WO1996001263A1 - Procede de production d'un derive d'indolocarbazole - Google Patents
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- WO1996001263A1 WO1996001263A1 PCT/JP1995/001309 JP9501309W WO9601263A1 WO 1996001263 A1 WO1996001263 A1 WO 1996001263A1 JP 9501309 W JP9501309 W JP 9501309W WO 9601263 A1 WO9601263 A1 WO 9601263A1
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- C07D487/22—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains four or more hetero rings
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Definitions
- the present invention relates to a method for the selective and efficient industrial production of an indolobulbazole derivative having protein kinase C inhibitory activity.
- R 4 represents lower alkyl
- Compound (II) is known to have protein kinase C inhibitory activity, and its production method is disclosed in JP-A-62-155284 (upper formula). However, in this production method, the compound ( ⁇ ) is directly produced from the compound (I), and at the same time, the compound ( ⁇ ) in which the nitrogen atom of the amide group is lower alkylated and the compound ( ⁇ ) are produced. A large amount of the compound (IV) in which both the hydroxyl group and the nitrogen atom of the amide group are lower alkylated is by-produced, and the yield of the target compound ( ⁇ ) is low, which is unsuitable for mass production such as silica gel chromatography purification. A purification operation is required.
- the present invention provides a compound of the formula (V) wherein the nitrogen atom of the amide group of the compound (I) is selectively silylated.
- lower alkyl is straight-chain or branched having 1 to 6 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, sec-butyl, It means tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, hexyl, etc.
- aryl include phenyl and naphthyl.
- halogen means chlorine, bromine or iodine.
- the starting compound (I) is obtained by the method described in JP-A-60-41489. be able to.
- Compound (V) is obtained by combining compound (I) with 1 to 20 equivalents of a trisubstituted silyl chloride in the presence of 1 to 20 equivalents of a base such as triethylamine, pyridine or imidazole. 0 times the weight of halogenated hydrocarbons such as methylene chloride, chromate form, ethylene dichloride, carbon tetrachloride, etc., esters such as ethyl acetate, isopropyl acetate, tert-butyl acetate, isobutyl acetate, and butyl acetate, and dimethylformamide In a solvent such as solvent or a mixed solvent thereof at ⁇ 30 to 50 for 0.5 to 24 hours.
- a solvent such as solvent or a mixed solvent thereof at ⁇ 30 to 50 for 0.5 to 24 hours.
- Compound (VI) is obtained by combining compound (V) with 1 to 20 equivalents of an alkyl halide and 1 to 20 equivalents of a base such as lithium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydroxide, and sodium hydride.
- the reaction is carried out in a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc., which is 1 to 50 times the weight of the compound (V) or in a mixed solvent thereof at 130 to 50 ° C for 0.5 to 24 hours.
- a solvent such as dimethylformamide, dimethylsulfoxide, etc.
- Compound (II) can be prepared by converting compound (VI) into a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, or the like, acetone, acetone, or acetonitrile, or a mixed solvent thereof in an amount of 1 to 100 times the weight of compound (VI). It can be obtained by treating with 1 to 100 equivalents of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic acid, hydrobromic acid, trifluoroacetic acid, methanesulfonic acid and the like with a solvent. The reaction is carried out for 0.5 to 24 hours at a temperature ranging from 130 ° C. to the boiling point of the solvent used.
- a solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, or the like, acetone, acetone, or acetonitrile, or a mixed solvent thereof in an amount of 1 to 100 times the weight of compound (VI). It can be obtained by treating with 1 to 100 equivalents of hydrochloric acid, sulfuric acid, acetic
- Intermediates and target compounds in the above-mentioned production methods are subjected to post-treatment methods commonly used in organic synthetic chemistry (for example, extraction, washing, drying, concentration, etc.), then crystallized and filtered, so that they can be simply obtained. It can be purified.
- the intermediate can be subjected to the next reaction as it is after the reaction or after the post-treatment without particular purification.
- the compound (II) thus obtained has a protein kinase C inhibitory activity.
- Example 1 9 ⁇ , 103,12 ⁇ _2- (tert-butyldimethylsilyl) — 2,3,9,10,11,12—Hexahydro 1 10—Hydroxy-1 9-Methyl-1-oxo-1,9-epoxy-1H-dindolo [1,2,3-fg: 3 ', 2,, 1,1-k1] Pyro mouth [3,4-i] [ 1, 6] benzodiazocin-10-carboxylic acid methyl ester [Compound (V-1)]
- Benzodizosine 10-carboxylic acid methyl ester [Compound (1)] 50.0 g (107 mmo 1) in 800 ml of ethyl acetate, 50 ml of dimethylformamide and 45.0 ml of triethylamine ( 32.1 mmo 1), and add 48.3 g (32 1 mmo 1) of tert-butyldimethylsilyl chloride to acetic acid at room temperature. A solution dissolved in 200 ml of ethyl acetate was added, and the mixture was stirred for 5 hours while maintaining the temperature at 25 to 35 ° C. To the reaction solution was added 100 ml of water, and the mixture was separated.
- the organic layer was washed twice with 100 ml of saturated saline and dried over anhydrous sodium sulfate. After the desiccant was filtered off and the solvent was distilled off under reduced pressure, 600 ml of methanol was added to the residue, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. After adding 15 Oml of water and further stirring for 30 minutes, the mixture was stirred for 5 hours under ice cooling. The precipitated solid was collected by filtration and the solvent was distilled off under reduced pressure to give 51.7 g (89.0 mm 01, yield 83.2%) of the title compound.
- Example 2 9 ⁇ , 10 ⁇ , 12-II, 3,9,10,11,12-Hexahydride mouth 10-Hydroxy-1-9-methyl-11-oxo-1-2-triethyl Silyl 9, 1 2 1 Epoxy 1 1 ⁇ -Dindro [1, 2, 3-fg: 3,, 2,, ⁇ -k 1] Pyro mouth [3, 4-i] [1, 6] Benzodizosine 1 0-Methyl rubonic acid ester [Compound (V-2)]
- Example 3 9/10 / S, 12a—2,3,9,10,11,12—Hexahydro—10—Hydroxy-19-methyl-1-111-oxo1-2 — Triphenylenyl-1,9-epoxy-1-H-dindro [1,2,3-fg: 3,, 2,, ⁇ -k1] Pyro mouth [3,4-i] [1,6] benzodiazocin One 10-methyl ribonate [Compound (V-3)]
- Example 6 9,10 ⁇ , 12-1-2- (tert-butyldimethylsilyl) -12,3,9,10,11,12-hexahydro-10-methoxy-19-methyl 1-oxo-1 9,12-epoxy-1 H-dindolo [1,2,3-fg: 3 ', 2,, 1'-kl] Pyro mouth [3,4-i] [1,6] Benzodizosine-10-carboxylic acid methyl ester [Compound (VI-1)]
- VI-1) Compound (V-1) obtained in Example 1 was mixed with 50.0 g (86.1 mmo 1) of dimethylformamide in a nitrogen atmosphere at 100 m 0 1 And methyl iodide 16.5 m 1
- Example 7 9,10 ⁇ , 12 ⁇ -2,3,9,10,11,12-Hexahydrau 10-Methoxy-1-9-Methyl-1-oxo-1-2-Triethylsilyl 9,12-epoxy-1H-dindolo [1,2,3-fg: 3 ', 2', ⁇ -kl] Pyro-mouth [3,4-i] [1,6] benzodiazosin-1 0-force Rubonic acid methyl ester [Compound (VI-2)]
- the aqueous layer was extracted with 1 O ml of ethyl acetate, and the organic layers were combined, washed once with 10 ml of water, twice with 10 ml of saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. did.
- the drying agent is filtered off and the solvent is distilled off under reduced pressure.
- V-3) (VI-3)
- dimethylformamide and 0.13 of methyl iodide were added to 300 mg (0.43 mmmo 1) of the compound (V-3) obtained in Example 3.
- ml (2.07 mmo 1) was added, and at room temperature, 49 mg (2.07 mmo 1) of lithium hydroxide was added, and the mixture was stirred for 50 minutes while keeping at 20 to 30 ° C.
- the reaction solution was mixed with 7.5 ml of ethyl acetate, 6.0 m of water, cooled, mixed with 163 mg of citrate and 24 mg of sodium chloride, and separated.
- the aqueous layer was extracted with 5.0 ml of ethyl acetate, and the organic layers were combined, washed once with 5.0 ml of water, twice with 5.0 ml of saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate. .
- V-4) (VI-4) 15 Omg (0.24 Ommo 1) of the compound (V-4) obtained in Example 4 was added to dimethylformamide 3.Om 1 and Add methyl iodide 90 Z 1 (1.44 mmo 1), add lithium hydroxide 28 mg (1.16 mmo 1) under ice cooling, and keep at 0-5 ° C for 4.5 hours Stirred.
- the reaction mixture was added to a place where 1 Oml of ethyl acetate and 0.5 mM phosphate buffer (pH 5.9) were mixed and cooled, and the mixture was separated.
- the aqueous layer was extracted with 10 ml of ethyl acetate, and the organic layers were combined, washed once with 4.0 ml of water and then three times with 4.Oml of saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
- the selective and efficient industrial manufacturing method of the indolo carbazole derivative which has protein kinase C inhibitory activity can be provided.
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
明 細 書
ィンドロ力ルバゾ一ル誘導体の製造法
技 術 分 野
本発明は、 プロティンキナ一ゼ C阻害活性を有するインドロ力ルバゾ一ル誘導 体の選択的かつ効率的な工業的製造法に関する。
景
(I) (ID
(III) (IV)
(式中、 R4 は、 低級アルキルを表す）
以下、 式 （ I ) 、 式 （II) 、 式 （III ) および式 （IV) で表される化合物を それぞれ化合物 （ I ) 、 化合物 （II) 、 化合物 （III ) および化合物 （IV) と いう。 他の式番号の化合物についても同様である。
化合物 （II) は、 プロテインキナーゼ C阻害活性を有することが知られており、 その製造法が特開昭 6 2 - 1 5 5 2 8 4号公報に開示されている（上式）。 しかし ながら、 この製造法では、 化合物 （I) から化合物 （Π) を直接製造しているが、 このとき同時にアミ ド基の窒素原子が低級アルキル化された化合物（ΙΠ) および
水酸基とアミ ド基の窒素原子の両方が低級アルキル化された化合物 （IV) が多量 に副生し、 目的物 （Π) の収率が低く、 シリカゲルクロマト精製等の大量製造に 適さない煩雑な精製操作が必要である。
発 明 の 開 示
本発明は、 化合物 （I) のアミ ド基の窒素原子を選択的にシリル化して式 （V)
(式中、 R1 、 R2 および R3 は、 同一または異なって、 低級アルキルまたは ァリールを表す） で表される化合物を得、 これを低級アルキル化して式 （VI)
(VI)
(式中、 R1 、 R2 、 R3 および R4 は、 前記と同意義を表す）で表されるシリル 化ィンドロ力ルバゾ一ル誘導体を得、 次いで該シリル化ィンドロ力ルバゾ一ル 誘導体を酸処理することを特徴とするインドロ力ルバゾ一ル誘導体 （Π) の製造
法に関する。 また、 本発明により、 式 （VI) で表されるシリル化インドロ力ルバ ゾール誘導体が提供される。
式（I ) 〜式（VI) の各基の定義において、 低級アルキルは、 直鎖または分枝状 の炭素数 1 〜 6の、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 sec-ブチル、 tert- ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 ネオペンチル、 へキシル などを意味する。 ァリールとしては、 フエニル、 ナフチルなどがあげられる。 次に、 本発明の製造法について詳細に説明する。
(VI) (ID
(式中、 Xは、 ハロゲンを表し、 R 1 、 R 2 、 R 3 および R 4 は、 前記と同意義 を表す）
ここで、 ハロゲンは、 塩素、 臭素またはヨウ素を意味する。
原料化合物 （ I ) は、 特開昭 6 0 - 4 1 4 8 9号公報に記載の方法により得る
ことができる。
工程 1
化合物 （V) は、 化合物 （ I ) と 1〜2 0当量の三置換シリルクロライ ドとを、 1〜 2 0当量のトリェチルァミン、 ピリジン、 イミダゾール等の塩基の存在下、 化合物 （ I ) の 1〜 5 0倍重量の塩化メチレン、 クロ口ホルム、 エチレンジクロ ライ ド、 四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素、 酢酸ェチル、 酢酸イソプロピル、 酢酸 tert- プチル、 酢酸イソプチル、 酢酸ブチル等のエステル、 ジメチルホルム ァミ ド等の溶媒中もしくはこれらの混合溶媒中、 — 3 0〜 5 0でで、 0. 5〜2 4 時間反応させることにより得ることができる。
工程 2
化合物 （VI) は、 化合物 （V ) と 1〜2 0当量のハロゲン化アルキルとを、 1〜 2 0当量の水酸化リチウム、 水酸化力リウム、 水酸化ナトリウム、 水素化 ナトリウム等の塩基の存在下、 化合物 （V) の 1〜5 0倍重量のジメチルホルム アミ ド、 ジメチルスルホキシド等の溶媒中もしくはこれらの混合溶媒中、 一 3 0 〜5 0 °Cで、 0. 5〜2 4時間反応させることにより得ることができる。
工程 3
化合物（I I)は、 化合物（VI)を、 化合物（VI)の 1〜 1 0 0倍重量のメタノール、 エタノール、 イソプロパノール等のアルコール、 アセトン、 ァセトニトリル等の 溶媒中もしくはこれらの混合溶媒中、 あるいは無溶媒で、 1〜1 0 0当量の塩酸、 硫酸、 酢酸、 臭化水素酸、 トリフルォロ酢酸、 メタンスルホン酸等で処理する ことにより得ることができる。 反応は _、 一 3 0 °Cから用いた溶媒の沸点温度で、 0. 5〜 2 4時間行う。
上述した製法における中間体および目的化合物は、 有機合成化学で常用される 後処理法 （例えば、 抽出、 洗浄、 乾燥、 濃縮等） に付した後、 結晶化を行い濾過 することにより、 簡便に単離精製することができる。 また、 中間体においては、 特に精製することなく、 反応後そのままあるいは後処理後次の反応に供すること も可能である。
このようにして得られる化合物 （I I) は、 プロテインキナーゼ C阻害活性を
有する （特開昭 6 2— 1 5 5 2 8 4号公報） 。
以下に、 実施例および参考例を示す。
各化合物の物理化学データは次の機器類によって測定した。
融点： Me t t l e r FR 6 1
MS : 日立 M-80B (SIMS法により測定)
Ή-NMR： 日本ブルカー AC- 300 (300MHz)
IR：島津 FTIR-4300 (KBr 法により測定）
発明を実施するための最良の形態
実施例 1 : 9 α， 1 0 3， 1 2 α _ 2— ( t e r t—プチルジメチルシリル） — 2, 3， 9， 1 0， 1 1， 1 2—へキサヒ ドロ一 1 0—ヒ ドロキシ一 9—メチル — 1—ォキソ一 9， 1 2—エポキシ一 1 H—ジインドロ [1， 2， 3 - f g： 3 ', 2， ， 1， 一 k 1 ] ピロ口 [ 3， 4 - i ] [ 1， 6 ] ベンゾジァゾシン一 1 0— カルボン酸メチルエステル 〔化合物 （V— 1 ) 〕
(V-1)
9 a, 1 0 β, 1 2 α - 2 , 3, 9， 1 0 ， 1 1 , 1 2一へキサヒ ドロ一 1 0 —ヒ ドロキシ一 9—メチル一 1—ォキソ一 9， 1 2—エポキシ一 1 H—ジインド 口 [1， 2， 3— f g : 3， ， 2' ， 1 ' - k 1 ] ピロ口 [3， 4 - i ] [1，
6] ベンゾジァゾシン一 1 0—カルボン酸メチルエステル 〔化合物（1 )〕 50. 0 g ( 1 0 7 mmo 1 ) に酢酸ェチル 8 0 0 m l、 ジメチルホルムアミ ド 5 0 m l およびトリェチルァミン 45. 0 m l ( 3 2 1 mmo 1 ) を加え、 これに、 室温下、 t e r t—プチルジメチルシリルクロライ ド 48. 3 g (3 2 1 mmo 1 ) を酢酸
ェチル 2 0 0 m l に溶解した溶液を添加し、 2 5〜3 5 °Cに保ちながら 5時間 撹拌した。 反応液に水 1 0 0 0 mlを加えて分液後、 有機層を飽和食塩水 1 0 0 0 m lで 2度洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を 減圧留去後、 残渣にメタノール 6 0 0 m 1を加え、 室温下 3 0分間撹拌した。 水 1 5 Om lを加え、 さらに 3 0分間撹拌した後、 氷冷下 5時間撹拌した。 析出 している固体を濾集し、 減圧乾燥により溶媒を留去することより、 標題化合物 51. 7 g ( 89. 0 mm 0 1、 収率 8 3. 2 %) を得た。
融点： 235-241 °C (分解)
MS(m/z) ： 582( + +1)
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ： 9.25(1H, d, J=8.0Hz), 8.17(1H, d, J=7.7Hz), 7.99(1H， d， J=8.5Hz)， 7.95(1H, d, J=8.3Hz), 7.54(2H， t， J=7.3Hz)， 7.42(1H, t, J= 7.3Hz), 7.34(1H， t， J=7.6Hz)， 7.20(1H， t， J=5. lHz)， 6.44(1H, s), 5.15(2H, d, J= 4.7Hz), 3.97(3H, s), 3.21(1H, d, J=5.0Hz), 2.20(3H， s)， 2.05(1H, dd, J=13.8, 4.5Hz)， 1.08C9H, s), 0.58(6H, s)
IR(KBr) （cmーリ ： 1746， 1670, 1585， 1458, 1347, 1275， 1202
実施例 2 : 9 α， 1 0 β, 1 2 一 2， 3, 9， 1 0， 1 1， 1 2—へキサヒド 口一 1 0—ヒ ドロキシ一 9ーメチル一 1—ォキソ一 2 _トリェチルシリルー 9， 1 2一エポキシ一 1 Η—ジインドロ [1 , 2， 3— f g： 3， ， 2， ， Γ — k 1 ] ピロ口 [3， 4— i ] [ 1， 6] ベンゾジァゾシン一 1 0—力ルボン酸メチル エステル 〔化合物 （V— 2) 〕
(I) (V-2)
化合物 （ I ) 5 0 0 mg (1. 0 7 mmo 1 ) に酢酸ェチル 1 0 m 1、 ジメチル ホルムァミ ド 0.5 m 1およびトリェチルァミン 0. 4 5 m 1 (3.2 1 mmo 1 ) を 加え、 これに、室温下、トリエチルシリルクロライ ド 0. 5 4 m 1 (3. 2 2 mmo 1 ) を添加し、 2 5〜3 5 °Cに保ちながら 5時間 2 0分撹拌した。 反応液に水 1 0m l を加えて分液後、 有機層を飽和食塩水 1 0m lで 2度洗浄し、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧留去後、 シリカゲル 1 0 g (クロ口ホルム：酢酸ェチル = 5 ： 1 ) でカラム分取した。 溶媒を減圧留去後、 へキサン 1 0m lを加え、 氷冷下 5時間撹拌した。 析出している固体を濾集し、 減圧乾燥により溶媒を留去することより、 標題化合物 4 3 7 mg (0.7 5 2 mmol、 収率 7 0 を得た。
融点： 155-158 °C (分解）
MS(m/z) ： 582 (M + +1)
'H-NMR(300MHz, CDCh) δ (ppm) ： 9.39(1H, d, J=8.0Hz), 7.96(1H, d, J=7.5Hz), 7.78(lH，d， J=8.4Hz)， 7.49(2H， d， J=3.5Hz)， 7.45(1H， dd, J=8.3， 1. lHz)， 7.37(1H， t， J=7.5Hz)， 7.34(1H， dt， J=8.1， 4.0Hz)， 6.92(1H， dd, J=7.3， 4.9Hz)， 5.02(2H， s)， 4.09(3H, s), 3.67(lH，s)， 3.25(1H， dd， J=14.3， 7.4Hz)， 2.25(1H, dd, J=14.3, 4.9 Hz), 2.23(3H，s)， 1.2-1.0(15H, m)
IR(KBr) （cm — ') ： 1732, 1668， 1587, 1456， 1132， 743
実施例 3 : 9な， 1 0 /S， 1 2 a— 2， 3， 9， 1 0， 1 1， 1 2—へキサヒ ドロ — 1 0—ヒドロキシ一 9一メチル一 1一ォキソ一 2 _トリフエニルシリル一 9， 1 2一エポキシ一 1 H—ジィンドロ [ 1， 2， 3— f g ： 3， ， 2， ， Γ -k 1] ピロ口 [3， 4 - i ] [1， 6] ベンゾジァゾシン一 1 0—力ルボン酸メチ ルエステル 〔化合物 （V— 3) 〕
(I) (V-3) 化合物 （ I ) 5 0 0 mg (1. 0 7 mmo 1 ) に酢酸ェチル 8. 0 m 1、 ジメチル ホルムァミ ド 0. 5 m 1およびトリェチルァミン 0. 4 5 m 1 (3. 2 1 mmo 1 ) を 加え、 これに、 室温下、 トリフヱニルシリルクロライ ド 9 4 7 mg (3. 2 1誦 ol) を酢酸ェチル 2. 0 m 1に溶解した溶液を添加し、 2 5〜3 5°Cに保ちながら 5 時間撹拌した。 反応液に水 1 0m lを加えて分液後、 有機層を飽和食塩水 10m 1 で 2度洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧 留去後、 残渣にメタノール 6. 0 m lを加え、 室温下 3 0分間撹拌し、 さらに、 氷冷下 5時間撹拌した。 析出している固体を濾集し、 減圧乾燥により溶媒を留去 することより、 標題化合物 6 8 9 m g (0. 9 4 9 mm o 1、 収率 88. 7 を 得た。
融点： 218-222 °C (分解）
MS(m/z) ： 726 (M + +1)
'H-NMR(300MHz, CDC ) δ (ppm) ： 9.37(1H, d, J=8.0Hz), 7.9-7.7(6H, m), 7.74 (1H， d， J=7.7Hz)， 7.56(1H, d, J=7.7Hz), 7.5-7.3(12H, m), 7.3-7.2(2H, m), 6.90 (1H, dd, J=7.2, 4.9Hz), 4.90(2H，s)， 4.07(3H, s), 3.69(lH，s)， 3.24(1H, dd, J= 14.3， 7.4Hz)， 2.24(1H, dd, J=14.3， 4.9Hz)， 2.20(3H, s)
IR(KBr) cm —') ： 1732, 1668, 1587, 1456, 1132,743
実施例 4 : 9 な， 1 0 ， 1 2 a— 2， 3， 9， 1 0， 1 1， 1 2—へキサヒ ドロ 一 1 0—ヒ ドロキシ一 9—メチル一 1—ォキソー 2—トリイソプロビルシリルー
9， 1 2—エポキシ一 1 H—ジインドロ [ 1， 2， 3 - f g ： 3 ' , 2 ' ， 1 ' - k 1 ] ピロ口 [3， 4 - i ] [ 1， 6] ベンゾジァゾシン一 1 0—カルボン酸 メチルエステル 〔化合物 （V— 4) 〕 )2
(I) (V— 4) 化合物 （ I ) 5 0 0 mg (1. 0 7 mmo 1 ) に酢酸ェチル 1 0 m 1、 ジメチル ホルムァミ ド 1. 4 m 1およびトリェチルァミン 0. 9 m 1 (6. 4 4 mmo 1：)を加え、 これに、 室温下、トリィソプロビルシリルクロライ ド 1. 3 8 m 1 (6. 4 5 mmo 1 ) を添加し、 2 5〜3 5 °Cに保ちながら 2 4時間撹拌した。 反応液に水 1 Om lを 加えて分液後、 有機層を飽和食塩水 1 0m lで 2度洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥した。 乾燥材を濾別し、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲル 2 0 g (へキサン：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) でカラム分取した。 溶媒を減圧留去後、 へキ サン 1 8m lを加え、 室温下 3 0分間撹拌し、 さらに、 氷冷下 5時間撹拌した。 析出している固体を濾集し、 減圧乾燥により溶媒を留去することより、 標題化 合物 5 7 2 mg (0. 9 1 7 mmo 1、 収率 8 5. 7 %) を得た。
融点： 230-234 °C (分解）
MS(m/z) ： 624(M + +1)
Ή-NMR (300MHz, CDCh) δ (ppm) ： 9.4K1H, d, J=8.0Hz), 7.96(1H, d, J=6.8Hz), 7.78(1H, d, J=8.3Hz), 7.49(2H， d， J=3.7Hz)， 7.45(1H, dd, J=8.3, 1.1Hz), 7.38(1H, t, J=7.1Hz), 7.34(1H, dt, J=8.0, 4.0Hz), 6.92(1H, dd, J=7.3, 4.6Hz), 5.12(2H， s)， 3.97(3H, s), 3.25(1H, dd, J=14.6, 7.3Hz), 2.25(1H, dd, J=14.3, 4.9Hz), 2.22(3H, s)， 1.79C3H, dt, J-15.2, 7.6Hz), 1.27(18H， d， J=7.5Hz)
IR(KBr) レ （cm — ' ) ： 1747, 1670, 1587, 1458, 1365, 1276, 1200, 744 実施例 5 : 9 α, 1 0 β, 1 2 一 2— ( t e r t—ブチルジフヱニルシリル） — 2， 3， 9， 1 0， 1 1， 1 2—へキサヒ ドロ一 1 0—ヒ ドロキシ一 9ーメチ ル一 1一ォキソ一 9， 1 2—エポキシ一 1 H—ジインドロ [ 1， 2, 3 - f g ：
3， ， 2， ， Γ — k l ] ピロ口 [3， 4 - i ] [1， 6] ベンゾジァゾシン一
1 0—力ルボン酸メチルエステル 〔化合物 （V— 5) 〕
(I) (V— 5) 化合物 （ I ) 5 0 0 mg (1.0 7 mmo 1 ) に酢酸ェチル 1 0 m 1、 ジメチル ホルムァミ ド 0.5 m 1および卜リエチルァミン 1.3 5 m 1 (9. 6 9 mmo 1 ) を 加え、 これに、 室温下、 t e r t—プチルジフエニルシリルクロライ ド 2. 5 2 m l (9. 6 9mmo l) を添加し、 5 0 °Cに保ちながら 2 4時間撹拌した。 反 応液に水 1 0m lを加えて分液後、 有機層を飽和食塩水 1 0 m 1で 2度洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧留去後、 残渣を シリカゲル 8 0 g (へキサン ：酢酸ェチル = 2 ： 1 ) でカラム分取した。 溶媒を 減圧留去後、 へキサン 1 0m lを加え、 室温下 3 0分間撹拌し、 さらに、 氷冷下 5時間撹拌した。 析出している固体を濾集し、 減圧乾燥により溶媒を留去するこ とより、 標題化合物 5 7 2 m g (0. 5 8 7 mm o 1、 収率 5 4. 9 %) を得た。 融点： 186-198 。C (分解)
MS(m/z) ： 706C + +1)
Ή-NMR (300MHz, CDC ) (5 (ppm)： 9.44(1H, d, J=8. OHz), 7.8-7.7(4H, m), 7.5-7.3 (11H, m), 7.21(1H, t, J=7.4Hz), 6.92(1H, dd, J=7.2, 5.2Hz), 4.76(2H，s)， 4.09
l o
(3H，s)， 3.66(lH，s)， 3.25(1H, dd, J=14.3, 7.4Hz), 2.25(1H， dd， J=14.3， 4.9Hz)， 2.20(3H, s), 1.42C9H, s)
IR(KBr) cm —') ： 1733, 1676, 1587, 1458, 1111,741
実施例 6 : 9 ， 1 0 β, 1 2 一 2— (t e r t—プチルジメチルシリル） 一 2， 3， 9， 1 0， 1 1， 1 2—へキサヒドロ一 1 0—メ トキシ一 9—メチル一 1—ォキソ一 9， 1 2一エポキシ一 1 H—ジインドロ [ 1， 2， 3 - f g ： 3' , 2， ， 1 ' — k l ] ピロ口 [3， 4 - i ] [1 , 6] ベンゾジァゾシン一 1 0― カルボン酸メチルエステル 〔化合物 （VI— 1 ) 〕
-1) (VI-1) 実施例 1で得られた化合物 （V— 1 ) 50. 0 g (86. 1 mmo 1 ) に、 窒素雰 囲気下、 ジメチルホルムァミ ド 1 0 0 0 m 1およびヨウ化メチル 16. 5 m 1
(2 5 8 mmo 1 ) を加え、 室温下水酸化リチウム 2. 0 5 g (86. 1 mmo 1 ) を添加し、 2 0〜3 0°Cに保ちながら 1時間撹拌した。 これに水酸化リチウム 2. 0 5 g (86. 1 mmo 1 ) をさらに添加し、 2 0〜3 0°Cに保ちながら 1時間 撹拌し、 さらに、 水酸化リチウム 2. 0 5 g (8 6. 1 mmo 1 ) を添加し、 2 0 〜3 0°Cに保ちながら 3時間撹拌した。 反応液を、 酢酸ェチル 1 2 5 O m l、 水
1 0 0 0 m l、 クェン酸 25. 0 gおよび塩化ナトリウム 5 0. 0 gを混合し冷却 しているところへ添加し、 分液した。 水層を酢酸ェチル 5 0 0 m lで抽出し、 有機層を合わせ、 水 5 0 0 m 1で 1度、 次いで飽和食塩水 5 0 0 m 1で 2度洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧留去後、 残渣 にァセトニトリル 1 0 0 0 m 1を加え、 室温下 3 0分間撹拌した。 氷冷後、 水
1 0 O m lを加え、 さらに、 氷冷下 3時間撹拌した。 析出している固体を濾集し、 減圧乾燥により溶媒を留去することより、 標題化合物 46. 4 g (78. O mmo 1、 収率 90. 6 %) を得た。
融点： 260-272 °C (分解)
MS(m/z) ： 596CM + +1)
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ： 9.23(1H, d, J=8.1Hz), 8.13(1H， d， J=7.7Hz)， 7.98 1H, d， J=8.2Hz)， 7.89(1H, d， J=8.5Hz)， 7.53(2H, t, J=7.6Hz), 7.40(1H, t, J= 7.5Hz), 7.33(1H, t, J=7.5Hz), 7.28(1H, t, J=7.5Hz), 5.14(2H， s)， 4.01(3H, s), 3.54(1H, dd, J=13.7, 7.5Hz), 3.05(3H， s)， 2.21(3H，s)， 2.10(1H, dd, J=13.9, 4.9 Hz), 1.07(9H，s)， 0.56(6H，s)
IR(KBr) リ（cmーリ ： 1732, 1664， 1589, 1456, 1350， 1272, 1098
実施例 7 : 9 ， 1 0 β, 1 2 α— 2, 3， 9， 1 0， 1 1， 1 2—へキサヒド ロー 1 0—メ トキシ一 9—メチルー 1 ーォキソ一 2— トリェチルシリルー 9， 1 2—エポキシ一 1 H—ジインドロ [ 1， 2， 3 - f g ： 3 ' , 2' ， Γ — k l ] ピロ口 [3， 4 - i ] [ 1， 6 ] ベンゾジァゾシン一 1 0—力ルボン酸 メチルエステル 〔化合物 （VI— 2) 〕
(V-2) (VI-2)
実施例 2で得られた化合物 （V— 2 ) 1 5 0 mg (0. 2 5 8 mmo 1 ) に、 窒素雰囲気下、 ジメチルホルムァミ ド 3. 0 m 1およびヨウ化メチル 8 0〃 1 (1. 2 9 mmo 1 ) を加え、 氷冷下水酸化リチウム 3 1 mg (1. 2 9 mmo 1 ) を添加し、 5 °C以下に保ちながら 3. 5時間撹拌した。 反応液を、 酢酸ェチル 5. 0
m l と添加した。 分液後、 水層を酢酸ェチル 1 O m lで抽出し、 有機層を合わせ、 水 1 0 m 1で 1度、 次いで飽和食塩水 1 0 m 1で 2度洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一（シリカゲル； 1 0 g、 へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 )で精製 し、 減圧乾燥により溶媒を留去することより、 標題化合物 2 3 mg (0. 0 3 2 mmo し 収率 7. 7 %) を得た。
融点： 225-228 。C (分解)
MS(m/z) ： 596CM + +1)
Ή-NMR (300MHz, CDC13) «5 (ppm) ： 9.38(1H, d, J=8.0Hz), 7.94(1H, d, J-7.2Hz), 7.89(lH，d， J=8.4Hz)， 7.6-7.4(3H, m), 7.4- 7.3(2H, m)， 6.99(1H, dd, J=7.2, 5.2Hz), 5.02(2H，s)， 4.04(3H，s)， 3.36(1H， dd， J=13.7， 7.3Hz)， 3.12(3H， s)， 2.22(3H，s)， 2.2K1H, dd, J=13.2， 5.3Hz)， 1.2-1.0(15H， m)
IR(KBr) v (cm -') ： 1740, 1662， 1587, 1454， 1367, 1265, 1201, 1148， 1096， 741 実施例 8 : 9 α， 1 0 S， 1 2 a— 2 , 3， 9， 1 0， 1 1， 1 2—へキサヒ ドロ 一 1 0—メ トキシ一 9—メチル一 1—ォキソー 2—トリフエニルシリル一 9， 12 —エポキシ一 1 H—ジインドロ [ 1， 2， 3 _ f g ： 3， ， 2， ， Γ - k 1 ] ピロ口 [3， 4 - i ] [ 1， 6] ベンゾジァゾシン一 1 0—カルボン酸メチルェ ステル 〔化合物 （VI— 3) 〕
(V-3) (VI-3)
実施例 3で得られた化合物 （V— 3) 3 0 0 mg (0. 4 1 3 mmmo 1 ) に、 窒素雰囲気下、 ジメチルホルムァミ ド 6. 0 m 1およびヨウ化メチル 0. 1 3 m l (2. 0 7 mmo 1 ) を加え、 室温下水酸化リチウム 4 9 m g (2. 0 7 mmo 1 ) を添加し、 2 0〜3 0°Cに保ちながら 5 0分間撹拌した。 反応液を、 酢酸ェチル 7. 5 m 1、 水 6. 0 mし クェン酸 1 6 3 mgおよび塩化ナトリウム 2 4 O mgを 混合し冷却しているところへ添加し、 分液した。 水層を酢酸ェチル 5. O m lで抽 出し、 有機層を合わせ、 水 5. 0 m 1で 1度、 次いで飽和食塩水 5. 0 m 1で 2度洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （シリカゲル； 1 5 g、 へキサン： 酢酸ェチル = 2 ： 1 ) で精製し、 減圧乾燥により溶媒を留去することより、 標題 化合物 2 3mg ( 0. 0 3 2 mmo l、 収率 7. 7 %) を得た。
融点： 222-230 °C (分解）
MS(m/z) ： 740CM + +1)
Ή-NMR (300MHz, CDC13) δ (ppm) ： 9.35(1H, d, J=8.0Hz), 7.9-7.7(7H, m), 7.7- 7.3C13H, m), 7.3- 7.2(2H， m)， 6.99(1H， dd， J=7.2， 5.2Hz)， 4.90(2H, s), 4.03(3H, s)， 3.37(1H, dd, J=13.-3, 7.3Hz), 3.12(3H， s)， 2.21(1H， dd, J=ll.5， 7.0Hz)， 2.21 (3H， s)
IR(KBr) （cm — 1 ) ： 1728, 1674， 1589， 1458， 1365， 1272, 1205, 1134, 1096， 746 実施例 9 : 9 α， 1 0 β, 1 2 α— 2， 3， 9， 1 0， 1 1 , 1 2—へキサヒド ロー 1 0—メ トキシー 9—メチルー 1ーォキソ一 2—トリイソプロビルシリル一 9， 1 2—エポキシ一 1 H—ジインドロ [1， 2， 3 - f g ： 3' , 2， ， 1， 一 k l ] ピロ口 [3， 4 - i ] [1， 6] ベンゾジァゾシン一 1 0—カルボン酸 メチルエステル 〔化合物 （VI— 4) 〕
(V-4) (VI-4) 実施例 4で得られた化合物（V— 4) 1 5 Omg(0. 2 4 O mmo 1 ) に、 窒素 雰囲気下、 ジメチルホルムアミ ド 3. Om 1およびヨウ化メチル 9 0 Z 1 (1. 4 4 mmo 1 ) を加え、 氷冷下水酸化リチウム 2 8 m g (1. 1 6 mmo 1 ) を添加し、 0〜5°Cに保ちながら 4. 5時間撹拌した。 反応液を、 酢酸ェチル 1 Om lおよび 0. 5 mMリン酸バッファー （pH5. 9) を混合し冷却しているところへ添加し、 分液した。 水層を酢酸ェチル 1 0 m 1で抽出し、 有機層を合わせ、 水 4. 0 m 1で 1度、 次いで飽和食塩水 4. Om lで 3度洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し た。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィー （シリカゲル； 1 0 g、 へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1 ) で精製し、 減圧 乾燥により溶媒を留去することより、 標題化合物 9 9mg (0. 1 5 5mmo 収率 64. 7 % を得た。
融点： 272-275 °C (分解）
MS(m/z) ： 638CM + +1)
'H-NMR(300MHz, CDCh) δ (ppm) ： 9.40(1H, d, J=7.9Hz), 7.94(1H, d, J=7.4Hz), 7.89(1H, d, J=8.4Hz), 7.6- 7.4(3H， m)， 7.4- 7.3(2H， m)， 6.98(1H， dd， J=7.2， 5.2Hz)， 5.12(2H，s)， 4.1K3H, s), 3.36(1H, dd, J=13.2, 7.3Hz), 3.12(3H, s), 2.22(3H, s), 2.21(1H， dd, J=13.2， 5.3Hz)， 1.79(3H， dt， J=15.2, 7.6Hz), 1.27(18H, d， J =7.5Hz) IR(KBr) v (cm ~') ： 1740， 1662, 1587, 1454, 1367, 1265， 1201， 1148， 1096, 741 実施例 1 0 : 9 ， 1 0 ， 1 2 α— 2— (t e r t—ブチルジフヱニルシリル） — 2， 3， 9， 1 0， 1 1， 1 2—へキサヒ ドロ一 1 0—メ トキシ一 9 _メチル
— 1—ォキソ _ 9， 1 2—エポキシ一 1 H—ジインドロ [ 1， 2， 3 - f g： 3 ', 2， ， 1， - k 1 ] ピロ口 [3， 4 - i ] [1， 6] ベンゾジァゾシン一 1 0— カルボン酸メチルエステル 〔化合物 （VI— 5) 〕
(V— 5) (VI - 5) 実施例 5で得られた化合物（V— 5) 1 5 0mg(0.2 1 3mmo 1 ) に、 窒素 雰囲気下、 ジメチルホルムアミ ド 3.0 m 1およびヨウ化メチル 6 6〃 1 (1.0 6 mmo 1 ) を加え、 室温下水酸化リチウム 2 6 mg (1.0 9 mmo 1 ) を添加し、 20〜3 0°Cに保ちながら 3時間撹拌した。 反応液を、 酢酸ェチル 5 m lおよび 0.5mMリン酸バッファー（pH5.9) 5 m 1を混合し冷却しているところへ添加 し、分液した。 水層を酢酸ェチル 1 0m lで抽出し、有機層を合わせ、 水 1 0m l で 1度、 次いで飽和食塩水 1 0m lで 3度洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 した。 乾燥剤を濾別し、 溶媒を減圧留去後、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー（シリカゲル； 1 0 g、 へキサン：酢酸ェチル = 3 ： 1)で精製し、 減圧 乾燥により溶媒を留去することより、 標題化合物 1 4 8mg (0.2 0 6 mmo 1、 収率 96.5 % を得た。
融点： 206-209 °C (分解）
MS(m/z) ： 720CM + +1)
Ή-NMR (300MHz, CDCh) δ (ppm) ： 9.43(1H, d, J=7.9Hz), 7.84(1H， d， J=8.4Hz)， 7.8-7.7(4H, m), 7.5-7.3(11H, m), 7.21(1H, t, J=7.5Hz), 6.99(1H, dd, J=7.2, 5.2Hz), 4.76(2H, s), 4.03(3H，s)， 3.37(1H, dd, J-13.3, 7.3Hz), 3.13(3H， s)， 2.23(1H, dd, J=13.1,5.2Hz), 2.20(3H，s)， 1.42(9H, s)
IR(KBr) リ （cm - ： 1736, 1676， 1587, 1458， 1342, 1269， 1143， 1114, 1096， 743 実施例 1 1 : 9な， 1 0 β, 1 2 一 2， 3, 9， 1 0， 1 1， 1 2—へキサヒ ドロー 1 0—メ トキシ一 9—メチルー 1—ォキソ一 9， 1 2—エポキシ一 1 Η— ジインドロ [ 1， 2， 3 - f g ： 3' , 2， ， Γ — k 1 ] ピロ口 [3， 4— i ]
[1， 6] ベンゾジァゾシン一 1 0—カルボン酸メチルエステル 〔化合物 （II—
1) 〕
(VI - 1) (Π-1)
実施例 6で得られた化合物 （VI— 1) 5 0 0 g (8 4. 0 mmo 1 ) にィソ プロパノール 1 0 0 0 m lを加え、 これに、 室温下、 2 N塩酸を 1 0 0 m 1添加 し、 7 0〜8 0°Cに保ちながら 3時間撹拌した。 冷却後、 氷冷下、 さらに 3時間 撹拌した。 析出している固体を濾集し、 減圧乾燥により溶媒を留去することより、 標題化合物 3 8. 4 g [7 9. 9 mmo 1、 収率 9 5. 1 %、 化合物 （I) から の通算収率 7 2 %] を得た。
融点： 252-257 °C (分解）
MS(m/z) ： 482(M + +1)
Ή-NMR (300MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ： 9.34(1H， d， J二 7.8Hz), 8.79(1H, s), 8.16(1H, d, J=7.5Hz), 8.08(lH，d, J=8.4Hz)， 7.99(1H, d, J=8.4Hz), 7.62(2H, t, J=7.2Hz), 7.48(1H， t， J=7.6Hz)， 7.42(1H, t, J=7.6Hz), 7.39(1H, m), 5.13(2H，s)， 4.10 (3H, s)， 3.64(1H, dd, J=13.6, 7.2Hz), 3.15(3H， s)， 2.30(3H, s), 2.20(1H, dd, J=13.6, 5.0Hz)
IR(KBr) レ （cm—リ ： 1735, 1680， 1460， 1395, 1315, 1272
実施例 1 2 ：化合物 （II— 1 )
(VI-2) (II一 1)
実施例 7で得られた化合物 （VI— 2) 1 5 Omg (0.2 5 2 mmo 1 ) にエタ ノール 3.0mlを加え、 これに、 室温下、 2 N塩酸を 0.3 m 1添加し、 3 0でに 保ちながら 2.5時間撹拌した。 冷却後、 氷冷下、 さらに 2時間撹拌した。 析出し ている固体を濾集し、 減圧乾燥により溶媒を留去することより、 標題化合物 115 mg (0.2 3 9 mmo 1、 収率 9 4. 9 %) を得た。 本実施例で得た化合物は、 実施例 1 1で得られた化合物と NMR I R TLCがー致した。
実施例 1 3 ：化合物 （II一 1)
(VI - 3) (II - 1)
実施例 8で得られた化合物 （VI— 3) 1 5 Omg (0. 2 0 3 mmo 1 ) にエタ ノール 3. 0 m 1を加え、 室温下、 2 N塩酸を 0.3 m 1添加し、 7 0 8 0 °Cに保 ちながら 3時間撹拌した。 冷却後、 氷冷下、 さらに 2時間撹拌した。 析出してい る固体を濾集し、 減圧乾燥により溶媒を留去することより、 標題化合物 8 9mg
(0. 1 8 5mmo 1、 収率 91.2 %) を得た。 本実施例で得た化合物は、 実施例 1 1で得られた化合物と NMR、 I R、 TLCがー致した。
実施例 1 4 ：化合物 （II一 1 )
(VI-4) (II-l) 実施例 9で得られた化合物 （VI— 4) 1 5 0 mg (0.2 3 5 mm o 1 ) にエタ ノール 12. 0m 1を加え、 室温下、 2 N塩酸を 0.6 m 1添加し、 7 0〜8 0°Cに 保ちながら 3時間撹拌した。 冷却後、 氷冷下、 さらに 2時間撹拌した。 析出して いる固体を濾集し、 減圧乾燥により溶媒を留去することより、 標題化合物 9 Omg (0. 1 8 71111110 1、 収率79. 6 %) を得た。 本実施例で得た化合物は、 実施例 1 1で得られた化合物と NMR、 I R、 TLCがー致した。
実施例 1 5 ：化合物 （Π— 1)
(VI— 5) (Π-1) 実施例 1 0で得られた化合物 （VI— 5) 1 5 0 mg (0.2 0 8 mmo 1 ) にェ タノ一ル 3.0 m 1を加え、 室温下、 2 N塩酸を 0. 3 m 1添加し、 7 0〜 8 0 に
保ちながら 2.5時間撹拌した。 冷却後、 氷冷下、 さらに 2時間撹拌した。 析出し ている固体を濾集し、 減圧乾燥により溶媒を留去することより、 標題化合物 9 1 mg (0.1 89mmo 1、 収率 90. 8 ) を得た。 本実施例で得た化合物は、 実施例 1 1で得られた化合物と NMR、 I R、 TLCが一致した。
比較例 1 ：化合物 （II一 1)
(I) (Π-1)
化合物 （I) 1 84mg (0.4 mmo 1) のジメチルホルムアミ ド 2 m 1溶液 を水冷し、 これに、 50%油性水素化ナトリウム 19· 2mg (0.4 mmo 1) を 加えた。 20分後、 ヨウ化メチル 25 1 (0.4 mmo 1 ) を加え、 さらに 1時 間撹拌した。 反応混合物にクロ口ホルム 20mlを加え、 この溶液を水洗後、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下に除去し、 得られた残渣をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィー （クロ口ホルム） で精製することにより、 淡黄色粉 末状の標題化合物 65 mg (0.1 4 mmo 1、 収率 34 %) を得た。
産業上の利用可能性
本発明によれば、 プロティンキナーゼ C阻害活性を有するィンドロカルバゾー ル誘導体の選択的かつ効率的な工業的製造法を提供することができる。
Claims
1. 式 (VI)
(VI)
(式中、 R' 、 R2 および R3 は、 同一または異なって、 低級アルキルまたは ァリールを表し、 R4 は、 低級アルキルを表す） で表されるシリル化インドロ 力ルバゾール誘導体を酸処理することを特徴とする式 （Π)
(ID
(式中、 R4 は、 前記と同意義を表す） で表されるインドロ力ルバゾール誘導体 の製造法。
2. 式 （I)
HO
C02CH3
(I) で表される化合物をシリル化して式 （V)
(式中、 R 1 、 R 2 および R 3 は、 前記と同意義を表す） で表される化合物を得、 これを低級アルキル化して請求の範囲 1記載の式 （VI) で表されるシリル化ィン ドロ力ルバゾール誘導体を得、 次いで該シリル化ィンドロ力ルバゾール誘導体を 酸処理することを特徴とする請求の範囲 1記載の式 （I I) で表されるインドロ力 ルバゾ一ル誘導体の製造法。
3 . 請求の範囲 1記載の式（VI)で表されるシリル化ィンドロ力ルバゾール誘導体 c
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