WO1996000571A1 - Agent antibacterien - Google Patents

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WO1996000571A1
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Shozo Kato
Hidenobu Itahana
Makiko Furuki
Masao Yamaguchi
Fumio Ohmuro
Seiji Nagata
Eiji Ohara
Toshio Kitajima
Masahiko Ishizaki
Original Assignee
Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd.
Tokuyama Corporation
Ishizaki, Shigeyo
ISHIZAKI, Masayo
ISHIZAKI, Yoshihiko
ISHIZAKI, Yumi
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    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/15—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
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    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
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Definitions

  • the present invention relates to an antibacterial agent used for preventing or treating infectious diseases of animals such as human and domestic animals. According to the present invention, an antibacterial agent having antibacterial activity against Gram-negative bacteria and Gram-positive bacteria can be provided. Background art
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus
  • the present invention solves the above problems and provides an antibacterial agent having high antibacterial activity against gram-negative bacteria, gram-positive bacteria, and gram-positive bacteria such as staphylococci that have become drug-resistant.
  • the purpose is to:
  • ketonitrile derivatives which have been recognized as having herbicidal activity (JP-A-5-148213, JP-A-6-179664) And Japanese Patent Application Laid-open No. 7-109492), and also a ketonitrile derivative having no herbicidal activity, has been found to have antibacterial activity, and it has been found that gram-positive bacteria such as staphylococci and streptococci and gram They have found that they exhibit high antibacterial activity against negative bacteria, and have completed the present invention. Disclosure of the invention
  • the present invention provides the following general formula (1)
  • R 1 represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 , R 3 , R 4 and R 5 are the same or different and are a hydrogen atom, a halogen atom, a nitro group, a lower alkyl group, a lower alkoxyl group Or a substituted or unsubstituted phenoxy group
  • X represents a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • Y is a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group.
  • a substituted or unsubstituted heterocyclic group a carbonyl group substituted with a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group, a carbonyl group substituted with a substituted or unsubstituted heterocyclic group, or an N, N-disubstituted rubamoyl group
  • the present invention relates to an animal antibacterial agent containing a ketonitrile derivative represented by or a salt thereof as an active ingredient.
  • examples of the lower alkyl group represented by R 1 include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, and an isopropyl group, and R ′ is particularly preferably a hydrogen atom or a methyl group. .
  • R 2 to R 5 represent a hydrogen atom; a halogen atom such as chlorine, bromine, fluorine and iodine; a nitro group; a lower alkyl group such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group and a butyl group.
  • a lower alkoxyl group such as a methoxy group, an ethoxy group, and a propoxy group; and a phenoxy group such as a 2-chloro-4-1-trifluoromethylphenoxy group.
  • examples of the unsubstituted aromatic hydrocarbon group represented by X include a phenyl group and a naphthyl group.
  • an unsubstituted heterocyclic group a 5-membered ring containing at least one hetero atom such as an oxygen atom, a zeo atom or a nitrogen atom or Groups consisting of 6-membered rings or groups formed by condensing them with a benzene ring, for example, pyridyl, quinolyl, isoquinolyl, pyrimidinyl, oxazolyl, benzoxazolyl, furyl, benzofuryl
  • An aromatic heterocyclic group such as a thiazolyl group, a benzothiazolyl group, a phenyl group, a phenyl group, a benzothienyl group; a non-aromatic heterocyclic group such as a piperidyl group, a pyrrolidinyl
  • these substituents include a halogen atom such as chlorine, fluorine, bromine, and iodine; a haloalkyl group such as trifluoromethyl group; a nitro group; a cyano group; Examples thereof include an alkyl group, an alkylthio group, and an alkoxycarbonyl group.
  • a halogen atom such as chlorine, fluorine, bromine, and iodine
  • a haloalkyl group such as trifluoromethyl group
  • a nitro group such as a cyano group
  • alkyl group such as an alkylthio group
  • alkoxycarbonyl group examples thereof include an alkyl group, an alkylthio group, and an alkoxycarbonyl group.
  • compounds substituted by one or two of the same or different species selected from a halogen atom and a haloalkyl group are preferable because they exhibit higher antibacterial activity.
  • examples of the unsubstituted aromatic hydrocarbon group represented by Y include a phenyl group and a naphthyl group.
  • the unsubstituted heterocyclic group a group consisting of a 5- or 6-membered ring containing at least one heteroatom such as an oxygen atom, a zeolite atom or a nitrogen atom, or a group condensed with a benzene ring Examples of such a group include the heterocyclic groups exemplified in the section of the group X, and an aromatic heterocyclic group is particularly preferable.
  • these substituents include halogen atoms such as chlorine, fluorine, bromine, and iodine; Examples thereof include a haloalkyl group such as a methyl group, an alkyl group, an alkoxy group, an alkylthio group, and an alkoxycarbonyl group.
  • the N, N-disubstituted rubamoyl group includes a substituted or unsubstituted alkyl group, alkenyl group, alkoxyl group, substituted or unsubstituted aromatic group, and substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • two substituents bonded to carbamoyl groups may combine to form a heteroatom-containing ring (eg, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a morpholine ring) May be condensed with a benzene ring or substituted with an alkyl group. And an azacycloalkylcarbonyl group.
  • a heteroatom-containing ring eg, a pyrrolidine ring, a piperidine ring, a morpholine ring
  • the compound of the above general formula (1) is roughly classified into the following three general formulas (2), (3) and (4) according to the form of the substituent on the benzene ring. Any of these compounds can be used.
  • X represents a substituted or unsubstituted phenyl group
  • a substituted or unsubstituted pyridyl group, a substituted or unsubstituted benzoxazolyl group, and a substituted or unsubstituted benzothiazolyl group are preferred.
  • a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a haloalkyl group or a cyano group
  • a pyridyl group optionally substituted with a halogen atom, a haloalkyl group or a cyano group
  • Y is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted A pyrimidinyl group, a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, or an N, N-disubstituted rubamoyl group is preferred.
  • a phenyl group optionally substituted with a halogen atom, a haloalkyl group, an alkyl group or an alkoxyl group; a pyrimidinyl group optionally substituted with a halogen atom, a haloalkyl group, an alkyl group or an alkoxyl group; A phenyl group optionally substituted by a haloalkyl group, an alkyl group or an alkoxyl group; a naphthyl group optionally substituted by a halogen atom, a haloalkyl group, an alkyl group or an alkoxyl group; a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group An N, N-disubstituted rubamoyl group substituted with a 1-azacycloalkylcarbonyl group which may be condensed with a benzene ring or substituted with an alkyl group.
  • X and Y are preferably a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted aromatic heterocyclic group, and in particular, X is a substituted or unsubstituted fluorinated group.
  • X is a phenyl group optionally substituted by a halogen atom, a haloalkyl group or a cyano group; a pyridyl group optionally substituted by a halogen atom, a haloalkyl group or a cyano group; a halogen atom, a haloalkyl group or a cyano group.
  • halogen atom A naphthyl group optionally substituted with a haloalkyl group, an alkyl group or an alkoxyl group; an N, N-disubstituted rubamoyl group substituted with a lower alkyl group, an aryl group or an aralkyl group; May be substituted with an alkyl group 1 Those which are monoazacycloalkylcarbonyl groups are preferred.
  • X is a substituted or unsubstituted pyridyl group
  • Y is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted pyrimidinyl group, or N
  • X is a substituted or unsubstituted phenyl group
  • Y is a substituted or unsubstituted pyrimidinyl group or an N, N-disubstituted rubamoyl group
  • X is substituted Or, an unsubstituted benzoxazolyl group or a substituted or unsubstituted benzothiazolyl group, wherein Y is a substituted or unsubstituted phenyl group is more preferable.
  • ketonitrile derivatives represented by the general formula (2) 4-1 [4- (3-chloro-5-trifluoromethyl-2-pyridylloquine) phenoxy] -12- (3,4-dichloromouth phenyl) 1-3-oxopentanonitrile (Compound No. 4) is preferred because of its particularly high antibacterial activity.
  • X is preferably a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, particularly a substituted or unsubstituted fuunyl group or a substituted or unsubstituted pyridyl group. And a phenyl group substituted with a halogen atom or a haloalkyl group, and a pyridyl group substituted with a halogen atom or a haloalkyl group.
  • Y is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, a substituted or unsubstituted pyridyl group, or a N, N-disubstituted rubamoyl group, particularly halogen.
  • a phenyl group optionally substituted with an atom, a haloalkyl group or an alkoxyl group or a N, N-disubstituted rubamoyl group is preferable, and a phenyl group further substituted with a halogen atom or a haloalkyl group is preferable.
  • X is a substituted phenyl group or a substituted pyridyl group
  • Y is a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted pyridyl group or an N, N-disubstituted rubamoyl group
  • X is preferably a phenyl group substituted with a halogen atom or a haloalkyl group or a pyridyl group substituted with a halogen atom or a haloalkyl group
  • Y may be substituted with a halogen atom, a haloalkyl group or an alkoxyl group.
  • ketonitrile derivatives represented by the general formula (3) 2- (3-bromophenenyl) 141 [2-chloro-5- (2-chloro-1-414-trifluoromethylphenoxy) phenoxy] 13- Oxopentanonitrile, 4- [3- (2-chloro-4-1trifluoromethylphenoxy) phenoxy] -1 2- (3,4-dichlorophenyl) 13-oxopentanonitrile, 4- [3— (2-Chloro-4-trifluoromethylphenoxy) -15-methylphenoxy] -12- (3,4-dichlorophenyl) -13-oxopentanonitrile is preferred because of its particularly high antibacterial activity.
  • X is preferably a substituted or unsubstituted aromatic hydrocarbon group or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, particularly a substituted or unsubstituted phenyl group, or a substituted or unsubstituted group.
  • Y is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group, or a substituted or unsubstituted pyridyl group, particularly substituted with a halogen atom, a haloalkyl group or an alkoxyl group.
  • An optionally substituted phenyl group is preferred, and a phenyl group further substituted with a halogen atom or a haloalkyl group is preferred.
  • X is preferably a substituted phenyl group or a substituted pyridyl group
  • Y is preferably a substituted or unsubstituted phenyl group, or a substituted or unsubstituted pyridyl group.
  • X is a halogen atom or Preferred is a phenyl group substituted with a haloalkyl group or a pyridyl group substituted with a halogen atom or a haloalkyl group
  • Y is a phenyl group or a phenyl group substituted with a halogen atom, a haloalkyl group or an alkoxyl group.
  • ketonitrile derivatives represented by the general formula (4) among the four, [2- (2- (chloro-1,4-trifluoromethylphenoxy) -1,4-methylphenoxy] —2 -— ( 3,4-dichloromouth phenyl) 1-3-oxopentanonitrile, 4- [21- (2-chloro- 4-trifluoromethylphenoxy) 1-5-methylphenoxy] 1- 2- (3,4-dichlorophenyl) 1-3-oxopentanonitrile, 4- [2- (2-chloro-1-41-trifluoromethylphenoxy) 1-4-methylphenoxy] — 2— (3-bromophenyl) -1-3-oxopentanonitrile and 4- [2- (2-chloro-4-1-trifluoromethylphenoxy) -1 5-methylphenoxy] 1 2- (3-promophenyl) -1 3-oxopentanonitrile is preferred because of its particularly high antibacterial activity.
  • the ketonitrile derivative (1) used in the present invention may be a salt thereof.
  • a salt include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, nitric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, and the like; acetic acid, fumaric acid, Salts with organic acids such as maleic acid, lactic acid, tartaric acid, citric acid, malic acid, oxalic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid; acidic amino acids such as aspartic acid and glutamic acid Metal salts such as sodium, potassium, calcium, magnesium, zinc, and silver; salts with organic bases such as dimethylamine, triethylamine, diethanolamine, and benzylamine; with basic amino acids such as lysine and arginine Salts and the like can be mentioned.
  • a solvate represented by a hydrate of the ketonitrile derivative (1) can also be mentioned.
  • ketonitrile derivative (1) used in the present invention can be produced, for example, according to the following production methods (a) to (e).
  • M represents a hydrogen atom or an alkali metal
  • Z represents a halogen atom
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X and Y have the same meanings as described above.
  • R 6 represents an alkoxyl group or a halogen atom, and R], R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X and Y have the same meanings as described above.
  • Y ′ and Y ⁇ are each a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, an alkenyl group, an alkoxyl group, an alkylthio group, an alkoxycarbonyl group, a cyano group, a substituted or unsubstituted aromatic group, Or a substituted or unsubstituted heterocyclic group, wherein Y ′ and ⁇ may be bonded to each other to form a saturated or unsaturated ring which may contain a hetero atom; R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , X, ⁇ and ⁇ have the same meanings as above.)
  • the reaction solvent used in the above reactions (a) to (e) is not particularly limited, and a known solvent can be used. Typical examples that are generally preferably used include alcohols such as methanol and ethanol; ethers such as getyl ether, dimethyloxetane, tetrahydrofuran, and dioxane; and aromatic hydrocarbons such as benzene and toluene. Chlorinated solvents such as methylene chloride, chloroform, carbon tetrachloride, etc .; N, N-dimethylformamide, dimethylsulfoxide, sulfolane, etc.
  • a hydrogen halide scavenger coexists in order to trap hydrogen
  • the hydrogen halide scavenger is not particularly limited, and a known one can be used.
  • Representative examples of preferably used hydrogen halide scavengers include trialkylamines such as triethylamine, trimethylamine, and tripropylamine; pyridine, sodium alcohol, and potassium. Examples include alcoholate, DBU, sodium carbonate, potassium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium hydride and the like.
  • the reactions (a) to (e) are preferably carried out at 130 to 200 ° C., particularly preferably at 5 to 150 ° C., and the reaction time is 0.5 to 45 hours, especially 3 to 50 hours. ⁇ 24 hours is preferred.
  • the method for isolating and purifying the ketonitrile derivative (1) from the reaction mixture is not particularly limited, and a known method can be employed. Usually, a method is preferably used in which the reaction solution is added to water, extracted with an organic solvent, the solvent is removed, and the residue is recrystallized or purified by column chromatography.
  • the ketonitrile derivative used in the present invention is generally a pale yellow or yellowish brown viscous substance or solid at normal temperature and normal pressure.
  • the dosage form and administration method of the antibacterial agent of the present invention can be appropriately selected according to the administration target of animals, for example, mammals including humans, poultry, fish and the like.
  • a pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier such as a filler, a bulking agent, a binder, a disintegrant, a dissolution promoter, a wetting agent, an excipient, or a lubricant is used.
  • a pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier such as a filler, a bulking agent, a binder, a disintegrant, a dissolution promoter, a wetting agent, an excipient, or a lubricant is used.
  • a pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier such as a filler, a bulking agent, a binder, a disintegrant, a dissolution promoter, a wetting agent, an excipient, or a lubricant is used.
  • a stabilizer, a preservative, a tonicity agent, a solubilizing agent, and the like can be added to the preparation. Also, after storing the injection solution in a storage container, the solution is freeze-dried and solidified to prepare an injection preparation for use. Furthermore, one dose can be stored in one container, and multiple doses can be stored in one container.
  • a suspending agent, an emulsifier and the like can be added.
  • a method of orally administering directly or mixed or dissolved in feed or drinking water, injection, rectal administration, intramammary Parenteral administration by administration, drug bath (used in the case of fish), etc. can be used.
  • these administration methods e.g. powders, fine granules Preparations, dissolvable powders, syrups, solutions, injections, suppositories, breast injections and the like.
  • the dose of the antibacterial agent of the present invention when administered to a human, is from 5 Omg to 1 g, preferably from 10 Omg to 60 Omg per adult per day.
  • the dose is lmg to 20OmgZ / kg body weight / day, preferably 5mg to 10Omg / day, administered once to 2 to 4 times a day.
  • the daily dose can be adjusted appropriately according to the symptoms, age, weight of the body, and the like.
  • the antibacterial agent of the present invention has a high antibacterial property against bacteria such as Staphylococcus, Streptococcus, Listeria, Bacillus, Clostridium, Corynebacterium, Erythroidrox, Bordetella, and Pasteurella. Have activity.
  • the antibacterial agent of the present invention may be used for various diseases caused by these bacteria, for example, folliculitis, sclerosis, erysipelas, lymphatic (node) inflammation, subcutaneous abscess, sweat glanditis, perianal abscess, mastitis , Trauma, burns, superficial secondary infections such as surgical wounds, bronchitis, pneumonia, nephritis, cystitis, urethritis, intrauterine infection, otitis media, sinusitis, endocarditis, sepsis Applicable to anthrax, tetanus, etc.
  • Production Example 4 Compound numbers 1 to 47 were produced in the same manner as in Production Examples 1 to 3.
  • Lithium diisopropylamide (2 M, heptane / THF / ethylbenzene solution) 3 was dissolved in tetrahydrofuran (THF) 1, and a THF solution of 0.7 g of phenylacetonitrile was added dropwise at room temperature. Further, a solution of 2 g of methyl 2- [3- (2-chloro-4- trifluoromethylphenoxy) phenoxy] propionate in THF was added dropwise, and the mixture was stirred at room temperature for 6 hours. Add ether 15 and add dilute hydrochloric acid, The extract was washed successively with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • Compound Nos. 303 and 304 are mixtures of R 2 having a chlorine atom substitution position of 4 or 5 c
  • Compound No. 305 is a mixture of R 2 having a t-butyl substitution position of 4 or 5 is there.
  • Compound Nos. 308 and 309 are mixtures of R 2 having a methyl group substitution position of 4 or 5
  • Compound No. 310 is a mixture of R 2 having a t-butyl group substitution position of 4 or 5) is there.
  • a suspension of the compound suspended in a 0.5% CMC aqueous solution in a mouse of 5 mice per group was administered to a final dose of 707, 100, 140, or 200 OmgZkg.
  • the test was carried out by gavage once by gavage and observation for 14 days.
  • the LD 50 value was 200 Omg / kg or more by oral administration, indicating that the compound was highly safe.
  • sample stock solution was dissolved in dimethyl sulfoxide (DMSO), and diluted with an equal volume of sterilized distilled water to prepare a 100 g sample stock solution.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • the sample stock solution was poured into the first well of the series and serially diluted 10-fold. Then, as the final inoculum volume was prepared overnight cultured test bacteria liquid is at 37 in advance the broth (Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus 209- P) becomes 1 0 6 CFUZ, each Uweru Inoculated.
  • Final sample concentrations were 100, 10 and 1 gZ.
  • the antibacterial activity was evaluated by inhibiting the growth of the bacteria (determined by the turbidity of the medium) after culturing at 37 ° C for 18 hours (inhibitory concentration, hereinafter abbreviated as IC).
  • IC inhibitor concentration
  • ⁇ 100 means 100 ⁇ g / ⁇ 10 indicates that the growth of the bacteria is inhibited below 10 g / m, and ⁇ ⁇ 1 '' indicates that the growth of the bacteria is inhibited below 1 IgZm. (The same applies to the following examples).
  • the antibacterial activity was measured in the same manner as in Example 4. However, as the test microorganism, Staphylococcus aureus TI-11 strain was used. The results are shown in Table 40.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • DI FCO Mueller Hinton Broth
  • the antibacterial effect was determined after culturing at 37 ° C for 18 hours, and evaluated by the IC value in the same manner as in Example 4. The results are shown in Table 43.
  • MIC Minimum inhibitory concentration
  • Antimicrobial activity MIC (g / i) derived from the test strain S. phylococcus aureus 209 P Standard strain 1.56 S. phylococcus aureus T 1-1 cattle 6.25 S. phyllococcus paleus 3-2 Pig 3. Staphylococcus apereus 1 SS 1 3.13 Pasulella haemolytica IF-1 5 cattle 6.2.5 Pasulella maltosida IF-1 7 cattle 1.56 6 As is evident from Table 44, the MIC value of compound 4 is 1 It was 0.56 to 6.25 xzg /, indicating high antibacterial activity against each test bacterium.
  • Compound 4 showed high activity against pathogenic gram-positive bacteria including methicillin-resistant staphylococci, and was particularly effective against methicillin-resistant staphylococcus aureus.
  • the components of the following formulation were filled in a force capsule in a conventional manner to obtain a force capsule.
  • the final dose of the compound suspension in 0.5% CMC aqueous solution was 50,000, 100,000, 150,000 or 200,000 mg / kg in 5 mice per group.
  • the test was performed by gavage once and observed for 14 days. As a result, LD 5 for mice of both specimens. The values were all higher than 200 Omg / kg, which proved to be highly safe compounds.
  • ketonitrile derivatives of Compound Nos. 103 and 155 were orally administered to mice at 10 Omg / kg body weight to conduct an absorption test.
  • the serum was separated from the blood collected 1, 3, 5 and 24 hours after the compound administration, and the concentration of the compound in the serum was measured by the HPLC method.As a result, Compound No. Peaked after 3 hours, and both were found to be rapidly absorbed by oral administration.
  • the antibacterial activity was measured in the same manner as in Example 8 using a ketonitrile derivative having the compound number shown in Table 48 as a specimen. However, Staphylococcus aureus 209-P was used as the test bacterium. The results are shown in Table 48. Table 48
  • the antibacterial activity was measured in the same manner as in Example 8. However, as a test bacterium, Staphylococcus aureus TI-11 strain was used. The results are shown in Table 49.
  • the antibacterial activity was measured in the same manner as in Example 8. However, as a test bacterium, Pasteurella multocida (Paseurella multocida) was used. The results are shown in Table 50.
  • the antibacterial activity was measured in the same manner as in Example 8. However, as test bacteria, Bordetella bronxeptica (S1 strain) and Bordetella bronxeptica (SM2-4 strain) were used. The results are shown in Table 51. Table 5 1
  • the antimicrobial activity against enterococci and pastella bacteria derived from fish was measured in the same manner as in Example 8 using ketonitrile derivatives having the compound numbers shown in Tables 53 to 55 as specimens. However, 1.5% of sodium chloride was added to the medium, and the culture temperature was 25 ° C. The results are shown in Tables 53 to 55.
  • Pasulella pisisida KP94-05 ⁇ 10 ⁇ 100 ⁇ 100 ⁇ 10 ⁇ 100 ⁇ 100 ⁇ 100 ⁇ 100 ⁇ 10 ⁇ 10
  • the antibacterial agent of the present invention has high antibacterial activity against Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria, and particularly has high antibacterial activity against pathogenic staphylococci including methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). are doing. Therefore, the antibacterial agent of the present invention can be used as a prophylactic or therapeutic agent for various infectious diseases in humans and non-human mammals, poultry, fish and the like caused by Gram-positive bacteria and Gram-negative bacteria.
  • MRSA methicillin-resistant Staphylococcus aureus

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Description

明 細 書 抗菌剤 技術分野
本発明は、 ヒトゃ家畜等の動物の感染症の予防又は治療に用いる抗菌剤に関す る。 本発明によれば、 グラム陰性菌及びグラム陽性菌に対して抗菌活性を有する 抗菌剤を提供することができる。 背景技術
ヒト、 家畜、 家禽、 魚類等の動物においては、 黄色ブドウ球菌、 溶血性連鎖球 菌、 炭疽菌、 破傷風菌等の起因菌による感染症の治療薬として、 従来から、 ベニ シリン系、 テトラサイクリン系、 マクロライド系、 セファロスポリン系、 セフエ ム系等の抗生物質又は合成抗菌剤が用いられている。
しかし、 従来の抗生物質や合成抗菌剤の長期にわたる使用や大量使用は、 前記 起因菌に薬剤耐性を付与するという問題を生じさせている。 特に、 近年大きな問 題となっているメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 （M R S A ) は、 その強力な毒性 により高い死亡率をもたらしているにもかかわらず、 その多剤耐性により治療が 困難であるため、 大きな社会問題にもなつている。
そこで本発明は、 上記問題点を解決し、 グラム陰性菌ゃグラム陽性菌、 更には 薬剤耐性を持つようになったブドウ球菌等のグラム陽性菌に対して高い抗菌活性 を有する抗菌剤を提供することを目的とする。
本発明者らは上記目的を達成するために鋭意研究の結果、 除草活性が 認められているケトニトリル誘導体 （特開平 5— 1 4 8 2 1 3号、 特開平 6— 1 7 9 6 4 6号及び特開平 7— 1 0 9 2 4 9号） の一部に、 また更に除草活性が 認められていないケトニトリル誘導体においても、 抗菌活性が認められ、 ブドウ 球菌、 連鎖球菌等のグラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して、 高い抗菌活性を示 すことを見出し、 本発明を完成するに至った。 発明の開示
本発明は、 次の一般式 （ 1 )
(1)
Figure imgf000004_0001
(式中、 R1 は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R2 、 R3 、 R4 及び R5 は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低 級ァルコキシル基又は置換もしくは非置換のフ ノキシ基を示し、 Xは置換もし くは非置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは非置換の複素環基を示し、 Yは 置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは非置換の複素環基、 置換 もしくは非置換の芳香族炭化水素基が置換したカルボニル基、 置換もしくは非置 換の複素環基が置換したカルボニル基又は N， N—ジ置換力ルバモイル基を示す） で表されるケトニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする動物用抗菌剤に係る ものである。
発明を実施するための最良の形態
一般式 （1) 中、 R1 で示される低級アルキル基としては、 メチル基、 ェチル 基、 プロピル基、 イソプロピル基等を挙げることができ、 R' としては、 特に水 素原子、 メチル基が好ましい。
一般式 （1) 中、 R2 〜R5 としては、 水素原子；塩素、 臭素、 フッ素、 ヨウ 素等のハロゲン原子；ニトロ基； メチル基、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基等 の低級アルキル基； メ トキシ基、 エトキシ基、 プロボキシ基等の低級アルコキシ ル基； 2—クロ口— 4一トリフルォロメチルフエノキシ基等のフエノキシ基を挙 げることができる。
—般式 （1) 中、 Xで示される非置換の芳香族炭化水素基としては、 フエニル 基、 ナフチル基等を挙げることができる。 非置換の複素環基としては、 酸素原子、 ィォゥ原子又は窒素原子の 1種以上のへテロ原子を 1個以上含有する 5員環又は 6員環で構成される基或いはこれらがベンゼン環と縮合してなる基、 例えば、 ピ リジル基、 キノ リル基、 ィソキノ リル基、 ピリ ミジニル基、 ォキサゾリル基、 ベ ンゾォキサゾリル基、 フリル基、 ベンゾフリル基、 チアゾリル基、 ベンゾチアゾ リル基、 チェニル基、 ベンゾチェ二ル基等の芳香族複素環基； ピペリジル基、 ピ ロリジニル基、 モルホリニル基、 テトラヒドロフリル基、 テトラヒドロチェニル 基等の非芳香族複素環基を挙げることができ、 特に芳香族複素環基が好ましい。 置換芳香族炭化水素基、 置換複素環基の場合、 これらの置換基としては、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素等のハロゲン原子、 トリフルォロメチル基等のハロアルキ ル基、 ニトロ基、 シァノ基、 アルキル基、 アルキルチオ基、 アルコキシカルボ二 ル基などを挙げることができる。 これらの置換基は、 1個又は 2個以上の複数個 であってもよい。 特にハロゲン原子及びハロアルキル基から選ばれる同種又は異 種のいずれか 1個又は 2個が置換した化合物が、 より高い抗菌活性を示すので好 ましい。
一般式 （ 1 ) 中、 Yで示される非置換の芳香族炭化水素基としては、 フエニル 基、 ナフチル基等を挙げることができる。 非置換の複素環基としては、 酸素原子、 ィォゥ原子又は窒素原子の 1種以上のへテロ原子を 1個以上含有する 5員環又は 6員環で構成される基或いはこれらがベンゼン環と縮合してなる基、 例えば、 上 記基 Xの項で例示した複素環基を挙げることができ、 特に芳香族複素環基が好ま しい。
置換芳香族炭化水素基、 置換複素環基、 及びこれらの基の 1つが置換したカル ボニル基の場合、 これらの置換基としては、 塩素、 フッ素、 臭素、 ヨウ素等のハ ロゲン原子、 トリフルォロメチル基等のハロアルキル基、 アルキル基、 アルコキ シル基、 アルキルチオ基、 アルコキシカルボ二ル基等を挙げることができる。 また、 N, N—ジ置換力ルバモイル基としては、 置換もしくは非置換のアルキ ル基、 アルケニル基、 アルコキシル基、 置換もしくは非置換の芳香族基、 又は置 換もしくは非置換の複素環基等で置換された力ルバモイル基が挙げられるほか、 力ルバモイル基に結合する 2個の置換基が結合してへテロ原子を含んでもよい環 (例えば、 ピロリジン環、 ピぺリジン環、 モルホリン環） を形成していてもよく、 例えばベンゼン環と縮合するかもしくはアルキル基で置換されていてもよい 1一 ァザシクロアルキルカルボニル基等が挙げられる。
上記一般式 （ 1) の化合物は、 ベンゼン環上への置換基の結合形態により、 次 の一般式 （2) 、 （3) 及び （4) の 3つに大別され、 本発明においては、 これ らのいずれの化合物も使用することができる。
Figure imgf000006_0001
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X及び Yは前記と同じ意味である。 ） 一般式 （2) において、 Xとしては、 置換又は非置換のフエニル基、 置換もし くは非置換のピリジル基、 置換もしくは非置換のベンゾォキサゾリル基、 置換も しくは非置換のベンゾチアゾリル基が好ましい。 特にハロゲン原子、 ハロアルキ ル基又はシァノ基で置換されていてもよいフヱニル基；ハロゲン原子、 ハロアル キル基又はシァノ基で置換されていてもよいピリジル基；ハロゲン原子、 ハロア ルキル基又はシァノ基で置換されていてもよいべンゾォキサゾリル基；ハロゲン 原子、 ハロアルキル基又はシァノ基で置換されていてもよいべンゾチアゾリル基 が好ましい。
また、 Yとしては、 置換もしくは非置換のフエニル基、 置換もしくは非置換の ピリ ミジニル基、 置換もしくは非置換のチェニル基、 置換もしくは非置換のナフ チル基、 又は N, N—ジ置換力ルバモイル基が好ましい。 特にハロゲン原子、 ハ 口アルキル基、 アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフェ ニル基；ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 アルキル基もしくはアルコキシル基で 置換されていてもよいピリ ミジニル基；ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 アルキ ル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいチェニル基；ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいナ フチル基；低級アルキル基、 ァリール基もしくはァラルキル基で置換された N, N—ジ置換力ルバモイル基；ベンゼン環と縮合するかもしくはアルキル基で置換 されていてもよい 1 一ァザシクロアルキルカルボニル基が好ましい。
一般式 （2 ) において、 X及び Yは置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基又 は置換もしくは非置換の芳香族複素環基であるものが好ましく、 特に Xが置換も しくは非置換のフ ニル基、 置換もしくは非置換のピリジル基、 置換もしくは非 置換のベンゾォキサゾリル基又は置換もしくは非置換のベンゾチアゾリル基であ り、 Yが置換もしくは非置換のフエニル基、 置換もしくは非置換のピリ ミジニル 基、 置換もしくは非置換のチェニル基、 置換もしくは非置換のナフチル基、 又は N, N—ジ置換力ルバモイル基であるものが好ましい。 更に、 Xがハロゲン原子、 ハロアルキル基もしくはシァノ基で置換されていてもよいフヱニル基；ハロゲン 原子、 ハロアルキル基もしくはシァノ基で置換されていてもよいピリジル基；ハ ロゲン原子、 ハロアルキル基もしくはシァノ基で置換されていてもよいべンゾォ キサゾリル基；ハロゲン原子、 ハロアルキル基もしくはシァノ基で置換されてい てもよいべンゾチアゾリル基であり、 Yがハロゲン原子、 ハロアルキル基、 アル キル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいフエニル基；ハロゲン原 子、 ハロアルキル基、 アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよ いピリ ミジニル基；ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 アルキル基もしくは了ルコ キシル基で置換されていてもよいチェニル基；ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいナフチル基；低級ァ ルキル基、 ァリール基もしくはァラルキル基で置換された N, N—ジ置換力ルバ モイル基；ベンゼン環と縮合するかもしくはアルキル基で置換されていてもよい 1 一ァザシクロアルキルカルボニル基であるものが好ましい。
また、 一般式 （2 ) において、 Xが置換又は非置換のピリジル基であり、 Yが 置換もしくは非置換のフエニル基、 置換もしくは非置換のピリ ミジニル基又は N,
N—ジ置換力ルバモイル基であるもの ； Xが置換又は非置換のフヱニル基であり、 Yが置換もしくは非置換のピリ ミジニル基又は N, N—ジ置換力ルバモイル基で あるもの ； Xが置換もしくは非置換のベンゾォキサゾリル基又は置換もしくは非 置換のベンゾチアゾリル基であり、 Yが置換又は非置換のフヱニル基であるもの がより好ましい。
更に、 一般式 （ 2 ) で表されるケトニトリル誘導体のなかでも、 4 一 [ 4— ( 3 —クロロー 5 —トリフルォロメチルー 2—ピリジルォキン） フエノキシ] 一 2— （ 3 , 4—ジクロ口フエニル） 一 3 —ォキソペンタノ二トリル （化合物番号 4 ) が、 抗菌活性が特に高いため、 好ましい。
また、 一般式 （ 3 ) において、 Xとしては、 置換もしくは非置換の芳香族炭化 水素基又は置換もしくは非置換の複素環基が好ましく、 特に置換もしくは非置換 のフユニル基又は置換もしくは非置換のピリジル基、 更にハロゲン原子もしくは ハロアルキル基で置換されたフヱニル基、 ハロゲン原子もしくはハロアルキル基 で置換されたピリジル基が好ましい。
一般式 （ 3 ) において、 Yとしては、 置換もしくは非置換のフ ニル基、 置換 もしくは非置換のナフチル基、 置換もしくは非置換のピリジル基又は N， N—ジ 置換力ルバモイル基が好ましく、 特にハロゲン原子、 ハロアルキル基もしくはァ ルコキシル基で置換されていてもよいフエニル基又は N, N—ジ置換力ルバモイ ル基が好ましく、 更にハロゲン原子又はハロアルキル基で置換されたフエニル基 が好ましい。
一般式 （3 ) において、 Xが置換フ ニル基又は置換ピリジル基であり、 Yが 置換もしくは非置換のフエニル基、 置換もしくは非置換のピリジル基又は N， N 一ジ置換力ルバモイル基であるものが好ましく、 特に Xがハロゲン原子もしくは ハロアルキル基で置換されたフヱニル基又はハロゲン原子もしくはハロアルキル 基で置換されたピリジル基であり、 Yがハロゲン原子、 ハロアルキル基又はアル コキシル基で置換されていてもよいフエニル基であるものが好ましい。 更に、 一般式 （ 3 ) で表されるケトニトリル誘導体のなかでも、 2 - （ 3 -ブ ロモフエニル） 一 4一 〔2 —クロロー 5— （ 2 —クロ口一 4 一 トリフルォロメチ ルフエノキシ） フエノキシ〕 一 3 —ォキソペンタノ二トリル、 4一 〔3— ( 2— クロロー 4 一 トリフルォロメチルフエノキシ） フエノキシ〕 一 2— ( 3， 4 —ジ クロ口フエニル） 一 3 —ォキソペンタノ二トリル、 4一 〔3— （2—クロロー 4 一トリフルォロメチルフエノキシ） 一 5 —メチルフエノキシ〕 一 2— （ 3， 4 一 ジクロロフエニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリルが、 抗菌活性が特に高いため、 好ましい。
更に、 一般式 （4 ) において、 Xとしては、 置換もしくは非置換の芳香族炭化 水素基又は置換もしくは非置換の複素環基が好ましく、 特に置換もしくは非置換 のフ ニル基、 又は置換もしくは非置換のピリジル基、 更にハロゲン原子もしく はハロアルキル基で置換されたフヱニル基、 ハロゲン原子もしくはハロアルキル 基で置換されたピリジル基、 就中、 ハロゲン原子又はハロアルキル基で置換され ていてもよいフヱニル基が好ましい。
一般式 （4 ) において、 Yとしては、 置換もしくは非置換のフ ニル基、 置換 もしくは非置換のナフチル基、 又は置換もしくは非置換のピリジル基が好ましく、 特にハロゲン原子、 ハロアルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていても よいフエニル基が好ましく、 更にハロゲン原子又はハロアルキル基で置換された フエニル基が好ましい。
一般式 （4 ) において、 Xが置換フヱニル基又は置換ピリジル基であり、 Yが 置換もしくは非置換のフ ニル基、 又は置換もしくは非置換のピリジル基である ものが好ましく、 特に Xがハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたフ ェニル基又はハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたピリジル基であ り、 Yがフヱニル基又はハロゲン原子、 ハロアルキル基もしくはアルコキシル基 で置換されたフヱニル基であるものが好ましい。
更に、 一般式 （4 ) で表されるケトニトリル誘導体のなかでも、 4 一 [ 2— ( 2 —クロ口一 4 一トリフルォロメチルフエノキシ） 一 4ーメチルフエノキシ] — 2— ( 3， 4ージクロ口フエニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリル、 4— [ 2 一 （ 2—クロロー 4 一 トリフルォロメチルフエノキシ） 一 5 —メチルフエノキシ] 一 2— （3， 4—ジクロロフエニル） 一 3—ォキソペンタノ二ト リル、 4— [2 一 （2—クロ口一 4一 ト リフルォロメチルフエノキシ） 一 4ーメチルフエノキシ] — 2— （3—ブロモフエニル） 一 3—ォキソペンタノ二ト リルと 4一 [ 2 - (2 一クロロー 4一 ト リフルォロメチルフエノキシ） 一 5—メチルフエノキシ] 一 2 一 （3—プロモフヱニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリルが、 抗菌活性が特に高 いため、 好ましい。
また、 本発明において用いるケトニトリル誘導体 （ 1 ) はこれらの塩でもよく、 かかる塩としては、 例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 臭化水素酸、 リン酸等の無機酸と の塩；酢酸、 フマル酸、 マレイン酸、 乳酸、 酒石酸、 クェン酸、 リンゴ酸、 シュ ゥ酸、 メタンスルホン酸、 ベンゼンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等の有 機酸との塩；ァスパラギン酸、 グルタミ ン酸等の酸性ァミノ酸との塩； ナトリウ ム、 カリウム、 カルシウム、 マグネシウム、 亜鉛、 銀等の金属塩； ジメチルアミ ン、 トリェチルァミン、 ジエタノールァミン、 ベンジルァミ ン等の有機塩基との 塩； リジン、 アルギニン等の塩基性アミノ酸との塩などを挙げることができる。 また、 本発明においては、 ケトニトリル誘導体 （ 1 ) の水和物に代表される溶媒 和物も使用することができる。
本発明で用いられるケトニトリル誘導体 （ 1 ) は、 例えば次の製造法 （a) 〜 (e) に従って製造することができる。
(a) 一般式 （5) で表される化合物と一般式 （6) で表される化合物を、 溶媒 の存在下又は無溶媒下に反応させ、 ケトニトリル誘導体 （ 1 ) を得る。
Figure imgf000010_0001
(式中、 Mは水素原子又はアルカリ金属を示し、 Zはハロゲン原子を示し、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X及び Yは前記と同じ意味である）
(b) 一般式 （7) で表される化合物と一般式 （8) で表される化合物を、 溶媒 の存在下又は無溶媒下に反応させ、 ケトニトリル誘導体 （ 1 ) を得る。
Figure imgf000011_0001
(7)
(式中、 R6 はアルコキシル基又はハロゲン原子を示し、 R】 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X及び Yは前記と同じ意味である）
(c) 一般式 （ 9) で表される化合物と一般式 （ 1 0) で表される化合物を、 溶 媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、 ケトニトリル誘導体 （ 1 ) を得る。
Figure imgf000011_0002
( 1 0)
(式中、 R' 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 M、 X、 Y及び Zは前記と同じ意味で ある）
(d) 一般式 （ 1 1 ) で表される化合物と一般式 （ 1 2) で表される化合物を、 溶媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、 ケトニトリル誘導体 （ 1 ) を得る。
( -Y > ( 1 )
Figure imgf000011_0003
( 1 2)
(式中、 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X、 Y、 Ζ及び Μは前記と同じ意味で ある）
( e ) 一般式 （ 1 3 ) で表される化合物と一般式 （ 1 4 ) で表される化合物を、 溶媒の存在下又は無溶媒下に反応させ、 一般式 （ 1 ) で表されるケトニトリル誘 導体のうち、 Yが N， N—ジ置換力ルバモイル基のものを得る。
Figure imgf000012_0001
(式中、 Y ' 及び Y〃 は、 それぞれ水素原子、 置換もしくは非置換のアルキル基、 アルケニル基、 アルコキシル基、 アルキルチオ基、 アルコキシカルボニル基、 シ ァノ基、 置換もしくは非置換の芳香族基、 又は置換もしくは非置換の複素環基を 示し、 Y ' と Υ〃 が互いに結合してヘテロ原子を含んでもよい飽和又は不飽和の 環を形成してもよい。 R 1 、 R 2 、 R 3 、 R 4 、 R 5 、 X、 Υ及び Ζは前記と同 じ意味である）
上記反応 （a ) 〜 （e ) で用いる反応溶媒としては特に限定されず、 公知の溶 媒が使用できる。 一般に好適に使用される代表的なものを例示すれば、 メタノー ル、 エタノール等のアルコール類； ジェチルエーテル、 ジメ トキシェタン、 テト ラヒドロフラン、 ジォキサン等のエーテル類；ベンゼン、 トルエン等の芳香族炭 化水素系溶媒；塩化メチレン、 クロ口ホルム、 四塩化炭素等の塩素系溶媒； N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ジメチルスルホキシド、 スルホラン等が挙げられる c また、 必要に応じて、 副生するハロゲン化水素を捕捉するため、 ハロゲン化水 素捕捉剤を共存させることが好ましく、 かかるハロゲン化水素捕捉剤は特に限定 されず公知のものが使用できる。 好適に使用されるハロゲン化水素捕捉剤の代表 的なものを例示すれば、 トリェチルァミン、 トリメチルァミン、 トリプロピルァ ミン等のトリアルキルァミン類； ピリジン、 ナトリゥムアルコラ一ト、 力リウム アルコラ一ト、 D B U、 炭酸ナトリウム、 炭酸カリウム、 水酸化ナトリウム、 水 酸化力リウム、 水素化ナトリウム等が挙げられる。
( a ) 〜（ e ) の反応は、 一 3 0〜 2 0 0 °C、 特に 5〜 1 5 0 °Cで行うのが好 ましく、 反応時間は 0 . 5〜4 5時間、 特に 3〜2 4時間が好ましい。
反応混合物からケトニトリル誘導体 （ 1 ) を単離精製する方法は特に限定され ず、 公知の方法が採用できる。 通常は反応液を水に加え、 有機溶媒で抽出し、 溶 媒を除去した後、 残渣を再結晶もしくはカラムクロマトグラフィ一で精製する方 法が好適に用いられる。
本発明において用いられるケトニトリル誘導体は、 一般に常温常圧において淡 黄色又は黄褐色の粘体又は固体である。
本発明の抗菌剤は、 動物、 例えばヒトを含む哺乳類、 家禽、 魚類等の投与対象 に応じて、 剤型や投与方法を適宜選択することができる。
ヒトに投与する場合には、 経口又は非経口的に投与することができ、 錠剤、 散 剤、 顆粒剤、 カプセル剤、 溶液剤、 シロップ剤、 エリキシル剤、 油性又は水性の 懸濁液等の経口用製剤；注射剤；溶液剤、 懸濁液、 乳濁液、 軟膏、 ゲル、 クリ一 厶、 ローション、 スプレー等の外用製剤；坐剤等の所望の剤型にすることができ o
ここで固形製剤にする場合には、 製剤学上許容されている医薬担体、 例えば、 充塡剤、 増量剤、 結合剤、 崩壊剤、 溶解促進剤、 湿潤剤、 賦形剤、 滑沢剤を用い ることができる。
注射剤にする場合には、 製剤中に、 安定剤、 防腐剤、 等張化剤、 溶解補助剤等 を配合することができる。 また、 注射液を保存容器に収納後、 凍結乾燥により固 形とし、 用時調製の注射剤とすることもできる。 更に、 一投与量を一つの容器に 収納できるほか、 多投与量を一つの容器に収納することもできる。
液体製剤にする場合には、 懸濁化剤、 乳化剤等を配合することができる。 本発明の抗菌剤をヒトを除く哺乳類、 家禽、 魚類等に投与する場合は、 直接又 は飼料や飲料水に混合もしくは溶解して経口的に投与する方法、 注射、 直腸内投 与、 乳房内投与、 薬浴 （魚類の場合に用いる） 等により非経口的に投与する方法 を用いることができる。 これらの投与方法を適用するため、 例えば、 散剤、 細粒 剤、 可溶散剤、 シロップ剤、 溶液剤、 注射剤、 坐剤、 乳房注入剤等の所望の剤型 にすることができる。
本発明の抗菌剤の投与量は、 ヒトに投与する場合は、 成人一日当たり 5 O mg乃 至 1 g、 好ましくは 1 0 O mg乃至 6 0 O mgである。 また、 ヒトを除く哺乳類、 家 禽及び魚類に投与する場合は、 投与の目的 （治療又は予防） 、 処置すべき動物等 の種類や大きさ、 感染した病原菌の種類、 感染の程度により異なるが、 一般的に は体重 l kg当たり l mg乃至 2 0 O mgZ日、 好ましくは 5 mg乃至 1 0 O mg/日で、 一日 1回乃至 2〜4回投与する。 ヒト、 その他の動物とも、 一日の投与量は症状、 年齢、 体重の軽重等に応じて、 適宜調節することができる。
本発明の抗菌剤は、 ブドウ球菌属、 連鎖球菌属、 リステリア属、 バシルス属、 クロストリジゥ厶属、 コリネバクテリウム属、 エリジぺロスリ ックス属、 ボルデ テラ属、 パスッレラ属等の菌に対して高い抗菌活性を有する。
よって、 本発明の抗菌剤は、 これらの菌によって引き起こされる各種の疾病、 例えば、 毛囊炎、 せつ、 よう、 丹毒、 リンパ管 （節） 炎、 皮下膿瘍、 汗腺炎、 肛 門周囲膿瘍、 乳腺炎、 外傷、 熱傷、 手術創などの表在性二次感染、 気管支炎、 肺 炎、 腎孟腎炎、 膀胱炎、 尿道炎、 子宮内感染、 中耳炎、 副鼻腔炎、 心内膜炎、 敗 血症、 炭疽、 破傷風等に適用することができる。 また、 ヒトを除く動物の疾病、 例えば、 家禽のブドウ球菌症やクロストリジゥム症、 豚の連鎖球菌症、 豚丹毒、 豚のコリネバクテリウム症ゃクロストリジゥム症、 牛の乳房炎、 牛のクロストリ ジゥム症、 犬や猫の膀胱炎や子宮蓄膿症、 魚類の連鎖球菌症、 腸球菌症、 類結節 症等にも適用することができる。 実施例
以下、 実施例により本発明を更に詳しく説明するが、 本発明はこれらにより限 定されるものではない。
製造例 1
4— [ 4一 （ 3 —クロ口一 5 —トリフルォロメチルー 2 —ピリジルォキシ） フ エノキシ] — 2— ( 2， 4ージクロ口フエニル） 一 3 —ォキソペンタノ二トリル (化合物番号 2 ) の製造： 2— （2, 4—ジクロロフエニル） 一 4一 （ 4—ヒドロキシフエノキシ） 一 3 —ォキソペンタノ二トリルのカリウム塩 3. 2 g及び 2, 3—ジクロ口一 5— ト リフルォロメチルピリジン 1. 8 £を、 ^^, N—ジメチルホルムアミ ド 5 中、 5 0。Cで 4時間加熱した。 次に、 N, N—ジメチルホルムアミ ドを減圧留去し、 残渣に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した後、 抽出液を濃縮した。 残渣をカラム クロマトグラフィーで分離精製し、 白色固体として表記化合物を得た （収率 6 0 %) 。
製造例 2
4一 [4— ( 2—クロロー 4一トリフルォロメチルフエノキシ） フエノキシ] 一 2—メチルフエニルアミ ドカルボニル— 3—ォキソペンタノニトリル （化合物 番号 3 6) の製造：
3 , 4ージクロ口べンゾトリフロリ ド 2 g、 4— [ 4一 （ 4ーヒドロキシフエ ノキン） フエノキシ] 一 2—メチルフエニルァミ ドカルボ二ルー 3—ォキソペン タノ二ト リル 3 g及び炭酸力リウ厶 3 gをジメチルホルムァミ ド 5 Ο τηβ中、
1 6 0°Cで 6時間加熱還流した。 反応液を濾過し、 濾液を除去した。 残渣をカラ ムクロマトグラフィーで分離精製し、 淡黄色粘体として標記化合物を 4. 0 0 g 得た （収率 8 3. 2 %) 。
製造例 3
4一 [4— ( 3—クロロー 5—トリフルォロメチルピリジルォキシ） フエノキ シ] 一 2—ジベンジルァミ ドカルボ二ルー 3—ォキソペンタノ二トリル （化合物 番号 3 8) の製造：
2 - [ 4 - ( 2—クロロー 5— トリフルォロメチルー 2—ピリジルォキシ） ― フエノキシ] 一プロピオン酸クロライ ド 3. 0 0 gをベンゼン 2 0^に溶かした 溶液を、 N， N-ジベンジルー 2—シァノアセ トアミ ド 1. 2 0 g、 D BU
1. 4 4 g及びベンゼン 3 Omlとの溶液中に滴下した。 次いで 9 0 °Cで 5時間加 熱還流した。 反応液を除去し、 クロ口ホルムで抽出後、 抽出液を濃縮した。 残渣 をカラムクロマトグラフィ一で分離精製し、 淡黄色粘体として標記化合物を
2. 0 8 g得た （収率 5 3. 1 %) 。
製造例 4 製造例 1〜3と同様にして、 化合物番号 1〜4 7を製造した。
製造例 1〜3で得られた化合物も含め、 化合物番号 1〜4 7の一般式を下記で 示し、 その置換基 R 1 、 R 2 、 R s 、 R 4 、 R 5 、 X及び Yと共にその分析結果 を表 1〜表 1 0に示した。 表中、 赤外線吸収スぺク トルは測定結果から得られた エーテル結合及びシァノ基に基づく特性吸収についてのみ記載し、 質量スぺク ト ルは測定結果得られた分子イオンピーク （M+) 及びフラクメントについて記載 した。 なお、 表 1〜表 1 0中における R 2 〜R 5 の置換位置の番号は下記の式中 のベンゼン環に付した番号であり、 化合物の命名における番号とは相違する。
Figure imgf000016_0001
表 1 化合物 R2-R 5 (置換位置）
X Ri Y IR(cm_1)
3 5 6
1180
2220
1 CH3 H H H H
1190
2220
2 CH3 H H H H
1180 2220 (
3 CH3 H H H H
1190 2210
4 CH3 H H H H
1180 2210 (
5 Xx> CH3 H H H H
OAVss6fcvJL3l/*一
V5
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2拏
表 3
Figure imgf000019_0001
表 4
OO
Figure imgf000020_0001
表 5
Figure imgf000021_0001
e ε ε d —— 表 6
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ε s e e
Figure imgf000023_0002
丄挲
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表 8
tND
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表 9 t
Figure imgf000025_0001
*：化合物番号 41、 42及び 43は、 R2の塩素原子の置換位置が 2又は 3のものの混合物である。
表 1 0
Figure imgf000026_0001
製造例 5
( 1 ) 2— （ 3—ヒ ドロキシフエノキシ） プロピオン酸メチル 8 g及び 3， 4— ジクロロベンジルシアニド 8. 4 gをエタノール 1 0 Οτ^に溶解し、 エタノール
1 と金属ナトリウム 3. 1 gから調製したナトリゥ厶エトキシドを滴下した。 滴下終了後 3時間還流し、 エタノールを蒸留して除き、 室温に冷却して水 1 0 0 を加えた。 希塩酸で酸性にした後、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を水、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 酢酸ェチルを減圧留去し、 力 ラムクロマトグラフィーで精製して、 2— ( 3， 4—ジクロロフエニル） 一 4一 ( 3—ヒドロキシフエノキシ） 一 3—ォキソペンタノ二トリルを 6. 8 g (4 8 %) 得た。
( 2) 得られた 2— （ 3, 4 -ジクロロフエニル） 一 4一 （ 3—ヒ ドロキシフエ ノキシ） 一 3—ォキソペンタノ二トリル 2 gをジメチルホル厶ァミ ド （DMF) 3 に溶解し、 炭酸カリウム 1. 6 g及び 2, 3—ジクロロー 5— トリフルォ ロメチルピリジン 1. 3 gを加え、 1 2 0°Cで 2時間加熱攪拌した。 溶液を室温 まで冷却した後、 エーテル 1 5 を加え、 希塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 エーテルを減圧留去し、 カラムクロマト グラフィ一で精製して、 4一 〔3— ( 3—クロロー 5— トルフルォロメチルー 2 一ピリジルォキシ） フエノキシ〕 一 2— ( 3, 4ージクロ口フエニル） 一 3—才 キソペンタノ二トリルを 1 g ( 3 2%) 得た （化合物番号 1 0 1 ) 。
製造例 6
製造例 5 ( 1 ) で得た 2— （ 3, 4—ジクロロフヱニル） 一 4一 （ 3—ヒ ドロ キシフエノキシ） 一 3—ォキソペンタノ二トリルと、 2—クロロー 5— トリフル ォロメチルピリジンを用い、 製造例 5と同様にして、 2— （ 3， 4—ジクロロフ ェニル） 一 3—ォキソ一 4一 〔3— （ 5—トリフルォロメチルー 2—ピリジルォ キシ） フエノキン〕 ペンタノ二ト リルを l g ( 3 2 %) 得た （化合物番号
1 0 2) o
製造例 7
( 1 ) 水素化ナトリウム （油性、 6 0 %) 2. 6 gをフラスコに計り取り、 へキ サンでデカンテーシヨンを繰り返して油性分を除いた。 ジメチルホルムアミ ド (DMF) 5 を加えて水素化ナトリウムを懸濁し、 3— ( 2—クロロー 4一 トリフルォロメチルフエノキシ） フエノール 1 6. 9 gを少量ずつ加えた。 この 溶液に 2—クロ口プロピオン酸メチル 8. 6 gを加え、 0. 5 gのヨウ化力リウ ムを加えて 8 0°Cで 2時間加熱攪拌した。 室温まで冷却した後、 エーテル 2 5 0 を加え、 希塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 エーテル層を無水硫酸マグネ シゥ厶で乾燥した。 エーテルを減圧留去し、 カラムクロマトグラフィーで精製し て、 2— 〔3— （2—クロ口一 4— トリフルォロメチルフエノキシ） フエノキン〕 プロピオン酸メチルを 2 0. 6 g ( 9 3 %) 得た。
(2) 得られた 2— 〔3— （2—クロ口一 4一 トリフルォロメチルフエノキシ） フエノキシ〕 プロピオン酸メチル 2 g及び 3， 4ージク□口ベンジルシアニド 1. 5 gをエタノール 1 に溶解し、 エタノール と金属ナトリウム 0. 3 gから調製したナトリウムエトキシドを滴下した。 溶液を 2時間還流し、 室温で 一夜攪梓した。 エーテル 1 5 を加え、 希塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 エーテル層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 エーテルを減圧留去し、 カラム クロマトグラフィーで精製して、 4— 〔3— （2—クロロー 4—トリフルォロメ チルフエノキシ） フエノキシ〕 一 2— （3, 4—ジクロ口フエニル） 一 3—ォキ ソペンタノ二トリルを 0. 9 g (3 3 %) 得た （化合物番号 1 0 3) 。
製造例 8
製造例 7 ( 1 ) で得た 2— 〔3— （2—クロロー 4一トリフルォロメチルフエ ノキシ） フエノキシ〕 プロピオン酸メチル 2 gと、 3—ブロ乇ベンジルシアニド 1. 3 gを用レ、、 製造例 7と同様にして、 2— （ 3—ブロモフエニル） — 4一 〔3— （ 2—クロロー 4一 トリフルォロメチルフエノキシ） フエノキシ〕 一 3— ォキソペンタノ二トリルを 0. 6 g (2 0 %) 得た （化合物番号 1 0 4) 。
製造例 9
テトラヒドロフラン （THF) 1 にリチウムジイソプロピルアミ ド （2M、 ヘプタン/ THF/ェチルベンゼン溶液） 3 を溶解し、 室温でフヱニルァセト 二トリル 0. 7 gの THF溶液を滴下した。 更に、 2— 〔3— (2—クロロー 4 — トリフルォロメチルフエノキシ） フエノキシ〕 プロピオン酸メチル 2 gの THF溶液を滴下し、 室温で 6時間攪拌した。 エーテル 1 5 を加え、 希塩酸、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 エーテルを減 圧留去し、 カラムクロマトグラフィーで精製して、 4— 〔3— （2—クロ口— 4 一 トリフルォロメチルフエノキシ） フエノキシ〕 一 3—ォキツー 2—フエニルぺ ンタノ二トリルを 0. 8 g ( 3 1 得た （化合物番号 1 0 5) 。
製造例 1 0
3— トリフルォロメチルベンジルシアニド 1 gと、 2— 〔3— (2—クロ口一 4一 トリフルォロメチルフエノキシ） フエノキシ〕 プロピオン酸メチル 2 gを用 レ、、 製造例 9と同様にして、 4一 〔 3— ( 2—クロ口— 4一 トリフルォロメチル フエノキシ） フエノキン〕 一 3—ォキソ一 2— （ 3—トリフルォロメチルフエ二 ル） ペンタノ二トリルを 0. 8 g ( 3 1 %) 得た （化合物番号 1 0 6) 。
製造例 1 1
4ーメ トキシベンジルシアニド 0. 9 gと、 2— 〔3— （ 2—クロロー 4ー ト リフルォロメチルフエノキン） フエノキシ〕 プロピオン酸メチル 2 gを用レ、、 製 造例 9と同様にして、 4一 〔3— （2—クロロー 4— トリフルォロメチルフエノ キシ） フエノキン〕 一 2— （4ーメ トキシフエ二ル） 一 3—ォキソペン夕ノニト リルを 0. 8 g (2 9 %) 得た （化合物番号 1 0 7) 。
製造例 1 2
2， 4ージクロ口ベンジルシアニド 1. l gと、 2— 〔3— (2—クロ口一 4 — トリフルォロメチルフエノキシ） フエノキシ〕 プロピオン酸メチル 2 gを用い、 製造例 7と同様にして、 4一 〔3— （2—クロ口- 4一 トリフルォロメチルフエ ノキシ） フエノキシ〕 一 2— （2, 4—ジクロ口フエニル） 一 3—ォキソペン夕 ノニトリルを 0. 6 g ( 2 1 %) 得た （化合物番号 1 0 8) 。
製造例 1 3
3— （3—プロモー 2—フルオロフエノキシ） フエノール 5. 5 gと、 2—ク ロロプロピオン酸メチル 3. 3 gを用レ、、 2 - 〔3— （4—ブロモー 2—フルォ ロフエノキシ） フエノキシ〕 プロピオン酸メチルを 6. 9 g ( 9 6 %) 得た。 得 られた 2— 〔3— （4一プロモー 2—フルオロフエノキシ） フエノキシ〕 プロピ オン酸メチル l gと、 3, 4—ジクロ口ベンジルシアニド 0. 7 gを用い、 製造 例 7と同様にして、 4一 〔3— （4—プロモー 2—フルオロフエノキシ） フエノ キン〕 一 2— （ 3, 4—ジクロ口フエニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリルを 0. 2 g ( 1 7 ) 得た （化合物番号 1 0 9) 。
製造例 1 4
2— 〔3— （ 4ーブロモー 2—フルオロフエノキシ） フエノキシ〕 プロピオン 酸メチル 2 gと、 3—クロ口べンジルシア二ド 1 gを用い、 製造例 7と同様にし て、 4一 〔3— ( 4—プロモー 2—フルオロフエノキシ） フエノキシ〕 一 2— ( 3—クロ口フエニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリルを 0. 6 g ( 2 3 %) 得 た （化合物番号 1 1 0) 。
製造例 1 5
2 - 〔3— （4一プロモー 2—フルオロフエノキシ） フエノキシ〕 プロピオン 酸メチル 2 gと、 3—ブロモベンジルシア二ド 1 gを用い、 製造例 7と同様にし て、 4一 〔 3— （ 4一プロモー 2—フルオロフエノキシ） フエノキシ〕 一 2— ( 3—ブロモフエニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリルを 0. 6 g ( 2 1 %) 得 た （化合物番号 1 1 1 ) 。
製造例 1 6
5—メチルレゾルシノール 1 1 gと、 3, 4—ジクロ口べンゾトリフルオリ ド 1 7 gを用い、 3— （2—クロロー 4一トリフルォロメチルフエノキシ） 一 5— メチルーフエノールを 2. 3 g ( 9 %) 合成した。 次に、 これと 2—クロ口プロ ピオン酸メチルを用いて、 2— { 3 - ( 2—クロロー 4一トリフルォロメチルフ エノキシ） フエノキシ〕 プロピオン酸メチルを 2. 3 g ( 7 9 %) 合成した。 更 に、 これと 3， 4ージクロ口ベンジルシアニド 1. 1 gを用レヽ、 4 - 〔3— （ 2 一クロロー 4—トリフルォロメチルフエノキシ） 一 5—メチルフエノキシ〕 一 2 一 （ 3, 4—ジクロ口フエニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリルを 0. 2 g ( 5 %) 得た （化合物番号 1 1 2) 。
製造例 1 7
5—メ トキシレゾルシノール 1 0 と、 3, 4—ジクロ口べンゾトリフルオリ ド 1 6 gを用い、 3 - ( 2—クロロー 4一 トリフルォロメチルフエノキシ） 一 5 ーメ トキシフエノールを 5. 2 g (2 3 %) 合成した。 次に、 これと 2—クロ口 プロピオン酸メチルを用いて、 2— 〔3— （ 2—クロロー 4一 トリフルォロメチ ルフエノキシ） 一 5 —メ トキシフエノキシ〕 プロピオン酸メチルを 5. 9 g ( 8 6 %) 合成した。 更にこれの 2 gと 3， 4 ージクロ口ベンジルシアニド 0. 9 gを用い、 4— 〔3— （2—クロロー 4一 トリフルォロメチルフエノキシ） 一 5—メ トキシフエノキシ〕 ー 2— （3, 4—ジクロ Dフエニル） 一 3—ォキソ ペンタノ二トリルを 0. 4 g ( 1 4 %) 得た （化合物番号 1 1 3) 。
製造例 1 8
4一クロロレゾルシノール 1 5 gと、 3 , 4—ジクロロべンゾトリフルオリ ド 1 9 gを用レヽ、 3— （2—クロロー 4一トリフルォロメチルフエノキシ） 一 4一 クロ口フエノールを 1 1 g ( 3 3 %) 合成した。 次に、 これと 2—クロ口プロピ オン酸メチルを用いて、 2— 〔3— （2—クロロー 4一 トリフルォロメチルフエ ノキシ） — 4ークロロフエノキシ〕 プロピオン酸メチルを 1 3 g ( 9 3 %) 合成 した。 更に、 これの 2 gと 1 一ナフチルァセトニトリル 0. 8 gを用い、 4一 ( 3 - (2—クロ口一 4一 トリフルォロメチルフエノキシ） 一 6—クロロフエノ キシ〕 一 2— （ 1 一ナフチル） 一 3—ォキソペンタノ二トリルを 0. 5 g ( 1 9 %) 得た （化合物番号 1 1 4) 。
製造例 1 9
2 - 〔5— （2—クロ口一 4一トリフルォロメチルフエノキシ） 一 2—二トロ フエノキシ〕 プロピオン酸クロリ ド 2. 1 2 g、 2—ピリジンァセトニトリル 0. 6 5 g及び無水トルエン 2 の混合物に、 ピリジン 0. 7 9 gを滴下した。 室温で一昼夜攪拌した後、 濃縮し、 1 0 %塩酸水溶液を加え酸性にし、 酢酸ェチ ルで抽出し、 抽出液を濃縮した。
濃縮残渣を、 エーテル—酢酸ェチルで再結晶し、 4一 〔5— （ 2—クロ口— 4 一 トリフルォロメチルフエノキシ） 一 2—二トロフエノキシ〕 一 3—ォキソ一 2 — ( 2—ピリジル） ペンタノ二トリルを 1. 0 6 g (4 1. 9 %) 得た （化合物 番号 1 1 5) 。
製造例 2 0
2, 4ージクロ口フエ二ルァセトニトリル 0. 9 3 gの無水テトラヒドロフラ ン （THF) 3 0m溶液を— 7 8。Cに冷却した。 この溶液に、 し 6M n—ブ チルリチウム一へキサン溶液 3. を加えた後、 2— 〔5— (2 -クロロー 4 — トリフルォロメチルフヱノキン） 一 2—二トロフエノキン〕 プロピオン酸クロ リ ド 2. 1 2 gの THF溶液を滴下した。 3 0分攪拌した後、 1 0 %塩酸水溶液 を加えて酸性とし、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を、 無水硫酸マグネシ ゥ厶で乾燥、 濃縮した。
濃縮残渣を、 シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 4— 〔5— （2—クロ 口一 4—トリフルォロメチルフエノキシ） 一 2—二トロフエノキシ〕 一 2— （2, 4ージクロ口フエ二ル） 一 3—ォキソペンタノ二トリルを 0. 7 5 g (2 6. 3 % 得た （化合物番号 1 1 6) 。
製造例 2 1
金属ナトリウム 0. 3 5 gをエタノール 5 に溶解した溶液に、 2— 〔5— (2—クロロー 4一 トリフルォロメチルフエノキシー 2—ニトロ〕 プロピオン酸 ェチル 2. 1 6 g及び 2， 3—ジクロ口フエ二ルァセトニトリル 0. 9 3 gを加 え、 4時間加熱還流した。 反応液を濃縮し、 残渣に 1 0 %塩酸水を加え、 クロ口 ホルムで抽出し、 抽出液を濃縮した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ —で精製し、 淡黄色粘体として、 4一 〔5— (2—クロロー 4一 トリフルォロメ チルフエノキシ） ー 2—二トロフエノキシ〕 一 2— (3, 4ージクロ口フエニル） — 3—ォキソペンタノ二トリルを 1. 8 6 g ( 6 5. 0 %) 得た （化合物番号 1 1 7)
製造例 22
3— 〔5— (2—クロロー 4— トリフルォロメチルフエノキシ） 一 2—クロ口 フエノキシ〕 プロピオン酸メチル 2 gと 3—ブロモベンジルシア二ド 1 gをエタ ノールに溶解し、 エタノールと金属ナトリウム 0. 3 gから調製したナトリウム エトキシドを滴下した。 2時間還流した後、 室温まで冷却し、 エーテルを加えた。 希塩酸、 水、 飽和食塩水で洗浄し、 硫酸マグネシウムで乾燥した。 硫酸マグネシ ゥ厶を濾過し、 エーテルを減圧留去して粗生成物を得た。 カラムクロマトグラフ ィ一で精製して 2— （3—ブロモフエニル） — 4一 〔5— （2—クロロー 4ー ト リフルォロメチルフエノキシ） 一 2—クロロフエノキシ〕 一 3—ォキソペンタノ 二トリルを 0. 8 g ( 2 8 得た （化合物番号 1 5 5) 。
製造例 23 4一 ( 5 - ( 2—クロロー 4一 トリフルォロメチルフエノキシ） 一 2—二トロ フエノキシ〕 一 2—シァノー 3—ォキソペンタノイルク口ライ ド 2. 4 5 gをジ メ トキシェタン 2 に溶解した溶液を、 N—メチルビペラジン 0. 5 g、 トリ ェチルァミン 8 7 g及びジメ トキシェ夕ン 3 の溶液中に滴下した。 次い で室温で 6時間攪拌した。 反応液を除去し、 クロ口ホルムで抽出後、 抽出液を濃 縮した。 残渣をシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 淡黄色粘体として、 4 一 〔5— （2—クロロー 4一 トリフルォロメチルフエノキシ） 一 2—二トロフエ ノキシ〕 一 2— （ 4ーメチルー 1 ーピペラジニルカルボニル） 一 3—ォキソペン タノ二トリルを 2. 1 1 g ( 7 6. 2%) 得た （化合物番号 1 3 8) 。
製造例 2 4
製造例 5〜2 3と同様にして、 化合物番号 1 1 8〜2 1 7を製造した。
製造例 5〜2 3で得られた化合物も含め、 化合物番号 1 0 1〜2 1 7の一般式 を下記で示し、 その置換基 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X及び Yと共にその 分析結果を表 1 1〜表 3 4に示した。 表中、 赤外線吸収スぺク トルは測定結果か ら得られたエーテル結合及びシァノ基に基づく特性吸収についてのみ記載し、 質 量スペク トルは測定結果得られた分子イオンピーク （M+) 及びフラグメントに ついて記載した。 なお、 表 1 1〜表 3 4中における R2 〜R5 の置換位置の番号 は下記の式中のベンゼン環に付した番号であり、 化合物の命名における番号とは 相違する。
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
S.00/96AV O3d:3S/S6dr/I >
Figure imgf000035_0001
Z I拏
Figure imgf000036_0001
Figure imgf000037_0002
Figure imgf000037_0001
o ^ I挲
o
Figure imgf000038_0001
表 1 6 化合物 R2~R5 (置換位置）
X Y IR cnT1) MS ^-NMRCppm) 番 号 2 ' 3 4 6
1180 520 1. 00- 1. 90 (m, 3H)， 2210 (M+) 5. 20-5. 55 (m， IH),
126 CH3 N02 H H H 342 6.20(bs, IH),
314 6. 42-8. 10 (m, 13H) .
1190 502 1. 02-1. 90 (m, 3H) , 2210 (M+) 2. 19(s, 3H)，
127 CH3 N02 H H H 338 5. 75(d, 1H)，
CH3O 310 6. 25(bs, IH),
6. 30-8. 00 (m, 11H) .
1200 546 1. 00-1. 90 (m, 3H), 2210 (M+) 5. 65 (d， IH),
128 CH3 N02 H H H 334 6. 20(bs, IH),
306 6. 40-8. 20 (m， 10H) , 9. 10(s, IH).
1200 546 1. 20-1. 92 (in, 3H)， 2220 (M+) 5. 20-5. 55 (m, IH),
129 CH3 N02 H H H 334 6.40(bs, IH),
306 6. 60-8. 10 (ra, 9H)， 9. 08(s, IH).
1200 558 4. 80 (d, 2H)， 2220 (M+) 5. 20-5. 60 (m, IH),
130 H N02 H H H 346 6. 40-7. 98 (m, 9H).
332
OAVfcvli ½os6:><n/
Figure imgf000040_0001
L ΐ¾
表 18
Figure imgf000041_0001
表 1 9
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表 2 0
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OAV、s6fcvl:d>
Figure imgf000044_0001
Figure imgf000045_0002
Figure imgf000045_0001
表 2 3
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—
' ~~
.soo6 OAVs/9o/s6/ln: -
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2挲
AV O一
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9 Z拏
表 26 化合物 R2~R5 (置換位置）
X R1 Y lR(cm-り MS ^-NMRCppm) 番 号 2 ' 3 4 6
1190 564 0.90- 1.90 (m, 6H), 2190 (M+) 2.52 (q, 2H)，
176 - Or CH3 Zi H H H — C-N p( 349 5.20-5.50 (m, IH),
II xC2H5 321 5.90 (bs, IH),
0 6.50-8.00 (m, 11H).
1190 578 0.98-1.95 (m, 9H), 2210 (M+) 2.60 (q, IH),
177 cF3→Q- CH3 C£ H H H -C-N( 349 5.80(bs, 1H)，
II \幽3)2 321 6.50-8.00 (m, 11H).
0
1170 556 0.90 (d, 6H), 1.68(d, 3H), -4 2210 (M+) 1.62-2.70 (m, 3H)，
178 CH3 Zi H H H -, 349 4.20-4.60 (m, 2H),
321 5.16(q,lH)，
0rQ CH3 6.40-7.85 (in, 6H). ノ" ノク 1180 620 1.10- 1.80 On, 3H),
2200 (M+) 3.15(s, 3H),
179 cF3- - CH3 ZH H H H 349 5.15(q, IH),
- C-N 321 6.40-7.85 (m, 10H).
II nCH3
0
CH20C H5 1200 514 0.95- 1.86 On, 6H),
-C-N 2210 (M+) 2.12 (s， 3H),
180 CH3 C£ H H H II 312 2.25-2.84 (m, 4H),
0 303 5.21(q, IH),
6.20-7.90 (m, 9H).
表 2 7
OO
Figure imgf000050_0001
00/96 OAVr :d/l:w >io/s6
881
Figure imgf000051_0001
8 Z¾
表 2 9
Figure imgf000052_0001
表 3 0
Figure imgf000053_0001
表 3 1
Figure imgf000054_0001
960A1
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z £
OAVJS、
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H H H εΗ3 uz
609
9122
9 ε ■ Z 銎
(uidd) - A X
(SMS) g^il
表 3 4
Figure imgf000057_0001
製造例 2 5
へキサメチルホスホルァミ ドに 4ーメチルカテコール 1 2. 4 gを溶解し、 水 素化ナトリウム （油性、 7 0 %) 3. 4 g、 銅粉 3. 0 g、 3, 4—ジクロ口べ ンゾトリフルオリ ド 2 5 gを加え、 1 6 0°Cで 4時間攪拌した。 溶液から銅 粉を濾過して除き、 エーテルを加えた。 エーテル層を水洗した後、 エーテルを減 圧留去して得た粗生成物を、 シリカゲルカラムクロマトグラフィ一で精製して 2 ― (2—クロロー 4一 トリフルォロメチルフエノキシ） 一 4一メチルフエノール と 2— （2—クロロー 4一 ト リフルォロメチルフエノキシ） 一 5—メチルフエノ ールの混合物を 2. 6 g得た。 この混合物をジメチルホルムアミ ドに溶解し、 水 素化ナトリウム 0. 3 4 gを加え、 更に 2—クロ口プロピオン酸メチル 1. l g を加えて 8 0°Cで 2時間攪拌した。 冷却後、 エーテルを加え、 エーテル層を水洗 した後、 エーテルを減圧留去して得た粗生成物を、 シリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一で精製して 2— [2 - (2—クロロー 4一 ト リフルォロメチルフエノキ シ） 一 4—メチルフエノキシ] プロピオン酸メチルと 2— [2— (2—クロ口一 4— トリフルォロメチルフエノキシ） 一 5—メチルフエノキシ] プロピオン酸メ チルの混合物を 2. 2 g得た。 この混合物をエタノールに溶解し、 3， 4ージク ロロベンジルシアニド 1. 1 gを加え、 金属ナトリウム 0. 4 gから調製したナ ト リウムエトキシドを加え、 3時間加熱還流した。 冷却後、 エーテルを加え、 ェ 一テル層を水洗した後、 エーテルを減圧留去して得た粗生成物を、 シリカゲル力 ラムクロマトグラフィーで精製して 4— 〔2— （ 2—クロ口一 4一 トリフルォロ メチルフエノキシ） 一 4—メチルフエノキシ〕 一 2— ( 3, 4ージクロ口フエ二 ル） 一 3—ォキソペンタノ二トリルと 4一 〔2— （2—クロ口一 4一トリフルォ ロメチルフエノキシ） 一 5—メチルフエノキシ〕 一 2— （ 3， 4ージクロ口フエ ニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリルを混合物として 0. 5 g得た （化合物番号 3 0 8 )
製造例 2 6
製造例 2 5と同様にして、 化合物番号 3 0 1〜3 1 0を製造した。
製造例 2 5で得られた化合物も含め、 化合物番号 3 0 1〜3 1 0の一般式を下 記で示し、 その置換基 R1 、 R2 、 R3 、 R4 、 R5 、 X及び Yと共にその分析 結果を表 3 5〜表 3 6に示した。 表中、 赤外線吸収スぺク トルは測定結果から得 られたエーテル結合及びシァノ基に基づく特性吸収についてのみ記載し、 質量ス ベク トルは測定結果得られた分子イオンピーク （M+) 及びフラグメントについ て記載した。 なお、 表 3 5〜表 3 6中における R 2 〜R 5 の置換位置の番号は下 記の式中のベンゼン環に付した番号であり、 化合物の命名における番号とは相違 する。
Figure imgf000059_0001
表 3 5
CJl
oo
Figure imgf000060_0001
* ：化合物番号 303及び 304は、 R2の塩素原子の置換位置が 4又は 5のものの混合物である c 化合物番号 305は、 R2の t-ブチル基の置換位置が 4又は 5のものの混合物である。
表 3 6 cn
Figure imgf000061_0001
* ：化合物番号 308及び 309は、 R2のメチル基の置換位置が 4又は 5のものの混合物である ( 化合物番号 310は、 R2の t-ブチル基の置換位置が 4又は 5のものの混合物である。
実施例 1 (ヒト用カプセル剤）
下記の処方の成分を常法によりカプセルに充填し、 カプセル剤を得た c
表 3 7
(成分） (配合量， mg) 化合物番号 4のケトニトリル誘導体 1 0 0
コーンスターチ 2 3
CMCカルシウム 2 2
ヒドロキシメチルセルロース 3
ステアリン酸マグネシウム 1 5
計 1 5 0 0
実施例 2 (飼料添加用散剤）
下記処方の各成分を混合し、 飼料添加用散剤を得た。
表 3 8
(成分） (配合量， g)
化合物番号 4のケトニトリル誘導体 5〜2 0
軽質無水ゲイ酸 0. 5
コーンスターチ 9 4. 5-7 9. 5
計 1 0 0. 0
実施例 3 (急性毒性試験）
化合物番号 4のケトニトリル誘導体について、 雄性マウス （Slc:ddY, 5週齢） を用い、 急性毒性 （LD5。） 値を求める試験を行った。 試験は、 1群 5匹のマウ スに 0. 5 %CMC水溶液に懸濁した化合物の懸濁液を最終投与量が 7 0 7、 1 0 0 0、 1 4 1 4又は 2 0 0 OmgZkgになるように 1回強制経口投与し、 1 4 日間観察することにより行った。 その結果、 LD50値は経口投与で 2 0 0 Omg/ kg以上を示し、 安全性の高い化合物であることが判明した。
実施例 4
適量の検体をジメチルスルホキシド （DMSO) で溶解した後、 等量の滅菌蒸 留水で希釈して 1 0 0 0 gZ の検体原液を調製した。 9 6穴 （ゥエル） マイ クロプレートの各ゥエルにミユラ一ヒントンブロス （D I FCO社製） を分注後、 前記の検体原液をその系列の最初のゥエルに注加し、 1 0倍段階希釈した。 次に、 予め同ブロスにて 3 7でで一夜培養した供試菌液 （黄色ブドウ球菌 Staphylococcus aureus 209- P ) を調製して最終接種菌量が 1 06 CFUZ と なるように、 各ゥヱルに接種した。 最終検体濃度は 1 0 0、 1 0及び 1 gZ とした。
抗菌作用は、 3 7°Cで 1 8時間培養後の菌の増殖の阻止 （培地の濁度により判 定） 濃度 （inhibitory concentration, 以下、 I Cと略す） により評価した。 す なわち、 「 I (：値≤ 1 0 0、 ≤ 1 0. ≤ 1」 は、 検体液を 2倍段階希釈したとき のいわゆる M I C値に相当する値が、 各々 1 0 0〜 1 0 g/mK 1 0〜 1 〃 g Zmg及び 1 u g/ 以下を意味する。 結果を表 3 9に示す。 なお、 表 3 9中、 「≤ 1 0 0」 は 1 0 0〃 g/ 以下で菌の増殖を阻止することを示し、 「≤ 1 0」 は 1 0〃 g/ 以下で菌の増殖を阻止することを示し、 「≤ 1」 は 1 I gZm 以 下で菌の増殖を阻止することを示す （以下の実施例において同様である） 。
表 39 黄色ブドウ球菌 （ 209 P株.） に対する抗菌作用 化合物番号 (IC) 化合物番号 (IC) 化合物番号 (IC) 化合物番号 (IC) 化合物番号 (IC)
1 (≤ 1 0) 1 2 (≤ 1 00) 22 (≤ 1 0) 33 (≤ 1 0) 44 (≤ 1)
2 (≤ 1 00) 1 3 (≤ 1 00) 23 (≤ 1 00) 34 (≤ 1 0) 4 5 (≤ 1 0)
3 (≤ 1 0) 1 4 (≤ 1 00) 24 (≤ 1 00) 35 (≤ 1 0) 46 (≤ 1 0)
4 (≤ 1) 1 5 (≤ 1 0) 25 (≤ 1 00) 37 (≤ 1 00) 47 (≤ 1 0)
5 (≤ 1 0) 1 6 (≤ 1 00) 26 (≤ 1 00) 38 (≤ 1 0) 3 08 (≤ 1)
6 (≤ 1 00) 1 7 (≤ 1 00) 27 (≤ 1 0) 39 (≤ 1 00) 3 09 (≤ 1 0)
7 (≤ 1 00) 1 8 (≤ 1 00) 29 (≤ 1 00) 40 (≤ 1 00)
8 (≤ 1 00) 1 9 (≤ 1 00) 30 (≤ 1 00) 4 1 (≤ 1 )
1 0 (≤ 1 0) 20 (≤ 1 00) 3 1 (≤ 1 00) 42 (≤ 1)
1 1 (≤ 1 00) 2 1 (≤ 1 00) 32 (≤ 1 00) 43 (≤ 1 0)
表 3 9の結果から明らかなとおり、 同表に示す試験したすべての検体が濃 度 1 0 O z gZ 以下で、 菌増殖を有効に阻止しており、 1 0 u gZm以下、 1 j g/ 以下で菌増殖を阻止する検体もかなり見られた。
実施例 5
実施例 4と同様にして抗菌活性を測定した。 ただし、 供試菌として、 黄色ブド ゥ球菌 （Staphylococcus aureus ) T I 一 1株を用いた。 結果を表 4 0に示す。
表 4 0
黄色ブドウ球菌 （T I一 1株） に対する抗菌作用 化合物番号 (IC) 化合物番号 (IC) 化合物番号 (IC) 化合物番号 (IC) 化合物番号 (IC)
1 0) 0) 0) 33 0) 6 1) 1 0) 00) 00) 34 0) 7 1 ) 1 0) 00) 00) 35 00) 8 1) 1) 0) 00) 36 0) 9 1)
0) 0) 0) 37 00)
00) 00) 00) 4 1 1
0) 0) 0) 1
0) 00) 0) 1 0)
0) 0) 0) 1)
00) 0) 32 0) 1)
^
Figure imgf000067_0001
度 1 0 O / gZ 以下で、 グラム陰性菌ボルデテラ ブロンキセプティカの菌増 殖を有効に阻止した。
実施例 8
適量の検体をジメチルスルホキシド （DMSO) で溶解した後、 等量の滅菌蒸 留水で希釈して 1 000 g/ の検体原液を調製した。 次に、 予めミューラー ヒン トンブロス （D I FCO社） にて 3 7°Cで一夜培養した供試菌液 （ヒ ト由来メチシリン耐性黄色ブドウ球菌 MRS A) を調製して最終接種菌量が 1 06 CFUZ となるように、 菌液を調整したものを、 検体を含むミューラー ヒントンァガー （Mueller Hinton Agar:DIFCO社製） に接種した。 最終検体濃度 は 1 00、 1 0及び 1 ^g/ とした。
抗菌作用は、 37°Cで 1 8時間培養後に判定し、 実施例 4と同様にして I C値 により評価した。 結果を表 43に示す。
表 4 3 ヒ ト由来メチシリ ン耐性'黄色ブドウ球菌 （M R S A ) に対する各種化合物の抗菌活性
化合物番号
囷休
4 4 2 4 3 4 4 4 5 4 6 4 7 308 309
900056 ≤ ≤ 1 0 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 0 ≤ 1 ≤ 1 0 ≤ 1 ≤ 1
900048 ≤ ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 0 ≤ 1 1 0 ≤ 1 ≤ 1
891187 ≤ ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 0 ≤ 1 1 0 ≤ 1 ≤ 1
CD 891185 ≤ ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 0 ≤ 1 0 ≤ 1 0 ≤. 1 ≤ 1
891192 ≤ ≤ 1 ≤ 1 0 ≤ 1 ≤ 1 0 ≤ 1 0 ≤ 1 0 ≤ 1 ≤ 1
891179 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 0 ≤ 1 0 ≤ 1 0 ≤ 1 ≤ 1 0
表 4 3から明らかなように、 同表に示す試験したすべての検体は、 各々 1 0 ^以下の濃度で MRS Aに対し抑制効果を示した。
実施例 9
検体として化合物番号 4のケトニトリル誘導体を用い、 家畜由来の黄色ブドウ 球菌及びパスッレラ菌について、 日本化学療法学会標準法 [Chemotherapy, 29, 76 -79， 1981, 「最小発育阻止濃度 （M I C) 測定法再改定について」 〕 に準拠し、 寒天平板稀釈法により M I Cを求めた。 検体は、 ジメチルスルホキシドで溶解し たのち、 等量の滅菌蒸留水で希釈して、 1 0 0 0 g/ の検体原液を調製し、 更に滅菌蒸留水により 2倍希釈系列を調製した。
次に、 予め前記ミユラ一ヒントンブロスにて 3 7°Cで 1 8〜20時間培養した 表 1 8に示す各供試菌液を同ブロスにより 1 06 CFU となるように菌量を調 整したものを、 検体を含むミュラーヒン トンァガー （Mueller Hinton Agar ； D I FCO社製） に接種した。 その後、 3 7°Cで 1 8時間培養したのち、 菌の 発育が認められない最小濃度を M I Cとした。 結果を表 44に示す。
表 44
家畜由来の黄色ブドウ球菌 ·パスッレラ菌に対する化合物 4の
抗菌活性 供 試 菌 株 由来 MIC ( g/ i) ス夕フイロコッカス ァゥレウス 20 9 P 標準株 1. 5 6 ス夕フイロコッカス ァゥレウス T 1 - 1 牛 6. 25 ス夕フイロコッカス ァゥレウス 3 - 2 豚 3. 1 3 スタフイロコッカス ァゥレウス 1 SS 1 3. 1 3 パスッレラ へモリティカ I F- 1 5 牛 6. 2 5 パスッレラ マルトシーダ I F- 1 7 牛 1. 5 6 表 44から明らかなとおり、 化合物 4の M I C値は 1. 5 6〜6. 25 xzg/ であり、 各供試菌に対して高い抗菌活性を示した。
実施例 1 0
検体として化合物番号 4のケトニトリル誘導体を用い、 各種菌株について、 日 本化学療法学会標準法 [Chemotherapy, 29, 76-79, (1981)， 「最小発育阻止濃度 (M I C) 測定法再改定について」 〕 に準拠し、 微量液体希釈法により M I Cを 求めた。 検体は、 ジメチルスルホキシドで溶解したのち、 等量の滅菌蒸留水で希 釈して、 1 0 0 0 gZ の検体原液を調製した。 ミュラーヒントンブロス液体 培地を用い、 3 7°Cで 1 8時間培養した。 結果を表 4 5に示す。
表 4 5
各種菌株に対する化合物 4の抗菌活性 株 MIC (/n g/ i) スタフイロコッカス ァゥレウス SMITH 3. 1 3
* ス夕フイロコッカス ァゥレウス 5-1 3. 1 3
* ス夕フイロコッカス ァゥレウス 5-2 3. 1 3 ス夕フイロコッカス ェピデルミデス 56556 6. 2 5 ストレプトコッカス ピオゲネス G-36 6. 25 ストレプトコッカス ミテイス IID 685 1 2. 5 ェンテロコッカス フエ力一リス ATCC 19433 6. 25 バチルス ズブチリス ATCC 6633 3. 1 3
* ： メチシリン耐性黄色ブドウ球菌
表 4 5から明らかなとおり、 化合物 4はメチシリン耐性ブドウ球菌を含む病原 性グラム陽性菌に対して高い活性を示し、 特にメシチリン耐性黄色ブドウ球菌に 対して有効であった。
実施例 1 1 (ヒト用カプセル剤）
下記の処方の成分を常法により力プセルに充塡し、 力プセル剤を得た。
表 4 6
(成分） (配合量， mg) 化合物番号 1 5 5のケトニトリル誘導体 1 0 0
コーンスターチ 23
CMCカルシウム 22.
ヒドロキシメチルセルロース 3
ステアリン酸マグネシウム 1. 計 1 5 0. 0 実施例 1 2 (飼料添加用散剤）
下記処方の各成分を混合し、 飼料添加用散剤を得た。
表 4 7
(成分） (配合量， g)
化合物番号 1 5 5のケトニトリル誘導体 5〜2 0
軽質無水ゲイ酸 0. 5
コーンスターチ 9 4. 5〜 7 9. 5 計 1 0 0. 0 実施例 1 3 (急性毒性試験）
化合物番号 1 0 3及び 1 5 5のケトニトリル誘導体について、 雄性マウス （S1 c:ddY, 5週齢） を用い、 急性毒性 （LD5。） 値を求める試験を行った。 試験は、 1群 5匹のマウスに 0. 5 %CMC水溶液に懸濁した化合物の懸濁液を最終投与 量が 5 0 0、 1 0 0 0、 1 5 0 0又は 2 0 0 Omg/kgになるように 1回強制経口 投与し、 1 4日間観察することにより行った。 その結果、 両検体のマウスに対す る LD5。値は、 いずれも 2 0 0 Omg/kg以上を示し、 安全性の高い化合物である ことが判明した。
実施例 1 4 (吸収性試験）
化合物番号 1 0 3及び 1 5 5のケトニトリル誘導体について、 これらをマウス に体重 l kgあたり 1 0 Omg経口投与して吸収性試験を行った。 化合物投与後 1、 3、 5及び 2 4時間後に採取した血液より血清を分離し、 HPLC法により血清 中の化合物濃度を測定した結果、 化合物番号 1 5 5は 1時間後に、 化合物番号 1 0 3は 3時間後にピークに達し、 どちらも経口投与で速やかに吸収されること が判明した。
実施例 1 5
検体として表 4 8に示す化合物番号のケトニトリル誘導体を用い、 実施例 8と 同様にして抗菌活性を測定した。 ただし、 供試菌として、 黄色ブドウ球菌 (Staphylococcus aureus 209-P) を用いた。 結果を表 4 8に示す。 表 48
¾¾ブドウ球菌 （209 P株） に る抗菌作用
-0
Figure imgf000073_0001
表 4 8の結果から明らかなとおり、 同表に示す試験したすべての検体が濃 度 1 0 0 g / 以下で、 菌増殖を有効に阻止しており、 1 0 j g Z ^以下、 1 S 以下で菌増殖を阻止する検体もかなり見られた。
実施例 1 6
実施例 8と同様にして抗菌活性を測定した。 ただし、 供試菌として、 黄色ブド ゥ球菌 （Staphylococcus aureus ) T I 一 1株を用いた。 結果を表 4 9に示す。
表 4 9
¾&ブドウ球菌（T I— 1 )株に文付る抗菌作用
Figure imgf000075_0001
表 4 9の結果から明らかなとおり、 同表に示す試験したすべての検体が濃 度 1 00 g/ 以下で、 菌増殖を有効に阻止しており、 1 Q Jil g /τηβ以下、 1 gZ 以下で菌増殖を阻止する検体もかなり見られた。
実施例 1 7
実施例 8と同様にして抗菌活性を測定した。 ただし、 供試菌として、 パスッレ ラ菌 神戸一 6株 （豚由来； Pasteurella multocida) を用いた。 結果を表 50 に示す。
表 50 パスッレラ マルトシ一ダ '(神戸— 6 )株に文†tる抗菌作用
化 番号 (10 化^!番号 (10 化^!番号 (10 化^!番号 (10 化^!番号 (10 化^!番号 (10
103 (≤ 10) 109 (≤ 10) 134 (≤ 100) 155 (≤ 100) 211 (≤ 10) 216 (≤ 100) 104 (≤10) 1 10 (≤ 100) 135 (≤ 100) 156 (≤ 100) 212 (≤ 10) 217 (≤ 100) 105 (≤ 100) 1 11 (≤ 100) 137 (≤ 100) 170 (≤ 100) 213 (≤ 10)
106 (≤ 100) 112 (≤ 1) 151 (≤ 100) 209 (≤ 10) 214 (≤ 100)
108 (≤ 100) 116 (≤ 10) 152 (≤ 10) 210 (≤ 100) 215 (≤ 100)
表 5 0の結果から明らかなとおり、 同表に示す試験したすべての検体が濃 度 1 0 0〃 g / 以下で、 グラム陰性菌であるパスッレラ マルトシ一ダの菌増 殖を有効に阻止していた。
実施例 1 8
実施例 8と同様にして抗菌活性を測定した。 ただし、 供試菌として、 ボルデテ ラ ブロンキセプティカ （S 1株） 及びボルデテラ ブロンキセプティカ （S M 2— 4株） を用いた。 結果を表 5 1に示す。 表 5 1
ボルデテラ ブロンキセプティカ
( S 1株） に対する抗菌作用
Figure imgf000078_0001
表 5 1の結果から明らかなとおり、 同表に示す試験したすべての検体が濃 度 1 0 0 / g Z 以下で、 グラム陰性菌ボルデテラ ブロンキセプティカの菌増 殖を有効に阻止した。
実施例 1 9
検体として表 5 2に示す化合物番号のケトニトリル誘導体を用い、 実施例 8と 同様の方法により抗菌活性を測定した。 ただし供試菌としてヒト由来メチシリン 耐性黄色ブドウ球菌 （MR S A) を用いた。 結果を表 5 2に示す。 表 5 2 ヒ卜由来メチシリン耐性 ¾6ブドウ球菌 (MR S A) に る各種化合物の抗菌活性 化 合 物 番 号
菌株/検体
103 104 105 109 110 111 112 155 209 210 211 212 213 214 215 216 217
900056 ;10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ；10 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤10 900048 ;10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ；10 ≤ 1 ≤10 ≤ 1 ≤10 891187 ;10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ； 1 ≤ 1 ≤10 ≤ 1 ≤10 891185 ;10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ； 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤10
~4 891192 ；10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ； 1 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10
891179 ;10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ;10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10
表 5 2の結果から明らかなとおり、 同表に示す試験したすべての検体が濃 度 1 0 jt gノ?^以下で、 MRS Aの菌増殖を有効に阻止した。
実施例 2 0
検体として表 5 3〜表 5 5に示す化合物番号のケトニトリル誘導体を用い、 実 施例 8と同様の方法により魚類由来の腸球菌、 パスッレラ菌に対する抗菌活性を 測定した。 ただし培地には、 塩化ナトリウム 1. 5 %を加え、 培養温度は 2 5 °C とした。 結果を表 5 3〜表 5 5に示す。
表 5 3
■由来の腸球菌 ·パスッレラ菌に ¾ "各種化^！の抗菌作用 （ 1 ) 化^!番号
4 1 4 2 4 3 308 309 ェンテロコッカス セリオリシダ MS89060 ≤ 1 ≤. 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 0 ェンテロコッカス セリオリシダ MS89064 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 0 セリオリシダ MS89066 ≤. 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 0 セリオリシダ MS89068 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 0 セリオリシダ KG86050 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 セリォリシダ HI ≤ 1 ≤ ≤ 1 ≤ 1 1O セリオリシダ SE94-001 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 1 0 セリオリシダ SE94-002 ≤ 1 ≤ ≤ 1 < 1 1 0 セリオリシダ SE94-003 ≤ 1 ≤ ≤ 1 ≤ 1 1 0 セリオリシダ SE94-004 ≤ 1 ≤ ≤ 1 < 1 1 0 セリオリシダ SE94-005 ≤ 1 ≤ ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 0 パスッレラ ピシシダ KP94-02 ≤ 1 0 ≤ 1 0 ≤ 1 0
パスッレラ ピシシダ KP94-04 ≤ 1 0 ≤ 1 0 ≤ 1 0
パスッレラ ピシシダ KP94-05 ≤ 1 0 ≤ 1 0 ≤ 1 0
パスッレラ ピシシダ KP94-06 ≤ 1 0 1 0 ≤ 1 0
ェンテロコッカス セリオリシダ (Enterococcus Seriol icida)
ノ スッレラ 匕シシタ (Pasteurel la piscicida;
表 5 4 麵由来の腸球菌 .パスッレラ菌に 各種化^！の抗菌作用 ( 2 ) 化^！番号
155 134 135 116 103 105 106 108 ェンテロコッカス セリォリシダ MS89060 ≤ 1 ≤100 ≤100 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ェンテロコッカス セリオリシダ MS89064 ≤ 1 ≤100 ≤100 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ェンテロコッカス セリォリシダ MS89066 ≤ 1 ≤100 ≤100 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ェンテロコッカス セリオリシダ MS89068 ≤ 1 ≤100 ≤100 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 工ンテロコッカス セリオリシダ KG86050 ≤ 1 ≤100 ≤100 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 oo ェンテロコッカス セリォリシダ HI ≤ 1 ≤100 ≤100 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 o
ェンテロコッカス セリオリシダ SE94-001 ≤ 1 ≤100 ≤100 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ェンテロコッカス セリォリシダ SE94-002 ≤ 1 ≤100 ≤100 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ェンテロコッカス セリォリシダ SE94-003 ≤ 1 ≤100 ≤100 .≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ェンテロコッカス セリォリシダ SE94-004 ≤ 1 ≤100 ≤100 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 ェンテロコッカス セリォリシダ SE94-005 ≤ 1 ≤100 ≤100 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 ≤10 パスッレラ ピシシダ KP94-02 ≤100 ≤100 ≤100 ≤100 ≤10 ≤100 ≤100 ≤100 ハ°スッレラ ピシシダ 隱 -04 ≤100 ≤100 ≤100 ≤100 ≤10 ≤100 ≤100 ≤100 ノ、0スッレラ ピシシダ KP94-05 ≤100 ≤100 ≤100 ≤100 ≤10 ≤100 ≤100 ≤100 ハ0スッレラ ピシシダ KP94-06 ≤100 ≤100 ≤100 ≤100 ≤10 ≤100 ≤100 ≤100 ェンアロコッカス セリオリシタ (Enterococcus Seriol icida)
パスッレラ ヒシシタ (Pasteurel la p iscicida)
表 5 5
,«由来の腸球菌 ·パスッレラ菌に文†t各種化^/の抗菌作用 ( 3 ) 化 合 物 番 号
1 10 1 1 1 1 2 20Q 210 21 1 912 213 914 1 916 217
—— z ϊτ セ I Iォ I Iシグ o ≤ 1 ≤ 1 <, 1 ≤i n υ
力 セリオりシダ MS β ≤10 o ≤, 1 ≤ 1 ≤10 ≤ 1 ン— カス セ I Iォ I Iシダ y < 0 10 ≤ 1 ≤, 1 ≤10 ≤ 1 ≤10
セ I Iォ I Iシグ MSRQ0R8 10 10 ≤10 o ≤10 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1
セリオりシダ ≤10 ≤10 <. ο ≤in ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1
セ I Iォ I Iシダ HI ≤10 ≤10 o ≤in ≤10 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤ 1 ≤, 1 セリオリシダ SE94-001 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 10 ≤ιο ≤10 ≤10 ≤ 1 ≤ 1 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 セリオリシダ SE94-002 ≤10 ≤10 ≤10 10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ≤ 1 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 セリオリシダ SE94-003 ≤10 ≤10 ≤10 10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ≤ 1 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 セリオリシダ SE94-004 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ≤ 1 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 セリオリシダ SE94 - 005 ≤10 ≤10 ≤10 10 ≤10 ≤10 ≤10 ≤ 1 ≤ 1 ≤10 ≤ 1 ≤10 ≤10 パスッレラ ピシシダ KP94-02 ≤10 ≤100 ≤100 10 ≤100 ≤100 ≤100 ≤10 ≤10
パスッレラ ピシシダ KP94-04 ≤10 ≤100 ≤100 10 ≤100 ≤100 ≤100 ≤10 ≤10
パスッレラ ピシシダ KP94-05 ≤10 ≤100 ≤100 ≤ 10 ≤100 ≤100 ≤100 ≤10 ≤10
ハ°スッレラ ピシシダ KP94 - 06 ≤10 ≤100 ≤100 ≤ 10 ≤100 ≤100 ≤100 ≤10 ≤10
ェンテロコッカス セリオリシダ (Enterococcus Seriol icida)
パスッレラ ピシシダ (Pasteurel la piscicida)
表 5 3〜表 5 5の結果から明らかなとおり、 試験したすべての検体が濃度 1 0 O z gZ 以下で、 各種菌株の菌増殖を有効に阻止した。 産業上の利用可能性
本発明の抗菌剤は、 グラム陽性菌及びグラム陰性菌に対して高い抗菌活性を有 しており、 特にメチシリン耐性黄色ブドウ球菌 （MRSA) を含む病原性ブドウ 球菌に対しても高い抗菌活性を有している。 よって、 本発明の抗菌剤は、 グラム 陽性菌及びグラム陰性菌を起因菌とするヒト及びヒト以外の哺乳類、 家禽、 魚類 などの動物における各種感染症の予防又は治療薬として用いることができる。

Claims

1 . 次の一般式 （ 1 ) ；
Figure imgf000085_0001
(式中、 R 1 は水素原子又は低請級アルキル基を示し、 R 2 、 R 3 、 R 4 及び R 5 は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低 の
級アルコキシル基又は置換もしくは非置換のフエノキシ基を示し、 Xは置換もし くは非置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは非置換の複素環基を示し、 Yは 置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは非置換の複素環基、 置換 もしくは非置換の芳香族炭化水素基が置換したカルボニル基、 置換もしくは非置 換の複素環基が置換したカルボニル基、 又は N, N—ジ置換力ルバモイル基を示 す）
で表されるケトニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする動物用抗菌剤。
2 . 次の一般式 （2 ) ；
Figure imgf000085_0002
(式中、 R 1 は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R 2 、 R 3 、 R 4 及び R 5 は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低 級アルコキシル基又は置換もしくは非置換のフエノキシ基を示し、 Xは置換もし くは非置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは非置換の複素環基を示し、 Yは 置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは非置換の複素環基、 置換 もしくは非置換の芳香族炭化水素基が置換したカルボニル基、 置換もしくは非置 換の複素環基が置換したカルボニル基、 又は N， N—ジ置換力ルバモイル基を示 す）
で表されるケトニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする動物用抗菌剤。
3 . 次の一般式 （3 ) ；
Figure imgf000086_0001
(式中、 R 1 は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R 2 、 R 3 、 R 4 及び R 5 は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低 級アルコキシル基又は置換もしくは非置換のフ ノキシ基を示し、 Xは置換もし くは非置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは非置換の複素環基を示し、 Yは 置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは非置換の複素環基、 置換 もしくは非置換の芳香族炭化水素基が置換したカルボニル基、 置換もしくは非置 換の複素環基が置換したカルボニル基、 又は N, N—ジ置換力ルバモイル基を示 す）
で表されるケトニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする動物用抗菌剤。
4 . 次の一般式 （ 4 ) ；
Figure imgf000086_0002
(式中、 R 1 は水素原子又は低級アルキル基を示し、 R 2 、 R 3 、 R 4 及び R 5 は同一又は異なって、 水素原子、 ハロゲン原子、 ニトロ基、 低級アルキル基、 低級アルコキシル基又は置換もしくは非置換のフエノキシ基を示し、 Xは置換も しくは非置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは非置換の複素環基を示し、 Y は置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基、 置換もしくは非置換の複素環基、 置 換もしくは非置換の芳香族炭化水素基が置換したカルボニル基、 置換もしくは非 置換の複素環基が置換したカルボニル基、 又は N, N -ジ置換力ルバモイル基を 示す）
で表されるケトニトリル誘導体又はその塩を有効成分とする動物用抗菌剤。
5 . X及び Yが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基又は置換もしくは非 置換の芳香族複素環基である請求項 1〜4のいずれか 1項記載の抗菌剤。
6 . Xが置換もしくは非置換のフ ニル基、 置換もしくは非置換のピリジル 基、 置換もしくは非置換のベンゾォキサゾリル基又は置換もしくは非置換のベン ゾチアゾリル基であり、 Yが置換もしくは非置換のフ ニル基、 置換もしくは非 置換のピリ ミジニル基、 置換もしくは非置換のチェニル基、 置換もしくは非置換 のナフチル基、 又は N, N—ジ置換力ルバモイル基である請求項 1〜4のいずれ か 1項記載の抗菌剤。
7 . Xがハロゲン原子、 ハロアルキル基もしくはシァノ基で置換されていて もよぃフヱニル基；ハロゲン原子、 ハロアルキル基もしくはシァノ基で置換され ていてもよいピリジル基；ハロゲン原子、 ハロアルキル基もしくはシァノ基で置 換されていてもよいべンゾォキサゾリル基；ハロゲン原子、 ハロアルキル基もし くはシァノ基で置換されていてもよいべンゾチアゾリル基であり、 Yがハロゲン 原子、 ハロアルキル基、 アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていても よいフヱニル基；ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 アルキル基もしくはアルコキ シル基で置換されていてもよいピリ ミジニル基；ハロゲン原子、 ハロアルキル基、 アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていてもよいチェニル基；ハロゲ ン原子、 ハロアルキル基、 アルキル基もしくはアルコキシル基で置換されていて もよいナフチル基；低級アルキル基、 ァリール基もしくはァラルキル基で置換さ れた N, N—ジ置換力ルバモイル基；ベンゼン環と縮合するかもしくはアルキル 基で置換されていてもよい 1 —ァザシクロアルキルカルボニル基である請求項 1 〜 4のいずれか 1項記載の抗菌剤。
8 . 一般式 （2 ) において、 Xが置換又は非置換のピリジル基であり、 Yが 置換もしくは非置換のフエニル基、 置換もしくは非置換のピリ ミジニル基又は N, 一ジ置換力ルバモイル基である請求項 2記載の抗菌剤。
9. 一般式 （2) において、 Xが置換又は非置換のフ ニル基であり、 Yが 置換もしくは非置換のピリ ミジニル基又は N, N—ジ置換力ルバモイル基である 請求項 2記載の抗菌剤。
1 0. 一般式 （2) において、 Xが置換もしくは非置換のベンゾォキサゾリ ル基又は置換もしくは非置換のベンゾチアブリル基であり、 Yが置換又は非置換 のフ ニル基である請求項 2記載の抗菌剤。
1 1. 4 — [4一 （ 3—クロロー 5— トリフルォロメチルー 2—ピリジルォ キシ） フエノキシ] 一 2— （ 3, 4—ジクロ口フエニル） 一 3—ォキソペンタノ 二トリル、 2— （ 3—ブロモフエニル） 一 4一 [ 2—クロロー 5— （2—クロ口 一 4 一 トリフルォロメチルフエノキシ） フエノキシ] 一 3—ォキソペンタノニト リル、 4 — [ 3— （2—クロ口一 4一トリフルォロメチルフエノキシ） フエノキ シ] 一 2— （ 3， 4ージクロ口フエニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリル、 4一
[ 3— （2—クロ口一 4一 トリフルォロメチルフエノキシ） 一 5—メチルフエノ キシ] 一 2— （3， 4ージクロ口フエニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリル、 4 一 [2— （ 2—クロロー 4—トリフルォロメチルフエノキシ） 一 4一メチルフエ ノキシ] 一 2— （ 3, 4—ジクロ口フエニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリル、 4 一 [2 - ( 2—クロ口一 4 —トリフルォロメチルフエノキシ） 一 5—メチルフ エノキシ] — 2— ( 3, 4ージクロ口フエニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリル、 4— [ 2— （2—クロロー 4一トリフルォロメチルフエノキシ） 一 4ーメチルフ エノキシ] 一 2— （3—ブロモフエニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリル、 4—
[ 2— （2—クロ口一 4 —トリフルォロメチルフエノキシ） 一 5—メチルフエノ キシ] — 2— （3—ブロモフエニル） 一 3—ォキソペンタノ二トリル又はこれら の塩を有効成分とする抗菌剤。
1 2. —般式 （3 ) において、 Xが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基 又は置換もしくは非置換の複素環基である請求項 3記載の抗菌剤。
1 3. 一般式 （3) において、 Xが置換もしくは非置換のフヱニル基又は置 換もしくは非置換のピリジル基である請求項 3記載の抗菌剤。
1 4. —般式 （3) において、 Xがハロゲン原子もしくはハロアルキル基で 置換されたフヱニル基又はハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたピ リジル基である請求項 3記載の抗菌剤。
1 5 . 一般式 （3 ) において、 Yが置換もしくは非置換のフ ニル基、 置換 もしくは非置換のナフチル基、 置換もしくは非置換のピリジル基又は N, N—ジ 置換力ルバモイル基である請求項 3記載の抗菌剤。
1 6 . 一般式 （3 ) において、 Yがハロゲン原子又はハロアルキル基で置換 されたフ ニル基である請求項 3記載の抗菌剤。
1 7 . 一般式 （ 3 ) において、 Xが置換フヱニル基又は置換ピリジル基であ り、 Yが置換もしくは非置換のフエニル基、 置換もしくは非置換のピリジル基又 は N, N -ジ置換力ルバモイル基である請求項 3記載の抗菌剤。
1 8 . 一般式 （3 ) において、 Xがハロゲン原子もしくはハロアルキル基で 置換されたフヱニル基又はハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたピ リジル基であり、 Yがハロゲン原子、 ハロアルキル基又はアルコキシル基で置換 されていてもよいフ ニル基である請求項 3記載の抗菌剤。
1 9 . 一般式 （4 ) において、 Xが置換もしくは非置換の芳香族炭化水素基 又は置換もしくは非置換の複素環基である請求項 4記載の抗菌剤。
2 0 . —般式 （4 ) において、 Xが置換もしくは非置換のフエニル基又は置 換もしくは非置換のピリジル基である請求項 4記載の抗菌剤。
2 1 . 一般式 （4 ) において、 Xがハロゲン原子もしくはハロアルキル基で 置換されたフェニル基又はハロゲン原子もしくはハロアルキル基で置換されたピ リジル基である請求項 4記載の抗菌剤。
2 2 . —般式 （4 ) において、 Xがハロゲン原子又はハロアルキル基で置換 されていてもよいフェニル基である請求項 4記載の抗菌剤。
2 3 . —般式 （4 ) において、 Yが置換もしくは非置換のフエニル基、 置換 もしくは非置換のナフチル基、 置換もしくは非置換のピリジル基である請求項 4 記載の抗菌剤。
2 4 . —般式 （4 ) において、 Yがハロゲン原子又はハロアルキル基で置換 されたフ ニル基である請求項 4記載の抗菌剤。
2 5 . 請求項 1記載のケトニトリル誘導体又はその塩及び薬学的に許容され る担体を含有する動物用医薬組成物。
2 6 . 請求項 1記載のケトニトリル誘導体又はその塩及び薬学的に許容される 担体を含有する動物用抗菌性医薬組成物。
2 7 . 請求項 1記載のケトニトリル誘導体又はその塩の動物用抗菌剤としての 使用。
2 8 . 患者に請求項 1記載のケトニトリル誘導体又はその塩の有効量を投与す ることを特徴とする動物の感染症治療方法。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0863132B1 (en) * 1995-06-28 2001-06-13 Tokuyama Corporation Ketonitrile derivatives and antibacterial agent and drug containing the same
JP4607419B2 (ja) * 2002-11-14 2011-01-05 日本エンバイロケミカルズ株式会社 キノキサリン系化合物またはその塩、および、工業用殺菌組成物
CN115368252B (zh) * 2022-09-19 2024-01-12 西北农林科技大学 一种4-胺基酚类衍生物及应用

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05339224A (ja) * 1992-06-10 1993-12-21 Tokuyama Soda Co Ltd シアノケトン誘導体の製造方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3313941A1 (de) * 1983-04-15 1984-10-18 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 4-azolyl-pentannitrile, verfahren zur herstellung dieser verbundungen sowie diese enthaltende biozide mittel
EP0506373B1 (en) * 1991-03-29 1995-11-29 Tokuyama Corporation Cyanoketone derivative and herbicide containing it as an active component
JP3228612B2 (ja) * 1993-10-08 2001-11-12 株式会社トクヤマ シアノケトン誘導体

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH05339224A (ja) * 1992-06-10 1993-12-21 Tokuyama Soda Co Ltd シアノケトン誘導体の製造方法

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