulfonic acid or naphthalenedisulfonic acid
- the compounds according to the invention can exist in stereoisomeric forms which either behave like image and mirror image (enantiomers) or do not behave like image and mirror image (diastereomers).
- the invention relates to both the antipodes and the racemic forms and the diastereomer mixtures
- A represents phenyl, naphthyl or pyridyl, optionally up to 3 times the same or different by nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl or by straight-chain or branched alkyl, alkoxy or alkylthio with up to 4 carbon atoms are substituted,
- R 1 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 6 carbon atoms
- R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen or methyl
- a represents a number 0 or 1
- A represents phenyl or pyridyl, which are optionally substituted up to 2 times, identically or differently, by nitro, cyano, fluorine, chlorine, bromine, iodine, trifluoromethyl or by methyl, methoxy or methylthio,
- R 1 represents hydrogen or straight-chain or branched alkyl having up to 4 carbon atoms,
- R 2 , R 3 and R 4 are the same or different and are hydrogen or methyl
- a represents a number 0 or 1
- MID primary degenerative dementia
- PDD primary degenerative dementia
- pre-senile and senile dementia of the type of Alzheimer's disease
- HIV dementia HIV dementia and other forms of dementia
- AAMI age-related memory disorders
- They are suitable for prophylaxis, treatment and for combating the consequences of cerebral circulatory disorders such as cerebral ischemia, strokes, traumatic brain injuries and subarachnoid hemorrhages.
- They are valuable for the treatment of depression and psychoses, e.g. Schizo ⁇ phrenia. They are also suitable for the treatment of disorders of neuroendocrine secretion and of neurotransmitter secretion and related health disorders such as mania, alcoholism, drug abuse, addiction or pathological eating behavior. Other areas of application are the treatment of migraines, sleep disorders and neuropathies. They are also suitable as pain relievers.
- the active ingredients are also suitable for treating disorders of the immune system, in particular T lymphocyte proliferation and for influencing smooth muscles, in particular the uterus, urinary bladder and bronchial tract and for treating related diseases such as e.g. Asthma and urinary incontinence and used to treat hypertension, arrhythmia, angina and diabetes.
- the invention also relates to new compounds of the general formula (Ia)
- R 1 and A have the meaning given and
- R 5 represents C r C 4 alkyl
- Suitable solvents for the process are all inert organic solvents which do not change under the reaction conditions. These preferably include alcohols such as methanol, ethanol, propanol or isopropanol, or ethers such as diethyl ether, dioxane, tetrahydrofuran, glycol dimethyl ether, or diethylene glycol dimethyl ether, acetonitrile, or Amides such as hexamethylphosphoric triamide or dimethylformamide, or acetic acid or halogenated carbon Hydrogen such as methylene chloride, carbon tetrachloride or hydrocarbons such as benzene or toluene. It is also possible to use mixtures of the solvents mentioned. Isopropanol, ethanol, tetrahydrofuran, methanol, methylene chloride and dimethylformamide are particularly preferred.
- Suitable oxidizing agents are generally 2,3-dichloro-4,5-dicyan-p-benzoquinone and derivatives, pyridinium dichromate, elemental bromine, iodine and manganese dioxide. Manganese dioxide is preferred.
- the oxidizing agent is generally used in an amount of 1 mol to 20 mol, preferably 1 mol to 5 mol, in each case based on 1 mol of the dihydropyridines. In the case of MnO 2 , 5 to 20 times the amount by weight is added.
- solvents listed above are suitable as solvents for the oxidation, with methylene chloride being preferred.
- reaction temperatures can be varied over a wide range. Generally one works between + 10 ° C and + 150 ° C, preferably between + 20 ° C and + 100 ° C, especially at room temperature.
- the reactions can be carried out at normal pressure, but also at elevated or reduced pressure (e.g. 0.5 to 3 bar). Generally one works at normal pressure.
- the carboxylic acid esters are saponified by customary methods, by treating the esters with customary bases in inert solvents.
- reaction with hydrazine hydrate and the alkylation are carried out by customary methods.
- Rats C6-BUl glioma cells are used for this. From the through Data obtained from liquid scintillation is used to calculate the increase in Rb eflux caused by lonomycin over the Basalef lux and set as 100%. The stimulations in the presence of test substances are then related to this value.
- the present invention also includes pharmaceutical preparations which, in addition to inert, non-toxic, pharmaceutically suitable auxiliaries and excipients, contain one or more compounds of the general formulas (I) / (Ia) or which consist of one or more active compounds of the formulas ( I) and (Ia) exist, as well as processes for the preparation of these preparations.
- the active compounds of the formulas (I) / (Ia) should be present in these preparations in a concentration of 0.1 to 99.5% by weight, preferably 0.5 to 95% by weight, of the total mixture .
- the pharmaceutical preparations can also contain other pharmaceutical active ingredients.
- compositions listed above can be prepared in a customary manner by known methods, for example using the or the
- the active ingredient (s) / (Ia) in total amounts of from about 0.01 to about 100 mg / kg, preferably in total amounts of from about 1 mg / kg to 50 mg / kg Body weight per 24 hours, if necessary in the form of several single doses, to achieve the desired result.
- Running agent is advantageous to deviate from the amounts mentioned, depending on the type and body weight of the object being treated, on the individual behavior towards the medicament, the type and severity of the disease, the type of preparation and Application, as well as the time or interval at which the administration takes place.
- Running agent is advantageous to deviate from the amounts mentioned, depending on the type and body weight of the object being treated, on the individual behavior towards the medicament, the type and severity of the disease, the type of preparation and Application, as well as the time or interval at which the administration takes place.
- Example II Analogously to the procedure for Example I, 2.3 g (4.3 mmol) of the compound from Example II are oxidized by 10 g of manganese dioxide at RT for 1 h to 2.0 g (88% of theory) of the title compound.
- Example 1 1.5 g (3.92 mmol) l, 4,5,7-tetrahydro-4- (4-chlorophenyl) -2-methyl-7-oxo-furo [3,4-b] -pyridine-3-carboxylic acid methyl ester in 350 ml of methylene chloride with 7.5 g of manganese dioxide to 0.94 g (63% of theory) of the title compound.
- MS: 380 R j - 0.57 (methylene chloride / ethyl acetate 10 + 1)
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung von teilweise bekannten 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten zur Herstellung von Arzneimitteln, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Description
VERWENDUNG VON 5-SUBSTITUIERTEN PYRIDIN-UND HEXAHYDR0CHIN0LIN-3-CARB0NSAEURE- DERIVATEN ZUR BEHANDLUNG VON ERKRANKUNGEN DES ZENTRALNERVENSYSTEMS
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivaten zur Herstellung von Arzneimitteln, neue Wirkstoffe, ein Verfahren zu deren Herstellung sowie deren Verwendung, insbesondere zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
Aus den Publikationen J. Chromatogr., 565 (1-2), 237-46, 1991; J. Pharmacol. Exp. Ther. 250 (2), 632-6, 1989; Drug Metab. Dispos. 14 (5), 613-18, 1986 und Acta Pharm. Suec, 21 (6), 331-44, 1984 sind bereits Furo[3,4-b]pyridin-3- carbonsäure-4-(2,3-dichlorphenyl)-5,7-dihydro-2-methyl-5-oxo-ethylester bekannt.
Es wurde nun gefunden, daß die 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin- 3-carbonsäurederivate der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl steht, die gegebenen¬ falls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Trifiuormethyl oder durch geradke tiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8
Kohlenstoffatomen steht,
D und E gemeinsam für
-CO-O-CH2-[CR2R3]a-, -CO-NR4-[CR2R3]a-CH2-, -CO-CH2-[CR2R3]a-CH2- oder -CH2-[CR2R3]a-O-CO- stehen,
worin
R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
a eine eine Zahl 0 oder 1 bedeutet
und deren Salze,
überraschenderweise eine modulierende Wirkung auf Kaliumkanäle besitzen und somit geeignet sind zur Behandlung der Erkankungen des Zentralnervensystems und de r S i c he l ze l 1 e n an ämi e .
Im Rahmen der Erfindung sind physiologisch unbedenkliche Salze bevorzugt Phy- siologisch unbedenkliche Salze sind im allgemeinen Salze der erfindungsgemäßen
Verbindungen mit anorganischen oder organischen Sauren. Bevorzugt werden Sal¬ ze mit anorganischen Sauren wie beispielsweise Salzsaure, Bromwasserstoffsaure, Phosphorsaure oder Schwefelsäure, oder Salze mit organischen Carbon- oder Sulfonsäuren wie beispielsweise Essigsaure, Maleinsäure, Fumarsaure, Äpfel saure, Zitronensaure, Weinsäure, Milchsaure, Benzoesaure, oder Methansulfonsaure,
Ethansulfonsäure, Phenylsulfonsäure, Toluolsulfonsaure oder Naphthalindisulfon- saure
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in stereoisomeren Formen existie- ren, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild (Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) verhalten Die Erfindung betrifft sowohl die Antipoden als auch die Racemformen sowie die Diastereomerengemische
Bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Tri- fluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
D und E gemeinsam für
-CO-O-CH2-[CR2R3]a-, -CO-NR4-[CR2R3]a-CH2-, -CO-CH2-[CR2R3]a-CH2- oder -CH2-[CR2R3]a-O-CO- stehen,
worin
R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und deren Salze,
bei der Bekämpfung von cerebralen Erkrankungen verwendet.
Besonders bevorzugt werden Verbindungen der allgemeinen Formel (I),
in welcher
A für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl oder durch Methyl, Methoxy oder Methylthio substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
D und E gemeinsam für -CO-O-CH2-[CR2R3]a-,
-CO-NR4-[CR2R3]a-CH2-, -CO-CH2-[CR2R3]a-CH2- oder -CH2-[CR2R3]a-O-CO- stehen,
worin
R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und deren Salze,
bei der Bekämpfung von cerebralen Erkrankungen verwendet
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel (I) zeigen ein nicht vorhersehbares, wertvolles pharmakologisches Wirkspektrum
Sie sind Modulatoren von Kanälen mit Selektivität für calciumabhangige Kalium- Kanäle großer Leitfähigkeit (BK(Ca)-Kanäle), insbesondere des zentralen Nerven¬ systems
Aufgrund ihrer pharmakologischen Eigenschaften können sie für die Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen einge- setzt werden, wie z B bei Auftreten von Demenzen wie Multiinfarktdemenz
(MID), primär degenerativer Demenz (PDD), praseniler und seniler Demenz vom Typ der Alzheimerschen Krankheit, HIV-Demenz und andere Demenzformen, ferner zur Behandlung der Parkinsonschen Krankheit oder amyotrophischer Lateral Sklerose sowie multipler Sklerose
Weiterhin eignen sich die Wirkstoffe zur Behandlung von Hirnleistungsstörungen im Alter, des hirnorganischen Psychosyndroms (HOPS, Organic Brain Syndrom, OBS) und von altersbedingten Gedächtnisstörungen (age associated memory impairment, AAMI).
Sie sind geeignet zur Prophylaxe, zur Behandlung, und zur Bekämpfung der Fol¬ gen cerebraler Durchblutungsstörungen wie cerebraler Ischämien, Schlaganfällen, Schädel-Hirn-Traumata und von Subarachnoidalblutungen.
Sie sind wertvoll zur Behandlung von Depressionen und Psychosen, z.B. Schizo¬ phrenie. Außerdem eignen sie sich zur Behandlung von Störungen der neuroendo- krinen Sekretion sowie der Neurotransmittersekretion und damit zusammenhängen¬ den gesundheitlichen Störungen wie Manie, Alkoholismus, Drogenmißbrauch, Sucht oder krankhaftem Eßverhalten. Weitere Anwendungsgebiete sind die Be- handlung von Migräne, Schlafstörungen und von Neuropathien. Darüber hinaus sind sie als Schmerzmittel geeignet.
Die Wirkstoffe sind ferner geeignet zur Behandlung von Störungen des Immun- systems, insbesondere der T-Lymphocyten-Proliferation und zur Beeinflussung der glatten Muskulatur, insbesondere von Uterus, Harnblase und Bronchialtrakt und zur Behandlung damit zusammenhängender Krankheiten wie z.B. Asthma und urinärer Inkontinenz und zur Behandlung von Bluthochdruck, Arrhythmie, Angina und Diabetes.
Außerdem betrifft die Erfindung neue Verbindungen der allgemeinen Formel (Ia)
R1 L T D-E
-CH3 4-C1 H -CO-O-CH2-
-CH(CH3)2 4-C1 H -CO-O-CH2-
-CH(CH3)2 2-C1 3-C1 -CO-O-CH2-
-CH3 4-C1 H -CO-NH-CH2-
-CH(CH3)2 4-C1 H -CO-NH-CH2-
-CH3 2-C1 3-C1 -CO-NH-CH2-
-CH(CH3)2 2-C1 3-C1 -CO-NH-CH2-
-CH3 4-C1 H -CO-CH2-CH2-CH2-
-CH(CH3)2 4-C1 H -CO-CH2-CH2-CH2-
-CH3 2-C1 3-C1 -CO-CH2-CH2-CH2-
-CH(CH3)2 2-C1 3-C1 -CO-CH2-CH2-CH2-
-CH(CH3)2 2-C1 3-C1 -CO-CH2-C(CH3)2-CH2
-CH3 3-H 4-C1 -CO-CH2-C(CH3)2-CH2
-CH3 2-C1 3-C1 -CO-CH2-C(CH3)2-CH2
-CH(CH3)2 3-C1 4-C1 -CO-O-CH2-
-CH3 2-F 3-F -CO-O-CH2-
-CH3 4-F 3-H -CO-O-CH2-
-CH3 2-F 6-C1 -CO-O-CH2-
-CH3 3-H 4-C1 -CH2-O-CO-
-CH(CH3)2 2-C1 3-C1 -CH2-O-CO-
-CH(CH3)2 3-H 4-C1 -CH2-O-CO-
-CH3 2-C1 3-C1 -CH2-O-CO-
Die Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) und (Ia) werden hergestellt, indem man
[A] im Fall, daß D und E gemeinsam für -CO-NR4-[CR2R3]a-CH2- stehen,
die Dihydropyridine der Formel (II)
woπn
R1 und A die angegebene Bedeutung haben und
R5 für CrC4-Alkyl steht,
in inerten Lösungsmitteln zu dem entsprechenden Pyridin oxidiert und dieses anschließend mit Hydrazinhydrat zum Lactam schheßt und gegebenenfalls den Stickstoff alkyliert,
oder
[B] im Fall , daß D und E gemeinsam für -CO-O-CH2-[CR2R3] a-,
-CO-CH2-[CR2R3]a-CH2- oder -CH2-[CR2R3]a-O-CO stehen,
die entsprechenden Dihydropyridine oxidiert.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemen beispielhaft erläutert werden:
N2H4 x H20
Als Losungsmittel für das Verfahren eignen sich hierbei alle inerten organischen Losemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern Hierzu gehören bevorzugt Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol oder lsopropanol, oder Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Diethylenglykoldimethylether, Acetonitril, oder Amide wie Hexamethylphosphor- sauretriamid oder Dimethylformamid, oder Essigsaure oder halogenierte Kohlen-
Wasserstoffe wie Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol oder Toluol. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Löse¬ mittel zu verwenden. Besonders bevorzugt sind Isopropanol, Ethanol, Tetrahydro¬ furan, Methanol, Methylenchlorid und Dimethylformamid.
Als Oxidationsmittel eignen sich im allgemeinen 2,3-Dichlor-4,5-dicyan-p- benzochinon und Derivate, Pyridiniumdichromat, elementares Brom, Jod und Mangandioxid. Bevorzugt ist Mangandioxid.
Das Oxidationsmittel wird im allgemeinen in einer Menge von 1 mol bis 20 mol, bevorzugt von 1 mol bis 5 mol, jeweils bezogen auf 1 mol der Dihydropyridine, eingesetzt. Im Falle von MnO2 wird die 5- bis 20-fache Gewichtsmenge zugesetzt.
Als Lösemittel für die Oxidation eignen sich die oben aufgeführten Lösemittel, wobei Methylenchlorid bevorzugt ist.
Die Reaktionstemperaturen können in einem größeren Bereich variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man zwischen +10°C und +150°C, vorzugsweise zwischen +20° C und +100° C, insbesondere bei Raumtemperatur.
Die Umsetzungen können bei Normaldruck, aber auch bei erhöhtem oder erniedrigtem Druck (z.B. 0,5 bis 3 bar) durchgeführt werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Normaldruck.
Die Verseifung der Carbonsäureester erfolgt nach üblichen Methoden, indem man die Ester in inerten Lösemitteln mit üblichen Basen behandelt.
Die Umsetzung mit Hydrazinhydrat sowie die Alkylierung erfolgen nach üblichen Methoden.
^Rubidium-Efflux aus C6-BUl-Glioma-Zellen
Die Versuche wurden mit geringfügigen Veränderungen entsprechend der von Tas et al. (Neurosci. Lett. 94, 279-284, (1988)) beschriebenen Methode durchgeführt. Dazu werden Ratten C6-BUl -Glioma-Zellen verwendet. Aus den durch
Flüssigkeitszintillation gewonnenen Daten wird die durch lonomycin hervorgerufene Erhöhung des Rb-Efϊluxes über den Basalef lux berechnet und als 100 % gesetzt. Die Stimulationen in Gegenwart von Prüf Substanzen werden dann auf diesen Wert bezogen.
Zur vorliegenden Erfindung gehören auch pharmazeutische Zubereitungen, die ne¬ ben inerten, nicht-toxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfs- und Trägerstoffen eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formeln (I) / (Ia) enthalten, oder die aus einem oder mehreren Wirkstoffen der Formeln (I) und (Ia) bestehen, sowie Verfahren zur Herstellung dieser Zubereitungen.
Die Wirkstoffe der Formeln (I) / (Ia) sollen in diesen Zubereitungen in einer Kon¬ zentration von 0,1 bis 99,5 Gew.-%, bevorzugt von 0,5 bis 95 Gew.-% der Ge¬ samtmischung vorhanden sein.
Neben den Wirkstoffen der Formeln (I) / (Ia) können die pharmazeutischen Zube¬ reitungen auch andere pharmazeutische Wirkstoffe enthalten.
Die oben aufgeführten pharmazeutischen Zubereitungen können in üblicher Weise nach bekannten Methoden hergestellt werden, beispielsweise mit dem oder den
Hilfs- oder Trägerstoffen.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, den oder die Wirkstoffe der Formeln (I) / (Ia) in Gesamtmengen von etwa 0,01 bis etwa 100 mg/kg, bevorzugt in Gesamtmengen von etwa 1 mg/kg bis 50 mg/kg Körpergewicht je 24 Stunden, gegebenenfalls in Form mehrerer Einzelgaben, zur Erzielung des gewünschten Ergebnisses zu verabreichen.
Es kann aber gegebenenfalls vorteilhaft sein, von den genannten Mengen abzu- weichen, und zwar in Abhängigkeit von der Art und vom Körpergewicht des be¬ handelten Objekts, vom individuellen Verhalten gegenüber dem Medikament, der Art und Schwere der Erkrankung, der Art der Zubereitung und Applikation, sowie dem Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Verabreichung erfolgt.
Laufm ittelgem ische:
a Methylenchlorid / AcOEt 10+1 b Methylenchlorid / MeOH 10+1 c PE / AcOEt 7+3 d PE / AcOEt 1+1
Ausgangsverbindungen
Beispiel I
l,4,5,7-Tetrahydro-4-(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-furo[3,4-b]-pyπdιn-3-carbon- saure-methylester
3 g (21,3 mmol) 4-Chlorbenzaldehyd, 4,0 g (21,3 mmol) 4-Acetoxyacetessιgsaure- ethylester und 2,5 g (21,3 mmol) 3-Amιnocrotonsauremethylester werden in 40 ml Isopropanol gelost und 12 h zum Ruckfluß erhitzt Dann versetzt man mit 10 ml verdünnter waßπger HCl und erhitzt weitere 30 min zum Ruckfluß Der Ansatz wird zwischen Toluol und Wasser verteilt Trocknen (MgSO4) und Einengen der organischen Phase liefert einen weißen Feststoff, der durch Filtraüon über 50 g
Kieselgel (Essigsaureethylester/Petrolether 1+1) und anschließender Umkri- stalhsation aus Essigsaureethylester/Petrolether gereinigt wird Man erhalt 2,6 g (8,13 mmol, 38 %)
Beispiel II
4-(2,3-Dichlorphenyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-phthal- imidomethyl- 1 ,4-dihydropyridin
4,4 g (25 mmol) 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 6,9 g (25 mmol) 4-N-Phtalimido-3-oxo- butansäureethylester und 2,9 g (25 mmol) 3-Aminocrotonsäuremethylester werden in 25 ml abs. Ethanol gelöst und 12 h zum Rückfluß erhitzt. Das Produkt fällt beim Abkühlen auf RT partiell aus. Die Fällung wird durch Zugabe von 50 ml Petrolether vervollständigt. Man saugt ab und wäscht mit Ether. 4,79 g Ausbeute.
Beispiel DI
4-(2,3-Dichlo henyl)-3-ethoxycarbonyl-5-methoxycarbonyl-6-methyl-2-phtalmιido- methylpyridin
Analog der Vorschrift für Beispiel I werden 2,3 g (4,3 mmol) der Verbindung aus Beispiel II durch 10 g Mangandioxid bei RT 1 h zu 2,0 g (88% d.Th.) der Titelverbindung oxidiert.
Beispiel IV
4-(2,3-Dichlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-l,4,5,6,7,8-hexahydrochinolin-3-carbonsäure- isopropylester
H
3,50 g (20 mmol) 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 2,24 g (20 mmol) Dihydroresorcin und 2,86 g (20 mmol) 3-Aminocrotonsäureisopropylester werden in 100 ml Isopropanol gelöst und 5 h bei Rückfluß gerührt. Das Produkt fällt aus. Man versetzt mit 50 ml Wasser, und kühlt auf RT. Man saugt ab und wäscht nacheinander mit Iso¬ propanol, Ethanol und Ether. Man erhält 5,8 g (74% d.Th.) der Titel Verbindung.
Beispiel V
4-(2,3-Dichlorphenyl)-5-oxo-2,7,7-trimethyl- 1 ,4,5, 6,7, 8-hexahydrochinolin-3- carbonsäurei sopropyl ester
3,50 g (20 mmol) 2,3-Dichlorbenzaldehyd, 2,80 g (20 mmol) Dimedon und 2,86 g (20 mmol) 3-Aminocrotonsäureisopropylester werden in 100 ml Isopropanol gelöst und 5 h bei Rückfluß gerührt. Das Produkt fällt aus. Man versetzt mit 50 ml Was¬ ser, und kühlt auf RT. Man saugt ab und wäscht nacheinander mit Isopropanol, Ethanol und Ether. Man erhält 6,6 g (78% d.Th.) der Titelverbindung.
Beispiel VI
2-Azido-γ-butyrolacton
Beispiel VD
2-Amino-γ-but-2-en-yrolacton
Zu einer Losung aus 50 g Natrium in 5 ml Ethanol tropft man bei 20°C 1,02 g
(0,8 mmol) der Verbindung aus Beispiel VI in 2 ml Ethanol hinzu Man rührt 30 min bei Raumtemperatur und engt unter reduziertem Druck ein Der ausgefalle¬ ne Feststoff wird in wenig kaltem Ethanol ausgerührt und der Ruckstand in heißem Essigsaureethylester gelost Die Losung wird filtriert und eingeengt Man erhalt 350 mg (44% d Th ) farblosen Feststoff
MS 99
Beispiel VUI
l,4,5,7-Tetrahydro-4-(4-chlorphenyl)-2-methyl-7-oxo-furo[3,4-b]pyridιn-3-carbon- saurei sopropy 1 ester
9,0 g (30 mmol) 2,3-Dichlorbenzylidenacetessigsäureisopropylester und 3,0 g (30 mmol) der Verbindung 2-Amino-γ-but-2-en-yrolacton werden in 60 ml Isopropanol gelöst und mit 1,7 ml (30 mmol) AcOH versetzt. Man hält 20 h bei Rückfluß. Anschließend wird eingeengt und der Rückstand über 100 g Kieselgel 60 gereinigt (Eessigsäureethylester / Petrolether 10:1, dann 5: 1). Das resultierende Material wird aus Ether umkristallisiert. Man erhält 4,08 g (36% d.Th.) der Titelverbindung. MS: 381
Herstellungsbeispiele
Beispiel 1
4-(2,3-Dichlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbonsäureiso- propylester
MS: 391
Beispiel 2
5,7-Dihydro-4-(2,3-dichlθφhenyl)-2-methyl-5-oxo-pyrrolo-[3,4-b]-pyridin-3-carbon- sauremethylester
Beispiel 3
5,7-Dihydro-4-(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3-carbonsäure- methylester
Analog Beispiel 1 wird aus 1,33 g (4,16 mmol) l,4,5,7-Tetrahydro~4-(4-chlor- phenyl)-2-methyl-5-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3-carbonsäuremethylester durch Oxida- tion mit MnO2 in CH2C12 die Titelverbindung mit 1,01 g (76% d.Th.) Ausbeute gewonnen.
Beispiel 4
4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,7,7-trimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbon- säurei sopropy 1 ester
In Analogie zu den oben beschriebenen Herstellungsverfahren werden die in den Tabellen 1, 2 und 3 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 1:
Bsp.-Nr. χ, γ R1 Ausbeute Rf * MS (% d.Th.)
12 4-C1 -CH3 47 0,45 / a 329
13 4-C1 -CH(CH3)2 81 0,34 / a 357
14 2-Cl, 3-Cl -CH3 38 0,52 / a 363
Tabelle 3:
Bsp.-Nr. X / Y Ausbeute (% d. Th.)
15 4-C1/H 73 0,67 / a
16 2-Cl, 3-Cl 65 0,71 / a
Beispiel 17
5,7-Dihydro-4-(4-chlorphenyl)-2-methyl-7-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3-carbon- säure-methylester
Entsprechend Beispiel 1 werden 1,5 g (3,92 mmol) l,4,5,7-Tetrahydro-4-(4-chlor- phenyl)-2-methyl-7-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3-carbonsäuremethylester in 350 ml Methylenchlorid mit 7,5 g Braunstein zu 0,94 g (63% d.Th.) der Titelverbindung umgesetzt. MS: 380 Rj- = 0,57 (Methylenchlorid / Essigsäureethylester 10+1)
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 17 werden die in Tabelle 4 aufgeführten
Verbindungen hergestellt:
Tabelle 4:
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 2 werden die in der Tabelle 5 aufgeführten Verbindungen hergestellt:
Tabelle 5:
Claims
1. Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3- carbonsäurederivaten der allgemeinen Formel (I)
in welcher
A für Aryl mit 6 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Halogen, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweigtes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen steht,
D und E gemeinsam für -CO-O-CH2-[CR2R3]a-,
-CO-NR4-[CR2R3]a-CH2-, -CO-CH2-[CR2R3]a-CH2- oder -CH2-[CR2R3]a-O-CO- stehen,
worin
R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten, und
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet und deren Salze,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
2. Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3- carbonsäurederivaten der Formel (I) nach Anspruch 1,
worin
A für Phenyl, Naphthyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 3-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom, Iod, Trifluormethyl oder durch geradkettiges oder verzweig¬ tes Alkyl, Alkoxy oder Alkylthio mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen steht,
D und E gemeinsam für
-CO-O-CH2-[CR2R3]a-, -CO-NR4-[CR2R3]a-CH2-, -CO-CH2-[CR2R3]a-CH2- oder -CH2-[CR2R3]a-O-CO- stehen,
worin
R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder Methyl bedeuten,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und deren Salze, zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
3. Verwendung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydrochinolin-3- carbonsäurederivaten der Formel (I) nach Anspruch 1,
worin
A für Phenyl oder Pyridyl steht, die gegebenenfalls bis zu 2-fach gleich oder verschieden durch Nitro, Cyano, Fluor, Chlor, Brom,
Iod, Trifluormethyl oder durch Methyl, Methoxy oder Methyl thio substituiert sind,
R1 für Wasserstoff oder für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit bis zu 4 Kohlenstoffatomen steht,
D und E gemeinsam für
-CO-O-CH2-[CR2R3]a-, -CO-NR4-[CR2R3]a-CH2-, -CO-CH2-[CR2R3]a-CH2- oder
-CH2-[CR2R3]a-O-CO- stehen,
worin
R2, R3 und R4 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder
Methyl bedeuten,
a eine Zahl 0 oder 1 bedeutet,
und deren Salze,
zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems.
4. Verwendung nach Ansprüchen 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von zentral degenerativen Erkrankungen.
5. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Leistungsstörungen im Alter.
6. Verwendung nach Anspruch 1 bis 3 zur Herstellung von Arzneimitteln zur Behandlung von Depressionen und Psychosen.
7. 5-Substituierte Pyridin- und Hexahydrochinolin-3-carbonsäurederivate der
Reihe:
5,7-Dihydro-4-(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3-carbon- säuremethylester,
5,7-Dihydro-4-(2,3-dichlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-pyrrolo[3,4-b]-pyridin-3- carbonsäuremethylester,
4-(2,3-Dichlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbon- säurei sopropy 1 ester,
4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,7,7-trimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3- carbonsäureisopropylester, 5,7-Dihydro-4-(4-chlorphenyl)-2-methyl-7-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3-carbon- säurei sopropy 1 ester ,
5,7-Dihydro-4-(2,3-dichlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3- carb onsäurei sopropy 1 ester,
5,7-Dihydro-4-(3,4-dichlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3- carbonsäureisopropylester,
5,7-Dihydro-4-(2,3-difluorphenyl)-2-methyl-5-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3- carb onsäurem ethyl ester ,
5,7-Dihydro-4-(4-fluorphenyl)-2-methyl-5-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3-carbon- säuremethylester, 5,7-Dihydro-4-(2-chlor-6-fluor-phenyl)-2-methyl-5-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-
3-carbonsäuremethylester,
5,7-Dihydro-4-(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-pyrrolo[3,4-b]-pyridin-3- carbonsäuremethylester,
5,7-Dihydro-4-(4-chlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-pyrrolo[3,4-b]-pyridin-3- carbonsäureisopropylester, 5,7-Dihydro-4-(2,3-dichlθφhenyl)-2-methyl-5-oxo-pyrrolo[3,4-b]-pyridin-3- carbonsäureisopropylester,
4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbon- säuremethyl ester, 4-(3,4-Dichlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbon- säureisopropylester,
4-(2,3-Dichlorphenyl)-2-methyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3-carbon- säuremethylester, 4-(4-Chlorphenyl)-2,7,7-trimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3- carb onsäurem ethy 1 ester,
4-(2,3-Dichlorphenyl)-2,7,7-trimethyl-5-oxo-5,6,7,8-tetrahydrochinolin-3- carbonsäuremethylester,
5,7-Dihydro-4-(2,3-dichlorphenyl)-2-methyl-7-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3- carbonsäureisopropylester,
5,7-Dihydro-4-(4-chlorphenyl)-2-methyl-7-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3- carbonsäuremethylester,
5,7-Dihydro-4-(2,3-dichlorophenyl)-2-methyl-7-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3- carb onsäurem ethy 1 ester, 5,7-Dichlor-4-(4-chlorphenyl)-2-methyl-7-oxo-furo[3,4-b]-pyridin-3- carb onsäurei sopropy 1 ester.
8. Arzneimittel enthaltend mindestens ein 5-substituiertes Pyridin- und Hexa- hydrochinolin-3-carbonsäurederivat nach Anspruch 7.
9. Arzneimittel nach Anspruch 8 zur Behandlung von cerebralen Erkran¬ kungen.
10. Verfahren zur Herstellung von 5-substituierten Pyridin- und Hexahydro- chinolin-3-carbonsäurederivaten nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, daß man die entsprechenden Dihydropyridine oxidiert.
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Cited By (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1136493A1 (de) * | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-(Thienopyridinyl)pyrimidon-, 2-(Furopyridinyl)pyrimidon-2-(isoquinolinyl)pyrimidon-, 2-(Pyridoindolyl)pyrimidon- und 2-(Benzofuropyridinyl)pyrimidonderivate |
| WO2006117368A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | N.V. Organon | 4-phenyl-5-oxo-1,4,5,6,7,8-hexahydroquinoline derivatives the treatment of infertility |
| WO2006117370A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | N.V. Organon | 4-PHENYL-5-OXO-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDROQUINOLINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY |
| WO2006117371A1 (en) * | 2005-05-04 | 2006-11-09 | N.V. Organon | 4-PHENYL-5-0X0-l,4,5,6,7,8-HEXAHYDR0QËIN0LINE DERIVATIVES AS MEDICAMENTS FOR THE TREATMENT OF INFERTILITY |
| US7994189B2 (en) | 2005-05-04 | 2011-08-09 | N.V. Organon | Dihydropyridine derivatives |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH692199A8 (fr) * | 1997-10-09 | 2002-06-14 | Cermol S.A. | Composes pyridiques et compositions pharmaceutique |
| EP1189896A1 (de) * | 1999-06-04 | 2002-03-27 | Euro-Celtique S.A. | Substituierte 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4h-1-benzopyrane und benzothiopyrane und ihre verwendung als verstärker von ampa |
| US6680332B1 (en) | 1999-06-04 | 2004-01-20 | Euro-Celtique S.A. | Substituted 5-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-4H-1-benzopyrans and benzothiopyrans and the use thereof as potentiators of AMPA |
| US7241774B2 (en) * | 2002-03-13 | 2007-07-10 | University Of Tennessee Research Foundation | Substituted tetrahydroisoquinoline compounds, methods of making, and their use |
| WO2005025507A2 (en) * | 2003-09-10 | 2005-03-24 | Synta Phamaceuticals Corp. | Dihydropyridine compounds for treating or preventing metabolic disorders |
| WO2006065842A2 (en) * | 2004-12-13 | 2006-06-22 | Synta Pharmaceuticals Corp. | 5,6,7,8-tetrahydroquinolines and related compounds and uses thereof |
| WO2006091800A2 (en) * | 2005-02-24 | 2006-08-31 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel pyridine derivatives as potassium ion channel openers |
| WO2007103683A2 (en) * | 2006-03-01 | 2007-09-13 | Roskamp Research Llc | Compounds for inhibiting beta-amyloid production |
| WO2008070875A2 (en) * | 2006-12-08 | 2008-06-12 | Roskamp Research Llc | Polyhydroquinoline compounds and dihydropyridine compounds for inhibiting beta-amyloid production |
| NZ590887A (en) * | 2008-08-04 | 2012-09-28 | Chdi Foundation Inc | Certain kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof |
| WO2010033643A2 (en) * | 2008-09-17 | 2010-03-25 | Burnham Institute For Medical Research | Small molecule compounds for stem cell differentiation |
| US9233926B2 (en) | 2008-09-17 | 2016-01-12 | Sanford-Burnham Medical Research Institute | Compounds for stem cell differentiation |
| SI2750677T1 (sl) | 2011-08-30 | 2017-10-30 | Chdi Foundation, Inc. | Inhibitorji kinurenin-3-monooksigenaze, farmacevtski sestavki in postopki njihove uporabe |
| MX2014002459A (es) * | 2011-08-30 | 2014-04-10 | Chdi Foundation Inc | Inhibidores de quinurenina-3-monooxigenasa, composiciones farmaceuticas y metodos de uso de los mismos. |
| AP2017009724A0 (en) | 2014-07-17 | 2017-01-31 | Chdi Foundation Inc | Methods and compositions for treating hiv-related disorders |
| TWI707852B (zh) * | 2015-09-02 | 2020-10-21 | 美商林伯士拉克許米公司 | Tyk2 抑制劑及其用途 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3209276A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung |
| DE3209274A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Pyridincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE429652B (sv) * | 1978-06-30 | 1983-09-19 | Haessle Ab | 2.6-dimetyl-4-(2.3-diklorfenyl)-1.4-dihydropyridin-3.5-dikarboxylsyra-3-metylester-5-etylester |
-
1994
- 1994-08-29 DE DE4430639A patent/DE4430639A1/de not_active Withdrawn
-
1995
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- 1995-08-16 EP EP95929876A patent/EP0778769A1/de not_active Withdrawn
- 1995-08-16 WO PCT/EP1995/003235 patent/WO1996006610A1/de not_active Application Discontinuation
- 1995-08-25 IL IL11507395A patent/IL115073A/xx not_active IP Right Cessation
- 1995-08-28 ZA ZA957188A patent/ZA957188B/xx unknown
- 1995-08-29 ID IDP951715A patent/ID17988A/id unknown
-
1999
- 1999-01-28 US US09/238,569 patent/US6194428B1/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3209276A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Arzneimittel mit antihypoxischer und ischaemie-protektiver wirkung |
| DE3209274A1 (de) * | 1982-03-13 | 1983-09-15 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Pyridincarbonsaeureester, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| I. SKRASTINS ET AL., KHIM. FARM. ZH., vol. 23, no. 11, pages 1323 - 1326 * |
| K. GOERLITZER ET AL.: "Anellated lactones from BAY-K-8644 and dihydropyridine byproducts in the Hantzsch synthesis.", ARCH. PHARM., vol. 324, no. 11, pages 879 - 886 * |
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP1136493A1 (de) * | 2000-03-23 | 2001-09-26 | Sanofi-Synthelabo | 2-(Thienopyridinyl)pyrimidon-, 2-(Furopyridinyl)pyrimidon-2-(isoquinolinyl)pyrimidon-, 2-(Pyridoindolyl)pyrimidon- und 2-(Benzofuropyridinyl)pyrimidonderivate |
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