WO1996004251A1 - Compose heterocyclique - Google Patents

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WO1996004251A1
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alkyl
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Teruo Oku
Hiroshi Kayakiri
Shigeki Satoh
Yoshito Abe
Yuki Sawada
Takayuki Inoue
Hirokazu Tanaka
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Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd.
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    • C07F7/02—Silicon compounds
    • C07F7/08—Compounds having one or more C—Si linkages
    • C07F7/18—Compounds having one or more C—Si linkages as well as one or more C—O—Si linkages
    • C07F7/1804—Compounds having Si-O-C linkages

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound and a salt thereof, which have activity as a bradykinin antagonist and are useful for treating various diseases.
  • An object of the present invention is to provide a heterocyclic compound having activity as a bradykinin antagonist and a salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a method for producing the heterocyclic compound and a salt thereof.
  • Another object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition containing the double-ring compound and a salt thereof as an active ingredient.
  • Another object of the present invention is to contain the heterocyclic compound and a salt thereof as an active ingredient, for example, allergy, inflammation, autoimmune disease, and shock.
  • An object of the present invention is to provide a prophylactic and / or therapeutic agent for diseases induced by bradykinin or its analogs such as pain.
  • Heterocyclic compounds having an activity as a bradykin antagonist are, for example, those described in EP-A-596.406 and EP-A-622.361. Are known. Disclosure of the invention
  • the double-ring compounds for the purpose of this invention are novel and can be represented by the following general formula [I]:
  • Equation Q is
  • X is 0, S or N — R »
  • R 1 is a lower A alkyl group, C b a lower alkyl group, lower alk key Rua Mi-lower-A Le key group, human mud key sheet lower A Le key Le Group, lower alkoxy group, lower alkyl group, lower alkoxy group, lower alkylthio group, lower alkylamino group, acyl lower alkyl group, acyl group, hydro group Xyl, Menolebut, Aryl or Al lower alkyl
  • R 5 is hydrogen, lower A Ruki group, C b lower A Le key group, low Kyua Rukirua Mi-lower-alkyl group, human mud key sheet lower alk key group, a lower A Le co key sheet lower A Alkyl, lower alkyl, lower alkylthio, lower alkylamino, acyl lower alkyl, acyl, aryl, or lower alkyl Or
  • R 1 is bonded to form a lower alkylene group optionally containing 0, S, or N, or a lower alkylene group optionally containing 0, S, or N.
  • R represents hydrogen, halogen, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R and are halogenogen, a lower alkyl group or a lower alkoxy group
  • R 4 is an amino group which may have a suitable substituent
  • R * represents a lower alkyl group or an acyl lower alkyl group
  • A represents a lower alkylene group
  • the target compound [I] or a salt thereof can be produced by a production method represented by the following reaction formula.
  • R is a lower alkoxy group
  • R 6 is hydrogen or a lower alkyl group
  • R is an acyl group having an amino
  • R is an acyl group having an acylamino
  • Y means each of the groups
  • lower means a group having 1-6 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • lower alkenyl means a group having 2 to 6 carbon atoms.
  • lower alkenol j lower alkinole
  • cyclo lower anolec cyclo lower annol
  • a lower alkenol j
  • cyclo lower alkinole lower alkinole
  • cyclo lower anolec cyclo lower annol
  • Preferred aryl portions in the preferred "aryl” and “lower-ranking phenols” include phenyl, naphthyl, and lower alkyl substituted phenyl.
  • phenyl naphthyl
  • lower alkyl substituted phenyl For example, trinole, xylyl, mesityl, tamenyl, di (tertiary butyl) phenyl, etc.] and the like. , Phenyl, naphthyl and trill.
  • Preferred lower alkyl moieties in, ⁇ heterocyclic lower alkyl, '' ⁇ lower alkylthio, '' and ⁇ lower alkylamino '' include methyl, ethyl, propyl, isobutyl, butyl, and the like. And linear or branched such as isobutyl, isobutyl, tertiary butyl, pentyl, hexyl, etc., and among them, methyl, ethyl, and bromine are preferred.
  • Preferred lower alkoxy moieties in the preferred "lower alkoxy” and “lower alkoxy lower alkyl” include methoxy, ethoxy, broboxy and a. Direct (or formally divided) such as sobroxy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentoxy, hexoxy, etc. The most preferred is the C, -C, and Alkoxy, such as Tokishi and Isopropoxy.
  • the fastest “lower alkylenes” include methylene, ethylene, trimethylene, methylenomethylene, tetramethylene, and ethylene. These include straight or branched chains, such as norethylene, propylene, pentamethylene, and hexamethylene, the most common of which. Preferable is methylene.
  • Preferable "lower alkenylene” includes vinylene, methylenolene, propylene, 1.3-buta-genylene, pentenylene and the like. And branched C-, C-, and alkenylene.
  • halo lower alkyls are chloromethyl, dichloromethyl, bromomethylinole, quinole olomethylinole, trifonoré olomethinole. , Penta-Fonorelo-Chénole, Tri-Fenhéro-L ⁇ echir and the like.
  • anole lower alkyl includes benzyl, phenethylenole, quininoleb mouth building, naphtinolemethyl, etc., and among these, * is also preferred. , Benzil.
  • heterocyclic groups and in expressions such as “double-ring lower alkyl”, “heterocyclic lower alkenyl”, “double-ring lower alkyl”, etc.
  • the fastest heterocyclic moieties include oxygen atoms, yellow atoms and Z or nitrogen atoms.
  • the fast acyl moiety includes, for example, an alkanol [for example, formyl, acetyl, propylion] , Butyrinore, isobutyrinore, valleinore, iso'lelinore, piha * koinore, hexanol, heptanol, 3,3-dimethinolebutinole, etc.
  • alkanol for example, formyl, acetyl, propylion
  • Halo-lower-alkanoinole for example, chloroacetyl, trifluoroacetyl, bromoacetyl, bromobutyryl, hebuta-funorerobutyryl, etc.] hydroxy-lower-alkanoinole [ For example, glycolyl, ratatoinole, 3-hydroxyl pionyl, glycerol, etc.), lower alkirus ruphonyloxy lower alkanol [for example, methinoreoxysase] Nole, etinoles Levoninolex acetinole mesiloxypropionyl, etc.), lower alkoxy lower alkanols [e.g.
  • Lower cycloalkenylcarbonyl for example, cyclopentenylcarbone, cyclohexenole canole, etc.
  • Cal box for example low-grade alcohol box [for example, methoxy box, ethoxy box, bonbon, Propok bonbon, Isopropok Shibonore Boninole, Butoxyl Bonnole, Isobutoxyn Bonore, Tertiary Butoxyl Boninole, Pentileki Caninole Boninole, Hexinoleon Esterified cardboxes, such as xylbonil, and aryloxylbonil [for example, phenoxycarbonyl], for example, xylonyl [ For example, Benzoinore, Toruoiru, Xyloinore, Naphthoyl etc.], low-grade alkoxyloyle [For example, Mexioxienzoinore etc.], Halo Arrows [Examples] Leo ports base
  • methoxycarbonyl benzoyl or other alloys, such as al lower-grade alkenols [eg cinnamo inole, arosh A-methyl alcohol, a—methyl alcohol, 4-methyl alcohol, etc.], lower alcohol, lower alcohol [for example, methanol] Low noise, ethoxy silicon, low humidity, etc.], low-grade low-temperature alkanol low-grade alkanol
  • Heterocyclic lower alkoxy lower alkenol eg pyridyl methoxy cinnamoyl, etc.
  • optionally substituted heterocyclic lower alkyl eg Molholinocinnamoinole, methinole viberasinilcinnamoinole, pyrrolidininolecinnamoinole, oxopyrrolidinylcinnamoyl, o Kisobi-Beri-Zino-Sinna-Moire, Zoki-S-Bi-Ro-Zi-Zin-Sin-A-Min-Oil, Oki-Soki-Zo-Zo-Zin.
  • Lilycinnamoyl, tetrazolinolenocinnamoyl, etc.), bipurple ring lower alkylal lower alkenol for example, pyridinolemethinolecinnamoyl, pyridylethyl cinnamo Oil, quinolylethyl cinnamoyl, etc.
  • Ring lower grades [lower grades] [for example, pyridirubinone cinnomore, quinolinole vininole cinnamoyl, etc.], aminoa Low-grade alkenoy [for example, aminocinnamoyl etc.], low-grade alkanominor [lower] alkenoyl [for example, methylamino cinnamoyl] , Dimethinorea minocinnamyl, etc.), low-grade aminophenol, for example, Low-grade aluminum amine Low-grade alcohol [for example, acetinolea mininocinnamo, pro
  • KENNO NORE for example, chloroacetic acid MINOSINNA MOINORE, BROMO BUTILINOREA MINOSINNA MOINORE, TRIFUL Or lower acetylamine, lower alkanoinoleamine, lower alkenoyl [for example, amino acetylamine] , Aluminopropionylamino cinnamoyl, etc.), lower alkylamino lower alkanoylamino lower alkenoyl [e.g., methylamine cetyla Minocinnamo inole, dimethylaminoacetyl, minocinnamoinole, etc.], lower-level alkanol, lower-level alkanoylamine,
  • N Bropio Ninore N—Carboxy Emissions Namo b le etc.] N-(lower alk co key sheet lower alkanoate I Honoré) Single N i (heterocycle lower alkyl) A Mi Bruno ar (lower) alkenoxy I Honoré [For example, N-methoxyacetylamino-N-pyridylmethylamino-cinnamo-inole, N-methoxypropionolino-N-pyridylmethyl] [N- (heterocyclic carbonyl)] N- (lower alkoxy lower alkyl) Amino lower lower alkyl [for example, N-pi] Ridylcarbon L-N-Methoxy cinnamoninole, N-Pyrizinolecanone boninole N-Methoxy cinnamoninole, N- Chenore Canole Boninole N-Metoki Shechinore Aminocinna Moinole, etc.), Ule
  • alkenol [E.g., laden cinnamoile etc.], low-grade alkyl uredoal low-grade alkenol [e.g. Laden cinnamo ole, dimethyl cinna ole, etc.), heterocyclic radial lower alkenoin ole [for example, pyridyl urede cinna Moire, pyrimidine, raidcinnamoyl, chenille raidcinnamo, etc.], low-alkaline alkenyl, for example low-grade alka Low-level alkenol (for example, hormircinnamo-inole, acetinole-cinnamo-yl, propioninolecinna-mo-inole, etc.) Alkenol [For example, Carboxincinnamo, ], Low-alkoxy power, low-alkenyl alcohol [for example, methoxycarbonyl, cinnamo,
  • N— (Lower Alkoxy) Lower N- (Lower Alkyl) Power N- (Lower Alkyl) Power Lubamo Inoral Lower Low Alkenyl eg N- Metishka Nore Boni Nore Mechino I N-methyl alcohol N-methyl alcohol, N-methyl alcohol, N-methyl alcohol, N-methyl alcohol, N-methyl alcohol, * N _ N ET KI SKET HO RN B N O N M N Y N N M N T M N Y N E N T E N * ME N N E N T E N T Etc.
  • N- (Cal N- (lower alkyl) N- (lower alkyl) Carbamoinole [Lower alkylene] [for example, N-Carboxy N-one N-Methyl alkanol] ⁇ , N N — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —
  • the alcohol portion may be further treated with the lower alkyl or lower alkoxy as described above, and may be a lower alcohol such as a phenylpropioyl alcohol, for example, a heterocyclic lower alkyl.
  • Knoll e.g.
  • heterocyclic lower alkylheterocyclic lower alkenoinole for example, pyridylmethyl benzyl biphenyl acryl] Royole, pyridylethyl viryl acrylyl, quinolylyl pyridine acrylyl, etc.
  • heterocyclic lower alkenyl double-stranded lower alkenyl eg pyryl Jil biyur bi li g li li y oi n ole, quino linole vininole bi li zyl ata l yl, etc.
  • amino heterocyclic lower alkenol Lower alkyl amino heterocycle lower alkyl e.g., methylaminopyridylacryloinole, dimethylaminobilizylacryloinole, etc.]
  • Bonyla Mino Complex Pei Lower Alkenol [For example, Bilizirka Nore Bonyla Minyl Pyrylyl Chryloyl, Frill Force Nonyl Bonyla Mino Bi Riginorea Taryloyl, Metylpi L'Isle L'Ole Boninolea Lower alkanoylamino, lower alkanoylamino, double-ring lower alkenoyl [for example, acetylamino, acetylamino] Re-roll, acetyl-a-mino-mouth, pionyl-a-mino-bi-li-li-a-k-li-no-re, etc.], lower-alkoxy-carp-onil, lower-alkanol-mino, double-ringed lower-alkenoy [For example, ethoxy carbonyl cetyla minino pyri li li g li li li s, etc.
  • Methoxy cetyl amino bilinorea cryoilyl methoxyl ropionyla Minopyirilak Lower alkyl ureide, double purple ring lower alkenyl, such as methyl perylene, ethoxypropionylaminominyl acrylyl acryloyl, etc.
  • acyl heterocyclic lower alkylene E.g., carboxy compound cyclic lower alkyl [e.g., carboxyl pyridyl alcohol], lower alcohol carbonyl compound lower alkenol [E.g., ethoxy carbonyl, pyridyl atoryl olefin, etc.], lower alkanol heterocyclic lower alkenyl [eg, acetyl benzyl acryl, Acetinolete trihydroquinolyl alcohol, etc.), lower alkyl force, rubamoyl double-ring, lower alkenoy, etc.
  • carboxy compound cyclic lower alkyl e.g., carboxyl pyridyl alcohol
  • lower alcohol carbonyl compound lower alkenol E.g., ethoxy carbonyl, pyridyl atoryl olefin, etc.
  • lower alkanol heterocyclic lower alkenyl eg, acetyl benzyl
  • a low-grade Peyer low-grade alkenol for example, a methacrylic metal cryolyl, ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Mobil ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Mobil ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • Aminoa renore canole bamoinore [for example, pyramid, cetyla, cinnamo, cheninore, cetyla, etc.] , Etc.), ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ [[ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • Layout rail drive for example, ⁇ Lady vinyl canole etc.]
  • Low-grade alkyl radicals Low-grade alkyl radicals [for example, methyl alcohols, zinc oxides, zinc oxides, dimethyl alcohols, etc. , Etc.), and optionally substituted heterocyclic aryl canoleha * moles [e.g.
  • oxobilirolidine ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Kisoxazolidinyl powers, violent pressures, virgin pressures, etc., etc., , a power tool, such as a car battery , Etc.), low-grade alcohol can be used as a power supply.
  • a power tool such as a car battery , Etc.
  • low-grade alcohol can be used as a power supply.
  • Cyclic boninolea [for example, pyridyl bipe la gininoleca noreboninole fenorenore *, etc.], garbage ring carbonylary with a low-grade alkanol Luka Rubamo in Nore [For example, Cyl-bipe radinyl canole ponyl phenyl carbamoyl etc.), a double-stranded carbylyl alkenyl carbyl yl rubamoyl cane [lower alcohol] Rubinyl biperazinyl carbyl phenyl carbonyl (moyl etc.), heterocyclic carbonyl substituted with lower alkylamino rubuliny
  • Low-grade Alka noi Lorca Lubamo I Nore [for example, acetinole fuorinore *], bropio2nore fuorinou, etc.] ,, Etc., low-grade phenolic force.
  • Vamois for example, cannabis, canis, canis, canis, canis, canis, canis, cans, cans, etc.
  • arinores zole honinore for example, tosyl, vinyls honinole, etc.]
  • al low-grade quinores honorinenhon e.g.
  • Suitable "amino acid residues" include natural and artificial ones, and such amino acids include glycine, sanolecosine, and amyloid.
  • amino acids include glycine, sanolecosine, and amyloid.
  • the amino acid residue may be selected from the group consisting of the lower alkyl, the aryl, the acyl, the lower alkyl (for example, benzyl, phenylene, tritinole, etc.). ], Cycloanolequinole [e.g.
  • S group such as midino [eg, amidino, methylamidino, N-ethyl-N'-cyanoamidino, etc.].
  • amino acid residue substituted by the appropriate group include amino acid residues substituted with a lower alkyl group [eg, ethylenic acid residue, Isoplo Pinore Grissiorno, Gymetir Grissiorno, Jechnori Grissiorno, Zechnoresa Norre Kosinore, Isoplo Pinores Sanore Kosinore, Mestinore Ala Ninole, methylazole, dimethyl, dimethyl-arranyl, etc.], amino-amino acid residues substituted with aryl [for example, N-phenylidari] Syl, N-trino, glycinol, N-phenylalanine, N-phenylsalcosil, etc.), amino substituted with lower alkyl Acid residues [e.g., benzylglycyl, trityldaricinole, phenolic glycine, benzene Ru
  • Buti-no-gori Glycinole adamancinole glycil, cyclohexyl sarco cinole, cycloheptyl sarco cinole, cyclohexino urea lanyl, etc., which may be substituted.
  • Amino acid residues S-labeled with amidino for example, amidinoglycyl, methylamidinoglycinol, N-ethynorin N, and cyanoamidinogly] Silyl, etc.
  • an amino acid residue substituted with an alkanol for example, formyldalysyl, acetildalysyl, acetinolesanoleco cinore, acetinolea laninole, acetyl ⁇ ; 91-alanil, propionyl dalysil, butyrinolegurishinori, isobutyrilugurishiru, valerirugurishiri, isovalerirurigurishinore, pinokuro I Noleg Li Sil, Hexanoylglycyl, heptanoylglycyl, etc.), aminoic acid residues substituted with halo-lower anorecan
  • An amino acid residue S-substituted with a lower alkanol or a lower alkanol for example, mesinolex acetinol glycyl, ethylsulfoninolex oxy] Tildalysyl, mexyloxy acetyl salicyl, etc.
  • an amino acid residue substituted with a lower alkoxy lower alkanol for example, methoxy acetyl Rudari Sir, Ethoxy Sir Dali Sinore, Methoxy Sinorezal Amino acid residues substituted with aryloxy lower alkanols, e.g., methoxypropionyl alcohol, etc.
  • Amino acid residues substituted with lower alkyl rubamoyl lower alkanols [for example, methylcarbamoylbropionitrile, methylinole, methylinole cane, , Etc.), amino acid residues S-substituted with lower alkanols [for example, acetyloxy acetyl acetyl acetic acid, acetyl oxy acetic acid] Noresanore konore, propioninolexoxy cetonitrile glycyl, acetinole oxyb mouth pionyla rael, etc.), carpoxy lower alkanol Minonic acid residues [for example, carboxy acetyl daryl, canoleboxy bropionylstructureole, carboxy carbone Carboxylic acid lanyl, etc.), an amino acid residue substituted with a lower alkoxycarbonyl lower alkanol [for example, methoxycarbony
  • Amino acid residues e.g., morpholinoacetinoredarisyl, thiomorpholinoacetylacetylsyl, its oxid or dioxid, Lisylasetil glycinole, Monole holinov mouth Pio Ninorea la Ninole, Imidazoli lua cetirg licinore, Biperi dinoacetyl cetyl da ricile, pyrrolidinyla cetirg licinole, Hexamethyleneminoacetyllicinole, methylbiperadinylasetylidyl, bilizylpiperinylinethylasetylidyl, etc.], low-grade alkenoyl Amino acid residue [ For example, Atarilo Glycil, Clot Neunoly Glycil, 3—Pentyl Glycil, 3—Buteno Glycil, 41 Penty Gyl Glycyl, 3-butenoy
  • Amino acid residues substituted with amino lower alkoxy alkenyl for example, amino ethoxy cinnamoyl glycyl etc.], lower alkyl amino lower alkoxy lower Amino acid residues [e.g., methylamino methoxy cinnamo ignorin glycinole, dimethyl amino ethoxy cinnamo gly glycyl, etc.], which have been treated with an alkenoyl.
  • pyridinolemethoxin cinnamo inoleglycyl, etc. an amino acid residue S-labeled with an optionally substituted heterocyclic aryl lower alkylene [eg, Le holino cinnamo glycinole, methyl bipera radinil cinnamo glycinole, pyrrolidine cinnamo glycinole, o KIZO PYRO LIGINO NIN REG REGION, ZOZO VIP LI GIN LOG IN, REGION ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ]
  • An amino acid residue substituted with a lower alkyl ring lower alkyl alkenyl for example, pyridylmethylcinnamo enolide, pyridylethyl cin
  • Retweeted Acid residues e.g. cyclopropyl carbonylamino cinnamo oleoresinole, cyclopentinole oleoresinole boninolea Nore, Cyclic Hexinoreca Nore Boninolea Mino Cinna Moi Nore Gri Shinore, Adamanchi Noreka Nore Boni Nore Mino Cinna Moi Nore Glycile etc.]
  • Lower Alkeno Amino acid residues substituted with lower alkenoyl e.g., acryloyl inorea, cinnamo, cinnamo, cinnamon, etc.
  • Amino molygyl silyl, etc. a lower alkoxy carbonyl aminoalkyl lower aminoalkyl S-substituted amino acid residue [for example, methoxycarboxylic acid carbonyl] No Sinna Moir Toxicanole Ponyla Mino Cinna Moy Ingredients, etc.], Hydroxyl Lower Alkanoyl Amino Amino Acid Lower Amino Acid Residues Derived from Alkenyl Group [eg, hydroxyacetinoleamino cinnamo inoleglycyl, hydroxypropyl propionylamino cinnamoylglycyl, etc.], lower alkoxy lower alkica Amino acid residue substituted with a lower aminoalkyl group [for example, methoxy succinyl amino cinninamo inoregyl, methoxy propionyl amide] Nominamic acid residue, etc.],,,,,,,,,,,,
  • Amino acid residues for example, black-mouthed ethoxy ponylamino, cinnamo-inoledallysil, etc.
  • amino acid residues for example, pyridyl acetyl amino cinnamo phenolic glycyl, phenyl acetyl cinnamo phenolic cinnamo glycine, methyl Nolepyrrolenorea cetinoreamininocinnamoylglycyl, etc.
  • aminoic acid residues substituted with aryloaminoamine lower alkenol eg benzo Ylamino cinnamoylglycyl, etc.
  • amino acids remaining after substitution with a lower-substituted lower-carbon alkenylamine alkanol Group for example, pyridylcarbonylamino cinnamo molyregin
  • Low Alkyl Le Honyl Minor Low Alkenyl S-amino acid residues [for example, mesylamino cinnamo phenol, ethynole cinno ole, honino ole, amino cinna ole, etc.], etc., N— ( Amino acid residue substituted with lower alkyl) 1 N— (lower alkyl) amino lower alkylene [for example, N-acetyl-N-methylamino] Shin-no-mo-no-no-gori Shino-no, N-Acetino-no-N-etino-no-rea Mino-shino-mo-no-guri-sil, N-Propiono-no-no-ray N-Metino-no-mino Syl, etc.), N— (lower alkoxy lower alkyl) -N— (lower alkyl) amino Al amino acid residue represented by lower alken
  • N— (lower alkoxy lower alkyl) 1-N- (heterocyclic lower alkyl) amino lower amino alkyl residue [] For example, N-methoxysethyl-N-bilylmethylinoreaminosynamoinoleglycyl, N-methyoxybropioninoleyl N-pyridylmethylasinocinnomorenoglycyl, etc.], N— (Heterocyclic carbonyl) 1-N- (lower alkoxy lower alkyl) aminoic acid residue substituted with aminoal lower alkylene [eg N-pyridyl Cardboard N-Metoki-Shi-no-Rea-Mino-Sin-N-Mo-I-No-Gri-Sino-Re, N-Village-No-Re-Can-No-Bon-No-Re N-Methoxy-Res. ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ N N N N N N N N N [Layer N-Methoxy quinoa
  • Amino acid residues substituted with a heterocyclic radial lower alkylene for example, pyridyl perylene cinnamoylglycyl, pyrimidinyl Laden cinnamo olenolysin, chenin oleno olenolysinol, etc.] aminoic acid residues placed in the lower alkyl alkenyl, for example Amino acid residues substituted with lower alkanols and lower alkenyls [e.g., forminoresin namoinoledalysyl, acetinolecinnamoinoleregulina, bromine Pioninolecin namo indolesil, etc.), amino acid residues substituted with carboxyl lower alkenyl [eg carboxycinnamoylglycyl, etc.], Lower Alkoxy Alkaline Lower Alkal Amino acid residues concealed in the oil [eg methoxycarbonyl
  • Amino acid residues [e.g., dimethyl phenol, phenol, phenol, phenol, etc.] ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ / / ⁇ ⁇ / ⁇ ⁇ ⁇ / ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ / ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ * * * ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ N ⁇ N — — * * — — — — N N — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — ]
  • An amino acid residue substituted with a lower alkyl group of a hydroxyl group [a hydroxy acid group] [e.g., a hydroxy acid residue] ⁇ ⁇ (( ⁇ ⁇ ⁇ ⁇
  • amino acid residues substituted with lower alkyl alkenyls for example, amino acid residues, such as amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, amino acids, etc.
  • lower alkyl amino amino acid residue substituted with lower alkyl alkenyl [lower alkyl amino]
  • Lower alkynole Amino acid residue substituted with lower alkenoyl lower alkenoyl [for example, (Carboxy fenetinol) carpamoinolecin namoylglycyl etc.] , N— (Lower Alka Lupamoyl Lower Alki A) N— (lower phenolic) amino acid residue substituted with a lower alkenoyl [eg, N— (methyl phenol) * N- * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * *
  • N-force is not possible. N- is not possible. N-is not possible.] N-force is not possible. N- is not possible. Etc.), an amino acid residue substituted with a lower alkyl alkenyl, such as phenyl carbamine [for example, phenyl ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ * * ⁇ ⁇ Etc., or an amino acid residue substituted with a non-substituted lower alkenyl, and the aryl moiety is the lower alkyl or lower alcohol as described above.
  • a lower alkyl alkenyl such as phenyl carbamine
  • Amino acid residues that have been S-substituted with alkyl lower alkynols eg, phenylpropioylglycyl, etc.
  • alkyl lower alkynols eg, phenylpropioylglycyl, etc.
  • heterocyclic lower alkoxides Amino acid residues substituted with lucenoyl [for example, morpholinyl acryloyl olenoglycine, viridyl acryloyl glycine, chenila crylo Inoregilisyl, etc.), an amino acid residue S-substituted with a heterocyclic lower alkylheterocyclic lower alkenyl [for example, benzylidylmethyl benzylidylacrylylylsilyl, Pirile Jorilletil Bili Ginore Cryoil Glycil, Kino Rinole Noryl benzoyl terylyl
  • Ring part Amino acid residues substituted with a heterocyclic thio lower alkanol, which may be further substituted with the above-mentioned lower alkyl or lower alkoxide [eg, pyridylthio acetilda Lysyl, pyrimidinylthioacetyldalysyl, imidazolinolethiopropionyldalysyl, etc.), an amino acid residue represented by an optionally substituted bicyclic carbonyl [eg, Morpholino canolevonilda lysyl, indolin olenocarbyl glyceryl, 4-methylinole 11-bipera gininoleca oleboninole glycyl, etc.), cyclo-lower alkyl carbonyl Amino acid residue [For example, cyclo bal mouth building power, cyclin glysil, cyclopentinoleca, olepon
  • Amino acid residues substituted with xylbonyl for example, phenolic olevonyldaricyl etc.] substituted with aryl lower alkanols
  • Amino acid residues for example, phenylenoxylene linole glycinole, benzoquinolepropionyl glycyl, etc.] amino acid residues substituted with aryl
  • Examples include Benzoinoregori, Naphtoinoreginori, Benzoinoregorinori, Benzoinorare Alaninore etc.]
  • Nitro Arioroki Amino acid residues substituted with cicarbonyl e.g., nitrofeninoleoxycarbonyl Ninoleglycyl, etc.
  • amino acid residues substituted with carbamoyl for example, carbamoyl glycine, carbamoyl phenol, phenol, phenol, etc.] , Oleoresin, etc.] amino acid residue
  • Amino acid residue substituted with phenolic aminocarbamine for example, carboxylambylglycyl, etc.
  • lower alcohol Amino acid residue substituted with rubamoyl [e.g., ethoxycarbonyl boninorea aminophenol canolenomoylglycyl, etc.]
  • Amino acid residues that have been S-substituted with an aromatic aminoamine or amino acid for example, benzoylaminophenolic amino, ⁇ , Etc.
  • an amino acid residue concealed by the heterocyclic carbonyl aminoaryl moiety such as pyridyl calponinolemino aminocarbamine ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ Noreglicyl, monoholinol phenol, phenolic molyglycol, etc.] heterocyclic lower alkanoylamino alkaryl carbamoyl Amino acid residues [for example, pyridinorea cetinorea minofenir
  • Bamo i noreguri sil etc.] Hydroxymino lower alkyl Amino acid residues [S] -modified with bamboo oil [e.g., hydroxy-minoletin phenol] Lower Alkoxymino Amyl Acid Residues Derived from Lubamoyl [Lower Alkoxymino] [For example, methoxyiminoethylphenylcanolevamoylglycyl] Amino acid residues substituted with lower alkyl hydrazones, such as lower alkyl aryl radicals [for example, methyl hydrazonoethyl radicals] , Etc.], and heterocyclic rings which may be substituted.
  • lower alkyl aryl radicals for example, methyl hydrazonoethyl radicals] , Etc.
  • 3 ⁇ 4 residue such as oxopyrrolidinyl Nilcarno-Irguri-Sinore, Okiso-Bi-Pe-Re-Gi-N-F-E-N-O-Re-N-A-G-Re-O-G-Re-S-I-O-L-G-Re-S-I-O-L-G-Re-N-O-Re-N-Re-K-N-Re-ka-No-Re-B-Mo-I-No-Re-G-S-I-O-R-I-S-R-I-O-L-G- at- at- at- at-R- at- at- at- at-R- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at- at-
  • amino acid residues [for example, amino acid residues] ]
  • An amino acid residue substituted with lower alkoxycarbonyl carbonyl carnomoinole for example, methoxycarbonylcarbonylcarbamoyl enoregulinyl, ethoxycarbonyl olenovinoleffe
  • Low amino acid residues placed on the surface of the amino acid residue [for example, low molecular weight amino acids] [for example, low molecular weight residues]
  • the strengths of the rubs such as the strength of the rubs, the rubs, the rubs, the rubs, the rubs, the rubs, the rubs, the Resil, Zimirka Rubamo Ilf X Nilkal z Moirg Risinore, Jetinole Carpamo Ilf X Elka Rupamo Irg Risinore, N—Echinoré N—Metinore Power Heterocyclic ring with lower alkyl, etc.], and N-methyl bromide, N-isobrovir, N-methyl bromide Amino acid residues S-substituted with carbonylaryl carbamoyl [for example, methyl bivera ducca noreboninolefe Et al.
  • Bipera ginole cane bonore bonore bonore fuorinokeru / moinoregorishinore, etc.
  • bicyclic carbonyl aryl force with aryl Amino acid residue substituted with phenyl for example, vinyl biperazine dinole zole boninole phenol canole vamoinole etc.
  • heterocyclic group having a heterocyclic group Amino acid residues substituted with rubamoyl for example, pyridyl piperazinyl carboxy phenol, phenol, phenol, etc.] lower Heterocyclic carbonyl aryl compounds having alkanols Amino acid residues substituted with rubamoyl [for example, acetyl bipe la gininolecane] Noregrycinole, etc.), aminoic acid residue substituted with a lower alkoxycarbonyl carbonyl-containing carbonaceous carbonyl nonoleary canolebamo
  • Amino acid residues e.g., pyridyl methyl stilidyl cinore, imidazolyl methino reg glycine ole, glycine ole, furyl methino reg
  • Amino acid residues having amino acid residues substituted with cycloalkyl for example, cyclopropyl glycyl glycyl, cyclobutynoregyl.
  • Re-Sino-reg Re-Sino-re Cyclo-Pen tilda re-S-i-G-re-sil, Cyclo-hex-no-re-S-i-no-re-sil, Cyclo-but-re-da- re-sil Sir, Adaman Chinoreguri Sinoreguli Sinolle, Cycrohexanoreco Sinoreguli Sicilu, Cycroheptinoresar Co Sinole Grisino
  • An amino acid residue having an amino acid residue substituted with aryl eg, cyclohexyl benzoyl alcohol, cyclohexyl glycol aryl, etc.
  • Aminoacid residues having amino-substituted amino acid residues substituted with amino acids such as phenyl acetyl darylsil, fuirsarcosyldaricyl, etc.
  • alkanols An amino acid residue having an amino acid residue represented by B (for example, ace
  • Suitable "amino-containing acyl” includes unsubstituted amino acid residues and amino acid residues having unsubstituted amino acid residues.
  • the preferred examples are those exemplified above.
  • the preferred “alumina having an amino group” includes an amino acid residue substituted with an acyl group, and an amino acid residue having an amino acid residue substituted with an acyl group. Examples thereof include amino acid residues, and preferred examples thereof include those exemplified above.
  • Suitable substituents in the expression "amino which may have a suitable substituent” include the lower alkyl, the above-mentioned acyl and the ar lower alkyl [eg, benzyl] , Phenethyl, trityl, etc.), lower-alkyl carboxy [for example, canoleboxyl methyl, carboxy-shetyl, ureo-norboxyl propyl, etc.], lower-alkoxycarbonyl lower alkyl [for example, methyl , Etc.), heterocyclic boninyl vinyl, ethoxy carbonyl, bonylmethyl, methoxy carbonyl, boninyl methyl, ethoxycarbonyl And alkyl [eg, pyridylmethyl, pyridylethyl, etc.].
  • Suitable “complexes” include halogens [eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine], arelensulfonyloxes [eg, benzensnorefonylox, tosinoleo] And the like, and conventional acid residues such as alkansulfonyloxyl [eg mesyloxy, ethanesulfonyloxy and the like].
  • halogens eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine
  • arelensulfonyloxes eg, benzensnorefonylox, tosinoleo
  • conventional acid residues such as alkansulfonyloxyl [eg mesyloxy, ethanesulfonyloxy and the like].
  • Suitable salts of the target compound [I] include conventional non-toxic salts that are acceptable as ordinary medicaments, such as alkali metal salts [eg sodium salts, Salts, such as calcium salts], alkaline salts, magnesium salts [eg calcium salts, magnesium salts, etc.], salts with ammonium salts, organic bases [ For example, trimethylamine salt, triethylamine salt, viridine salt, vicolin salt, dicyclohexylamine salt, N, N'-dibenzylethylene Salts, etc.], organic acid addition salts [eg, fiber salts, acetates, trifluoroacetates, maleates, tartaric acid clays, oxalates, medansulfonates, bases EnVERfonate, toluenesulfonate, etc.), and inorganic acid addition salts [eg, hydrochloride, hydrochloride, lurate, * Salt, etc.], salts [e.g. A Rugini down
  • target compound [I] More preferred specific examples of the target compound [I] are as follows.
  • R 1 and R s are each a lower alkyl group, an aryl group or an ar lower alkyl group,
  • R and are hydrogen or halogen
  • R 3 is halogen
  • A is a compound having a lower alkylene group
  • R 1 and R s are each a lower alkyl group, a lower alkoxy lower alkyl group, a lower alkoxy group, a lower alkylthio group, and a lower alkyl amino group
  • R 3 is a halogen, lower alkyl or lower alkoxy group
  • the target compound [I] or a salt thereof can be prepared by reacting the compound [II] or a salt thereof with the compound [ffl] or a salt thereof.
  • Examples of the fast salts of compounds [ ⁇ ] and [m] include those similar to those exemplified for compound [I].
  • the reaction is carried out in an alkaline atmosphere (eg, lithium, tritium, potassium, etc.), their hydroxides or carbonates or bicarbonates (eg, sodium hydroxide, carbonate, etc.). Lime, carbonated cable, etc.), all alkoxides [for example, sodium methoxide, sodium methoxide, potassium In the presence of a base such as lithium tertiary butoxide] It is preferable to do it.
  • an alkaline atmosphere eg, lithium, tritium, potassium, etc.
  • their hydroxides or carbonates or bicarbonates eg, sodium hydroxide, carbonate, etc.
  • all alkoxides for example, sodium methoxide, sodium methoxide, potassium In the presence of a base such as lithium tertiary butoxide
  • This reaction is usually carried out in a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethinoleformamide, or acetone.
  • a solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, N, N-dimethinoleformamide, or acetone.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction is usually carried out without cooling or heating.
  • the target compound [Ib] or a salt thereof can be produced by acylating the compound [Ia] or a salt thereof.
  • the acylation is performed in the presence of acylation II.
  • Suitable acylating agents are the corresponding carboxylic acids or sulfonic acids represented by the formula R—OH, where R represents acyl], or reactive derivatives thereof. Or an isocyanate compound corresponding to the compound.
  • Preferred reactive derivatives include acid halides, acid anhydrides, active amides and active esters. Suitable examples include acid halides such as acid chlorides and acid halides, various acids [e.g., substituted acids such as dialkyl * acids, sulfuric acid, aliphatic carboxylic acids, and aromatic carboxylic acids. Acid anhydrides and symmetric acid anhydrides, and active amides with various imidazone compounds and amides, ⁇ -nitrophenolene stenole, ⁇ — An active ester such as hydroxy succinimide estenole is exemplified.
  • the type of the reactive derivative can be selected according to the type of the acyl group to be introduced.
  • the reaction is usually performed in methylene chloride,
  • the reaction should be carried out in a solvent such as dioxane, dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide.
  • a solvent such as dioxane, dioxane, tetrahydrofuran, N, N-dimethylformamide.
  • the acylating agent is in liquid form, it can be used as a solvent.
  • carboxylic acid or sulfonic acid is used as a acylating agent in the form of a carboxylic acid or a salt thereof, resentment of N, N, dicyclohexylcarbodiimide or the like may occur. It is preferred to carry out the reaction in the presence of a condensing agent.
  • the reaction temperature is not particularly limited, and the reaction can be performed under cooling, at room temperature, or under heating.
  • This reaction is preferably carried out in the presence of a customary inorganic base or in the presence of a conventional organic base.
  • the target compound [Ic] or a salt thereof can be produced by reacting the compound [IV] or a salt thereof with the compound [V].
  • Suitable salts of compound [W] include those exemplified for compound [I] and those in question.
  • This reaction is usually carried out in a solvent such as an »acid and without cooling or at room temperature.
  • the starting compound [W] or a salt thereof can be obtained, for example, by a production method represented by the following reaction formula. Manufacturing method A
  • Compound [W] or a salt thereof can be produced by reacting compound [VI] or a salt thereof with compound [III] or a salt thereof.
  • Examples of the fast salt of the compound [VI] include the same salts as those exemplified for the compound [I].
  • This reaction can be carried out in substantially the same manner as in Production Method 1, and therefore, the description of Production Method 1 can be referred to for the reaction mode and reaction conditions of this reaction.
  • the target compound [I] and the starting compound are described in Examples and Preparations described later, and similar methods thereof, for example, described in European Patent Publication Nos. 596, 406 and 622, 361. It can be manufactured by a method similar to that of the above or by a conventional method.
  • the compound obtained by the above methods is powdered and reconstituted.
  • Compound [I] and other compounds may include one or more stereoisomers and groove isomers due to asymmetric carbon atoms and double bonds, but these areomers and All such mixtures are included in the scope of the present invention.
  • compounds [I] of the present invention and their pharmaceutically acceptable forms include oral, »intravenous, intramuscular, subcutaneous or intranodal injections Solid, semi-solid or liquid, suitable for parenteral administration, topical application such as dermal, topical administration, administration, direct administration, B administration, inhalation, ophthalmic, eye drop, sublingual administration, etc. It can be used in the form of a medicament containing any of the compounds as an active compound in the form of a mixture with a pharmaceutically acceptable carrier such as an organic or inorganic K-form.
  • Pharmaceutical K agents include capsules, disintegrants, sugar coatings, granules, suppositories, solutions, lactones, suspensions, emulsions, tfc *, gels, and creams. Solvent. Depending on the requirements, these agents may be supplementary substances, stabilizers, wetting agents or? L compound, «Impactant, and other common additives Good.
  • the dose of Compound [I] will vary according to the age and condition of the patient, but about 0.1 mg, 1 mg, 10 mg, 50 mg, 100 mg, 250 mg, 500 rag for Compound (I) Even doses such as lOOOOmg are effective in preventing and / or treating the following diseases *. Generally, doses between 0.1 mg / individual and about 1, OOO mg / individual per day may be administered.
  • the ileum is removed and homogenized in « « « solution (50 ⁇ trimethylaminoaminoethane sulfonate (TES), 1 mM 1,10-phenanthate, pH 6.8) .
  • the homogenate is centrifuged (1000 ⁇ g, 20 min IB) to remove the aggregated mass, and the supernatant is centrifuged (100,000 ⁇ g, 60 min) to obtain a pellet.
  • ' ⁇ 1 bradykinin (0.06 ⁇ ) and drug (1 X 1CT S M) were combined with membrane solution (50 ⁇ l) in a final volume of 250 ⁇ l in a chamber for 60 min. Incubate. Separation of the receptor-bound, ⁇ -bradikinin from the free one, was achieved by immediate vacuum passage, and was performed with ice-cold buffer (50 mM Tris-HC and PH7. 5) Wash 3 times with 5 ml. ⁇ . The bond in the presence of ⁇ ⁇ bradykinin is defined as non-eternal bond. The radioactivity retained on the washed filter is measured using a liquid scintillation counter.
  • the target compound [I] or its pharmaceutically acceptable salt has a strong activity as a bradykinin antagonist and has no effect on humans or animals.
  • prevention of diseases caused by brazikinin or its analogs such as allergies, inflammation, autoimmune diseases, shock, pain, etc., and Z.
  • brazikinin can contribute to the release of mediators such as brostaglandin, loycotryen, tachykinin, histamine, and tromboxan. Therefore, the target compound [I] is expected to be useful for the prevention and / or treatment of those mediator-induced diseases.
  • Example 11 In the same manner as in Example 1 (1), 3-benzoyloxy 1-2-ditorobenzoic acid, diphenylphosphorinolide zide and tertiary pig From this, tertiary butyl N- (3-benzoyloxy-2-nitrophenyl) -lubamate is obtained.
  • N- (3-benziloxy-2-ditrophenyl) force To a solution of tertiary butyl rubamate (3 g) in dimethylformamide (30 ml), permanently cool sewage sodium chloride Add um (60% in oil, 575 mg), stir IB for 15 minutes, and add iodo chill (1.49 g). After stirring at room temperature for 2 hours, add water (150 ml) and extract with ethyl acetate. The organic layer is washed with water and brine, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • N- (3-Penzinoleoxy-2—2-trifluoro-2-nole) N-benzyl-N—from tert-butyl carbamic acid and benzyl bromide (3-benzyloxy-2-diphenyl) tertiary butyl rubamate is obtained.
  • N N-acetyl-N-benzyl-N-benzyl-N-benzyl-3-N-benzyl-N-benzyl-N-benzyl-3 Kishi 2-Get 2 troi lin.
  • N-acetyl- 3 -pentinoreoxy-N-ethynoleic acid (11 ml) -ethanol (2.7 ml) solution of 212-troaniline (1.337 g) was added to iron (2.43 g) and flow at 4 o'clock K Faculty Remove insolubles, concentrate the solution under reduced pressure, add an aqueous solution of sodium bicarbonate to the residue *, and extract with ethyl acetate.
  • the organic slaughter is washed in a bottle with a ⁇ -sodium carbonate aqueous solution of sodium hydroxide, water and saline, dried over magnesium sulfate, and the solvent is distilled off under reduced pressure.
  • Triphenylphosphine (1.42 g) and carbon tetrabromide (2.39 g) are further added to the mixture, and the ⁇ - reaction mixture stirred and stirred for 2 hours is added to a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate. Then, wash with water and brine in that order, and dry over anhydrous magnesium sulfate.
  • ⁇ S is named as a preparative thin-layer chromatograph (10% methanol / close-up hologram), and it is referred to as 4- [2,6—dichloro-3.

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Description

明 細 害
複素環化合物
技 術 分 野
こ の発明 は 、 ブ ラ ジ キ ニ ン拮抗剤 と し ての活性を有 し、 種々 の疾患の治療に有用な複素環化合物お よびその 塩に関す る も のであ る。
こ の発明の 目 的は、 ブラ ジキニ ン拮抗剤 と しての活性 を有す る複素環化合物お よ びその塩を提供す る こ と であ る。
こ の発明の他の 目 的は、 該複素環化合物お よ びそれら の塩の製造法を提供す る こ と であ る。
こ の発明の別の 目 的は、 該複索環化合物お よびそれ ら の塩を有効成分 と して含有する 医薬組成物を提供する こ と であ る。
更に こ の発明の別の 目 的は、 該複素環化合物お よ び そ れ ら の塩 を有効成分 と し て含有す る 、 例えばア レル ギー、 炎症、 自 己免疫疾 Λ、 シ 3 ツ ク 、 疼痛等のブラ ジ キニ ン ま たはその類緣体が誘発す る疾患の予防お よび/ ま たは治療剤を提供する こ と であ る。
背 景 技 術
ブラ ジキュ ン拮抗 ¾ と しての活性を有す る複素環化合 物 と し て、 た と えば欧州特許公開公報第 596. 406号およ び同第 622. 36 1号に Κ載の ものが知 られて い る。 発 明 の 開 示
こ の発明の 目 的 と す る複索環化合物は新規であ り 次 の一般式 [ I ] で表わすこ と がで き る ：
Figure imgf000004_0001
[式中、
式 Q は、 式
Figure imgf000004_0002
または
Figure imgf000004_0003
で示され る基、
Xは 0 、 S ま たは N — R » 、
R 1 は低級ア ルキル基、 ハ ロ低級アルキル基、 低級アル キ ルァ ミ ノ 低級ア ル キ ル基、 ヒ ド ロ キ シ低級ア ル キ ル 基、 低級ア ル コ キ シ 低級ア ル キ ル基、 低級ア ル コ キ シ 基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルア ミ ノ 基、 ァ シ ル低級ア ル キ ル基、 ァ シル基、 ヒ ド ロ キ シ基、 メ ノレカ ブ ト 基、 ァ リ ール基 ま たはア ル低級ア ル キ ル基で、
R 5 は水素、 低級ア ルキ ル基、 ハ ロ低級ア ル キ ル基、 低 級ア ルキルア ミ ノ 低級アルキ ル基、 ヒ ド ロ キ シ低級アル キ ル基、 低級ア ル コ キ シ低級ア ルキル基、 低級アル コ キ シ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルア ミ ノ 基、 ァ シ ル低級ア ルキ ル基、 ァ シル基、 ァ リ ール基ま た はアル 低級ア ルキル基を意味す るか ま たは、
R 1 と が結合 して、 0 、 S ま たは N を含有 して も よ い低級アルキ レ ン基ま たは 0 、 S ま たは N を含有 して も よ い低級アルケニ レ ン基を形成する、
R ： は水素、 ハ ロ ゲ ン、 低級ア ルキル基ま たは低級アル コ キ シ基、
R ， はハ ロ ゲ ン、 低級アルキル基ま たは低級ア ル コ キ シ 基、
R 4 は適当な置換基を有 していて も よ いア ミ ノ 基、
R * は低級アル キ ル基ま たはァ シル低級アルキ ル基、 A は低級アル キ レ ン基を それぞれ意味す る ]
目 的化合物 [ I ] ま たはその塩は、 以下の反応式で示 され る製造法に よ り 製造で き る。
«1造法 1
Figure imgf000006_0001
またはその塩
ま
Figure imgf000006_0002
K造法 2
ァシル化
Figure imgf000006_0003
またはその塩
Figure imgf000007_0001
またはその塩 製造法 3
Figure imgf000007_0002
またはその塩
Figure imgf000007_0003
またはその塩 [式中、 R : は低級アルコ キ シ基、
R 6 は水素 ま たは低級アルキル基、
R ； はァ ミ ノ を有す る ァ シ ル基、
R ； はァ シ ルァ ミ ノ を有す る ァ シ ル基、
Y は脫雜基を それぞれ意味 し、
式 ： ς 、 R ' 、 R 3 、 R R 5 お よ び Α はそ
れぞれ前 と 同 じ意味であ る ]
本明細書お よ び請求の範囲の上記お よ び下記の説明に お いて、 本発明の範囲内に包含さ れるべ き 種々 の定義の 好適な例を、 以下に詳細に説明す る。
「低級」 な る 語は、 と く に断わ ら ない限 り 、 1 ~ 6 個 の炭素原子を有する基を意味する。
こ の 点 に 関連 し て 、 種々 の定義中の 「低級ア ルケニ ル」 、 「低級ア ルキニル」 、 「複 ¾環低級ア ルケニル」 お よ び 「ア ル低級ア ル ケ ニ ル」 における 「低級 j なる語 は、 2 〜 6 個の炭素原子を有する基-を意味する。
更に種々の定義中の 「低級ア ル ケ ノ ィ ル j 、 「低級ァ ル キ ノ ィ ノレ」 、 「 シ ク ロ低級ァノレ キ クレ」 、 「 シ ク ロ低級 ァ ノレ ケ ニ ル 」 、 「ァ ノレ低級ァノレ ケ ノ ィ ル」 、 「 ア ル低級 ア ル キ ノ ィ ル 」 お よ び 「複索環低級ア ル ケ ノ ィ ル」 に お け る 「低級」 な る 語は、 3 ~ 6 個の炭素原子を有する基 を意味する。 好適な 「ハ ロ ゲ ン」 と し て は、 弗素、 塩素、 臭素お よ び沃素が挙げ られ る。
好適な 「 ァ リ ー ル 」 お よ び 「 ア ル低級ァ ノレケ ノ ィ ノレ」 にお け る好適なァ リ ール部分 と しては、 フ ヱ ニル、 ナフ チル、 低級アルキル置换フ ヱ ニ ル [例えば ト リ ノレ、 キ シ リ ル、 メ シチル、 タ メ ニル、 ジ （第三級ブチル） フ エ 二 ル等 ] 等が挙げ ら れ、 こ れ ら の う ち で好 ま し いのは、 フ ヱ ニル、 ナフ チルお よび ト リ ルであ る。
好適な 「低級ア ル キル」 お よ び 「ァ シル低級アルキ ル」 、 「低級ア ルキ ルア ミ ノ 低級アルキル」 、 r ヒ ド ロ キ シ 低級ア ルキ ル」 、 「低級アル コ キ シ低級アルキ ル」 、 「複素環低級アルキル」 、 「低級アルキルチオ」 お よ び 「低級アルキルァ ミ ノ 」 における好適な低級アル キル部分 と しては、 メ チル、 ェチル、 プロ ビル、 イ ソブ 口 ビル、 ブチ ル、 イ ソ ブチル、 第三級ブチル、 ペンチ ル、 へキ シル等の直鑲状または分枝鎖状の も のが挙げら れ、 なかで も 好 ま し いのは、 メ チル、 ェチル、 ブロ ピ ル、 イ ソブチル、 第三級ブチルなどの - C アルキ ルであ る。
好適な 「低級ア ルコ キ シ 」 お よ び 「低級ア ルコ キ シ低 級アルキル」 における好適な低級アルコ キ シ部分と して は、 メ ト キ シ 、 エ ト キ シ、 ブロ ボキ シ、 イ ソ ブ ロ ポキ シ、 ブ ト キ シ、 イ ソブ ト キ シ、 第三級ブ ト キ シ、 ペンチ ルォキ シ、 へキ シルォキ シ等の直 (状ま たは分技鎮状の も のが挙げられ、 なかで も 好ま し いのは、 メ ト キ シ ェ ト キ シ、 イ ソプロ ポキ シな ど の C , - C , ア ル コ キ シで あ る 。
好速な 「低級ア ルキ レ ン」 と し て は、 メ チ レ ン、 ェチ レ ン 、 ト リ メ チ レ ン 、 メ チ ノレ メ チ レ ン 、 テ ト ラ メ チ レ ン 、 ェ チ ノレエ チ レ ン 、 プ ロ ピ レ ン 、 ペ ン タ メ チ レ ン、 へ キサメ チ レ ン等の直鋇状ま たは分技鎖状の も のが挙げら れ、 こ の中で最 も好ま し いのは、 メ チ レ ン であ る。
好適な 「低級ア ルケ ニ レ ン 」 と し て は、 ビニ レ ン 、 メ チ ノレ ビ 二 レ ン 、 プ ロ ぺニ レ ン 、 1 . 3 —ブタ ジェニ レ ン 、 ペ ン テ二 レ ン等の直錤状ま たは分枝錤状の C ,一 C , ア ルケニ レ ン が挙げられる。
好二な 「ハ ロ 低級ア ルキル」 と し て は、 ク ロ ロ メ チ ル、 ジ ク ロ ロ メ チル、 ブ ロ モ メ チノレ、 フ ノレ オ ロ メ チノレ、 ト リ フ ノレ オ ロ メ チノレ、 ペ ン タ フノレ ォ ロ ェチノレ、 ト リ フノレ ォ ロ ェチル等が挙げられる。
好適な 「 ァ ノレ低級ア ルキル」 と し て は、 ベ ン ジ ル、 フ エ ネ チノレ、 フ iニノレブ口 ビル、 ナ フチノレメ チル等が挙 げ られ、 こ の中で * も 好ま し いのは、 ベ ン ジルであ る。
好適な 「複素環基」 お よ び、 例えば 「複索環低級ア ル キ ル」 、 「複素環低級ア ルケニル」 、 「複索環低級ア ル ケ ノ ィ ル」 等な る表現中の よ う なこ の »求の範囲お よび 明細書 中の種 々 の定義にお け る 好速な複素環部分 と し ては、 酸素原子、 硃黄原子お よ び Z ま たは窒素原子な ど のへ テ ロ 原子 を 少 く と も 1 個含有す る 1¾和 ま たは不飽 和、 単環式 ま た は 多環式の複素環基、 よ り 好 ま し く は N、 0 お よ び Z ま たは S 含有複素環基であ り 、 例えばモ ノレホ リ ニ ノレ 、 ピペラ ジニノレ 、 ピ リ ジノレ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ノレ 、 ピ リ ミ ジ ニ ノレ 、 ビベ リ ジノレ 、 チ ェ二 ノレ 、 フ リ ル 、 ォ キサゾ リ ル 、 イ ソ キサゾ リ ル 、 チア ゾ リ ル 、 テ ト ラ ゾ リ ノレ 、 イ ミ ダゾ リ ノレ 、 ピロ リ ジニノレ 、 ピロ リ ノレ、 キ ノ リ ノレ 、 テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ル 、 イ ソ キ ノ リ ノレ等が挙げ られ る。
好速な 「ァ シル」 お よ び 「ァ シル低級アルキル」 にお け る 好速な ァ シル部分 と し て は、 例えばアルカ ノ ィ ル [例 えば ホル ミ ル、 ァセ チル、 ブロ ピオ ニル、 ブチ リ ノレ 、 イ ソブチ リ ノレ 、 バ レ リ ノレ 、 イ ソ ' レ リ ノレ、 ピハ *口 ィ ノレ 、 へキサ ノ ィ ル、 ヘプタ ノ ィ ル、 3 , 3 — ジメ チノレブ チ リ ノレ等] 、 ハロ低級ア ルカ ノ イ ノレ [例えばク ロ ロアセ チル、 ト リ フルォ ロアセチル、 ブロ モアセチル、 ブロモ ブチ リ ル 、 へブタ フノレォ ロブチ リ ル等] 、 ヒ ド ロ キ シ低 級ァノレカ ノ イ ノレ [例えばグ リ コ ロ イ ル 、 ラ タ ト イ ノレ、 3 ー ヒ ド ロ キ シブ口 ピオニル、 グ リ セ ロ イ ル等] 、 低級ァ ルキルス ルホニルォキ シ低級アルカ ノ ィ ル [例えばメ シ ノレォ キ シァセチノレ 、 ェ チ ノレ ス レホニノレォキ シァセチノレ メ シルォ キ シプロ ピオニル等] 、 低級アルコ キ シ低級ァ ルカ ノ ィ ノレ [例えばメ ト キ シァセチル、 エ ト キ シァセチ ル 、 メ ト キ シブロ ピオニ ル 、 エ ト キ シブ口 ピオ二ノレ、 ブ ロ ボキ シプロ ピオニル、 メ ト キ シブチ リ ル等 ] 、 低級ァ ルキルチオ低級アルカ ノ イ ノレ [例えばメ チルチオァセチ ル、 ェチノレチオアセチル、 メ チルチオブロ ピオニル、 ェ チ ノレ チ ォ プ ロ ピオ 二 ノレ、 プ ロ ピル チ オ プ ロ ピオ 二ノレ 、 メ チル チ オ ブチ リ ル等 ] 、 低級ア ル カ ノ ィ ルォ キ シ低級ァ ル カ ノ ィ ノレ [例 え ばァ セ チ ル ォ キ シ ァ セ チ ル 、 ァ セ チ ル ォ キ シ プ ロ ピ オ 二 ノレ 、 プ ロ ピ オ ニ ノレ オ キ シ ァ セ チル 等 ] 、 ァ リ ー ル ォ キ シ 低級ア ル カ ノ イ ノレ [例 え ばフ エ 二 ノレォ キ シ ァ セ チノレ 、 フ エ 二 /レオ キ シプ ロ ピオ 二ノレ、 ト リ ルォ キ シ ァ セ チ ノレ 、 ナ フ チ ル ォ キ シ ァ セ チ ル等] 、 ァ ロ ィ ノレ低級ァノレカ ノ ィ ノレ [例えばフ ヱ ニ ノレオ キサ リ ノレ 、 ベ ン ゾィ ルァ セ チル、 ベ ン ゾィ ノレプ ロ ピオ ニ ル等 ] 、 力 ノレ ボキ シ低級ア ルカ ノ イ ノレ [例 えばォ キ サ 口 、 カ ルボ キ シ ァ セ チル、 3 — 力 ノレ ボキ シプ ロ ピオ ニ ル 、 3 - カル ボキ シブチ リ ノレ、 4 一 力 ノレボキ シブチ リ ノレ、 4 - カノレボ キ シ バ レ リ ノレ等 ] 、 エス テル化されたカ ル ボキ シ低級ァ ル カ ノ ィ ル 、 例えば低級 T ルコ キ シカ ル ボ ニ ル低級ア ル カ ノ イ ノレ [例 え ばメ ト キ シ カ ルボ二ルァ セ チル、 ェ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア セ チノレ 、 メ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ブ 口 ビォニ ル、 エ ト キ シ カ ノレポニルプ ロ ビォ ニル等] 、 カ ノレバモ イ ル低級ア ル カ ノ ィ ル [例えば力 ル バモ イ ル ァ セ チ ル ； 力 ル バ モ イ ノレプ ロ ピオニ ル等 ] 、 低級ァ ノレ キ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ低級ア ル カ ノ イ ノレ [例 え ば メ チルカ ル バモ イ ノレァセ チ ノレ 、 メ チノレ 力 ノレ < モ イ ノレプ ロ ピオ 二 ノレ 、 ェチ ノレ 力 ,レ ノ モ イ ノレ ブ 口 ピ オ 二 ノレ 、 ジ メ チ ル カ ノレ パ モ イ ノレプ π ピオ 二 ノレ 、 N - メ チ ノレ 一 N - ェチ ノレ 力 /レ バ モ イ ノレブ ロ ピオ ニ ル 等 ] 、 ァ ノレ 低級 ァ ノレ カ ノ ィ ノレ [例 え ば フ エ ニ ル ァ セ チ ル 、 ト リ ルァセ チ ル、 ナ フ チルァ セ チノレ 、 2 — フ エ 二 ノレ プ ロ ピオ 二 ノレ 、 3 — フ エ 二 ノレプ ロ ピオ 二 ノレ 、 4 一フ エ 二 ルブチ リ ル、 ト リ チル カ ルボニル等 ] 、 置換されて い て も よ い複素環低級ア ルカ ノ ィ ル [例えばモ ルホ リ ノ アセ チル、 チ オ モ ル ホ リ ノ ァ セ チル、 モ ル ホ リ ノ プ ロ ピオ二 ル、 チ ォ モ ノレ ホ リ ノ プ ロ ピオ ニル、 ピペ リ ジ ノ プロ ピオ ニ ル 、 ピペ ラ ジニルプ ロ ピオ 二ノレ 、 ピ リ ジ ノレァ セ チノレ、 ピ ロ リ ジ ニ ルプ ロ ピオ ニ ル 、 ィ ミ ダゾ リ ジ ニ ノレプロ ピオ ニル、 ピベ リ ジ ノ ア セ チ ル、 ピ ロ リ ジニノレア セ チル、 へ キ サ メ チ レ ン ィ ミ ノ ァ セ チル、 へキサメ チ レ ン ィ ミ ノ ブ 口 ピオ ニル、 イ ミ ダゾ リ ノレァ セ チル、 フ リ ノレア セ チル、 チ ェニノレア セ チノレ 、 メ チノレ ビペ ラ ジニルァ セ チル、 ピ リ ジル ビペラ ジニルァ セ チル等] 、 複素環チォ低級アル力 ノ ィ ル [例えば ピ リ ジルチ オ ァ セ チル、 ピ リ ミ ジニルチ オ ア セ チル、 イ ミ ダゾ リ ルチ オブロ ビォ ニル等 ] 等の置 换 ま たは無置換アルカ ノ ィ ル、 低級ア ル ケ ノ ィ ル [例え ばァ ク リ ロ イ ル、 ク ロ ト ノ ィ ル、 イ ソ ク ロ ト ノ ィ ル、 3 一ブテ ノ ィ ル、 3 — ペ ン テ ノ ィ ル、 4 一ペ ン テ ノ ィ ル、 メ タ ク リ ロ イ ル等 ] 、 低級アルキ ノ ィ ル [例 えばブロ ビ ォ ロ イ ノレ 、 2 —ブチ ノ ィ ル、 3 —ブチ ノ イ ノレ等 ] 、 シ ク 口 低級ア ル キ ル カ ルポニル [例えばシ ク ロ ブ口 ビルカ ル ポニノレ、 シ ク ロ ブチクレカ ノレ ボニノレ、 シ ク ロ ペ ン チノレカル ボニル、 シ ク ロ へキ シルカ ノレボニノレ等 ] 、 シ ク ロ低級ァ ルケ ニルカ ル ボニル [例えばシ ク 口 ペ ン テニル カ ルボ二 ノレ 、 シ ク ロ へキセニノレ カ ノレ ポ 二 ノレ等] 、 カ ル ボキ シ 、 例えば低級ア ル コ キ シ カ ル ボニ ル [例えば メ ト キ シ カ ノレ ボニノレ 、 エ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ 、 プ ロ ポキ シ カ ル ボニ ル、 イ ソ プ ロ ポ キ シ カ ノレ ボニ ノレ、 ブ ト キ シ カ ル ボニ ル、 イ ソ ブ ト キ シ カ ノレ ボニル、 第三級ブ ト キ シ カル ボニ ノレ、 ペ ン チ レオ キ シ カ ノレ ボニ ノレ、 へキ シノレオ キ シ カ ル ボニ ル等〗 、 ァ リ ールォキ シカ ル ボニル [例えばフ エ ノ キ シ カ ル ボ ニ ル等 ] 等の エ ス テ ル化 さ れた カ ル ボキ シ 、 例えばァ ロ イ ノレ [例えばべン ゾ ィ ノレ 、 ト ルオ イ ル、 キ シ ロ イ ノレ 、 ナ フ ト イ ル等 ] 、 低級ア ルコ キ シァ ロ イ ル [例 えば メ ト キ シベ ン ゾ ィ ノレ等 ] 、 ハ ロ ア ロ イ ノレ [例え は' ク ロ 口 べ ン ゾィ ノレ、 フノレオ 口 べ ン ゾィ ノレ等 ] 、 ア シノレ ァ ロ イ ル 、 例 え ば低級ァ ノレ コ キ シ カ ノレ ボニ ノレ ア ロ イ ル
[例えばメ ト キ シカルボ二ル ペ ン ゾィ ル等 ] 等の s換ま たは無 换ァ ロ イ ル、 例えばア ル低級アルケ ノ ィ ル [例 えば シ ン ナ モ イ ノレ 、 ァ ロ シ ン ナ モ イ ノレ、 a —メ チノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 4 一メ チル シ ン ナモ イ ノレ等] 、 低級アルコ キ シ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル [例えばメ ト キ シ シ ン ナ モ イ ノレ 、 エ ト キ シ シ ン ナ モ イ ノレ、 ジ メ ト キ シ シ ン ナ モ イ ノレ 等 ] 、 低級ァ ノレ キ レ ン ジ ォ キ シ ァ ノレ低級ア ル ケ ノ ィ ル
[例えばメ チ レ ン ジ ォ キ シ シ ン ナ モ イ ノレ、 エ チ レ ン ジ ォ キ シ シ ン ナ モ イ ノレ 、 等 ] 、 ニ ト ロ ア ル低級ァ ノレケ ノ ィ ル [例 え ばニ ト ロ シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 シ ァ ノ ア ル低級ァ ル ケ ノ ィ ル [例えば シ ァ ノ シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 ハ ロ アル低 級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ [例えばク ロ 口 シ ン ナモ イ ノレ 、 フ ノレオ 口 シ ン ナ モ イ ル 等 ] 、 ヒ ド ロ キ シ ァ ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ル [例えば シ ド ロ キ シ シ ンナモ イ ル等 ] 、 ヒ ド ロ キ シ低級 ア ル コ キ シア ル低級ア ルケ ノ ィ ノレ [例えば ヒ ド ロ キ シメ ト キ シ シ ン ナ モ イ ノレ、 ヒ ド ロ キ シ エ ト キ シ シ ン ナ モ イ ノレ 等 ] 、 ァ ミ ノ 低級ア ル コ キ シ アル低級アルケ ノ ィ ル [例 え ばア ミ ノ エ ト キ シ シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 低級アルキルァ ミ ノ 低級ア ル コ キ シ アル低級アルケ ノ ィ ル [例えばメ チ ルア ミ ノ メ ト キ シ シ ン ナモ イ ノレ、 ジ メ チノレア ミ ノ メ ト キ シ シ ンナモ イ ノレ等 ] 、
複素環低級ア ルコ キ シア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル [例えばピ リ ジル メ ト キ シ シ ン ナモ イ ル等 ] 、 置換されて い て も よ い複素環アル低級アルケ ノ ィ ル [例えばモ ル ホ リ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 メ チノレ ビベ ラ ジニル シ ン ナ モ イ ノレ、 ピロ リ ジ ニノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 ォ キ ソ ピ ロ リ ジニル シ ン ナモ イ ル、 ォ キ ソ ビベ リ ジ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 ジ ォ キ ソ ビ ロ リ ジニ ル シ ン ナ モ イ ル、 ォ キ ソ ォ キ サ ゾ リ ジ ニ ル シ ン ナ モ イ ル、 ピ ロ リ ル シ ン ナモ イ ル、 テ ト ラ ゾ リ ノレ シ ンナモ イ ル 等] 、 複紫環低級アルキルアル低級アルケ ノ ィ ル [例え ば ピ リ ジノレメ チノレ シ ンナモ イ ル、 ピ リ ジルェチル シ ンナ モ イ ル、 キ ノ リ ルェチル シ ン ナモ イ ル等 ] 、 複素環低級 ァ ノレ ケ ニ ノレ ア ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ [例えば ピ リ ジ ル ビ二 ノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 キ ノ リ ノレ ビニ ノレ シ ン ナモ イ ル等】 、 ァ ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ [例えばァ ミ ノ シ ン ナモ イ ル 等 ] 、 低級ア ル キ ルア ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル [例え ばメ チ ルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ノレ、 ジ メ チノレア ミ ノ シ ンナモ ィ ル等 ] 、 ァ シ ル ァ ミ ノ ア ル低級ァ ノレ ケ ノ ィ ル、 例えば 低級ア ル カ ノ ィ ル ア ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル [例えば ァ セ チノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 プ ロ ピオ ニノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 イ ソ ブチ リ ノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ等 ] 、 シ ク 口 ア ルキ ル低級ア ル カ ノ ィ ル ァ ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ル [ 例 え ば シ ク ロ ペ ン チ ノレ ァ セ チ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 シ ク ロ へキ シノレァセチノレア ミ ノ シ ンナモ イ ノレ、 ァダ マ ン チル ァ セ チルァ ミ ノ シ ンナモ イ ノレ等 ] 、 シ ク ロアル キ ル カ ル ボニルァ ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ [例えば シ ク ロ プ ロ ピノレカ ノレポニノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ レ、 シ ク ロ べ ン チルカ ノレボニ ノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 シ ク ロ へキ シル 力 ノレ ボニ ,レア ミ ノ シ ン ナ モ イ ル、 ァ ダマ ン チノレ カ ノレボニ ルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ等 ] 、 低級ア ルケ ノ ィ ノレア ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ル [例えばァ ク リ ロ イ ルア ミ ノ シ ンナ モ イ ル、 ク ロ ト ノ ィ ルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ル等】 、 低級ァ ル コ キ シ カ ノレボニルァ ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ル [例え ば メ ト キ シ カ ノレボニルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ル、 エ ト キ シカ ル ポニ ルァ ミ ノ シ ンナモ イ ル等] 、 ヒ ド ロ キ シ低級アル カ ノ イ ノレ ア ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ノレ [例えば ヒ ド ロ キ シ ァ セ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 ヒ ド ロ キ シブ 口 ピオ二 ルァ ミ ノ シ ンナモ イ ル等〗 、 低級ア ル コ キ シ低級アル力 ノ イ ノレア ミ ノ ア ル低級アル ケ ノ ィ ノレ [例えばメ ト キ シァ セ チ ノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 メ ト キ シブ ロ ビォ ニルア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ等] 、 ノ、口低級ァノレ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ ア ル 低級ア ル ケ ノ ィ ノレ [例えばク ロ ロ ア セ チノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 ブ ロ モ ブチ リ ノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 ト リ フル ォ ロ ア セ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ等 ] 、 ァ ミ ノ 低級アル カ ノ イ ノレア ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ル [例えばア ミ ノ ア セ チノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ル、 ァ ミ ノ プ ロ ピオ ニルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ル、 等 ] 、 低級ア ルキルア ミ ノ 低級アルカ ノ ィ ルァ ミ ノ ア ル低級アルケ ノ ィ ノレ [例えばメ チルア ミ ノ ァ セ チルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ノレ、 ジ メ チルア ミ ノ アセ チル ァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 等 ] 、 低級ア ル カ ノ ィ ルァ ミ ノ低 級ア ルカ ノ ィ ルァ ミ.ノ アル低級アルケ ノ ィ ル [例えばァ セ チノレア ミ ノ ァ セ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 ァ セ チルァ ミ ノ ブ 口 ピオ ニルァ ミ ノ シ ンナモ イ ル、 等 ] 、 カ ルボキ シ低級アル カ ノ ィ ルァ ミ ノ アル低級アルケ ノ ィ ル [例え ば カ ノレ ボキ シ ァ セ チルァ ミ ノ シ ンナ モ イ ノレ 、 カ ルボキ シ プ ロ ピオ ニルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ル、 等] 、 低級アルコ キ シ カ ルボニル低級アルカ ノ ィ ルァ ミ ノ アル低級アルケ ノ ィ ル [例えばエ ト キ シ カルボエルァセ チルァ ミ ノ シ ンナ モ イ ノレ、 エ ト キ シ カ ルボ二ルブロ ピオ ニルァ ミ ノ シ ンナ モ イ ル、 等] 、 低級アルコ キ シカルボニル低級アルケ ノ ィ ルァ ミ ノ アル低級アルケ ノ ィ ル [例えばェ ト キ シカル ボニ ノレア ク リ ロ イ ルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ノレ、 等] 、 ハロ低 級ァ ノレ コ キ シ カ ノレ ポニ ルァ ミ ノ ア ル低級ァノレ ケ ノ ィ ル [例 え ば ク ロ ロ ェ ト キ シ カ ノレ ボニルァ ミ ノ シ ンナモ イ ル、 等] 、
换さ れて い て も よ い複素環低級アルカ ノ ィ ルア ミ ノ ア ル低級アルケ ノ ィ ル [例えば ピ リ ジルァ セ チルア ミ ノ シ ン ナモ イ ル、 チェニノレア セ チルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ノレ メ チ ル ビ 口 リ ノレ ア セ チ ル ァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 ァ ロ イ ル ァ ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ [例えばベ ン ゾ ィ ル ア ミ ノ シ ンナモ イ ル等 ] 、 置換されて い て も よ い複素環カル ボニ ル ァ ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ [例えば ピ リ ジル カ ル ボニ ルァ ミ ノ シ ンナモ イ ノレ、 モ ノレ ホ リ ノ カ ノレ ボニ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 フ リ ノレ カ ノレ ボニ ノレ ア ミ ノ シ ンナモ イ ル 、 チ ェ ニ ル カ ル ボ ニ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 ォ キ サ ゾ リ ル カ ル ボニ ル ア ミ ノ シ ン ナモ イ ノレ 、 メ チ ノレ オキサゾ リ ル カ ノレ ボニ ル ァ ミ ノ シ ンナモ イ ノレ 、 ジ メ チ ル イ ソ キサゾ リ スレ カ ノレ ボニ ノレ ア ミ ノ シ ンナモ イ ノレ、 ィ ミ ダ ゾ リ ノレ カ ル ボニ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 メ チ ル イ ミ ダ ゾ リ ノレカ ノレ ボ ニ ノレ ア ミ ノ シ ンナモ イ ノレ、 ビペ リ ジ ノレ カ ノレ ボニ ノレア ミ ノ シ ンナモ イ ノレ、 ェ チ ノレ ビペ リ ジ スレ カ ノレ ボニ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ 、 ァ セ チ ノレ ビペ リ ジ ル カ ノレ ボニ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 ビ ロ リ ジ ニ ノレ力 ノレ ボニ ル ア ミ ノ シ ンナモ イ ノレ、 ァ セ チ ノレ ビ 口 リ ジ ニ ノレ カ ノレ ボニ ルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ル、 第三級ブ ト キ シ カ ル ボ二ル ビ 口 リ ジ ニ ル カ ル ボニルァ ミ ノ シ ンナモ イ ノレ等] 、 低級ア ル キ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレア ミ ノ ア ル低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ [例えばメ シ ノレ ア ミ ノ シ ン ナモ イ ノレ 、 ェ チ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ ア ミ ノ シ ンナモ イ ノレ等 ] 等、 N —
(低級ア ル カ ノ ィ ル ） 一 N— （低級ア ル キ ル ） ア ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ [例えば N—ァ セ チ ノレ ー N—メ チル ァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ 、 N—ァ セ チ ノレ ー N—ェ チ ルァ ミ ノ シ ンナモ イ ノレ、 N—プ ロ ピオ ニ ノレ ー N—メ チ ゾレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ル、 等 ] 、 N— （低級ア ル コ キ シ低級ア ル カ ノ ィ ル ） 一 N— （低級ア ル キ ル ） ア ミ ノ ア ル低級アルケ ノ ィ ノレ [例えば N—メ ト キ シ ァ セ チル一 N—メ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ、 N—メ ト キ シプ ロ ピオ 二ノレ 一 N - メ チル ァ ミ ノ シ ン ナモ イ ノレ、 等] 、 N— （低級アルカ ノ ィ ノレ） 一 N— （複索環低級アルキ ル ） ア ミ ノ アル低級アルケ ノ ィ ル [例えば N—ァ セ チル ー N— ピ リ ジル メ チルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ル、 等] 、 N— （低級ア ルカ ノ ィ ノレ ） 一 N — (低級ア ル コ キ シ低級ア ルキル ） ア ミ ノ アル低級アルケ ノ ィ ノレ [例えば N—ァ セ チル ー N—メ ト キ シェチルア ミ ノ シ ン ナモ イ ル、 N—ァ セ チル ー N—メ ト キ シ メ チノレア ミ ノ シ ンナモ イ ノレ、 N—プロ ピオ二ル ー N—メ ト キ シェ チ ル ァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 N— （低級ア ル カ ノ ィ ル ） 一 N— （低級ア ル コ キ シ カ ル ボニル低級アルキル） ア ミ ノ ア ル低級アルケ ノ ィ ル [例えば N—ァ セ チル ー N 一第三級ブ ト キ シ カ ル ボニル メ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ル、 N—ァ セ チル ー N—第三級ブ ト キ シ カルボ二ルェチ ルァ ミ ノ シ ンナモイ ル、 N —ブロ ピオ二ル ー N—第三級 ブ ト キ シ カ ル ボエルメ チルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ル等 ] 、 N 一 （低級ア ルカ ノ ィ ル ） 一 N— （ 力ノレボキ シ低級アルキ ノレ ） ア ミ ノ アル低級ア ル ケ ノ ィ ル [例えば N—ァセ チル 一 N—力 ノレ ボキ シ メ チノレア ミ ノ シ ン ナモ イ ノレ、 N—ァセ チノレ ー N—カ ノレポキ シ ェチノレア ミ ノ シ ン ナモ イ ノレ、 N — ブ ロ ピオ ニノレ ー N—カ ルボキ シ メ チルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ル等 ] 、 N— （低級アル コ キ シ低級アルカ ノ ィ ノレ ） 一 N 一 （複素環低級アルキル ） ア ミ ノ アル低級アルケ ノ ィ ノレ [例 え ば N - メ ト キ シ ァ セ チノレ ー N— ピ リ ジル メ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ 、 N—メ ト キ シ プ ロ ピオ ニ ノレ ー N— ピ リ ジル メ チ ル ァ ミ ノ シ ンナモ イ ノレ等 ] 、 N— （ 複素環力 ル ボニル ） 一 N - （低級アル コ キ シ低級ア ルキ ル ） ア ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ [例えば N— ピ リ ジルカ ルボ二 ル ー N—メ ト キ シ メ チ ノレア ミ ノ シ ンナモ イ ノレ、 N— ピ リ ジノレカ ノレ ボニ ノレ ー N—メ ト キ シ ェチ ノレア ミ ノ シ ン ナモ イ ノレ 、 N—チェ二 ノレ カ ノレ ボ ニ ノレ ー N—メ ト キ シェチノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ等 ] 、 ウ レ イ ド ァ ノレ低級ア ル ケ ノ ィ ル
[例えばゥ レ イ ド シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 低級ア ル キル ウ レ ィ ド ア ル低級アル ケ ノ ィ ル [例えばメ チノレ ウ レ ィ ド シ ン ナ モ イ ノレ 、 ェ チ ノレ ゥ レ イ ド シ ン ナ モ イ ノレ、 ジ メ チノレウ レ ィ ド シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 複素環ゥ レ イ ド アル低級アルケ ノ ィ ノレ [例 えば ピ リ ジル ウ レ イ ド シ ン ナ モ イ ノレ、 ピ リ ミ ジ ニ ル ゥ レ イ ド シ ン ナモ イ ル、 チ ェニル ゥ レ イ ド シ ンナ モ イ ル、 等 ] 、 ァ シルア ル低級アル ケ ノ ィ ル、 例えば低 級ア ルカ ノ ィ ルア ル低級アルケ ノ ィ ル [例えばホル ミ ル シ ン ナ モ イ ノレ、 ァ セ チノレ シ ン ナモ イ -ル、 プ ロ ピオ ニノレシ ン ナ モ イ ノレ等 ] 、 力 ノレ ボキ シ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ル [例 えばカ ル ボキ シ シ ン ナ モ イ ノレ 、 等 ] 、 低級ア ル コ キ シ 力 ル ボニルア ル低級ア ルケ ノ ィ ル [例えばメ ト キ シ カルポ ニ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ 、 エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ シ ン ナモ イ ノレ 、 等] 、 カ ノレ バモ イ ノレア ル低級アル ケ ノ ィ ル [例えばカ ル バモ イ ノレ シ ン ナモ イ ノレ等 ] 、 低級ァ ノレ キ ノレ カ ノレ バモ イ ル ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ [例えばメ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ シ ン ナモ イ ノレ、 ェチノレ カ ノレバモ イ ノレ シ ンナモ イ ノレ、 ジメ チル カ ノレ バモ イ ノレ シ ン ナモ イ ノレ 、 プロ ピノレ カ ノレ バモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 イ ソ プ ロ ビルカ ルノ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 ジ ェ チノレカ ノレ ノ、 *モ イ ノレ シ ン ナモ イ ル 、 N—メ チノレ ー N - ェ チルカ ルバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 ヒ ド ロ キ シ低級ァ ルキ ルカ ルバモ イ ルアル低級ア ルケ ノ ィ ル [例えば ヒ ド ロ キ シ ェチ ノレカ ノレ ノくモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ 、 ビス （ ヒ ド ロ キ シ ェチル ） 力 ルバモ イ ル シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 N— （ ヒ ド ロ キ シ低級アルキル） 一 N— （低級アルキル ） 力ルバ モ イ ルア ル低級アルケ ノ ィ ル [例えば N — ヒ ド ロ キ シェ チ ル ー N—メ チノレカ ノレバモ イ ノレ シ ン ナモ イ ル、 等] 、 低 級ア ル コ キ シ低級ア ルキル力ルバモ イ ノレアル低級アルケ ノ ィ ル [例えばメ ト キ シ メ チルカルバモ イ ル シ ン ナモ イ ノレ 、 メ ト キ シ ェ チ ノレ 力 ルバモ イ ル シ ン ナ モ イ ル、 ビス ( メ ト キ シ ェチル） カルパモ イ ル シ ンナモ イ ノレ、 ェ ト キ シ ェチルカ ルバモ イ ル シ ンナモ イ ル、 メ ト キ シブロ ビル 力 ノレハ*モ イ ノレ シ ンナ モ イ ル、 ビス （ エ ト キ シェチル） 力 ル バモ イ ノレ シ ンナモ イ ル 、 等】 、
N— （低級ア ル コ キ シ低級ア ルキル ） 一 N— （低級ア ル キ ル ） 力 ルバモ イ ルア ル低級アルケ ノ ィ ル [例えば N — メ ト キ シ ェ チ ノレ ー N —メ チ ノレ 力 ノレ <モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ 、 N—ェ ト キ シ ェ チノレ ー N—メ チノレ カ ノレ ノ、 ·モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 複索環低級ア ルキ ル カ ルパモ イ ルアル低 級ァノレケ ノ ィ ル [例えば ピ リ ジルメ チ ノレカ ノレバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 フ リ ノレ メ チノレ力 ノレ / モ イ ノレ シ ンナ モ イ ノレ チ ェ ニ ノレ メ チ ノレ 力 ノレ /く モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ等 ] 、 N — (複素環低級ア ル キ ル ） 一 N - （低級ア ル キ ル ） 力 ルバ モ イ ノレァノレ低級ア ルケ ノ ィ ル [例えば N - ピ リ ジノレメ チ ル ー N—メ チ ノレ カ ノレバモ イ ル シ ン ナ モ イ ノレ等 ] 、 複素環 力 ルバ モ イ ノレ ァ ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ル [例えばモ ノレ ホ リ 二 ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 チ ェ 二 ノレ 力 ノレ /、 *モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 ピ リ ジ ノレ カ ノレハ *モ イ ル シ ン ナ モ イ ル、 ピ リ ミ ジ ニ ル カ ルバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 テ ト ラ ゾ リ ノレ カ ル バ モ イ ル シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 置換 されて い て も よ い複索 環カ ル ボニ ル ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル [例えばモ ル ホ リ ノ カ ル ボニ ノレ シ ン ナ モ イ ル、 ピ ロ リ ジ ニ ノレ 力 ノレ ボニ ル シ ン ナ モ イ ノレ 、 ビペ リ ジ ノ カ ノレ ボニ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジ ノレ カ ノレ ポエ ル シ ン ナ モ イ ノレ、 メ チ ノレ ビペ ラ ジ ニ ノレ カ ル ボニ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ等 ] 、 低級ァノレ ケ ニル カ ルバモ イ ノレ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ [例えば ビ ュ ルカ ルバ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ 、 ァ リ ル カ ノレ バ モ イ ル シ ン ナ モ イ ノレ、 メ チルブ 口 べニ ル カ ノレバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 低扱ァノレキニノレ カ ノレ バモ イ ノレァノレ低級ァノレ ケ ノ ィ ノレ [例 えばェチニノレ カ ノレバモ イ ル シ ンナモ イ ノレ、 プ。 ビニルカ ル バ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 ァ ミ ノ 低級ア ル キ ル カ ル バモ イ ノレ ア ル低級ァ ノレ ケ ノ ィ ル [例えばァ ミ ノ メ チ ルカ ノレノヽ 'モ イ ノレ シ ンナモ イ ノレ、 ア ミ ノ エ チ ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ等 ] 、 低級ア ル キ ル ア ミ ノ 低級ア ル キ ル カ ル パモ イ ノレア ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ル [例えばメ チ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ カ ノレ ,くモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 メ チ ノレア ミ ノ エ チノレカ ノレ zくモ イ ノレ シ ン ナモ イ ノレ、 ェチ ノレア ミ ノ エ チノレカ ノレノくモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 ジ メ チルア ミ ノ エ チルカ ノレバモ イ ル シ ンナモ イ ノレ等 ] 、
低級ァノレ キ ノレカ ノレバモ ィ ノレオキ シ低級アル キ ノレカノレバモ イ ノレアル低級アルケ ノ ィ ル [例えばメ チルカ ルバモ イ ル ォ キ シメ チ ルカ ノレバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル、 メ チルカルバ モ イ ルォ キ シ ェ チ ルカ ノレパモ イ ノレ シ ン ナモ イ ノレ 、 ェチル 力 ノレ✓ モ イ ノレォ キ シェチノレカ ノレ ノくモ イ ノレ シ ンナモ イ ル、 ジ メ チルカ ノレハ *モ イ ノレォ キ シ ェチノレカ ルノ モ イ ル シ ンナ モ イ ノレ等] 、 低級ア ルキ ル力ルバモ イ ノレ低級アルキル力 ルバモ イ ルアル低級アルケ ノ ィ ル [例えばメ チルカルバ モ イ ノレメ チルカ ルハ *モ イ ル シ ン ナ モ イ ル、 メ チノレカルハ♦ モ イ ノレェチノレ力 ノレ モ イ ル シ ンナモ イ ル、 ェチ ルカノレ バ モ イ ノレェチルカ ルバモ イ ル シ ン ナモ イ ル、 ジ メ チノレカル バモ イ ノレェチルカ ルバモ イ ノレ シ ンナ モ イ ル等〕 、 低級ァ ル コ キ シ カ ルボエル低級アルキルカルパモ イ ノレアル低級 ア ルケ ノ ィ ル [例えばメ ト キ シ カ ルポ二ルメ チルカルバ モ イ ノレ シ ンナモ イ ル、 メ ト キ シ カ ル ボ二ノレェチノレ力ノレ ハ* モ イ ル シ ン ナモ イ ル、 エ ト キ シ カ ノレ ポ二ノレメ チノレカノレ zく モ イ ノレ シ ンナモ イ ノレ 、 エ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ノレ エチノレカノレ ノく ィ ル シ ン ナ モ イ ル等 ] 、 カ ノレポキ シ低級ア ル キルカル バモ イ ノレアノレ低級ア ルケ ノ ィ ノレ [例えばカ ル ボボキ シ メ チ ルカ ノレバモ イ ノレ シ ンナモ イ ル、 カ ノレ ボキ シ ェチノレカノレバ モ イ ノレ シ ンナモ イ ノレ等] 、 （低級ァノレキノレカ ノレバモ イ ル 一ア ル低級アルキル） 力ルバモ イ ルア ル低級アルケ ノ ィ ル [例 え ば （ メ チ ノレ カ ノレバ モ イ ノレ ー フ ヱ ネ チ ル ） カ ルバ モ イ ノレ シ ン ナモ イ ノレ 、 （ ェチノレ力 ノレ モ イ ゾレ ー フ エ ネ チ ル ） 力 ル バ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ等 ] 、 （低級ア ル コ キ シ カ ノレ ボニ ル ー ア ル低級ア ル キ ル ） カ ノレバ モ イ ノレ ア ル低級 ァノレケ ノ ィ ノレ [例えば （ メ ト キ シカノレボニ ノレ ー フ エ ネチ ノレ ） カ ノレハ *モ イ ノレ シ ンナモ イ ノレ、 （ エ ト キ シ カノレ ボニ ル ー フ エ ネ チ ル ） カ ノレ バモ イ ノレ シ ンナモ イ ノレ等 ] 、 （ カ ル ボキ シ ー ア ル低級ア ル キ ル ） カ ノレ バ モ イ ル ァ ノレ低級アル ケ ノ ィ ノレ 1；例えば （ カ ノレ ボ キ シ 一 フ ヱ ネ チノレ ） 力 ノレノくモ ィ ル シ ンナモ イ ノレ等 ] 、 N— （低級ア ル キ ノレ カ ノレバモ イ ル低級ァノレキル） 一 N— （低級ァノレ キ ノレ ） 力 ルバモ イ ル ア ル低級ア ルケ ノ ィ ル [例えば N— （ メ チノレ カ ノレバモ イ ル メ チ ノレ ） 一 N—メ チ ル カ ノレ バモ イ ル シ ンナモ イ ノレ、 N 一 （ メ チ ズレ カ ノレ ノくモ イ ノレ チ ノレ ） 一 N—メ チ ノレ 力 ノレ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 N— （ ェ チル カ ノレパモ イ ノレ ェ チノレ ） 一 N—メ チノレ 力ルバモ イ ルシ ンナモ イ ル、 N - ( ジメ チ ノレ 力 ノレ / モ イ ノレェ チ ノレ ） 一 N—メ チル カ ノレ / モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ等] 、 N— （低級ア ル コ キ シ 力 ノレ ボニ ル低級ァ ノレ キ ル ） 一 N - (低級ア ル キ ル ） 力 ルバモ イ ノレ ア ル低級 ァ ノレ ケ ノ ィ ル [例えば N - メ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ メ チ ノレ 一 N - メ チ ノレ 力 ルバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ 、 N - メ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ エ チ ノレ ー N — メ チノレ カ ル ノ、 * モ イ ノレ シ ン ナモ イ ル 、 N _ ェ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ メ チ ノレ ー N—メ チ ノレ 力 ノレハ* モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル、 N—エ ト キ シ カ ル ボニ ノレエ チ ル ー N—メ チルカ ルバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ等 ] 、 N - ( カ ル ボキ シ低級ア ル キ ル ） 一 N— （低級ア ル キ ル ） カ ルバモ イ ノレ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ノレ [例えば N—カルボキ シメ チ ノレ一 N — メ チ ル カ ノレノくモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ 、 N —力 ノレ ボキ シ ェ チ ノレ ー N —メ チル カ ノレハ *モ イ ノレ シ ン ナモ イ ノレ 等 ] 、 ァ リ ール力ルバモ イ ルアル低級アルケ ノ ィ ノレ [例 えばフ エ ニ ル カ ノレバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ、 ナ フ チルカル バモ イ ル シ ンナモ イ ル等 ] 、 等、 等の S换 ま たは無 换 アル低級アルケ ノ ィ ルで該ァ リ ール部分は前記の低級ァ ルキルま たは低級アルコ キ シで更に S换されて いて も よ い、 ァノレ低級アルキ ノ イ ノレ [例えばフ エ ニルプロ ピオ 口 ィ ル等] 、 例えば複素環低級アルケ ノ ィ ル [例えばモ ル ホ リ ニ ノレア タ リ ロ イ ル、 ビ リ ジノレァ ク リ ロ イ ル、 チェ二 ルァ ク リ ロ イ ル等 ] 、 複素環低級アルキル複素環低級ァ ルケ ノ ィ ノレ [例えば ピ リ ジルメ チル ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレ、 ピ リ ジルェチノレ ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ル、 キ ノ リ ルェ チ ル ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ル等 ] 、 複素環低級アルケニル 複索環低級ア ルケ ノ ィ ル [例えば ピ リ ジル ビユル ビ リ ジ ルァ ク リ ロ イ ノレ、 キ ノ リ ノレ ビニノレ ビ リ ジルア タ リ ロ イ ル 等 ] 、 ア ミ ノ 複素環低級アルケ ノ ィ ル [例えばア ミ ノ ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ル、 等〗 、 低級アルキ ルア ミ ノ 複素環 低級アル ケ ノ ィ ル [例えばメ チルァ ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレ、 ジ メ チルア ミ ノ ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレ 、 等] 、 ァ シ ル ァ ミ ノ 複素環低級ア ルケ ノ ィ ル、 例えば低級アル カ ノ ィ ルア ミ ノ 複素 SS低級アルケ ノ ィ ル [例えばァセ チ ルア ミ ノ ビ リ ジノレア タ リ ロ イ ノレ、 ブロ ピオ ニ ルア ミ ノ ド リ ジルア タ リ ロ イ ノレ、 等】 、 低級ア ル ケ ノ イ ノレア ミ ノ 褸 素環低級ア ル ケ ノ ィ ル [例 え ばァ ク リ ロ イ ルァ ミ ノ ピ リ ジノレァ ク リ ロ イ ノレ 、 ク ロ ト ノ イ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジノレア タ リ ロ イ ル等 ] 、 複素環低級ア ルカ ノ ィ ル ァ ミ ノ 複素環低級 ア ル ケ ノ ィ ノレ [例えば ピ リ ジルァ セ チルア ミ ノ ビ リ ジル ァ ク リ ロ イ ノレ 、 チ ェニ ノレ ア セ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジノレァ ク リ ロ イ ル等 ] 、 低級ア ルキ ルで置換されて い て も よ い複索 環カ ル ボニルァ ミ ノ 複素珮低級ア ル ケ ノ ィ ル [例えば ビ リ ジルカ ノレ ボニルア ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ル、 フ リ ル 力 ノレ ボニルア ミ ノ ビ リ ジノレア タ リ ロ イ ル、 メ チル ピ リ ジ ル カ ノレボニノレア ミ ノ ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレ等 ] 、 低級ァ ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 低級アルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 複索環低級ァ ルケ ノ イ クレ [例えばァセ チルア ミ ノ ア セ チ ルァ ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ル、 ァセ チルア ミ ノ ブ口 ピオ ニルァ ミ ノ ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレ等] 、 低級アル コ キ シ カ ルポニル 低級ア ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 複索環低級ア ルケ ノ ィ ル [例え ばェ ト キ シ カ ルボ二ルァ セ チルァ ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ 口 ィ ノレ、 ェ ト キ シ カ ノレ ボニルプ ロ ビォ ニノレア ミ ノ ビ リ ジル ァ ク リ ロ イ ノレ等 ] 、 低級ア ル コ キ シ低級ア ル カ ノ ィ ルァ ミ ノ 複素環低級アルケ ノ ィ ノレ [例えばメ ト キ シ ァ セ チル ア ミ ノ ビ リ ジノレア ク リ ロ イ ル、 メ ト キ シブ ロ ピオ ニルァ ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレ 、 エ ト キ シプ ロ ピオ ニルア ミ ノ ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ル等〕 等、 低級ア ル キ ル ウ レ イ ド 複紫環低級アルケ ノ ィ ル [例えばメ チル ゥ レ イ ド ピ リ ジ ル ァ ク リ ロ イ ル 、 等 ] 、 ァ シ ル複素環低級ア ル ケ ノ ィ ル、 例えばカ ル ボキ シ複衆環低級ア ルケ ノ ィ ル [例えば カ ル ボキ シ ピ リ ジルア タ リ ロ イ ル、 等 ] 、 低級アル コ キ シ カ ル ボニル複 ¾環低級アルケ ノ ィ ル [例えばェ ト キ シ カ ル ボ二ノレ ピ リ ジルア タ リ ロ イ ノレ 、 等] 、 低級アルカ ノ ィ ル複素環低級アルケ ノ ィ ル [例えばァ セ チル ビ リ ジル ァ ク リ ロ イ ル、 ァ セ チノレテ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ルア タ リ 口 ィ ル等 ] 、 低級アルキル力 ルバモ イ ル複索環低級アルケ ノ ィ ノレ [例えばメ チ ノレ力ノレノ<モ イ ル ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレ、 ェ チノレカ ノレハ♦モ イ ノレ ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ル、 ジメ チ ノレ 力 ノレ , モ イ ノレ ピ リ ジノレァ ク リ ロ イ ノレ 、 ジェ チノレ力ノレ パ モ イ ノレ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ル、 ィ ソ ブロ ビル力 ルバモ イ ル ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ル、 N — ェチル ー N — メ チルカル バモ イ ノレ ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ル等 ] 、 低級アル コ キ シ低 級ア ル キル力 ルバモ イ ル複索珮低級アルケ ノ ィ ル [例え ばメ ト キ シ メ チルカ ル モ イ ル ビ リ ジノレァ ク リ ロ イ ル、 メ ト キ シェチルカ ノレ モ イ ル ビ リ ジノレァ ク リ ロ イ ル メ ト キ シブ ロ ビル力 ルバモ イ ル ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ル、 ェ ト キ シ ェチノレカ ルハ♦モ イ ル ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレ 、 ビス ( メ ト キ シ ェ チ ル ） カ ルハ *モ イ ル ビ リ ジノレ ァ ク リ ロ イ ル、 等 ] 、 ヒ ド ロ キ シ低級ア ルキ ル力 ルバモ イ ル複素環 低級アルケ ノ ィ ノレ [例えば ヒ ド ロ キ シ メ チルカ ノレバモ イ ノレ ビ リ ジノレァ ク リ ロ イ ノレ 、 ヒ ド ロ キ シ ェチノレ力 ,レ ノくモ イ ル ビ リ ジ ノレ ァ ク リ ロ イ ル、 ビ ス （ ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ） カ ノレ バ モ イ ノレ ピ リ ジ ル ァ ク リ ロ イ ノレ 、 等 ] 、 複索環力 ルバ モ イ ル複 ¾環低級ア ル ケ ノ ィ ル [例えば ピ リ ジル 力ノレ パモ イ ノレ ピ リ ジノレア タ リ ロ イ ノレ 、 モノレホ リ 二ノレ力ノレ 'モ イ ノレ ピ リ ジノレァ ク リ ロ イ ノレ 、 チ ェ二ノレ力ノレ モ イ ノレ ピ リ ジノレァ ク リ ロ イ ノレ 、 ピ リ ミ ジニノレ力ノレ ζ·<モ イ ノレ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ル等 ] 、 複素環低級アルキル力ルバモイ ル 素環低級アル ケ ノ ィ ル [例えば ピ リ ジ ル メ チ ル カ ル モ イ ノレ ピ リ ジ ノレ ア ク リ ロ イ ノレ、 フ リ ノレ メ チ ノレ 力 ノレ くモ イ ノレ ビ リ ジ ノレ ァ ク リ ロ イ ル、 チ ェ ニ ノレ メ チ ノレ カ ル モ イ ノレ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ル等] 、 複素環カルボ二ル複素環 低級ア ル ケ ノ ィ ノレ [例えばモ ル ホ リ ノ カ ル ボニ ル ピ リ ジ ノレ ァ ク リ ロ イ ノレ、 ピ ロ リ ジ ニ ノレ 力 ゾレ ボニ ノレ ビ リ ジ ノレァ ク リ ロ イ ノレ、 ピペ リ ジ ノ カ ノレ ボニ ノレ ピ リ ジ ノレ ァ ク リ ロ イ ノレ 等 ] 、 低級ア ル ケ ニ ル カ ルバモ イ ル複素環低級ア ルケ ノ ィ ノレ [例 え ば ビ ニ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ ビ リ ジ ル ァ ク リ ロ イ ル、 ァ リ ノレ 力 ルバモ イ ノレ ピ リ ジル ア タ リ ロ イ ノレ等] 、 低 級アルキニルカルバモ イ ル複素環低級アルケ ノ ィ ル [例 えばェチニノレ力ノレ ' モ イ ノレ ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレ、 プロ ビニ ル カ ルバモ イ ル ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ル等 ] 、 等、 等 の 换ま たは無置换複素環低級アルケ ノ ィ ルで該複索環 部分は前記の低級アルキル ま たは低級アルコ キ シで更に S换されて い て も よ い、 置換基で 换さ れて いて も よ い 複索環カ ル ボ ニ ル [例えばフ ロ イ ル、 テ ノ ィ ノレ 、 ニ コ チ ノ ィ ノレ 、 イ ソ ニ コ チ ノ ィ ノレ、 モ ノレ ホ リ ノ カ ノレ ボニ ノレ、 ビ ペ リ ジ ノ カ ル ボ 二 ノレ 、 4 ー メ チ ノレ 一 1 ー ビペ ラ ジ ニ ノレ 力 ル ボニ ル、 4 ー ェ チ ル ー 1 一 ピベ ラ ジ ニ ノレ カ ノレ ポニル、 ジ メ チ ノレア ミ ノ ビペ リ ジ ノ カ ノレ ボニ ノレ 、 4 一メ チ ル カ ル バモ イ ノレ ー 1 ー ピペ ラ ジ ニ ノレカ ノレ ボニノレ、 1 ， 2 , 3 ， 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ピ リ ジノレカ ノレ ボニ ル、 ピ ロ リ ジニノレ力 ル ボニル、 イ ン ド リ ル 力 ノレボニル等] 、 ニ ト ロ で置換さ れて い て も よ い ァ リ ールォ キ シ カ ル ボニル [例 えばフ エ ニノレ オ キ シ カ ノレ ボニル、 ニ ト ロ フ エ ニノレオ キ シ カ ノレボニ ル等 ] 、 ニ ト ロ で置換されて い て も よ い ア ル低級アルコ キ シ カ ル ボニル [例 え ばべ ン ジルォ キ シ カ ル ボニル、 二 ト ロ ベ ン ジルォ キ シ カ ノレボニル等 ] 、 例えば
カ ノレバモ イ ノレ、 低級ア ルキ ノレカ ノレバモ イ ル [例えばメ チ ノレカ ノレバモ イ ノレ、 ェチノレカ ルハ*モ イ ノレ、 プ ロ ピル力ノレバ. モ イ ノレ、 イ ソ プ ロ ビノレカ ノレバモ イ ル、 ブチルカノレハ *モ イ ル、 イ ソ ブチル カ ノレバモ イ ノレ 、 第三級ブチルカ ルバモ イ ノレ 、 ペ ン チノレカ ノレ モ イ ノレ 、 ジ メ チノレカノレ モ イ ノレ 、 ジ ェチノレ力 ノレ , <モ イ ノレ、 N — ェチル ー N — メ チノレカ ノレハ *モ ィ ル等 ] 、 カ ル ボキ シ低級アルキル力ルバモ イ ル [例え ばカ ルボキ シ メ チルカル ノ モ イ ル、 カ ルポキ シェチルカ ルバモ イ ル等 ] 、 エス テル化されたカ ルボキ シ低級アル キ ル 力 ルバモ イ ル、 例えば低級アル コ キ シ カ ル ボニル低 級ア ルキ ルカ ルパモ イ ノレ [例えばメ ト キ シ カルボニルメ チ ルカ ノレハ*モ イ ル、 エ ト キ シ カ ノレボニ ルメ チノレ力 ノレハ*モ ィ ノレ 、 エ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ エチノレ カ ノレ バモ イ ノレ等] 、 低 級ァ ノレ ケ ニ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ [例えば ビニ ル カ ノレバモ イ ル、 ァ リ ノレカ ノレハ *モ イ ノレ等] 、 シ ク ロ低級ァノレキルカ ル ハ*モ イ ノレ [例えは- シ ク ロ ブロ ビノレカ ノレ ノ モ イ ノレ、 シ ク ロ ブチノレ 力ノレ ' モ イ ノレ、 シ ク ロ ペ ン チ レカ ノレ ノくモ イ ノレ シ ク ロ へ キ シ ル カ ゾレ ノく モ イ ノレ等 ] 、 ハ ロ 低級ァ ノレ カ ノ ィ ル カ ノレバ モ イ ノレ [例 え ば ト リ ク ロ ロ ア セ チ ノレ 力 ノレパモ イ ル 等 ] 、 置換 ま たは無置换ァ リ ー ル力ル バ モ イ ル 、 例えば ァ リ 一ノレ カ ノレ バモ イ ノレ [例えばフ エ 二 ノレ 力 ノレノ、 *モ イ ノレ、 ト リ ノレ 力 ノレ 、' モ イ ノレ 、 キ シ リ ノレ カ ノレ ノ モ イ ノレ、 ナ フ チノレ 力 ノレ zく モ イ ノレ 、 ェ チノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ等 ] 、 ァ リ 一ル チ オ カ ノレバ モ イ ノレ [例えばフ エ 二 ル チ オ カ ルノくモ ィ ル等 ] 、 低級ア ル コ キ シ ァ リ ー ル カ ノレ バモ イ ノレ [例え は- メ ト キ シ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノ、♦モ イ ノレ等 ] 、 ハ ロ ア リ ーノレ力 ノレバモ イ ノレ [例えばフ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ 力 ルバ モ イ ノレ、 ク ロ ロ フ エ 二 ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ等 ] 、 ノ、 口 低級ァ ノレ キ ノレ ア リ ー ノレ カ ノレバ モ イ ノレ [例えば ト リ フ ゾレ オ ロ メ チ ノレ フ ェ ニ ノレ 力 ノレ くモ イ ノレ等 ] 、 二 ト ロ ア リ ーノレ カ ノレ モ イ ノレ [例 え ばニ ト ロ フ エ 二 ノレ カ ノレ バ モ イ ル 等 ] 、 シ ァ ノ ア リ ー ル カ ノレ バ モ イ ノレ [例 えば シ ァ ノ フ エ 二 ノレ カ ノレ バ モ イ ル 等 ] 、 ヒ ド ロ キ シ低級ア ル キ ノレ ア リ ー ノレ カ ノレ バモ イ ル
[例えば ヒ ド ロ キ シメ チノレフ エ二ノレ カ ノレ バモ イ ル、 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ルバモ イ ル等 ] 、 ア ミ ノ ア リ ー ル カ ノレ バ モ イ ノレ [例 えばァ ミ ノ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノ モ イ ル 等] 、 低級ァノレ キ ル ア ミ ノ ア リ ー ル 力 ル バモ イ ノレ [例え メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ 力 ノレ 'く モ イ ノレ 、 ェ チ ゾレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ 、 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ力 ノレ ,く モ イ ノレ等] 、 低級ア ル カ ノ ィ ル ァ ミ ノ ア リ ー ル カ ルノく モ ィ ノレ [例え ίί ァ セ チ ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ カ ノレ くモ イ ノレ、 ブ ロ ビォニ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ 力 ルバモ イ ノレ等] 、 Ν—低級 ァノレ カ ノ イ ノレ ー N —低級ァノレ キ ノレ ア ミ ノ ァ リ 一ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ [例えば N—ァ セ チノレ ー N—メ チ ノレア ミ ノ フ エ 二 ル カ ノレ バモ イ ノレ 、 N—プ ロ ピオ ニ ノレ ー N—メ チノレ ア ミ ノ フ エ 二 ル カ ルバモ イ ル等 ] 、 低級ア ル コ キ シ低級アル力 ノ ィ ノレア ミ ノ ア リ ール カ ノレバモ イ ノレ [例えばメ ト キ シァ セ チ ルァ ミ ノ フ エ 二ルカ ルバモ イ ノレ 、 メ ト キ シブ ロ ピオ ニノレア ミ ノ フ エ 二ノレ力 ルバモ イ ノレ、 等] 、 低級アルコ キ シ カ ル ボニ ル低級アルカ ノ イ ノレア ミ ノ ア リ一ルカルバモ ィ ノレ [例えばエ ト キ シ カ ルボ二ルァ セ チルァ ミ ノ フ エ 二 ノレ カ ノレバモ イ ル、 メ ト キ シ カ ノレボニルプロ ピオ 二ノレア ミ ノ フ エ 二 ノレ 力 ^ ^レ バ モ イ ノレ 、 等 ] 、 力 ノレ ボ キ シ ア ミ ノ ア リ ール力 ルバモ イ ル [例えばカ ル ボキ シ ア ミ ノ フ ヱ ニル 力 ルバモ イ ノレ等 ] 、 低級アル コ キ シ カルボニルア ミ ノ ア リ ール力 ルバモ イ ル [例えばェ ト キ シ カ ルボニルア ミ ノ フ エ 二ルカ ルバモ イ ル等 ] 、 複素環カルボニルア ミ ノ ア リ ーノレカ ノレバモ イ ル [例えばピ リ ジルカ ルボニルァ ミ ノ フ エ 二ルカノレ ^?モ イ ル、 フ リ ルカルボニノレア ミ ノ フ エ 二 ルカ ノレバモ イ ノレ、 モノレホ リ ノ カ ルボニルァ ミ ノ フ エ ニル 力 ル バ モ イ ル 等 ] 、 複素環低級ア ル カ ノ ィ ル ア ミ ノ ア リ ーノレ カ ノレ バモ イ ノレ [例えば ピ リ ジ ル ァ セ チ ル ァ ミ ノ フ エ 二 ノレ力 ノレ ,くモ イ ル 、 チェニ ノレ ア セ チル ァ ミ ノ フ エ 二 ノレ 力 ノレ モ イ ノレ等 ] 、 ァ ロ イ ノレア ミ ノ ア リ ーノレ力 ノレ ,くモ ィ ノレ [例 えばベ ン ゾ ィ ル ア ミ ノ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノ、 * モ イ ル 等 ] 、 ゥ レ イ ド ア リ ー ル力ル バ モ イ ノレ [例えばゥ レ イ ド フ ヱ ニ ル カ ノレ パ モ イ ノレ等 ] 、 低級ア ル キ ノレ ゥ レ イ ド ア リ 一ノレ 力 ノレ ハ * ： ィ ノレ [例えばメ チ ル ゥ レ イ ド フ エ ニ ル 力 ノレ パ モ イ ノレ 、 ェ チ ノレ ゥ レ イ ド フ エ 二 ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ 等 ] 、 ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ 低級ア ル キ ノレ ア リ 一ノレ カ ノレ ノ、 *モ ィ ノレ [例えば ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ェ チ ル フ エ 二 ノレカノレハ *モ ィ ル等 ] 、 低級ァ ノレ コ キ シ ィ ミ ノ 低級ァ ノレ キ ノレ ア リ ー ル 力 ノレ ノくモ イ ノレ [例 え ばメ ト キ シ ィ ミ ノ ェ チ ノレ フ エ 二ノレ力 ノレ バ モ イ ノレ等]
低級ア ル キ ル ヒ ド ラ ゾ ノ 低級アルキ ルァ リ一ルカ ルバモ ィ ノレ [例えばメ チ ノレ ヒ ド ラ ゾ ノ エ チ ノレ フ ヱ 二 ノレ 力 ノレ ,、· モ ィ ノレ 、 ジ メ チル ヒ ド ラ ゾ ノ エ チノレ フ ェ ニノレカ ノレ ノく モ イ ノレ 等 ] 、 置換さ れて いて も よ い複素環ァ リ ー ル カ ノレハ * モ イ ル [例えばォ キ ソ ビ ロ リ ジ ニ ノレ フ エ 二 ノレ力 ノレ ノ<モ イ ノレ 、 ォ キ ソ ピペ リ ジ ノ フ エ 二ノレ力 ノレ ノ<モ イ ノレ 、 ジ ォ キ ソ ピロ リ ジ ニ ノレ フ エ 二ル カ ノレ バ ¾ ィ ノレ 、 ォキ ソ ォ キサゾ リ ジ ニ ル フ エ 二 ノレ力 ノレ く モ イ ノレ 、 ビ ロ リ ノレ フ ヱ 二 ノレ 力 ^レ ノく モ イ ル、 等] 、 ァ シル ァ リ ー ル力ルバ モ イ ノレ 、 例えば力ノレボ キ シァ リ ーノレ力ル バモ イ ル [例えばカ ル ボ キ シ フ i ニ ル 力 ル バモ イ ノレ等 ] 、 低級ア ル コ キ シ カ ノレ ポ ニ ル ァ リ ー ル 力 ノレ ノヽ *モ イ ノレ [例 え ばェ ト キ シ カ ゾレ ボ二 ノレ フ エ 二ノレ カ ル バモ イ ノレ等 ] 、 褸索環カ ル ボ ニ ル ァ リ ー ル カ ノレ バ モ イ ノレ
[例えばモ ルホ リ ノ カ ノレ ボ 二 ,レ フ ェ ニ ノレ 力 ノレ zく モ イ ノレ 、 ビ 口 リ ジニノレ 力 ノレ ボニノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ く モ イ ノレ 、 ピペ リ ジ ノ 力 ル ポ 二 ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 1 , 2 , 3 , 6 ー テ ト ラ ヒ ド ロ ビ リ ジノレ カ ズレ ボニノレ フ エ 二ノレ力 ノレ ノ、·モ ィ ノレ 、 ビペラ ジニノレ カ クレ ボ ニ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノ《 モ イ ノレ チ ォ モ ノレ ホ リ ノ カ ノレ ボニ ル フ Λ 二 ノレカ ノレバモ イ ノレ等] 、 低 級ア ル キ ルで S換さ れた複素環カ ル ボニ ルァ リ ールカ ル バモ イ ノレ [例えばメ チ ル ビペ ラ ジ ニ ルカ ル ボエル フ ェ 二 ノレ 力 ノレ ,、* モ イ ノレ、 ェ チノレ ビペ ラ ジニノレカ ノレ ポ二ノレフ エ 二 ル力 ルバモ ィ ル等 ] 、 ァ リ ールで 换さ れた複素環カル ボニノレア リ 一ノレ カ ノレハ *モ イ ノレ [例えは'フ エ ニノレ ビペラ ジ ニル カ ル ボ二 ル フ ヱ 二ルカ ルバモ イ ル等 ] 、 複素環基で 置换さ れた 素環カ ルボニルァ リ一ル カ ルバモ イ ル [例 え ば ピ リ ジル ビペ ラ ジニノレカ ノレボニノレ フ エ 二ノレ力ノレノ、 *モ ィ ル等] 、 低級ア ル カ ノ ィ ルで 换された褸索環カルボ ニルァ リ 一ル カ ルバモ イ ノレ [例え ばァ セ チル ビペ ラ ジニ ル カ ノレ ポニル フ Λ 二ルカ ルバモ イ ル等] 、 低級アルコ キ シ カ ル ボニルで ¾换された複索環カ ル ボニルァ リ一ルカ ルバモ イ ノレ [例えばェ ト キ シ カ ルポ二ル ビペラ ジニルカ ル ボニ ル フ ヱ 二ルカ ル ノ " モ イ ル等 ] 、 低級アルキルア ミ ノ で置換 された複素環カ ル ボニルァ リ ール力 ルバモ イ ル [例 えばメ チルァ ミ ノ ビペラ ジニルカ ルボニルフ ユ ニル カ ノレ ハ * モ イ ノレ 、 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ ビペ リ ジ ノ カ ノレ ボニノレ フ エ 二ノレ カ ノレバモ イ ノレ等] 、 低級ア ルキノレカノレバモ イ ル で置換 さ れた複索環カ ル ボニ ル ァ リ一ル カ ルバモ イ ノレ [例 えば メ チ ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ ビペ ラ ジ ニ ノレ 力 ノレ ボニ ル フ エ 二 ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ等 ] 、 力 ノレ メく モ イ ノレ ア リ ー ノレ 力 ノレ く モ イ ノレ [例 え は- 力 ノレ Zく モ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ル ,く モ イ ル 等 ] 、 低級ァ ノレ キルカ ノレバモ イ ノレア リ ーノレ力 ルバモ イ ル
[例え（ί メ チ ノレ カ ノレ Ζく モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ モ イ ノレ、 ェ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 プ ロ ピノレ カ ノレ ノヽ' モ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ ， ジ メ チ ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ zく モ イ ノレ 、 ジ ェ チ ノレ カ ノレ ノ、 * モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ル バ モ イ ノレ 、 N — ェ チ ノレ ー N —メ チ ル カ ノレ バ モ イ ル フ エ 二 ノレ カ ノレ ノ モ イ ノレ 、 N—イ ソ プ ロ ピ ノレ ー N — メ チノレ 力 ノレ モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ z モ イ ノレ等 ] 、 ヒ ド ロ キ シ低 級ァ ノレ キ ル カ ノレ バ モ イ ノレァ リ 一ル カ ノレ ノ、' モ イ ノレ [例えば ヒ ド ロ キ シ メ チノレ カ ノレ ノヽ *モ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノヽ*モ イ ノレ、 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ カ ノレ ノ < モ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ、 ビ ス （ ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ） カ ノレ ノく モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ z モ イ ノレ 等 ] 、 N — （ ヒ ド ロ キ シ 低級ァ ノレ キ ノレ ） 一 N — ( 低級 ァ ノレ キ ノレ ） カ ノレ バ モ イ ノレ ア リ ー ノレ 力 ノレ ノ モ イ ル [例 え ば N - ( ヒ ド ロ キ シ ェチノレ ） 一 N—メ チノレ カ ノレ バ モ イ ノレ フ エ 二ル カ ノレ バ モ イ ノレ等 ] 、 低級ア ル コ キ シ低級 ァ ノレ キ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ ア リ ー ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ [例えばメ ト キ シ メ チ ノレ カ ノレ ノ モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ zく モ イ ノレ 、 ェ ト キ シ ェ チ ル カ ノレ ノく モ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 メ ト キ シ ェチノレ 力 ノレ く モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ ,く モ イ ； ^レ 、 ビ ス （ メ ト キ シ ェチノレ ） カ ノレ モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ z モ イ ノレ 、 ビ ス （ エ ト キ シ ェチ ノレ ） カ ノレ ハ'モ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノヽ ·モ イ ル 等 ] 、
N— （ 低級ア ル コ キ シ 低級ア ル キル ） 一 N— （ 低級ア ル キ ノレ ） カ ノレ バ モ イ ノレ ア リ ー ノレ 力 ノレ バ モ イ ノレ [例えば N — ( メ ト キ シ ェチノレ ） 一 N - メ チノレ 力 /レ ハ *モ イ ノレ フ エ 二ノレ カ ノレ バ モ イ ル 、 N— （ メ ト キ シブ ロ ビノレ ） 一 N—メ チ ル カ ノレバモ イ ノレ フ ヱ ニル カ ルバモ イ ノレ等 ] 、 低級アルキル ァ ミ ノ 低級ア ルキ ノレカ ノレバモ イ ノレァ リ ールカ ノレバモ イ ル [例えは ·メ チノレア ミ ノ エ チ ノレカ ノレ ノ、 *モ イ ノレ フ エ 二ノレ力 ノレ ハ *モ イ ノレ、 ジ メ チノレア ミ ノ エチノレカ ルバモ イ ノレ フ エ 二ノレ カ ノレバモ イ ノレ等] 、 N— （低級ア ルキ ルア ミ ノ 低級アル キ ル ） 一 N— （低級ァノレキ ノレ ） カ ノレバモ イ ルァ リ ール力 ルバモ イ ノレ [例えば N— （ ジメ チルア ミ ノ エチル ） 一 N ー メ チノレ力 ノレ , モ イ ル フ エ 二ノレカ ノレハ *モ イ ノレ 、 N— （ ジ メ チノレア ミ ノ ブ 口 ビル ） 一 N - メ チノレ力 ルバモ イ ルフ エ ニルカ ノレバモ イ ル等 ] 、 複素環力 ルバモ イ ノレア リ ールカ ルバモ イ ル [例えばモル ホ リ ニルカ ルバモ イ ノレフ ヱ ニル カ ノレ ノ モ イ ノレ 、 チ ェ二ノレカ ノレ ノくモ イ ノレ フ エ 二ノレ力ノレ , モ ィ ノレ、 ビ リ ジノレカ ノレ ノヽ ·モ イ ノレフ ヱ 二ノレ力 ノレノヽ *モ イ ノレ、 ビ リ ミ ジ二ルカ ルバモ イ ノレフ エ 二ノレカ ノレ ノ モ イ ル等] 、 N 一 （ 複素環 ） 一 N — （低級ア ル キ ル ） 力 ルバモ イ ルァ リ ール 力 ルバモ イ ル [例えば N—ピ リ ジル ー N—メ チル 力 ルバモ イ ルフ 二ルカルバモ イ ル等 ] 、 複素環低級ァ ル キノレカ ルバモ イ ルァ リ ールカノレバモ イ ノレ [例えばビ リ ジノレ メ チノレ力 ノレ モ イ ノレ フ エ 二 ノレ力 ノレ , モ イ ノレ 、 ピ リ ジ ノレェチノレ 力 ノレ zくモ イ ノレフ エ 二 ノレカ ノレ くモ イ ノレ 、 チェ二 ノレ メ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ バモ イ ノレ等 ] 、 N — (複素環低級アルキル ） 一 N— （低級アルキル ） 力ルバ モ イ ノレァ リ 一ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ [例えば N— ピ リ ジ ノレ メ チ ノレ ー N —メ チ ノレ カ ル バモ イ ル フ エ 二 ル カ ノレ / モ イ ル 等 ] 、 N— （複素環低級アルキ ル ） 一 N— （低級アルコ キ シ低級ァノレ キ ノレ ） カ ノレ バ モ イ ノレ ァ リ 一ノレ カ ノレ バ モ イ ル [例えば N - ピ リ ジ ノレ メ チ ノレ ー N - メ ト キ シ ェ チ ル カ ル ハ' モ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ バモ イ ノレ等 ] 、 ァ リ ーノレ 力 ノレ ハ * モ イ ノレ ア リ ー ノレ 力 ノレ バ モ イ ノレ [例えばフ エ 二 ノレ カ ノレ ノ、' モ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ等 ] 、 低級ァ ノレ キ ノレ ア ミ ノ ァ リ 一ル カ ノレ バ モ イ ノレ ァ リ ー ル カ ノレ バ モ イ ノレ [例えばジ メ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ 力 ノレ < モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ /く モ イ ノレ 等 ] 、
低級ア ルカ ノ イ ノレア リ一ルカ ルバモ イ ノレ [例えばァセ チ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノヽ * モ イ ノレ 、 ブ ロ ピ オ 二 ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ等 ] 等、 等、 ァ ノレ低級ァ ノレ キ ル 力.ル バ モ イ ノレ [例 え は · ベ ン ジ ノレ 力 ノレ く モ イ ノレ 、 フ エ ネ チ ノレ 力 ノレ パモ イ ノレ 等 ] 、 複素環力 ル バ モ イ ル [例えばフ リ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 チ ェニ スレカ ノレ , モ イ レ 、 ビ リ ジノレ力 ノレ ノくモ イ ノレ 、 キ ノ リ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 イ ソ キ ノ リ ル 力 ノレ パ モ イ ノレ 、 ピ リ ミ ジニノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 ビ ラ ゾ リ ノレ 力 ノレ ハ* モ イ ノレ等] 、 複素環低級ア ル キ ル 力 ル バモ イ ル [例えば ピ リ ジ ル メ チ ノレ 力 ノレ モ イ ノレ 、 ビ リ ジ ノレェ チ ノレ-カ ノレ ノ、 *モ イ ノレ 、 . フ リ ノレ メ チ ノレ 力 ノレ く モ イ ノレ 、 チ ェ ニ ノレ メ チ ノレ カ ノレ ノ、·モ イ ノレ 等 ] 、 ァ リ ーノレア ミ ノ カ ノレ バモ イ ノレ [例えばフ エ ニ ル ァ ミ ノ 力 ノレ くモ イ ノレ等 ] 、 ァ ロ イ ノレ カ ノレ バモ イ ノレ [例えは · ベ ン ゾィ ル カ ルバモ イ ル等 ] 等の 置換 も し く は無 换カ ル バモ イ ノレ ま た は チ ォ カ ノレ バモ イ ノレ 、 低級ア ル キ ル ス ル ホ ニ ル [例えばメ シ ノレ 、 ェ チ ノレ ス ノレ ホ ニ ル 、 プ ロ ピル ス ノレ ホ ニル、 イ ソ プ ロ ビ ル ス ゾレ ホ ニ ノレ 、 第三級ブチル ス ル ホ ニ ノレ、 ペ ン チノレ ス ノレ ホ ニノレ等 ] 、 ァ リ ーノレス ゾレ ホニノレ [例えば ト シル、 フ ヱ ニルス ル ホ ニ ノレ等] 、 ア ル低級ァ ノレ キ ノレス ノレ ホ ニノレ [例え（ま ·ペ ン ジノレ ス ノレ ホ ニ ノレ、 フ エ ネ チ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ等 ] 、 ァ ノレ低級ァ ノレ ケ ニ ノレス ノレ ホ ニノレ [例 え ば ス チ リ ル ス ノレ ホ ニ ル、 シ ン ナ ミ ノレ ス ノレ ホ ニル 等] 、 フ タ ロ イ ル、 下記の 换ま たは無置換ア ミ ノ 酸残 基な どが挙げられる。
好適な 「ア ミ ノ 酸残基」 と しては天然ま たは人工の も のが挙げ られ、 かか る ア ミ ノ 酸 と しては、 グ リ シ ン、 サ ノレ コ シ ン 、 ァ ラ ニ ン、 ー ァ ラ ニ ン 、 ノ リ ン 、 ノ ノレノヽ * リ ン 、 ロ イ シ ン 、 イ ソ ロ イ シ ン 、 ノ ノレ ロ イ シ ン 、 セ リ ン、 ト レ オ ニ ン 、 シ ス テ ィ ン、 メ チ ォニ ン、 フ エ 二ルァ ラ 二 ン 、 フ エ 二ノレグ リ シ ン、 ト リ ブ ト フ ァ ン、 チ ロ シ ン、 ブ 口 リ ン、 ヒ ド ロ キ シブ口 リ ン、 グル タ ミ ン酸、 ァ スノヽ'ラ ギ ン酸、 グル タ ミ ン、 ァ スパラ ギ ン 、 リ シ ン、 アルギニ ン 、 ヒ ス チ ジ ン 、 オル二チ ン等が挙げられ、 こ の 中で よ り 好ま しい も のは、 グ リ シ ン、 サル コ シ ン、 ァ ラ ニ ン、 ^ 一 ァ ラ ニ ン、 お よ びプロ リ ン であ り 、 最 も好ま しい も のはグ リ シ ンであ る。 該ア ミ ノ 酸残基は、 前記の低級ァ ル キ ル、 前記のァ リ ール、 前記のァ シル、 アル低級アル キ ノレ [例 えばベ ン ジル、 フ エ ネ チノレ 、 ト リ チノレ等】 、 シ ク ロ アノレキ ノレ [例えばシ ク ロ ブ ロ ビノレ、 シ ク ロ ブチル、 シ ク ΕΪ ペ ン チノレ 、 シ ク O へキ シノレ 、 シ ク ロ へブチノレ 、 シ ク ロ ォ ク チル、 ァ ダマ ン チル等 ] 、 前記の複索環基、 複 素環低級アルキル [例えば ピ リ ジルメ チル、 ピ リ ジルェ チ ノレ 、 イ ミ ダ ゾ リ ル メ チ ノレ 、 フ リ ノレ メ チ ノレ 、 チ ェ ニ ノレ メ チノレ 、 モ ノレホ リ ノ メ チノレ、 ピペ リ ジ ノ メ チノレ等 ] 、 置換 ま たは無置換ア ミ ジ ノ [例えばア ミ ジ ノ 、 メ チルア ミ ジ ノ 、 N - ェチル ー N ' - シァ ノ ア ミ ジノ 、 等 ] 、 等の適 当な S换基で置換さ れて いて も よ い。
該適当な 换基で 換 さ れたァ ミ ノ 酸残基の好適な例 と し ては、 低級アルキルで S换されたア ミ ノ 酸残基 [例 え ば ェ チ ノレ グ リ シ ノレ、 イ ソ プ ロ ピノレ グ リ シ ノレ、 ジ メ チ ル グ リ シ ノレ、 ジ ェ チ ノレ グ リ シ ノレ 、 ェ チ ノレサ ノレ コ シ ノレ、 イ ソ プ ロ ピノレサノレ コ シ ノレ 、 メ チ ノレ ア ラ ニ ノレ、 メ チ ゾレ ー ー ァ ラ ニ ノレ 、 ジ メ チ ル ー — ァ ラ ニ ル等 ] 、 ァ リ ー ルで置換 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば N—フ エ ニルダ リ シル、 N 一 ト リ ノレ グ リ シ ノレ、 N—フ エ ニ ノレ ア ラ ニ ノレ、 N—フ エ 二 ルサ ル コ シ ル等] 、 ア ル低級ア ル キ ルで置換された ア ミ ノ 酸残基 [例 え ばベ ン ジルグ リ シル、 ト リ チルダ リ シ ノレ、 フ エ ネ チ ノレグ リ シ ノレ、 ベ ン ジ ルサノレ コ シノレ、 ベ ン ジ ルァ ラ ニ ル等 ] 、 複素 ¾基で置換 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばモ ル ホ リ ノ グ リ シ ノレ、 ビペ リ ジ ノ グ リ シ ル、 ビ リ ジ ル グ リ シ ル等 ] 、 複素環低級ア ル キ ル で置換された ア ミ ノ 酸残基 [例えば ピ リ ジ ル メ チルダ リ シル、 イ ミ ダ ゾ リ ル メ チ ノレ グ リ シ ノレ 、 フ リ ノレ メ チ ゾレ グ リ シ ノレ 、 チ ェ 二 ル メ チ ル ダ リ シ ル等 ] 、 シ ク ロ ア ル キ ル で 5换さ れた ァ ミ ノ 酸残基 [例えば シ ク ロ ブ口 ビル ダ リ シ ル 、 シ ク ロ ブ チ ノレ グ リ シ ノレ 、 シ ク ロ ベ ン チ ノレ グ リ シ ノレ、 シ ク ロ へ キ シ ノレ グ リ シ ノレ 、 シ ク ロ へブチ ノレ グ リ シ ノレ 、 シ ク ロ ォ ク チ ル グ リ シノレ、 ァ ダマ ン チ ノレ グ リ シル、 シ ク ロ へ キ シルサル コ シノレ 、 シ ク ロ へプチルサル コ シノレ、 シ ク ロ へキ シノレア ラ ニ ル等 ] 、 置換 さ れて いて も よ い ア ミ ジ ノ で S换され たア ミ ノ 酸残基 [例えばア ミ ジ ノ グ リ シル、 メ チルア ミ ジ ノ グ リ シノレ 、 N—ェチノレ ー N ， ー シ ァ ノ ア ミ ジ ノ グ リ シ ル、 等] 、 例えばアルカ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ 酸 残基 [例えばホル ミ ルダ リ シル、 ァ セ チルダ リ シル、 ァ セ チノレサノレ コ シノレ、 ァ セ チノレア ラ ニノレ、 ァ セ チル ー ； 9一 ァ ラ ニル、 プ ロ ピオ ニルダ リ シル、 ブチ リ ノレグ リ シノレ、 イ ソ ブチ リ ルグ リ シル、 バ レ リ ルグ リ シル、 イ ソ バ レ リ ル グ リ シノレ、 ピ ノく ロ イ ノレグ リ シル、 へキサ ノ イ ノレグ リ シ ル、 ヘプ タ ノ ィ ルグ リ シル等 ] 、 ハ ロ低級ァノレカ ノ ィ ル で置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば ト リ フ ルォ ロアセチ ル グ リ シノレ、 ト リ フルォ ロ ア セ チルサル コ シル、 ト リ フ ノレ オ ロ ア セ チノレ ア ラ ニノレ 、 ブロ モ アセチノレグ リ シノレ、 へ ブ タ フ ルォ ロブチ リ ルグ リ シル等] 、 ヒ ド ロ キ シ低級ァ ル カ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えばグ リ コ 口 ィ ルグ リ シノレ、 グ リ コ 口 イ ノレサノレ コ シル、 ラ ク ト イ ノレグ リ シ ノレ 、 ラ ク ト イ ノレァ ラ ニノレ等] 、 低級ァノレ キ ノレ ス ノレ ホ ニルォ キ シ低級アルカ ノ ィ ルで S换さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例 え ばメ シノレォ キ シ ァセ チノレグ リ シル、 ェチルス ルホ ニノレオ キ シァ セ チルダ リ シル、 メ シルォ キ シ ァ セ チルサ ル コ シ ル等 ] 、 低級アル コ キ シ低級アルカ ノ ィ ルで置換 さ れ たア ミ ノ 酸残基 [例 え ば メ ト キ シ ァ セ チ ル ダ リ シ ル、 エ ト キ シ ァ セ チル ダ リ シノレ、 メ ト キ シァセ チノレサル コ シノレ 、 メ ト キ シプロ ピオ二ルァ ラ 二 ノレ等〗 、 ァ リ ー ル ォ キ シ低級ア ルカ ノ ィ ル で置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 えばフ エ ニノレオ キ シァセ チノレダ リ シノレ、 フ エ ニルォキ シ プロ ピオニ ノレ グ リ シ ノレ、 フ エ ニ ノレ オ キ シァ セ チ ノレサノレ コ シル等] 、 低級アルキルチオ低級アルカ ノ ィ ルで S換さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例 えばメ チルチ オ ァ セ チルダ リ シ ル、 メ チルチオプロ ピオニルダ リ シル等 ] 、
低級アルキル力ルバモ イ ル低級アルカ ノ ィ ルで置換され たァ ミ ノ 酸残基 [例えばメ チルカルバモ イ ルブロ ピオ二 ノレ グ リ シ ノレ 、 メ チノレ カ ノレ ハ *モ イ ノレプロ ピオニ ノレ ア ラ ニ ノレ 等 ] 、 低級ア ルカ ノ ィ ルォ キ シ低級ア ルカ ノ ィ ル で S换 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばァセ チルォ キ シァセチルダ リ シ ノレ 、 ァ セ チ ノレ オ キ シ ァ セ チ ノレサノレ コ シ ノレ 、 プ ロ ピオ ニ ノレ オ キ シ ァ セ チ ノレ グ リ シル、 ァ セ チ ノレ オ キ シ ブ 口 ピオ ニルァ ラ エル等 ] 、 カルポキ シ低級アルカ ノ ィ ルで置换 さ れたァ ミ ノ 酸残基 [例えばカルボキ シァセチルダ リ シ ル 、 カ ノレ ボ キ シ ブ ロ ピオニ ル ダ リ シ ノレ 、 カ ル ボ キ シ ブ 口 ビ ォ ニ ノレ サ ノレ コ シ ノレ 、 力 ノレ ボ キ シ ァ セ チ ノレ ア ラ ニ ル 等 ] 、 低級アルコ キ シカルボニル低級アルカ ノ ィ ルで置 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ ト キ シカルボ二ル ァ セ チルグ リ シノレ 、 エ ト キ シカノレボ二 /レブ口 ピオニノレグ リ シ ル、 メ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ アセチ ノレサ ノレ コ シ ノレ等 ] 、 ア ル 低級ア ル カ ノ ィ ルで 换 さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例えば フ エ ニ ノレ ア セ チ ル グ リ シ ノレ 、 フ エ ニ ノレ ア セ チ ノレサノレ コ シ ル、 フ エ ニ ノレブ 口 ピオ ニ ノレ ア ラ ニ ル、 フ エ ニ ルブ 口 ピオ ニノレ グ リ シノレ、 ナ フ チ ルァ セ チル ダ リ シ ル、 フ エ ニルブ チ リ ル グ リ シ ル等 ] 、 置換 さ れて い て も よ い複索環低級 ア ルカ ノ ィ ル で置換 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばモ ルホ リ ノ ァ セ チノレダ リ シル、 チ オ モ ル ホ リ ノ ア セ チルダ リ シ ル、 そ の ォ キ シ ド ま た は ジ ォ キ シ ド 、 ピ リ ジルァセ チル グ リ シノレ、 モ ノレ ホ リ ノ ブ 口 ピオ ニノレア ラ ニノレ、 イ ミ ダゾ リ ルァ セ チルグ リ シノレ、 ビペ リ ジ ノ ア セ チル ダ リ シル、 ピ ロ リ ジニルァ セ チルグ リ シノレ、 へキ サ メ チ レ ン ィ ミ ノ ァ セ チルダ リ シノレ、 メ チル ビペラ ジニルァ セ チルダ リ シ ル、 ビ リ ジル ビペ ラ ジニルァ セ チルダ リ シル等 ] 、 低級 アルケ ノ ィ ルで S换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばアタ リ ロ イ ル グ リ シ ル、 ク ロ ト ノ イ ノレグ リ シル、 3 — ペ ン テ ノ ィ ル グ リ シル、 3 — ブテ ノ ィ ルグ リ シル、 4 一ペ ン テ ノ ィ ル グ リ シル、 3 — ブテ ノ ィ ルサル コ シル等] 、 例えば ア ル低級アルケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例え ばシ ンナモ イ ノレダ リ シ ル、 ァ ロ シ ンナモ イ ノレグ リ シル、 β —メ チル シ ン ナモ イ ルグ リ シル、 4 一メ チル シ ンナモ イ ノレグ リ シル、 シ ン ナモ イ ルサル コ シル等] 、 低級アル コ キ シ アル低級アルケ ノ ィ ルで置換された ア ミ ノ 酸残基 [例 えば メ ト キ シ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シル、 エ ト キ シ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ジ メ ト キ シ シ ン ナモ イ ノレ ダ リ シル 等] 、 低級ア ルキ レ ン ジォ キ シ ア ル低級アルケ ノ ィ ノレで 置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ チ レ ン ジォキ シ シ ン ナモ イ ノレ ダ リ シル、 エチ レ ン ジォ キ シ シ ン ナ モ イ ノレダ リ シ ノレ 、 等 ] 、 ニ ト ロ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ で置換さ れ た ア ミ ノ 酸残基 [例 え ばニ ト ロ シ ン ナモ イ ノレ グ リ シ ル 等 ] 、 シァ ノ アル低級アルケ ノ ィ ルで置換 さ れたァ ミ ノ 酸残基 [例えば シ ァ ノ シ ンナモ イ ノレグ リ シル等 ] 、 ハ ロ アル低級アルケ ノ ィ ルで置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例え は-ク ロ 口 シ ンナモ イ ノレグ リ シ ノレ 、 フ ノレ オ 口 シ ンナモ イ ル グ リ シル等] 、 ヒ ド ロ キ シアル低級アルケ ノ ィ ノレで置換 されたア ミ ノ 酸残基 [例えば ヒ ド ロ キ シ シ ンナモ イ ルグ リ シル等 ] 、 ヒ ド ロ キ シ低級アル コ キ シアル低級アルケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えば ヒ ド ロ キ シメ ト キ シ シ ンナモ イ ノレグ リ シノレ、 ヒ ド ロ キ シエ ト キ シシ ン ナモ イ ルグ リ シル等 ] 、
ァ ミ ノ 低級アルコ キ シアル低級アルケ ノ ィ ルで置換され たア ミ ノ 酸残基 [例えばア ミ ノ エ ト キ シ シ ンナモ イ ルグ リ シル等 ] 、 低級アルキルア ミ ノ 低級アルコ キ シアル低 級アルケ ノ ィ ルで St换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ チ ルア ミ ノ メ ト キ シ シ ンナモ イ ノレグ リ シノレ 、 ジメ チルア ミ ノ エ ト キ シ シ ンナモ イ ルグ リ シル等] 、 複素環低級アル コ キ シアル低級アルケ ノ ィ ルで 换 されたァ ミ ノ酸残基
[例えば ピ リ ジノレメ ト キ シ シ ンナモ イ ノレグ リ シル等] 、 S换さ れて いて も よ い複素環ア ル低級ア ルケ ノ ィ ルで S 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばモ ル ホ リ ノ シ ンナモ イ ル グ リ シ ノレ 、 メ チ ル ビペ ラ ジ ニ ル シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シル、 ピ ロ リ ジ ニ ル シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ノレ 、 ォ キ ソ ピ ロ リ ジ ニ ノレ シ ンナモ イ ノレグ リ シ ノレ 、 ォ キ ソ ビペ リ ジ ノ シ ンナモ イ ルグ リ シノレ、 ジォキ ソ ビロ リ ジニノレ シ ンナモ イ ノレグ リ シ ル、 ォ キ ソ ォ キサ ゾ リ ジ ニ ノレ シ ン ナモ イ ノレグ リ シル、 ピ 口 リ ノレ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ノレ、 テ ト ラ ゾ リ ノレ シ ン ナモ イ ノレ グ リ シ ル等 ] 、 褸素環低級ア ルキ ルア ル低級アルケ ノ ィ ルで置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば ピ リ ジルメ チル シ ン ナ モ イ ノレ ダ リ シル、 ピ リ ジルェチル シ ン ナ モ イ ノレグ リ シル、 キ ノ リ クレエチノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ等] 、 複 素環低級ア ルケ ニルアル低級ア ルケ ノ ィ ルで置換された ア ミ ノ 酸残基 [例えば ビ リ ジル ビニル シ ン ナモ イ ルグ リ シル、 キ ノ リ ル ビニル シ ンナモ イ ノレグ リ シノレ等] 、 ア ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ酸残基 [例 えばァ ミ ノ シ ン ナモ イ ルグ リ シル等 ] 、 低級アルキ ル ア ミ ノ アル低級アルケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ酸残 基 [例 えばメ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ルグ リ シル、 ジメ チ ルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ルグ リ シル等 ] 、 ァ シルァ ミ ノ アル 低級ア ルケ ノ ィ ルで置换されたア ミ ノ 酸残基、 例えば低 級アル カ ノ ィ ルァ ミ ノ アル低級アルケ ノ ィ ルで置換され た ア ミ ノ 酸残基 [例 えばァセ チルァ ミ ノ シ ンナモ イ ルグ リ シノレ、 ブ ロ ビォ ニルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シノレ、 ィ ソ ブチ リ ノレア ミ ノ シ ン ナモ イ ルグ リ シル等 ] 、 シ ク ロ ア ノレキ ノレ低級ア ルカ ノ イ ノレア ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレで 置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 え ば シ ク ロ ペ ン チルァセ チ ノレア ミ ノ シ ンナモ イ ノレグ リ シル、 シ ク ロ へキ シルァセ チ ルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ノレダ リ シル、 ァ ダマ ン チルァ セチル ァ ミ ノ シ ン ナモ イ ノレグ リ シル等 ] 、 シ ク ロ ア ノレキノレカ ル ポニルァ ミ ノ ア ル低級アルケ ノ ィ ルで 换さ れたァ ミ ノ 酸残基 [例えば シ ク ロ プ ロ ピル カ ル ボニル ァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シノレ、 シ ク ロ ペ ン チ ノレ カ ノレ ボニ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ノレ、 シ ク ロ へキ シノレカ ノレ ボニノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シノレ、 ァ ダマ ン チ ノレカ ノレ ボニ ノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ル等 ] 、 低級ア ル ケ ノ イ ノレア ミ ノ アル 低級ア ルケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えばァ ク リ ロ イ ノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレダ リ シ ノレ、 ク ロ ト ノ ィ ノレ ァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シル等 ] 、 低級アル コ キ シカル ボニ ルァ ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ルで S換 さ れたァ ミ ノ 酸残基 [例えばメ ト キ シ カ ルボニ ルァ ミ ノ シ ンナモ イ ル グ リ シ ノレ、 エ ト キ シ カ ノレ ポニルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ル等 ] 、 ヒ ド ロ キ シ低級ア ルカ ノ イ ノレ ア ミ ノ ア ル低級 アルケ ノ ィ ルで 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えば ヒ ド ロ キ シ ァ セ チノレア ミ ノ シ ンナモ イ ノレ グ リ シル、 ヒ ド ロ キ シ プ ロ ピオ ニルァ ミ ノ シ ンナモ イ ルグ リ シル等 ] 、 低級ァ ル コ キ シ低級ア ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ル で置換 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 え ばメ ト キ シ ァ セ チルァ ミ ノ シ ンナモ イ ノレグ リ シル、 メ ト キ シプロ ピオニルア ミ ノ シ ンナモ イ ノレグ リ シ ノレ等 ] 、 ノ、 口 低級ァノレ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル で置換 さ れた ァ ミ ノ 酸残基 [例 え ば ク ロ ロ ア セ チ ルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 ブ ロ モ ブチ リ ノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シノレ、 ト リ フル ォ ロ ア セ チ ノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ等 ] 、 ァ ミ ノ 低級ア ル カ ノ ィ ル ァ ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル で s换さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 えばア ミ ノ ア セ チル ァ ミ ノ シ ンナ モ イ ノレ グ リ シノレ、 ァ ミ ノ プ ロ ピオ ニ ノレア ミ ノ シ ンナモ イ ル グ リ シル、 等 ] 、 低級ア ル キ ルア ミ ノ 低級ア ル カ ノ ィ ルァ ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ルで 換されたア ミ ノ 酸残 基 [例 え ば メ チ ルア ミ ノ ア セ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ルグ リ シノレ、 ジ メ チルア ミ ノ ア セ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ル、 等] 、 低級アルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 低級ア ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ ア ル低級アルケ ノ ィ ルで置換された ァ ミ ノ 酸残 基 [例 え ばァ セ チルア ミ ノ ア セ チルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ル グ リ シル、 ァ セ チルア ミ ノ ブ 口 ピオ ニルァ ミ ノ シ ンナモ ィ ルグ リ シル、 等] 、 力 ノレ ボキ シ低級ア ルカ ノ イ ノレア ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ルで 换されたア ミ ノ 酸残基 [例 え ば カ ノレ ボキ シァ セ チルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ノレグ リ シル、 カ ノレ ポキ シブ 口 ピオ ニルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シル、 等 ] 、 低級アルコ キ シカ ルボニル低級アルカ ノ ィ ルア ミ ノ ア ル低級アルケ ノ ィ ルで置換された.ア ミ ノ 酸残基 [例 え ばェ ト キ シ カルポ二ルァ セ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ルグ リ シル、 エ ト キ シ カ ルポニルブロ ビォニノレア ミ ノ シ ンナ モ イ ルグ リ シル、 等] 、 低級アル コ キ シ カ ルポニル低級 ア ル ケ ノ ィ ルァ ミ ノ アル低級アルケ ノ ィ ルで置換された ア ミ ノ 酸残基 [例えばエ ト キ シ カ ル ポ二ルァ ク リ ロ イ ル ァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シノレ、 等 ] 、 ハ ロ 低級ァノレ コ キ シカ ルボニルァ ミ ノ ア ル低級アル ケ ノ ィ ルで置换された ア ミ ノ 酸残基 [例えば ク ロ 口 エ ト キ シ カ ル ポニ ルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ノレダ リ シ ル 、 等] 、 置換されて い て も よ い複 素珮低級アルカ ノ ィ ルァ ミ ノ アル低級ア ルケ ノ ィ ルで 換 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば ピ リ ジルァセ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シル、 チ ェ二 ル ァ セ チル ァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シノレ 、 メ チ ノレ ピ ロ リ ノレア セ チ ノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ルグ リ シル等 ] 、 ァ ロ イ ノレア ミ ノ ア ル低級アルケ ノ ィ ルで置換 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばベ ン ゾィ ルア ミ ノ シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ル等 ] 、 置換されて い て も よ い褸 素環カ ル ボニルァ ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ルで置換され たア ミ ノ 酸残基 [例えば ピ リ ジルカ ル ボニルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シノレ、 モ ノレ ホ リ ノ カ ノレ ボニルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シノレ、 フ リ ノレカ ノレボニノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シノレ、 チ ェ二ノレカ ノレ ボニノレア ミ ノ シ ン ナモ イ ノレグ リ シスレ、 ォ キサゾ リ ノレカ ノレボニノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ル、 メ チルォ キサゾ リ ノレカ ル ボニルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ル グ リ シル、 ジ メ チルイ ソ キサ ゾ リ ルカ ノレボニノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ルグ リ シル、 ィ ミ ダゾ リ ノレカルボニルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ル グ リ シル、 メ チルイ ミ ダゾ リ ルカ ルボニル ァ ミ ノ シ ン ナモ イ ノレグ リ シル、 ビペ リ ジルカ ノレボニルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シル、 ェチ ル ビペ リ ジル カルボ二 ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シノレ 、 ァ セ チノレ ビペ リ ジルカ ル ボニルア ミ ノ シ ン ナモ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ピ ロ リ ジニノレ力 ノレ ボニ ノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ル、 ァ セ チノレ ピロ リ ジ ニ ル カ ノレ ボニ ノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ル グ リ シル、 第三級 ブ ト キ シ カ ル ボニ ノレ ビ口 リ ジニル カ ル ボニルア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シル 、 等 ] 、
低級ア ル キ ルス ル ホニルァ ミ ノ ア ル低級アルケ ノ ィ ルで S换 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ シルァ ミ ノ シ ンナモ ィ ノレ 、 ェ チ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シノレ 等 ] 、 等、 N— （低級ア ルカ ノ ィ ル ） 一 N— （低級ア ル キ ル ） ア ミ ノ アル低級アルケ ノ ィ ルで置換された ァ ミ ノ 酸残基 [例えば N—ァ セ チル ー N—メ チルァ ミ ノ シ ンナ モ イ ノレグ リ シノレ、 N—ァ セ チノレ ー N—ェチノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ルグ リ シル 、 N—プ ロ ピオ ニ ノレ ー N—メ チノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ルグ リ シル、 等] 、 N— （低級アル コ キ シ 低級ア ルカ ノ ィ ル ） 一 N— （ 低級ア ルキル ） ア ミ ノ アル 低級アル ケ ノ ィ ルで 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えば N ー メ ト キ シ ァ セ チル ー N—メ チルァ ミ ノ シ ン ナモ イ ノレグ リ シノレ 、 N—メ ト キ シブ ロ ピオ ニノレ ー N—メ チノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレダ リ シ ル、 等 ] 、 N— （低級ア ル カ ノ ィ ル ） 一 N— （複素環低級アルキル ） ア ミ ノ アル低級アル ケ メ イ ルで置換されたア ミ ノ酸残基 [例えば N - ァセ チ ル ー N— ビ リ ジルメ チルア ミ ノ シ ン ナモ イ ルグ リ シル、 等 ] 、 N— （低級ア ルカ ノ ィ ル ） 一 N— （低級アルコ キ シ低級アルキ ル ） ア ミ ノ アル低級アルケ ノ ィ ルで 换さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば N—ァセチル ー N—メ ト キ シ ェ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ルグ リ シル、 N—ァ セ チノレ ー N ー メ ト キ シ メ チルァ ミ ノ シ ン ナ モ イ ルダ リ シル、 N —ブ ロ ビォ 二 ,レ ー N—メ ト キ シ ェチノレア ミ ノ シ ン ナモ イ ノレグ リ シル等 ] 、 N— （低級アルカ ノ ィ ル ） 一 N— （低級ァ ルコ キ シカ ル ボ 二 ノレ低級ァノレキノレ ） ァ ミ ノ ア ノレ低級ア ル ケ ノ ィ ルで II换 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば N—ァセ チ ル ー N—第三級ブ ト キ シ カルボニルメ チルァ ミ ノ シ ンナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 N—ァセ チル ー N—第三級ブ ト キ シカ ノレ ボニ ノレ エ チ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ノレ 、 N—プ ロ ピオ二ルー N—第三級ブ ト キ シカルボニルメ チルア ミ ノ シ ンナモ イ ノレグ リ シル等 ] 、 N— （低級ァノレカ ノ ィ ノレ ） 一 N— （ カ ル ボ キ シ低級ア ル キ ル ） ア ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ルで置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば N—ァセチ ノレ一 N —力 ノレ ボキ シ メ チ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 N—ァ セ チ ノレ ー N—力 ノレボキ シ ェ チ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 N -プロ ピオニ ノレ ー N—力 ノレ ボキ シ メ チ ノレ ア ミ ノ シ ン ナモ イ ル グ リ シ ノレ等] 、 N— （低級ア ル コ キ シ 低級ア ルカ ノ ィ ル ） 一 N - （複素環低級ア ルキ ル ） ア ミ ノ アル低級ア ルケ ノ ィ ル で 换 されたア ミ ノ酸 残基 [例えば N—メ ト キ シァセチルー N—ビ リ ジルメ チ ノレア ミ ノ シ ンナモ イ ノレグ リ シル、 N—メ ト キ シブロ ピオ ニノレー N— ピ リ ジルメ チルァ ミ ノ シ ンナモ イ ノレグ リ シル 等 ] 、 N— （複素環カルボニル） 一 N— （低級アルコ キ シ低級ア ル キ ル ） ァ ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ルで置換さ れ た ァ ミ ノ 酸残基 [例えば N— ピ リ ジ ル カ ル ボ二 ル ー N ー メ ト キ シ メ チ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 N—ビ リ ジ ノレ カ ノレ ボニ ノレ ー N—メ ト キ シ ェ チ ノレア ミ ノ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 N—チェ二 ノレ カ ノレ ボニ ノレ ー N—メ ト キ シ ェ チ ノレ ア ミ ノ シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ノレ等] 、 ゥ レ イ ド ア ノレ 低級ア ルケ ノ ィ ル で置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えばゥ レ イ ド シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ル等 ] 、 低級ア ル キ ル ウ レ ィ ドア ル低級ア ル ケ ノ ィ ルで置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 えばメ チノレ ウ レ ィ ド シ ン ナ モ イ ルグ リ シノレ、 ェ チルウ レ ィ ド シ ン ナ モ イ ルグ リ シノレ、 ジ メ チノレ ゥ レ イ ド シ ン ナモ ィ ル グ リ シル等 ] 、
複素環ゥ レ イ ド ア ル低級ア ルケ ノ ィ ルで置換 されたア ミ ノ 酸残基 [例 え ば ピ リ ジル ゥ レ イ ド シ ン ナ モ イ ルグ リ シ ル、 ピ リ ミ ジニル ウ レ イ ド シ ンナモ イ ノレダ リ シル、 チェ ニ ノレ ゥ レ イ ド シ ンナモ イ ノレグ リ シ ノレ、 等] 、 ァ シ ルアル 低級ア ルケ ノ ィ ルで置换さ れたア ミ ノ 酸残基、 例えば低 級アル カ ノ ィ ルアル低級アルケ ノ ィ ルで置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばホル ミ ノレ シ ン ナモ イ ノレダ リ シル、 ァセ チ ノレ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シノレ、 ブロ ピオ ニノレ シ ン ナモ イ ノレ ダ リ シ ル等] 、 カ ルボキ シアル低級アルケ ノ ィ ルで置換 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばカ ルボキ シ シ ン ナ モ イ ルグ リ シル、 等] 、 低級アルコ キ シカ ルボニルア ル低級アル ケ ノ ィ ルで匿换されたア ミ ノ酸残基 [例えばメ ト キ シカ ルボニル シ ンナモ イ ルグ リ シル、 ェ ト キ シカルボニルシ ン ナ モ イ ルグ リ シル、 等] 、 力 ルバモ イ ルアル低級アル ケ ノ ィ ルで S换 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば力 ルバモ イ ル シ ン ナ モ イ ノレグ リ シル等 ] 、 低級ァノレキルカ ノレ ノくモ イ ル ア ル低級ア ルケ ノ ィ ルで 换さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例 え ίί メ チ ノレ カ ノレバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シノレ、 ェチル カ ノレバモ イ ル シ ン ナモ イ ル グ リ シ ノレ、 ジ メ チノレ 力 ノレノく モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ^ /レ、 ブ ロ ビノレ 力 ノレ , モ イ ノレ シ ン ナモ イ ルグ リ シル、 ィ ソ ブ ロ ビルカ ノレバモ イ ノレ シ ンナモ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ジェチノレ カ ノレハ *モ イ ノレ シ ンナモ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 N - メ チ ノレ ー N—ェ チ ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ シ ンナモ イ ル グ リ シ ル等 ] 、 ヒ ド ロ キ シ低級ァ ノレ キ ノレ カ ノレバモ イ ル ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル で置換されたア ミ ノ 酸残基 [例え ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ カ ノレハ * モ イ ル シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 ビ ス （ ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ） カ ノレ ハ * モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ルグ リ シル等 ] 、 Ν— （ ヒ ド ロ キ シ低級アルキノレ ） 一 Ν 一 （低級ア ル キ ル ） 力 ル バモ イ ル ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル で S换されたア ミ ノ 酸残基 [例えば Ν— ヒ ド ロ キ シェチ ノレ一 Ν — メ チ ノレ カ ノレ バモ イ ノレ シ ン ナモ イ ノレグ リ シ ノレ、. 等] 、 低級ア ル コ キ シ低級ア ル キ ル 力 ルバモ イ ルア ル低 級ア ル ケ ノ ィ ル で置換されたア ミ ノ 酸残基 [た と えばメ ト キ シ メ チ ノレ 力 ノレ , モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 メ ト キ シ ェ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ル シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ビ ス ( メ ト キ シ ェ チ ル ） カ ル パ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ェ ト キ シ ェ チ ノレ カ ノレ ノ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ル、 メ ト キ シブ ロ ビル 力 ノレハ*モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ノレ、 ビ ス （ ェ ト キ シェチノレ ） 力 ノレ ,くモ イ ノレ シ ンナモ イ ノレ グ リ シ ル 、 等 ] 、 Ν— （低級ア ル コ キ シ低級ア ル キ ル ） 一 Ν— （低級ア ル キ ル ） カ ノレ バ モ イ ノレ低級ア クレ ケ ノ ィ ル で 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えば Ν—メ ト キ シ ェチ ル 一 Ν—メ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 Ν — エ ト キ シ ェ チ ノレ ー Ν—メ チ ノレ 力 ノレ ハ'モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ル等 ] 、 複 ¾環低級ア ル キ ル カ ノレ バモ イ ルア ル低 級ア ル ケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えばピ リ ジノレメ チノレ カ ノレ ノ モ イ ノレ シ ンナモ イ ノレグ リ シノレ、 フ リ ノレ メ チノレ カ ノレバモ イ ノレ シ ンナモ イ ノレグ リ シノレ、 チェニルメ チル カ ノレノくモ イ ル シ ンナモ イ ノレグ リ シノレ等 ] 、 N— （複 素環低級アルキ ル ） 一 N— （低級ア ルキ ル ） 力 ルバモ イ ルア ル低級ア ルケ メ イ ルで置換された ア ミ ノ 酸残基 [例 えば N— ピ リ ジノレ メ チノレ ー N—メ チノレカ ノレバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ルグ リ シル等 ] 、 複素環力 ルバモ イ ルアル低級ァ ルケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えばモルホ リ 二ノレカ ノレバモ イ ル シ ンナモ イ ルグ リ シノレ、 チェ二ノレカル バモ イ ル シ ンナモ イ ノレグ リ シル、 ピ リ ジノレカ ノレバモ イ ル シ ンナモ イ ノレダ リ シル、 ピ リ ミ ジニルカ ノレハ♦モ イ ノレシ ン ナ モ イ ノレグ リ シノレ、 テ ト ラ ゾ リ ルカ ルハ ·モ イ ノレ シ ンナモ ィ ル グ リ シル等 ] 、 置換されて い て も よ い複索環カ ルボ ニ ル ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ルで置换 さ れたァ ミ ノ 酸残基 [例えばモ ノレ ホ リ ノ カルボニル シ ン ナモ イ ノレグ リ シル、 ピ ロ リ ジニルカ ルポニノレ シ ンナモ イ ノレグ リ シノレ、 ピペ リ ジ ノ カ ノレポニル シ ンナモ イ ルグ リ シル、 テ ト ラ ヒ ド ロ ビ リ ジル カ ノレボニル シ ン ナモ イ ノレグ リ シル、 メ チル ビペラ ジニ ノレ力 ノレボニル シ ン ナモ イ ノレグ リ シル等 ] 、 低級アル ケ ニノレ力 ノレ ノく モ イ ノレア ノレ低級ァノレケ ノ ィ ルで置换さ れた 了 ミ ノ 酸残基 [例えばビニノレ 力 ルバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル グ リ シノレ、 ァ リ ノレ カ ノレノ< モ イ ノレ シ ン ナモ イ ノレグ リ シノレ、 メ チ ノレ ブ ロ ぺ ニ ノレ 力 ノレ ,くモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ル 等 ] 、 低級ア ルキニルカ ルバモ イ ルア ル低級アルケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えばェチ ニルカルバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 プ ロ ピニ ノレ カ ノレバ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ル等 ] 、 ァ ミ ノ 低級ァ ノレ キ ノレ カ ノレノ、'モ ィ ル ア ル低級 ア ル ケ ノ ィ ル で置換 さ れたァ ミ ノ 酸残基 [例えばァ ミ ノ メ チノレ力ルバモ イ ノレ シ ンナモ イ ノレグ リ シ ノレ 、 ア ミ ノ エ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 等 ] 、 低級ア ル キ ル ア ミ ノ 低級ア ル キ ル 力 ルバモ イ ルァ ル低級ア ル ケ ノ ィ ル で置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えば メ チ ノレ ア ミ ノ メ チ ノレ カ ノレ ハ * モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ル、 メ チ ノレ ア ミ ノ エ チ ノレ カ ノレハ'モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ノレ、 ェ チ ノレ ア ミ ノ ェ チ ノレ 力 ノレハ*モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ノレ、 ジ メ チ ノレ ア ミ ノ エ チ ノレ カ スレハ *モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ル等 ] 、 低級ア ル キ ル 力 ルバモ イ ル ォ キ シ低級 ァ ノレ キ ノレ カ ノレバモ イ ノレァ ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレで置換され た ア ミ ノ 酸残基 [例 え ばノ チ ルカ ルバモ イ ル ォ キ シ メ チ ノレ カ ノレ ノヽ *モ イ ノレ シ ンナモ イ ノレグ リ シ ノレ、 メ チ ノレ 力 ノレノヽ'モ イ ノレ オキ シェチノレ 力 ノレ / <モ イ ノレ シ ンナモ イ ノレ グ リ シ ノレ、 ェ チ ノレ カ スレノ< モ イ ノレォキ シ ェチノレ カ ノレ ノ モ イ ノレ シ ン ナモ イ ノレ グ リ シ ル、 ジ メ チ ノレ 力 ルバモ イ ノレ ォ キ シ ェ チ レカ ル バ モ イ ノレ シ ンナモ イ ノレグ リ シ ノレ等 ] 、 低級ァノレ キ ノレ カ ル バ モ イ ノレ低級ァ ノレ キ ノレ カ ノレ バモ イ ノレ ァ ノレ低級ア ル ケ ノ ィ ル で 换 さ れたァ ミ ノ 酸残基 [例えばメ チル カ ルバモ イ ノレ メ チ ノレ 力 ノレ ハ'モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ノレ 、 メ チノレ 力 /レ /くモ イ ノレェ チ ノレ カ ル ハ'モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ノレ 、 ェ チ ノレ 力 ノレ モ イ ノレ ェ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ジ メ チ ノレ 力 ノレ 'くモ イ ノレ ェ チ ノレ カ ノレハ *モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ル等 ] 、 低級アル コ キ シ カ ル ボニル低級 ア ル キ ルカ ノレバモ イ ノレアル低級ア ル ケ ノ ィ ルで置換され たア ミ ノ 酸残基 [例 え ばメ ト キ シ カ ルボニルメ チルカル バモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シル、 メ ト キ シ カ ル ボニルェ チノレ カ ノレノ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シノレ、 エ ト キ シ カノレ ボニ ル メ チノレカ ノレノ モ イ ノレ シ ンナモ イ ノレグ リ シノレ、 ェ ト キ シ カ ノレボニノレエチノレカ ノレノ<モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレダ リ シ ル等 ] 、 カ ル ボキ シ低級アルキ ル 力 ルバモ イ ルアル低級 ア ルケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例 えばカルボ キ シ メ チノレカ ノレバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シノレ、 カルボ キ シ ェ チ ノレ カ ル ノく モ イ ル シ ン ナ モ イ ルグ リ シ ノレ等 ] 、
(低級ァノレキ ルカ ルパモ イ ノレ ー アノレ低級ァノレキノレ） カル バモ イ ルア ル低級ア ルケ ノ ィ ルで置换さ れたア ミ ノ酸残 基 [例えば （ メ チルカルバモ イ ル ー フ ヱ ネ チル ） 力ルバ モ イ ル シ ン ナモ イ ルグ リ シル、 （ ェチルカ ルバモ イ ノレ一 フ ヱ ネ チル ） カ クレバモ イ ノレ シ ン ナモ イ ルグ リ シル等 ] 、
(低級ア ル コ キ シ 力 ルポ二ル ー アル低級アルキル ） カル パモ イ ルア ル低級アルケ ノ ィ ルで S换されたァ ミ ノ酸残 基 [例えば （ メ ト キ シ カ ル ボ二ル ー フ エ ネ チル ） 力ルバ モ イ ノレ シ ンナモ イ ルグ リ シル、 （ エ ト キ シカ ノレ ボニノレ ー フ エ ネ チノレ ） カ ノレバモ イ ノレ シ ンナモ イ ノレグ リ シノレ等] 、 ( カ ノレ ボキ シ ー アノレ低級アルキノレ ） 力 ルバモ イ ノレアル低 級ア ルケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えば （ 力 ル ボキ シ ー フ エ ネ チノレ ） カ ルパモ イ ノレ シ ン ナモ イ ルグ リ シル等 ] 、 N— （低級ア ルキルカ ルパモ イ ル低級アルキ ル ） 一 N — （低級ァノレキノレ ） 力ル バ モ イ ノレ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル で置換 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば N — （ メ チ ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレメ チノレ ） 一 N—メ チノレ カ ノレ ハ * モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 N— （ メ チ ノレ カ ノレ ノくモ イ ノレ ェ チノレ ） 一 N —メ チノレ カ ルメくモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ノレ、 N —
( ェ チ ノレ カ ノレ ノくモ イ ノレ ェ チ ノレ ） 一 N —メ チ ノレ カ ノレ ノヽ *モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ノレ、 N— （ ジメ チノレ カ ノレ ノ《モ イ ノレ ェ チ ル ） 一 N —メ チ ノレ カ ノレバモ イ ル シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ル等 ] 、 N — （ 低級アルコ キ シ カ ルボニル低級アルキ ル ） 一 N— （低級ア ルキル） 力ルバモ イ ル ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル で置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば N—メ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ メ チ ノレ ー N—メ チノレ 力 ノレノ< モ イ ノレ シ ンナモ イ ノレ グ リ シ ル、 N—メ ト キ シカノレ ボニ ノレエ チ ノレ ー N—メ チ ノレ カ ノレバモ イ ル シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ル、 N — ェ ト キ シ 力 ゾレ ボニ ノレ メ チ ノレ ー N—メ チ ノレ カ ノレ ノくモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 N—エ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレエ チ ノレ ー N—メ チ ル カ ノレバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ノレ等] 、 N— （ カ ル ボキ シ低級アルキル） 一 N— （低級アルキノレ ） カルパモ イ ノレ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル で置換 さ れたア ミ ノ 酸残基
[例えば N—力 ノレボキ シ メ チ ノレ ー N —メ チ ノレ カ ノレバモ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 N—力 ノレボキ シ ェ チ ノレ ー N — メ チ ノレ カ ノレ ハ *モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ等 ] 、 ァ リ ー ル カ ルバモ イ ノレ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル で置換さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例 え ば フ エ 二 ル カ ルバ モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ナ フ チ ノレ カ ノレ ハ * モ イ ノレ シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ル 等 ] 、 等、 等の置換 ま たは無 换ァル低級アルケ ノ ィ ル で置換 さ れたァ ミ ノ 酸残基で該ァ リ ール部分は前記の低 級アルキル ま たは低級アル コ キ シで更に 换 されて いて も よ い 、 ア ル低級ア ルキ ノ ィ ルで S换されたア ミ ノ 酸残 基 [例えばフ ニルプロ ピオ ロ イ ルグ リ シル等] 、 例え ば複素環低級ア ル ケ ノ ィ ル で置換 さ れたァ ミ ノ 酸残基 [例えばモ ル ホ リ ニルァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ 、 ビ リ ジル ァ ク リ ロ イ ルグ リ シノレ、 チ ェ二ルァ ク リ ロ イ ノレグ リ シル 等] 、 複素環低級アルキル複素環低級ア ルケ ノ ィ ルで S 换さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば ビ リ ジル メ チル ビ リ ジル ァ ク リ ロ イ ルグ リ シル、 ピ リ ジルェチル ビ リ ジノレァ ク リ ロ イ ル グ リ シル、 キ ノ リ ノレエチノレ ビ リ ジノレア タ リ ロ イ ル グ リ シル等 ] 、 複素環低級アルケ ニル複索環低級アルケ ノ ィ ルで置换されたア ミ ノ酸残基 [例えば ピ リ ジ.ルビ二 ノレ ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレグ リ シル、 キ ノ リ ル ビユル ビ リ ジルア タ リ ロ イ ルグ リ シル等] 、 ア ミ ノ 複素環低級アル ケ ノ ィ ルで S换されたア ミ ノ羧残基 [例えばア ミ ノ ビ リ ジルア タ リ ロ イ ルグ リ シノレ 、 等] 、 低級アルキルア ミ ノ 複素環低級アルケ ノ ィ ルで置換 されたア ミ ノ 酸残基 [例 え ί メ チノレア ミ ノ ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ルグ リ シノレ 、 ジ メ チ ノレア ミ ノ ビ リ ジノレア ク リ ロ イ ノレ グ リ シノレ、 等] 、 ァ シ ルァ ミ ノ 複索環低級アルケ ノ ィ ルで 换さ れたァ ミ ノ酸 残基、 例えば低級ア ル カ ノ ィ ルァ ミ ノ 複素環低級アルケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ酸残基 [例えばァセ チルア ミ ノ ビ リ ジ ノレ ア ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ 、 ブロ ピオ ニルァ ミ ノ ピ リ ジ ノレア ク リ ロ イ ノレ グ リ シノレ 、 等 ] 、 低級アルケ ノ ィ ルァ ミ ノ 複素環低級ア ルケ ノ ィ ル で置換 さ れたア ミ ノ 酸 残基 [例えばァ ク リ ロ イ ノレア ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ル グ リ シノレ、 ク ロ ト ノ イ ノレア ミ ノ ピ リ ジノレア ク リ ロ イ ノレグ リ シ ル等 ] 、 複素環低級ア ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 複素環低級 ア ル ケ ノ ィ ル で 换 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば ピ リ ジルァ セ チ ルァ ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シル、 チ ェ ニ ノレ ア セ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ノレ ァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シノレ 等 ] 、 低級アルキルで置換されて いて も よ い複索環カル ボニルァ ミ ノ 複素環低級ア ルケ ノ ィ ルで置换 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 え ば ピ リ ジル カ ルボニ ルア ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ 、 フ リ ノレ力 ノレ ボニルア ミ ノ ビ リ ジノレ ァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ 、 メ チノレ ピ リ ジルカ ノレ ボニノレア ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレダ リ シル等 ] 、 低級ア ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 低級ア ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 複素環低級アルケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ酸残基 [例えばァセ チルア ミ ノ ア セ チ ルァ ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ、 ァセ チル ア ミ ノ プ ロ ピオ ニルア ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ル； リ シ ル等 ] 、 低級ア ル コ キ シ カ ルボ二 ）レ低級ア ルカ ノ ィ ル ァ ミ ノ 複素環低級ア ルケ ノ ィ ルで置換 された ア ミ ノ 酸残基
[例 え ばェ ト キ シ カ ル ボ二ルァ セ チ ルァ ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シノレ 、 ェ ト キ シ カ ノレ ボニルプ ロ ピオ ニル ア ミ ノ ビ リ ジノレァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ等 ] 、 低級ア ルコ キ シ低級ァノレカ ノ ィ ルァ ミ ノ 複索環低級ア ル ケ ノ ィ ルで B换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ ト キ シ ァ セ チルア ミ ノ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ、 メ ト キ シプロ ピオ二 ノレ ア ミ ノ ビ リ ジノレア タ リ ロ イ ルグ リ シノレ 、 エ ト キ シブ口 ピオ ニ ル ァ ミ ノ ピ リ ジ ルァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ等 ] 、 等、 低級アルキルウ レ ィ ド複素環低級アルケ ノ ィ ルで S 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ チルゥ レ イ ド ピ リ ジル ア タ リ ロ イ ルグ リ シル、 等] 、 ァ シル複素環低級アルケ ノ ィ ルで 换されたア ミ ノ 酸残基、 例えば力ル ポキ シ複 素環低級ア ルケ ノ ィ ルで S換されたア ミ ノ 酸残基 [例え ば力ノレボキ シ ピ リ ジ ルア タ リ ロ イ ノレグ リ シル、 等] 、 低 級アルコ キ シカルボ二ル複素環低級アルケ ノ ィ ルで置^ さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばエ ト キ シカルボニル ピ リ ジ ルァ ク リ ロ イ ルグ リ シル、 等〗 、 低級アルカ ノ ィ ル複素 環低 ア ルケ ノ ィ ルで 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えば ァ セ チ ノレ ビ リ ジ ルァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シル、 ァ セ チ ノレテ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ノレア ク リ ロ イ ルグ リ シル等] 、 低級アル キル力ルバモ イ ル褸素環低級アルケ ノ ィ ルで 换された ァ ミ ノ 酸残基 [例えばメ チルカルバモ イ ル ビ リ ジルァク リ ロ イ ノレ グ リ シ ノレ、 ェチ ノレ 力 ノレノく モ イ クレ ビ リ ジノレァ ク リ ロ イ ノレグ リ シ ノレ 、 ジ メ チ ノレ カ ノレ ノ モ イ ノレ ビ リ ジノレ ァ ク リ ロ イ ノレ ダ リ シ ノレ、 ジ ェ チ ル カ ル ハ *モ イ ル ビ リ ジノレ ア タ リ ロ イ ノレ グ リ シ ル、 ィ ソ ブ ロ ビル 力 ノレハ'モ イ ノレ ビ リ ジノレ ァ ク リ ロ イ ル グ リ シ ノレ、 N — ェ チ ノレ ー N — メ チ ノレ 力 ノレハ*モ ィ ル ビ リ ジ ノレ ァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シ ノレ等 ] 、 低級ア ル コ キ シ低級ア ル キ ル 力 ルバモ イ ル tt索環低級ア ル ケ ノ ィ ルで 置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ ト キ シ メ チルカルバ モ イ ノレ ピ リ ジ ノレァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シノレ 、 メ ト キ シ ェチノレ 力 ノレノくモ イ ノレ ピ リ ジゾレア ク リ ロ イ ノレグ リ シ ノレ、 メ ト キ シ プ ロ ピ ル 力 ノレ バ モ イ ノレ ピ リ ジ ル ァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ェ ト キ シ ェチルカ ル バモ イ ノレ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ、 ビス （ メ ト キ シ ェチ ノレ ） カ ノレ ノ モ イ ノレ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレグ リ シ ノレ 、 等 ] 、
ヒ ド 口 キ シ低級ア ルキ ルカ ルバモ ィ ル複素環低級アルケ ノ ィ ルで 换 さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例 え ば ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ ピ リ ジノレ ア タ リ ロ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ヒ ド ロ キ シ ェチノレカ ノレハ *モ イ ノレ ピ リ ジノレア タ リ ロ イ ノレグ リ シ ル、 ビ ス （ ヒ ド ロ キ シ ェチ ノレ ） カ ノレバモ イ ノレ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ルグ リ シル、 等 ] 、 複索環力 ルバモ イ ル複素環 低級ア ルケ ノ ィ ルで置換 さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例 えば ピ リ ジノレカ ノレ ノ モ イ ノレ ビ リ ジノレァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ 、 モ ノレ ホ リ ニ ノレ 力 ル バ モ イ ル ビ リ ジノレア タ リ ロ イ ノレ グ リ シ ル、 チ ェ二ルカ ノレ くモ イ ル ビ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレグ リ シ ル、 ピ リ ミ ジニルカルハ*モ イ ル ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレグ リ シル等 ] 、 素環低級アルキ ル 力 ルバモ イ ル 素環低 級ア ル ケ ノ ィ ルで置換 さ れた ァ ミ ノ 酸残基 [例えば ピ リ ジ ノレ メ チ ノレ 力 ノレ ハ* モ イ ノレ ピ リ ジ ノレ ァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シ ル 、 フ リ ル メ チノレ 力 ノレ ,、· モ イ ノレ ピ リ ジ ノレァ ク リ ロ イ ノレグ リ シ ノレ 、 チ ェ ニ ノレ メ チ ノレ 力 ノレ 、· モ イ ノレ ピ リ ジ ノレ ァ ク リ 口 ィ ルグ リ シル等 ] 、 複索環カ ル ボ二 ル褸素環低級アルケ ノ ィ ルで置換 さ れた ァ ミ ノ 酸残基 [例 えばモ ル ホ リ ノ カ ノレボ二 /レ ビ リ ジノレァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シノレ、 ピ ロ リ ジニル 力 ノレ ボニ ル ピ リ ジ ノレァ ク リ ロ イ ノレダ リ シノレ、 ピペ リ ジ ノ カ ル ボニ ル ピ リ ジルア タ リ ロ イ ルグ リ シル等 ] 、 低級ァ ル ケ 二 ルカ ルバモ イ ル複素環低級ア ルケ ノ ィ ルで置換さ れたァ ミ ノ 酸残基 [例えば ビニルカ ルバモ イ ル ピ リ ジル ア タ リ ロ イ ノレグ リ シノレ 、 ァ リ ノレ力 ル バモ イ ノレ ピ リ ジル ァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ等 ] 、 低級アルキ ニルカ ルバモ イ ル 複素環低級アルケ ノ ィ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例 え ばェ チ ニルカ ルバモ イ ノレ ピ リ ジノレア タ リ ロ イ ルグ リ シ ル、 プ ロ ビニノレ力 ノレバモ イ ノレ ピ リ ジルァ ク リ ロ イ ノレグ リ シル等 ] 、 等、 等の置换ま たは無置換複素環低級アルケ ノ ィ ルで置換されたァ ミ ノ 酸残基で該複素環部分は前記 の低級アルキルま たは低級アルコ キ シで更に s换されて い て も よ い、 複素環チォ低級アルカ ノ ィ ルで置換 された ァ ミ ノ 酸残基 [例えば ピ リ ジルチ オ ァセ チルダ リ シル、 ピ リ ミ ジニルチオァセチルダ リ シル、 ィ ミ ダゾ リ ノレチォ プロ ピオニルダ リ シル等] 、 置換されて いて も よ い複索 環カ ルボニルで 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばモルホ リ ノ カ ノレボニルダ リ シル、 イ ン ド リ ノレカ ルボ二ルグ リ シ ル、 4 ー メ チノレ 1 一 ビペ ラ ジニノレカ ノレボニノレグ リ シル、 等 ] 、 シ ク ロ低級アルキル カ ル ボニルで 换 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 えば シ ク ロ ブ 口 ビル力 ル ポ二 ル グ リ シ ル 、 シ ク ロ ペ ン チノレカ ノレポニノレグ リ シノレ 、 シ ク ロ へキ シノレ力 ル ボ ニ ノレ グ リ シ ル 、 シ ク ロ へ キ シ ノレ カ ノレ ボ ニ ノレ サ ノレ コ シ ル等 ] 、 低級アル コ キ シ カ ルボニルで置换 さ れた ァ ミ ノ 酸残基 [例えばメ ト キ シ カ ルボニ ル ダ リ シル、 第 -級ブ ト キ シ カ ル ボ二ル グ リ シル、 第三級ブ ト キ シ カ ル ボニル サル コ シ ノレ、 第三級ブ ト キ シ カ ル ボニ ル ァ ラ エ ル等] 、 ァ リ ー ル ォ キ シ カ ル ボ ニ ル で置換 さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例 え ば フ ヱ ノ キ シ カ ノレボニル ダ リ シル等 ] 、 ァ ロ イ ル 低級ア ル カ ノ ィ ル で置換 さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例えば フ エ ニ ノレオ キ サ リ ノレ グ リ シノレ 、 ベ ン ゾ ィ ノレプ ロ ピオニ ル グ リ シル等 ] 、 ァ ロ イ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例 え は 'ベ ン ゾ イ ノレグ リ シノレ 、 ナ フ ト イ ノレグ リ シノレ 、 ベ ン ゾ イ ノレ サ ノレ コ シ ノレ 、 ベ ン ゾ イ ノレ ア ラ ニ ノレ等 ] 、 二 ト ロ ア リ ールォ キ シカルボニルで置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 え ばニ ト ロ フ エ ニノレオ キ シ カ ルボニノレグ リ シル等 ] 、 力 ルバモ イ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えばカルバモ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 カ ノレ バ モ イ ノレァ ラ ニ ノレ 、 力 ノレ ノく モ イ ノレサ ル コ シ ノレ 、 カ ノレ バモ イ ノレ一 ー ァ ラ ニノレ等 ] 、 低級ア ル キ ル力ルバモ イ ルで 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ チ ノレカ ノレバモ イ ノレグ リ シノレ 、 ェチノレカ ル ,くモ イ ルダ リ シ ノレ 、 プ ロ ピ ノレ カ ノレ zく モ イ ノレグ リ シ ノレ 、 イ ソ ブ ロ ビノレ 力 ノレ ハ * モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 メ チノレ カ ノレ ハ * モ イ ノレ サ ノレ コ シ ノレ、 ェ チ ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ ァ ラ ニ ノレ 、 ィ ソ ブ ロ ビノレ 力 ノレ く モ イ ノレ 一 /5 —ァ ラ ニ ノレ 、 ペ ン チノレ カ ノレ バモ イ ノレ グ リ シ ル等 ] 、 低級ァノレ コ キ シ カ ノレ ボ ニ ル低級ァノレ キ ノレ カ ゾレ バ モ イ ノレ で 换さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ ト キ シ カ ル ボ ニ ル メ チ ノレ カ ノレ ハ'モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ェ ト キ シ カ ,レ ボ ニ ノレ メ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ グ リ シ ル等 ] 、 低級ァ ノレ ケ ニ ノレ カ ノレ バ モ イ ルで置换 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 え ば ビニル カ ル バモ イ ノレグ リ シノレ 、 ァ リ ノレ力ノレ ノ モ イ ノレグ リ シノレ、 ァ リ ノレ力ノレ バモ イ ルザノレコ シノレ等 ] 、 シ ク コ低級ァノレキノレ カ ノレバモ ィ ル で 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばシ ク ロプロ ピル カ ノレバモ イ ノレ グ リ シ ノレ、 シ ク ロ へキ シノレ 力 ノレバ モ イ ノレ グ リ シ ル、 シ ク ロ へキ シノレ カ ノレ ノ、♦モ イ ノレサ ノレ コ シ ノレ等] 、 ァ リ ール力ルバモ イ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例え は- フ エ 二 ノレ 力 ノレ ,《モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 ナ フ チ ノレ カ ノレハ 'モ イ ル グ リ シ ノレ、 ト リ ノレ カ ノレノ モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 ェ チ ノレ フ ヱ 二ノレ力ノレ モ イ ノレグ リ シノレ 、 フ エ 二ノレ力ノレ ,くモ イ ノレァ ラ ニ ル、 フ エ 二 ノレ カ ノレバモ イ ノレサル コ シ ル等] 、 低級ア ル コ キ シァ リ 一ルカルバモ イ ルで置換さ れたァ ミ ノ 酸残基 [例えばメ ト キ シ フ エ 二ルカルバモ イ ノレグ リ シル、 エ ト キ シ フ エ 二 ノレ カ ルハ *モ イ ノレ グ リ シル、 メ ト キ シ フ エ 二 ル カ ルパモ イ ノレア ラ ニ ル等] 、 ハロ低級ァノレ キ ノレア リ ール 力 ルバモ イ ル で 换されたア ミ ノ酸残基 [例えば ト リ フ ル ォ ロ メ チ ル フ エ 二 ル カ ルバモ イ ノレグ リ シ ル、 ト リ フ ル ォ ロ メ チ ノレ フ ェ ニ ノレ 力 ルバモ イ ルァ ラ ニ ル、 ト リ フノレオ ロ メ チ ノレ フ ェ ニ ノレ カ ノレ ノ モ イ ノレサノレ コ シ ノレ等] 、 ハ ロ ア リ ール力ルバモ イ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えば ク ロ 口 フ エ 二 ノレ 力 ノレ /くモ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 フ ノレ オ ロ フ ェ ニ ノレ カ ノレ ノ モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 フ ゾレ オ 口 フ エ 二 ノレ カ ノレ ノくモ イ ル ァ ラ 二 ノレ等] 、 ヒ ド ロ キ シ低級ア ル キ ノレ ア リ ー ノレ カ ル バモ イ ル で 换されたア ミ ノ 酸残基 [例 え ば ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノくモ イ ノレ グ リ シ ノレ、 ヒ ド ロ キ シ ェチ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ z モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル フ エ 二 ノレ カ ノレ ノくモ イ ノレァ ラ ニノレ等 ] 、 二 ト ロ ア リ ー ノレ力 ル バモ イ ル で置換 さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例 えばニ ト ロ フ エ 二ノレ カ ノレバモ イ ノレ グ リ シ ノレ等 ] 、 シ ァ ノ ア リ ール力 ル バ モ イ ル で置換 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 えば シ ァ ノ フ エ 二ノレ カ ノレ ノ、 'モ イ ノレグ リ シノレ等〕 、 ア ミ ノ ア リ ール力 ル バモ イ ル で S换 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばァ ミ ノ フ エ 二 ノレ カ ノレバモ イ ノレグ リ シル等 ] 、 低級ァ ノレキルア ミ ノ ア リ ール 力 ルバモ イ ルで置換さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例 えばメ チ ノレア ミ ノ フ エ 二ノレカ ノレバモ イ ノレグ リ シル、 ェチ ノレア ミ ノ フ エ 二ノレ カ ノレ ノ モ イ ノレグ リ シノレ 、 ジ メ チノレア ミ ノ フ エ 二ノレカ ノレバモ イ ノレグ リ シノレ等 ] 、 低級アルカ ノ ィ ノレ ア ミ ノ ア リ 一ル カ ルバモ イ ルで置換された ァ ミ ノ 酸残 基 [例えばァ セ チルァ ミ ノ フ エ 二ノレカ ノレバモ イ ノレグ リ シ ノレ 、 プ ロ ビォ ニノレア ミ ノ フ エ 二ノレ カ ノレハ *モ イ ノレグ リ シ ル 等 ] 、 N — （ 低級アルカ ノ ィ ル） 一 ： N— （ 低級ア ルキ ル ） ア ミ ノ ア リ ー ル力ル バモ イ ノレ で 换されたア ミ ノ酸 残基 [例えば N—ァ セ チル ー N—メ チルア ミ ノ フ ヱ ニル カ ノレバモ イ ノレ グ リ シノレ 、 N—プ ロ ピオ 二ル ー N—メ チル ァ ミ ノ フ エ 二ノレ カ ノレ バモ イ ノレグ リ シ ノレ等 ] 、 低級ア ル コ キ シ低級ァ ノレ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ ァ リ ー ル カ ノレ バモ イ ル で 換 さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例 えばメ ト キ シ ァ セ チルァ ミ ノ フ エ 二ノレ カ ノレバモ イ ノレ グ リ シノレ、 メ ト キ シプ ロ ピオ ニル ァ ミ ノ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノくモ イ ノレグ リ シ ノレ 、 等 ] 、 低級アル コ キ シカ ノレ ボ ニ ノレ低級ア ルカ ノ イ ノレ ア ミ ノ ア リ ー ノレ力ノレ バモ イ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えばエ ト キ シカ ノレ ボ ニ ノレ ア セ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノ、 *モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 メ ト キ シ カ ゾレ ボニノレプロ ピオニ ノレア ミ ノ フ ヱ ニノレ力 ルバモ イ ル グ リ シノレ 、 等〗 、
カ ノレ ボ キ シ ァ ミ ノ ア リ 一ルカ ルバモ イ ノレで置換されたァ ミ ノ 睃残基 [例えばカ ルボキ シ ァ ミ ノ フ エ 二ルカ ルバモ ィ ルグ リ シル等 ] 、 低級ア ル コ キ シ カ ル ボニルア ミ ノ ア リ ール 力 ルバモ イ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えば ェ ト キ シ カ ル ボニノレア ミ ノ フ エ 二ノレ カ ノレ ノ モ イ ルグ リ シ ル等〗 、 ァ ロ イ ノレア ミ ノ ア リ ーノレカ ノレ ノ モ イ ノレで S換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばベ ン ゾィ ルア ミ ノ フ ヱ 二ルカ ノレ ノ、♦ モ イ ル グ リ シ ル等 ] 、 複素環カ ル ボニ ル ア ミ ノ ア リ ール力ルバモ イ ルで匿换されたア ミ ノ 酸残基 [例えば ピ リ ジル カ ル ポニノレア ミ ノ フ ヱ ニルカ ルバモ イ ルグ リ シ ル、 フ リ ノレカ ルポニルァ ミ ノ フ ヱ 二ルカ ノレパモ イ ノレグ リ シ ル、 モ ノレ ホ リ ノ 力 ルポニルァ ミ ノ フ エ 二ノレカ ノレ ノくモ イ ル グ リ シル等 ] 、 複素環低級アルカ ノ ィ ルア ミ ノ ア リ ー ルカ ルバモ イ ルで置換されたア ミ ノ酸残基 [例えば ピ リ ジノレア セ チ ノレア ミ ノ フ エ 二ルカ ノレバモ イ ルグ リ シノレ、 チ ェ ニ ノレ ア セ チ ノレ ア ミ ノ フ エ 二 ノレ カ ノレ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 等 ] 、 ゥ レ イ ド ア リ ール力 ルバモ イ ノレで置换さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 えば ゥ レ イ ド フ 二ルカ ルバモ イ ルグ リ シ ル等 ] 、 低級ア ルキ ル ウ レ ィ ド ア リ ールカノレバモ イ ノレで 置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ チル ゥ レ イ ド フ エ 二 ル カ ノレノ モ イ ノレグ リ シノレ、 ェチ ル ゥ レ イ ド フ エ 二ノレカル バモ イ ノレグ リ シル等 ] 、 ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ 低級アルキル ァ リ ー ル力ル バモ イ ル で S换さ れたア ミ ノ 酸残基 [例え は- ヒ ド ロ キ シ ィ ミ ノ ェチノレ フ エ 二 ノレ カ ノレハ *モ イ ノレグ リ シ ル等 ] 、 低級ア ル コ キ シ ィ ミ ノ 低級ア ル キ ル ァ リ ール 力 ルバモ イ ル で 换 されたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ ト キ シ イ ミ ノ エチルフ エ ニルカノレバモ イ ルグ リ シル等] 、 低級 アルキル ヒ ド ラ ゾノ 低級アルキルァ リ ール力ルバモ イ ル で置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ チル ヒ ド ラ ゾノ エ チ ノレ フ ェ ニ ノレ 力 ノレ モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 ジ メ チ ノレ ヒ ド ラ ゾ ノ エ チ ノレ フ ェ ニノレ カ ノレバモ イ ノレグ リ シ ノレ等 ] 、 置換され て い て も よ い複素環ァ リ ー ル 力 ルバモ イ ル で 換された ァ ミ ノ ¾残基 [例えばォ キ ソ ピロ リ ジニルフ ヱ ニルカル ノ - ィ ルグ リ シ ノレ、 ォ キ ソ ビペ リ ジ ノ フ エ 二ノレ カ ノレバモ イ ノレ グ リ シ ル、 ジォキ ソ ピ ロ リ ジ ニ ノレフ エ 二 ノレカ ノレバモ イ ノレグ リ シル、 ォ キ ソ ォキサゾ リ ジニルフ ヱ ニルカノレパ モ イ ノレグ リ シル 、 ビロ リ ノレフ エ二ノレ力ノレハ*モ イ ノレグ リ シ ル、 等] 、 ァ シ ルァ リ ール力ルバモ イ ルで置換されたァ ミ ノ 酸残基、 例えば低級アルカ ノ ィ ルァ リ ールカルバモ ィ ルで 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばァセチルフ エ二 ノレ カ ノレ く モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ブ ロ ピオ ニ ノレ ア ミ ノ フ エ ニ ル 力 ルバ モ イ ル グ リ シ ル、 等 ] 、 複索環カ ル ボニ ルァ リ ー ル カ ルバモ イ ル で S换さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばモ ル ホ リ ノ カ ノレ ボ ニ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレパモ イ ノレ グ リ シ ノレ、 ビべ リ ジ ノ カ ノレ ボニ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレバ モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 ピぺ ラ ジュノレ カ ノレ ボニ ノレ フ ェ ニ ル カ ノレ バモ イ ノレ グ リ シノレ、 チ ォ モ ノレ ホ リ ノ カ ノレ ボ ニ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ ハ* モ イ ノレ ァ ラ ニ ノレ 、 ピ ロ リ ジ ニ ノレ カ ノレ ボ ニ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ ハ * モ イ ノレグ リ シ ル、 1 , 2 ， 3 ， 6 — テ ト ラ ヒ ド ロ ビ リ ジルカノレボニ ル フ エ 二 ノレ 力 ル バ モ イ ノレグ リ シ ノレ等 ] 、 カ ノレ ボキ シァ リ ール 力 ルバモ イ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えば 力 ノレ ボキ シ フ エ 二ルカ ルバモ イ ル グ リ シル等 ] 、 低級ァ ル コ キ シ カ ルボニルァ リ ールカ ルノ モ イ ノレで置換された ア ミ ノ 酸残基 [例えばメ ト キ シ カルボニルフ ヱ ニルカル パモ イ ノレグ リ シル、 ェ ト キ シ カ ノレボニノレフ エ 二ルカノレハ' モ イ ノレグ リ シル等 ] 、 力 ルバモ イ ノレア リ ールカ ノレバモ ィ ルで置换されたア ミ ノ 酸残基 [例えば力ルバモ イ ルフ ヱ 二ノレカ ノレバモ イ ルグ リ シル等 ] 、 低級アルキルカ ルバモ ィ ル ァ リ ー ル カ ルパモ イ ルで 换 さ れ た ア ミ ノ 酸残基
[例えばメ チノレ力 ルバモ イ ノレフ エ 二ルカ ルバモ イ ルグ リ シル、 ェチルカ ル ノ《モ イ ノレフ エ 二ルカノレ , モ イ ノレグ リ シ ノレ 、 プ ロ ビルカ ル , モ イ ルフ エ 二ルカノレ ' モ イ ノレグ リ シ ル、 ジ メ チルカ ルバモ イ ルフ X ニルカ ル z モ イ ルグ リ シ ノレ、 ジェチノレカルパモ イ ルフ X エルカ ルパモ イ ルグ リ シ ノレ 、 N — ェ チ ノレ ー N—メ チノレ 力 ノレ モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ バモ イ ノレダ リ シル、 N—ィ ソ ブロ ビル一 N—メ チルカル バモ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ バモ イ ノレグ リ シル等] 、 低級ア ル キルを有する複素環カルボニルァ リ 一ルカルバモ イ ルで S换さ れたァ ミ ノ 酸残基 [例えばメ チル ビべラ ジ ュルカ ノレボニノレフ エ 二ノレカ ノレ モ イ ノレダ リ シル、 ェチル ビペラ ジ ニ ノレ カ ノレ ボ ニ ノレ フ エ 二 ノレ カ ル / モ イ ノレグ リ シ ノレ等] 、 ァ リ ールを有する複 環カルボニルァ リ ール力 ルバモ イ ルで置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばフ ヱ ニル ビペラ ジ 二 ノレ 力 ゾレ ボ ニ ノレ フ ヱ ニ ル カ ノレ バ モ イ ノレ等 ] 、 複素環基を 有す る複素環カ ル ボニルァ リ ール 力 ルバモ イ ルで置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば ピ リ ジル ピペ ラ ジニルカルボ 二 ノレ フ エ 二ノレ カ ノレ ノ、·モ イ ゾレ グ リ シノレ等 ] 、 低級アルカ ノ ィ ル を有す る複素環カ ル ボニルァ リ ール力 ルバモ イ ルで置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばァセ チル ビペ ラ ジニ ノレカ ノレ ボニノレフ エ 二ノレカ ノレハ *モ イ ノレグ リ シノレ 等 ] 、 低級ア ル コ キ シ カ ルボニル を有す る褸素環カルボ ニ ノレ ア リ ー ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ で置換 された ア ミ ノ 酸残基 [ 例 え ば ェ ト キ シ カ ノレ ボニ ル ビペ ラ ジニ ル カ ル ボニル フ エ 二ルカ ルバモ イ ノレグ リ シル等 ] 、 低級ア ルキルア ミ ノ を有す る複素 SR 力 ルポニルァ リ 一ルカ ル バモ イ ルで置 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ チルア ミ ノ ビペラ ジニ ノレ カ ル ボエル フ ェ ニルカ ル z《モ イ ノレグ リ シル、 ジ メ チル ァ ミ ノ ビペ リ ジ ノ カ ルポニルフ エ 二ルカルバモ イ ノレダ リ シ ル等 ] 、 低級アルキル力 ルバモ イ ルを有す る複素環力 ル ボニルァ リ 一ルカ ルバモ イ ルで 换されたァ ミ ノ酸残 基 [例えばメ チ ルカ ノレ バモ イ ノレ ビペラ ジニルカ ルボニル フ エ ニ ル カ ノレバモ イ ノレグ リ シノレ等 ] 、 ヒ ド ロ キ シ低級ァ ル キ ノレ カ ルバモ イ ノレァ リ 一ルカ ルバモ イ ノレで置換された ァ ミ ノ 酸残基 [例 え ば ヒ ド ロ キ シ メ チ ル カ ルバモ イ ル フ エ 二ノレ力 ノレ モ イ ノレグ リ シノレ 、 ヒ ド ロ キ シ ェチルカ ル ノくモ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ ハ* モ イ ノレ グ リ シノレ 、 ビ ス （ ヒ ド ロ キ シ ェ チ ノレ ） 力 ノレ , モ イ ノレ フ エ 二 ル カ ノレ モ イ ノレ グ リ シ ル等 ] 、 N— （ ヒ ド ロ キ シ低級ア ル キ ル ） 一 N— （低級 ァ ノレ キ ノレ ） カ ノレバ モ イ ノレ ア リ ーノレ 力 ノレバモ イ ノレで置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば N— （ ヒ ド ロ キ シェチル） 一 N—メ チノレ 力 ノレ , モ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレバモ イ ノレ グ リ シノレ 等 ] 、 低級ア ルコ キ シ低級ア ル キ ル 力 ルバモ イ ルァ リ ー ルカルバモ イ ルで 换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ ト キ シ メ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ ハ* モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 メ ト キ シェチノレ力ノレ , モ イ ノレ フ エ 二 ノレ力ノレノ<モ イ ノレ ダ リ シ ノレ、 ェ ト キ シェチノレ 力 ルバモ イ ル フ エ 二 ノレ カ ノレハ * モ イ ノレグ リ シ ノレ、 ビ ス （ メ ト キ シェチノレ ） カ ルハ*モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 rレ ,く モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 ビ ス （ ェ ト キ シ ェ チ ル ） カ ノレハ♦モ イ ノレ フ エ 二 ル カ ルハ *モ イ ルダ リ シノレ等] 、 N - (低級ア ルコ キ シ低級ア ルキル） 一 N— （低級ア ル キ ル ） 力 ルバモ イ ルァ リ ール カ ノレバモ イ ノレで置换さ れた ア ミ ノ 酸残基 [例えば N— （ メ ト キ シェチル） N—メ チ ノレ カ ル パ モ イ ル フ エ 二 ノレ 力 ルバモ イ ノレグ リ シ ル、 N — ( メ ト キ シブ ロ ビル ） 一 N—メ チ ル カ ルバモ イ ノレ フ エ 二 ル カ ルバモ イ ル グ リ シル等 ] 、 低級ア ル キ ルア ミ ィ 低級 ア ル キ ル 力 ノレハ*モ イ ル ァ リ一ル カ レバモ イ ルで S换され たア ミ ノ 酸残基 [例えばメ チ ルア ミ ノ エチル カ ルバモイ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ zくモ イ ノレ グ リ シ ノレ、 ジ メ チ ノレア ミ ノ エ チ ノレ カ ノレバモ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレバ モ イ ノレ グ リ シ ノレ等 ] 、 N 一 （低級アル キ ルア ミ ノ 低級ア ル キ ル ） 一 N - （低級ァ ル キ ノレ ） 力 ノレ z<モ イ ノレア リ ーノレ カ ノレバモ イ ノレで 换され たア ミ ノ 酸 ¾基 [例えば N— （ ジ メ チ ルア ミ ノ エチル） 一 N—メ チ ノレ カ ノレ ノくモ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレハ * モ イ ノレ グ リ シ ル、 N— （ ジ メ チ ノレ ア ミ ノ プロ ピノレ ） 一 N—メ チノレ カ ル バ モ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレバモ イ ノレ グ リ シ ノレ等 ] 、 複素環力 ルハ *モ イ ル ァ リ 一ル カ ルバモ イ ノレで 换 されたァ ミ ノ 酸 残基 [例えばモ ル ホ リ ニ ル カ ルバモ イ ル フ ヱ 二 ル カ ルバ モ イ ノレ グ リ シ ノレ 、 チ ェ 二 ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ノレ バ モ イ ノレグ リ シ ノレ、 ピ リ ジ ノレ カ スレハ *モ イ ノレ フ エ 二 ノレ力 ノレノヽ * モ イ ノレ グ リ シ ノレ、 ピ リ ミ ジ ニ ノレ カ ノレハ *モ イ ノレ フ エ 二 ノレ力 ノレバモ イ ル グ リ シ ル等 ] 、 N— （複素環） 一 N— （低級 ア ル キ ル ） カ ノレバモ イ ノレ ア リ ー ノレ カ ノレバモ イ ノレで置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば N— ビ リ ジルー N—メ チルカ ルバモ イ ノレ フ ヱ ニ ノレ 力 ルバモ イ ノレ グ リ シル等 ] 、 複索環 低級ア ル キ ル 力 ルバモ イ ノレ ァ リ ール カ ルバモ イ ルで置换 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えば ビ リ ジルメ チルカルバモ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ くモ イ ノレグ リ シ ノレ、 ビ リ ジノレェ チ ノレ 力 ノレ ノく モ イ ノレ フ エ 二 ノレ 力 ルバモ イ ル グ リ シル、 チ ェニノレメ チ ル カ ノレバモ イ ル フ ヱ 二 ノレ 力 ルバモ イ ノレグ リ シ ノレ等] 、 N 一 （複素環低級ア ル キ ル ） 一 N— （低級ア ル キ ル ） カ ル バ モ イ ノレア リ一ル カ ルバモ イ ノレで S换されたァ ミ ノ酸残 基 [例えば N— ビ リ ジノレメ チノレ ー N—メ チノレ カ ノレ ノくモイ ル フ エ 二 ノレ カ ノレバモ イ ノレグ リ シ ノレ等] 、 N— （複 ¾環低 級ア ル キ ル ） 一 N— （低級ア ル コ キ シ低級ア ル キ ル ） 力 ルバモ イ ゾレ ア リ一ノレ カ ノレバモ イ ノレで 换されたァ ミ ノ 酸 残基 [例えば N— ビ リ ジ ル メ チ ノレ - N—メ ト キ シ ェ チ ル カ ノレバモ イ ノレ フ エ 二 ノレ カ ノレ ノくモ イ ノレグ リ シノレ等 1 、 ァ リ ール力ノレバモ イ ノレァ リ 一ルカ ルバモ イ ノレで置換され た ァ ミ ノ 酸残基 [例えばフ ヱ ニルカ ルバモ イ ル フ ヱ ニル 力ルバモ イ ノレグ リ シル等] 、 低級アルキルア ミ ノ ア リ ー ルカ ルバモ ィ ノレア リ一ルカ ルバモ イ ノレで置換されたァ ミ ノ 酸残基 [例えば ジメ チルァ ミ ノ フ ヱ ニルカルバモイ ル フ エ ニルカノレバモ イ ノレグ リ シル等] 等、 ァ リ ールチオ力 ルバモ イ ルで S换 されたア ミ ノ 酸残基 [例えばフ ヱニル チ ォ カ ルバモ イ ル グ リ シル、 ナ フ チノレチ ォ 力 ルバモ イ ノレ グ リ シル、 フ エ 二ルチオカ ノレノ モ イ ノレァ ラ ニノレ、 フ エ 二 ノレチ ォ カ ノレバモ イ ノレサル コ シル等] 、 ァノレ低級アルキル 力ルバモ イ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えばべン ジ ノレカ ノレ ノ モ イ ノレグ リ シル、 ベ ン ジノレ力 ノレ ' モ イ ノレサノレコ シノレ、 ベ ン ジノレカ ノレバモ イ ノレァ ラ ニノレ等] 、 ァ ロ イ ルカ ルバモ イ ルで置换されたア ミ ノ 酸残基 [例えばべン ゾィ ルカ ルバモ イ ルグ リ シル等] 、 複素環々ルバモ イ ルで置 换さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばビ リ ジルカ ルバモ イ ルグ リ シル、 ピ リ ジルカル z モ イ ルァ ラ ニル、 ピ リ ジル力ル ノくモ イ ルサル コ シノレ、 チェ二ノレカ ノレ ノヽ ·モ イ ノレグ リ シル、 ビラ ゾ リ ル力 ノレバモ イ ノレグ リ シノレ 、 ビ リ ミ ジニノレ力ノレパ モ イ ノレグ リ シノレ、 キ ノ リ ノレカ ノレハ*モ イ ノレグ リ シノレ、 イ ソ キ ノ リ ル力 ルバモ イ ルグ リ シル等 ] 、 複素環低級アルキ ノレ 力 ルバモ イ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基 [例えば ピ リ ジノレ メ チルカノレ モ イ ノレグ リ シノレ、 ビ リ ジルェチノレ力 ル くモ イ ノレグ リ シノレ 、 チェニノレメ チノレ力 ノレ 、·モ イ ノレグ リ シ ノレ等 ] 、 ァ リ ールァ ミ ノ カ ルパモイ ノレで置换さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 え ば フ エ ニルア ミ ノ カ ルバモ イ ルグ リ シル 等 ] 、 ア ル低級アルケ ニ ルス ル ホ ニルで置換 さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばス チ リ ノレス ノレ ホ ニル ダ リ シル、 シ ンナ ミ ルス ノレ ホ ニ ノレグ リ シル等 ] 、 低級アルキ ルス ノレホニル で置換さ れたア ミ ノ 酸残基 [例えばメ シルグ リ シル、 ェ チ ノレス ノレ ホ ニノレグ リ シノレ、 メ シルサノレ コ シノレ、 メ シノレア ラ ニル等] 、 フ タ ロ イ ルで 换さ れたア ミ ノ 酸残基 [例 えは ·フ タ ロ イ ノレグ リ シ ノレ、 フ タ ロ イ ノレァ ラ ニノレ、 フ タ 口 ィ ルー ー ァ ラ ニル等] 、 無置換ア ミ ノ 酸残基を有する ア ミ ノ 酸残基 [例えばグ リ シルグ リ シル、 ァ ラ ニルダ リ シル、 サル コ シルグ リ シル、 ブ ロ リ ノレグ リ シノレ 、 グ リ シ ルサノレ コ シノレ、 プロ リ ノレサノレ コ シノレ等] 、 置换ア ミ ノ酸 残基を有す る ア ミ ノ 酸残基 [例えば低級アルキルで置換 さ れたア ミ ノ 酸残基を有す るア ミ ノ 酸残基 （例えばジメ チル ダ リ シルグ リ シル、 ジェチルダ リ シノレダ リ シル、 ジ メ チ ノレ グ リ シ ノレサ ノレ コ シノレ、 工チ ノレサノレ コ シノレ グ リ シ ノレ、 イ ソ ブ ロ ピノレサノレ コ シノレグ リ シノレ、 ェチノレグ リ シノレ グ リ シノレ、 ブ ロ ビルダ リ シノレグ リ シル、 イ ソ プ ロ ビルダ リ シ ノレ グ リ シ ノレ 、 ェチノレグ リ シノレァ ラ ニル、 ジ メ チルダ リ シノレァ ラ ニ ノレ、 ジ メ チ ノレア ラ ニノレグ リ シノレ、 ジメ チノレ 一 ^ 一 ァ ラ ニルダ リ シル等 ） 、 褀索環基で置換されたァ ミ ノ 酸残基を有す る ア ミ ノ 酸残基 （例えばモルホ リ ノ グ リ シ ルグ リ シノレ 、 ビペ リ ジ ノ グ リ シ ノレグ リ シノレ 、 ビ リ ジ ル グ リ シ ノレ グ リ シ ノレ 、 ビペ リ ジ ノ サノレ コ シ ノレ グ リ シノレ 等） 、 複素環低級ア ルキルで 换されたア ミ ノ 酸残基を 有す る ア ミ ノ 酸残基 （例えば ピ リ ジル メ チルダ リ シルグ リ シノレ、 ィ ミ ダゾ リ ル メ チノレグ リ シ ノレ グ リ シノレ、 フ リ ル メ チノレグ リ シノレ ダ リ シ ノレ、 チ ェニノレ メ チノレサノレ コ シノレグ リ シル等 ） 、 シ ク ロ ア ルキルで置换 さ れた ア ミ ノ 酸残基 を有す る ア ミ ノ 酸残基 （例えばシ ク ロプロ ピルグ リ シル グ リ シル、 シ ク ロ ブチノレグ リ シノレグ リ シノレ 、 シ ク ロ ペ ン チルダ リ シルグ リ シル、 シ ク ロ へキ シノレダ リ シノレグ リ シ ル、 シ ク ロ へブチ ルダ リ シル グ リ シノレ 、 シ ク ロ ォ ク チル グ リ シルグ リ シル、 ァ ダマ ン チノレグ リ シノレグ リ シノレ、 シ ク ロ へ キ シ ク サノレ コ シノレグ リ シル、 シ ク ロ へプチノレサル コ シノレ グ リ シノレ 、 シ ク ロ へキ シノレグ リ シゾレサノレ コ シノレ 、 シ ク ロ へキ シルグ リ シルァ ラ エル等 ） 、 ァ リ ールで置換 さ れたア ミ ノ 酸残基を有する ア ミ ノ 酸残基 （例えばフ エ ニ ル ダ リ シ ル ダ リ シ ル、 フ 二 ルサル コ シル ダ リ シル 等） 、 ァ シルで置換されたア ミ ノ酸残基を有する ァ ミ ノ 酸残基 I例えばアルカ ノ ィ ルで B换されたア ミ ノ酸残基 を有す る ア ミ ノ 酸残基 （例えばァセチルダ リ シルグ リ シ ル、 ァ セ チルブロ リ ルグ リ シル、 ブロ ビォニルダ リ シル グ リ シ ル、 ァ セ チルァ ラ ニルダ リ ル等） 、 低級アルコ キ シ カ ル ポニルで置換されたア ミ ノ 酸残基を有する ア ミ ノ 酸残基 （例えば第三級ブ ト キ シカ ル ボニルダ リ シルグ リ シ ノレ 、 第三級ブ ト キ シ カ ル ボ二 ルブ ロ リ ノレ グ リ シノレ 等） 、 フ タ ロ イ ルで置換されたア ミ ノ 酸残基を 有す る ァ ミ ノ 酸残基 （ 例 え ば フ タ ロ イ ル グ リ シ ル グ リ シ ル等 ） 等 } 、 アル低級アルキルで置換されたア ミ ノ 酸残基を有 す る ァ ミ ノ 酸残基 （ 例 えばべ ン ジ ル グ リ シ ル ダ リ シル 等 ） 等 ] 等のァ シルで置換 さ れたア ミ ノ 酸残基等が挙げ られ る。
好適な 「ァ ミ ノ を有す る ァ シ ル 」 と して は、 無置換ァ ミ ノ 酸残基、 無置換ア ミ ノ 酸残基を有す る ア ミ ノ 酸残基 な ど が挙げ られ、 それ らの好 ま し い例 と し て は、 上に例 示 した も の を挙げる こ と がで き る。
好適な 「ァ シルァ ミ ノ を有す る ァ シル」 と しては、 ァ シルで置換さ れたア ミ ノ 酸残基、 ァ シルで置換 されたァ ミ ノ 酸残基を有す る ア ミ ノ 酸残基な ど が挙げ られ、 それ ら の好ま し い例 と しては、 上に例示 した も のを挙げる こ と がで き る。
「適当な置換基を有 して いて も よ いァ ミ ノ 」 な る表現 中の好適な置換基 と しては、 前記の低級アルキル、 前記 の ァ シ ル、 アル低級アルキル [例えばベ ン ジル、 フ エ ネ チル、 ト リ チル等 ] 、 カ ルボキ シ低級アルキ ル [例えば カ ノレ ボキ シ メ チル、 カ ルボキ シェチル、 力 ノレボキ シプロ ビル等 ] 、 低級アルコ キ シカ ルボニル低級アルキル [例 えばメ ト キ シ カ ノレボニノレ メ チ ノレ 、 エ ト キ シ カ ノレ ボニルメ チ ノレ 、 メ ト キ シ カ ノレ ポ ニ ノレ エ チ ノレ 、 エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ル プ ロ ビル等 ] 、 複素環低級ア ル キ ル [例えば ピ リ ジ ル メ チル、 ピ リ ジル ェ チ ル等 ] 等が挙げ ら れ る 。 好適な 「脫雜基」 と しては ハ ロ ゲ ン [例えば弗索、 塩素、 臭素、 沃素 ] 、 ア レ ー ン ス ル ホ ニルォキ シ [例え ばベ ンゼ ン ス ノレホニルォ キ シ、 ト シノレ オ キ シ等] 、 アル カ ンスルホニルォ キ シ [例えばメ シルォキ シ、 エタ ンス ルホニルォキ シ等] 等の慣用の酸残基が挙げられる。
目的化合物 [ I ] の好適な塩と しては、 通常の医薬と して許容 し う る、 慣用の無毒性塩であって、 例えばアル カ リ 金厲塩 [例えばナ ト リ ウ ム塩、 カ リ ウ ム塩等] 、 ァ ルカ リ 土琿金厲塩 [例えばカ ル シ ウ ム塩、 マグネ シ ウ ム 塩等 ] 等の金厲塩、 ア ンモニ ゥム塩、 有機塩基 と の塩 [例えば ト リ メ チルァ ミ ン塩、 ト リ ェチルァ ミ ン塩、 ビ リ ジ ン塩、 ビコ リ ン塩、 ジ シク ロへキ シ ル ァ ミ ン塩、 N , N ' ー ジベ ン ジルエチ レ ン ジ ァ ミ ン塩等] 、 有機酸 付加塩 [例えば纖酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォロ酢酸塩、 マ レ イ ン酸塩、 酒石酸埴、 し ゅ う 酸塩、 メ ダン スルホ ン 酸塩、 ベ ン ゼ ン ス ル ホ ン酸塩、 ト ルエ ン ス ル ホ ン酸塩 等] 、 無機酸付加塩 [例えば塩酸塩、 與化水素酸塩、 琉 酸塩、 *酸塩等] 、 ア ミ ノ酸との塩 [例えばア ルギニ ン 塩、 ァ スパラギ ン酸塩、 グル タ ミ ン酸塩等] 、 分子内塩 な どが挙げられる。
目的化合物 [ I ] の更に好ま しい具体例は、 次の通 り であ る。
( i )
Figure imgf000074_0001
[式中、 X が 0 、 S ま たは N — R s 、
R 1 お よ び R s がそれぞれ低級アルキル基、 ァ リ ール基 ま たはアル低級アルキル基、
R ， が水素ま たはハロゲン、
R 3 がハロ ゲン、
R が速当な 换基を有 して いて も よ いア ミ ノ 基
A は低級ア ル キ レ ン基であ る化合物 ； ま たは
( ii )
Figure imgf000074_0002
[式中、 X が 0 、 S ま たは N — R i 、
R 1 お よ び R s がそれぞれ低級アルキル基、 低級アルコ キ シ低級ア ル キ ル基、 低級ア ル コ キ シ基、 低級ア ル キ ル チ ォ 基、 低級ア ル キ ル ア ミ ノ 基、 ァ シ ル低級ア ル キ ル 基、 ァ シ ル基、 ァ リ ール基ま たはア ル低級ア ル キ ル某、 R ： が水素、 ハ ロ ゲ ン 、 低級アル キ ル基ま たは低級アル コ キ シ基、
R 3 がハ ロ ゲ ン 、 低級ア ル キ ル基ま たは低級ア ルコ キシ 基、
R 4 が邃当な置換基を有 していて も よ いア ミ ノ基、
Aが低級アル キ レ ン基であ る化合物。
製造法 2 — 3 における化合物 [ I a ] ~ [ I c ] の塩 に関 しては、 これ らの化合物は化合物 [ I ] の範囲に含 まれる ものであ り 、 従って、 これらの化合物の塩の好適 な例と しては、 目的化合物 [ I ] について例示 した もの を挙げる こ とができ る。
目的化合物 [ I ] の製造法を以下に詳細に説明する。 製造法 1
目的化合物 [ I ] またはその塩は、 化合物 [ II ] また はその塩を化合物 [ ffl ] またはその塩と反応させる こ と に よ り K造でき る。
化合物 [ Π ] および [ m ] の好速な塩と しては、 化合 物 [ I ] について例示 した もの と同様の ものが挙 If られ る。
反応は、 ア ル カ リ 金風 [例えば リ チ ウ ム、 ト リ ウ ム、 カ リ ウム等] 、 それらの水酸化物または炭酸塩また は炭酸水素塩 [例えば水酸化ナ ト リ ウム、 炭酸力 リ ウ ム、 炭酸水索カ リ ウ ム等] 、 アルカ リ全 «アル コ キ シ ド [例 えばナ ト リ ウ 厶 メ ト キ シ ド 、 ナ ト リ ウ厶 ェ ト キ シ ド、 カ リ ウム第三級ブ ト キシ ド等] 等の塩基の存在下で 実施す る のが好ま し い。
こ の 反応 は、 通 常、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン 、 ジ ォ キサ ン、 N， N— ジメ チノレホルムア ミ ド、 アセ ト ンな どの憤 用の溶媒中で実施す る。
反応温度は と く に限定 されず、 通常、 冷却ない し加熱 下に反応を実施す る。
K造法 2
目 的化合物 [ I b ] ま たはその塩は、 化合物 [ I a ] ま たはその塩をァ シル化す る こ と に よ り 製造で き る。
ァ シル化は、 ァ シル化剷の存在下で実施す る。
好適なァ シ ル化剤は、 式 R — O H [式中、 Rはァ シル を表わす ] に よ り 表わ される対応す る カルボ ン酸ま たはス ルホ ン酸、 その反応性誘導体な ら びに対応する ィ ソ シアナ一 ト ま たはィ ソ チオ シアナ一 ト 化合物であ る。
好 ¾な該反応性誘導体 と しては、 酸ハロ ゲン化物、 酸 無水物、 活性ア ミ ドお よび活性エス テルが挙げられる。 好適な例 と しては、 酸塩化物、 酸奥化物な どの酸ハロゲ ン化物、 種々の酸 [例えば、 ジアルキル *酸な どの置換 憐酸、 硫酸、 脂肪族カ ルボ ン酸、 芳香族カ ルボ ン酸等] の酸 と の混合酸無水物、 対称酸無水物、 種々 の イ ミ ダ ゾーノレ ί匕合物 と の活性ア ミ ド 、 ρ —二 ト ロ フ エ 二 ノレ エ ス テノレ、 Ν—ヒ ド ロ キ シス ク シ ンイ ミ ドエス テノレ等の活性 エス テルが挙げ られる。 かかる反応性誘導体の種類は、 導入 し ょ う と す る ァ シル基の種類に応 じて選択でき る。
反応は、 通常、 塩化メ チ レ ン、 ク ロ 口 ホルム、 ビ リ ジ ン、 ジォ キサ ン、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン、 N， N—ジメ チ ノレホルムア ミ ド等の惯用の溶媒中で実施する。 ァ シル化 剤が液状であ る場合には、 それを溶媒と して使用する こ と もでき る。 カルボン酸ま たはスルホ ン酸を遊雜酸また はそ の塩の形でァ シル化剤 と して使用す る場合には、 N , N， ー ジシク ロへキ シルカルボジイ ミ ドなどの憤用 の縮合剤の存在下で反応を実施するのが好ま しい。
反応温度は と く に限定されず、 冷却下で、 室温で、 ま たは加熱下で、 反応を実施でき る。
こ の反応は、 惯用の無機塩基の存在下で、 ま たは慣用 の有機塩基の存在下で、 実旌するのが好ま しい。
製造法 3
目的化合物 [ I c ] またはその塩は、 化合物 [IV] ま たはその塩を化合物 [ V ] と反応させる こ と に よ り 製造 でき る。
化合物 [W] の好適な塩と しては、 化合物 [ I ] につ いて例示 した ものと問様の ものが挙げられる。
こ の反応は通常、 »酸等の溶媒中、 冷却下ない し室温 下で行なわれる。
出発化合物 [W] またはその塩は、 例えば以下の反応 式で示される製造法によ り K逢でき る。 製造法 A
Figure imgf000078_0001
Figure imgf000078_0002
またはその塩
[式中、 R ， 、 R ， R R Aお よび Yはそれぞ れ前 と 同 じ意味]
化合物 [ W ] ま たはその塩は 化合物 [ VI ] ま たはそ の塩を化合物 [ ΠΙ ] ま たはその塩 と 反応させる こ り 》造で き る。
化合物 [ VI ] の好速な塩 と しては、 化合物 [ I ] につ いて例示 した も の と 同様の も のが挙げられる。
こ の反応は 、 製造法 1 と 実質的に同様に し て実施で き 、 従っ て、 こ の反応の反応様式お よ び反応条件につい ては、 製造法 1 での ¾明を参照でき る。 目的化合物 [ I ] お よび出発化合物は、 後記の実施例 お よ び製造例の方法、 それ らの類似の方法、 例えば欧州 特許公開公報第 596 , 406号お よび同第 622 , 361号に記載の もの と類似の方法あ る いは常法に よ っ て も製造でき る。 上記諸方法に よ っ て得られた化合物は、 粉末化、 再結 a
BB ク ロマ ト グラ フ ィ ー、 再沈殿などの常法によ って単 瞜、 精製でき る。
化合物 [ I ] お よびその他の化合物が、 不斉炭素原子 お よび二重結合に よ る 1 個以上の立体異性体お よび溝造 異性体を包含する場合があ るが、 それ ら異性体およびそ れ らの混合物は全てこの発明の範囲内に含まれる もので あ る。
治療を 目的と しては、 本発明の化合物 [ I ] お よびそ の医薬 と して許容 し う る は、 経口投与、 »脈内注射、 筋肉内注射、 皮下注射または 節内注射のよ う な非経口 投与、 経皮のよ う な外用、 局所投与、 》內投与、 直據投 与、 経 B投与、 吸入、 点眼、 点身、 舌下投与等に適した 固体、 半固体または液状の有機ま たは無機 K形剤など の 製薬上許容 し う る担体との浪合物め形で該化合物のいず れかを活性化合物と して含有する医薬 の形想で使用 で き る 。 医薬 K剤 と しては、 カブセ ル剤、 綻剤、 糖衣 . 頓粒剤、 坐剤、 液剤、 ロ ー シ 3 ン劑、 懸 «剤、 乳 剤、 tfc * »、 ゲル ¾、 ク リ ー ム劑等が挙げられる。 所望 に よ り ， これらの ΙΪ剤に、 補助物質、 安定剤、 湿潤剤ま たは？ L化剷、 «衝剤、 その他常用の添加剤を配合 して も よ い。
化合物 [ I ] の用量は、 患者の年令、 状態に応 じて変 動するであろ う が、 化合物（ I )と して約 0. lmg、 1 mg, lOmg, 50mg、 lOOmg, 250mg, 500rag、 lOOOmgと いった平 均一回量が、 下記諸疾 *の予防お よび/ま たは治療に有 効であ る。 一般に、 1 日 当 り 0. lmg/個体〜約 1, OOOmg/ 個体の間の量を投与すればよ い。
目的化合物 [ I ] の有用性を例証するために、 化合物 [ I ] のい く つかの代表例の薬理試験データ を以下に示 す。
»H—ブラ ジキニ ン受容体結合阻害
( i ) 試驗方法
( a ) 粗回騰胰試料作成
雄性ハー ト レ ー糸モルモ ッ ト を断頭によ り 餍殺する。 回腸を摘出 し、 ««液 （ 50πΜト リ メ チルア ミ ノ エタ ンス ル ホ ン酸 （ TES) 、 1 mM 1 , 10— フ エ ナ ン ト 口 リ ン、 pH 6.8) 中でホモ ジナイ ズする。 ホモ ジネー ト を遠心分離 ( 1000 X g . 20分 IB ) して組緻集塊を除 き 、 上澄みを 遠心分離 （ 100, 000 X g、 60分 ) し て、 ペ レ ッ ト を得 る。 ペ レ ッ ト を緩衝液 （ 50mM TES、 1 mM 1 , 10—フ エ ナ ン ト 口 リ ン 、 140mgZ 1 バ シ ト ラ シ ン 、 1 mMジ チ ォ ス レ イ ト ール、 0.1%ゥ シ血清アルブ ミ ン 、 PH6.8) に再憑 ¾ し 、 ガ ラ ス一テ フ ロ ン ホ モ ジナ イ ザーで ホ モ ジナ イ ズ して、 «¾液を得る。 これを粗 R懇 «液と呼ぶ。 得られ た護懸«液は、 使用時まで、 一 80でで保存する。 ( b ) 膜への， H—ブラ ジキニ ンの結合 凍結粗膜憑《液を解凍す る。 結合ア ツ セ ィ では、 'Η 一ブラ ジキニ ン （ 0.06ηΜ) お よび薬物 （ 1 X 1CTSM ) を 膜憑 «液 50μ 1と 共に、 最終体積 250 μ 1中、 室溫で 60分 間 イ ン キ ュ ベー ト す る。 受容体に結合された ，Η—ブ ラ ジキニ ン と遊離のそれとの分離は、 即時の減圧下での ίΡ通に よ っ て達成 し、 氷冷綾衝液 （ 50mMト リ ス ー HCし PH7.5) 5 mlで 3 回洗う 。 Ο. Ιμ Μブラ ジキニ ン存在下で の結合を非持異結合と定義する。 洗浄 したフ ィ ルタ ー上 に保持されてい る放射能を液体シ ン チ レ ー シ ョ ン カ ウ ン タ ーを用いて測定する。
( ϋ ) 試驗結果
Figure imgf000081_0001
目的化合物 [ I ] のブラ ジキニ ン誘発気道収縮、 力 ゲニ ン誘発足浮霾に対する効果は、 ブ リ テ ィ ッ シ ュ ジ ャ ーナル · ォ ブ · フ ァ ーマ コ ロ ジー （ Bri tish
Journal o-f Pharmacology) 第 102卷、 第 774— 777頁
( 1991) に記載の もの と同様の方法に従って測定 した 以上の試験結果か ら、 目 的化合物 [ I ] ま たはその医 薬 と し て許容され る塩は、 ブラ ジキニ ン拮抗剤 と しての 強い活性を有 し、 ヒ ト ま たは動物にお け る 、 例えばァ レ ル ギ一、 炎症、 自 己免疫疾患、 シ ョ ッ ク 、 疼痛な ど のブ ラ ジキニ ン ま たはその類縁体が誘発す る 諸疾患の予防お よ び Zま たは治療に、 よ り 詳細には、 喘息、 咳、 気管支 炎、 鼻炎、 I漏、 閉塞性肺疾悉 [例えば肺気腫等 ] 、 痰、 肺炎、 シ ス テ ミ ッ ク ' イ ン フ ラ マ ト リ ー · レ ス ボ ン ス · シ ン ド ロ ー ム [ systemic inflammatory response syndrome ( SIRS; ] 、 敗血注 シ ョ ッ ク 、 ia敏性 シ ョ ッ ク 、 エ ン ド ト キ シ ン シ ョ ッ ク 、 成人呼吸促迫症候群、 播 種性血管内凝固症、 関節炎、 リ ウマチ、 変形性関節症、 腰痛、 炎症誘発骨吸収、 結澳炎、 春季カ タ ル、 ぶ ど う 膜 炎、 紅彩炎、 紅彩毛様体炎、 頭痛、 片頭痛、 歯痛、 背 痛、 表在性疼痛、 痛性疼痛、 術後疼痛、 鍵部痛、 外傷 [例えば創傷、 火 * (熱傷） 等] 、 発疹 （皮疹） 、 発赤
(紅斑） 、 S疹ま たは皮膚炎 [例えば接触性皮廣炎、 ァ ト ビ ー性皮膚炎等 ] 、 *麻疹、 带状疱疹痛、 搔痒、 乾 瘻、 苔 βί、 炎症性據疾 Λ [例えば * *性大據炎、 ク ロー ン病等 ] 、 下痢、 ¾吐、 肝炎、 J»炎、 S炎、 食道炎、 食 物性ア レル ギー、 *瘓、 S敏性腸症候群、 ¥f 炎、 ア ン ジ ナ、 歯周炎、 浮腫、 *伝性の JR苷神辁性浮腫、 ¾浮腫、 低血圧、 血栓症、 心筋梗塞、 脳血苷擊缩、 う つ 血、 凝 血、 痛風、 中枢神経 害、 早藍、 動脈硬化 （高脂血症、 高コ レ ス テ ロ ール血症） 、 W切除後ダ ン ビ ン グ症候群、 カ ル シ ノ ィ ド症候群、 精子運動性の変動、 糖尿病性神経 陣害、 神経痛、 移植時の拒絶などの予防お よび Zま たは 治療に、 有用であ る。
更に、 ブラ ジキニ ン が、 例えばブロス タ グラ ン ジ ン、 ロ イ コ ト リ ェ ン 、 タ キキ ニ ン、 ヒ ス タ ミ ン、 ト ロ ンボキ サン等のメディ エータ ーの放出に M与する こ とが知られ てい る こ とか ら、 目的化合物 [ I ] は、 それらのメディ エ ーターが誘発する疾患の予防お よび/ま たは治療に有 用であ る こ とが期待される。
実施例
以下、 製造例お よび実施例に よ り 、 この発明を詳細に 説明する。
製造例 1
(1) 3 —メ ト キ シ ー 2 — 二 ト ロ安息香酸 （ 10.0g ) 、 ト リ エチノレア ミ ン （ 5.13 g ) お よびジ フ エ ニル ホス ホ リ ノレ ア ジ ド （ 14g ) のベ ンゼ ン （ lOOnl ) 憑 »液を 40分 WiS 流 した後、 エタ ノ ール （ 2.57g ) を加え、 更に 30分 P0¾ 流する。 冷却後、 溶媒を《圧苗去し、 残 を酢酸 チル に溶解 し不溶物を浐去する。 ^液—を tt和炭酸水索ナ ト リ ゥム水溶液、 水お よび食塩水で洗挣 し、 硫酸マ ネ シゥ ム で乾燥後、 «圧«縮する。 残 をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グ ラ フ ィ （へ キ サ ン ： 醉酸ェ チル = 4 ： 1 、 v/v) で W » し て 、 N — （ 3 — メ ト キ シ ー 2 — 二 ト ロ フ エ 二 ル ） 力 ルバ ミ ン酸ェチル （ 7.23 g ) を得る。
mp ： 131— 132t NMR (CDC1 ^ ) ： 1.31 (3H, d. J=7.5Hz), 3.90 (3H. s). 4.22 (2H, q, J = 7.5Hz). 6.73 (1H. d. J=7.5Hz). 7.41 (1H. t. J=7.5Hz), 7.71 (1H. br s). 7.78 (1H, d. J=7.5Hz)
(2) 水素化ア ル ミ ニ ウ ム リ チ ウ ム （ 2.27 g ) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 50ml ) 憑 «液に、 氷冷下 N — （ 3 — メ ト キ シ ー 2 — 二 ト ロ フ エ 二 ノレ ） 力 ルバ ミ ン酸ェ チ ル （ 7.17 g ) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 15ml ) 懸 «液を加え、 室温 で 1.5時問 fit抨す る 。 不溶物を浐去 し、 浐液を水、 飽和 食塩水で瓶次洗浄す る。 硫酸マグネ シ ウムで乾燥後、 減 £濃縮 し 、 残 ¾ を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ (へ キ サ ン ： 酢酸ェ チ ル - 3 ： 1 、 v/v)で精製 して、 2 ー ァ ミ ノ 一 3 — メ ト キ シ ー N — メ チ ルァ ニ リ ン （687mg) を得る。
mp ： 60- 611C
NMR (CDC1 S ) ： 2.88 (3Η. s). 3. 0 (2H, br s).
3.84 (3H. s). 6.38 (1H. d. J»7.5Hz). 6.42 (1H. d. J=7.5Hz). 6.81 (1H. t, J=7.5Hz)
(3) 2 — ア ミ ノ ー 3 — メ ト キ シ ー N — メ チ ノレア 二 リ ン ( 671mg) お よ び酢酸 ( 265mg) の 4 N塩酸 （ 3.5ml ) 懸
«液を 10時間 S流する。 不溶物を俨去後、 Ϊ 液を飽和炭 酸水素ナ ト リ ウ ム で pH 7 に W節 し、 塩化メ チ レ ン で抽出 す る。 有機層 を合わせ、 食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シ -ゥ ム で乾燥後、 溶媒を《Ε留去す る。 残 を シ リ カ ゲル フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （塩化メ チ レ ン ： メ タ ノ ー ル = 4 0 ： 1 、 v/v) で精製 して、 1 , 2 — ジメ チノレー 4 ー メ ト キ シ ー 1 H — ^： ン ズィ ミ ダゾール （ 680mg) を得 る。
mp ： 122.5~ 124*0
隱 (CDC1 a ) ： 2.59 (3H. s). 3.70 (3H, s). 4.00
(3H, s). 6.67 (1H. d. J = 7.5Hz), 6.89 (1H, d, J-7.5Hz). 7.17 (1H. t, J=7.5Hz)
(4) 1 , 2 — ジ メ チル - 4 ー メ ト キ シ ー 1 H —べ ンズィ ミ ダゾール （ 560mg) の塩化メ チ レ ン （ 2 ml ) 溶液に、 氷冷下 1 M三奥化ホ ウ素 -塩化メ チ レ ン溶液 （ 6.36ml ) を加 え、 同 fiで 30分、 次いで室温で 2 時間 «拌後、 14時 間 «流す る。 反応液を冷却後、 tt和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液で pH 7 に調節 し、 塩化メ チ レ ンで 2 回抽出する。 有機屠 を 合わせ、 硃酸マグネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒を 留去 し、 残 ¾を »酸ェチルで結《¾化 して、 4 ー ヒ ドロキ シ ー 1 , 2 — ジメ チルー 1 H —べンズィ ミ ダゾール （ 297 og ) 得る。
mp ： 242.7— 245で
NMR (CDC1 d ) ： 2.64 (3H. s). 3.69 (3H. s). 6.81 (2H. d. J = 7.5Hz). 7.17 (1H. t. J = 7.5Hz)
製造例 2
(1) 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — 二 ト ロ安息香酸 （ 500mg) お よ び炭酸 カ リ ウ ム （ 1.13 g ) の ジメ チゾレ ホ ノレ厶ア ミ ド ( 5 ml ) 懋 «液に、 室温で奥化べン ジル （ 1.12 g ) を加 え、 一夜 «拌する。 反応 S合物に水を加え、 »酸ェチル で 2 回抽出す る 。 有機屠 を合わせ、 水、 食塩水で順次洗 浄 し 、 硫酸マ グ ネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒 を 減圧留去す る。 残 Sを シ リ カ ゲルフ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グラ フ ィ （へ キサ ン一齚酸ェチル） で精製 し、 ジイ ソプロ ピルエーテ ノレか ら結晶化 し て、 3 - ベ ン ジルォ キ シ ー 2 -ニ ト ロ安 息香酸べ ン ジル （ 676mg) を得る。
mp ： 81.7- 84.7X,
NMR (CDC1 >. a ) ： 5.20 (2H, s), 5.32 (2H, s), 7.22- 7.46 (12H, m). 7.61 (1H. d. J=7.5Hz)
(2) 3 —ペ ン ジノレオ キ シ ー 2 —二 ト ロ安 Λ、香酸べン ジル ( 640mg) のエ タ ノ ール （ 5 πι1 ) 憑 »液に、 室温で 1 N 水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 1.94ml ) を加え、 60でで 1 時 間 fit拌す る。 反応混合物を PH 4 に調節 し、 析出 した結晶 を浐取 し、 乾燥 して、 3 —ベン ジルォキ シ ー 2 —二 ト ロ 安息香酸 （ 439og) を得る，
mp ： 198.4- 200t:
NMR (DMS0 - d" ） ： 5.30 (2H. s). 7.29-7.47 (5H, m), 7.51-7.70 (3H. m)
(3) 実施例 1 一 （1)と 同様に し て、 3 —べ ン ジルォキ シ 一 2 — 二 ト ロ 安息香酸、 ジ フ エ ニ ル ホ ス ホ リ ノレア ジ ドぉ よ び第三級ブタ ノ ールか ら、 N — （ 3 —べ ン ジルォキ シ 一 2 — 二 ト ロ フ エ 二ノレ ） 力 ルバ ミ ン酸第三級ブチルを得 る。
mp ： 139.6~ 14ir
NMR (CDC1 , ί ) ： 1.51 (9Η. s). 5.18 (2Η. s). 6.76 (1H. d, J = 7.5Hz). 7.29-7.45 (6H. m ) , 7.59 (1H. br s), 7.79 (1H, d, J=7.5Hz)
製造例 3
N — （ 3 —ベ ン ジルォキ シ ー 2 —二 ト ロ フ エニル） 力 ルバ ミ ン酸第三級ブチル （ 3 g ) の ジメ チルホルムア ミ ド （ 30ml ) 溶液に 、 永冷下水索化ナ ト リ ウ ム （油中 60 %、 575mg) を加 え、 15分 IB撹拌 し た後、 ヨ ウ化工チル ( 1.49 g ) を 加 え る。 室温で 2 時問攬拌後、 水（150ml) を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機層 を水お よび食塩 水で洗浄 し、 硫酸マグネ シウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去す る。 残 ¾を シ リ カゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ （へ キサ ン ： 醉酸ェチル - 5 ： 1 、 v/v) で ffi製 し、 へキサ ンで結晶化 して、 N — （ 3 —ベン ジルォキ シ ー 2 —二 ト 口 フ エ 二 ノレ ） 一 N —ェ チ ル カ ル バ ミ ン酸第三級ブチ ル ( 3.36 g ) を得る。
mp '· 86.7~ 92.9t：
NMR (CDC1 S ) ： 1.17 (3H, t, J-7Hz). 1.39 (9H. br s). 3.41-3.80 (2H. m). 15·19 (2H. s). 8.86 (1H. br d. J»7.5Hz). 7.01 ("lH. d. J«7.5Hz). 7.29 -7.32 (6H. m)
製造例 4
製造例 3 と 同様に して以下の化合物を得る。
(1) N — （ 3 —ペ ン ジ ノレオ キ シ ー 2 -ニ ト ロ フ エ 二ノレ.） 力ルバ ミ ン酸第三級ブチルお よびヨ ウ化メ チルか ら N — ( 3 —ペ ン ジノレオ キ シ ー 2 —二 ト ロ フ エ 二 ノレ ） 一 N—メ チルカルバ ミ ン酸第三級ブチルを得る。
mp ： 113 - 115t
瞧 (CDC1 j. ^ ) ： 1.38 (9H, bs), 3.19 (3H, s), 5.19 (2H, s). 6.87 (1H. bd, J=8.5Hz). 7.00 (lH, d. J=8.5Hz ), 7.31-7. 3 (6H, m)
(2) N - ( 3 -ペ ン ジノレオ キ シ ー 2 —二 ト ロ フ エ 二ノレ） カルバ ミ ン酸第三級ブチルお よ び臭化べン ジルか ら N — ベ ン ジル ー N — （ 3 —ベ ン ジルォ キ シ ー 2 —二 ト ロ フ エ ニル ） 力 ルバ ミ ン酸第三級ブチル を得る。
mp ： 122.4で
NMR (CDC1 a ) ： 1.42 (9H. br s). 5.18 (2H, s).
6.97 (1H, d, J=7Hz), 7.18 (1H, br t. J=7Hz), 7.2 - 7.43 (11H, m )
製造例 5
N - ( 3 -ベ ン ジルォ キ シ ー 2 -ニ ト ロ フ エ 二ノレ ） 一
N—ェチルカ ルバ ミ ン酸第三級ブチル （ 3.30g ) に氷冷 下 4 N塩化水素一酢酸ェチル溶液 ( 15ml) を加え、 同温 で 10分間、 次いで室温で 30分閱 ft拌す る。 溶媒を «圧留 去 し、 残 ¾に I&和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 酢 酸ェチルで抽出す る。 有機層 を水、 食塩水で洗浄 し、 硫 酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を減圧留去 して、 3 —べ ン ジノレオ キ シ ー N—ェ チル ー 2 —二 ト ロ ア二 リ ン （ 2.29 g ) を得る。
NMR (CDC1 ^ ) ： 1.30 (3H. t. J=7Hz). 3.13 (2H. q.
J = 7Hz). 5.16 (2H. s). 6.31 (1H. d. J = 7.5Hz). 6.38 (1H. d. J=7.5Hz). 7.21 (1H. t. J=7.5Hz). 7.28-7.49 (5H. m)
製造例 6
製造例 5 と 同様に して以下の化合物を得る。
(1) 3 — ペ ン ジノレオ キ シ ー N — メ チル ー 2 — 二 ト ロ ア 二 リ ン
mp ： 80- 81で
NMR (CDC1 ,, ） ： 2.91 (3H. d. J=7. OHz). 5.15 (2H, s). 6.21 (1H, bd, J=7. OHz), 6.33 (1H, d, J»8.5Hz). 6.38 (1H. d. J-8.5Hz), 7.25 (1H. t.
J=8.5Hz). 7.29-7.49 (5H. m)
(2) N — べ ン ジル ー 3 — ペ ン ジノレオ キ シ - 2 — 二 ト ロ ア 二 リ ン
mp ： 91.5〜 93.7で
NMR (CDC1 ,. ί ) ： 4.42 (2Η, d. J=6Hz). 5.66 (2H. s).
6.33 (1H* d， J翥 7Hz)* 6.34 (1H. d. J=7Hz). 6.47 (lH. br t, J«6Hz), 7.15 (1H, t. J=7.5Hz). 7.24~ 7.49 (10H. o)
製造例 7
3 — べ ン ジ ルォ キ シ 一 N — ェチノレ ー 2 — 二 ト ロ アニ リ ン （ 2.20 g ) お よ び ト リ ェチル ァ ミ ン （ 1.23 g ) の塩化 メ チ レ ン （ 21ml ) 溶液に、 氷冷下塩化ァ セ チル（698mg) を加'え、 室溫で 3 時間撹抨する。 反応 S合物を水、 飽和 炭酸水索ナ ト リ ウム水溶液、 水お よ び食塩水で順次洗净 し、 碗酸マグネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒を «圧留去する。 残渣を シ リ カ ゲル フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グラ フ ィ （塩化メ チ レ ン 一酢酸ェ チ ル ） で精 Kし て 、 N—ァ セ チ ル ー 3 一 べ ン ジ ノレ オ キ シ ー N —ェ チ ノレ ー 2 — 二 ト ロ ア 二 リ ン ( 1.71 g ) を得る。
隱 （CDCl j, ） ： 1.15 (3H, t, J=7Hz), 2.18 (3H，s),
3.16-4.10 (2H. m). 5.13 (2H. s). 6.90 (1H. d. J=7.5Hz). 7.18 (1H, d. J = 7.5Hz), 7.33-7.50 (6H. m)
製造例 8
製造例 7 と 同様に して以下の化合物を得る。
(1) 3 —べ ン ジノレォ キ シ一 N—メ チノレ ー 2 —二 ト ロ ア二 リ ン お よ び塩化べ ン ゾ ィ ノレか ら 3 — ペ ン ジノレ オ キ シ ー N—べ ン ゾィ ル ー N—メ チノレ ー 2 — 二 ト ロ ア ニ リ ン を得 る。
NMR (CDC1 ,, ） ： 3.37 (3H. S), 5.17 (2H, s), 6.60
(1H. bd, J-8.5Hz). 6.93 (1H. d. J=8.5Hz). 7.12- 7.50 (11H. m)
(2) 3 —ベ ン ジルォ キ シ ー N—メ チノレ ー 2 —二 ト ロ ア二 リ ン お よ び塩化ブ ロ ピオ ニルか ら 3 — ペ ン ジノレオ キ シ ー N—メ チル一 2 - ニ ト ロ一 N -プ ロ ピオ ニノレア二 リ ン を 得 る 。
NMR (CDC1 ) ： 0.91 (1H. t. J = 7.5Hz), 1.16 (2H. t. J=7.5Hz ). 1.95-2.22 ( 1.3H. m). 2.33-2.60 (0.7H. m). 3.15-3.27 (3H. m). 5.16-5.25 (2H. m), 6.83-6.94 (1H. n). 7.09-7.20 (1H. m). 7.30 -7.53 (6H. m)
(3) N ： ン ジル ー 3 —べ ン ジルォ キ シ - 2 —二 ト ロ ア 二 リ ンお よ び塩化ァセチルか ら N—ァセチル ー N—ベ ン ジ ノレ ー 3 —ペ ン ジ ノレ オ キ シ ー 2 —二 ト ロ ア二 リ ン を得 る。
N R (CDC1 a ) ： 1.92 (2H, s), 2.16 (lH, s), 3.22 (0.5H, d. J=15Hz). 3. 4 (0.5H. d. J=15Hz). 3.98 (1H. d, J = 15Hz). 4.03 (1H, d, J-15Hz ), 5.19 (2H. s), 5.57 (0.5H. br s). 5.62 (0.5H, br s), 6.33 (0.6H. d. J=7.5Hz). 6.38 (0.4H, d, J=7.5Hz),
7.04- 7.13 (ΙΗ, η), 7.17- 7.45 (10H. m) 製造例 9
N—ァ セ チル ー 3 —ペ ン ジノレオキ シ ー N—ェチノレー 2 一二 ト ロ ア二 リ ン （ 1· 37 g ) の酢酸 ( 11ml ) - エタ ノ ー ル （ 2.7ml ) 溶液に鉄 ( 2.43g ) を加え、 4 時 K »流す る。 不溶物を俨去 し、 液を減圧濃糖 し残 *に II和炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出する。 有機屠 を β和炭酸水索ナ ト リ ウム水溶液、 水お よ 食塩 水で瓶次洗净 し、 硫酸マグネ シウムで乾燥後、 溶媒を減 圧留去す る。 残 ¾を シ リ カ ゲルフ ラ ッ シュ ク ロ マ ト ダラ フ ィ （ へキサ ン一眯酸ェチル ） で精製 して、 4 一 べ ン ジ ルォ キ シ ー 1 ー ェチノレ ー 2 — メ チル ー 1 Η—べ ン ズィ ミ ダゾール （ 397ng) を得る。
NMR (CDC1 ,. ^ ) ： 1.40 (3H. t. J-7.5Hz). 2.61 (3Η· s), 4.13 (2H. q. J»7.5Hz). 5.37 (2H, s), 6.67 (IH, d, J=7.5Hz). 6.91 (IH. d. J=7.5Hz ), 7.09 (IH. t. J=7.5Hz). 7.26-7.40 (3H, m), 7.51 (2H, br d, J=7.5Hz)
製造例 10
K造例 9 と 同様に して以下の化合物を得る。
(1) 4 一ベ ン ジルォ キ シ ー 1 - メ チルー 2 — フ エ ニノレー 1 H — べ ン ズ イ ミ ダゾー ル
mp ： 118- 120
NMR (CDCl ,. S ) ： 3.85 (3H, s), 5.47 (2H. s), 6.73 (IH. d. J=7.5Hz). 6.99 (IH. d. J=7.5Hz). 7.17
(IH. t, J=7.5Hz), 7.25-7.39 (3H, m). 7.48-7.57 (5H，m), 7.77-7.84 (2H. m)
(2 ) 4 一ペ ン ジ ノレオ キ シ 一 2 —ェチル ー 1 ー メ チノレ ー 1 H — べ ン ズ イ ミ ダゾール
mp ： 94.9で
NMR (CDC1 , . a ) ： 1. 3 (3H, t. J=7.5Hz). 2.95 (2H. q, J-7.5Hz). 3.70 (3H. s). 5.39 (2H, s). 6.65 (IH. d. J*8Hz), 6,89 (IH. d. J=8Hz), 7.09 (IH. t. J=8Hz), 7.25-7.40 (3H. m). 7.51 (2H. d-1 ike) (3) 1 ： ン ジ ノレ一 4 ： ン ジ ノレォ キ シ一 2 —メ チノレ ー
1 H — べ ン ズ ィ ミ ダゾール
op ： 128.5— 136.8
隱 (CDCl ,. S ) ： 2.56 (3H, s). 5.29 (2H. s). 5.37 (2H. s). 6.68 (IH. d. J»7.5Hz). 6.83 (IH. d.
]'7.5Hz ). 6.99- 7.10 (3H. m). 7.24- 7.44 (6H, m). 7.53 (2H, br d, J=9Hz)
K造例 11
4 一ペ ン ジノレオ キ シ ー 1 ー ェチル ー 2 - メ チノレ ー 1 H 一 べ ン ズィ ミ ダゾール （ 370mg) の酢酸ェ チル （ 3.7ml ) 溶液に 10%パラ ジウム炭素 ( 18mg) を加え、 水素気流中 室温で 5 時間 ft拌す る 。 不溶物を俨去後、 液を濃綰 し、 残潦を ジイ ソプロ ビルエーテルで結晶化 して、 1 一 ェチル ー 4 一ヒ ド ロ キ シ ー 2 —メ チノレ ー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾール （ 220nig) を得る。
mp ： 187- 190で
NMR (CDC1 S ) ： 1.40 (3H. t, J-7.5Hz). 2.68 (3H, s), 4.13 (2H, q. J=7.5Hz), 6.81 (lH. d. J=7.5Hz). 6.84 (1H. d, J«7.5Hz), 7.17 (lH, t, J*7.5Hz)
製造例 12
製造例 11と 同様に して以下の化合物を得る。
(1) 1 ー メ チル ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 — フ エ ニノレ ー 1 H 一 べ ン ズィ ミ ダゾール
mp ： 210— 211で
NMR (DMSO-d,. S ) ： 3.82 (3H. s). 6.59 (1H. d.
J=8.5Hz). 7.00 (1H. d. J-8.5Hz). 7.07 (1H. t. J=8.5Hz). 7.50-7.62 (3H. m). 7.79-7.87 (2H. o)
(2) 2 — ェチ ノレ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー メ チル ー 1 H — ベ ン ズィ ミ ダゾー ル
mp ： 233.2で NMR (CDC13 , δ- ) ： 1.36 ( 3H, t , J =7.5Hz ) , 2.98 (2H. q, J=7.5Hz ). 3.70 (3H, s)， 6.77-6.86 (2H. m), 7.15 (1H, t, J=8Hz)
(3) 1 ： ン ジノレ一 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 —メ チノレ ー 1 H 一 べ ン ズイ ミ ダゾーノレ
mp ： 212. It
NMR (CDC1 ,. δ" ) ： 2.61 (3H, s), 5.28 (2H. s), 6.75 (1H, d. J=8Hz), 6.80 (1H. d. J=8Hz). 7.00- 7.16 (2H. m). 7.11 (1H. t, J=8Hz), 7.19- 7.34 (3H. m) 製造例 13 '
(1) 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 —二 ト ロ べ ン ジ ノレ ア ノレ コ ー ノレ ( 5.0 g )の N . N—ジ メ チ ノレ ホ ノレ厶 ア ミ ド （ 25ml ) 溶液 に イ ミ ダゾール （ 1.69 g ) と 塩化第三級プチル ジフ エ二 ル シ リ ル （ 6.0ml ) を }f 抨 しなが ら 室温下で加え、 1 晚 攬拌す る。 混合物を水 （ 25ml) で希釈 し、 酢酸ェチルで 2 回抽出す る。 有機屠 を水お よび食塩水で洗浄 し、 硫酸 マ グネ シ ウ ム で乾燥 し、 溶媒を «圧下に留去 して、 1 一 ( 第三級ブチ ノレ ジ フ エ ニル シ リ ル ォ キ シ メ チル） 一 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 —二 ト ロ ベ ンゼ ン （ 11.5g ) を油状物 と して得る。
NMR (CDC1 , . $ ) ： 1.05 (9H. s). 4.96 (2H. s). 7.27- 7.51 (7H. m). 7.58-7.81 (5H. m )
(2) 1 一（第三級ブチノレ ジ フ エ ニル シ リ ノレオ キ シ メ チル） 一 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 —二 ト ロベ ンゼ ン （ 433mg) 、 塩 化第二鉄 6 水和物 （ 17.5mg) お よ び活性炭 （ 17.5mg) の メ タ ノ ー ル （ 2.78ml ) —水 （ 0.69ml ) 中混合物を ¾拌 し な が ら 、 こ れに 、 60 ~ 70 で、 ヒ ド ラ ジ ン 1 水和物 ( 0.135ml ) を滴下す る。 滴下終了後、 S合物を反時問 it流させる。 混合物を放冷後、 浐逷する。 浐液を滅 E下 に濃縮する。 残留物を ジ ク ロ ロ メ タ ンで抽出 し、 有檯屠 を無水硫酸マグネ シ ウムで乾燥する。 浐 ί&後、 浐液を減 Ε下に濃縮 し、 得 ら れた残留物を η —へキサンで洗つ て、 3 —ア ミ ノ ー 1 一 （第三級ブチルジフ エ ニルシ リ ル ォ キ シメ チル） 一 2 . 6 —ジ ク ロ 口ベ ンゼ ン （ 348mg) を 白色物質と して得る。
NMR (CDC1 S ) ： 1.05 (9H, s), 4.07 (2H, br s).
4.87 (2H, s), 6.66 (1H. d. J=9Hz). 7.08 (1H. d, J=9Hz). 7.30-7.50 (6H. m). 7.70-7.84 (4H. o) (3) 3 — ア ミ ノ ー 1 一 （ 三級ブチル ジ フ *ニルシ リ ル ォ キ シメ チル） 一 2 , 6 — ジク ロ 口ベ ンゼン （ 348mg) 、 ト リ ェ チ ルァ ミ ン （0.15ml)お よび塩化メ チ レ ン （3.5ml) の混合物に塩化フ タル イ ミ ドアセ チ ル （ 186mg) を永冷 下で加え る。 混合物を室坦で 1.5時 «抨後、 これに水 を加え、 析出物を真空 ΪΡ*によ り 集め、 ジ イ ソ プロ ビル エー テルで洗浄 して、 1 一 （第三級ブチル ジ フ Λ ニルシ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ ） 一 2 , 6 - ジ ク ロ ロ ー 3 — （ フ タ ル ィ ミ ド ア セ チルァ ミ ノ ） ベ ン ゼ ン （ 460mg) を結晶 と し て得る。
op ： 198.1で
NMR (CDC1 S ) ： 1.04 (9H. s). 4.57 (2H. s). 4.90 (2H, s). 7.25-7.50 (7H, m), 7.55-7.83 (6H, m ) . 7.85-8.07 (2H, m ) . 8.00 (1H. br s), 8.25 (1H. d, J=8Hz)
(4) 1 一 （ 第三級ブチ ル ジ フ エ ニ ル シ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ ） 一 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — （ フ タ ル イ ミ ド ア セ チル ァ ミ ノ ） ベ ン ゼ ン （ 453mg) お よ び N , N— ジ メ チ ノレ ホ ノレ ム ア ミ ド （ 2.2ml ) の混合物に水素化ナ ト リ ウ ム （油 中 60%、 31mg) を氷水浴中で加え る。 氷水浴中で 50分間 攬拌後、 こ れに ヨ ウ化メ チル （ 0.055ml ) を加え、 混合 物を 室温で 2.5時 W ffi拌す る 。 こ の混合物に水 （ 88ml ) を 氷水浴中 で加 え 、 析出物を具空浐過に よ り 集め、 水 お よ び醉酸ェ チルで洗浄 し て、 1 一 （ 第三級プチル ジ フ エ ニ ル シ リ ルォ キ シ メ チ ル ） 一 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 一 [ N —メ チ ル ー N — （ フ タ ル イ ミ ド ア セ チノレ ） ア ミ ノ ] ベ ンゼ ン （ 236mg) を粉末と し て得る。
mp ： 167 - 172で
NMR (CDC1，， ） ： 1.06 (9H, s). 3.20 (3H. s). 4.04 (2H. s), 4.98 (2H, s), 7.31-7.51 (9H. m). 7.65- 7.79 (6H. m). 7.80-7.92 (2H. m)
(5) 1 - ( 第三級ブ チ ゾレ ジ フ エ ニ ル シ リ ノレ オ キ シ メ チ ル ） 一 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チル ー N— （ フ タ ノレ イ ミ ド ア セ チ ル ） ァ ミ ノ ] ベ ン ゼ ン （ 119mg) のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 0.6ml ) 溶液に 1 Mフ ッ 化テ ト ラ ブ チ スレア ン モ ニ ゥ ム ー テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 0.4ml ) を氷 冷下で加 え る 。 反応混合物を室温で 1.5時閲 «袢する。 混合物を齚酸ェチル と 水を用いて分相する。 有機屠を « 圧下に港缩す る。
析出物を浐取 し て メ タ ノ ー ル で洗浄 し、 2 . 6 — ジ ク ロ ロ一 1 - ヒ ド ロ キ シ メ チル一 3 - [ N - メ チル - N — ( フ タ ノレイ ミ ド ア セ チノレ ） ァ ミ ノ ] ベ ンゼ ン （ 43mg) を 粉末 と して得る。
mp ： 236.2— 240.8で
NMR (CDC1，. ） ： 2.24 ( 1H. t , J -7H z ) , 3.21 (3H. s), 4.09 (2H. s). 5.04 (2H. d, J=7Hz). 7.43 (1H, d, J=8Hz). 7.48 (1H, d. J=8Hz). 7.67-7.75 (2H. m),
7.80-7.88 (2H. m)
(6 ) 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 1 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ー 3 — [ N—メ チル ー N— （ フ タ ル イ ミ ド ア セ チル ） ァ ミ ノ ] ベ ンゼ ン （ 399mg) と ト リ エチルァ ミ ン （ 0.17ml ) と の 塩化メ チ レ ン （ 8ml ) 中混合物に、 一 201C で、 塩化メ タ ン ス ル ホ ニル （ 0.086ml ) を加 え、 混合物を 1 時間攬拌 す る。 混合物を炭酸水索ナ ト リ ウム溶液お よ び食塩水で 洗い、 硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥 し、 «圧下に «箱 して、 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 1 ー メ チ ノレ ス ノレ ホ ニノレォ キ シ メ チノレ 一 3 — [ N—メ チノレ ー N— （ フ タ ,レ イ ミ ド アセ チル ） ァ ミ ノ ] ベ ンゼ ン （ 561mg) を得る。
NMR (CDC1 ,. ί ) ： 3.15 (3Η. s). 3.24 (3H. s). 4.09 (2H. s). 5.48 (2H. s). 7.56 (2H. s ). 7.67-7.78 (2H. m). 7.80-7.93 (2H. m) 実施例 1
4 - ヒ ド ロ キ シ 一 1 , 2 — ジ メ チ ノレ 一 1 H—べ ン ズィ ミ ダ ゾ ー ル （ 250mg) の N , N — ジ メ チ ル ホ ノレ ム ア ミ ド ( 2.5ml ) 懸 «液に、 氷浴で冷却下に、 水素化ナ ト リ ウ ム （鉱油中 60%、 102mg) を加 え 、 混合物を室温で 15分 問 }f 拌す る 。 こ れ に 、 氷浴で冷却下に、 2 . 6 — ジク ロ ロ ー 1 ー メ チルス ル ホニ ルォ キ シ メ チル ー 3 一 [ N—メ チ ノレ ー N— （ フ タ ノレイ ミ ド ア セ チル ） ァ ミ ノ ] ベ ンゼン ( 799mg) を 加 え、 混合物を 室温で 3 時間 «拌す る。 こ れに水を滴下 し、 生 じ た沈 «を浐取 して、 4 一 [ 2 . 6 - ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N— （ フ タ ノレ イ ミ ドアセ チノレ ） 一 N ー メ チノレア ミ ノ ] ペ ン ジノレオ キ シ ] 一 1 , 2 — ジメ チル 一 1 H —べン ズイ ミ ダゾール （ 418mg) を得る。
p 225.6— 227で
NMR (CDC1 ,, ） ： 2.59 (3H, s), 3.23 (3H, s), 3.71
(3H, s), 4.11 (2H, s〉， 5.60 (2H. s). 6.85 (1H. d. J-7.5Hz). 6.98 (1H. d. J=7.5Hz). 7.21 (1H. t. J=7.5Hz), 7.48 (1H, d, J=8Hz), 7.52 (lH,d, J=8Hz). 7.69-7.77 (2H). 7.82-7.90 (2H) 実施例 2
実旃例 1 と 同様に して以下の化合物を得る。
(1) 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 — メ チルベ ン ゾォ キサ ゾールぉ よ び 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 1 ー メ チ ノレ ス ノレホ ニ ノレオ キ シ メ チ ノレ ー 3 — [ N —メ チ ノレ ー N— （ フ タ ル イ ミ ド ア セ チ ル ） ァ ミ ノ ] ベ ン ゼ ン か ら 4 一 [ 2 . 6 — ジ ク π ロ ー 3 一 [ N — （ フ タ ノレ イ ミ ド ア セ チ ノレ ） 一 N —メ チ ル ア ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一 2 — メ チルベ ン ゾォ キサ ゾール を 1 ^る。
mp ： 204.7- 206.5で
N R (CDC1ぃ ） ： 2.62 (3H. s). 3.24 (3H. s), 4.12
(2H. s). 5.63 (2H, s), 6.94 ( IH, d, J-7.5Hz ). 7.18 (IH. d. J = 7.5Hz). 7.23-7.31 (IH.
overlapped wi th CDCl , ). 7.50 (IH. d. J=8Hz). 7.54 (IH. t. J=8Hz). 7.69-7.77 (2H)， 7.82-7.89 (2H)
(2) 4 — [ 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N— （ フ タ ルイ ミ ド ア セ チル ） 一 N—メ チルァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一 1 ー ェチ ノレ ー 2 — メ チノレ ー 1 H—べ ン ズィ ミ ダゾール mp ： 233— 236で
瞧 (CDCl ,. a ) ： 1.40 (3H. t. J«7.5Hz). 2.59 (3H. s), 3.24 (3H. s), 4.09-4.20 (4H. m). 5.60 (2H. s). 6.85 (IH. d. J = 7.5Hz). 6.99 (IH. d.
J=7.5Hz). 7.21 (IH. t. J = 7.5Hz). 7.48 (IH. d.
J=8Hz). 7.51 (IH. d. J=8Hz); 7.69-7.77 (2H. m). 7.83-7.89 (2H. m )
(3) 4 一 [ 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N— （ フ タ ノレイ ミ ド ア セ チル ） 一 N—メ チノレア ミ ノ ] ペ ン ジ ノレオ キ シ ] - 1 ー メ チ ノレ ー 2 — フ エ ニ ノレ ー 1 H—べ ン ズ ィ ミ ダゾ一ノレ mp ： 154 - 156で
NMR (CDC1 ». ί ) ： 3.21 (3Η. s). 3.83 (3H. s). 4.09 (2H, s), 5.71 (2H. s). 6.91 (IH, d. J=7.5Hz). 7.08 (IH. d. J=7.5Hz), 7.27 (IH. t, J=7.5Hz). 7.43-7.53 (5H, m), 7.66-7.77 (4H, m ) . 7.80- 7.89 (2H. m)
(4) 4 一 [ 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N— （ フ タ ノレイ ミ ド ア セ チル ） 一 N - メ チノレア ミ ノ ] ペ ン ジノレオ キ シ ] 一 2 ー ェ チル ー 1 一メ チゾレ ー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾール mp ： 108· 1で
隨 （CDC1，， ） ： 1.37 (3H. t, J=7.5Hz), 2.93 (2H. q. J=7.5Hz). 3.24 (3H. s). 3.73 (3H. s). 4.10
(2H. s). 5.63 (2H. s), 6.85 (IH. d. J=8Hz).
6.97 (IH. d, J=8Hz). 7.19 (IH, t, J=8Hz). 7.46 (IH. d. J=8Hz). 7.52 (IH, d. J=8Hz). 7.67-7.75 (2H. m). 7.80-7.90 (2H. o)
(5) 4 一 [ 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N— （ フ タ ノレイ ミ ド ア セ チル ） 一 N—メ チノレア ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一
1 ： ン ジル ー 2 — メ チルー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾール
NMR (CDC1 ,. & ) ： 2.54 (3H. s). 3.24 (3H. s). 4.14 (2H. s), 5.30 (2H. s ), 5.60 (2H. s ), 6.85 (IH. d. J = 7.5Hz). 6.93 (IH. d. J = 7.5Hz). 7.03- 7.10
(2H. m). 7.17 (IH. t. J = 7.5Hz). 7.24 7.36 (3H. m). 7.47 (IH. d. J=8Hz). 7.51 (IH. d. J=8Hz). 7.68- 7.75 (2H. m ) , 7.80- 7.90 (2H. o ) 実旄例 3
4 一 [ 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N— （ フ タ ノレ イ ミ ド ァ セ チ ル ） 一 N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] ベ ン ジ ル ォ キ シ ] 一 1 , 2 — ジ メ チノレ ー 1 H—べ ン ズ ィ ミ ダゾール （405mg)、 ヒ ド ラ ジ ン 1 水和物 （ 75.4mg) お よ びエ タ ノ ール （ 4.0 ml ) の混合物を還流下に 30分閱加熱す る。 冷却後析出物 を 沪去 し 、 浐液を減圧濃縮す る。 残淹を ジ ク ロ ロ メ タ ン に 溶解 し 、 不溶物 を 浐去 し、 i 液を 減圧濃編 し て 4 一 [ 3 - ( N —グ リ シ ル ー N —メ チ ノレア ミ ノ ） 一 2 , 6 - ジ ク ロ ロ ベ ン ジルォ キ シ ] 一 1， 2 - ジ メ チノレ ー 1 H — ベ ン ズィ ミ ダゾール （ 300mg) を得る。
隱 (CDC1 , , ) ： 2.59 (3H, s), 3.02 (lH，d,
J=17Hz). 3.12 (1H. d. J-17Hz). 3.22 (3H, s). 3.71 (3H. s), 5.52 (1H. d. J=10Hz). 5.58 (1H, d. J=10Hz), 6.82 (1H. d. J=7.5Hz), 6.97 (1H, d, J=7.5Hz). 7.20 (1H. t. J»7.5Hz). 7.23 (lH, d, J=8Hz). 7.43 (1H. d. J«8Hz)
実施例 4
実施例 3 と 同様に して以下の化合物を得る。
(1) 4 一 [ 3 — （ N—グ リ シル ー N—メ チルア ミ ― 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ベ ン ジルォ キ シ ] 一 2 —メ チノレべ ン ゾ ォ キサ ゾール
NMR (CDC1 ,. ί ) ： 2.61 (3H. S). 3.02 (1H. d.
J = 17Hz ). 3, 12 (1H. d. J = 17Hz). 3.22 (3H. s).
5.57 (1H. d. J«10Hz). 5.61 (1H. d. J = 10Hz). 6.92 (1H. d. J-7.5Hz). 7.17 (1H. d. J-7.5Hz). 7.22- 7.30 (2H). 7. 6 (1H, d, J=7.5Hz) (2) 4 一 [ 3 — （ N—グ リ シ ル ー N—メ チ ノレ ア ミ ノ ） 一 2 , 6 - ジ ク ロ ロ ベ ン ジ ル ォ キ シ ] 一 1 ー ェ チ ノレ ー 2 - メ チ ノレ ー 1 H — べ ン ズ ィ ミ ダゾー ル
隱 （CDCし， ） ： 1. 0 (3H, t, J=7.5Hz), 2.59 (3H, s). 3.02 (IH. d, J = 17Hz). 3.12 (IH. d. J = 17Hz).
3.22 (3H, s). 4.14 (2H, d, J=7.5Hz). 5.52 (IH, d, J=10Hz), 5.58 (IH. d. J=10Hz). 6.83 (IH, d. J = 7.5Hz ), 6.98 (IH. d. J=7.5Hz). 7.17-7.28 (2H. m). 7. 3 (IH. df J=8Hz)
(3) 4 一 [ 3 — （ N—グ リ シ ル ー N—メ チ ノレ ア ミ ノ ） 一 2 ， 6 — ジ ク ロ 口 ペ ン ジ ノレ オ キ シ ] 一 1 ー メ チ ノレ ー 2 — フ エ ニ ノレ ー 1 H — べ ン ズ イ ミ ダゾー ル
ΝΜΓί (CDCl a ) ： 3.02 (IH. d, J = 16.5Hz), 3.12 (IH. d. J=16.5Hz). 3.22 (3H, s), 3.84 (3H, s). 5.65 (IH. d. J«9.0Hz), 5.70 (IH, d. J=9.0Hz), 6.89
(IH. d. J=7.5Hz). 7.07 (IH. d, J=7.5Hz). 7.23 (IH. d. J*7.5Hz). 7.29 (IH. t, J«7.5Hz). 7. 3 (IH. d. J*7.5Hz). 7.47-7.53 (3H. m). 7.70-7.78 (2H. m)
(4) 4 一 [ 3 — （ N—グ リ シ ノレ一 N—メ チ ノレ ア ミ ノ ） 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 べ ン ジ ノレ オ キ シ 〕 一 2 —ェ チ ノレ ー 1 一 メ チ ノレ ー 1 H—べ ン ズ ィ ミ ダ ゾー ル
NMR (CDC1，， ） ： 1.36 (3H. t. J=7.5Hz). 2.93 (2H. q. J=7.5Hz). 3.03 (IH. d. J=18Hz), 3.11 (IH. d. J=18Hz). 3.23 (3H. s). 3.73 (3H. s). 5.53-5.65 (2H. m). 6.84 ( 1 H f d. J =8H z ) . 6.97 (lH, d,
J=8Hz). 7.15-7.28 (2H. a). 7.45 (1H. d. J=8Hz) (5) 4 一 [ 3 — （ N—グ リ シル ー N—メ チ ルァ ミ ノ ） 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ペ ン ジノレ オ キ シ ] 一 1 一 べ ン ジノレ 一 2 ー メ チノレ ー 1 H—べ ン ズイ ミ ダゾール
隱 (CDC1 j . a ) ： 1.77 (2H. br s). 2.55 (3H, s),
3.03 (1H. d, J=17Hz). 3.10 (1H. d, J=17Hz), 3.21 (3H. s). 5.30 (2H, s). 5.54 (1H. d. J=9Hz), 5.59 (1H. d. J=9Hz). 6.83 (1H, d, J=7Hz), 6.90 (1H. d. J=7Hz). 7.00〜7.10 (2H, m). 7.16 (lH, t,
J=7Hz). 7.20- 7.35 (4H. o ) , 7.43 (1H. d. J=7Hz) 実施例 5
4 一 [ 3 — （ N —グ リ シ ル ー N—メ チ ノレ ア ミ ノ ） 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ベ ン ジル ォ キ シ ] - 1 . 2 - ジ メ チ ル 一 1 H —べ ン ズ イ ミ ダゾール （ 80mg) の塩化メ チ レ ン ( 0.8ml ) 溶液に室温で ビ リ ジ ン （ 23.3og) お よ び無水 酢酸 （ 30.1mg) を加え、 同坦で 1 時 IW撹拌する。 溶媒を 留去 し ト ルエ ン を加えて 3 回共沸する。 ¾¾を分取用薄 勝 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （塩化メ チ レ ン ： メ タ ノ ール = 10 : 1 、 v/v) で精製 し て、 4 一 [ 3 — [ N - ( ァ セ チルグ リ シ ノレ ） 一 N —メ チ ノレア.ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ベ ン ジノレ オ キ シ ] 一 1 . 2 — ジ メ チ ノレ ー 1 H — べ ン ズイ ミ ダ ゾール （ 75mg) を得る。
NMR (CDC1，， ） ： 2.01 (3H, s), 2.58 (3H. s ). 3.24 (3H. s). 3.52 (1H. dd. J-17. 4Hz). 3.71 (3H. s). 3.80 (IH. dd, J = 17. 5Hz). 5.51 (IH, d. J = 10Hz). 5.58 (IH, d, J=10Hz), 6.42 ( IH, br s), 6.86 (IH. d. J=7.5Hz), 6.98 (IH. d, J=7.5Hz ). 7.18- 7.29 (2H). 7.47 (IH. d. J=7.5Hz)
実施例 6
実施例 5 と 同様に して、 4 - [ 3 — [ N— （ァセチル グ リ シ ノレ ） 一 N—メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 べ ン ジ ノレ オ キ シ ] 一 2 — メ チ ルベ ン ゾォ キ サ ゾールを得 る。
NMR (CDCl j . δ- ) ： 2.01 (3Η. s ). 2.61 (3H. s). 3.24
(3H, s). 3.51 (IH. dd. J*17. 4Hz ). 3.80 (IH. dd.
J = 17. 4Hz), 5.55 (IH, d, J = 10Hz ), 5.60 (IH, d.
J = 10Hz). 6.42 (IH. br s). 6.92 (IH. d.
J=7.5Hz). 7.16 (IH. d. J = 7.5Hz), 7.22-7.31 (2H). 7.48 (IH. d. J*7.5Hz)
実施例 7
4 一 [ 3 — （ N —グ リ シ ル ー N—メ チ ルァ ミ ノ ） 一 2 , 6 — ジ ク ロ oベ ン ジルォ キ シ〗 一 1 , 2 — ジ メ チル 一 1 H — べ ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ノレ （ lOOmg) 、 4 一 （ メ チル 力 ルバ モ イ ノレ ） 桂皮酸 ( 55.4mg) お よ び ジ メ チル ホルム ア ミ ド （ 1 ml ) の S合物に 1 ー ェチル ー 3 — （ 3 — ジ メ チ ルァ ミ ノ プ ロ ビル ） カ ル ボ ジ イ ミ ド塩酸塩 （ 61.2mg ) お よ び 1 ー ヒ ド ロ キ シベ ン ゾ ト リ ア ゾーノレ （ 49.7nig) を 加え る。 こ の混合物を室 fi下で 3 時 撹拌 したの ち、 水 を 加 え 、 塩化メ チ レ ン で抽出す る 。 有機層 を 分離 し、 水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液お よ び食塩水で洗浄 後、 硫酸マグネ シ ウムで乾燥 し， 減圧下に蒸発 させる。 残留物を分取薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ ー （ ジ ク ロ ロ メ タ ン 一メ タ ノ ー ル ） で «I! [ し て、 4 一 [ 2 , 6 —ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チル ー N — [ 4 一 （ メ チノレ カ ノレバ モ イ ノレ ） シ ン ナ モ イ ル グ リ シル ] ァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一 1 , 2 — ジメ チノレー 1 H—べンズィ ミ ダゾール （ 121mg) を得る。
NMR (CDC1，， ） ： 2.58 (3H, s), 3.02 (3H. d. J=5Hz).
3.28 (3H, s). 3.61-3.72 (4H). 3.93 (1H, dd.
J=17. 5Hz), 5.52 (1H. d, J=10Hz), 5.58 (lH. d. J=10Hz). 6.20 (1H. br d. J»5Hz), 6.52 (1H, d. J=15Hz). 6.70 (lH. br s). 6.88 (1H, d.
J»7.5Hz), 6.98 (1H. d. J-7.5Hz). 7.22 (1H. t. J=7.5Hz). 7.30 (1H. d. J-8Hz), 7.48 (1H, d.
J=8Hz). 7.51-7.62 (3H). 7.77 (2H, d. J=7.5Hz) 実施例 8
実施例 7 と 同様に して以下の化合物を得る。
(1) 4 一 [ 2 . 6 - ジ ク ロ ロ ー 3 [ N—メ チル ー N —
[ 4 一 （ メ チノレ カ ノレバモ イ ノレ ） シ ンナモ イ ノレダ リ シル ] ァ ミ ノ ] ペ ン ジ ノレオ キ シ ] 一 2 — メ チノレ べ ン ゾォ キサ ゾ一ル
NMR (CDC1，， 〉 ： 2.61 (3H. s). 3.02 (3H. d. J=5Hz).
3.28 (3H. s). 3.67 (1H. dd. J = 17. 4Hz ). 3.94 (1H. dd. J»17. 5Hz). 5.58 (1H. d. J-lOHz). 5.61 (IH. d. J=10Hz), 6.15 (IH. br d. J=5Hz). 6.52 (IH, d, J-15Hz), 6.68 (lH. br s), 6.93 (IH. d. J = 7.5Hz ), 7.16 (IH, d. J=7.5Hz), 7.21-7.35 (3H), 7. 6-7.62 (3H). 7.76 (2H, d. J=7.5Hz) (2) 4 — [ 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チ ル ー N — [ 4 一 （ メ チノレ カ ノレハ *モ イ ノレ ） シ ンナモ イ ノレグ リ シノレ ] ァ ミ ノ ] ペ ン ジ ノレ オ キ シ ] 一 1 ー ェ チ ノレ ー 2 - メ チ ノレ ー 1 H — べ ン ズ イ ミ ダゾー ル
NMR (CDC1 ,. ί ) ： 1.40 (3Η. t, J=7Hz), 2.58 (3H, s), 3.02 (3H, d, J=5Hz), 3.28 (3H. s), 3.68 (IH, dd.
J = 17. 4Hz ). 3.94 (IH. dd. J = 17. 5Hz), 5.52 (IH. d. J = 10Hz), 5.58 ( 1H， d， J-lOHz ), 6.20 (1H， br d, J=5Hz). 6.52 (IH. d. J=15Hz). 6.70 (IH. br t. J=5Hz), 6.86 (IH. d. J=7.5Hz). 6.99 (IH, d. J=7.5Hz). 7.22 (IH. t, J=7.5Hz). 7.31 (IH. d, J=8Hz), 7.48 (IH, d. J=8Hz). 7.51-7.62 (3H). 7.76 (2H. d. J=7.5Hz)
(3) 4 — [ 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チ ル ー N — [ 4 一 （ メ チ ノレ カ ノレバモ イ ル ） シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ル ] ァ ミ ノ ] ペ ン ジ ノレ オ キ シ ] 一 1 ー メ チ ノレ ー 2 — フ エ ニ ル 一 1 H — べ ン ズ ィ ミ ダ ゾー ル
NMR (CDCl , . S ) ： 2.98 (3H. d. J=4.5Hz). 3.25 (3H. s). 3.66 (IH. dd. J = 16.5. 4.5Hz). 3.82 (3H. s). 3.93 (IH. dd. J = 16.5. 4.5Hz ). 5.66 (2H. s).
6.24 (IH. bq. J=4.5Hz). 6.51 (IH. d. J = 16. OHz). 6.71 (IH, bt. J=4.5Hz), 6.93 (IH, d. J = 7.5Hz). 7.08 (IH. d, J = 7.5Hz). 7.25-7.34 (2H. m ) . 7.43- 7.61 (7H, m), 7.68-7.79 (4H, m )
そ の塩酸塩
mp ： 178 - 191で
NMR (DMSO-d., S ) ： 2.80 (3H. d, J=4.5Hz), 3.16
(3H. s). 3.53 (IH, dd, J=16.0, 5.5Hz), 3.82 (IH, dd, 16· 0, 5.5Hz). 3.97 (3H. s), 5.58 (IH, d, J=10. OHz). 5.62 (IH. d, J=10. OHz). 6.89 (IH. d. J=16. OHz), 7.41 (IH. d, J=16. OHz). 7.37-
7.49 (IH, o), 7.60-7.73 (7H. m). 7.81-7.94 (6H. m). 8.37 (IH. t, J=5.5Hz). 8.52 (IH. q, J=4.5Hz)
(4) 4 一 [ 2 , 6 — ジ ク b ロ ー 3 — [ N—メ チル ー N —
[ 4 一 （ メ チルカ ルバモ イ ル ） シ ン ナ モ イ ルグ リ シノレ ] ァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一 2 — ェチル ー 1 ー メ チノレ ー 1 H — べ ン ズイ ミ ダゾール
NMR (CDC1 ,. ^ ) ： 1.36 (3H. t. J=7.5Hz). 2.93 (2H. q. J = 7.5Hz). 3.02 (3H. d. J = 4.5Hz). 3.27 (3H. s). 3.66 (IH. dd. J=4. 18Hz). 3.73 (3H. s).
3.93 (IH. dd. J»4. 18Hz). 5.53-5.64 (2H. m).
6.17 (IH. q-1 ike). 6.52 (IH, d. J = 16Hz). 6.68 (IH. t-1 ike). 6.86 (IH. d. J=8Hz). 6.98 (IH. d. J»8Hz). 7, 21 (IH. t. J«8Hz ). 7.30 (IH. d. J=8Hz). 7. 6 (IH. d. J=8Hz). 7.54 (2H. d. J=8Hz), 7.59 (IH, d. J = 16Hz ). 7.75 (2H, d， J=8Hz)
そ の塩酸塩
NMR (DMSO-de, $ ) ： 1.27-1.37 (3H, m), 2.78 (3H, d, J=4.5Hz). 3.12 (2H. q. J = 7.5Hz). 3.15 (3H, s),
3.84 (IH, dd, J=4.5, 16Hz), 3.95 (3H, s), 5, 53 (IH, d. J=10Hz). 5.60 (IH. d, J=10Hz). 6.86-6.97 (IH. m), 7.37-7.49 (2H. m), 7.49-7.78 (4H, m ) , 7.78-7.91 (4H. m). 8, 38 (lH, t - l ike), 8.52 (IH. q-1 ike)
(5) 4 — [ 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チル ー N —
[ 4 - ( メ チノレ 力 ノレ / モ イ ノレ ） シ ンナモ イ ノレグ リ シノレ ] ァ ミ ノ ] ペ ン ジ ノレ オ キ シ ] 一 1 -ベ ン ジル ー 2 — メ チ ル 一 1 H — べ ン ズ イ ミ ダゾール
NMR (CDC1 ） ： 2.54 (3H. s). 3.00 (3H. d, J = 5Hz),
3.27 (3H. s), 3, 66 (IH. dd. J=17 and 4Hz). 3.94 (IH, dd. J=17 and 5Hz). 5.30 (2H. s). 5.53 (IH, d. J=9Hz). 5.58 (IH. d. J=9Hz). 6.26 (lH. br q. J=5Hz ). 6.50 (IH. d. J = 15Hz ). 6.70 (IH, t. J=5Hz). 6.86 (IH. d. J=7Hz). 6.91 (IH. d.
J=7Hz ). 7.02- 7.10 (2H. m ) . 7.17 (IH. t. J=7Hz), 7.24- 7.36 (4H. m ) . 7.44- 7.61 (4H. m). 7.70- 7.79 (2H. m) そ の塩酸塩
隱 (CDCI s-CD30D. a ) ： 2.89 (3H， s), 2.95 (3H. s).
3.27 (3H. s). 3.77 (1H, d. J=17Hz). 3.88 (lH. d, J=17Hz). 5.51 (1H, d. J=9Hz). 5.58 (2H. br s), 5.60 ( 1H, d, J = 9Hz), 6.65 (1H, d, J = 15Hz). 7.10
- 7.25 (4H, m). 7.32- 7.41 (2H. n ) . 7. 5- 7.60 (7H. m). 7.76 (2H. d. J=9Hz)
製造例 14
(1) 2 —ア ミ ノ ー 3 —二 ト ロ フ エ ノ ール （ 10 g ) の ジメ チルホルムア ミ ド （ ΙΟΟπΙ ) 溶液に、 氷冷下炭酸力 リ ウ ム （ 17.9 g ) を加え、 同温で 30分問 tt拌 した後、 塩化 4 ー メ ト キ シ ベ ン ジノレ （ 10.7 g ) を加 え、 氷冷下で 30分 間、 次いで室温で一夜 »拌す る。 水を加え ジク ロ ロ メ タ ンで抽出後、 シ リ カゲル.カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ （酢酸 ェチルー n —へキサ ン） で精 Kす る。 残 ¾をエタ ノ ール か ら結晶化 して、 2 — （ 4 ー メ ト キ シベ ン ジルォキ シ） 一 6 —二 ト ロ ア二 リ ン （ 13.6g ) を黄色針状晶 と して得 る。
mp ： 103で
NMR (CDC1，， ） ： 3.84 (3H. s). 5.04 (2H. s). 6. 3
(2H. br. s), 6.59 (1H. t. J«8Hz). 6.87-7.01 (3H. m). 7.28-7.40 (2H. br. d. J=9Hz). 7.74 (1H. d. J=8Hz)
(2) 2 — （ 4 ー メ ト キ シベ ン ジクレオキ シ ） 一 6 —二 ト ロ ァニ リ ン （ 3 g ) の眯酸 ( 6 ml) 一エ タ ノ ール （ 24ml) 溶液に鉄 （ 3.06 g ) を加え、 3 時間還流す る 。 不溶物を 浐去 し、 浐液を減圧港縮 し、 残渣に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液を加 え、 酢酸ェチルで抽出す る 。 有機層 を硫 酸マグネ シ ウ ムで乾燥後、 溶媒を減圧留去 し、 残渣を ジ ェチルエーテルで粉末化 して、 2 —ア ミ ノ ー 3 — （ 4 一 メ ト キ シベ ン ジルォ キ シ ） ァニ リ ン （ 2.25 g ) を得る。
mp ： 127. It
N R (CDC13 . 5 ) ： 3.43 (4H, br. s), 3.81 (3H, s), 4.98 (2H. s). 6.40 (1H. d, J=8Hz). 6.48 (1H. d. J=8Hz). 6.66 (1H, t. J=8Hz). 6.91 (2H, d.
J=9Rz). 7.35 (2H. d. J*9Hz)
(3) 2 - ア ミ ノ ー 3 - ( 4 — メ ト キ シベ ン ジルォ キ シ） ァ ニ リ ン （ 1. 15 g ) の酢酸 （ 12ml ) 溶液に室温下撹拌 し なが ら オル ト プロ ビオ ン酸 ト リ ェチル （ 994mg) を加 え、 一夜攬拌す る。 反応混合物を減圧濃缩 し、 残渣を ジ ク ロ ロ メ タ ンで柚出 して、 有機層 を ft和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液お よび食塩水で洗浄す る。 無水硫酸マグネ シ ゥムで乾燥後、 溶媒を留去 して 2 — ェチルー 4 一 （ 4 一 メ ト キ シベ ン ジルォキ シ） 一 1 H — べ ンズィ ミ ダゾール ( 900mg) を淡黄色粉末 と して得る。
mp ： 73.8 - 77.9で
NMR (CDC1 ,, ） ： 1.40 ( 3H , t , J = 7.5H z ) . 2.91 (2H. q. J=7.5Hz). 3.82 (3H. br. s ), 5.00-5.35 (2H. m). 6.57-7.20 (4H. a). 7.26-7.43 ( 1H. m). 7.38 (2H. d. J=9Hz). 9. 11-9.52 ( 1H. m) (4) 2 - ェチノレ ー 4 - ( 4 ー メ ト キ シ ベ ン ジル ォ キ シ ） 一 1 H — べ ン ズ イ ミ ダ ゾー ノレ （ 282mg) 、 ブ ロ モ齚酸ェ チ ル （ 184mg) お よ び炭酸カ リ ウ ム （ 414mg) の ジ メ チル ホ ルム ア ミ ド （ 3 m I ) 溶液を 2 時間 «t拌 した後、 反応混 合物に酢酸ェチルお よび水を加え る。 分取 した有機層 を 炮和食塩水で洗浄 し、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 濃縮 す る。 残 ¾を フ ラ ッ シ ュ ク ロマ ト グ ラ フ ィ （酢酸ェチル ： n — へキサ ン = 1 ： 2 — 2 ： 1 、 v/v) で枏製 して、 1 一エ ト キ シ カ ルボニノレメ チノレ ー 2 —ェチル ー 4 一 （ 4 ー メ ト キ シベ ン ジルォ キ シ ） 一 1 H — べ ン ズイ ミ ダゾー ノレ （ 245mg) を 白色粉末 と して得る。
mp ： 112.11C
NMR (CDC1，， ） ： 1.25 (3H. t. J=7.5Hz), 1.42 (3H， t. J=7.5Hz). 2.86 (2H, q, J-7- 5Hz), 3.80 (3H. s). 4.20 (2H. q. J-7.5Hz). 4.78 (2H. s). 5.30
(2H, s). 6.18 (1H. d. J«7.5Hz). 6.29 (lH, d, J*7.5Hz). 6.38 (2H. d. J=9Hz). 7.08 (1H. t.
J-7.5Hz). 7.42 (2H. d. J-9Hz)
(5) »造例 11と 同様に して、 1 一エ ト キ シカ ルボニル メ チノレ ー 2 — ェ チノレ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1 H ； ン ズイ ミ ダゾール を得る。
mp ： 148.2 - 150.5"C
NMR (CDC1 ,. ^ ) ： 1.25 (3Η, t. J=7.5Hz). 1.36 (3H. t. J«7.5Hz). 2.90 (2H. q, J=7.5Hz). 4.22 (2H, q. J = 7.5Hz). 4.78 (2H. s). 6.73 ( 1 H , d , J -8H z ) . 6.79 (1H. d, J=8Hz). 7. 14 (1H, t, J=8Hz)
5¾造例 15
(1 ) 3 ： ン ジ ノレォ キ シ一 N—メ チ ノレ ー 2 —二 ト ロ ア 二 リ ン （ 453.3mg) 、 80% メ タ ノ ール （ 6.8ml ) 、 無水塩化 第二鉄 （ 13.6mg) お よ び炭素 ( 13.6mg) の混合物に 70で で ヒ ド ラ ジ ン 1 水和物 （ 255.6 1 ) を滴下 し、 同温で 5 時間 «拌する。 不溶物を浐去 し、 沪液を « Ε濃縮する。 残澄に、 酢酸ェ チ ルお よび飽和炭酸水索ナ ト リ ウ ム水溶 液を加え、 分取 した有機層 を水お よ び食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マグネ シウムで乾燥させる。 溶媒を留去 し、 残 淹 を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （酢酸ェチル ー n —へ キ サ ン ） で精製 して、 2 - ア ミ ノ ー 3 —べ ン ジル ォ キ シ一 N—メ チルァ ニ リ ン （ 348.9mg) を得る。
mp ： 79 - 81で
隠 （CDC1，， ） ： 2.87 (3H, s), 3. 3 (3H, bs), 5.07
(2H. s). 6.40 (1H. d. J=7.5Hz). 6.49 (1H. d.
J=7.5Hz). 6.80 (1H, t. J=7.5Hz). 7.29-7. 7 (5H. m)
(2) 2 —ア ミ ノ ー 3 —ペ ン ジノレオ キ シ ー N—メ チルァニ リ ン （ 318.5mg) の醉酸 ( 3.2ml ) 溶液に テ ト ラ メ チル オ ル ト カ ーボナー ト （ 223 1 ) を室温で加 え、 4 時間 ¾ 拌す る。 反応混合物を «縮 し、 残 ¾に酢酸ェ チルお よび 和炭酸水索ナ ト リ ウ ム水溶液を加え る。 分取 し た有機 層 を 水お よ び食塩水で洗浄 し、 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥す る。 溶媒を留去 し て、 4 一ベ ン ジルォ キ シ ー 2 ー メ ト キ シ ー 1 ー メ チ ノレ ー 1 H — べ ン ズ ィ ミ ダ ゾール ( 273.3mg) を得る。
mp ： 98- 102で
NMR (CDC1 ,, ） ： 3.53 (3H, s). 4.22 (3H, s), 5.40 (2H. s), 6.63 (1H. d. J=7.5Hz), 6.77 (1H, d.
J=7.5Hz), 6.99 (1H, t, J=7.5Hz), 7.22-7.41 (3H, m), 7.45-7.52 (2H, a)
(3) 製造例 11と 同様に して、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 —メ ト キ シ ー 1 - メ チノレ ー 1 H - ベ ン ズィ ミ ダゾール を得 る。
op ： 226 - 229で
NMR (DMSO-d,. 5 ) ： 3. 8 (3H, s). 4.08 (3H. s), 6.49 (1H. d, J=7.5Hz). 6.76 (1H. d, J=7.5Hz), 6.88 (1H, t. J=7.5Hz), 9.39 (lH, bs)
製造例 16
(1) 実旌例 3 と 同様に して、 1 一 （第三級プチル ジ フ エ ニ ノレ シ リ ルォ キ シ メ チ ル ） 一 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チル ー N— （ フ タ ノレイ ミ ド アセ チノレ ） ァ ミ ノ ] ベ ンゼ ン か ら 3 — （ N—ダ リ シル τ· Ν—メ チルァ ミ ノ ） 一 1 一 ( 第三級ブチ ル ジ フ エ ニル シ リ ルォ キ シ メ チル） 一 2 . 6 — ジ ク ロ 口ベ ン ゼ ン を得る。
NMR (CDCU ) ： 1.05 (9Η. s). 2.94 (lH, d,
J = 17Hz ). 3.09 (1H. d, J = 17Hz). 3.20 (3H. s). 4.93 (2H. s). 7.18 (1H. d. J=8Hz ). 7.35-7.49 (7H. m). 7.69-7.77 (4H. m) (2) 実施例 7 と 同様に して、 3 - ( N—グ リ シル ー N — メ チ ゾレ ア ミ ノ ） 一 1 一 （ 第三級ブチ ル ジ フ エ ニル シ リ ル ォ キ シ メ チ ノレ ） 一 2 . 6 — ジ ク ロ 口 ベ ン ゼ ン と 4 - ( メ チル カ ルバモ イ ル ） 桂皮酸を反応させて、 1 一 （第三級 ブ チ ノレ ジ フ エ ニ ノレ シ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ ） 一 2 , 6 — ジ ク ロ ロ 一 3 — [ N — メ チ ノレ ー N — [ 4 一 （ メ チ ル カ ノレノ モ イ ノレ ） シ ンナモ イ ノレダ リ シル ] ァ ミ ノ ] ベ ンゼ ン を得 る 。
mp ： 219 - 222で
NMR (CDC1 5" ) ： 1.05 (9H, s), 3.02* (3H. d. J = 5Hz).
3.21 (3H, s), 3.56 (1H, dd. J = 17. Hz), 3.93 (1H, dd. J = 17. 5Hz). 4.91 ( 1 H , d, J - 1 OH z ) , 4.98 (1H. d, J = 10Hz). 6.15 (lH. br d, J = 5Hz). 6.51 (1H, d. J = 15Hz). 6.63 (lH. br s). 7.19-7.28 (2H, m). 7.32-7.48 (6H. a). 7.50-7.60 (3H, m). 7.68-7.78 (6H. m )
(3) 1 — （ 第三級ブチ ル ジ フ ヱ ニ ノレ シ リ ノレ オ キ シ メ チ ル ） 一 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チル ー N — [ 4 一 （ メ チノレ カ ルノく モ イ ノレ ） シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ノレ ] ア ミ ノ ] ベ ン ゼ ン （ 17.6 g ) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （138ml) 懸 83液に、 1 Mテ ト ラ ブチル ア ン モ ニ ゥ ム フルオ リ ドの テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 （ 38.4ml ) を室温で加え、 1 時 W it拌す る。 反応 S合物を «縮 し、 残 ¾を ジク ロ 口 メ タ ン で希釈す る。 1 N塩酸、 |¾和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶 液次い で水で顆次洗净 し 、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥す る 。 溶媒を 留去 し て、 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 1 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ー 3 — [ N—メ チ ノレ ー N — [ 4 一 （ メ チノレカ ル バ モ イ ノレ ） シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ル ] ァ ミ ノ ] ベ ン ゼ ン ( 8.14 g ) を得る。
mp ： 207 - 211X:
NMR (DMS0-d,t S ) ： 2.79 (3H. d. J=5Hz). 3.11 (3H. s), 3.47 (1H. dd, J=17. 4Hz), 3.77 (lH，dd, J = 17. 5Hz)， 4.74 (1H. d, J=5Hz). 5.34 (1H, t. J = 5Hz). 6.87 (1H. d, J = 15Hz). 7.40 (lH. d. J=15Hz). 7.59-7.68 (4H. m). 7.85 (2H. d,
J=8Hz). 8.29 (1H, t. J»5Hz), 8.48 (1H. d. J=5Hz) (4) 2 , 6 - ジ ク ロ ロ ー 1 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ル ー 3 — [ N—メ チル一 N — [ 4 一 （ メ チノレ力 ルバモ イ ノレ ） シ ン ナ モ イ ノレグ リ シル] ァ ミ ノ ] ベ ンゼ ン （ 8.10g ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 81ml ) 混合物に ト リ フ エ ニ ル ホ ス フ ィ ン ( 5.66 g ) お よ び四奥化炭素 ( 8.95g ) を 0 で で加え、 15分 IBI攬拌 し、 次いで室 fiで 3 時 I»撹拌す る。 混合物に ト リ フ エ ニ ル ホ ス フ ィ ン （ 1.42 g ) お よ び四臭化炭素 ( 2.39g ) を更に加え、 2 時閲投拌する β 反応混合物を 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液、 水お よ び食塩水で順次 洗浄 し、 無水硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥させ る。 溶媒を留 去 し 、 ¾ ¾ を フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グラ フ ィ で し、 酢酸ェ チ ルで結 &化 し て 、 奥化 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ Ν—メ チ ノレ ー Ν — [ 4 一 （ メ チ ル カ ノレバモ イ ル ） シ ン ナモ イ ルグ リ シル] ァ ミ ノ ] ベ ン ジル （ 6.40g ) を淡黄 色結晶 と し て得 る。
mp ： 211.6- 216.5で
NMR (CDC13 . ί ) ： 3.02 (3Η. d. J=5Hz), 3.27 (3H, s), 3.62 (1H, dd, J = 17, 4Hz), 3.92 (1H, dd. J = 17. 5Hz). 4.78 (1.2H, s). 4.90 (0.8H, s), 6.15
(1H. br d, J = 5Hz). 6.51 (1H. d. J = 15Hz), 6.67 (1H. br t, J = 5Hz), 7.29 ( 1H, ove rl apped wi th H，0), 7.45-7.62 (4H, m ) . 7.76 (2H. d. J=8Hz) 褽造例 17
( 1 ) 2 . 6 — ジ メ チ ノレベ ン ジル ァ ノレ コ ーノレ （ 17.1 g ) お よ び無水齚酸 ( 14.2 ml ) の混合物に、 4 ー ジメ チルア ミ ノ ピ リ ジ ン （ 17nig) を加え、 701C で 5 時間 fit拌する。 反 応混合物を冷却後、 減 E濃縮 し、 残 ¾を酢酸ェチルに溶 解 し、 水で洗浄する。 硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥後、 «圧 濃縮 し て、 酢酸 2 . 6 — ジメ チノレ べ ン ジ ノレ （ 22.5 g ) を 無色油状物 と して得る。
NMR (CDCl j, ） ： 2.07 (3H, s). 2.38 (6H, s), 5.19 (2H, s). 7.05 (2H. d. J=8Hz). 7.15 (1H. t. J=8Hz) (2) 無水酢酸 ( 70ml ) お よ び酢酸 ( 35ml ) の混合溶媒に 硝酸第二銅 3 水和物 （ 34.2 g ) を永冷中で加え、 ί«拌 し な が ら 、 鲊酸 2 . 6 — ジ メ チ ノレ べ ン ジ ル （ 21.0g ) の無 水酢酸 ( 21ml ) お よ び齚酸 （ ΙΟπΙ ) 溶液を 30分間かけて 滴下す る。 同溫で 30分 «、 次いで室溫で 30分間搜拌 した 後、 反応混合物を氷中に注ぎ、 齚酸ェチルで抽出する。 有機屠 を水お よ び食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シウムで 乾燥後、 溶媒を 滅圧留去 し て、 齚酸 2 , 6 — ジメ チル ー 3 一二 ト 口 べ ン ジノレ （ 26.9 g ) を淡黄色油状物 と して得 る 。
隠 (CDC1 5 ) ： 2.08 (3H. s). 2.47 (3H. s), 2.50 (3H, s), 5.22 (2H. s). 7. 18 ( 1H, d, J =8Hz )' 7.69
(1H. d, J=8Hz)
(3) 醉酸 2 , 6 — ジ メ チ ル ー 3 —二 ト 口 べ ン ジル （ 26.9 g ) の メ タ ノ ー ル （ 266ml ) 溶液に 1 N水酸化ナ ト リ ウ ム水溶液 （ 133ml ) を室温で加 え、 30分 WHt拌する。 反 応混合物に水 を加 え、 生成 し た沈殿物を俨取 し て、 2 .
6 一 ジ メ チ ノレ ー 3 —二 ト 口 べ ン ジ ノレ ア ノレ コ ー ノレ ( 18.0 g ) を淡黄色結晶 と して得る。
mp ： 99 - 1021C
隱 (CDC1 S ) ： 1.44 (1H. t. J=5Hz), 2.50 (3H. s).
2.56 (3H. s). 4.82 (2H. d. J=5Hz). 7.17 (1H, d.
J=8Hz). 7.66 (lH. d. J=8Hz)
(4) 塩化第三級ブチル ジフ エ ニル シ リ ル （ 30.7 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 90ml ) 溶液に 2 . 6 — ジ メ チノレー 3 —二 ト ロべ ン ジルア ル コ ーノレ （ 18.4 g ) を加え、 氷冷 下ィ ミ ダゾール （ 8.99 g ) を加え る。 同 ΐ£で 15夯閱、 次 いで室温で 3 時 撹拌後、 水を加え る。 眯酸ェチルで抽 出 し、 有機屠 を水お よび食塩水で洗净 し、 無水硫酸マグ ネ シ ゥムで乾燥させる。 溶媒を留去 して、 1 一 （第三級 ブチ ノレ ジ フ エ ニ ル シ リ ノレオ キ シ メ チ ノレ ） 一 2 . 6 — ジメ チル ー 3 —二 ト ロ ベ ン ゼ ン （ 46.67 g ) を淡黄色油状物 と し て得 る。
隠 （CDC1，， ） ： 1.03 (9H. s). 2.20 (3H, s), 2.38 (3H. s), 5.73 (2H, s), 7.06 (1H. d. J=8Hz), 7.33 -7.49 (6H. m). 7.58-7.73 (5H. m )
(5) 1 一 （ 第三級ブ チ ル ジ フ エ ニ ノレ シ リ ノレ オ キ シ メ チ ル ） 一 2 , 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 —二 ト ロ ベ ン ゼ ン （ 42 g ) お よ び塩化ア ン モ ニ ゥ ム （ 4.2g ) のエ タ ノ ール （378ml ) お よ び水 （ 42ml ) 中懸 ¾液に、 50'C で鉄 （ 7.0 g ) を加 え、 6 時 M還流す る （ そ の閱に鉄 （ 7.0 g ) を 2 回追加 す る ） 。 不溶物を浐去後、 浐液を濃箱 し、 残 ¾に水を加 え て、 酢酸ェ チ ルで抽出す る。 有機屠 を水お よ び食塩水 で洗浄 し 、 硫酸マ グ ネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を留去 し て、 3 — ア ミ ノ ー 1 一 （第三級ブチル ジ フ エ ニ ル シ リ ル ォ キ シ メ チ ル ） 一 2 . 6 — ジ メ チ ルベ ンゼ ン （ 42.8g ) を淡黄色油状物 と して得る。
NMR (CDC , ） ： 1.04 (9H. s). 2.09 (3H. s). 2.11 (3H, s)， 3.48 (2H. br s). 4.70 (2H. s). 6.58 (1H. d. J«8Hz). 6.71 (1H. d. J=8Hz). 7.33-7. 8 (6H. m). 7.66-7.73 (4H. m)
(6) 3 —ア ミ ノ ー 1 一 （ 第三級ブチ ノレ ジ フ エ ニ ノレ シ リ ル ォ キ シ メ チ ノレ ） 一 2 , 6 —ジ メ チ ノレベ ン ゼ ン （42.4g )の ビ リ ジ ン （ 17.2 g ) お よ び ジ メ チ ノレ ホ ル ム ア ミ ド （ 212 ml ) 中 « «液に氷冷下、 15分か けて 、 塩化フ タ ル イ ミ ド ァセ チル （ 25.6g ) を加え、 同 iSで 1 時間 Jt拌する。 反 応混合物に水を加え、 析出 した沈殿物を ΪΡ取 し、 ァセ ト 二 ト リ ノレで洗浄 し て、 1 一 （ 第三級ブチ ル ジ フ ヱ ニル シ リ ル ォ キ シ メ チ ノレ ） 一 2 . 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 — （ フ タ ノレ イ ミ ドアセチルァ ミ ノ ） ベ ン ゼ ン （ 59. l g ) を無色結晶 と して得る 。
mp ： 207 - 2101C
隠 （CDCU ) ： 1.02 (9H. s), 2.12 (3H. s). 2.19 (3H, s), 4.52 (2H, s). 4.70 (2H, s)， 6.95 (1H. d, J»8Hz). 7.25-7.50 (7H. m). 7.63-7.80 (6H, m). 7.86-7.96 (2H. m)
(7) 1 一 （ 第三級ブ チ ル ジ フ ヱ エ ル シ リ ノレ オ キ シ メ チ ル ） 一 2 . 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 — （ フ タ ルイ ミ ド ア セ チル ァ ミ ノ ） ベ ン ゼ ン （ 57.4 g ) お よ び水素化ナ ト リ ウム ( 4.78 g ) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 287nl ) 中懸 ¾液 に、 氷冷下ヨ ウ化メ チル （ 15.5g ) を滴下 し、 同温で 15 分閲、 次いで室温で 2 時 |«撹拌する。 反応混合物に水お よ び酢酸ェチルを加え、 析出 した沈 K物を ίΤ取 して、 水 お よ び酢酸ェ チ ルで洗浄 し て 、 1 一 （ 第三級ブチル ジ フ エ ニ ル シ リ ル ォ キ シ メ チ ル ） 一 2 , 6 — ジ メ チルー 3 一 [ N —メ チ ル ー N — （ フ タ ノレ イ ミ ド ア セ チ ノレ ） ア ミ ノ ] ベ ン ゼ ン （ 28.18g ) を無色結 Λと して得る。
mp ： 180— 182で
NMR (CDC1，， ） ： 1.04 (9H, s), 2.21 (3H, s), 2.27 (3H, s), 3.17 (3H. s). 3.82 (1H. d. J = 17Hz), 4.12 (1H. d. J=17Hz). 4.78 (2H. s). 7.09 (1H. d. J-8Hz). 7.15 (1H. d. J-8Hz). 7.34-7.49 (6H. m). 7.65-7.73 (6H. m). 7.80-7.88 (2H. m )
(8) 実施例 3 と 同様に し て、 1 一 （ 第三級プチル ジフ エ ニ ノレ シ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ ） 一 2 , 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 — ( N—グ リ シ ノレ一 N—メ チ ノレ ア ミ ノ ） ベ ン ゼ ン を得る。
NMR (CDC1 ,. <y ) ： 1.03 (9H, s), 2.02 (3H. s). 2.22
(3H. s). 2.82 (IH. d, J-17Hz), 3.09 (IH. d. J = 17Hz), 3.15 (3H. s). 4.72 (2H, s), 6.92 (IH. d. J=8Hz). 7.01 (IH, d, J=8Hz)， 7.32-7.49 (6H, m), 7.62-7.70 (4H. m )
(9) 実施例 7 と 同様に して、 1 一 （第三級ブチ ル ジ フ エ ニ ノレ シ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ ） 一 2 , 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 — ( N—グ リ シ ノレ一 N - メ チ ノレ ア ミ ノ ） ベ ン ゼ ン と （ E ) 一 3 — （ 6 — ァ セ チ ノレア ミ ノ ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ル酸を反応させて、 3 — [ N — [ ( E ) 一 3 — ( 6 - ァセ チ ルア ミ ノ ビ リ ジ ン一 3 —ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ノレグ リ シ ノレ ] 一 N —メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 1 一 （ 第三級ブチ ル ジ フ エ ニ ノレ シ リ ルォ キ シ メ チル ） 一 2 , 6 —ジ メ チルベ ン ゼ ン を得る 。
mp ： 200 - 202で
NMR (CDC1，， ） ： 1.05 (9H. s). 2.04 (3H, s), 2.21
(3H. s ). 2.26 (3H. s). 3.20 (3H. s). 3.52 (IH. dd. J = 17. 5Hz). 3.87 (IH. dd. J = 17. 5Hz ). 4.73 (2H. s). 6. 5 (IH. d. J = 15Hz). 6.69 ( IH. br t. J=5Hz). 6.98 (IH. d, J=8Hz ). 7.07 (IH. d. J=8Hz ). 7.35-7.47 (6H. m ) . 7.64-7.71 (4H. m ) . 7.84 (IH. dd. J=8. 3Hz). 8.06 (lH. br s), 8.21 (IH. br d. J=8Hz). 8.35 (IH. br s)
(10) 製造例 16— （ 3 )と 同様に し て、 3 — [ N— [ ( E ) 一 3 — （ 6 — ァ セ チ ノレア ミ ノ ピ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ル グ リ シノレ ] - N—メ チルァ ミ ノ ] 一 1 ー ヒ ド ロ キ シ メ チル ー 2 . 6 — ジ メ チルベ ンゼ ン を得る。
mp ： 215 - 216で
隱 （CDCli, ） ： 1.64 (IH. t, J=5Hz). 2.21 (3H. s), 2.30 (3H, s). 2.48 (3H, s). 3.24 (3H, s), 3.62 (IH. dd. J = 17. 5Hz), 3.82 (lH, dd, 17, 5Hz).
4.78 (2H. d. J=5Hz). 6. 5 (IH. d. J=15Hz). 6.75 (IH, br t. J=5Hz). 7.01 (IH. d. J=8Hz). 7.12 (IH. d. J=8Hz). 7.50 (IH. d. J*15Hz). 7.84 (IH, dd. J-8, 2Hz). 8.13 (IH. br s). 8.21 (IH. br d. J=8Hz). 8.35 (IH. d, J«2Hz)
(11) 製造例 16— （ 4 )と 同様に し て 、 爽化 3 - [ N - [ (E )— 3 — （ 6 — ァ セ チ ルア ミ ノ ビ リ ジ ン一 3 — ィ ル ） ア タ リ ロ イ ル グ リ シル ] 一 N—メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ メ チノレ べ ン ジ ノレを得る。
NMR (CDCU ) ： 2.22 (3H. s). 2.28 (3H. s j. 2.46
(3H. s). 3.25 (3H. s). 3.60 (IH, dd. J=17. 5Hz). 3.82 (IH. dd. J*17. 4Hz), 4.55 (2H. s). 6.46 (IH. d. J=15Hz). 6.71 (IH. br s). 7.03 (IH. d. J»8Hz), 7.13 (IH. d. J=8Hz). 7.51 (IH. d. J-15Hz). 7.84 (IH. dd. J=8. 2Hz). 8.13 (lH. br s)， 8.22 (lH. br d，J=8Hz). 8.36 (1H. d. J=2Hz) 製造例 18
3 — [ N — [ ( E ) 一 3 — （ 6 - ァ セ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン 一 3 - ィ ノレ ） ア タ リ ロ イ ノレ グ リ シノレ ] 一 N—メ チル ァ ミ ノ ] 一 1 ー ヒ ド ロ キ シ メ チル ー 2 , 6 —ジメ チノレべ ン ゼ ン （ 69mg) お よ び ト リ ェチルァ ミ ン （ 20.4mg) の 塩化メ チ レ ン （ 4.2ml ) 溶液に水冷下塩化メ シル （ 21.2 mg) を加え、 同溫で 10分間、 次いで室； £で 75分間 ¾拌す る 。 反応 S合物を水お よ び飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶 液で洗浄 し、 無水硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥させる。 溶媒 を留去 して、 塩化 3 - [ N — [ ( E ) 一 3 — （ 6 — ァセ チ ノレ ア ミ ノ ピ リ ジ ン一 3 — ィ ル ） ァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シ ノレ ] 一 N - メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ メ チノレべ ン ジル お よ び 3 — [ N— [ ( E ) 一 3 — （ 6 — ァ セ チルァ ミ ノ ビ リ ジ ン 一 3 — ィ ノレ ） ア タ リ ロ イ ノレグ リ シル】 一 N—メ チ ルァ ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ メ チル ー 1 一 （ メ チルスノレホ ニ ルォキ シメ チル ） ベ ンゼ ン の混合物を得る。
K造例 19
3 — [ N - [ ( E ) - 3 — （ 6 — ァ セ チルア ミ ノ ビ リ ジ ン一 3 - ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ] 一 N - メ チル ァ ミ ノ ] 一 1 ー ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレー 2 , 6 —ジ メ チノレべ ン ゼ ン （ 200mg) の ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 2 ml ) 溶液 に、 0 で で、 ト リ ェチルァ ミ ン （ 136.1 1 ) お よ び塩化 メ シ ル （ 52.9/ l ) を加 え、 同 で 1 時間次いで室 で 1 時（ffl flt拌す る。 反応 合物に、 ク ロ 口 ホルムお よび飽 和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加え、 分取 した有機層 を 水、 飽和炭酸水索ナ ト リ ゥ ム水溶液お よ び食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シ ウムで乾燥させ る。 溶媒を留去 して、 塩化 3 — [ N - [ ( E ) 一 3 — （ 6 — ァセチルア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ノレグ リ シ ルュ 一 N - メ チ ル ァ ミ ノ ] 一 2 , 6 —ジメ チノレべ ン ジ ノレ （ 191.0mg) を淡 黄色固体 と して得る。
rap ： 217.5 - 220.51C
NMR (D SO-d,, ί ) ： 2.11 (3H, s)， 2.28 (3H, s),
2. 3 (3H, s), 3.09 (3H, s). 3.41 (1H. dd.
J=16.5. 5.5Hz). 3.60 (1H. dd. J=16.5. 5.5Hz), 4.84(2H. s). 6.76 (1H. d, J=15. OHz). 7.21 (1H, d. J-8.5Hz). 7.27 (1H. d, J*8.5Hz). 7.37 (1H. d. J-15.0Hz). 7.98 (1H. dd. J=8.5. 1.5Hz). 8.11 (1H. d. J«8.5Hz). 8, 17 (1H. t. J=5.5Hz), 8.47
(1H. d, J-l.5Hz)
製造例 20
(1) 実 ¾例 7 と 同様に して、 1 一 （第三級プチル ジ フ エ ニ ノレ シ リ ノレ オ キ シ メ チ ル ） 一 2 . 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 - ( N — グ リ シ ノレ一 N —メ チ ル ァ ミ ノ ） ベ ン ゼ ン と 4 一
( メ チル カ ルバモ イ ル ） 桂皮酸を反応させて、 1 一 （第 三級ブ チ ル ジ フ エ ニ ノレ シ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ ） 一 2 , 6 — ジ メ チ クレ ー 3 — [ N — [ 4 一 （ メ チ ノレ カ ノレバモ イ ル ） シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ ] 一 N—メ チ ノレ ア ミ ノ ] ベ ン ゼ ンを 得る - εο ·ε *(s Ήε) 9 'ζ ' ( S 'HS) ez 'z ： ( ^ ·« IDOD) HHN
D.Z2Z ： dm
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*(ZHSI = f *P ΉΤ) I ' L *(s *H2) SI *i '(zH I^f
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Λ( 4- ( 9τ *、,
Λ( ^ Λ( ) - ] - Ν ] - Ζ ~ Λ( ^ ^ - ^ ' Ζ - ( 01
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ΉΤ) IS "9 '(zHS = f 'P Jq ΉΙ) 91 '9 '(s Ή2) ' S
'(ZHS ' l = f 'PP 'HI) 12 '£ '(2H9 *Zl = f 'ΡΡ Ήΐ)
S '(s Ή£) OZ '2 '( zH =f 'P *H£) ZO '£ '(s Ήε)
9Z -Z '(s 4HC) SO Ί *(s *H6) SO Ί ： ( 5 'S 1D0D) HHN
a80Z一 ： dm
ZZl
ISひ 0/960/A (3H. d. J=5Hz)f 3.24 (3H. s), 3.59 (1H. d, J=17 and 5Hz). 3.82 (1H. dd, J=17 and 4Hz), 4.67 (2H. s). 6.20 (1H. m). 6.50 (1H, d. J=15Hz).
6.70 (1H, d, J=5Hz). 7.04 (1H. d. J=9Hz). 7.14 (1H. d, J=9Hz). 7.50-7.60 (3H, m), 7.75 (2H,d,
J=9Hz)
実施例 9
1 ー ェ ト キ シ カ ノレ ボニルメ チル ー 2 —ェチル ー 4 一 ヒ ド ロ キ シ ー 1 H —べ ン ズ ィ ミ ダ ゾール （ 140mg) お よ び 臭化 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チノレ ー N — [ 4 - ( メ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ル ） シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ ] ア ミ ノ ] ベ ン ジル （ 289ng) の ジ メ チ ノレ ホ ノレム ア ミ ド （ 3 ml ) 溶液に氷冷下炭酸カ リ ウ ム （ 117ing) を加え、 同温で 30 分 |¾、 次いで室温で 2 時 J»撹拌する。 反応混合物に飽和 炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液を加 え、 #酸ェ チ ルで抽出 し、 有機屠 を硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥後、 濃缩する。 残 ¾ を フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グラ フ ィ （ 5 %メ タ ノ ールー醉 酸ェチル） で «製 し、 ジ イ ソプロ ビルエー テルで »末化 し て 、 4 一 [ 2 ， 6 — ジ ク ロ ロ ニ 3 — [ N—メ チ ノレ ー N - [ 4 一 （ メ チルカ ノレバモ イ ノレ ） シ ン ナ モ イ ルグ リ シ ノレ ] ァ ミ ノ ] ベ ン ジ ル ォ キ シ ] 一 1 一エ ト キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ メ チ ノレ ー 2 — ェ チ ノレ ー 1 H—べ ン ズ ィ ミ ダ ゾール ( 317mg) を淡黄色固体と し て得る。
NMR (CDC1，， ） ： 1.26 (3H. t. J=7.5Hz). 1.34 (3H. t. J-7.5Hz), 2.86 (2H. q. J*7.5Hz). 3.00 (3H,d, J=5Hz), 3.25 (3H. s). 3.66 (1H. dd, J=17 and 4Hz ). 3.92 (1H. dd, J=17 and 5Hz), 4.22 (2H. q, J=7. 5Hz), 4.80 (2H, s), 5. 57 (1H. d, J=9Hz). 5.61 (1H, d, J-9Hz), 6.26 (1H. br. q. J = 5Hz).
6.53 (1H. d, J=15Hz), 6.70 (1H. dd, J=5 and
4Hz ). 6.85 (1H. d. J=8Hz). 6.89 (1H. d. J=8Hz). 7. 19 (1H. t. J=8Hz), 7.29 ( 1H. d. J=8Hz), 7.46 (1H, d, J = 8Hz), 7.52 (2H, d, J -9Hz ) , 7.57 (lH, d, J=15Hz). 7.74 (2H. d, J=9Hz)
実施例 10
4 一 [ 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N —メ チ ノレ ー N — [ - ( メ チ ノレ カ ルハ *モ イ ノレ ） シ ンナモ イ ル グ リ シノレ ] ァ ミ ノ ] ペ ン ジノレ オ キ シ ] 一 1 一エ ト キ シカ ノレ ボニスレメ チ ル ー 2 —ェ チ ノレ ー 1 H—べ ン ズ ィ ミ ダ ゾール （270mg) のエ タ ノ ール （ 3 ml ) 溶液に I N水酸化ナ ト リ ウム水溶 液 （ 0.44ml ) を加え、 氷冷下で 2 時 flt拌後、 1 N塩酸 で微酸性に調整 し 溶媒を留去す る 。 残 Sを 99%ァ セ ト 二 ト リ ノレ で粉末化 し て、 1 一 力 ノレボキ シ メ チ ル ー 4 一
[ 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N— メ チ ゾレ ー N — [ 4 - ( メ チ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ ） シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ノレ ] ア ミ ノ ] ベ ン ジ ノレ オ キ シ ] 一 2 — ェ チ ノレ 一 1 H ： ン ズイ ミ ダゾー ル （ 280mg) を淡黄色固体 と して得る。
N R (D SO-d.. 5 ) ： 1.26 (3H. t. J=7.5Hz ). 2.78
(3H. d, J = 5Hz). 3. 15 (3H. s). 3.34 (2H.
overlapped wi th HtO). 3.54 ( 1H. dd. J =17 and 5Hz), 3.83 (1H. dd, J=17 and 4Hz). 5.16 (2H. br. s). 5.55 (2H, s), 6.87 (1H. d, J=15Hz). 7.24 (2H. br. s). 7. 3 (1H. d. J=15Hz), 7.64 (2H, d, J=9Hz).7.80 (1H. s). 7.88 (2H, d, J=9Hz). 8.36 (1H, t, J=5Hz). 8.52 (1H. q. J=5Hz)
実施例 11
1 一カ ル ボキ シ メ チ ル ー 4 - [ 2 . 6 —ジ ク ロ ロ ー 3 一 [ N—メ チ ノレ ー N — [ 4 一 （ メ チノレ カ ノレバモ イ ノレ） シ ン ナ モ イ ノレグ リ シノレ ] ァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一 2 — ェチ ル ー 1 H — べ ン ズイ ミ ダゾール （ 60mg) 、 ジ メ チル ァ ミ ン塩酸塩 （ 11.2mg) 、 1 -ェチル ー 3 - ( 3 - ジ メ チルア ミ ノ ブ 口 ビル ） カ ルポ ジ イ ミ ド （ 17. lmg) お よ び 1 - ヒ ド ロ キ シベ ン ゾ ト リ ア ゾール （ 18.6mg) の ジメ チ ル ホ ルムア ミ ド （ 1 ml) 溶液を室 fiで 1 日攬拌する。 反 応混合物に水を加え、 ク ロ 口 ホルム で柚出する。 有機層 を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で洗净 し、 硫酸マグネ シ ゥ ム で乾燥後、 »綰する。 《Sを分取用薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ 10% メ タ ノ ール一ク ロ 口 ホ ルム ） で稱製 し て 、 4 一 [ 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チノレ ー N — [ 4 一 （ メ チノレカ ノレバモ イ ル） シ ン ナモ イ ノレグ リ シノレ ] ァ ミ ノ ] ペ ン ジ ノレ オ キ シ ] 一 2 — ェ チ ル ー 1 一 ジ メ チ ルカ ノレパモ イ ノレメ チノレ ー 1 H—べ ン ズィ ミ ダゾール （ 46 mg) を ァ モ ノレ フ ァ ス と し て得る。
NMR (CDC1 S ) ： 1.34 (3H. t. J=7.5Hz). 2.78 (2H. q. J-7.5Hz). 2.98 (3H. d. J-5Hz ). 3.01 (3H. s). 3.15 (3H. s). 3.25 (3H. s). 3.67 (IH. dd. J=15 and 4Hz ). 3.92 (IH. d, J = 15 and 5Hz). 4.85 (2H. s). 5.59 (2H. s). 6.47 (IH. m). 6.53 (IH. d. J = 15Hz). 6.82 (2H. d, J=8Hz). 6.85 (IH, m ) . 7.16 (IH, t. J=8Hz). 7.28 (IH. d. J=9Hz), 7.43
(IH. d, J=9Hz). 7.49 (2H. d. J=9Hz), 7.54 (IH, d. J = 15Hz). 7.70 (2H. d, J=9Hz )
そ の塩酸塩
NMR (CDC1 CD，OD, ） ： 1.34-1.54 (3H, m), 2.97 (3H. s ). 3.02 (3H. s). 3.07-3.30 (2H. m). 3.28
(3H. s). 3.31 (3H, s), 3.80 (IH. d. J=15Hz).
3.88 (IH, d. J = 15Hz), 5.44-5.69 (2H. m ) , 5.50 (IH. d. J=9Hz). 5.60 (IH. d. J=9Hz). 6.64 (IH. d. J=15Hz). 7.13 (IH. d. J«9Hz). 7.27 (IH.d. J=9Hz). 7.44-7.58 (5H, m). 7.60 (IH. d. J=9Hz).
7.80 (2H. d. J=9Hz)
実旌例 12
実施例 11と 同様に し て 、 1 一 力 ル ポキ シ メ チルー 4 一 [ 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チ ノレ ー N — [ 4 一 ( メ チ ノレ 力 ル バ モ イ ノレ ） シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ ] ア ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ〕 一 2 — ェチル ー 1 H — べ ン ズイ ミ ダゾー ルお よ びァ リ ノレア ミ ンか ら 1 ー ァ リ ノレ力 ノレハ*モ イ ル メ チ ノレ ー 4 一 [ 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チ ル 一 N — [ 4 一 （ メ チノレ力 /レ バモ イ ノレ ） シ ンナ モ イ ノレグ リ シル ] ァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一 2 —ェチノレ ー 1 H — ベ ン ズィ ミ ダゾールを得る。
NMR (CDC ） ： 1.33 (3H, t. J=7.5Hz ). 2.84 (2H, q. J=7.5Hz). 3.00 (3H, d. J=5Hz), 3.28 (3H. s). 3.67 (IH, dd. J=15 and 4Hz). 3.80 (2H. br. t. J=5Hz), 3.91 (IH. dd, J=15 and 5Hz). 4.78 (2H. s). 5.00 (lH. br. d. J = 17Hz). 5.05 (lH. br. d, J = 10Hz), 5.58-5.76 (2H. i). 5.60 (2H, s). 6.15 (IH. m). 6.53 (IH, d, J=15Hz). 6.67 (IH, m).
6.92 (IH, d. J=9Hz). 6.95 (IH, d. J=9Hz). 7.24 (IH. t. J=9Hz). 7.31 (IH. d. J=9Hz). 7.50 (IH. d.
J=9Hz). 7.54 (2H, d. J=9Hz). 7.57 (lH, d. J=17Hz), 7.74 (2H. d, J=9Hz)
実施例 13
実施例 9 と 同様に して.、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 —メ ト キ シ ー 1 ー メ チル ー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾールお よび矣化 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チ ノレ ー N — [ 4 一 （ メ チル カ ルバモ イ ル ） シ ンナモ イ ルグ リ シル ] ァ ミ ノ ] ベ ン ジ ルか ら 、 2 —メ ト キ シ ー 1 一.メ チ ル ー 4 一 [ 2 . 6 ー ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チノレ ー - N — [ 4 一 （ メ チノレ力 ノレ ノくモ イ ノレ ） シ ン ナモ イ ノレグ リ シ ノレ ] ァ ミ ノ ] ベ ン ジ ノレ ォ キ シ ] 一 1 H — べ ン ズイ ミ ダゾールを得る。
mp ： 244- 249 C
NMR (CDCl ^ ) ： 3.02 (3H. d. J=4.5Hz). 3.27 (3H. s), 3.53 (3H. s). 3.67 (IH. dd, J=16.5. 4.5Hz). 3, 93 (IH. dd. J-16.5. 4.5Hz). 4.17 (3H. s). 5.64 (2H, s)， 6.29 (IH. q. J=4.5Hz). 6.53 (IH. d, J = 16. OHz ). 6.70 (IH. t. J=4.5Hz). 6.82-6.90 (2H, m). 7.11 (IH. t, J=8.5Hz), 7.30 (IH. d. J=8.5Hz). 7.46 (IH. d. J = 8.5Hz ). 7.53 (2H, d, J=7.5Hz), 7.58 (IH. d, J = 16. OHz), 7.76 (2H, d.
J 7.5Hz)
実施例 14
実施例 1 と 同様に して、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 - メ ト キ シ ー 1 ー メ チル ー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾールな ら びに 3 一 [ N— [ ( E ) 一 3 — （ 6 —ァセ チルア ミ ノ ビ リ ジ ン 一 3 — ィ ノレ ） ア タ リ ロ イ ノレダ リ シル ] 一 N - メ チノレア ミ ノ ] 一 2， 6 — ジ メ チノレ ー 1 一 （ メ チノレス ル ホ ニノレオ キ シ メ チ ル ） ベ ン ゼ ン お よび塩化 3 — [ N — [ ( E ) 一 3 一 （ 6 — ァ セ チルア ミ ノ ビ リ ジ ン一 3 — ィ ル ） ァ ク リ ロ ィ ルグ リ シノレ ] 一 N—メ チノレア ミ ノ ] 一 2 , 6 —ジメ チ ルベ ン ジルの混合物か ら、 4 一 [ 3 — [ N — [ ( E ) 一 3 — （ 6 — ァ セ チノレア ミ ノ ビ リ ジ ン一 3 — ィ ル） ア タ リ ロ イ ノレ グ リ シ ノレ ] - N - メ チノレア ミ ノ 〗 一 2 , 6 — ジ メ チ ル ペ ン ジ ノレ オ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 ー メ チ ノレ ー 1 H ： ン ズイ ミ ダゾーノレを得る。
隱 （CDC1 ,, ） ： 2.21 (3H. s). 2.33 (3H, s), 2.50 (3H. s ). 3.26 (3H. s). 3.54 (3H. s ). 3.62 (IH. dd, 17, 5Hz), 3.88 (IH. dd. J = 17, 5Hz), 4.19 (3H. s). 5. 0 (2H, s). 6.47 (IH. d. J=15Hz).
6.72 (lH. br t. J = 5Hz). 6.81-6.89 (2H. m). 7.03 -7.18 (3H, m). 7.51 (lH. d. J = 15Hz). 7.84 (1H, dd, J=8. 2Hz), 8.11 (1H. br s), 7.21 (1H. br d, J=8Hz), 8.36 (1H. br s)
実施例 15
実施例 9 と 同様に して、 以下の化合物を得る。
(1) 2 - メ ト キ シ一 1 ー メ チル ー 4 - [ 3 — [ N - メ チ ル ー N — [ 4 一 （ メ チルカ ルバモ イ ノレ ） シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ノレ ] ァ ミ ノ ] ー 2， 6 - ジ メ チルペ ン ジノレオ キ シ ] 一 1 H — べ ン ズ イ ミ ダ ゾール
(2) 4 一 [ 3 — [ N - [ ( E ) 一 3 — （ 6 — ァ セ チルァ ミ ノ ピ リ ジ ン一 3 — ィ ル ） ア タ リ ロ イ ルグ リ シル ] 一 N ー メ チノレア ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ペ ン ジノレオ キ シ ] 一 2 ー メ ト キ シ ー 1 ー メ チル ー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾ一 ル
(3) 4 - [ 3 — [ N — [ ( E ) 一 3 — （ 6 —ァ セ チルァ ミ ノ ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ルグ リ シル ] 一 N 一メ チルァ ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ベ ン ジルォ キ シ〕 一 1， 2 — ジ メ チノレ ー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾール
(4) 4 一 [ 3 — [ N—メ チル ー N — [ 4 一 （ メ チノレカ スレ バモ イ ノレ ） シ ン ナモ イ ノレグ リ シル ] ァ ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ メ チノレべ ン ジノレオ キ シ〗 一 1 , 2 — ジ メ チル ー 1 H — ベ ン ズ ィ ミ ダゾール *(S ' ) ·£ '(s 'HS) OS 'Ζ '(s 'HS) ££ 'Z *(s SZ 'HS) ZZ 'Z *(2HS ' =f Ί *H€) fr "I ： ( 5 ' * IDOD) HH
as '8^1一 S ' I ： dm
— ^ 5 y X >^ - I 一 — l 一 x - Z
- - ベ - ー 9 · Ζ — 丄 ,
- Ν - [ ίι α ίι 丄 （ ^ - ε —ペ - ίι · .4 02
4 ー 9 ) 一 ε — （ 3 ) ] - Ν 3 - ε ] - (ζ)
(ZHS *8=f 'Ρ ΉΖ) I ' L *(ZH0 'SI = f •P'HI) 9S Ί *(ZHS *8=f 4P *H2) ZS ' L ' ( o
Ήε) LI · L-ZQ 'L '(0 'wz) 68·9— 08·9 *(2HS " ^f
'5 ΉΙ) *(ZHO -St = f 'Ρ ΉΙ) 2S "9 '(ZHS SI
•b'HI) εζ ·9 *(s Ή2) *S *(ZHO · ί *b ·ΗΖ)
69 *(ZH9 '9 Ύΐ = Γ 'ΡΡ Ήΐ) 12 'ζ *(ZHS
'g ΊΙ = [ 'ΡΡ ·ΗΙ) ΐ9 ·ε *(s Ήε) es ·ε *(s -πε)
Z '2 '(ΖΗ9 " =f 4ρ Ήε) οο·ε *(s Ήε) OS 'Ζ *(s
'Ηε) '(ΖΗΟ 'ί-ί Ί Ήε) Ί ： ( ^ , c ιααο) 画 οι
ai£2一 ： dm ( ·^ - \ - ^ ^ ·χ - Ζ - [ / ミ
^ 一 N — [ ( (\ ( - ^ { ( y .ν ΛΙ t Λ(
) - \ ] - Ν ] - Ζ - ( ^ ^ - ' Ζ ] 一 (9) 9 ( — ί χ - u ι ー ^ ー z ' I 一
^ Λ( ^ ^ ( ^ ^ - 9 ' Ζ - - [ Λ( ^ {\ ( y ^ . ( 一 ε —べ ί， ' / ミ
4 ー 9 ) - £ - ( 3 ) ] - N ] 一 ε ] - f (S)
οει
8Z.fI0/S6dT/X3d ISひ 0/96 OAV 3.56 (3H, s), 3.64 ( 1 H , dd, J = 17 · 5 , 4.5Hz).
3.88 (IH, dd. J = 17.5. 4.5Hz). 4.60 (2H, q, J=7.5Hz). 5.42 (2H, s). 6.46 (IH. d, J = 15. OHz). 6.73 (IH. t. J=4.5Hz), 6.81-6.90 (2H, m), 7.01- 7.19 (3H. m). 7.51 ( 1 H , d， J - 15. OHz ) . 7.84 (IH. dd. J=8.5. 1.5Hz), 8.12 (IH. d, J = l.5Hz). 8.20 (IH. d. J=8.5Hz). 8.36 (IH. d. J=l.5Hz)
(8) 4 — [ 2 , 6 — ジメ チル ー 3 — [ N — [ 4 一 （メ チ ルカ ノレバ ィ ル ） シ ンナモ イ ノレグ リ シ ノレ ] 一 N—メ チノレ ァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シメ チルー 1 一 メ チ ル ー 1 H — べ ン ズ イ ミ ダゾール
mp ： 232一 235で
隠 (DMSO-d., S ) ： 2.28 (3H, s). 2. 0 (3H, s),
2.79 (3H. d, J»4.5Hz). 3.10 (3H. s), 3.28 (3H. s). 3.49 (1H， dd, J篇 16.5, 5. OHz). 3.67 (IH, dd,
J»16.5. 5.0Hz). 3.78 (3H. s). 4.63 (2H. s). 5.34 (2H. s). 6.87 (IH. d. J=15.5Hz). 6.92 (IH. d. J=7.5Hz). 7.13-7.33 (4H. m). 7.42 (lH，d, J=15.5Hz). 7.62 (2H. d. J»8.5Hz). 7.84 (2H. d, 8.5Hz), 8.26 (IH. t. J=5. OHz). 8.48 (IH. q.
J«4.5Hz)
その塩酸塩
mp ： 225— 233で
NMR (DMS0 - d" ） ： 2.29 (3H. s). 2.43 (3H. s).
2.79 (3H. d. J*4.5Hz). 3.12 (3H. s). 3.38 (3H. 'ΡΡ ΉΙ) L9 ·£ *(ZHS 'S '9 '9I»f 'ΡΡ *Ht) 09 'Z *(s 93
Ήε) ΐΐ ·ε *( ZH -^=Γ *p *HO Ί * ( S Ήε) ^9 z
'(s Ήε) '2 *(s Ήε) ιε *e ： ( ·，ρ - oswa)
a2SI一 I ： dm
5ί 2» ¾
(2HS '^=[ *b ΉΙ) 02 ·8 '(ZHS *S=f *l ΉΙ) '8 '(ZHS -8=f 'Ρ ΉΖ)
S8 ' '(ZHS "8=f *P ΉΖ) £9 ' L ·(<» *HS) If · L- Z ' L
'(ZH = [ *P ΉΙ) 80 Ί '(ZHO *9I = f 'P *HI) 88 "9
•(s Ή2) 8£ 'S *(s Ήε) 'fr '(ZHS 'S 'S *9I = f
*PP 'ΗΙ) ·ε *(ZHS 'S *S '9l»f *PP ΉΙ) OS 'S *(s 91 Ήε) Z\ ·£ '(ZHS ' =f *P *H£) 6 "2 *(s Ήε) .9 "2
'(s 4H£) 9 "2 '(s *H£) 'Z ： ( "P-OSHd) 麵
— ZZ ： dm
一 ミ y x - n i - (
- ι - [ ^ , ベ [ ミ — N — [ ( ox il ^ 3r く- { Λ( ^ ^ Λ( ^ ( ) - ] 一
N ] - - \ - Λ( ·^ ·^ - Ζ (6)
(ZHS · W *b
ΉΙ) £S '8 *(ZH0 '9 = f '5 ΉΙ) OS ·8 *(ZHS '8=f 'P
Ή2) 8 ' '(ZHS '8=f 'P Ή2) 69 * *(» *H2) 89 Ί- S 9 · L '(ω *H ) W L - LZ ' L '(ZHO "9Τ = Γ *P ΉΙ) Ι6 ·9
'(ZHO ·0ΐ-|" ·Ρ *HI) -S '(ZHO '0I = f 'P *HI) S 'S
'(s ΉΖ) 68 · '(s Ήε) 86 ·ε '(， '9 'S '9I = f 'PP
'HI) O ■£ '(ZHO -9 'S ·9Ι- PP 'HI) OS 'S '(s
8Z.nO/S6dr/iOd ISひ 0/96 OAV J=16.5. 5.5Hz). 4.04 (3H, s), 5.38 (2H, s). 6.88 (IH. d. J = 16. OHz). 7.08 (IH. d. J=7.5Hz). 7. 12-7.47 (5H, a), 7.63 (2H, d, J=8.5Hz). 7.86 (2H. d, J = 8.5Hz). 8.27 (IH, t. J = 5.5Hz), 8.50 (IH. q, J=4.5Hz)
(10) 4 - [ 2 , 6 — ジ メ チ ル ー 3 — [ N — [ 4 一 （ メ チ ノレカ ノレハ'モ イ ノレ ） シ ン ナ モ イ ノレグ リ シノレ ] 一 N—メ チル ァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一 2 — エ ト キ シ カ ル ボニルメ チノレ ー 1 ー メ チノレ ー 1 H—べ ン ズィ ミ ダゾール
mp ： 128- 1461C
NMR (DMSO-d,, d ) ： 1.19 (3H. t. J=7.5Hz). 2.29
(3H. s). 2.40 (3H, s), 2.79 (3H. d. J=4.5Hz),
3.12 (3H, s), 3.49 (IH. dd. J=16.5. 5.5Hz).
3.67 (IH, dd. J=16.5. 5.5Hz). 3.72 (3H, s). 4.09 (2H, s). 4.11 (2H. q, J«7.5Hz). 5.33 (2H. s), 6.89 (IH. d. J-16. OHz). 6.92 (IH. d.
J-8.5Hz), 7.13-7.33 (4H. m). 7.42 (IH. d.
J=16. OHz). 7.63 (2H. d, J=7.5Hz). 7.84 (2H. d.
J = 7.5Hz). 8.25 (IH. t. J=5.5Hz). 8.48 (IH. q, J=4.5Hz )
(11 ) 4 - [ 2 . 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 — [ N — [ 4 一 （ メ チ ル カ ルハ ·モ イ ノレ ） シ ンナモ イ ノレグ リ シル ] 一 N—メ チノレ ァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一 1 ー メ チノレ ー 2 — ジ メ チル ア ミ ノ ー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾール
NMR (CDC1，， ） ： 2.34 (3H. s). 2.50 (3H. s). 2.95 •P) S8 '9 '(Ηΐ 'a^! l-l) 1 "9 '(HI *2Η9Ι»Γ 'Ρ) SZ St' "9 '(HZ *s) 69 -S *(HI *ZH8I *W *PP) E6 "£
•(Hャ i ·ε-09 ·ε *(H Ό) οε ·ε - ει ·ε *(Ηε
*s) ΙΖ 'Ζ *(Η9 *ZHS * = f 'Ρ) It 'ΐ ： ( 5 ** 1303) ilWN
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Γ
SET
8 t0/S6dT/lO<I ISひ 0/96 ΟΛ 7.57 (m.2H). 7.83 (dd, J=2, 8Hz. IH), 8.00 (s. IH). 8.20 (br d, J=8Hz, lH), 8.35 (s， lH)
(16) 9 - [ 3 - [ N - [ ( E ) 一 3 - （ 6 - ァセ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ア タ リ ロ イ ノレグ リ シノレ ] 一 N — メ チルァ ミ ノ ] - 2 , 6 - ジ ク ロ ロ ペ ン ジノレオキ シ ] 一 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H — [ 1 , 3 ] ォ キサ ジ ノ [ 3 , 2 一 a ] ベ ン ズ ィ ミ ダゾーノレ
NMR (CDC1 ,, ） ： 2.21 (3H, s). 2.28-2.38 (2H, m), 3.25 (3H. s). 3.65 (IH. dd. J=17. 4Hz), 3.95 (IH. dd. J=17, 5Hz). 4. 10 (2H. br t. J=6Hz).
4.50 (2H. br t，J=6Hz), 5.61 (2H. s). 6. 6 (IH. d. J=15Hz), 6.69 (lH. br s), 7.10 (IH. t. J=7.5Hz). 7.29 (IH. d, J=7.5Hz), 7.47 (IH, d. J = 7.5Hz). 7.51 (IH, d, J-15Hz), 7.82 (lH. br d, J=7.5Hz), 8.05 (lH. br s). 8.20 (lH. br d,
J-7.5Hz). 7.34 (IH, br s)
(17) 7 - [ 3 - [ N - [ ( E ) - 3 - （ 6 - ァ セ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ア タ リ ロ イ ノレ グ リ シ ル ] 一 N - メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 . 6 - ジ ク ロ ロ ペ ン ジノレ オ キ シ ] 一 2 — メ チ ルベ ン ゾォ キ サ ゾール
mp ： 225 - 227.C
NMR (CDC1 ） ： 2.22 (3H, s), 2.65 (3H. s), 3.29 (3H. s). 3.67 (IH. dd. J = 17. 4Hz ). 3.97 ( IH. dd.
17, 5Hz). 5.52 (IH. d. J = 10Hz). 5.59 (IH. d. J-lOHz ), 6.46 (IH. d. J = 15Hz). 6.68 (lH. br s). 7.00 (IH. d, J*7.5Hz). 7.21-7.39 (3H, m ) . 7.51 (lH. br s), 7.56 (IH. d, J = 5Hz), 7.85 (lH.dd, J=7.5, 2Hz), 8.06 (lH. br s). 8.22 (IH, br d, J=7.5Hz), 7.36 (IH. d. J=2Hz)
(18) 7 - [ 3 - [ N - [ ( E ) - 3 - ( 6 - ァセ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ル） ア タ リ ロ イ ノレグ リ シノレ ] 一 N - メ チルァ ミ ノ ] - 2 , 6 - ジ ク ロ ロ ベ ン ジルォキ シ ] 一 3 — メ チノレー 2 ( 3 H ) 一べ ン ゾォ キサゾロ ン
NMR (CDC1い ） ： 2.22 (3H, s), 3.28 (3H, s), 3.40 (3H. s), 3.63 (IH, dd. J=17. 4Hz). 3.95 (IH. dd. J = 17, 5Hz), 5.50 ( IH , d, J = 10Hz ) . 5.56 (IH, d. J=10Hz). 6.46 (IH. d. J=15Hz). 6.60-6.70 (2H. m). 6.88 (IH. d. J=7.5Hz). 7.16 (IH, t.
J=7.5Hz). 7.34 (IH. d. J=7.5Hz). 7. 8-7.56 (2H. m). 7.85 (IH. br d, J = 7.5Hz), 8.04 (lH.br s). 8.21 (lH. br d, J=7.5Hz). 8.37 (lH. br s) (19) 7 - [ 3 - [ N - [ ( E ) 一 3 - （ 6 -ァセ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ル） ァ ク リ ロ イ ルグ リ シル] 一 ： N — メ チ /レア ミ ノ ] 一 2 . 6 — ジ ク ロ 口 ベ ン ジルォキ シ] 一 3 —エ ト キ シカ ノレ ボ ニ ノレ メ チ ノレ ー 2 ( 3 H ) 一 べン ゾォ キサゾロ ン
隱 （CDCU ) ： 1.29 (3H. t. J=7.5Hz ). 2.21 (3H. s). 3.28 (3H. s). 3.63 (IH. dd. J=17. 4Hz).
3.94 (IH. dd. J=17. 5Hz). 4.54 (2H. s). 5.51 (IH. d. J=10Hz). 5.58 (IH. d. J=10Hz). 6. 5 (IH. d. J=15Hz). 6.59 (IH. d. J=7.5Hz). 6.67 (lH. br s). 6.90 (IH, d. J=7.5Hz). 7.15 (lH, t, J=7.5Hz). 7.34 (IH. d. J=7.5Hz). 7.49-7.57 (2H, m). 7.84 (IH, br d, J=7.5Hz). 8.07 (IH, br s). 8.21 (IH, br d. J=7.5Hz). 8.36 (IH. br s)
(20) 7 — [ 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N — [ 4 一 （メ チ メレ カ ノレ , モ イ ノレ ） シ ンナモ イ ノレ グ リ シ ノレ】 一 N—メ チノレ ァ ミ ノ ] ペ ン ジノレオ キ シ ] 一 2 . 3 — ジメ チノレ べンゾフ ラ ン
( 7 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 , 3 —ジメ チノレ べ ン ゾフ ラ ンお よ び臭化 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N— [ 4 一 （メ チルカ ルバモ イ ル ） シ ンナモ イ ル グ リ シ ノレ 】 一 N—メ チルア ミ ノ ] ベ ン ジノレか ら ）
mp ： 237.2で
NMR (DMSO-d,, S ) ： 2.10 (3H, s). 2.32 (3H, s〉，
2.77 (3H, d, J«5Hz), 3.13 (3H. s). 3.49 (IH. dd. J=17 and 5Hz), 3.76 (IH. dd. J»17 and 4Hz),
5.43 (2H. s). 6.85 (IH. d. J=15Hz). 7.01 (IH. d. J=8Hz ). 7.05-7.18 (2H. m). 7. 0 (lH, d， J = 15Hz ). 7.63 (2H. d, J = 9Hz). 7.73 (IH. d,
J=9Hz). 7.77 (IH. d. J=9Hz). 7.85 (2H. d.
9Hz), 8.32 (IH. br. t. J = 5Hz). 8.49 (IH. br. q,
J=5Hz)
K造例 21
製造例 15— （ 2 )と 同様に して、 3 —ベ ン ジルォキ シー 2 一ア ミ ノ ー N—メ チノレア 二 リ ン お よ びテ ト ラ エ チノレ ォ ノレ ト カ ー ボナ ー ト か ら 4 一ベ ン ジルォ キ シ ー 2 — ェ ト キ シ ー 1 ー メ チノレ 一 1 H—べ ン ズィ ミ ダ ゾール を 得 る 。
mp ： 99一 100t
NMR (CDC1 a. S ) ： 1.47 (3H. t. J=7.5Hz), 3.51 (3H, s). 4.66 (2H. q. J=7.5Hz). 5.40 (2H. s), 6.61 (1H. d. J=8.5Hz). 6.75 (1H. d, J=8.5Hz). 6.97 (1H. t. J=8.5Hz), 7.22-7.38 (3H. m ) . 7.49 (2H. d, J=7.5Hz)
製造例 22
(1) 3 -ペ ン ジノレ オ キ シ ー 2 —二 ト ロ ー N - メ チノレア二 リ ン （ 400mg) お よ び Ν , Ν - ジ メ チルァ ニ リ ン （ 1 ml ) の混合物に窒素気流中メ ト キ シ酢酸ク ロ リ ド （ 310 1) を 加 え、 90で で 2.5時 W ft拌す る 。 冷却後反応混合物に 眯酸ェチル を加え、 水お よび食塩水で洗浄する。 硫酸マ グネ シ ゥ ム で乾燥後、 溶媒を減圧留去 し、 残 ¾を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （酢酸ェチル ： n —へキサ ン = 2 ： 1 、 v/v) で稱製 して、 3 一ベ ン ジルォ キ シ ー 2 一 二 ト ロ ー N—メ ト キ シ ァ セ チル ー N—メ チノレアニ リ ン （ 474.2mg) を得る。
mp ： 111 - 112.5X:
NMR (CDC1 ^ ) ： 3.20 (3H. s ). 3.34 (3H, s), 3.79 (1H. d. J=15.0Hz). 3.87 (1H. d. J=15.0Hz). 5.22 (2H. s). 6.89 (1H. d. J=8.5Hz). 7.13 ( 1H. d.
J-8.5Hz). 7.29-7. 2 (5H. m). 7.45 (1H. t. J=8.5Hz)
(2) 褽造例 9 と 同様に して、 4 一ベ ン ジルォ キ シ ー 2 — メ ト キ シ メ チノレ ー 1 ー メ チノレ ー 1 H—べ ン ズィ ミ ダゾ一 ノレを得る。
mp ： 120 - 122で
NMR (CDC13, ） ： 3.38 (3H, s). 3.82 (3H. s). 4.78 (2H, s), 5.38 (2H, s), 6.67 (1H. d. J=8.5Hz), 6.93 (1H. d, J=8.5Hz). 7. 14 (1H. t. J=8.5Hz), 7.23-7.39 (3H. m), 7.51 (2H, d, J=8.5Hz) 製造例 23
(1 ) 3 —ペ ン ジ ノレオキ シ ー 2 - ァ ミ ノ 一 N—メ チノレア 二 リ ン （ 400mg) 、 孔酸 ( 473.8mg) お よ び 4 N塩酸 （ 1.6 ml ) の混合物を 1.5時 S流 し た後、 室温ま で冷却 し、 28% ア ン モ ニ ア水で pH 8 に調螯す る。 混合物を齚酸ェチ ルで抽出 し、 有機層 を水お よ び飽和食塩水で洗浄 し、 無 水硫酸マ グネ シ ウ ムで乾燥後溶媒を留去する。 残 Sを シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ （眯酸ェチル ： n — へ キサ ン = 2 ： 1 , v/v) で稱製 し て 、 4 一べ ン ジルォキ シ ー 2 — （ 1 ー ヒ ド ロ キ シ ェチノレ ） 一 1 ー メ チノレ ー 1 H 一 べ ン ズ ィ ミ ダゾール （ 96.2mg) を得る。
mp ： 148.5 - 150.5で
NMR (DMSO-d ^ 〉 ： 1.57 (3H. d. J = 7. OHz). 3.81
(3H. s ). 5.03 (1H. quint. J=7. OHz). 5.33 (2H. s). 5.55 (1H. d. J=7. OHz ). 6.77 ( 1H. dd, J=7.0. 2.5Hz ). 7.07-7.14 (2H. m). 7.29-7.43 (3H. m ) . 7.50 (2H. d. J=7.0Hz)
(2) 4 — ペ ン ジ ノレ オ キ シ 一 2 - ( 1 — ヒ ド ロ キ シ ェ チ ル ） 一 1 ー メ チ ル ー 1 H —べ ン ズ ィ ミ ダ ゾ ー ル （ 87.0 mg) の ジ ク ロ ロ メ タ ン （ 3 ml ) 溶液に窒素気流中 0 でで 二酸化マ ン ガ ン （ 870mg) を加え、 混合物を 0 で で 30分 闐次いで室温で 1.5時問 At袢す る。 反応混合物を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ （酢酸ェチル ： n —へキサ ン = 3 ： 1 ， v/v) で精製 して、 ジ イ ソ プ ロ ピルエーテ ル で ¾fe净 し て 、 2 — ァ セ チノレ ー 4 一ペ ン ジ ノレ オ キ シ ー 1 ー メ チル ー 1 H —べ ン ズイ ミ ダゾール （ 74.2mg) を得 る。
mp ： 102 - 103.5で
NMR (CDC1 a ) ： 2.88 (3H, s), 4.11 (3H, s). 5.46 (2H. s). 6.72 (1H. d. J=8.5Hz). 7.00 (1H. d, J«8.5Hz). 7.23-7.41 (4H. m). 7.52 (2H. d.
J»7.5Hz)
製造例 24
(1) K造例 22— （ 1 )と 同様に して、 3 —べ ン ジルォ キ シ 一 2 一二 ト ロ ー Ν - メ チノレア ニ リ ンお よびェ ト キ シ カ ル ボニル酢酸ク ロ リ ドか ら 3 —ベ ン ジルォ キ シ ー 2 —二 ト ロ ー Ν —ェ ト キ シ カ ノレボニ ノレ アセ チノレ ー Ν — メ チルァニ リ ン を得る。
NMR (CDC1 5· ) ： 1.24 (3Η. t. J«7.5Hz ). 3.21 (3H. s). 3.23 (2H. m). 4.15 (2H. m). 5.21 (2H. s). 6.99 (1H. d. J«7.5Hz). 7.14 (1H. d. J=7.5Hz). 7.32-7.52 (6H, m)
(2) 製造例 9 と 同様に して、 4 一ベ ン ジルォ キ シ ー 2 — ェ ト キ シ カ ノレ ボニ ノレ メ チノレ ー 1 ー メ チ ノレ ー 1 H ； ン ズ イ ミ ダゾールを得る 。
rap ： 105.5 - 106"C
隠 （CDCU ) ： 1.28 (3H, t, J-7.0Hz), 3.76 (3H. s), 4.06 (2H, s), 4.20 (2H. q. J=7.0Hz). 5.37 (2H. s). 6.69 (1H, d. J=7.5Hz), 6.93 (lH. d, J=7.5Hz). 7. 13 (1H. t, J=7. 5Hz). 7.25-7.39 (3H. m). 7. 50 (2H. d, J=7.5Hz)
製造例 25
3 一ベ ン ジルォ キ シ ー 2 —ア ミ ノ ー N—メ チノレアニ リ ン （ 200mg) お よ ぴ メ チ ル イ ソ チ オ シ ア ナ一 ト （70.5mg) の混合物に室温でテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 2 ml ) を加え、 2 日 間 «抨す る 。 溶媒 を «圧留去 し 、 残 ¾ を ァ セ ト ニ ト リ ノレ （ 2 ml ) に溶解 し た後、 永冷下沃化メ チル （ 149 g) を 加 え 、 5 時 IB Jt袢す る 。 反応混合物を «圧濃縮 し 、 残 ¾ を酢酸ェ チルで結 化 さ せ、 ァ セ ト ニ ト リ ルか ら再結 M し て 、 4 - ペ ン ジノレオ キ シ一 1 ー メ チノレ ー 2 — メ チ ル ア ミ ノ ー 1 H—べ ン ズ イ ミ ダ ゾール （ 148mg) を 得る。
mp ： 212.9Ό
隱 (CDC1 ,-CD,0D. S ) ： 3.12 (3H, s), 3.80 (3H. s ).
5.20 (2H. s ). 6.87 (2H. d. J=7.5Hz). 7.22 (1H. t. J-7.5Hz). 7.34-7.51 (5H. m) 製造例 26
4 一ペ ン ジノレオ キ シ 一 1 - メ チノレ ー 2 —メ チノレア ミ ノ 一 1 H —べ ン ズ ィ ミ ダ ゾー ル （ 200mg) の ジ メ チルホル ムア ミ ド （ 2 ml ) 溶液に氷冷下水素化ナ ト リ ウ ム （ 32.9 mg) を 加 え、 15分間推拌後沃化メ チル （ 127mg) を加え る 。 混合物を氷冷下で 15分闐、 次いで室温で 2 時間 «拌 す る 。 反応混合物に水を加え、 ク ロ 口 ホルム で袖出 し、 有機層 を無水硫酸マグネ シ ウムで乾燥後減圧濃縮する。 残渣を フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グラ フ ィ （ ク ロ ロ ホノレ 厶 ： メ タ ノ 一ノレ = 50 ： 1 ， v/v) で稱製 し て 4 一 べ ン ジルォ キ シ ー 1 ー メ チノレ ー 2 — ジ メ チノレア ミ ノ ー 1 H—べ ン ズィ ミ ダゾ一ノレ （ lOOmg) を得る。
NMR (CDC1 ,. S ) ： 2.99 (6H. s). 3.61 (3H, s)， 5.40 (2H. s). 6.60 (1H. d, J*8Hz). 6.79 (1H. d. J=8Hz). 6.98 (1H, t, J«8Hz). 7.29-7.43 (3H, m),
7.50 (2H. d. J»8Hz)
K造例 27
3 ： ン ジノレォ キ シ一 2 —ア ミ ィ ー N—メ チルァニ リ ン （ 600mg) 、 イ ソ »酸 （ 2431118) -ぉ ょ び 4 ?^塩酸 （ 3.5 mi ) の混合物を 3 時 raa流後、 溶媒を留去す る。 残 ¾に ク ロ 口 ホルムお よ び飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加 え、 分取 した有機層 を水、 食塩水で洗浄 し、 乾燥後、 溶 媒を «圧留去す る。 ¾¾を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グ ラ イ （ ク ロ ロ ホ ノレ ム ： メ タ ノ ーノレ = 50 : 1 , v/v) T'fi? Kし て 、 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 —イ ソ ブ ロ ビル一 1 ー メ チ ル ー 1 H ： ン ズイ ミ ダゾール （ 33mg ) を得る。
NMR (CDC1 , . ) ： 1.40 (d. J=7. 5Hz.6H ). 3.20 (m, 1H), 3.71 (s.3H). 6.75 (d. J=8Hz. 1H), 6.82 (d, J=8Hz. 1H), 7. 13 ( t, J=8Hz. 1H)
製造例 28
(1) 3 —ペ ン ジノレ オ キ シ ー 2 —ア ミ ノ ー N—メ チノレア 二 リ ン （ 500mg) お よ びペ ン タ フ ルォ ロ 酢酸 （ 395mg) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 3 ml ) 溶液に 2 —エ ト キ シ一 1 - ェ ト キ シ カ ノレ ポニ ノレ ー 1 , 2 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン （ 1.35 g ) を加え、 50 で 4 時間 it拌後、 2 —エ ト キ シ - 1 一エ ト キ シカ ノレ ボニノレ ー 1 , 2 — ジ ヒ ド ロ キ ノ リ ン （ 108mg) を 更に加 え、 20時間 «t拌す る。 反応混合物を減圧濃縮 し、 残渣を醉酸ェチルに溶解 し、 水、 飽和食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥する。 溶媒を «圧留去 し 、 残渣 を シ リ カ ゲノレカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ に付 し 、 ク ロ ロ ホ ル ム で展開 し て、 3 —ベ ン ジルォ キ シ ー 2 —ペ ン タ フル ォ ロ ブ ロ ビオ ン ア ミ ド ー N—メ チルァ ニ リ ン お よ び 4 - ペ ン ジノレオ キ シ ー 2 — ペ ン タ フノレォ ロ ェチル ー 1 ー メ チ ル ー 1 H—べ ン ズ ィ ミ ダゾール を 含む残渣を得 る 。
(2) 上記（ 1 )で得 ら れた ¾ ¾の ジ ク ロ ロ メ タ ン 溶液に五 塩化 リ ン （ 291mg) を 加 え、 1 時間 «流す る。 反応混合 物を水お よ び ½和食 S水で洗浄 し、 硫酸マグネ シウムで 乾燥後、 溶媒を «圧留去す る。 残潦を シ リ カ ゲル カ ラ ム ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ ク ロ 口 ホルム ） で精製 し て 、 4 一 べ ン ジルォ キ シ一 2 —ペ ン タ フ ルォ ロ ェチル ー 1 一メ チル 一 1 H - ベ ン ズイ ミ ダゾール （ 150mg) を得る。
隱 (CDC1 , . ί ) ： 3.92 (s, 3Η). 5.49 (s, 2H), 6.75 (d. J=8Hz.1H). 7.00 (d, J = 8Hz.1H). 7.22-7. 0 (m.4H), 7. 9 (d. J=8Hz.2H)
製造例 29
(1) IS造例 3 と 同様に して、 3 —ベ ン ジルォキ シ ー 2 — 二 ト ロ ー N—第三級ブ ト キ シカルボ二ルァニ リ ンお よ び 塩化 2 —メ ト キ シ ェチルか ら 3 —ペ ン ジノレオ キ シ ー 2 — ニ ト ロ一 N—第三級ブ ト キ シカルボ二ルー N — （ 2 — メ ト キ シェチル ） ァニ リ ン を得る。
(2) K造例 5 と 同様に して 3 —ベ ン ジルォキ シ ー 2 —二 ト ロ ー N — （ 2 — メ ト キ シェチル） ァニ リ ン を得る。
NMR (CDC1 S ) ： 3.35 (q. J-6Hz.2H). 3.40 (s.3H).
3.61 ( t, J = 6H.2H). 5.16 (s.2H). 6.21 ( t-1 ike. 1H). 6.30-6.42 (o.2H). 7.20 (t, 8Hz，lH),
7.27-7.47 (o.5H)
製造例 30
(1) 製造例 3 と 同様に して、 3 —ベ ン ジルォキ シ ー 2 — 二 ト ロ ー N—第三級ブ ト キ シカルボニ ルァ ニ リ ンお よび 矣化 3 — ヒ ド ロ キ シブ 口 ビルか ら 3 —ペ ン ジノレオ キ シ ー 2 — 二 ト ロ ー N—第三級ブ ト キ シ カ ノレポ二ル ー N — （ 3 ー ヒ ド ロ キ シブ口 ビル） ァ ニ リ ン を得る。
NMR (CDC1 ^ ) ： 1.35 (9H. br s). 1.68-1.81 (2H. m). 3.14 (1H. br s). 3.55-3.72 (3H. m). 3.80 (1H. br s). 5.20 (2H. br s), 6.81 (lH. br d. J=7.5Hz), 7.01 (1H, d, J=7.5Hz). 7.29-7.40 (6H. m)
(2) 製造例 5 と 同 様に し て 3 - ベ ン ジ ル ォ キ シ ー 2 - ニ ト ロ一 N — （ 3 — ヒ ド ロ キ シプロ ピル） ァニ リ ン を得 る 。
NMR (CDC , ） ： 1.43 (1H. t. J=6Hz). 1.86-1.98 (2H. m), 3.15 (2H. q. J=6Hz), 3.81 (2H, q. J=6Hz), 5.15 (2H. br s), 6.28 (1H, br s)， 6.32 (1H, d, J=7.5Hz). 6.42 (1H, d. J=7.5Hz), 7.21 (1H, t. J = 7.5Hz). 7.28-7.48 (5H. m )
(3) 製造例 14一 （2)と 同様に し て、 2 —ア ミ ノ ー 3 —べ ン ジ ルォ キ シ一 N — （ 3 - ヒ ド ロ キ シブ口 ビル） ァニ リ ン を得る。
op ： 82— 83で
NMR (CDC1 , . 5" ) ： 1.87-1.99 (2H. m). 3.30 (2H. t,
J=6Hz), 3.46 (2H. br s). 3.84 (2H. t, J=6Hz). 5.08 (2H, s). 6.41 (1H. d. J=7.5Hz). 6.49 (1H. d. J=7.5Hz). 7.75 (1H. t. J=7.5Hz). 7.28-7.47 (5H. m)
(4) 2 —ア ミ ノ ー 3 — ペ ン ジ ノレオ キ シ ー N — （ 3 —ヒ ド 口 キ シブ口 ビノレ ） ァニ リ ン （ lOOmg) の ク ロ ロ ホノレ厶 （ 2 ml )溶液に室 下 1 . 1 ' ー チォ カ ノレ ボニ ル ジ ィ ミ ダゾー ル （ 72.7mg ) を加え、 同 Sで 2 時間 flt拌後 5 時間還流す る 。 反応液を水お よ び食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シゥ ム で乾 *後、 «圧濃雜す る。 残 ¾を分取用薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ク ロ ロ ホノレ ム ： メ タ ノ ーノレ = 10 : 1 , v/v) で精製 し ジ ィ ソプロ ピルエーテルで粉末化 して 4 一ベ ン ジルォ キ シ ー 1 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シプロ ピル） 一 2 —チ ォ キ ソ 一 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ ー 1 H—べ ンズィ ミ ダゾール ( 75mg) を得る 9
mp ： 124 - 125で
隱 (CDC1 , . 5" ) ： 1.94-2.05 (2H. m). 3.48-3.58
(3H. m). 4.44 (2H. br t. J=6Hz). 5.19 (2H, s). 6.79 (1H, d. J=7.5Hz). 6.82 (1H, d, J=7.5Hz). 7.14 (1H. t. J=7.5Hz), 7.33-7.46 (5H, m). 9.63
(丄 H, br s)
(5) 4 -ペ ン ジノレオキ シ ー 1 - ( 3 — ヒ ド ロ キ シブロ ピ ル ） 一 2 —チ ォ キ ソ一 2 , 3 — ジ ヒ ド ロ 一 1 H -ベ ンズ イ ミ ダゾール （ 70mg ) のァ セ ト ニ ト リ ル （ 2 ml ) 溶液に 沃化メ チル （ 37.9mg) を加え、 一夜 «拌す る。 反応液を 濃縮 し、 残 ¾を分取用薄層 ク ロマ ト グラ フ ィ で精製 し、 ジィ ソブロ ビルエーテルで粉末化 して 4 一べン ジルォキ シ 一 1 一 （ 3 —ヒ ド ロ キ シブ口 ビル） 一 2 - メ チルチオ 一 1 H —べンズイ ミ ダゾール （ 67mg) を得る。
mp ： 106— 107で
NMR (CDC1 5· ) ： 1.99-2.10 (2Η. m). 2.84 (3H. s).
3.59-3.68 (3H. m). 4.21 (2H. t. J*7Hz). 5. 2 (2H. s). 6.67 (1H. d. J=7.5Hz). 6.92 (1H. d.
J=7.5Hz). 7, 05 (1H. t. J*7.5Hz). 7.28-7. 0 (3H. m). 7.50 (2H. br d. J=7.5Hz) (6 ) 4 ン ジルォ キ シ ー 1 一 （ 3 — ヒ ド ロ キ シプロ ピ ル ） 一 2 —メ チノレチォ ー 1 H—べ ン ズ イ ミ ダゾーノレ （ 59 mg) の ジメ チルホルム ア ミ ド （ 1 ID 1 ) 溶液に室温下、 水 索化ナ ト リ ウ ム を加 え、 一夜 At拌す る。 反応液に水を加 え、 齚酸ェチルで抽出す る 。 抽出液を水お よ び食塩水で 洗浄 し、 硫酸マグネ シ ウムで乾燥後、 減圧濃縮する。 残 ¾を分取用薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ （ ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ーノレ = 10 : 1 ， v/v) で精製 し 、 ジ イ ソプロ ピルエ ー テルで粉末化 し て 9 一ペ ン ジノレオ キ シ ー 3 . 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H — [ 1 , 3 〕 ォ キサ ジノ [ 3 . 2 — a ] ベ ン ズ ィ ミ ダゾール （ 43mg) を得る。
mp ： 183一 184TC
NMR (CDC1，， 〉 ： 2.28-2.38 (2H. m ) , 4.09 (2H, t.
J = 7.5Hz ). 4.51 (2H, t. J=6Hz ), 5.41 (2H，s), 6.73 (1H. d. J=7.5Hz). 6.79 (1H. d. J=7.5Hz). 7.01 (1H, t. J=7.5Hz). 7.23-7.38 (3H. m). 7.50 (2H, br d. J=7.5Hz)
製造例 31
( 1 ) 3 - ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 一 1 ， 2 - ジォーノレ （ 600ng) の メ タ ノ ー ル （ 6 ml ) 溶液に 10%パラ ジ ウ ム炭素（60mg)を 加 え、 水素気流中室溫で 3 時間 fit拌す る。 不溶物を Ϊ 去 後、 ΪΡ液を濃縮 し、 残潦を ジ イ ソプロ ビルエーテルで結 M化 して、 3 - ア ミ ベ ン ゼ ン一 1 . 2 - ジオー ル （ 470 mg ) を得る。 mp ： 163 - 166
隠 (DMS0-d6. 5- ) ： 4.30 (2H. br s). 6.01-6.13 (2H, m), 6.34 (1H. t. J=8Hz)
(2) 3 —ァ ミ ノ ベ ン ゼ ン一 1 , 2 —ジォーノレ （ 450mg) を 10%塩化水素一メ タ ノ ール溶液 （ 1 ml ) に溶解 し、 溶媒 を留去す る。 残 ¾を エタ ノ ールに溶解 し、 ァセ ト ア ミ ド ( 227mg) を加 え、 180で で 2 時間加熱する。 反応混合物 を冷却後、 ク ロ 口 ホルムお よ びメ タ ノ ールを加 え、 不溶 物を Ϊ 去す る。 Ϊ 液を飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液で 洗浄 し、 無水硫酸マグネ シ ウムで乾燥後、 溶媒を減圧留 去す る。 残 ¾を フ ラ ッ シュ ク ロマ ト グラ フ ィ （ ク ロ ロ ホ ル ム ： メ タ ノ ーノレ = 40 : 1 ， v/v) で锖製 し て、 7 —ヒ ド ロ キ シ ー 2 —メ チ ルベ ン ゾォ キサゾール （ 183mg) を 得 る。
mp ： 152一 154で
隱 (CDC1 a ) ： 2.65 (3H. s). 6.41 (1H. br s), 6.85 (1H. d. J-7.5Hz). 7.16 (1H. t. J=7.5Hz), 7.24 (1H. d. J«7.5Hz)
製造例 32
(1) 3 - ニ ト ロ ベ ン ゼ ン 一 1 , 2 - ジォーノレ （ 2.78 g ) お よ び 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H — ピラ ン （ 1.81 g ) のべ ンゼ ン （ 39ml ) 溶液に p — ト ノレエ ン ス ノレホ ン酸 1 水和物 ( 5 mg) を室温で加え 24時 攬拌す る。 反応混合物を飽 和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液で洗浄 し、 硫酸マグネ シ ゥ ムで乾燥後、 《圧濃 ¾する。 残 ¾を シ リ カ ゲルカ ラムク 口 マ ト グ ラ フ ィ （ ク ロ ロ ホ ノレ 厶 ー メ タ ノ ー ノレ ） で精製 し 、 n > キ サ ン か ら 結 晶 化 し て 、 2 - ニ ト ロ 一 6 —
( テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン一 2 — イ ノレ オ キ シ ） フ エ ノ ー ル ( 2.32 g ) を得る。
mp ： 72 - 75で
隱 （CDC1 ,, ） ： 1.59-1.80 (3H. m ) , 1.85-2.17
(3H, m), 3.62 (IH. dt. J = 10. 4Hz), 3.97 (IH. dt. J=10. 4Hz). 5.48 (IH. t. J=4Hz). 6.89 (IH. t, J = 7.5Hz). 7.43 (IH. d, J=7.5Hz ). 7.78 (IH, d. J=7.5Hz)
(2) 製造例 31— （ 1 )と 同様に して 、 2 —ア ミ ノ ー 6 - ( テ ト ラ ヒ ド ロ ピ ラ ン一 2 — イ ノレオ キ シ ） フ エ ノ ーノレを 得る。
mp ： 163 - 166*C
NMR (CDCl , . 5" ) ： 1.48-1.70 (3Η. m ) . 1.77-2.02
(3H. m). 3.57-3.66 (IH. m), 3.75 (2H. br s). 3.98-4.07 (IH. m), 5.08-5.13 (IH. m). 6.46 (IH, d. J = 7.5Hz), 6.50 (IH. d. J = 7.5Hz). 6.63 (IH. t. J=7.5Hz). 6.70 (IH. br s )
(3) 2 —ア ミ ノ ー 6 — （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 2 — ィ ル ォ キ シ ） フ エ ノ ー ノレ （ 2.0 g ) の無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 30ml ) 溶液に 1 . 1 ' 一 力ノレ ボ ニ ル ジ イ ミ ダゾー ル ( 2.03 g ) を加 え、 窒索気流下に 2 時間還流す る 。 反応 混合物を冷却後濃縮 し、 残 a [を フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グラ フ ィ （ ク ロ ロ ホ ノレ 厶 ： メ タ ノ ー ノレ = 40 : 1， v/v) で |¾ Kし、 ジ イ ソプロ ビルエーテルで結晶化 して、 7 — （テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 2 —イ ノレオ キ シ ） 一 2 ( 3 Η ) 一べ ン ゾォ キサゾロ ン （ 1.96g ) を得る。
mp ： 174- 176で
NMR (CDCl j, ） ： 1.55-2.14 (6H. m). 3.58-3.68
(1H. m). 3.95 (1H. dt, J=10. 2Hz). 5.63 (1H. br s). 6.71 (1H. d. J=7.5Hz). 6.92 (1H. d.
J=7.5Hz), 7.06 (1H, t. J=7.5Hz). 8.49 (1H, br s)
(4) 7 — （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 2 —イ ノレオ キ シ ） 一 2 ( 3 H ) 一 べ ン ゾォ キサゾロ ン （ 300mg) 、 炭酸力 リ ウ 厶 （ 529mg) の ジ メ チル ホルムア ミ ド （ 3 ml ) 懸 ¾液に 室温下で沃化メ チルを加え 3 時 «拌する。 反応 S合物 に水を加え、 析出 した結晶を浐取 して、 3 — メ チルー 7 一 （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 2 —ィ ルォキ シ） 一 2 ( 3 H ) 一べン ゾォキサゾロ ン （ 299mg) を得る。
mp ： 128- 129TC
NMR (CDC1 ) ： 1.57-1.78 (3H. m). 1.81-2.13
(3H. m). 3.39 (3H. s). 3.58-3.67 (1H. m). 3.94 (1H. dt, J-10. 2Hz). 5.64 (lH.br s), 6.62 (1H. d. J = 7.5Hz). 6.92 (1H. d. J = 7.5Hz). 7.09 (1H. t. J=7.5Hz)
(5) 3 —メ チノレー 7 — （テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 2 —ィ ル ォ キ シ ） 一 2 ( 3 H )—べ ン ゾォキサ ゾロ ン （ 280mg) の メ タ ノ ール （ 2.3ml ) »S液に室温下で I N塩酸 （ 0.5 ml ) を 加 え 、 30分間撹拌す る 。 反応液を 1/3に港縮 し、 水を加 え、 ク ロ 口 ホルム で柚出す る 。 有機層 を無水硫酸 マ グネ シ ウ ム で乾燥 し、 減圧濃縮後、 残渣を ジイ ソプロ ピルエーテルで結晶化 し て 7 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 — メ チル 一 2 ( 3 H ) 一 べン ゾォ キサゾロ ン （ 164ng) を得る。
mp ： 209 - 211t
NMR (DMSO-d,, ） ： 3.30 (3H. s ). 6.63 (lH. d,
J=7.5Hz). 6.68 (1H, d. J=7.5Hz). 7.01 (lH, t, J=7.5Hz)
製造例 33
(1) 製造例 32— （ 4 )と 同様に して、 7 — （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 2 —イ ノレオキ シ ） 一 2 ( 3 H ) 一 べン ゾォキサ ゾ ロ ン お よ びブ ロ モ醉酸ェ チルか ら 3 — エ ト キ シカノレボ ニ ノレメ チノレ ー 7 — （ テ ト ラ ヒ ド ロ ピラ ン一 2 —イ ノレオ キ シ ） 一 2 ( 3 H ) 一 べ ン ゾォキサゾロ ン を得る。
mp ： 92— 93で
NMR (CDC1 a ) ： 1.29 (3H. t. J = 7.5Hz). 1.53-1.79 (3H. m), 1.81-2.15 (3H. m). - 3.59-3.69 (lH.m). 3.96 ( 1H. dt. J = 10. 2Hz ). 4.26 (2H. q. J=7.5Hz ). 4.53 (2H, s), 5.64 (lH. br s), 6.55 ( 1H. d.
J=7.5Hz ). 6.95 (1H. d. J = 7.5Hz). 7.09 (1H. t. J=7.5Hz )
(2) 製造例 32— （ 5 )と 同様に し て 、 3 —エ ト キ シ カ ルボ ニ ノレ メ チ ノレ ー 7 — ヒ ド ロ キ シ一 2 ( 3 H ) 一ベ ン ゾォキ サゾロ ン を得 る。 mp ： 150 - 152で
NMR (CDCl ,. δ- ) ： 1.29 (3Η, t, J = 7.5Hz), 4.26 (2H. q, J=7.5Hz), 4.54 (2H, s), 6.11 (IH. br s), 6. 8 (IH, d, J=7.5Hz). 6.75 (IH, d. J=7.5Hz). 7.05 (IH, " J = 7.5Hz)
製造例 34
製造例 11と 同様に して以下の化合物を得る。
(1) 2 - エ ト キ シ ー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー メ チル ー 1 H 一 べ ン ズ ィ ミ ダゾーノレ
mp ： 163.5 - 165で
隱 （CDC1，， ） ： 1.43 (3H, t. J=6.5Hz). 3.51 (3H. s), 4.54 (2H. q. J=6.5Hz). 6.71 (2H. t, J=8.5Hz). 7.03 (IH. t, J-8.5Hz), 8.05 (IH. bs)
(2) 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 2 —メ ト キ シメ チノレー 1 一メ チル 一 1 H—べ ン ズ イ ミ ダゾール
mp ： 162.5— 1631C
NMR (CDC1 ί ) ： 3.33 (3Η. s). 3.81 (3H. s), 4.81 (2H. s). 6.85 (IH. d. J-8.5Hz). 6.87 (IH. d.
J=8.5Hz). 7.22 (IH. t. J=8.5Hz)
(3) 2 —ァセチノレー 4 ー ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー メ チル ー I H ： ン ズ ィ ミ ダゾーノレ
op ： 154- 155TC
NMR (CDC1 ». a ) ： 2.80 (3H. s). 4.11 (3H. s). 6.83 (IH. d. J-8.5Hz). 6.96 (IH. d. J=8.5Hz). 7.33 (IH. t. J=8.5Hz) · H ^ - Z ) - - ^ ^ a .4 - S - i - Z (8)
(HI
Figure imgf000156_0001
'p) 98 ·9 *(Ηε *s) £6 ·ε ： ( ·α(ταつ - ： 删
( - ^ X ^ - ί ΐ - ΛΙ 02 一 I - Jp a .«I - \ - ί -χ a ^. ^ι/ ^ -i Z (I)
Figure imgf000156_0002
II '9 *(s Ήε) 09 'ε '(s Ή9) £6 Z ： ( 5 '* 1D0D) ■
a6 I -III ： dm
( - x - K I - si ミ - — — " [ 一 ip a — (9)
(sq *HI) ZL "8 '(ZHS '8=f
'3 'Ηΐ) 8S .9 *(ZH -8=f *P ΉΙ) εΐ ·9 '(ZHS '8=f
•P 'HI) 86 'S '(ZHS - =i *b ΉΙ) ' '(sq *H2)
08·ε '(ZHS 4P Ήε) 89 Ί ： ( 5 ''P-OSHO) 濯 01
C 6 - 6 ： dm
(\ -τ ^ Λ( ^ - - ^ ^ ^ λ Ά - Ζ - / ί ^ - Ζ (9)
(2HS ·8 = ί *； *ΗΤ)
61 ' L '(ΖΗ "8=Γ *Ρ ΉΙ) 2 '9 '(ZHS "8=f *Ρ 'ΗΙ)
Ι8 ·9 '(ΖΗ0 Ί = ί 'b 'WZ) ΖΤ *(s '\\Ζ) £1 *(s S
Ήε) ·ε '(ΖΗΟ =Γ *Ϊ Ήε) 2ζ ·\ ： ( 5 *ε ιοαο) HWN
28I一 S '99ΐ ： dm
Λ( — /, i- c y x - u I 一 — I
- n - 一 - ^ ^ 4 X - Z (t
SLP\0IS6d£ILDd ISひ 0/96 ΟΛΧ NMR (CDC", ） ： 3.24-3.35 (m.2H), 3.40 (s, 3H), 3.64 ( t, J=6Hz.2H). 6.25-6.37 (m, 2H). 6.74 (t, J=8Hz.1H)
(9) 2 —ア ミ ノ ー 3 —ヒ ド ロ キ シ ー N—ェチルァニ リ ン ( 3 —べ ン ジノレオ キ シ ー 2 — ト ニ ロ ー N -ェチノレアニ リ ン か ら ）
NMR (CDC1 a ) ： 1.30 (3H. t. J = 7Hz), 3.16 (2H. q.
J-7Hz)， 6.29 (2H. d. J = 8Hz). 6.74 (lH, t, J=8Hz)
製造例 35
4 一 べ ン ジノレオ キ シ ー 1 ー メ チル ー 2 ー メ チノレア ミ ノ 一 1 H — べ ン ズ イ ミ ダゾール （ 150mg) の ジ ク ロ 口 メ タ ン （ 2 ml) 液に ド ラ イ ア イ ス一アセ ト ン浴中で三臭 化ホ ウ索ー メ チ ルス ル フ ィ ド錯体 （ 211mg) を加え、 氷 冷下で 1 時 IB、 次いで室 fiで一晚攬拌する。 反応混合物 に ク ロ 口 ホルム一メ タ ノ ール （ 3 ： 1 , v/v) お よび飽 和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 不溶物を浐去後、 有機層 を分取 し、 硫酸マグネ シ ウ ム で乾燥する。 溶媒を «圧留去 し、 残 ¾ を分取用薄屠 ク ロ マ ト グラ フ ィ （ ク ロ ロ ホ ノレ 厶 ： メ タ ノ ール = 8 ： 1 , v/v) で稱製 し て 4 一 ヒ ド ロ キ シ ー 1 ー メ チノレ ー 2 — メ チルア ミ ノ ー 1 H —べ ン ズィ ミ ダゾール （ 49mg) を得る。
NMR (CDC1 ,-CD,0D. S ) ： 3.09 (3H. s). 3.48 (3H. s).
6.60 (1H. d. J«7.5Hz). 6.69 (1H. d. J=7.5Hz). 6.98 (1H. t, J-7.5Hz) 製造例 36
( 1 ) 水素化ナ ト リ ウ ム （ 830mg ) の ジ メ チル ス ノレ ホ キ シ ド （ 100ml ) 溶液に、 臭化 （ 4 ー メ ト キ シ カ ル ボニルべ ン ジノレ ） ト リ フ エ ニルホス ホニ ゥ ム （ 10.0 g ) を加え、 30分後に 4 一 ピ リ ジ ン カ ルバルデ ヒ ド （ 2.22 g ) を永冷 下に加え、 一夜 }«拌す る。 反応混合物に水を加え、 酢酸 ェ チ ルで柚出 し、 有檯層 を水お よ び食塩水で洗浄する。 無水硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 溶媒を減圧留去 し、 残 渣 を フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グラ フ ィ （ n ^キサ ン 一 酢 酸ェチル） で精製 して、 4 一 [ ( E ) 一 2 — （ 4 一ピ リ ジノレ ） ビニ ノレ ] 安息香酸メ チ ル （ 1. 18 g ) お よ び 4 一 [ ( Z ) 一 2 — （ 4 一 ピ リ ジル ） ビ ュル ] 安息香酸メ チ ル （ 2.67 g ) を得る。
4 一 [ ( E ) 一 2 — （ 4 一ビ リ ジノレ ） ビニル ] 安息香 酸メ チ ル
mp ： 152 - 154で
隨 (CDC1 ,. ί ) ： 3.93 (3Η. s). 7. 11 (1H. d.
J = 16Hz ). 7.32 (1H. d. J = 16H-z), 7.39 (2H. d, J=6Hz ). 7.60 (2H. d. J = 7.5Hz ). 8.06 (2H. d.
J=7. 5Hz). 8.61 (2H. d. J=6Hz )
4 一 [ ( Z ) 一 2 — （ 4 一 ピ リ ジノレ ） ビニル ] 安息香 酸メ チ ル
NMR (CDC1 , , ^ ) ： 3.90 (3H. s). 6.61 (lH. d.
J=12Hz). 6.82 (1H. d. J=12Hz). 7.08 (2H, d.
J=6Hz ). 7.28 (2H. d. J=7.5Hz ). 7.93 (2H. d. J=7.5Hz), 8.48 (2H, d, J=6Hz)
(2) 水素化 リ チ ウ ム ア ル ミ ニ ウ ム （ 92.8mg) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 12ml ) の憑 ¾液に氷冷下 4 一 [ ( E ) 一 2 一 （ 4 一 ピ リ ジノレ ） ビニ ル ] 安 、香酸メ チ ル （ 1. 17 g ) を加 え、 室温で 2 時問 拌 し、 次いでア ン モ ニ ア水お よ びメ タ ノ ー ルを加え、 室温で 2 時間搜拌す る。 不溶物を 浐去 し、 残 ¾を ク ロ 口 ホルム一メ タ ノ ールで洗浄する。 沪液を水お よ び食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シウムで乾 燥後、 減圧濃縮す る。 残 ¾を ジ イ ソプロ ビルエー テルで 結晶化 して、 4 一 [ ( E ) 一 2 — （ 4 一ピ リ ジル ） ビニ ノレ ] ペ ン ジ ノレ ア ノレ コ ー ノレ （ 762mg) を得る。
mp ： 211 - 213で
NMR (DMSO-d.. S ) ： 4.51 (2H. d, J=5Hz). 5.23 (1H. t, J=5Hz), 7.22 (1H. d. J=16Hz). 7.37 (2H. d. J=7.5Hz), 7. 9-7.59 (3H, m), 7.62 (2H, d,
J=7.5Hz), 8.53 (2H. d. J»6Hz)
(3) 4 一 [ ( E ) 一 2 — （ 4 一 ピ リ ジル） ビニル ] ベ ン ジルアル コ ール （ 740mg) お よ び ト リ エチルァ ミ ン （1.77 g )の ジ メ チ ル ス ル ホ キ シ ド （ 3 ml ) 溶液に室温下三酸 化ィ ォ ウ ー ビ リ ジ ン錯体 （ l. ll g ) を加え、 4 時間 拌 後、 水を加 え、 酢酸ェチルで抽出す る。 抽出液を水お よ び食塩水で洗诤 し、 硫酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 減圧濃 缩す る。 ¾¾を フ ラ ッ シ ュ ク ロ マ ト グラ フ ィ （ ク ロ ロ ホ ルム ー酢酸ェチル ） で精製 し ジ ィ ソブロ ビルエー テルで 結 ft化 し て 4 一 [ ( E ) - 2 — （ 4 一 ピ リ ジ ル ） ビニ ル ] ベ ン ズァノレデ ヒ ド （ 518mg) を 得る 。
mp ： 116- 117で
NMR (CDC1 <y ) ： 7.16 (1H, d. J = 16Hz), 7.33 (1H. d, J=16Hz). 7.40 (2H, d. J=6Hz ). 7.69 (2H, d, J = 7.5Hz ), 7.90 (2H. d. J = 7.5Hz). 8.62 (2H. d,
J=6Hz)
(4) 4 一 [ ( E ) - 2 - ( 4 - ピ リ ジノレ ） ビニ ル ] ベ ン ズア ルデ ヒ ド （ 50mg) の ビ リ ジ ン （ 0.025ml ) お よ びェ タ ノ一ノレ （ 0.075ml ) 溶液に、 マ ロ ン酸 ( 27.4mg) を加 え、 7 時間 流す る 。 反応液を冷却後、 酢酸ェチルを加 え、 生成 した結晶を俨取 して、 4 - [ ( E ) 一 2 - ( 4 ー ピ ジノレ ） ビニル ] 桂皮酸 （ 28mg) を得る。
m? ： >300
NMR (DMSO-d,, 5 ) ： 6.58 (1H, d. J=15Hz), 7.35 (1H, d. J = 16Hz), 7.53-7.64 (4H. m ) , 7.70 (2H. d.
J=7.5Hz), 7.76 (2H, d. J=7.5Hz). 8.56 (2H,d, J=6Hz)
»造例 37
( 1 ) 4 一 [ ( Z ) 一 2 — （ 4 一 ピ リ ジル ） ビニル] 安,き， 香酸メ チル （ 570mg) の メ タ ノ ール （ 5.7ml ) 溶液に 10% パ ラ ジ ウ ム炭素を加え、 水索気流中室溫で 4 時間 fit拌す る。 不溶物を ΪΡ去 し、 ΪΡ液を濃縮後、 残 Sを n —へキサ ン か ら 結 ¾化 し て 、 4 一 [ 2 — （ 4 一 ピ リ ジ ル ） ェ チ ル ] 安患香酸メ チ ル （ 539mg) を得 る。
mp ： 62— 64*C NMR (CDC13, a ) ： 1.81 (1H. br s). 2.91 (4H. s), 4.68 (2H. br d, J=5Hz). 7.08 (2H. d. J=6Hz). 7.15 (2H, d. J=7.5Hz). 7.29 (2H, d. J=7.5Hz), 8.48 (2H. br d, J=6Hz)
(2) 褽造例 36— （ 2 )と 同様に して、 4 一 [ 2 — （ 4 ー ピ リ ジノレ ） ェチノレ ] ベ ン ジノレ ア ル コ ー ノレを得る。
mp ： 163- 166で
隠 （CDCl i, ） ： 2.96-3.04 (4H. n ) , 3.90 (3H, s).
7.12 (2H. d. J=6Hz). 7.20 (2H. d. J=7.5Hz), 7.96 (2H, d. J=7.5Hz). 8.50 (2H, br d. J=6Hz)
(3) 製造例 36— （ 3 )と 同様に して、 4 一 [ 2 — （ 4 ー ビ リ ジル ） ェチル ] ベ ン ズアルデ ヒ ド を得る。
NMR (CDC1 a ) ： 2.90-3.08 (4H. m). 7.06 (2H. d.
J»6Hz). 7.30 (2H. d. J-7.5Hz). 7.80 (2H. d.
J=7.5Hz), 8.49 (2H, br d, J«6Hz)
(4) 褽造例 36— （ 4 )と 同様に して、 4 一 [ 2 — （ 4 ー ビ リ ジル ） ェチル] 桂皮酸を得る，
mp ： >300で
NMR (D SO-d.. d ) ： 2.91 (4H. br s). 6.47 (lH.d, J = 15Hz). 7.20-7.30 (4H. m). 7.49-7.62 (3H. m).
8.43 (2H. d. J=6Hz)
製造例 38
(1) 2 ー ァ ミ ノ一 5 —ブロ モ ー 3 —メ チノレ ビ リ ジ ン （300 Bg)の N . N — ジ メ チ ノレア 二 リ ン （ 486mg) 溶液に塩化ァ セ チ ル （ 138mg) を加 え、 70で で 3 時閲 拌する。 反応 混合物を 水に注 ぎ、 酢酸ェチルで抽出す る。 抽出液を水 お よ び食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シ ウムで乾燥後、 滅 圧濃縮す る 。 残淹を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ( ク ロ ロ ホノレ 厶 ） で精製 して、 2 —ァセ ト ア ミ ド ー 5 — ブロ モ ー 3 — メ チノレ ピ リ ジ ン （ 120mg) を得る 。
NMR (CDC1，， ） ： 2.25 (s-1 ike.6H). 7.50 (br s, 1H), 7.70 (d. J=2Hz, 1H). 8.29 (d, J=2Hz.1H) (2) 2 —ァセ ト ア ミ ド ー 5 —ブロ モ ー 3 —メ チノレ ピ リ ジ ン （ llOmg) お よ び ト リ 一 n -ブチ ノレ ア ミ ン （ 196mg) の キ シ レ ン溶液に窒素気流中、 酢酸パラ ジウム （ II ) ( 1. mg) お よ び ト リ フ エ ニ ル ホ ス フ ィ ン （ 1 mg) を加え 150 •C に加熱 し、 ア タ リ ノレ酸 （ 41.5mg) を加え、 同温で 7 時 間 «拌す る。 室温ま で冷却後、 酢酸ェ チ ルお よ び飽和炭 酸水素ナ ト リ ウム水溶液を加え、 分取 した水層 を 4 N塩 酸で pH 4 に調整す る。 ク ロ 口 ホルムで抽出 し、 抽出液を 水お よ び食塩水で洗净 し、 硫酸マグネ シ ウムで乾燥後、 « Ε濃縮す る 。 残 ¾ を iP取 し、 ジ イ ソ プロ ビルエ ーテ ルで洗浄 して、 （ E ) — 3 — （ 6 — ァ セ ト ア ミ ド ー- 5 — メ チ ノレ ビ リ ジ ン 一 3 — ィ ノレ ） ア タ リ ノレ酸 ( 89mg) を得 る。
NMR (CDC1 t, a ) ： 2.03 (s.3H). 2.14 ( s.3H ). 6.46 (d. J = 16Hz.1H). 7.09 ( d . J = 16 H z .1 H ) , 7.81 (s-1 ike.1H ). 8.30 (s-1 ike.1H )
製造例 39
実旄例 9 と 同様に して以下の化合物を得る。 [ ϊ ^ 一 N — ( y a ({ ^ Λ( y - qz z - u ^ $ >| - 9 ) 一 ε — ( 3 ) ] - Ν ]
- s :)>¾^ :f if ベ ίι - 丄 ー Ζ — ^ α · - ε )
― [く- ^: ^ - ベ α α 一 9 · Ζ — { Λ( ^ ^ 一 Ν— . ( ^ ( γ ^ { Λ( y ^ z - : 7 Λ 02 ミ 4 ー 9 ) 一 ε — ( 3 ) 3 一 Ν ] — ε ] — ε (2)
(ZHS *W ·υ Ήΐ) 2 ·8 '(ZHS 'fr=f
'1 *HI) Z '8 '(ZHS '8-f 'Ρ Ή2) 98 'L '(ZHS "8»f
*P ΉΖ) £9 ' L *(ZH0 -9I»f 'Ρ *HI) 'L *(ZH
*P *HI) LZ Ί *(ZHS '8-f *P ΉΙ) ZZ Ί *(ZH0 *9l=f SI
*P ΉΙ) 88 '9 '(m Ή2) 6S '9-6 '9 *(ZH ' L'[ 'P
•HI) 0Z '9 *(s *HZ) £0 *9 '(ZHS 'S^f 'b ΉΙ) 89 '
'(sq ΉΖ) 96 ·ε *(ZHS 'S *S '9ΐ»Γ 'ΡΡ ΉΙ) 9 'Z
'(ZHS 'S *S '9Ι = Γ 'ΡΡ ΉΙ) OS 'S '(s 'HS) 01 '£
•(ZH9 '9 = f *p -H£) 6L 'Z *(ZHS '9=f 'P 'HE) XL 'Z 01 '(s Ήε) O 'Z *(s *HS) fZ -z ： ( P-OSWd) 删
{ ^ ^ ί : >^ [ / ミ
— N — [ Λ( ^ Λ( - ( 3r
Λί ) - ] 一 N ] - ε - ( ^ - 9 ' 2 ^ ¾Λ Τ if ベ （I - ー N - ミ — ^ a *| — ε ) 9
- 一 Ν — , ー ζ — ^ ^ Λ( l J.
^ ー N — [ Λ( (\ - ( 4- ( ^ Λ( Λ(
) - \ ] - N ] 一 ε — ^ - 一 — ε (ΐ)
191
8画 SMTflDA ISひ 0/96ΟΛΑ 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 べ ン ジ ルか ら ）
NMR (CDC13, ） ： 2.22 (3H. ), 3.28 (3H. s). 3.50 (4H. br s), 3.69 (IH. dd, J=17, 4Hz), 3.94 (IH. dd. J=17, 5Hz). 5.34 (2H, s), 6.40-6.50 (2H. m). 6.60-6.76 (3H, m), 7.32 (IH, d, J=7.5Hz),
7.50 (IH, d, J=7.5Hz), 7.53 (IH, d, J=15Hz), 7.85 (IH. dd. J=7.5, 2Hz). 7.27-7.36 (4H. m). 7.49 (IH, d. J=7.5Hz). 7.51 (IH. d. J=15Hz), 7.84 (IH. br d. J=7.5Hz), 8.09 (IH, br s), 8.22 (IH. br d. J=7.5Hz). 8.36 (lH. br s)
(3) 2 —ア ミ ノ ー 3 — [ 3 — [ N — [ ( E ) 一 3 — （ 6 一ァセ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ノレグ リ シ ノレ] 一 N—メ チル ァ ミ ノ ] 一 2 . 6 — ジ ク ロ 口 べ ン ジ ル ォ キ シ ] 一 N — ェ チ ル ァ ニ リ ン
( 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 — ア ミ ノ ー N—ェ チ ノレ ア 二 リ ン お よ び塩化 3 — [ N — [ ( E ) 一 3 - （ 6 — ァセ ト ア ミ ド ピ リ ジ ン 一 3 — ィ ノレ ） ア タ リ ロ イ ノレグ リ シ ル ] - N -メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 , 6 —ジ ク ロ 口 べ ン ジノレか ら ）
( こ の化合物は生成せずに実施例 18 - （ 2 )の原料化合物 と し て使用す る ）
(4) 3 - [ 3 - [ N - [ ( E ) 一 3 - （ 6 - ァセ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ル グ リ シ ノレ ] 一 N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 . 6 - ジ ク ロ ロ ベ ン ジ ル ォ キ シ ] 一 2 一ア ミ ノ ー N—メ チ ノレ ア 二 リ ン
( 3 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 —ア ミ ノ ー N—メ チ ノレ ア 二 リ ン お よ び臭化 3 — [ N— [ ( E ) - 3 - （ 6 — ァ セ ト ア ミ ド ピ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ァ リ ク ロ イ ノレグ リ シ ノレ ] 一 N—メ チノレア ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 べ ン ジノレか ら ）
( こ の化合物は生成せずに実施例 18 - （ 3 )の原料化合物 と し て使用す る ）
製造例 40
( 1 ) 製造例 16 - ( 2 )と 同様に して、 3 - ( N—ダ リ シル 一 N—メ チルァ ミ ノ ） 一 1 一 （第三級ブチル ジ フ ヱ ニル シ リ ノレ オ キ シ メ チ ノレ ） 一 2 . 6 — ジ ク ロ 口 ベ ンゼ ンお よ び （ E ) — 3 — （ 6 — ァ セ ト ア ミ ド ピ リ ジ ン一 3 — ィ ル ） ア ク リ ル酸か ら 、 3 — [ N - [ ( E ) 一 3 — （ 6 — ァ セ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ル ） ア タ リ ロ イ ノレグ リ シ ル ] 一 N—メ チノレア ミ ノ ] 一 1 一 （第三級ブチル ジ フ エ ニ ル シ リ ノレ オ キ シ メ チ ル ） 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ベ ンゼン ¾τ得る。
mp ： 194一 196t
NMR (CDC1 a ) ： 1.06 (9H. s). 2.22 (3H. s). 3.23 (3H. s). 3.57 (1H. dd. J»17. 4Hz). 3.94 (1H. dd. J=17. 5Hz). 4.92 (1H. d. J=10Hz). 4.98 (1H. d. J»10Hz). 6.44 (1H. d. J = 15Hz). 6.63 (lH. br s), 7.22 (1H. d. J=8Hz). 7.35-7.48 (6H. m ) . 7.52 (1H. d. J=15Hz). 7.70-7.77 (4H. m). 7.83 (1H. dd. J-8. 3Hz). 8.05 (1H. br s). 8.22 (1H. d. J»8Hz). 8.36 (1H. d. J=3Hz) (2) 製造例 16— （ 3 )と 同様に し て、 3 — [ N — [ ( E ) 一 3 — （ 6 — ァセ ト ア ミ ド ピ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ア タ リ ロ イ ノレグ リ シ ル ] - N - メ チノレア ミ ノ ] 一 1 ー ヒ ド ロ キ シ メ チノレ ー 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ベ ン ゼ ン を得る。
mp ： 207一 209で
NMR (DMSO-d,. a ) ： 2.10 (3H. s). 3.10 (3H, s),
3.47 (IH. dd, J=17. 4Hz), 3.76 (IH, dd. J=17. 5Hz). 4.74 (IH. d. J=5Hz), 5.35 (IH. br s).
6.79 (IH, d, J = 15Hz),' 7.37 (IH. d. J = 15Hz), 7.61 (IH. d. J=8Hz). 7.65 (IH. d, J=8Hz). 7.98
(IH. dd. J=8. 3Hz). 8.11 (IH. d. J=8Hz), 8.21 (IH. t. J=5Hz). 8.47 (IH. s)
(3) 製造例 16— （4)と 同様に して、 奥化 3 - [ N - ( (E ) - 3 - ( 6 — ァ セ ト ア ミ · ピ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ア タ リ ロ イ ノレグ リ シノレ ）一 Ν—メ チルァ ミ ノ ] 一 2 . 6 - ジ ク ロ 口ベ ン ジル を得る。
mp ： 222— 223"C
NMR (CDC1，- CD，0D, ） ： 2.22 (3H, s). 3.27 (SH, s), 3.60 (IH. dd. J=17. 3Hz). 3.94 (IH. dd. J=17. 3Hz). 4.78 (2H, s). 6.49 ( IH. d. J = 15Hz ). 7.31
(IH. d. J=8Hz). 7.49 (IH. d. J=8Hz). 7.51 (IH. d, J = 15Hz ). 7.88 ( IH. dd. J*8. 3Hz). 8.23 (IH. br d. J=8Hz). 8.33 (IH. d, J=3Hz)
製造例 41
l¾造例 36— （ 4 )と 同様に して、 4 一ァセ ト ア ミ ド ー 3 一メ チルベ ン ズアルデ ヒ ドお よ びマ ロ ン酸か ら、 4 ー ァ セ ト ア ミ ド ー 3 — メ チル桂皮酸を得 る。
mp ： 262 - 263 'C (dec. )
NMR (DMSO-d,. ί ) ： 2.09 (3Η. s). 2.23 (3H, s), 6.43 (1H. d. J=16Hz), 7.43-7.61 (4H). 9.33
(1H. s)
製造例 42
製造例 36— （ 2 )と 同様に して、 2 - [ ( E ) 一 2 — ( 4 一 ビ リ ジノレ ） ビニル ] ビ リ ジ ン一 5 — 力 ル ポ ン酸メ チ ノレか ら 5 — ヒ ド ロ キ シ メ チクレ ー 2 — [ ( E ) 一 2 — ( 4 一 ピ リ ジル） ビニル ] ピ リ ジ ン を得る。
mp ： > 198.9Ό
隱 （CDC1，， ） ： .73 (2H. s), 7.34 (1H. d.
J=16Hz). 7. 0-7.49 (3H, m). 7.53 (1H, d. J=16Hz). 8.53-8.65 (3H. m)
製造例 43
(1 ) 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 ( 1 H ) ー キ ノ リ ノ ン一 6 — カ ル ボ ン酸メ チル （ 500ng) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 に 2 Mほう 素ー メ チルスル フ ィ ド緒体のテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン溶液 （ 2.5ml ) を 氷冷下滴下 し、 45分間 流する。 反応液を冷却後、 メ タ ノ ール （ 1 ml ) を滴下 し、 1 時間 撹拌す る。 溶媒を S去 し、 残浚に酢酸ェチルお よび水を 加 え る。 分取 した有機層 を水、 鉋和炭酸水素ナ ト リ ウ ム 水溶液お よび食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シ ウ ムで乾燥 後、 «圧«箱す る。 »¾を ジ イ ソプ ロ ビルエー テル一 n 一 へ キ サ ン か ら 粉末化 し て 1 . 2 . 3 . 4 — テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン ー 6 — 力ノレボ ン酸メ チノレを得 る 。
mp ： 75 - 84
N R (CDCU ) ： 2.93 (2H, quint, J=7Hz), 2.76
(2H, t. J=7Hz). 3.33 (2H. t. J=7Hz). 3.83 (3H, s), 4.29 (1H. br s). 6.39 (1H, d. J=8Hz), 7.59- 7.68 (2H. m)
(2) K造例 36— （ 2 )と 同様に して、 6 —ヒ ド ロ キ シメ チ ル ー 1 , 2 , 3 . 4 —テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン を得 る。
NMR (CDC1 5- ) ： 1.53 (1H. t. J=6Hz). 1.90 (2H, quint. J=7Hz). 2.73 (2H. t. J=7Hz). 3.28 (2H. t, J=7Hz). 4.49 (2H. d, J=6Hz). 6. 4 (1H. d. J=8Hz). 6.90-7.00 (2H. m)
(3) 6 — ヒ ド ロ キ シ メ チル ー 1 . 2 . 3 . 4 — テ ト ラ ヒ ド 口 キ ノ リ ン （ 314mg) のメ タ ノ ーノレ （ 4 ml ) に無水酢酸
( 589mg) を氷冷下で滴下 し、 同温で 1 時閱攬抨する。 反応液を濃綰 し、 残¾に酢酸ェチ ルお よび te和炭酸水索 ナ ト リ ゥ 厶水溶液を加え る。 分取 した有機層 を水お よび 食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シ ウムで乾燥後、 滅圧濃縮 す る。 残潦を分取用薄層 ク ロ マ ト グラ フ ィ （ n —へキサ ン ： 酢酸ェ チ ル = 1 ： 2 , v/v) で精製 して 1 一ァセチ ル ー 6 ヒ ド ロ キ シ メ チ ノレ ー 1 . 2 . 3 . 4 —テ ト ラ ヒ ド 口 キ ノ リ ン （ 227mg) を得 る。
mp ： 95 - 106"C
NMR (CDC1 ,. ^ ) ： 1.70 (1Η. t-1 ike). 1.96 (2H. quint, J=7Hz), 2.24 (3H. s). 2. 75 (2H, t.
J=7Hz), 3.80 (2H, t, J=7Hz), 4.67 (2H. d. J=6Hz ). 6.96-7.36 (3H, m )
製造例 44
(1) 3 ー メ ト キ シ ー 4 一 二 ト ロ べ ン ジルアル コ ール（1.0 g )お よ び 10%パラ ジウ ム炭素 ( lOOmg) のメ タ ノ ール混 合物を水索気流 （ 3 気圧） 中 2 時間搜拌す る。 不溶物を 沪去後、 浐液を «圧濃缩 して、 4 一ア ミ ノ ー 3 — メ ト キ シペ ン ジノレアル コ ーノレ （ 910mg) を得る。
NMR (CDC1 t , S ) ： 3.77 (2H. br s), 3.84 (3H. s).
4.56 (2H, s), 6.66 (1H. d, J=8Hz). 6.76 (1H, d, J=8Hz), 6.81 (1H. s)
(2) 4 一ア ミ ノ ー 3 — メ ト キ シベ ン ジルアル コ ール （900 mg)のメ タフ ール溶液に無水酢酸 （ 1.8 g ) を氷冷下で加 え、 同温で 1 時 W攬袢す る。 反応液を «縮後、 残 Sを酢 酸ェチルに溶解 し、 |&和炭酸水紫ナ ト リ ウム水溶液、 水 お よび食塩水で洗浄す る。 ¾»マグネ シ ウムで乾燥後、 減圧濃縮 して 4 一ァセ ト ア ミ ド ー 3 — メ ト キ シベ ン ジル ァノレ コ ール （ 840ng) を得る。
mp ： 104で
NMR (CDC1 , . ί ) ： 1.69 (1H. t. J=5Hz). 2.20 (3H. s).
3.90 (3H. s). 4.65 (2H. d. J=5Hz ). 6.88-6.97 (2H. m). 7.74 (1H. br s). 8.32 (1H. d. J=8Hz) 製造例 45
製造例 36— （3)と 同様に して、 下記の化合物を得る。
(1 ) 1 ー ァ セ チ ノレ ー 6 — ホ ノレ ミ ノレ ー 1 . 2 . 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン
NMR (CDC1 ,. ί ) ： 2.01 (2Η, quint, J=7Hz), 2.29
(3H. s ). 2.82 (2H, t, J=7Hz), 3.81 (2H. t. J=7Hz). 7.46-7.60 (1H. brpeak), 7.65-7.74 (2H, m), 9.93 (lH, s)
(2) 4 一ァセ ト ア ミ ド ー 3 —メ ト キ シベ ンズァノレデヒ ド mp ： 145で
NMR (CDC1 ,. ί ) ： 2.25 (3Η. s). 3.97 (3H, s), 7.41 (1H. d, J = 2Hz). 7.48 (1H, dd, J = 2. 8Hz), 7.99 (1H, br s), 8.59 (1H. d, J=8Hz), 9.88 (1H. s)
(3) 5 — ホ ノレ ミ ル一 2 — _[ ( E ) — 2 — （ 4 一ビ リ ジノレ ） ビニ ル ] ピ リ ジ ン
mp ： 131 - 136で
隠 (CDC1 S ) ： 7. 0 (1H. d. J = 16Hz). 7.47 (2H. d.
J=6Hz). 7.56 (1H. d. J=8Hz), 7.78 (1H. d. - J = 16Hz ). 8.19 (1H. dd. J = 2. 8Hz). 8.65 (2H. d. J=6Hz). 9.07 (1H. d. J = 2Hz). 10.12 (1H, s) 製造例 46
K造例 36— （4)と 同様に して、 以下の化合物を得る。 (1) ( Ε ) - 3 - ( 1 ー ァセ チ ノレ ー 1 . 2 . 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン一 6 — ィ ノレ ） ァ ク リ ノレ酸
NMR (DMSO-d.. ^ ) ： 1.85 (2H. quint. J=7Hz). 2.17 (3H, s), 2.73 (2H, t, J=7Hz), 3.68 (2H, t,
J=7Hz). 6.46 (1H, d. J=16Hz), 7. 1-7.63 (4H. m )
(2) 4 一ァセ ト ア ミ ド ー 3 —メ ト キ シ桂皮酸
mp ： 221.5 - 2301C
NMR (D SO-d,. 5" ) ： 2.10 (3H, s), 3.89 (3H, s),
6.52 (1H. d. J=16Hz). 7.20 (1H. d. J=8Hz), 7.38 (lH. s-l ike), 7.53 (1H. d, J=16Hz). 8.07 (lH, d, J=8Hz). 9.26 (1H. s)
(3) ( E ). — 3 — [ 6 — [ (E )— 2 — （ 4 一ピ リ ジル） ビエ ル ] ビ リ ジ ン一 3 — ィ ル ] ア タ リ ノレ酸
mp ： >250で
NMR (DMSO-d,. ^ ) ： 6.71 (1H. d, J=16Hz). 7.56-7.77 (6H, m). 8.20 (1H. dd. J-2. 8Hz). 8.59 (2H, d, J=6Hz). 8.88 (1H. d. J=2Hz)
K造例 47
(1) 製造例 36— （3)と 同様に して、 4 ー ヒ ド ロ キ シメ チ ル ー 2 — メ ト キ シ安患香酸か ら、 4 一ホル ミ ノレ ー 2 — メ ト キ シ安息香酸を得る。
NMR (CDC1 ,. ί ) ： 4.04 (s.3H). 7.47-7.55 (m.2H).
8.04 (d, J=8Hz.1H). 10.21 (s.1H)
(2) 4 一ホル ミ ル一 2 — メ ト キ シ安息香酸のテ ト ラ ヒ ド 口 フ ラ ン 溶液に （ ト リ フ X ニル ホス ホ ラ ニ リ デ ン ） 酢酸 メ チルを室 Sで加え、 1 時 撹拌後減 E«缩す る。 残¾ に酢酸ェチルお よ びお和炭酸水索ナ ト リ ゥ ム水溶液を加 え、 分取 した水層 を 1 N塩酸で pH 4 に調整 し、 酢酸ェチ ルを抽出す る。 抽出液を水お よ び食塩水で洗浄 し、 硫酸 マグネ シ ウムで乾燥後、 減圧濃縮す る 。 残渣を熱ジイ ソ プロ ピルエーテルで洗浄 し て、 4 一 力ノレボキ シ 一 3 — メ ト キ シ桂皮酸メ チ ルを得る。
隱 （CDCU ) ： 3.84 (s, 3H), 4. 13 (s, 3H), 6.54
(d, J=16Hz, 1H). 7. 14 (s, 1H). 7.31 (d, J=8Hz, 1H). 7.67 (d, J=16Hz, 1H). 8.21 (d, J=8Hz.1H)
(3) 実施例 26と 同様に して、 4 一カルボキ シ ー 3 —メ ト キ シ桂皮酸メ チルお よ びメ チルァ ミ ン塩酸塩か ら、 3 — メ ト キ シ ー 4 ー メ チ ノレ カ ノレ バモ イ ノレ桂皮酸メ チ ル を得 る。
NMR (CDC1 ,. ί ) ： 3.01 (d. J = 5Hz.3H). 3.82 (s.3H).
4.00 (s.3H). 6.48 (d, J = 16Hz. 1H), 7.07 (s. 1H). 7.25 (d. J=8Hz. 1H). 7.67 (d, J = 16Hz. 1H). 7.78 (br s, lH), 8.24 (d. J=8Hz, 1H)
(4) 3 — メ ト キ シ ー 4 ー メ チノレ力ルバモ イ ノレ桂皮酸メ チ ル （ 300mg) のメ タ ノ ー ル溶液に 1 N水酸化ナ ト リ ウ厶 水溶液 （ 1. 5ml ) を 室温で加 え 、 501C で 5 時間 flt拌す る。 溶媒を留去 し、 残 ¾を水に溶解 し、 ジェチルエーテ ル で洗浄後 1 N塩酸で pH 4 に調整す る。 生成 し た沈澱物 を俨取 し、 水で洗浄 して、 3 — メ ト キ シ ー 4 ー メ チ ル カ ルバモ イ ル桂皮酸 （ 250mg) を得る 。
隱 （DMS0 - d，， ） ： 2.78 (d. J=5Hz.3H). 3.91 (s.
3H). 6.66 (d. J=16Hz. 1H). 7.31 ( d , J =8H z， 1 H ) . 7.43 (s. 1H). 7.59 (d. J = 16Hz. 1H ). 7.73 (d. J=8Hz. IH), 8.16 (q-1 ike. IH)
製造例 48
l¾造例 35と 同様に し て 、 9 一ベ ン ジルォ キ シ ー 3 , 4 ー ジ ヒ ド ロ ー 2 H — [ 1 . 3 ] ォ キサ ジ ノ [ 3 , 2 — a ] ベ ン ズ イ ミ ダ ゾー ノレか ら 9 ー ヒ ド ロ キ シ ー 3 , 4 — ジ ヒ ド ロ ー 2 H — [ 1 , 3 ] ォ キサ ジ ノ [ 3 , 2 — a ] ベ ン ズ イ ミ ダゾールを得る。
mp ： 227 - 230TC
NMR (CDC1 ,. ί ) ： 2.28-2.39 (2Η. m ) . 4.10 (2H, br t. J=7.5Hz). 4.54 (2H, br t, J=6Hz), 6.71 (IH, d, J=7.5Hz), 6.80 (IH, d. J=7.5Hz). 7.06 (IH, t, J =7.5Hz)
実施例 16
(1) 実施例 1 と 同様に して、 2 —ア ミ ノ ー 3 —ヒ ドロ キ シ ー N—メ チ ル ァ ニ リ ン お よ び 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 1 一 メ チノレス ル ホニルォ キ シ メ チノレー 3 — [ N—メ チノレ ー N 一 （ フ タ ノレイ ミ ド ア セ チル ） ァ ミ ノ ] ベ ンゼ ンか ら、 2 一ア ミ ノ ー 3 — [ 2 , 6 — ジ ク ロ 口 一 3 — [ N— （ フ タ ノレ イ ミ ド アセ チル ） 一 N—メ チルァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一 N - メ チ ノレ ア 二 リ ン を得る。
NMR (CDC1 ί . ί ) ： 2.83 (s.3H). 3.25 (s.3H). 4.09 (s.2H). 5.33 (d. J»10Hz. IH). .5.41 (d. J = 10Hz. IH). 6. 1 (d. J-8Hz. IH). 6.65 (d. J=8Hz. IH). 6.85 ( t. J=8Hz. IH). 7. 4-7.56 (m.2H). 7.68- 7.78 (m.2H). 7.80-7.90 (m.2H) (2) K造例 15- (2)と 同様に し て、 4 一 [ 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N— （ フ タ ノレ イ ミ ド ア セ チ ノレ ） 一 N—メ チル ァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 - メ チル ― 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾール を 得 る 。
NMR (CDCl i . d ) ： 3.24 (s.3H). 3.53 (s.3H), 4.10
(s.2H), 4.20 (s, 3H), 5.63-5.74 (m, 2H). 6.80- 6.88 (m.2H). 7.10 ( t. J=8Hz. IH). 7.43-7.55 (m.2H), 7.67-7.76 (m.2H). 7.80-7.90 (m.2H)
(3) 実施例 3 と 同様に して、 4 一 [ 3 — （ N—グ リ シ ル 一 N —メ チ ノレ ア ミ ノ ） 一 2 . 6 — ジ ク ロ 口 ペ ン ジノレオ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 - メ チノレ 一 1 H - ベ ン ズイ ミ ダ ゾール を得る。
NMR (CDC1 ,. ί ) ： 3.00 (d, J = 15Hz, IH), 3.10 (d.
J = 15Hz. IH), 3.21 - (s.3H), 3.51 (s, 3H). 4.16 (s.3H), 5.62 (s.2H). 6.78-6.88 (m.2H), 7.09
( t. J=8Hz. IH). 7.23 (d. J = 8Hz.1Hz). 7.43 (d. J=8Hz. IH)
実施例 17
実施例 7 と 同様に して、 以下の化合物を得る。
(1) 4 一 [ 3 — [ N — （ 4 一ァ セ ト ア ミ ド ー 3 —メ チル シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ ） 一 N—メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 . 6 ー ジ ク ロ 口 ペ ン ジ ノレオ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 ー メ チ ル ー 1 H ： ン ズ ィ ミ ダ ゾ ー ル
NMR (CDC1 ,. ） ： 2.22 (s.3H). 2.27 (s.3H). 3.25 (s.3H ). 3.55 (s.3H). 3.65 (dd. J=4. 18Hz. IH ). 3.94 (dd, J=4. 18Hz. IH). 4.19 (s, 3H), 5.65 (s.2H), 6.41 (d. J=16Hz. IH). 6.60 (br peak, IH). 6.80-6.89 (m, 2H). 7.00 (br s. IH). 7.12 (t. J=8Hz, IH), 7.23-7.41 (m.3H). 7.41-7.55 (m, 2H), 7.94 (d. J=8Hz. IH)
(2) 4 - [ 3 — [ N — [ 3 —メ ト キ シ ー 4 一 （ メ チルカ ルハ♦モ ィ ル ） シ ン ナ モ イ ルグ リ シル ] 一 N—メ チルア ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ペ ン ジノレ オ キ シ ] 一 2 —メ ト キ シ ー 1 ー メ チノレ ー 1 H—べ ン ズィ ミ ダゾ一ノレ
NMR (CDC1 a ) ： 3.02 (d, J=5Hz.3H). 3.27 (s, 3H),
3.55 (s.3H). 3.67 (dd, 4, 18Hz. IH), 3.93 (dd, J = 4, 18Hz. IH). 3.97 (s.3H). 4.19 (s, 3H), 5.65 (s.2H). 6.53 (d. J = 16Hz. IH). 6.69 (t- 1 ike. IH). 6.81-6.89 (m.2H). 7.03 (s-1 ike. IH). 7.11 (t, J-8Hz, IH), 7.23 (d. J=8Hz, IH),
7.30 (d. J-8Hz. IH), 7.47 (d. J=8Hz. IH), 7.55 (d. J=16Hz. IH). 7.79 (q-1 ike. IH). 8.21 (d,
Figure imgf000175_0001
(3) 4 一 [ 2 , 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チ ノレ ー N — [ 4 一 （ 2 - ォ キ ソ ピ ロ リ ジ ン一 1 ー ィ ノレ ） シ ンナモ イ ルグ リ シノレ ] ァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] - 2 — メ ト キ シ - 1 ー メ チノレ ー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾール
NMR (CDC1 S ) ： 2.11-2.22 (2H. m). 2.62 (2H. t.
J=7.5Hz). 3.27 (3H. s). 3.53 (3H. s). 3.66 (IH. dd. J«17. 4Hz). 3.88 (2H. t. J=7.5Hz), 3.94 (IH. d. J=14. 5Hz), 4.19 (3H, s), 5.65 (2H, s), 6.42 (IH. d. J=15Hz), 6.60 (IH. br t, J=5Hz). 6.81-6.88 (2H. m), 7.10 ( 1 H . t , J =7.5H z ) , 7.30 (IH. d. J=7.5Hz). 7.45-7.58 (4H. m). 7.66 (2H, d, J=7.5Hz)
(4) 4 一 [ 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N — [ 4 一 [ N — メ ト キ シ ァ セ チ ノレ ー N — （ 3 — ピ リ ジ ノレ メ チ ノレ ） ア ミ ノ ] シ ン ナ モ イ ノレ グ リ シ ノレ ] 一 N - メ チ ノレ ア ミ ノ ] ベ ン ジ ル ォ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 ー メ チ ノレ ー 1 H — ^： ン ズ イ ミ ダ ゾ ー ル
NMR (CDCI , . a ) ： 3.28 (3H, s), 3.34 (3H. s). 3.53 (3H. s). 3.68 (IH. dd. J = 17. 4Hz ). 3.80 (2H，s), 3.95 (IH. d. J = 14. 5Hz). 4.19 (3H. s). 4.89 (2H, s), 5.65 (2H. s). 6. 6 (IH. d. J=15Hz).
6.68 (IH. br s). 6.81-6.89 (2H. m). 6.99 (2H. d. J=7.5Hz). 7.11 (IH. t, J=7.5Hz). 7.20-7.33 (2H. m), 7.45-7.59 (4H. o). 7.67 (IH, br d.
J=7.5Hz). 8.37 (IH. br s). 8.51 (IH. d. J=5Hz)
(5) 4 — [ 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チ ノレ ー N — [ 4 一 [ ( E )— 2 —（ 4 一 ピ リ ジ ル ）ビ ニ ノレ ] シ ン ナ モ イ ル グ リ シ ノレ ] ァ ミ ノ ] ペ ン ジ ノレ オ キ シ ] - 2 - メ ト キ シ 一 1 ー メ チ ノレ ー 1 H — べ ン ズ ィ ミ ダ ゾー ル
NMR (CDC1 ,. <y ) ： 3.28 (3H. s). 3.52 (3H. s ). 3.68 (IH. dd. J = 17. 4Hz). 3.95 ( IH. d, J = 14. 5Hz). 4.19 (3H. s). 5.66 (2H. s). 6.50 (IH. d. J=15Hz). 6.64 (IH, br s). 6.80-6.88 (2H, m), 7.05 (IH. d, J = 15Hz). 7.11 (IH. t. J = 7.5Hz), 7.30 (IH. d. J=7.5Hz). 7.37 (2H. d. J=7.5Hz), 7. 5-7.61 (7H. m). 8.59 (IH. d, J=7.5Hz)
(6) 4 一 [ 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チノレ ー N —
[ 4 一 [ 2 — （ 4 一 ピ リ ジノレ ） ェチル ] シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ル ] ァ ミ ノ ] ベ ン ジル ォ キ シ ] - 2 — メ ト キ シ ー 1 ー メ チ ノレ ー 1 H — べ ン ズ イ ミ ダゾーノレ
N R (CDC1，， ） ： 2.91 (4H. br s). 3.27 (3H，s), 3.52 (3H, s). 3.65 (IH. dd. J=17, 4Hz), 3.94
(IH. d. J = 14, 5Hz). 4.19 (3H. s). 5.64 (2H. s), 6.43 (IH. d. J=15Hz). 6.61 (IH, br s). 6.81- 6.88 (2H. m). 7.02-7.18 (5H. m), 7.30 (IH, d. J=7.5Hz), 7.42 (2H. br d. J*7.5Hz), 7.48 (IH, d. J=7.5Hz). 7.54 (IH. d. J=15Hz). 8. 8 (IH. d.
J=7.5Hz)
(7) 4 一 [ 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チル ー N — [ ( E ) 一 3 — [ 6 — [ ( E ) 一 2 — （ 4 一 ピ リ ジル） ビ ニ ル ] ピ リ ジ ン一 3 - ィ ノレ ] ァ ク リ ロ イ ノレグ リ シル ] ァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 一メ チ ル 一 1 H — べ ン ズイ ミ ダゾール
NMR (CDC1，. ） ： 3.28 (3H. s ). 3.52 (3H, s), 3.68 (IH. dd. J»17. 4Hz). 3.96 ( IH. d. J=14. 5Hz), 4.19 (3H, s). 5.67 (2H. s). 6.58 (lH，d， J=15Hz ). 6.69 (lH. br s), 6.81-6.88 (2H. m). 7.11 (IH. t. J=7.5Hz). 7.30 (IH. d. J = 15Hz). 7.34 ( IH. d. J = 15Hz ), 7.39-7.51 (4H. m ) . 7.58 (IH, d. J=8Hz ), 7.62 (IH. d. J=8Hz). 7.82 (IH. br d. J=7.5Hz). 8.61 (2H. br d, J=7.5Hz), 8.74 (IH, br s)
(8) 4 一 [ 3 — [ N— [ ( E ) 一 3 — （ 1 一ァ セ チル ー 1 , 2 . 3 , 4 —テ ト ラ ヒ ド ロ キ ノ リ ン一 6 —ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シ ノレ] 一 N - メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 . 6 —ジ ク ロ 口 ペ ン ジ ノレ オ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 ー メ チノレ ー 1 H — べ ン ズ イ ミ ダゾール
NMR (CDC1，， ） ： 1.96 (π, 2Η), 2.23 (s, 3H), 2.73 ( t. J=7Hz.2H), 3.25 (s.3H). 3.52 (s.3H). 3.64 (dd. J=4. 16Hz, IH), 3.78 ( t. J=7Hz.2H). 3.93 (dd, 4， 16Hz. IH). 4.19 (s.3H). 5.15 (s.2H). 6. 2 (d. J = 16Hz. IH). 6.69 (br peak, IH), 6.80-
6.88 (m.2H). 7, 10 (t. J=8Hz, IH). 7.20-7.38 (π.4H), 7.43-7.58 (m.2H)
(9) 4 一 [ 3 - [ N - [ ( E ) - - ( 6 - ァ セ ト ア ミ ド一 5 — メ チ ノレ ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ノレグ リ シ ノレ ] - N - メ チ ノレ ア ミ ノ ] - 2 , 6 — ジ ク ロ 口 べ ン ジ ル ォ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ一 1 ー メ チ ノレ ー 1 H ： ン ズ ィ ミ ダゾー ル
NMR (CDC1 , . ^ ) ： 2.23 (s.3H). 2.31 (s.3H). 3.27 (s.3H). 3.51 (s.3H). 3.66 (dd. J=4. 18Hz. IH). 3.95 (dd, 4, 18Hz. IH). 4.17 (s.3H). 5.64 (s.2H). 6.48 (d, J=16Hz, IH), 6.79 (br peak. IH), 6.81-6.89 (m.2H). 7.10 ( t, J=8Hz. IH). 7.30 (d, J=8Hz. IH), 7. 3-7.56 (m, 2H), 7.65 (s-1 ike. IH), 7, 83 (br s, IH), 8.31 (s-1 ike. IH)
(10) 4 一 [ 2 . 6 — ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N — [ ( E ) 一 3 一 （ 6 — エ ト キ シ カ ノレ ボニル ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ） ァ ク リ ロ イ ルグ リ シノレ ] 一 N—メ チルァ ミ ノ ] ベ ン ジルォ キ シ ] - 2 - メ ト キ シ ー 1 ー メ チノレ ー 1 H — べ ン ズイ ミ ダ ゾール
N R (CDC1 d ) ： 1. 6 (t. J«7.5Hz.3Η). 3.27 (s.
3H)t 3.52 (s.3H). 3.70 (dd. J=4. 18Hz, IH), 3.90 (dd. J»4. 18Hz. IH). 4.17 (s.3H). 4.49 (q, J-7.5Hz, 2H), 5.65 (s.2H). 6.65 (d. J=16Hz. IH). 6.75 (t-1 ike. IH). 6.81-6.89 (m.2H).
7.11 (t. J«8Hz. IH). 7.31 (d. J=8Hz. IH). 7.48 (d. J=8Hz. IH), 7.61 (d. J»16Hz. IH). 7.93 (d. J=8Hz, IH), 8.13 (d. J=8Hz. IH). 8.35 (s-1 ike. IH)
(11) 4 一 [ 3 — [ N — [ ( E ) — 3 — （ 6 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン一 3 — ィ ル ） ア タ リ ロ イ ルグ リ シノレ] 一 N -メ チ ル ァ ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ペ ン ジ ノレオ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 ー メ チノレ ー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾール
隱 （CDC1 〉 ： 3,27 (3H. s). 3.54 (3H. s), 3.65 (IH. dd. J-17, 4Hz). 3.94 (IH. d. J=14. 5Hz). •s) 81 - '(HI *ZH8I 'fr=f 'ΡΡ) £6 '£ '(Ηΐ '2Η8Ι SZ
^=r *ρρ) S9 ·ε "(HE 'S ) eg ·ε *(Ηε *s) ·ε
'( HE *s ュ q) ΐ I ·£ '(He 's ュ q) 86 'Ζ ： ( つ） ■
ΛΙ - ^ 1 X - H ΐ - (
/ - ζ - ^ ( : [ ζ Λ( — Ν — [ Λ( Λ( y ^ 4- ^ ( ¾ ·、, , οζ , t ) - f ] - M ] 一 S — α α -一 9 · Ζ ] - (εΐ)
( ZHS Ί'ί
' Jq Ήΐ) 8£ ' L '(s ュ q *HI) 18 'L '(ZHSl = f 'P
•HI) OS ' L '(ZHS "Z = f *P Ήΐ) 8fr 'L '(^HS ' = f *P
•HI) 0£ ' L 4(m Ή2) 91 'Z-80 ' *(s Jq ΉΙ) 00 · SI '(^ ΉΖ) 68 ·9-ΐ8 ·9 '( s ュ q *HI) 09 ·9 *(ZHSl = f 'P
•HI) Of "9 '( s ΉΖ) S9 "S '(s 'ΗΕ) 6ΐ '
00 - -68■£ '(ZHfr * I = f *PP ΉΙ) 99 ·ε 4(s 'HE)
£2. ·ε '(s 'HS) 2Z '£ '(s 'HS) 02 'Z ： ( 5 1D0D) ■
ー ミ ベ 一 H I — , — 0T I - J? ^ / - I 一 [ ^ / ^ ：^ α α - 一 9 ' Ζ 一 [ c ^t ^ ^ - N - { ( ^ (\ ( y 4- ^ ^ ^ ^
-\ ^ - 2 - ^ - · ^ - ν ) - Ν ] - ε ] - ίΖΙ)
(s ュ q
'ΗΙ) 8ΐ '8 -(ΖΗ -i = f 'Ρ ^ ΉΙ) 19 Ί ΉΖ) S OS ' -Ζί' 'Ζ '(ΖΗ9 · = Γ 'Ρ Ήΐ) 0£ 'ί '(ZHS "Z = f
•HI) Οΐ - L *(ω *Η2) 88 ·9 - 18 ·9 '( s ュ q *HI)
9S ·9 '( ZHS Ί = ί 'P Ήΐ ) OS "9 '( ΖΗ9ΐ = Γ 'Ρ Ήί )
0S '9 '(s 'HZ) fr9 'S '(s 'HZ) 69 ^ '(s 'HS) 6
8 I
8ひ ΪΟ/SMf/XDd ISひ 0/96 OA 3H). 5.63 (s, 2H). 6.50 (d. J=16Hz. IH). 6.55 (t-1 ike. IH), 6.80-6.87 (m.2H). 7.10 ( t.
J=8Hz. IH). 7.30 (d. J=8Hz. IH), 7.38-7.61 (m, 6H)
実施例 18
製造例 15— （2)と 同様に して以下の化合物を得る。
(1) 4 一 [ 3 - [ N - [ ( E ) 一 3 - （ 6 - ァセ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ル ） ア タ リ ロ イ ノレグ リ シノレ ] 一 N - メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 べ ン ジ ノレ オ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 H —べ ン ズイ ミ ダゾー ル
隱 (CDC1 , . ί ) ： 2.21 (3H, s), 3.29 (3H, s), 3.59 (lH.br d. J=17Hz). 4.10-4.22 (4H. m). 5.30 (IH, d. J=10Hz), 5.59 (IH, d. J=10Hz). 6.48 (IH, d. J=15Hz). 6.78 (IH. br s). 7.83 (IH. d. J*7.5Hz), 7.12 (IH, t, J»15Hz), 7.20-7.29 (IH. m). 7.32 (IH, d. J«7.5Hz). 7.49 (IH. d.
J=7.5Hz). 7.65 (IH. d. J«15Hz). 7.85 (lH.br d. J«7.5Hz). 8.09 (IH. br s). 8.23 (lH. br d.
7- 5Hz). 8.37(1H. br s)
(2) 4 一 [ 3 - [ N - [ ( E ) 一 3 - * ( 6 -ァセ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ゾレ グ リ シ ル ] 一 N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 . 6 — ジ ク 口 口 ペ ン ジ ノレ オ キ シ ] 一 1 ー ェ チ ノレ ー 2 — メ ト キ シ ー 1 H — べ ン ズ ィ ミ ダ ゾー ル NMR (CDC1，， ） ： 1.35 ( t. J=7.5Hz.3H). 2.22 (s, 3H). 3.67 (dd. J»4. 18Hz. IH). 3.94 (dd. J=4. 18Hz, IH), 4.00 (q, J=7.5Hz.2H). 4.18 (s.3H). 5.64 (s, 2H), 6. 6 (d. J=16Hz. IH). 6.69 ( t- 1 ike, IH), 6.80-6.90 (m, 2H). 7.11 ( t, J=8Hz, IH), 7.30 (d, J=8Hz, IH), 7.44-7.58 (m, 2Η)·. 7.84 (dd. J=2. 8Hz. IH). 8.08 (s. IH), 8.20
(d, J=8Hz.1H)， 8.35 (d.2H)
(3) 4 一 [ 3 - [ N - [ ( E ) 一 3 - ( 6 - ァ セ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ ] 一 N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 . 6 - ジ ク ロ ロ ペ ン ジノレオ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 ー メ チノレ ー 1 H ： ン ズイ ミ ダゾール 隱 （CDC1，， ） ： 2.21 (3H，s), 3.28 (3H. s). 3.53 (3H, s), 3.66 (IH, dd. J = 17. 4Hz). 3.95 (IH, dd, J-17, 6Hz). 4.19 (3H. s). 5.66 (2H. s), 6.46 (IH, d, J-15Hz), 6.-68 (IH. t-1 ike). 6.80-6.88 (2H), 7.10 (IH. t, J=8Hz). 7.29 (IH. d. J=8Hz).
7.44-7.56 (2H), 7.83 (IH. dd, J*8. 2Hz). 8.07 (IH. br s). 8.20 (IH. d. J=8Hz). 8.35 (IH. br s)
(4) 4 一 [ 2 . 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 — [ N—メ チノレ ー N —
[ 4 一 （ メ チノレ力 ル バモ イ ル ） シ ン ナ モ イ ノレグ リ シノレ ] ァ ミ ノ ] ペ ン ジノレオ キ シ〕 一 2 —メ ト キ シ ー 1 ー メ チノレ 一 1 H一 ^： ン ズィ ミ ダ ゾール
NMR (CDC1 ,, ） ： 2.35 (s.3H). 2.51 (s.3H). 3.03 (d. J=5Hz.3H). 3.25 (s.3H). 3.55 (s.3H). 3.64 (dd. J=4. 16Hz. IH). 3.88 (dd. J=4. 16Hz. IH). 4.19 (s.3H). 5.41 (s.2H). 6.15 (br s. IH ). 6.53 (d, J = 16Hz.1H), 6.72 (br peak, 1H), 6.81- 6.89 (m.2H), 7.02-7.18 (m.3H). 7.50-7.62 (m. 3H). 7.75 (d. J=8Hz, 2H)
実施例 19
3 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 —ア ミ ノ ー N — （ 2 —メ ト キ シェ チ ノレ ） ァ ニ リ ン （ 271mg) の N , N—ジ メ チ ル ホルムア ミ ド （ 3 ml ) 溶液に窒素気流下 0 で で水索化ナ ト リ ウ ム ( 35.7mg) を加 え同温で 30分 K撹拌後、 塩化 3 - [ N - [ ( E ) 一 3 — （ 6 — ァ セ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ル ） ア タ リ ロ イ ノレ グ リ シ ノレ ] 一 N — メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一' 2 , 6 — ジ ク ロ 口 べ ン ジノレ （ 699mg) の Ν , Ν—ジ メ チル ホ ルムア ミ ド （ 5 ml ) 溶液を滴下 し、 1 時間 «拌する。 反応混合物を水に注ぎ、 ク ロ 口 ホルム で抽出する。 抽出 液 を 食塩水で洗浄 し 、 琉酸マ グネ シ ウ ム で乾燥後、 減 圧濃縮 して 3 — [ 3 — [ Ν — [ ( E ) — 3 — （ 6 —ァセ ト ア ミ ド ピ リ ジ ン一 3 — ィ ル） ァ ク リ ロ イ ルグ リ シル] 一 Ν—メ チ ルァ ミ ノ ] 一 2 . 6 — ジ ク ロ 口 べ ン ジルォ キ シ ] 一 2 — ア ミ ノ ー Ν — （ 2 — メ ト キ シ ェチル ） ァニ リ ン を含有す る残 ¾を得る。
得 ら れた残法の酢酸 （ 2 ml ) 溶液に テ ト ラ メ チル ォ ル ト カ ー ボナー ト （ 304mg) を 室温で加え、 20時間放 S す る 。 反応混合物を濃縮 し、 残 ¾を シ リ カ ゲルカ ラ ム ク 口 マ ト グラ フ ィ （ ク ロ ロ ホノレ 厶 ： メ タ ノ ーノレ = 50 : 1、 v/v) で «Κし て 4 一 [ 3 — [ N - [ ( E ) 一 3 — （ 6 一ァ セ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ノレグ リ シ ノレ ] 一 N - メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 . 6 - ジ ク ロ ロ べ ン ジ ル ォ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 一 （ 2 — メ ト キ シ ェ チ ル ） 一 1 H—べ ン ズイ ミ ダゾール （ 96mg ) を得 る。
NMR (CDC13 . ί ) ： 2.23 (s, 3H). 3.27 (s, 3H). 3.32 (s.3H). 3.62-3.73 (m.2H). 3.95 (dd. J=4,
18Hz, lH), 4.13 ( t, J=7Hz, 2H), 4.20 (s.3H). 5.65 (s, 2H), 6.46 (d, J=16Hz.1H). 6.67 ( t-1 ike.1H), 6.83 (d. J=8Hz.1H). 6.92 (d, J=8Hz.1H). 7.10 ( t. J=8Hz.1H). 7.30 (d, J=8Hz, 1H). 7.45-7.58 (m, 2H), 7.85 (dd. J=8. 2Hz.
1H), 8.06 (s.1H), 8.21 (d. J = 8Hz.1H), 8.35 (d. J=.2Hz.1H)
実施例 20
3 - [ 2 , 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 — [ N - [ 4 一 （ メ チル カ ノレバモ イ ノレ ） シ ンナモ イ ルグ リ シル ] 一 N—メ チルァ ミ ノ ] ペ ン ジノレオ キ シ ] 一 2 — ア ミ ノ ー N—メ チノレア二 リ ン （ 65.3mg) 、 1 , 1 ·ー チォカ ノレボニル ジ イ ミ ダゾー ル （ 33.0mg) お よ び無水テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 0.7ml ) の 混合物 を 室温で 7 時間 Jt袢後、 ク ロ 口 ホ ル ム で希釈 し 、 水お よ び食塩水で洗浄す る。 有機層 を硫酸マグネ シ ゥ 厶 で乾燥後減圧濃縮 し、 残渣 を ジ ェチルエ ー テルで洗 浄 し て 、 4 一 [ 2 . 6 — ジ メ チ ノレ ー 3 — [ N — [ 4 - ( メ チノレ カ ノレ バ モ イ ル ） シ ン ナ モ イ ノレグ リ シ ノレ ] 一 N — メ チ ノレア ミ ノ 〗 ペ ン ジ ノレオ キ シ ] - 2 - メ ノレ力ブ ト 一 1 ー メ チノレ ー 1 H—べ ン ズ イ ミ ダゾーノレ （ 51.8mg) を淡掲 色固体 と し て得る。
rap ： 278.5 - 292t
NMR (DMSO-d,. d ) ： 2.26 (3H, s). 2. 2 (3H, s),
2.79 (3H, d, J=4.5Hz), 3.11 (3H. s). 3. 9 (1H, dd, J = 16.5. 4.5Hz), 3.63 (3H, s), 3.71 (lH, dd，
J = 16.5. 4.5Hz). 5.23 (1H, d, J = ll. OHz). 5.30 (1H. d. J = ll.0Hz). 6.90 (1H. d. J = 16. OHz), 7.03 (1H, d. J=8.5Hz). 7.09 (1H. d. J=8.5Hz), 7.20 (1H. t. J=8.5Hz). 7.25 (1H. d. J = 8.5Hz). 7.31 (1H. d. J=8.5Hz). 7.44 (1H. d. J = 16. OHz). 7.64
(2H, d. J=8.5Hz). 7.85 (2H. d. J=8.5Hz), 8.27 (1H. t. J»4.5Hz). 8.48 (1H. q. J=4.5Hz)
実施例 21
4 一 [ 2 , 6 — ジ メ チル ー 3 — [ N— [ 4 一 （ メ チル カ ノレバモ イ ノレ ） シ ン ナモ イ ル グ リ シ ル ] 一 N—メ チ ルァ ミ ノ ] ペ ン ジノレオ キ シ ] 一 2 — メ ルカブ ト 一 1 一メ チル 一 1 H—べ ン ズイ ミ ダゾール （ 34.9mg) 、 炭酸カ リ ウム ( 10. lmg) お よ び N . N— ジ メ チ ル ホ ノレ厶 ア ミ ド （ 0.4 ml ) の混合物に室溫で沃化メ チ ル （ 4 1 ) を加え、 16 時閲撹抨す る。 反応混合物を水に注 ぎ、 ク ロ 口 ホルムで 抽出する。 抽出液を水お よび食塩水で洗浄 し、 硫酸マグ ネ シ ゥムで乾燥後、 ¾圧«縮す る。 残 ¾を分取用薄層 ク 口 マ ト グ ラ フ ィ （ 酢酸ェ チノレ ： メ タ ノ ール = 10 : 1 , v/v) で « Κ して、 4 一 [ 2 . 6 — ジ メ チノレ ー 3 — [ N - [ 4 一 （ メ チノレ カ ノレバモ イ ノレ ） シ ン ナモ イ ノレ グ リ シル ] 一 N —メ チ ル ァ ミ ノ ] ベ ン ジル ォ キ シ ] 一 1 - メ チノレ ー 2 ー メ チノレチ ォ ー 1 H ： ン ズ ィ ミ ダゾール （ 21.2mg) を得る 。
mp ： 224.0 - 225.0で
NMR (DMS0-d«. ^ ) ： 2.30 (3H. s), 2.43 (3H, s),
2.67 (3H. s). 2.77 (3H. d. J=5.5Hz), 3.09 (3H. s). 3.48 (1H. dd, J=16.5. 5.5Hz). 3.63 (3H, s). 3.64 (1H, dd, J = 16.5, 5.5Hz ). 5.35 (2H. s).
6.87 (1H. d, J = 16.0Hz), 6.90 (1H. m), 7.07-7.15 (2H, m). 7.23 (1H, d. J=8.5Hz). 7.30 (1H. d.
J=8.5Hz). 7.40 (1H. d. J=16.0Hz). 7.61 (2H. d. J=8.5Hz). 7.83 (2H. d, J=8.5Hz), 8.23 (1H. t. J=5.5Hz). 8.47 (1H. q. J=5.5Hz)
実施例 22
4 一 [ 3 - [ N - [ ( E ) 一 3 - （ 6 -ァセ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 - ィ ノレ） ア タ リ ロ イ ノレダ リ シル ] - N - メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 . 6 — ジ ク ロ 口 べ ン ジノレオ キ シ ] - 2 ー メ ト キ シ ー 1 H ： ン ズ ィ ミ ダ ゾール （ lOOmg) お よ び塩化 2 — ジ メ チ ル ア ミ ノ エ チ ル塩酸塩 （ 26.5mg) の N , N — ジ メ チ ノレ ホ ノレ ムア ミ ド （ 2 ml ) 溶液に、 室温で 炭酸カ リ ウ ム （ 92.5mg) を 加 え 、 同 iSで 28時間 if 拌す る 。 反応混合物を水に注ぎ、 ク ロ 口 ホルム で抽出する。 抽出液を水お よ び食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シウムで 乾燥後、 減 E«½す る。 残 ¾を分取用薄層 ク ロ マ ト ダラ フ ィ で W l¾ して、 4 一 [ 3 — [ N - [ ( E ) 一 3 — ( 6 Z - [ "SF ^ - ベ α α ^ 一 9 · 2 — [ Ζ ミ 丄 SZ ^ - - I / · ^ / y a d ^ J. ( - ε - ベ - 3
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8.noS dr/ 3d ISひ 0/96 ΟΛ 6.41 ( IH, d. J = 15Hz ), 6.49 ( lH. br s ), 6.80 ( IH, d, J=7. 5Hz ). 7. 10-7.44 (14H. m), 7. 50 (IH. d. J=15Hz). 7.85 (IH. dd. J=7. 5. 2Hz), 8.03 (IH. br s). 8.23 (IH, br d. J=7. 5Hz). 8.36 (IH. br s )
実施例 24
( 1 ) 製造例 13— （5) と 同 様 に し て 、 4 一 [ 3 — [ N — [ ( E )— 3 — （ 6 — ァ セ ト ア ミ ド ピ リ ジ ン - 3 — ィ ル） ァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シ ノレ ] 一 N - メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 , 6 ー ジ ク ロ 口 ペ ン ジ ノレ オ キ シ ] - 1 - [ 2 - ( 第三級プ チ ノレ ジ フ エ ニ ノレ シ リ ノレ オ キ シ ） ェ チ ノレ ] 一 2 — メ ト キ シ
- 1 H 一 ^； ン ズ イ ミ ダ ゾール か ら 、 4 一 [ 3 — [ N — [ ( E ) 一 3 — （ 6 — ァ セ ト ア ミ ド ピ リ ジ ン一 3 — ィ ル ） ア タ リ ロ イ ノレ グ リ シノレ ] 一 N - メ チ ノレ ア ミ ノ ] - 2 , 6 - ジ ク ロ ロ ベ ン ジル ォ キ シ 〗 一 1—— （ 2 - ヒ ド ロ キ シ ェチル ） 一 2 — メ ト キ シ ー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾ一 ノレを得 る。
NMR (CDC , ） ： 2.21 (3H. s). 3.27 (3H. s). 3.69 ( IH. dd. }Ί7. 4Hz ). 3.87-4.00 (3H. m ) . 4.09- 4. 19 (5H. m). 5.64 (2H. s). 6. 7 (IH. d.
J = 15Hz ). 6.75 (IH. br s). 6.85 ( IH. d,
J=7.5Hz). 6.94 (IH. d. J=7.5Hz), 7. 10 (IH. t. J=7.5Hz ). 7.30 (IH. d. J=7. 5Hz ). 7.48 ( IH. d. J = 7.5Hz ). 7.51 ( IH. d. J = 15Hz ). 7.82 (IH. br d. J=7.5Hz). 8.09 (IH. br s ). 8. 19 ( IH. br d. J=7.5Hz ), 8.30 (1H， br s)
(2) 製造例 13— （5)と 同様 に し て 、 7 — [ 3 — [ N — [ ( E ) 一 3 — （ 6 — ァ セ ト ア ミ ド ピ リ ジ ン一 3 — ィ ル ） ア タ リ ロ イ ル グ リ シ ノレ ] 一 N —メ チ ノレア ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ペ ン ジノレ オ キ シ ] - 1 一 [ 2 — （第三 級ブチ ノレ ジ フ ヱ ニル シ リ ノレオ キ シ ） ェチル〗 一 2 — メ ト キ シ ー 1 H—べ ン ズイ ミ ダゾールか ら 、 7 — [ 3 — [ N 一 [ ( E ) 一 3 — （ 6 — ァ セ ト ア ミ ド ビ リ ジ ン一 3 — ィ ル ） ァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シ ル ] 一 N—メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ペ ン ジノレ オ キ シ ] 一 1 一 （ 2 — ヒ ド ロ キ シ ェチル ） 一 2 — メ ト キ シ ー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾ一 ノレを得 る。
NMR (CDC1 S ) ： 2.21 (3H. s). 3.29 (3H. s), 3.64- 3.74 (3H. m). 3.80 (IH. d. J-5Hz). 4.12-4.21 (5H. m). 5.43 (IH. d. J-lOHz). 5.49 (IH. d. J=10Hz). 6. 5 (IH. d, J«15Hz). 6.78 (IH, br t, J=5Hz). 6.81 (IH. d. J*7.5Hz). 7.11 (IH, t.
J=7.5Hz). 7.24 (IH. d. J-7.5Hz). 7.36 (IH. d, J=7.5Hz). 7.53 (IH. d. J=15Hz). 7.58 (IH. d. J=7.5Hz). 7.84 (IH. br d. J«7.5Hz), 8.02 (IH. br s). 8.22 (lH. br d. J=7.5Hz). 8.35 ( IH.
br s )
実施例 25
4 一 [ 3 — [ N — [ ( E ) 一 3 — （ 6 — エ ト キ シカ ル ポ ニ ノレ ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シ ノレ ] 一 N —メ チ ノレ ア ミ ノ ] 一 2 , 6 - ジ ク ロ ロ ペ ン ジノレオ キ シ ] 一 2 —メ ト キ シ ー 1 ー メ チ ノレ ー 1 H—べ ン ズイ ミ ダ ゾーノレ （ 304mg ) のエ タ ノ ール溶液に 1 N水酸化ナ ト リ ゥ 厶水溶液 （ 0.5ml ) を加え、 室温で 1.5時間 fit拌する。 溶媒を留去 し、 残 ¾に水を加え、 1 N塩酸で pH 4 に調整 す る。 ク ロ 口 ホル ム で抽出 し、 有機層 を乾燥後、 減圧濃 縮す る。 残 ¾にァセ ト ニ ト リ ルを加え、 ^取 し て、 4 一
[ 3 — [ N - [ ( E ) — 3 - ( 6 - カ ル ボキ シ ピ リ ジ ン - 3 - ィ ノレ ） ア タ リ ロ イ ノレグ リ シノレ ] 一 N - メ チノレ ア ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ベ ン ジル ォ キ シ ] 一 2 - メ ト キ シ ー 1 ー メ チル ー 1 H—べ ン ズ ィ ミ ダゾール （ 195mg) を得 。
N R (CDCl ,-CD J OD. S ) ： 3. 25 (s, 3H). 3. 53-3. 68 (m.4H). 4.00 (d, J = 16Hz. 1H). 4. 14 (s, 3H).
5.52-5.63 (π.2H). 6.76-6.96 (π, 3H). 7. 15
( t. J=8Hz. 1H), 7.48-7.61 (m.4H), 8.02-8.20 (α.2H)
実施例 26
4 - [ 3 — [ N— [ ( E ) 一 3 - ( 6 - カ ル ボキ シ ピ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シ ル ] 一 N - メ チ ル ァ ミ ノ ] - 2 , 6 — ジ ク ロ 口 べ ン ジ ゾレオ キ シ ] - 2 — メ ト キ シ ー 1 ー メ チ ル ー 1 H — べ ン ズ イ ミ ダゾーノレ （ 90 mg) お よ び 4 - ア ミ ノ ビ リ ジ ン （ 14.3mg) の N , N—ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 2 ml ) 溶液 に 1 ー ェ チ ノレ ー 3 — ( 3 — ジ メ チ ノレア ミ ノ ブ ロ ビノレ ） 力 ノレポ ジ イ ミ ド迮酸塩 ( 31.7mg) お よ び 1 ー ヒ ド ロ キ シベ ン ゾ ト リ ア ゾール ( 26.4ng) を 室温で加え、 1 日 放 S後、 50で で 8 時間撹 拌す る。 反応液を水に注 ぎ、 醉酸ェチ ルで抽出する。 柚 出液を水、 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥ ム水溶液お よ び食塩水 で洗浄 し、 硫酸マグネ シ ウムで乾燥後、 滅圧濃接する。 残逮を分取用薄層 ク ロ マ ト グ ラ フ ィ （ ク ロ 口 ホルム ： メ タ ノ ール - 12 ： 1 , v/v) で精製 して、 4 - [ 2 , 6 - ジ ク ロ ロ ー 3 — [ N—メ チル ー N— [ ( E ) 一 3 — [ 6 — ( 4 一 ピ リ ジ ノレ カ ノレ バモ イ ノレ ） ビ リ ジ ン一 3 — ィ ノレ ] ァ ク リ ロ イ ノレ グ リ シ ノレ ] ァ ミ ノ ] ペ ン ジ ノレ オ キ シ ] -
2 ー メ ト キ シ ー 1 ー メ チノレ ー 1 H — べ ン ズィ ミ ダゾール ( 7.8mg) を得る。
NMR (CDC1 ,. ί ) ： 3.27 (s.3H). 3.56 (s.3H), 3.61 (dd. J«4. 18Hz, 1H). 3.96 (dd. J«4. 18Hz, 1H). 4.19 (s, 3H). 5.65 (s, 2H)， 6.67 (d. J=16Hz.
1H), 6.81-6.90 (m.3H). 7.11 (t. J=8Hz.1H), 7.30 (d. J = 8Hz, 1H), 7. 8 (d. J=8Hz.1H). 7.58- 7.76 (m, 3H). 7.98-8.07 (m.1H). 8.27 (d.
J=8Hz.1H), 8.48-8.73 (m.3H)
実施例 27
実施例 26と 同様に して、 4 一 [ 3 — [ N - [ ( E ) 一
3 - ( 6 — 力 ノレ ボキ シ ビ リ ジ ン一 3 - ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ル グ リ シ ノレ ] 一 N —メ チ ノレア ミ ノ ] 一 2 , 6 —ジ ク ロ 口 ベ ン ジルォ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 ー メ チル ー 1 H - ベ ン ズ ィ ミ ダ ゾー ルお よ び 2 —ア ミ ノ メ チ ノレ ビ リ ジ ン か ら 4 一 [ 2 , 6 — ジ ク ロ 口 一 3 - [ N—メ チ ノレ ー N — [ ( E ) - 3 - [ 6 - ( 2 — ピ リ ジ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ ） ピ リ ジ ン 一 3 — ィ ノレ ] ァ ク リ ロ イ ノレグ リ シノレ ] ァ ミ ノ ] ベ ン ジノレオ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ一 1 ー メ チノレ ー 1 H —べ ン ズイ ミ ダゾール を得る。
隨 (CDC1 ^ ) ： 3.28 (s, 3H), 3.53 (s.3H). 3.69 (dd. J=4, 18Hz. IH). 3.95 (dd. J=4. 18Hz. IH), 4.20 (s.3H). 4.80 (d. J=5Hz.2H). 5.66 (s.2H). 6.62 (d, J = 16Hz. IH), 6.73 ( t-1 ike. IH). 6.83- 6.88 (m, 2H). 7.11 ( t, J=8Hz. IH), 7.21 (dd.
J=6. 8Hz. IH). 7.27-7.36 (m, 2H). 7.49 (d, J=8Hz. IH). 7.62 (d, J = 16Hz. IH). 7.68 (t. J=8Hz. IH). 7.96 (d. J=8Hz. IH). 8.22 (d. J=8Hz. IH). 8.61 (d. J = 5Jiz. IH). 8.69 (d, J=2Hz. IH). 8.90 (t-1 ike. IH)
実施例 28
4 一 [ 3 — [ N - [ ( E ) 一 3 — （ 6 —ア ミ ノ ビ リ ジ ン ー 3 — ィ ノレ ） ァ ク リ ロ イ ノレグ リ シ ノレ ] 一 N—メ チノレア ミ ノ ] 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 ペ ン ジ ノレ オ キ シ ] 一 2 — メ ト キ シ ー 1 一メ チ ゾレ ー 1 H ： ン ズ イ ミ ダ ゾー ル （ lOOmg) お よ び ト リ エ チ ノレ ア ミ ン （ 53.3mg) の ジ ク ロ ロ メ タ ン ( 2 ml ) 溶液に永冷下 2 — メ チ ル ー 3 — ピ リ ジ ン カ ノレ ボ ン酸ク ロ リ ド塩酸塩 （ 74.2mg) を加え、 同温で 15分間、 次いで室 で 3 時間 ft拌す る。 反応液を濃縮 し、 を メ タ ノ ール （ 3 ml ) に溶解 し、 1 N水酸化ナ ト リ ウム水 溶液 （ 0.5ml ) を 加 え、 1 時間 ffi拌す る 。 反応液にク ロ 口 ホルム を加え、 水お よ び食塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シ ゥ 厶 で乾燥後、 減圧港縮す る 。 残渣を 分取用薄屠 ク 口 マ ト グラ フ ィ （ ク ロ ロ ホノレ厶 ： メ タ ノ ーノレ = 10 : 1， v/v) で精製 して、 4、一 [ 2 . 6 - ジ ク ロ ロ ー 3 - [ N — メ チル一 N— [ ( E ) - 3 - [ 6 - ( 2 —メ チル ピ リ ジ ン ー 3 — 力 ノレボキサ ミ ド ） ピ リ ジ ン 一 3 — ィ ノレ ] ァク リ ロ イ ノレグ リ シノレ ] ァ ミ ノ ] ペ ン ジノレオ キ シ ] 一 2 - メ ト キ シ ー 1 ー メ チル ー 1 H—べ ン ズ ィ ミ ダゾール （ 99mg) を得る。
NMR (CDC1，. ） ： 2.75 (3H. S). 3.28 (3H. S ), 3.52 (3H. S), 3.68 (1H. dd. J=17. 4Hz), 3.94 (1H. d. J = 14. 5Hz). 4.18 (3H. s), 5.65 (2H. s). 6.50 (1H. d, J*15Hz). 6.70 (1H. br s). 6.80-6.89 (2H. a). 7.11 (1H. t. J«7.5Hz), 7.20-7.33 (2H, m). 7.48 (1H. d. J-7.5Hz), 7.53 (1H. d. J=15Hz). 7.84 (1H, br d. J«7.5Hz). 7.92 (1H. br dd, J«7.5. 3Hz). 8.32-8.46 (3H. o). 8.63 (12H. br d, J=2Hz)
実施例 29
(1) 2 — ヒ ド ロ キ シ ー 3 —メ ト キ シベ ン ズァノレデ ヒ ド ( 6.08 g ) 、 ブロ モ舴酸ェチル （ 4.9nl ) お よび炭酸力 リ ウ ム （ 12.14 g ) の N . N—ジ メ チ ル ホ ル ム ア ミ ド （ 30 ml ) 溶液を室温で 2 時間 «拌する。 反応液に水を加え、 析出 した結晶を ΪΡ取 し、 エ タ ノ ールで再結晶 して、 2 — エ ト キ シ カ ル ボニノレ メ ト キ シ ー 3 — メ ト キ シ ベ ン ズアル デヒ ド （ 5.04 g ) を得 る 。
mp ： 75. 1 - 76.2で
NMR (CDC1 5· ) ： 1.28 (3Η. t. J=7.5Hz). 3.90 (3H, s). 4.23 (2H. q. J=7.5Hz). 4.84 (2H. s ), 7. 15
(2H. d, J=7.5Hz). 7.46 (1H. t. J=5Hz), 10.46 (1H. s)
(2) 2 - エ ト キ シ カ ノレ ボニノレ メ ト キ シ ー 3 —メ ト キ シべ ン ズアルデヒ ド （ 2.00 g ) お よ びカ リ ウム第三級ブ ト キ シ ド （ 963mg) の テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 20ml ) を氷冷下 で 1 時間 fit拌す る。 反応液に水を加え、 1 N塩酸で中性 と し、 酢酸ェ チルで抽出す る。 抽出液を水お よ び食塩水 で洗浄 し、 硫酸マグネ シ ウムで乾燥後、 減圧港縮する。 残 ¾を フ ラ ッ シ ュ ク ロマ ト グラ フ ィ （ n —へキサ ン ： 酢 酸ェ チ ル - 7 ： 1 ， v/v) で W製 し て、 2 —エ ト キ シカ ルボニルー 7 —メ ト キ シベ ン ゾフ ラ ン （360mg)を得る。
mp ： 85で
隱 (CDC1 ,. ί ) ： 1.42 (3Η. t, J=7.5Hz). 4.04 (3H. s ). 4.45 (2H. q. J=7.5Hz). 6.92 (1H. dd. J=7 and 4Hz ). 7. 18-7.30 (2H. m). 7. 54 ( 1H. s )
(3) 2 一エ ト キ シ カ ノレ ボニル ー 7 —メ ト キ シベ ン ゾフ ラ ン （ 360mg) 、 水素化ホ ウ 素 リ チ ウ ム （ 36mg) お よ びテ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン （ 4 ml ) の混合物を室溫で一晚、 次い で 50で で 8 時 攬拌す る。 反応混合物に飽和塩化ア ンモ ニ ゥ ム水溶液を加え、 酢酸ェチ ルで抽出す る。 抽出液を 飽和塩化ア ン モニ ゥ ム水溶液お よ び食塩水で洗浄 し、 硫 酸マグネ シ ウ ムで乾燥後、 減圧滠缩す る。 残渣を フ ラ ッ シュ ク ロマ ト グラ フ ィ （ ri >キサ ン一酢酸ェチル） で 精製 して、 2 — ヒ ド ロ キ シメ チノレー 7 —メ ト キ シベン ゾ フ ラ ン （ 310rag) を得る。
NMR (CDC1 a, ^ ) ： 1.98 (1H, t. J=6Hz). 4.01 (3H, s), 4.79 (1H. d. J=6Hz), 6.67 (lH, s), 6.81 (1H. m).
7. 12 (1H. dd. J=8 and 5Hz). 7. 18 (1H. dd. J=8 and 5H z )
(4) 2 —ヒ ド ロ キ シメ チノレ ー 7 —メ ト キ シベ ン ゾフ ラ ン.
( 300mg) 、 シァ ノ 水素化ホ ウ素ナ ト リ ウム （ 796mg) お よ び沃化亜鉛 （ 809mg) の ジ ク ロ ロ ェタ ン （ ΙΟπΙ ) 中混 合物を 室温で 2 時間 «拌 し、 次いで 1 夜 «流す る。 反応 液に ク ロ 口 ホルムお よび水を加え、 分取 した有機層 を食 塩水で洗浄 し、 硫酸マグネ シウムで乾燥後、 «圧濃縮す る。 残 ¾を フ ラ ッ シュ ク ロマ ト グラ フ ィ （ π —へキサン ： 齚酸ェチル - 15 : 1 , v/v) で精製 して、 7 —メ ト キ シ ー 2 —メ チノレべン ゾフ ラ ン （ 95ng) を得る。
NMR (CDCl，， ） ： 2. 8 (3H. s). 4.00 (3H. s ). 6.36 (1H. br s). 6.73 (1H, dd, J = 17 and 4Hz ). 7.07-
7. 13 (2H, m), 7.26 (1H. s)
(5) 製造例 1 一 （4)と 同様に し て、 7 — ヒ ド ロ キ シ ー 2 ー メ チ ノレベ ン ゾ フ ラ ン を得る。
NMR (CDC1 i f S ) ： 2.46 (3H, s), 5.22 (1H. s). .6.37 (lH. br s). 6.70-6.81 (1H. m). 6.99-7. 11 (2H， m)
(6) 実施例 9 と 同様に し て、 7 — ヒ ド ロ キ シ - 2 - メ チ ルベ ン ゾフ ラ ン お よ び臭化 3 — （ N - ァ セ チル ー N — メ チ ノレ ア ミ ノ ） 一 2 , 6 — ジ ク ロ 口 べ ン ジ ノレ か ら 、 7 — [ 3 — （ N—ァ セ チ ノレ ー N —メ チ ノレ ア ミ ノ ） 一 2 , 6 — ジ ク ロ ロベ ン ジルォ キ シ ] 一 2 — メ チノレべ ン ゾフ ラ ン を τ%·る。
mp ： 114 - 116で
NMR (CDC1，， ） ： 1.83 (3H. s ). 2, 46 (3H. s ), 3.20 (3H. s). 5.54 (2H. s). 6.48 (IH. br s). 6.90 (IH, dd. J=6 and 3Hz), 7.06-7.18 (2H, m). 7.28 (IH. d, J=8Hz). 7.56 (IH, d. J=8Hz)

Claims

請求の範囲
一般式
Figure imgf000199_0001
[式中、 式 5) は 、 式
Figure imgf000199_0002
または
Figure imgf000199_0003
で示さ れる基、
X は 0、 S ま たは N— R ' 、
R 1 は低級ア ルキル基、 ハ ロ低級ア ルキ ル基、 低級アル キ ノレ ア ミ ノ 低級ア ル キ ル基、 ヒ ド ロ キ シ低級ア ル キ ル 基、 低級ア ル コ キ シ低級ア ルキ ル基、 低級ア ル コ キ シ 基、 低級アルキルチ オ基、 低級アルキルア ミ ノ 基、 ァ シ ル低級ア ル キ ル基、 ァ シ ル基、 ヒ ド ロ キ シ基、 メ ルカ プ ト 基、 ァ リ ール基 ま たはアル低級アルキル基で、
R 5 は水素、 低級ア ル キ ル基、 ハ ロ低級ア ル キ ル基、 低 級ァノレ キ ルア ミ ノ 低級ァノレ キ ノレ基、 ヒ ド ロ キ シ低級アル キ ル基、 低級ア ルコ キ シ低級ア ル キ ル基、 低級ア ルコ キ シ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルア ミ ノ 基、 ァ シル低級ア ル キ ル基、 ァ シ ル基、 ァ リ ール基ま たはアル 低級アルキル基を意味す る か ま たは、
R 1 と R s が結合 し て、 0 、 S ま たは N を含有 して も よ い低級ア ル キ レ ン基 ま たは 0 、 S ま たは N を含有 して も よ い低級ア ルケニ レ ン基を形成す る 、
R ' は水索、 ハ ロ ゲ ン 、 低級ア ルキ ル基ま たは低級アル コ キ シ基、
R 1 はハ ロ ゲ ン 、 低級ア ルキル基 ま たは低級ア ルコ キ シ 基、
R A は ¾当な S换基を有 して いて も よ いア ミ ノ 基、
R · は低級ア ルキ ル基ま たはァ シ ル低級ア ル キル基、 A は低級ア ル キ レ ン基を それぞれ意味す る ]
で示 さ れ る複 ¾環化合物お よ びそ の塩。
2 . 式
Figure imgf000200_0001
が式
Figure imgf000201_0001
で示さ れ る基であ る 靖求の範囲第 1 項に記載の化合物。
3 . R s が低級アルキル基、 R ： が水素、 ハロ ゲン ま た は低級アルキル基、 R ， がハ ロ ゲ ン ま たは低級アルキル 基、 R 4 が式
Figure imgf000201_0002
[式中、 R · は水素ま たは低級アルキル基、 R 7 はァ シ ル基を それぞれ意味す る ]
で示される基、 お よ び Aがメ チ レ ンであ る 靖求の範囲第 2 項に記載の化合物。
4 . R * が式
R 6
N
[式中、 R · は水素ま たは低級アルキル基、 R ， は低級 ア ルカ ノ ィ ル基 ； ア ミ ノ 酸残基 ； ま たは低級ア ルキル、 ァ ノレカ ノ ィ ノレ 、 ハ ロ低級ア ルカ ノ ィ ル、 ァ ノレ低級ァ ノレ力 ノ ィ ル、 ァ ロ イ ル、 换されて いて も よ い複素環低級ァ ル カ ノ ィ ル 、 低級ア クレ ケ ノ ィ ル 、 ァノレ低級ア ル ケ ノ ィ ル、 低級ア ルコ キ シア ル低級アルケ ノ ィ ル、 低級ア ルキ レ ン ジォ キ シア ル低級ア ルケ ノ ィ ノレ、 二 ト 口 ア ル低級ァ ル ケ ノ ィ ノレ 、 シ ァ ノ ア ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ、 ハ ロ ア ノレ低 級ア ルケ ノ ィ ノレ 、 ヒ ド ロ キ シア ル低級ァノレケ ノ ィ ノレ、 ヒ ド ロ キ シ低級ア ル コ キ シア ル低級ア ルケ ノ ィ ノレ、 ァ ミ ノ 低級ァ ノレ コ キ シア ル低級ア ルケ ノ ィ ル、 低級ア ルキルァ ミ ノ 低級ア ルコ キ シアル低級ア ルケ ノ ィ ル、 褸索環低級 ァゾレ コ キ シァノレ低級ア ル ケ ノ ィ ノレ 、 ォ キ ソ を有 していて も よ ぃ複素環ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル、 複索環低級ア ル キ ル ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル 、 複素環低級ア ル ケ ニ ル ア ル低 級ァノレケ ノ ィ ノレ 、 ア ミ ノ アノレ低級ァノレケ ノ ィ ノレ、 低級ァ ル キ ル ァ ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル、 ァ リ ー ル部分が低 級アルキル ま たは低級アルコ キ シで置換さ れて いて も よ い低級ァノレ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ ァノレ低級ァノレ ケ ノ ィ ノレ、 N - (低級ア ルカ ノ ィ ル ） 一 N— （低級アルキ ル ） ア ミ ノ ア ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ル、 シ ク ロ アノレ キ ノレ低級ァ ノレカ ノ ィ ル ア ミ ノ ア ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ル、 シ ク ロ ア ノレ キ ノレ カ ノレ ボニ ル ア ミ ノ ア ノレ低級ア ル ケ ノ ィ ル、 低級ア ル ケ ノ ィ ノレア ミ ノ ア ル低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ 、 低級ア ルコ キ シ カ ノレ ボニ ルァ ミ ノ ア ル低級ァ ノレケ ノ ィ ノレ 、 ヒ ド ロ キ シ低級ア ルカ ノ ィ ノレ ア ミ ノ ア ノレ低級ア ル ケ ノ ィ ノレ 、 低級ア ル コ キ シ低級ァ ル カ ノ イ ノレ ア ミ ノ ア ル低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ 、 ハ ロ 低級ア ル カ ノ イ ノレ ア ミ ノ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ 、 ァ ミ ノ 低級ア ル カ ノ イ ノレ ア ミ ノ ァノレ低級ア ル ケ ノ ィ ノレ 、 低級ア ル キ ルァ ミ ノ 低級ァ ノレ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ ア ル低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ、 低 級ァノレ カ ノ イ ノレ ア ミ ノ 低級ァノレ カ ノ ィ ルァ ミ ノ ア ル低級 ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ、 力 ノレ ボキ シ低級ァ ノレカ ノ ィ ノ^ァ ミ ノ ア ル 低級ア ル ケ ノ ィ ル、 低級ア ル コ キ シ カ ル ボニ ル低級アル カ ノ ィ ルァ ミ ノ アル低級ァ ノレケ ノ ィ ノレ、 @級アル コ キ シ カ ル ボニル低級アル ケ ノ ィ ルァ ミ ノ アル低級ア ルケ ノ ィ ノレ、 ハ ロ低級アル コ キ シ カ ノレボニルァ ミ ノ ア ル低級アル ケ ノ ィ ル 、 换 されて いて も よ い複素環低級ア ルカ ノ ィ ル ァ ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ノレ、 ァ ロ イ ノレ ア ミ ノ ア ル低 級ア ルケ ノ ィ ル、 置換されて い て も よ い複素環カ ルボ二 ルァ ミ ノ アル低級アルケ ノ ィ ル、 低級アル キルス ルホ二 ル ァ ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ノレ、 N— （低級ア ル コ キ シ 低級ア ルカ ノ ィ ノレ ） 一 N— （低級ア ルキル ） ア ミ ノ アル 低級ア ル ケ ノ イ クレ 、 N — （低級ァ ノレカ ノ ィ ノレ ） 一 N — (複索環低級アルキル ） ア ミ ノ アル低級ア ルケ ノ ィ ル、 N - (低級ア ルカ ノ ィ ル ） 一 N— （低級ア ル コ キ シ低級 ア ル キ ル ） ア ミ ノ アル低級ァノレケ ノ ィ ノレ 、 N— （低級ァ ル カ ノ ィ ノレ ） 一 N— （低級ア ル コ キ シ カ ルポニル低級ァ ル キル ） ア ミ ノ アノレ低級ァノレケ ノ ィ ル、 N— （低級アル カ ノ ィ ノレ ） 一 N— （ カ ル ボキ シ低級ァノレ キル ） ア ミ ノ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ル、 N— （低級ア ルコ キ シ低級ア ル力 メ イ ル ） 一 N— （複素環低級ア ル キ ル ） ア ミ ノ ア ル低級 ア ルケ ノ ィ ル 、 N— （複素環カ ル ボニ ル ） 一 N— （低級 ァ ノレ コ キ シ 低級ァ ノレ キ ノレ ） ア ミ ノ ア ル低級ァノレ ケ ノ ィ ル 、 ゥ レ イ ド ア ノレ低級ァノレ ケ ノ ィ ノレ、 低級ア ル キ ル ウ レ ィ ド ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル、 複素環ウ レ ィ ド ア ル低級ァ ル ケ ノ ィ ノレ 、 低級ァノレカ ノ イ ノレ ア ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ル、 力 ノレ ボ キ シ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ、 低級ア ル コ キ シ カ ル ボ ニ ノレ ア ル低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ 、 カ ノレ バ モ イ ノレ ァ ノレ低級ァ ル ケ ノ ィ ル、 ァ リ ール部分が低級ア ル キ ル ま た は低級ァ ル コ キ シ で置換 さ れて い て も よ い低級ア ル キ ル カ ルバモ ィ ルア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ、 ヒ ド ロ キ シ低級ァノレキル力 ルバモ イ ノレァ ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ、 N — （ ヒ ド ロ キ シ低 級ア ル キ ル ） 一 N — （低級ア ル キノレ ） 力 ルバモ イ ノレアル 低級アル ケ ノ ィ ル、 低級アル コ キ シ低級アル キ ル力ルバ モ イ ルアル低級アルケ ノ ィ ノレ、 N — （低級アル コ キ シ低 級アルキ ル ） 一 N— （低級アル キ ル ） 力 ルバモ イ ルアル 低級ア ルケ ノ ィ ル、 複素環低級アル キ ル力 ルバモ イ ルァ ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ 、 N — （褸索環低級ア ル キ ル ） 一 N — （低級ァノレキ ノレ ） カ ノレ バモ イ ル ァ ノレ低級ァ ノレケ ノ ィ ル、 複素環力 ルバモ イ ルアル低級ア ル ケ ノ ィ ル、 置換さ れ て い て も よ い複素環カ ル ボニ ル ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ル 、 ァ リ ー ル カ ノレ バモ イ ノレァノレ低級ア ル ケ ノ ィ ノレ 、 低級 ア ルケ ニル カ ノレバモ イ ノレアル低級ア ルケ ノ ィ ノレ、 低級ァ ル キ ニ ノレ カ ノレ バモ イ ノレ ァ ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ 、 ア ミ ノ 低 級ァノレ キ ノレ カ ル バ モ イ ノレ ア ル低級ア ル ケ ノ ィ ノレ 、 低級ァ ノレ キ ノレ ア ミ ノ 低級ア ル キ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ ァ ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ 、 低級ア ル キ ル力ル バ モ イ ノレ ォ キ シ低級ア ルキ ル カ ル く モ イ ル ァ ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ 、 低級ァ ノレ キ ノレ カ ル バ モ イ ノレ低級ア ル キ ル 力 ル バ モ イ ノレ ア ル低級ア ルケ ノ ィ ル 、 低級ァノレ コ キ シ カ ノレ ポ 二 ノレ低扱ァノレ キ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ ア ノレ低級ァ ノレ ケ ノ ィ ノレ 、 力 ノレ ボ キ シ低級ァ ノレ キ ノレ カ ル バモ イ ル ア ル低級ア ルケ ノ ィ ル、 （低級ア ル キ ル力 ルバ モ イ ノレ ー ア ノレ低級ア ル キ ル ） 力 ル バ モ イ ノレ ァ ノレ低級ア ル ケ ノ ィ ル、 （低級ア ルコ キ シカ ルボ二ル ー ア ル低級アル キル ） 力 ルバモ イ ノレア ル低級ア ルケ ノ ィ ノレ 、 （ カ ノレボキ シ ー アル低級アル キル） 力 ルバモ イ ルア ル低級アルケ ノ ィ ノレ 、 N— （低級アルキ ル力 ルバモ イ ノレ低級アル キノレ ） 一 N— （低級アル キ ル ） 力 ルバモ イ ルアル低級アルケ ノ ィ ノレ、 N— （低級ア ルコ キ シカ ル ボニル低級アルキル） - N - (低級アル キ ル ） 力 ルバモ イ ルア ル低級アルケ ノ ィ ノレ、 N— （ カ ル ボキ シ低級ア ルキル ） 一 N— （低級ァ ル キ ル ） 力 ルバモ イ ルア ル低級アル ケ ノ ィ ル， ア ル低級 ア ルキ ノ ィ ル、 複索環低級アルケ ノ ィ ル、 複素環低級ァ ルケ 二ル複素環低級ア ルケ ノ ィ ル、 低級ア ルカ ノ ィ ル複 素環低級ア ルケ ノ ィ ル、 複素環チォ低級ア ルカ ノ ィ ル、 ア ミ ノ 複素環低級アルケ ノ ィ ル、 低級アルキ ルア ミ ノ 複 素環低級ア ルケ ノ ィ ル、 複索環部分が低級アルキルま た は低級アルコ キ シで 换されていて も よ い低級アルカ ノ ィ ルア ミ ノ 複索 ¾低級アルケ ノ ィ ル、 低級アルカ ノ ィ ル ァ ミ ノ 低級ア ル カ ノ ィ ルア ミ ノ 複索環低級ア ル ケ ノ ィ ル、 低級ア ルケ ノ ィ ルァ ミ ノ 複素環低級アル ケ ノ ィ ル、 複素環低級ア ル カ ノ ィ ル ァ ミ ノ 複素環低級ア ル ケ ノ ィ ル、 低級アルキルで S换さ れて いて も よ い複索環カルボ ニルァ ミ ノ 複素環低級アルケ ノ ィ ル、 低級ア ル コ キ シ 力 ル ボニ ル低級ア ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ 複索環低級ア ルケ ノ ィ ル、 低級ア ルコ キ シ低級アルカ ノ ィ ルア ミ ノ 複素環低級 ア ル ケ ノ ィ ル 、 低級ア ル キ ル ウ レ ィ ド複素環低級ア ル ケ ノ ィ ル 、 カ ル ボキ シ複索環低級ア ル ケ ノ ィ ル 、 低級ア ル コ キ シ カルボ二ル複索環低級アルケ ノ ィ ル、 低級アルキ ルカルバモ イ ル複素環低級アルケ ノ ィ ル、 低級アルコ キ シ低級アルキル力ルバモ イ ル複索環低級アルケ ノ ィ ル、 ヒ ド ロ キ シ低級ァノレキル力ルバモ イ ル褸素環低級アルケ ノ ィ ノレ 、 複素環力ルバモ イ ル褸素環低級アルケ ノ ィ ル、 複素環低級ア ル キ ル 力 ル バモ イ ル複素環低級ア ル ケ ノ ィ ル、 複索環カルボ二ル複素環低級アルケ ノ ィ ル、 低級ァ ノレケニルカルバモ イ ル複素環低級アルケ ノ ィ ル、 低級ァ ルキニルカ ルバモ イ ル複衆環低級アルケ ノ ィ ル、 置換さ れて いて も よ い複素環カルボニル、 シ ク ロ 低級アルキル カ ブレ ポ ニ ル 、 低級ァ ノレ コ キ シカ ノレ ボ ニ ノレ 、 ァ リ ー ルォキ シ カ ノレ ポ二ノレ 、 ァ ロ イ ノレ-低級ァノレ カ ノ ィ ノレ 、 ァ ロ イ ノレ 、 二 ト ロ ア リ ールォ キ シカルボニル、 力ルバモ イ ノレ 、 低級 ァ ノレ キ ノレ カ ノレ ノくモ イ ル 、 低級ァノレ コ キ シ力ノレ ボ ニ ル低級 ァ ノレ キ ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ 、 低級ァ ノレ ケ ニ ノレ カ ノレ バ モ イ ル 、 シ ク 口 低級ァ ノレ キ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 ァ リ一ノレ カ ノレバ モ イ ル 、 低級ア ルコ キ シァ リ ー ノレ カ ノレ ノくモ イ ノレ 、 ハ ロ低級ァ ノレ キ ノレ ア リ ー ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ 、 ハ ロ ア リ ー ノレ カ ノレ ハ- モ イ ル 、 低級ァノレカ ノ イ ノレ ア リ ー ノレ カ ノレ バモ イ ノレ 、 ヒ ド ロ キ シ低級ア ル キ ル ァ リ 一ル カ ル バ モ イ ル 、 褸索環カ ル ボ 二 ル ァ リ 一ル カ ル ハ * モ イ ノレ 、 カ ノレ ボキ シァ リ一ノレ 力 ノレ バ モ ィ ノレ 、 低級ァ ノレ コ キ シ カ ノレ ボ ニ ノレ ア リ ー ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 カ ノレ バ モ イ /レ ア リ ー ノレ カ ノレ バ モ イ ル 、 低級ァ ノレ キ ル 力 /レハ *モ イ ノレァ リ 一ルカ ノレハ *モ イ ノレ、 二 ト ロ ア リ ーノレ力 ル バ モ イ ノレ 、 シ ァ ノ ア リ ー ル カ ノレバモ イ ノレ、 ア ミ ノ ア リ ーノレ カ ノレ ノ モ イ ノレ 、 低級ァノレキ ルァ ミ ノ ア リ ー ルカル バモ イ ル、 低級ア ルカ ノ イ ノレア ミ ノ ア リ ーノレ 力 ルバモ イ ル、 N— （低級ア ルカ ノ ィ ル ） 一 N— （低級アルキル） ァ ミ ノ ア リ ール力ルバモ イ ル、 低級ア ル コ キ シ低級アル カ ノ ィ ルァ ミ ノ ア リ 一ル カ ルバモ イ ノレ、 低級アル コ キ シ 力 ノレ ボニ ル低級ア ルカ ノ ィ ル ァ ミ ノ ア リ一ノレカ ノレ ノくモ イ ル、 力ノレボキ シア ミ ノ ア リ ール力ルバモ イ ル、 低級アル コ キ シ カ ノレ ボニノレア ミ ノ ア リ ールカ ノレハ *モ イ ノレ、 ァ ロ イ ルア ミ ノ ア リ ール力 ルバモ イ ノレ、 褸素環力 ノレ ボニルア ミ ノ ア リ 一ルカ ルバモ イ ル、 複素環低級ア ルカ ノ ィ ルァ ミ ノ ア リ ーノレカ ノレハ *モ イ ル、 ゥ レ イ ド ア リ ーノレカ ノレハ *モ イ ル、 低級アルキルウ レ イ ド ァ リ ーノレ力 ルバモ イ ル、 ヒ ド 口 キ シ ィ ミ ノ 低級アルキルァ リ ーノレ力 ルバモ イ ル、 低級 アル コ キ シ ィ ミ ノ 低級アルキルァ リ一ルカ ルバモ イ ル、 低級ア ルキル ヒ ド ラ ゾ ノ 低級アルキ ルァ リ一ルカルバモ ィ ル、 ォキ ソ を有 していて も よ い複索環ァ リ ールカノレバ モ イ ル、 低級ア ルキ ルを有す る複索環カ ルボニルァ リ ー ル カ ノレバモ イ ノレ、 ァ リ ールを有する複素環カ ノレポニノレア リ一ル カ ルバモ イ ル、 複素環を有す る複素環カ ルボニル ァ リ ーノレ カ ノレバモ イ ノレ、 低級ア ルカ ノ ィ ルを有す る複素 環カ ノレ ボニノレア リ ールカ ノレバモ イ ノレ、 低級ァノレ コ キ シ力 ルボニル を有する複索環力 ルポニルァ リ一ルカ ノレパモ イ ル 、 低級ア ル キ ル ア ミ ノ を有す る 複索環カ ル ボニ ルァ リ 一ノレ カ ノレ バ モ イ ル 、 低級ァ ノレ キ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレを有す る 複素環カ ノレ ボニ ルァ リ ール カ ノレバモ イ ノレ、 ヒ ド ロ キ シ 低級ァ ノレ キ ル カ ノレ バ モ イ ノレ ァ リ 一ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 N - ( ヒ ド ロ キ シ低級ア ル キ ル ） 一 N— （低級ア ルキル ） 力 ノレ バ モ イ ノレ ア リ ー ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 低級ァ ノレコ キ シ低級 ァ ノレキ ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ ア リ ー ノレ カ ノレ ノく モ イ ノレ 、 N— （低 級ア ル コ キ シ低級ア ルキ ル ） 一 N— （低級アルキル） 力 ル バモ イ ノレァ リ 一ノレ 力 ル バモ イ ノレ 、 低級ア ル キ ル ア ミ ノ 低級ァノレキルカ ノレバモ イ ノレァ リ ー ノレカ ノレ バモ イ ル 、 N — (低級ア ルキ ルア ミ ノ 低級ア ル キ ル ） 一 N— （低級アル キノレ ） カ ノレ バ モ イ ノレ ア リ ー ル カ ノレ バ モ イ ノレ 、 複素環カ ル バモ イ ル ァ リ ー ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 N— （複索環） 一 N —
(低級ァノレキノレ ） 力ノレ ノ モ イ ノレ ア リ 一ノレ力ノレ ハ* モ イ ノレ 、 複索環低級ァ ノレ キ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ ァ リ ー ル カ ノレ バ モ イ ノレ 、 N — （ 複素環低級アルキ ル ） 一 N— （低級ア ルキ ル ） 力 ルバモ イ ルァ リ ール力 ルバモ イ ル、 N— （複素環 低級ア ルキル ） 一 N— （低級アル コ キ シ低級アルキル） 力 ノレ ノく モ イ ノレ ア リ一ノレ力 ノレ く モ イ ノレ 、 ァ リ一ノレ 力 ノレ ノヽ' モ イ ノレア リ ール カ ノレ バ モ イ ノレ 、 低級ァ ノレ キ ノレ ア ミ ノ ア リ ー ノレ 力 ノレ ノく モ イ ノレ ア リ ー ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 ァ リ ー ノレチ ォ カ ノレ ノく モ イ ノレ 、 ァ ノレ低級ァ ノレ キ ノレ カ ノレ く モ イ ノレ 、 ァ ロ イ ノレ カ ノレ バ モ イ ノレ 、 複素環カ ル パ モ イ ル 、 複素環低級ア ルキ ノレ カ ノレ ノくモ イ ノレ 、 ァ リ ー ノレ ア ミ ノ カ ノレ ,くモ イ ノレ 、 ァ ノレ低 級 ァ ノレ ケ ニ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ 、 低級ァ ノレ キ ノレ ス ノレ ホ ニ ノレ 、 フ タ ロ イ ル、 ア ミ ノ 酸残基、 低級ア ル キ ルで S换 さ れたァ ミ ノ 酸残基、 tt素環基で 换さ れたア ミ ノ 酸残基、 複素 環低級アルキルで 換さ れたア ミ ノ 酸残基、 シ ク ロ アル キルで置換 さ れたア ミ ノ 酸残基、 ァ リ ールで置換された ア ミ ノ 酸残基、 ア ルカ ノ ィ ル で置換 さ れた ア ミ ノ 酸残 基、 低級アルコ キ シカルボニルで置換さ れたア ミ ノ 酸残 基、 ア ル低級ア ルキルで 換されたア ミ ノ 酸残基お よ び フ タ ロ イ ルで匿换さ れたア ミ ノ 酸残基よ り な る群か ら選 択された 换基で 换されたァ ミ ノ 酸残基を それぞれ意 味す る ]
で示される基であ る請求の範囲第 1 、 2 ま たは 3 項に記 載の化合物。
5 . a〉式
Figure imgf000209_0001
[式中、 式 5) は 、 式
8
― ゝ o
Figure imgf000209_0002
、 、x または
Figure imgf000210_0001
で示さ れ る基、
X は 0 、 S ま たは N — R s 、
R 1 は低級ア ル キ ル基、 ハ ロ 低級アル キ ル基、 低級アル キ ノレ ア ミ ノ 低級ア ル キ ル基、 ヒ ド ロ キ シ低級ァ ノレキル 基、 低級 ア ル コ キ シ低級ア ル キ ル基、 低級ア ル コ キ シ 基、 低級ア ルキルチ オ基、 低級ア ルキ ルア ミ ノ 基、 ァ シ ル低級アル キ ル基、 ァ シル基、 ヒ ド ロ キ シ基、 メ ルカプ ト 基、 ァ リ ール基ま たはア ル低級ア ルキル基で、
R 5 は水索、 低級ア ルキ ル基、 ハ ロ低級アル キ ル基、 低 級ア ルキルァ ミ ノ 低級ァソレキル基、 ヒ ド ロ キ シ低級アル キル基、 低級アルコ キ シ低級アルキル基、 低級アルコ キ シ基、 低級アルキルチオ基、 低級アルキルア ミ ノ 基、 ァ シ ル低級ア ル キ ル基、 ァ シル基、 ァ リ ール基ま たはアル 低級アルキル基を意味す る か ま たは、
R 1 と R s が結合 して、 0 、 S ま たは N を含有 して も よ い低級ア ル キ レ ン基ま たは 0 、 S ま たは N を含有 して も よ い低級ア ルケニ レ ン基を形成す る、
R · は低級アルキル基ま たはァ シル低級アルキル基をそ れぞれ意味す る ]
で示される化合物ま たはその塩を式
Figure imgf000211_0001
[式中、 R ： は水素、 ハロ ゲン、 低級アルキル基ま たは 低級アルコ キ シ基、
R ， はハロ ゲ ン、 低扱アルキル基ま たは低級アルコ キ シ 基、
R * は適当な置換基を有 していて も よ いア ミ ノ 基、
A は低級アルキ レ ン基、
Y は脱雜基
を それぞれ意味する ]
で示さ れる化合物ま たはその塩と 反応させて、 式
Figure imgf000211_0002
[式中、 式 ： - R ： 、 R 1 、 R 4 お よ び Aは
Figure imgf000211_0003
それぞれ前 と 同 じ意味]
で示される化合物ま たはその塩を得るか、 ま たは b)式
Figure imgf000212_0001
[式中、 R * は水素ま たは低級アルキル基
R 7 はァ ミ ノ を有す る ァ シル基を意味 し 式 ： 、 R ' 、 R ， お よ び A はそ れぞれ前 と
Figure imgf000212_0002
同 じ意味]
で示さ れ る化合物ま たはその塩を ァ シル化 して、 式
Figure imgf000212_0003
[式 中 、 R： は ァ シ ル ミ ノ を 有す る ァ シ ル基を意味 し、 式 ： 、 R 1 、 R 3 、 R ， お よ び A はそれぞ
Figure imgf000213_0001
れ前と 同 じ意味]
で示される化合物ま たはその塩を得るか、 ま たは c )式
Figure imgf000213_0002
[式中、 R， 、 R， 、 R 、 R s および Aはそれぞれ前 ヒ 同 じ意味]
Γ示される化合物またはその塩を式 ( R ： し C
[式中、 R : は低級アルコ キシ基を意味する ]
て-示される化合物と反応させて式
Figure imgf000213_0003
[式中、 R , 、 R 1 R R R 5 お よ び A はそれ ぞれ前 と 同 じ意味 ]
で示さ れる化合物ま たはその塩を 得る を特徴 と す る 式
Figure imgf000214_0001
[式中、 式 ： Q、 、 ！^ ： ！？ ， ， ！^ ^ ぉ ょ び八は それぞれ前 と 同 じ意味]
で示さ れる化合物ま たはその塩の K造法。
6 . »求の範囲第 1 項に記載の化合物ま たはその塩を有 効成分 と して、 医薬 と して許容される担体と と も に含有 す る医薬組成物。
7 . 靖求の範囲第 1 項に記載の化合物ま たはその塩を人 類ま たは動物に投与す る こ と か ら な る ブラ ジキニ ン ま た はその類緣体が誘発す る疾悉の予防お よ びノ ま たは治療 方法。
8 . 薬剤 と し ての使用のための «求の範囲第 1 項に記載 の化合物ま たその塩。
9 . ブラ ジキニ ン ま たはその類緑体が誘発す る疾患の予 防お よ び ま たは治療のための薬剤を製造するための善育 求の範囲第 1 項に記載の化合物の使用。
10. 猜求の範囲第 1 項に記載の化合物ま たはその塩を有 効成分 と して含有する、 ブラ ジキニ ン ま たはその類緣体 が誘発する疾悉の予防お よび または治療剤。
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