WO1996003155A1 - Kontrastmittel zur darstellung der leber - Google Patents
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- 0 CCC(C[C@@]1C(N)=C(*)C(C)=CC1N)C(OCC(OC)=O)=O Chemical compound CCC(C[C@@]1C(N)=C(*)C(C)=CC1N)C(OCC(OC)=O)=O 0.000 description 2
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K49/00—Preparations for testing in vivo
- A61K49/04—X-ray contrast preparations
- A61K49/0433—X-ray contrast preparations containing an organic halogenated X-ray contrast-enhancing agent
Definitions
- the invention relates to the object characterized in the claims.
- contrast media that are not very suitable for this purpose. They are the same compounds used for uro / angiography and computed tomography. Examples of this are Amidotrizoaf » Iohexol *. Iopamidol *. Iopromide *, iopentol *. Ioversol *, Ioxaglaf » Iotrolan * and Iodixanol 9 . Tumors and metastases can only be visualized with these contrast media if they are either hyper- or hypovascularized. Lesions with the same vascular density as healthy tissue are not recognizable.
- Water-soluble X-ray contrast media for the imaging of the liver are not known, although the need for these compounds is very high. In addition, it could be shown (W. Mützel, OH Wegener, R. Souchon, H.-J. Weinmann, in: Amiel M. (ed), Springer-Verlag, Berlin, 1982, pp. 320-3) that so far it was not possible to use water-soluble contrast agents in conventional X-ray diagnostics of the liver to be used because the saturation processes of the transport prevent a sufficiently high concentration in the liver.
- bile contrast agents in the liver are saturable processes that competes with many other substances.
- concentrations reached in the liver are therefore not sufficiently high for imaging in computer tomography (VG Urich, U. Speck: Biliary exeretion of contrast media. Progress in Pharmacology and Clinical Pha ⁇ nacology 8: 167-177 (1991); T. Fritzsch , W. Krause, HJ. Weinmann: Status of contrast media research in MRI, ultrasound and X-ray. Eur. Radiol. 2: 2-13 (1992)).
- contrast media which are well tolerated, which are easy to handle pharmaceutically and are easy to use on the patient, i.e. no major interventions such as require direct application into the hepatic arteries to display the liver using a method which allows a sensitive measurement despite the lowest possible concentration of contrast medium.
- a compound with at least one halogenated aromatic is used as a contrast medium for imaging the liver using synchrotron radiation, approximately monochromatic X-rays or X-rays below a certain wavelength.
- compounds with at least one iodinated aromatic compound are preferably used.
- compounds with at least one triiodinated aromatic are used.
- synchrotron radiation which is monochromatic X-ray radiation
- Radiation above a certain energy means radiation above the K-edge of iodine (33keV).
- the invention is only described on the basis of synchrotron radiation.
- the synchrotron radiation used in accordance with the invention can be, for example, high-energy monochromatic synchrotron radiation (2.5 GeV storage ring, 280 mA, 5 T Wiggler), as is e.g. at the electron synchrotron at the University of Tsukuba in Ibaraki / Japan.
- the synchrotron radiation is in no way limited to the example described.
- this procedure involves taking two x-rays of the liver, one without a filter and the other with a filter. After subtraction processes with an iodine filter (corresponding to the X-rays below the K-edge) and without an iodine filter (X-rays above the K-edge), an image of the ber is obtained.
- the images can be taken at intervals of 32 msec, for example, so that the entire liver can be displayed in one pass without movement artifacts occurring.
- the compounds used according to the invention as a contrast medium to represent the liver have the following structural features:
- the molecular weight of the compound should be in the range of 300 to 1000 regardless of the halogen atom (s).
- the lower limit is determined by the molecular weight that is at least necessary for hepatobiliary excretion. Furthermore, the transport mechanisms of the liver or bile also play a role for the molecular weight limits.
- the compound should have at least one functional group with at least one negative charge, which is bound aromatically or aliphatically.
- a preferred functional group with a negative charge is the carboxyl group. It is a carrier of a negative charge because the COOH group dissociates into COO ' and H + in aqueous medium.
- the compound in addition to the functional group (s), each with at least one negative charge, which increases the anion transport for transfer to the liver / bile, the compound should also have lipophilic regions in the molecule which enable sufficiently high protein binding.
- Structural features that increase lipophilicity are those atoms / groups in a molecule that do not contain oxygen or nitrogen, e.g. pure hydrocarbon residues or the iodine atom itself.
- the hydrophilic and lipophilic areas in the compound used according to the invention should be selected such that the compound in the n-butanol / water system has a distribution coefficient P> 0.2.
- the determination of the Distribution coefficients P are described, for example, by W. Mützel, WR. Press, H.-J. Weinmann: Physicochemical Properties and General Pha ⁇ nacology of the Nonionic Iotrolan, described in advances in the field of X-rays and nuclear medicine, Frommhold W. and Thurn P. (Ed.), Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1989, pp. 28-32.
- Biligrafin * (formula I) is administered intravenously in the formulation customary for cholegraphy (representation of the bile).
- the area of the liver is scanned using synchrotron radiation.
- the density of the healthy liver parenchyma is now also increased. Metastases are largely left out. Other lesions (hemangiomas, areas with cirrhotic changes) show typical changes in density over time after the injection. This is not the case with conventional X-rays.
- Biliscopin * (Formula II) is slowly infused in a dose of only 2g iodine.
- Metastases, abscesses, necroses and cysts show practically no change in density over the entire course of time, while the healthy liver parenchyma increases very rapidly, adenomas, focal nodular hyperplasias and fatty cirrhotic areas of the liver slowly increase in density.
- Biloptin * (formula HI) is administered orally in the formulation customary for cholegraphy.
- the area of the liver is scanned using synchrotron radiation.
- the liver parenchyma can now be displayed. This is not the case with conventional X-rays.
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Abstract
Die Erfindung betrifft die Verwendung einer Verbindung mit mindestens einem halogenierten, vorzugsweise jodierten und besonders bevorzugt, trijodierten Aromaten als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber unter Anwendung von Synchrotronstrahlung, annähernd monochromatischer Röntgenstrahlung oder Röntgenstrahlung unterhalb einer bestimmten Wellenlänge.
Description
Kontrastmittel zur Darstellung der Leber
Beschreibung
Die Erfindung betrifft den in den Ansprüchen gekennzeichneten Gegenstand.
Die Röntgendiagnosti , beispielsweise von Lasionen der Leber ist zur Zeit ausschließlich mit Kontrastmitteln möglich, die für diesen Zweck nur wenig geeignet sind. Es handelt sich um dieselben Verbindungen, die für die Uro-/Angiographie und die Computer Tomographie verwendet werden. Beispiele hierfür sind Amidotrizoaf», Iohexol*. Iopamidol*. Iopromid*, Iopentol*. Ioversol*, Ioxaglaf», Iotrolan* und Iodixanol9. Tumore und Metastasen können mit diesen Kontrastmitteln nur dann dargestellt werden, wenn sie entweder hyper- oder hypovaskularisiert sind. Läsionen mit gleicher Gefaßdichte wie gesundes Gewebe sind nicht erkennbar. Das Prinzip der Diagnostik mit diesen "klassischen" Kontrastmitteln beruht darauf, daß bei Hyper- bzw. Hypovaskularisierung die Dichte der Läsion für kurze Zeit größer bzw. kleiner als die des umliegenden gesunden Lebergewebes wird und dadurch eine Abgrenzung möglich ist. Wegen der sehr schnellen Extravaskularisierung des Kontrastmittels verschwindet dieser Unterschied jedoch innerhalb weniger Minuten wieder. Einen Ausweg stellt die selektive Applikation des Kontrastmittels in die Leberarterien dar (K.A. Miles, M.P. Hayball, A.K. Dixon: Functional images of hepatic perfusion obtained with dyπamic CT. Radiology 188: 405-11 (1993); K. Minakuchi, K. Tamaoka, et al. Intra-arterial digital subtraction portography with a blood-isotonic, non ionic, dimeric contrast medium. Radiat. Med. 11: 43-8 (1993); D. Merine, K. Takayasu, F. Wakao: Detecτion of hepatocellular carcinoma: comparison of CT during arterial portography with CT after intτaarτerial injection of iodized oil. Radiology 175(3): 707-10 (1990)). Hierbei handelt es sich jedoch um einen sehr invasiven Eingriff.
Als weitere Alternative wurde geprüft, die Kupfferschen Stemzellen mit ihrer Phagozytose-Eigenschaft einzusetzen. Hierfür gibt es verschiedene Ansätze. Einerseits wurde versucht jodhaltige Emulsionen, z.B. EOE-13, Perfluoroctylbromid (PFOB) oder Lipiodol, einzusetzen, die von der Leber aufgenommen werden und so zu einer Dichteanhebung bei der Computer Tomographie führen (D.L. Miller, A.A. Rayner, M.
Girton, J.L. Doppman: CT evaluation of hepatic and splenic trauma with EOE-13. An experimental study in monkeys. Invest. Radiol. 20: 68-72 (1985); K. Ivancev, A. Lunderquist et al. : Effect of intravenously injected iodinated lipid emulsion on the liver. An experimental study correlating computed tomography findings with in vivo microscopy and electron microscopy findings. Acta Radiol. 30(3): 291-8 (1989); W.P. Reed, P.J. Haney et al.: Ethiodized oil emulsion enhanced computerized tomography in the preoperative assessment of metastases to the liver from the colon and rectum. Surg. Gynecol. Obstet. 162 (2): 131-6 (1986); G. Adam, R.W. Günther et al.: Computed tomographic enhancement of the liver, liver abscesses, spieen, and major vessels with perfluorooctylbromide emulsion. Influence of dosage and iηjection velocity in an animal model. Invest Radiol. 27(9): 698-705 (1992)). Diese Emulsionen erwiesen sich jedoch als nicht sehr verträglich.
Andererseits wurde die Verwendung von Suspensionen geprüft. Die untersuchten Partikel umfeßten Liposomen, in die jodhaltige Kontrastmittel eingeschlossen sind (W. Krause, A. Sachse et al. : Preclinical characterization of iopromide-carrying liposomes. Invest. Radiol. 26: 172-4 (1991)) und schwer lösliche Derivate trijodierter Aromaten, z.B. der Metrizoe- oder Diatrizoesäure (M.R. Violante: Potential of microparticles for diagnostic tracer imaging. Acta Radiol. Suppl. 374: 153-6 (1990); P. Leander, K. Golman, P. Strande et al.: A comparison between IEEC, a new biodegradable particulate contrast medium, and iohexol in a tumor model of computed tomography imaging of the liver. Invest. Radiol. 28(6): 513-9 (1993)). Der Nachteil dieses Ansatzes liegt in der Partikelstruktur begründet, die pharmazeutisch nur sehr schwierig handhabbar ist. Dieses Problem wurde bisher noch nicht zufriedenstellend gelöst. Untersuchungen am Menschen wurden mit diesen beiden Vorgehensweisen daher nicht durchgeführt.
Wasserlösliche Röntgenkontrastmittel für die Darstellung der Leber sind nicht bekannt, obwohl das Bedürfnis nach diesen Verbindungen sehr hoch ist. Zusätzlich konnte gezeigt werden (W. Mützel, O.H. Wegener, R. Souchon, H.-J. Weinmann, in: Amiel M. (ed), Springer- Verlag, Berlin, 1982, S. 320-3), daß es bisher nicht möglich war, wasserlösliche Kontrastmittel in der konventionellen Röntgendiagnostik der Leber
einzusetzen, da die Sättigungsvorgänge des Transports eine ausreichend hohe Konzentration in der Leber verhindern.
So ist beispielsweise auch die Aufnahme von Gallekontrastmittel in die Leber ein sättigbarer Prozeß, der mit vielen anderen Substanzen konkurriert. Die in der Leber erreichten Konzentrationen sind daher für eine Darstellung in der Computer Tomographie nicht ausreichend hoch (V.G. Urich, U. Speck: Biliary exeretion of contrast media. Progress in Pharmacology and Clinical Phaπnacology 8: 167-177 (1991); T. Fritzsch, W. Krause, HJ. Weinmann: Status of contrast media research in MRI, ultrasound and X-ray. Eur. Radiol. 2: 2-13 (1992)).
Aufgrund des Standes der Technik war es Aufgabe der Erfindung Kontrastmittel zur Verfügung zu stellen, die gut verträglich sind, die pharmazeutisch leicht handhabbar sind und einfach beim Patienten anwendbar sind, d.h. keine größeren Eingriffe wie z.B. direkte Applikation in die Leberarterien erfordern, zur Darstellung der Leber unter Anwendung eines Verfahrens, das trotz einer möglichst geringen Konzentration an Kontrastmittel eine empfindliche Messung erlaubt.
Diese Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, daß man eine Verbindung mit mindestens einem halogenierten Aromaten als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber verwendet unter Anwendung von Synchrotronstrahlung, annähernd monochromatischer Röntgenstrahlung oder Röntgenstrahlung unterhalb einer bestimmten Wellenlänge.
Als Verbindung mit mindestens einem halogenierten Aromaten werden vorzugsweise Verbindungen mit mindestens einem jodierten Aromaten verwendet. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform werden Verbindungen mit mindestens einem trijodierten Aromaten eingesetzt.
Untersuchungen haben überraschenderweise gezeigt, daß Verbindungen mit mindestens einem halogenierten Aromaten als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber verwendet werden können, wenn man anstelle der in den üblichen Röntgengeräten oder Computer Tomographen verwendeten Röntgenstrahlung Synchrotronstrahlung einsetzt. Bei der
Synchrotronstrahlung kann monochromatisches Licht erhalten werden, das eine empfindlichere Messung erlaubt. Die erfindungsgemäß verwendeten Kontrastmittel zeigen ein Verteilungsmuster in der Leber, das für eine Diagnose unterschiedlichster pathologischer Prozesse von großem Nutzen ist. Dabei ist die Differenzierung von Erkrankungen umso besser möglich, je empfindlicher das Röntgenverfehren und je niedriger die Dosierung der Kontrastmittel ist. Weiterhin ergeben sich im Zeitverlauf unterschiedliche diagnostische Informationen.
Anstelle der Synchrotronstrahlung, die monochromatische Röntgenstrahlung ist, kann auch annähernd monochromatische Röntgenstrahlung oder Röntgenstrahlung unterhalb einer bestimmten Wellenlänge, d.h. oberhalb eines bestimmten Energiebereiches verwendet werden. Mit Strahlung oberhalb einer bestimmten Energie ist Strahlung oberhalb der K-Kante von Jod (33keV) gemeint. Die Erfindung wird im folgenden jedoch lediglich anhand der Synchrotronstrahlung beschrieben.
Die erfindungsgemäß angewendete Synchrotronstrahlung kann beispielsweise hochenergetische monochromatische Synchrotronstrahlung (2,5 GeV Speicherring, 280 mA, 5 T Wiggler) sein, wie sie z.B. am Elektronensynchrotron an der Universität von Tsukuba in Ibaraki/Japan zur Verfügung steht. Die Synchrotronstrahlung ist jedoch in keinster Weise auf das beschriebene Beispiel beschränkt.
Im allgemeinen werden bei diesem Verfahren zwei Röntgenaufnahmen der Leber durchgeführt, die eine ohne einen Filter, die zweite mit einem Filter. Nach Subtraktionsprozessen mit Jodfilter (entsprechend der Röntgenstrahlung unterhalb der K-Kante) und ohne Jodfilter (Röntgenstrahlung oberhalb der K-Kante) erhält man hochempfindlich ein Bild der ber. Die Aufnahmen können beispielsweise im Abstand von 32 msec aufgenommen werden, so daß die gesamte Leber in einem Durchlauf dargestellt werden kann, ohne daß Bewegungsartefakte auftreten.
Bevorzugte Verbindungen, die als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber unter Anwendung von Synchrotronstrahlung verwendet werden können, sind im Anspruch 4 offenbart.
Die erfindungsgemäß als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber verwendeten Verbindungen weisen in weiteren bevorzugten Ausfuhrungsformen folgende Strukturmerkmale auf:
Das Molekulargewicht der Verbindung sollte ohne Berücksichtigung des/der Halogenatome im Bereich von 300 bis 1000 liegen. Dabei wird die untere Grenze durch das Molekulargewicht bestimmt, das mindestens für die hepatobiliäre Ausscheidung notwendig ist. Desweiteren spielen für die Molekulargewichtsgrenzen auch die Transportmechanismen der Leber bzw. Galle eine Rolle.
Die Verbindung sollte mindestens eine fiinktionelle Gruppe mit mindestens einer negativen Ladung aufweisen, die aromatisch oder aliphatisch gebunden ist. Eine bevorzugte funktioneile Gruppe mit einer negativen Ladung ist die Carboxylgruppe. Sie ist deshalb Träger einer negativen Ladung, weil die COOH-Gruppe in wässrigem Medium in COO' und H+ dissoziiert.
Neben der COOH-Gruppe als fiinktionelle Gruppe mit mindestens einer negativen Ladung sind auch noch andere fiinktionelle Gruppen, wie z.B. die SO3H- oder POjH2- Gruppe denkbar.
Neben der/den funktioneilen Gruppen mit jeweils mindestens einer negativen Ladung, durch die der Anionentransport zum Übertritt in Leber/Galle erhöht wird, sollte die Verbindung auch lipophile Bereiche im Molekül aufweisen, die eine ausreichend hohe Proteinbindung ermöglichen.
Strukturmerkmale, die die Lipophilie erhöhen sind solche Atome/Gruppen in einem Molekül, die keinen Sauerstoff oder Stickstoff enthalten, also z.B. reine Kohlenwasserstoffreste oder auch das Jodatom selbst.
Insgesamt sollten die hydrophilen und die lipophilen Bereiche in der erfindungsgemäß verwendeten Verbindung derart gewählt sein, daß die Verbindung im System n- Butanol/Wasser einen Verteilungskoeffizient P > 0,2 aufweist. Die Bestimmung des
Verteilungskoeflfizienten P wird beispielsweise bei W. Mützel, W-R. Press, H.-J. Weinmann: Physicochemical Properties and General Phaπnacology of the Nonionic Iotrolan, in Fortschritte auf dem Gebiete der Röntgenstrahlung und der Nuklearmedizin, Frommhold W. and Thurn P. (Ed.), Georg Thieme Verlag Stuttgart, 1989, S. 28-32 beschrieben.
Die Erfindung wird im folgenden durch Ausführungsbeispiele näher beschrieben. Dabei werden in den einzelnen Ausführungsbeispielen Verbindungen offenbart, die erfindungsgemäß unter Anwendung beispielsweise von Synchrotronstrahlung als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber verwendet werden können.
Beispiele
Beispiel 1
Biligrafin* (Formel I) wird in der für die Cholegraphie (Darstellung der Galle) üblichen Formulierung intravenös verabreicht.
Mittels Synchrotronstrahlung wird der Bereich der Leber gescannt. Neben den Gallegängen wird nun auch das gesunde Leberparenchym in der Dichte angehoben. Metastasen bleiben weitgehend ausgespart. Andere Läsionen (Hämangiome, Bereiche mit zirrhotischen Veränderungen) zeigen typische Veränderungen der Dichte im Zeitverlauf nach der Injektion. Dies ist mit herkömmlicher Röntgenstrahlung nicht der Fall.
Beispiel 2
Biliscopin* (Formel II) wird in einer Dosis von nur 2g Jod langsam infundiert.
-& (II)
Vor Beginn und nach Abschluß der Infusion sowie nach weiteren 5 und 30 min wird die gesamte Leber gescannt. Metastasen, Abszesse, Nekrosen und Zysten zeigen über den gesamten Zeitverlauf praktisch keine Dichteveränderung, während das gesunde Leberparenchym sehr rasch, Adenome, fokale noduläre Hyperplasien und verfettete zirrhotische Bereiche der Leber langsam in der Dichte ansteigen.
Beispiel 3
Biloptin* (Formel HI) wird in der für die Cholegraphie üblichen Formulierung oral verabreicht.
Mittels Synchrotronstrahlung wird der Bereich der Leber gescannt. Neben den Gallegängen wird nun auch die Darstellung des Leberparenchyms möglich. Dies ist mit herkömmlicher Röntgenstrahlung nicht der Fall.
In den weiteren Ausführungsbeispielen werden jeweils nur noch Verbindungen aufgezählt, die, wie die Verbindungen der Beispiele 1 bis 3, ansich schon bekannt sind, deren Verwendung als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber unter Anwendung von Synchrotronstrahlung, annähernd monochromatischer Röntgenstrahlung oder
Röntgenstrahlung unterhalb einer bestimmten Wellenlänge jedoch nicht bekannt ist. In den meisten Fällen wird lediglich auf die Patentschriften hingewiesen, in denen diese Verbindungen offenbart sind.
Beispiel 4
Formel IV (offenbart in DE-A 20 50 217)
Beispiel 5
Formel V (offenbart in DE-A 11 80 896)
Beispiel 6
Foπnel VI (offenbart in DE-A 30 44 814 und EP-A-0 079 397)
Beispiel 7
Formel VII (offenbart in DE-A 25 58 572, DE-A 9 62 698, DE-A 25 58 573)
Formel VIH (offenbart in DE-A 9 62 698)
Beispiel 9
Formel IX (offenbart in DE-A 9 07 529)
Beispiel 10
Formel X (offenbart in DE-A 19 56 844)
Beispiel 11
Formel XI (offenbart in DE-A 25 58 572, DE-A 19 37 211, DE-A 25 58 573)
Formel XH (offenbart in DE-A 21 41 803)
^&y-^yχ° <xπ)
Beispiel 13
Formel XUI (offenbart in DE-A
Beispiel 14
Formel XIV (offenbart in DE-A 22 19 707)
Beispiel 15
Formel XV (offenbart in DE-A 15 18 047)
(VX)
Formel XVI (offenbart in DE-A 14 67 996)
Beispiel 17
Formel XVII (offenbart in DE-A 12 29 679)
Beispiel 18
Formel XVffl (offenbart in DE-A 12 12 682)
i
- "# (XVffl)
Beispiel 19
Foπnel XDC (offenbart in DE-A 11 17 135)
(XIX)
«^ ^β
Beispiel 20
Formel XX (offenbart in DE-A 10 85 648, DE-A 11 17 135)
Beispiel 21
Formel XXI (offenbart in DE-A 11 02 345)
Beispiel 22
Formel XXII (offenbart in DE-A 10 99 696)
Beispiel 23
Formel XXIII, (offenbart in DE-A 10 97 085)
(XXffl)
Beispiel 24
Formel XXTV (offenbart in DE-A 10 94 931)
Beispiel 25
Formel XXV (offenbart in DE-A 10 85 648)
Beispiel 26
Formel XXVI (offenbart in DE-A 10 82 368)
Beispiel 27
Formel XXVÜ (offenbart in DE-A 10 06 124)
(xxvπ)
Beispiel 28
Formel XXVffl (offenbart in DE-A
(XXVffl)
Beispiel 29
Foπnel XXDC (offenbart in DE-A 9 36 928)
Beispiel 30
Formel XXX (offenbart in DE-A 9 07 529)
Beispiel 31
Formel XXXI (offenbart in DE-A 16 43 493)
(XXXI)
y?.*
Beispiel 32
Foπnel XXXH (offenbart in DE-A 17 70 112)
Beispiel 33
Formel XXXffl (offenbart in DE-A 19 56 844)
(XXXffl)
Beispiel 34
Foπnel XXXIV (offenbart in DE-A 19 22 613)
(XXXTV)
Beispiel 35
Formel XXXV (offenbart in DE-A 19 22 578)
Beispiel 36
Foπnel XXXVI (offenbart in DE-A 19 15 196)
(XXXVI)
Beispiel 37
Foπnel XXXVII (offenbart in DE-A 20 50 217)
(xxxvπ)
Beispiel 38
Formel XXXVffl (offenbart in DE-A 21 41 803, DE-A 20 50 217)
(XXXVffl)
Beispiel 39
Formel XXXDC (offenbart in DE-A 22 35 915)
(XXXDC)
Formel XXXX (offenbart in DE-A 25 23 567)
Beispiel 41
Formel XXXXI (offenbart in DE-A 25 24 059)
(XXXXI)
Beispiel 42
Formel XXXXII (offenbart in DE-A 27 15 382)
(XXXXII)
Beispiel 43
Formel XXXXffl (offenbart in DE-A 27 32 599)
(XXXXffl)
Formel XXXXTV (offenbart in DE-A 30 00 215, EP-A 0 032 540)
(XXXXTV)
Beispiel 45
Foπnel XXXXV (offenbart in DE-A 29 21 467)
(XXXXV)
Claims
1. Verwendung einer Verbindung mit mindestens einem halogenierten Aromaten als Kontrastmittel zur Darstellung der Leber unter Anwendung von Synchrotronstrahlung, annähernd monochromatischer Röntgenstrahlung oder Röntgenstrahlung unterhalb einer bestimmten Wellenlänge.
2. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindung mindestens einen jodierten Aromaten aufweist.
3. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß diese Verbindung mindestens einen trijodierten Aromaten aufweist.
4. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß sie die allgemeine Formel I,
worin R,: -COOR3, -(CH^-COORs, -CH-COOR3,
CH3 -CH2-CH-COOR3, CH2-CH3 O , , O // /
-CH2-CH-COOR3, -C-N oder -CH2-NH-C ist, O-CH2-CH3 R5 CH3
wobei R3: -H, -CH3, -CH2-CH3 -(CH^-OH, -CH2-COOCH3, -CHj-COO Hj
CH3 oder -C-COOH; I CH3
R,: -H, -CH2-CH3, -(CH2)3-O-CH3, 
und R*: -CH2-COOH, -( Α^-COOH. oder -CH2-CH-COOH ist;
CH3
oder
wobei R*: -H, -CH3 oder -CH2-CH3; R7: -H, -CH3 odfer 
und Rg: -NH2, -^ CH^2, -N(C2H5)2 oder -N O ist;
mit R*: -CH3, -(CH2)5-NH2, 
-O-CH2-COOH, -(CH2)3-COOH, -CH2-O-CH2-COOH oder -C^-O-^H^-O-^H^z-O-CHa;
oder die allgemeine Foπnel π aufweist,
O O O woπn X und Y jeweils unabhängig -NH-C-, -C-NH-, -N(CH3)-C-,
R10: -COOH, -COOCHj oder -N(CH3)-CO-CH3;
R„: -H oder -CH2OH;
R,2: -(CH2)n- mit n = 0-6, -CH2-O-CH2-, -CH2-S-CH2-,
-CH2-O-(CH2)2-O-(CH2)2-O-CH2-, 22
-((CH2)2-O)2-(CH2)2-,
-((CH2)2-O)3-(CH2)2-,
-((CH2)2-0)4-(CH2)2-,
OH OH
-CH ,-CH- CHrO-CH2-CH-CH2-
COOH I -CH-(CH2)4-
R14: -H, -N(CH3)-CO-CH3 oder R„ ist.
5. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung ohne Berücksichtigung des/der Halogenatome ein Molekulargewicht im Bereich von 300 bis 1000 aufweist.
6. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung mindestens eine fiinktionelle Gruppe mit mindestens einer negativen Ladung aufweist, die aromatisch oder aliphatisch gebunden ist.
7. Verwendung einer Verbindung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß die funktioneile Gruppe eine Carboxylgruppe ist.
8. Verwendung einer Verbindung gemäß einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung im System n-Butanol/Wasser einen Verteilungskoeffizienten P > 0,2 aufweist.
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|---|---|---|---|
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| DEP4426439.9 | 1994-07-26 | ||
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| AU3116395A (en) | 1996-02-22 |
| ZA956226B (en) | 1996-03-14 |
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