WO1995028177A1 - Composition medicinale destinee a traiter la dyskinesie tardive et utilisation de ladite composition - Google Patents

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tardive dyskinesia
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Masaomi Iyo
Hajime Sasaki
Yohko Maeda
Kenji Hashimoto
Toshiya Inada
Yoshie Kitao
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Meiji Seika Kaisha, Ltd.
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    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • composition for the treatment of tardive dyskinesia and its use
  • the present invention relates to a novel pharmaceutical composition for treating tardive dyskinesia, which contains, as an active ingredient, a compound having an activity to inhibit the enzymatic action of phosphodiesterase, and use of the composition. About.
  • Tardive Jisukinejia various drugs was primarily antipsychotic agents which act as an antagonist against dopa Mi emissions D 2 receptors dopa Mi down nervous system striatum in the brain It is a condition associated with chronic involuntary movements that occur on the face, head or trunk, especially in patients associated with long-term administration of schizophrenia drugs. The onset of this involuntary movement is seen several months to several years after the start of the administration of the above-mentioned antipsychotic. Occasionally, the disease may appear after a dose reduction or withdrawal of the antipsychotic drug and persists long after the drug is discontinued. Some of the involuntary movements are irreversible, or may not be completely cured.
  • Harope Li Donore (ha l oper i do l) is Buchiro full et Bruno emissions based striatum of a compound in the brain of dopa Mi down nervous system dopa Mi emissions D 2 receptor antagonist
  • haloperidol has been widely used clinically for nearly 40 years.
  • long-term administration of haloperidol has the side effects of inducing late-onset dyskinesia. Something is well known.
  • Abnormal movements caused by involuntary dyskinesia as described above appear mainly in the mouth, on the face, especially on the tongue * jaw muscles, and are characterized by muzzling movements. However, it may appear on the head, trunk, and limbs. Late-onset dyskinesia is neurologically classified as hyperpyramidal hyperactivity in the motor spinal central pathways that connect to the spinal motor neurons, and is also classified in the brain. It is thought to be caused by dysfunction of the striatum suppression mechanism. The problem to be solved clinically is that the abnormal movements of tardive dyskinesia persist after antipsychotic drug withdrawal, become chronic, and eventually have an incurable outcome. (I nada T, K. Ohn i sh i, M. Kami sada, G. atsuda, O.
  • anti-Parkinson's disease drugs which are used to treat the acute phase of the extrapyramidal motility of the motor spinal central pathway, can cause delayed dyskinesia. Symptoms are observed to cause disappointment. In addition, after the onset of tardive dyskinesia, the symptoms of the disease are often transiently exacerbated, even if the administration of antipsychotics is stopped, and it takes a long time to reduce the symptoms. Or irreversible state.
  • PDE phosphodiesterase
  • cAMP cyclic nucleotides
  • I, ox, I.IV, V subtypes of PDE from enzyme activity regulators and substrate specificity.
  • PDEI, PDEI, and PDEH hydrolyze cAMP and cGMP (cyclic guanosine 13 ', 5'-phosphoric acid) almost equally (nonspecifically), but PD IV
  • cAMP has high specificity
  • PDEV has high specificity for cGMP.
  • rolipram (Rolipram; 4- (3- (cyclopentyloxy) -14-methoxyphenyl) -12-pyrrolidinone) is a compound that inhibits the enzyme activity of PDE. It is known to be effective as a therapeutic agent for dementia due to cerebrovascular disorders (US Patent No. 5,059.612, European Patent Application Publication No.
  • the present inventors have conducted a number of studies with the aim of developing a medicament effective for treating tardive dyskinesia. From a result of accumulation of these studies, induced current, the present inventors have found that delayed Jisukinejia are shorted with the effects of prolonged administration of antipsychotic agents which act as a dopa Mi emissions D 2 receptor antagonist could and this to confirm the conclusion of a place to cause a hypersensitivity state of been dopa Mi emissions D 2 receptors.
  • the amount of cAMP produced from ATP by AC in the brain cells of patients with late-onset dyskinesia is controlled by G i through the action of endogenous dopamine in the brain.
  • the present inventors have obtained the speculation that abnormally strong decrease was observed and that this was causing dyskinesia symptoms (involuntary movement). It has been reached.
  • PDE phosphodiesterase
  • cAMP cyclic nucleotides
  • PDE inhibitors Compounds that have the activity of inhibiting the enzyme action of PDE (hereinafter sometimes simply referred to as PDE inhibitors) are known to increase cAMP levels in the brain when they migrate into the brain. Have been.
  • Et al is, by the this you considering that it is a function of the physiological effects of PDE inhibitors is independent of the receptor of a neurotransmitter, dopa Mi emissions D 2 receptor hypersensitivity (super 'sensi ti (vity) state, the present inventors can expect that the administration of the PDE inhibitor can improve at the stage of secondary neurotransmission toward the normal state at the stage of normal neurotransmission. (For these reasons, we have now identified a PDE inhibitor that has the ability to cross the blood-brain barrier, and especially an inhibitor against PDE IV, as a treatment for tardive dyskinesia. To predict for the first time that it may be effective.
  • the present inventors have proposed that the chemical name of the oral lipram (Rolipram; chemical name: (Soil) having selective inhibitory activity against PDE IV (cAMP specific PDE) ) — 4- (3— (cyclopentyloxy) -14-methoxyphenyl) -12—pyrrolidinone) and several other PDE inhibitors after long-term administration of rat haloperidol Tests used in the treatment of experimentally induced tardive dyskinesia models should be performed for the first time to confirm that these PDE inhibitors are indeed effective in treating tardive dyskinesia. And succeeded.
  • enzymes for phosphodiesterase that hydrolyze cAMP Compounds with inhibitory activity can be used for long-term administration of antipsychotics, especially schizophrenia, which act as antagonists at the dopamine D2 receptor in the dopaminergic nervous system in the brain.
  • antipsychotics especially schizophrenia, which act as antagonists at the dopamine D2 receptor in the dopaminergic nervous system in the brain.
  • schizophrenia which act as antagonists at the dopamine D2 receptor in the dopaminergic nervous system in the brain.
  • the present inventors have now found that it is effective for treating delayed tardive dyskinesia.
  • the present inventors have proposed a treatment for tardive dyskinesia by mixing such a compound having PDE inhibitory activity with a conventional pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier.
  • a pharmaceutical composition for oral use and generally can be administered to a person in need of treatment for tardive dyskinesia by an oral or parenteral route.
  • a compound having enzyme inhibitory activity against phosphodiesterase and capable of passing through the blood-brain barrier after administration is contained as an active ingredient.
  • a pharmaceutical composition for treating tardive dyskinesia characterized by containing a combination of a physiologically acceptable carrier.
  • the first pharmaceutical composition according to the present invention is a phosphodiesterase that specifically acts on cyclic adenosine 1 3 ′, 5′-phosphate (cAMP). It is preferable to contain a compound having an enzyme inhibitory activity against a certain phosphodiesterase IV and capable of crossing the blood-brain barrier after administration, such as rolipram, as an active ingredient.
  • cAMP cyclic adenosine 1 3 ′, 5′-phosphate
  • Compounds having an inhibitory activity include, in addition to the above-mentioned rolipram, propentofylline (Menolec Index 11th edition, code number 7823, chemical name is 3, 7 — dihydro 1 3 — methyl 1 1 (5 — oxohexyl) 1 7 — propyl 1 1 H — purine 1 2, 6 — dione), denbufirin (Denbufylline; Chemical substance name is 7 — (2-oxopropyl) 1-1,3 — di-n-butylxanthine).
  • R 020-1724 Journal of Medicinal Chemistry, Vol. 34, No. 1, p.
  • Theophylline code number 9212 of Merck's Index 11th edition, chemical names 3, 7-dihydro-1) , 3 — dimethyl ether 1 H—purin 1 2, 6 — dione), vinpo-cetine (Melkin Index 11th edition) Over de number 9894, chemicals name is Ebana menu two emissions - 14 Ichiriki Rubo phosphate Echirue ester), and IBMX (chemical name is 3 - Lee Seo-butyl - 1 - there is a main Chirukisa inches down) or the like.
  • composition of the present invention containing the above-mentioned active ingredient compound can be formulated in various dosage forms by mixing a solid or liquid carrier commonly used in medicine with the active ingredient.
  • concentration of a compound having the exemplified PDE inhibitory activity said can be used as active ingredient in pharmaceutical compositions that by the first of the present invention to inhibit 50% the enzymatic activity of Hosuhojiesutera over peptidase in vitro (IC 5. ) has the value Ri according of Retea in literature several that rather decoction previously published, the IC 5. The values are shown in Table 1 below, along with their references. table 1
  • a compound having PDE inhibitory activity used as an active ingredient in the pharmaceutical composition for treating tardive dyskinesia according to the present invention.
  • the substance is present in the mammalian brain and is a phosphodiesterase such as PDE that specifically acts on cAMP.
  • a PDE inhibitor having an activity capable of selectively inhibiting IV enzyme activity is preferred.
  • the strength of the inhibitory activity against phosphodiesterase of a compound having PDE inhibitory activity that can be used as an active ingredient in the present invention is as follows: Generally, a standard measurement of the enzyme inhibitory activity of an enzyme inhibitor in a test tube. It can be detected by the method.
  • tardive dyskinesia is found in brain cells. If the inventor's assumption that this is due to an abnormal decrease in cAMP concentration in the present case is appropriate, if the onset of tardive dyskinesia is expected by long-term administration of an antipsychotic, By administering the compound having a phosphodiesterase inhibitory activity used in the present invention in advance of the onset of tardive dyskinesia, abnormal decrease in cAMP concentration in brain cells can be reduced. It is expected that this can prevent or prevent the onset of tardive dyskinesia.
  • the dose of the first pharmaceutical composition to an adult is in the range of 0.001 to 1,000 mg in terms of the active ingredient compound per day in the case of oral administration.
  • Formulation of a pharmaceutical composition containing an active ingredient having PDE inhibitory activity for use in the present invention is carried out by a usual method in the technical field of formulation.
  • the dosage form for oral administration is not particularly limited, and may be, for example, tablets, granules, powders, capsules, etc.
  • a binder, a disintegrant, a lubricant, a colorant, etc. tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be made by a conventional method.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in the form of a solution or a dispersed suspension containing the active ingredient compound.
  • the active ingredient having PDE inhibitory activity used in the present invention is administered in the form of a pharmaceutical composition such as an injection or an oral preparation mixed with an excipient or carrier.
  • Pharmaceutically acceptable excipients or carriers The type and composition selected will depend on the route and mode of administration.
  • water, alcohol or animal and vegetable oils such as soybean oil, mineral oil, sesame oil, or sesame oil, or synthetic oils are used as the liquid carrier.
  • solid carriers include sugars such as maltose and sucrose, amino acids such as lysine, cellulose derivatives such as hydroxypropylcellulose, and polysaccharides such as cyclodextrin.
  • Organic salts such as magnesium and magnesium stearate are used.
  • the liquid carrier is generally a saline solution, various buffers, saccharide solutions such as glucose, inositol, mannitol, ethylene glycol, etc. And glycols such as polyethylene glycol. Lyophilized with excipients such as saccharides such as inositol, mannitol, glucose mannose, maltose and sucrose, and amino acids such as phenylalanine Formulated as a preparation and dissolved or dissolved in an appropriate solvent for injection at the time of administration, such as sterile water, saline, glucose solution, electrolyte solution, amino acid, etc. Can be used suspended.
  • An appropriate surfactant can be added as a solubilizer to assist in dissolving the active ingredient compound.
  • the content of the active ingredient in the formulated pharmaceutical composition varies depending on the dosage form. Usually, it is between 0.001 and 99% by weight, preferably between 0.01 and 90% by weight.
  • the active ingredient compound is usually preferably contained in a content of 0.01 to 5% by weight.
  • O 9 In the case of oral administration, O 9
  • the content of the active ingredient compound is generally 0.01% to 99% by weight, 5 preferably 0.02% to 90% by weight, and the remainder is a carrier.
  • the dose of the active ingredient used in the present invention is generally determined according to the age, weight, symptoms, treatment purpose, etc. of the patient. However, the dose may vary depending on the results of animal tests and the like. Continuous, as long as the total dose does not exceed a certain amount considering the situation
  • It can be administered 10 or intermittently.
  • the appropriate dosage and frequency of administration under certain conditions are determined by the specialist.
  • long-term antipsychotic in particular schizophrenia therapeutic agents which act as an antagonist against dopa Mi emissions D 2 receptors dopa Mi down nervous system in the brain
  • a compound that has enzyme inhibitory activity against phosphodiesterase, especially phosphodiesterase IV, and that can cross the blood-brain barrier after administration to patients who develop delayed onset dyskinesia and require treatment A method for treating tardive dyskinesia comprising administering a therapeutically effective amount of
  • Another aspect of the present invention includes the use of a compound having an enzyme inhibitory activity against phosphodiesterase and capable of crossing the blood-brain barrier after administration in the production of a therapeutic agent for tardive dyskinesia. I do.
  • a phosphodiester A delayed onset dyskinesia comprising mixing a compound having enzymatic inhibitory activity against esterases and capable of crossing the blood-brain barrier after administration with a pharmaceutically acceptable solid or liquid carrier.
  • the present invention also encompasses a method for producing a pharmaceutical composition for the treatment of cancer.
  • the active ingredient compound that can be preferably used in the present invention is oral ribram.
  • Rolipram is a selective inhibitor of cAMP-specific phosphodiesterase, and is known to increase cAMP levels in rat brain in animal studies (see Journal of edicinal Chemistry J 34: 1, 291-293 (1991)).
  • Haloperidol was intraperitoneally administered to SD rats (male, 6 per group) once daily at a dose of 1.5 mg kg for 3 weeks. At 96 hours after the completion of the administration, the number of appearances of the rat's silent chewing and abnormal tongue protrusions was determined by the late onset dyskinesia. It was measured as an indicator of the symptoms of the disease.
  • Mouth lipum given at doses of 0.5 mgZkg and 1.OmgZiig mimics the symptoms of an experimental model of tardive dyskinesia caused by continuous administration of lipperidone to rats. It is shown that the treatment effect was suppressed in a dose-dependent manner.
  • Test example 2
  • SD rats male, 6 per group were injected intramuscularly with haloperidol • decanoate at a dose of SSmgZ kg once every four weeks for 24 weeks over the thighs.
  • test rats Eight weeks after the last dose of haloperidol decanoate, these test rats were partially dissolved with oral ribulum or IBMX in a saline solution containing 10% cremophor. It was administered intraperitoneally as a thawed and partially dispersed suspension. Rats in the negative control group received only saline containing 10% cremophor.
  • SD rats female, 7 to 8 animals per group
  • a 1.5% Zkg dose of noroperidol as a 0.5% strength ruboxyl methylcellulose suspension once daily for 5 consecutive weeks. It was repeatedly administered intraperitoneally.
  • R020-1724 was administered to these test rats at a dose of 3, 10, or 30 mg / kg in a saline solution containing 10% Cremophor.
  • the suspension was administered intraperitoneally as a partially dissolved and partially dispersed suspension.
  • Rats in the negative control group received only physiological saline containing 10% cremophor.
  • a novel medicament for treating or preventing tardive dyskinesia which comprises, as an active ingredient, a compound having an enzyme inhibitory activity against phosphogesterase.
  • a composition is provided. This pharmaceutical composition is useful for suppressing the symptoms of tardive dyskinesia and can provide a new method for treating or preventing tardive dyskinesia.

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Description

明 細 書
遅発性ジスキネ ジァの治療用医薬組成物とその利用
技 術 分 野
本発明はホスホジエステラ ーゼの酵素作用を阻害する 活性を有する化合物を有効成分と して含有する遅発性ジ スキネ ジァの治療用の新規な医薬組成物に関 し、 また該 組成物の利用に関する。
背 景 技 術
遅発性ジスキネジァは種々 な薬物、 主と して、 脳内の 線条体の ドパ ミ ン神経系の ドパ ミ ン D 2 受容体に対して 拮抗剤と して作用する抗精神病薬の、 特に精神分裂病治 療薬の長期投与に関連して患者に出現する顔面、 頭部又 は軀幹に起る慢性の不隨意運動を伴う病気である。 こ の 不隨意運動の発症時期は前記の抗精神病薬の投与開始時 よ り数力月経過後から数年経過後に見られる。 時には、 この病気は前記の抗精神病薬の投与量の減量を した後な い し休薬した後に出現する こ と もあ り、 該薬物の投与中 止後に も長 く 持続する。 その不隨意運動の一部は非可逆 的である即ち完治しないこ と もある。
例えば、 ハロペ リ ドーノレ（ha l oper i do l ) はブチロ フ エ ノ ン系の化合物であって脳内の線条体の ドパ ミ ン神経系 の ドパ ミ ン D 2 受容体に拮抗剤と して作用する代表的な 精神分裂病治療薬であ り、 ハロペ リ ドールは 40年近 く 臨 床で広 く 使用 されている。 しかし、 ハロペ リ ドールの長 期の投与によ り遅発性ジスキネ ジ了を誘発する副作用が ある こ とは良 く 知られている。
遅発性ジスキネ ジァに伴な う前記の不隨意に起る異常 運動は口部を中心に、 顔面、 特に頻 ' 舌 * 顎の筋群に現 れ、 も ぐ も ぐ運動が特徴的であるが、 頭部 · 軀幹 ， 四肢 に現れる こ と もある。 遅発性ジスキネ ジァは、 神経学的 には、 脊髄の運動ニュ ー ロ ンに接続する運動性の脊髄中 枢経路のう ちの錐体外路系の活動亢進に分類され、 さ ら に脳内の線条体の抑制機構の機能不全に原因する と解さ れている。 臨床上の解決すべき問題は、 遅発性ジスキネ ジァの異常運動が抗精神病薬の休薬後も遷延 して、 しか も慢性に経過し、 遂には不治の転帰をとる と こ ろにある ( I nada T, K. Ohn i sh i , M. Kami sada, G. atsuda, O. Tajima, Y. Yanag i sawa, K. Hashi guchi , S. Sh i ma, Y. Oh-e. Y. Masuda, T. Chiba, K. Kami j ima. R. W. Rockhold and G. Ya i , A prospective study of tardive dyskin- es i a in Japan, Psychiat. Clin. Neur osc i . , 240， 250 -254頁 (1991)参照） o
しかしながら、 現時点においては遅発性ジスキネ ジァ に対して十分有効な治療薬は見出されていない。 遅発性 ジスキネ ジァが発症する と、 抗精神病薬の投与を中止す るか又は減薬する以外に方法はない。 これら投与中止又 は減薬の方法では、 元の精神病の悪化あるいは再発がみ られ、 必ずしも有効な対策とはなっていない。 従って、 現在、 遅発性ジスキネ ジァの有効な洽療薬を提供する こ とが長 ら く 要望されている。 抗精神病薬の長期投与によ り起される遅発性ジスキネ ジァの発症時においては、 特に脳内の線条体の ドパ ミ ン神経系における ドパ ミ ン D 2 受容体ま たはその機能 (function)が過感受性（super sensitivity)を起している と主張する仮説があるが、 こ の仮説を裏づけて例証でき る実験的結果は未だ確立さ れていない （ Wadding ton, J.L., Spontaneous orofacial movements induced in rodents by very long-term neuroleptic drug admin i - s t r a t i on： phenomenolo y, pathology and putative relationship to t r a d i v e dyskinesia, Psy chopharmach- logy, 101, 431-447頁（1990)参照） 。 遅発性ジスキネ ジ ァが発症した場合に、 運動性の脊髄中枢経路の錐体外路 系の急性期の症状の治療に使われる抗パーキ ン ソ ン病薬 を投与する と、 遅発性ジスキネ ジァの症状は憎悪をきた すこ とが観察される。 また、 遅発性ジスキネ ジァの発症 した後には、 抗精神病薬の投与を中止しても、 この病気 の症状は一過性に増悪する こ とがしばしば認められ、 ま たその減少に長い時間がかかるか、 または非可逆的状態 となる こ とが多い。
—方、 前記の ドパ ミ ン D 2 受容体は、 抑制性の G T P (グア ノ シ ン一 5 ' —三 リ ン酸） 結合蛋白質 （ G i ) の 働きを介してアデ二ル酸シ ク ラーゼ （A C ) の活性を抑 制し、 A T P (アデノ シ ン一三 リ ン酸） からの変換によ る c AM P (環状アデノ シ ン一 3 ' , 5 ' —— リ ン酸） の生成を抑制している こ とは知られている。 このよ う に 神経細胞内の二次情報伝達系を通じて ドパ ミ ン D 2 受容 体は、 神経細胞の生理的活動に影響を及ぼしている。
さ らにまた、 ホスホジエステラーゼ （ P D E と略記さ れる） は c A M Pな どの環状ヌ ク レオチ ドを加水分解す る酵素である。 P D Eには、 酵素活性制御因子や基質特 異性から、 少な く と も五つのサブタイプ （ I 、 丑、 I . IV、 V ) の P D Eが存在する こ とが知られている。 P D E I 、 P D E I , P D E H [は c AM P と c G M P (環状グアノ シン一 3 ' , 5 ' —— リ ン酸） をほぼ同程 度に （非特異的に） 加水分解するが、 P D Ε IVは c A M Pに特異性が高 く 、 P D E Vは c G M Pに特異性が 高いこ とが知られている。
他方、 ロ リ プラ ム （Rolipram ; (土） 一 4 — 〔 3 — (シク ロペンチルォキシ） 一 4 ー メ トキシフ エ二ル〕 一 2 — ピロ リ ジノ ン） は、 P D Eの酵素活性を阻害する化 合物、 すなわち P D E阻害剤の一つであ り、 脳血管障害 によ る痴呆の治療薬 と して有効である こ とが知 られて いる （米国特許第 5, 059.612号、 欧州特許出願公開第
0 432 856 号及び日本特開平 3 - 181418号明細書参照） < しかも、 c A M Pを加水分解する P D Eに対する阻害剤 は脳内に移行でき る と、 脳内の c AM P濃度を上昇させ る こ とが知られている （ 「Biochem. Pharmacol. j 33巻,
1690 - 1693頁 ( 1984) の Schneiderの論文 「Brain cAMP response to phosphodiesterase inhibitors i n rats killed by microwave irradiation or decapitation j 参照） 。
遅発性ジスキネ ジァの発症機序について、 脳線条体ま たは脳内の c A M Pの低下が重要な役割を担っている と の仮説は従来も報告されてお らず、 またそのよ う な c A M Pの低下に関連した研究の報告もみられない。
発 明 の 開 示
本発明者らは、 遅発性ジスキネ ジァの治療に有効であ る医薬を開発する 目的で多 く の研究を行った。 それらの 研究の集積した結果から、 今回、 本発明者らは、 遅発性 ジスキネジァは ドパ ミ ン D 2 受容体の拮抗剤と して作用 する抗精神病薬の長期投与の影響によ り惹起された ドパ ミ ン D 2 受容体の過感受性な状態に原因 して起る との結 論を確認する こ とができた。 即ち、 遅発性ジスキネ ジァ を発症した患者の脳細胞内における A C によ る A T Pか らの c A M Pの生成量が脳の内在性 ドパ ミ ンの作用によ り G i の働きを介して異常に強 く 減少してお り、 そ して こ の こ とに起因して、 ジスキ ネ ジァ症状 （不隨意運動） を引き起こ している との推察を本発明者らは得るに至つ た。
それで脳内の c A M P量の異常な減少を抑制的に制御 する こ とができるな らば、 ジスキネ ジァの症状が改善さ れ得る との予測を本発明者らは今回得る こ とができた。
前述の よ う に、 ホスホ ジエステラ ーゼ （ P D E ) は c A M Pな どの環状ヌ ク レオチ ドを加水分解する酵素で ある。 また、 前記したよ う に、 c A M P を加水分解する P D Eの酵素作用を阻害する活性を持つ化合物 （以下、 単に P D E阻害剤と言う こ と もある） は、 脳内に移行で きた場合に、 脳内の c AM P濃度を上昇させる こ とが知 られている。 さ らに、 P D E阻害剤の生理的作用が神経 伝達物質の受容体に依存しない作用である こ とを勘案す る こ とによって、 ドパ ミ ン D 2 受容体が過感受性（super' sensi ti vi ty)の状態となっていた場合でも、 P D E阻害 剤の投与によ り正常な状態の方向へ二次神経伝達の段階 で改善でき る との期待を本発明者らは得る こ とができた ( これらの理由から、 本発明者らは、 今回、 血液一脳関門 を通過する能力を有する P D E阻害剤、 そ してまた特に P D E IVに対する阻害剤が遅発性ジスキネ ジァ治療薬 と して有効である可能性をもつこ とを初めて予測するに 到つた。
本発明者が今回得た上記の予測に基づいて、 本発明者 らは、 P D E IV ( c AM P特異的 P D E ) に対する選 択的阻害活性を有する 口 リ プラム （Rolipram； 化学物質 名は （土） — 4 一 〔 3 — （シ ク ロペンチルォキシ） 一 4 ー メ トキシフ エ二ル〕 一 2 — ピロ リ ジノ ン） 及びその他 の数種類の P D E阻害剤を、 ラ ッ トのハロペ リ ドール長 期投与で実験的に誘発させた遅発性ジスキネ ジァ · モデ ルの治療に用いる試験を行い、 これら P D E阻害剤が遅 発性ジスキネ ジァの治療に実際に有効である こ とを初め て確認する こ とに成功した。 そ して、 一般的には、 c A M Pを加水分解するホスホジエステラーゼに対する酵素 阻害活性を有する化合物は、 脳内の ドパ ミ ン神経系の ド パ ミ ン D 2 受容体に対して拮抗剤と して作用する抗精神 病薬、 特に精神分裂病治療薬の長期投与で起された遅発 性ジスキネジァの治療に有効である こ とを本発明者らは 今回、 知見した。
そ して、 本発明者らは、 そのよ う な P D E阻害活性を 有する化合物が慣用の製薬的に許容でき る固体又は液体 状の担体と混合する こ とによ り、 遅発性ジスキネジァの 治療用の医薬組成物の形に調合でき る こ と、 および一般 には経口的又は非経口的な経路で遅発性ジスキネ ジァの 治療を要する者に投与でき る こ とを認めた。
従って、 第 1 の本発明においては、 ホスホ ジエステラ ーゼに対する酵素阻害活性を有して且つ投与後に血液一 脳関門を通過し得る化合物を有効成分と して含有し、 ま た有効成分用に製薬学的に許容される担体を組合わせて 含有する こ とを特徴とする、 遅発性ジスキネ ジァの治療 用医薬組成物が提供される。
発明を実施するための最良の形態 第 1 の本発明によ る医薬組成物は、 環状アデノ シ ン一 3 ' , 5 ' ——燐酸 （ c A M P ) に特異的に作用するホ スホジエステラーゼであるホスホジエステラーゼ IVに対 する酵素阻害活性を有して且つ投与後に血液一脳関門を 通過し得る化合物、 例えばロ リ プラムを有効成分と して 含有する こ とが好ま しい。
上記の医薬組成物で有効成分と して使用でき る P D E 阻害活性を有する化合物には、 上記のロ リ プラ ムの他に . プロペ ン ト フ ィ リ ン （Propentofylline ； メ ノレ ク · ィ ン デッ ク ス 11版の コ ー ド番号 7823， 化学物質名 は 3 , 7 — ジ ヒ ドロ 一 3 — メ チルー 1 一 （ 5 — ォキ ソへキ シル） 一 7 — プロ ピル一 1 H— プ リ ン 一 2， 6 — ジオ ン） 、 デン ブフ ィ リ ン （Denbufylline； 化学物質名は 7 — ( 2 - ォ キ ソ プロ ピル） 一 1 , 3 — ジー n —ブチルキサ ンチ ン） . R 020- 1724(Journal of Medicinal Chemistry, 34巻 1 号， 293頁 （ 1991年） 参照） 、 テオ フ ィ リ ン （Theo- f yl 1 ine ； メ ル ク ' イ ンデ ッ ク ス 11版のコ ー ド番号 9212， 化学物質名は 3， 7 — ジ ヒ ドロ — 1 , 3 — ジ メ チルー 1 H— プ リ ン 一 2 , 6 — ジオ ン） 、 ビンポセチ ン （ Vinpo - cetine； メ ル ク · イ ンデ ッ ク ス 11版のコー ド番号 9894, 化学物質名 はエバーナ メ ニ ン — 14一 力 ルボ ン酸ェチルェ ステル） 、 及び I B M X (化学物質名 は 3 — イ ソ ブチル - 1 — メ チルキサ ンチ ン） 等がある。
上記の有効成分化合物を含む本発明の医薬組成物は、 医薬で常用 される固体又は液体状の担体を有効成分と混 和 して含有 して種々 の剤型で製剤でき る。
第 1 の本発明によ る医薬組成物に有効成分 と して使用 できて前記に例示 した P D E阻害活性を有する化合物が 試験管内でホスホジエステラ ーゼの酵素活性を 50%阻害 する濃度 （ IC5。） の値は既刊のい く つかの文献に記載さ れてあ り、 その IC5。値をそれ らの文献名 と共に次の表 1 に示す。 表 1
Figure imgf000011_0001
(注）想名
a ： Trend in Pharmacological Science(TiPS), 11巻， 150— 155頁（1990年 4月） b： Arzneim. -Forsch. /Drug Res. 35(1), 1034頁（1985年）
c ： The Journal of Biological Chemistry, 267巻， 1798頁（1992年 1月） 本発明による遅発性ジスキネ ジァの治療用医薬組成物 で有効成分と して使用 される P D E阻害活性を有する化 合物は、 哺乳動物の脳内に存在してお り且つ c A M P に 特異的に作用するホスホジエステラーゼ例えば P D E
IVの酵素活性を選択的に阻害でき る活性をもつ P D E阻 害剤であるのが好ま しい。 本発明で有効成分と して利用 でき る P D E阻害活性を有する化合物のホスホジエステ ラーゼに対する阻害活性の強さ は、 —般的には、 試験管 内において酵素阻害剤の酵素阻害活性の標準的な測定法 で検 でき る。
更に、 前述のよ う に、 遅発性ジスキネ ジァが脳細胞内 の c A M P濃度の異常な減少に起因する とする本発明者 の推察が妥当であるな らば、 抗精神病薬の長期投与によ り遅発性ジスキネ ジァの発症が予想される場合には、 本 発明で使用されるホスホジエステラーゼ阻害活性を有す る化合物を遅発性ジスキネ ジァの発症前に予 じめ投与す る こ とによ り脳細胞内の c A M P濃度の異常な減少を軽 減又は防止して、 これによ り遅発性ジスキネ ジァの発症 を予防する こ とが可能である と期待される。
第 1 の医薬組成物の成人への投与量は、 経口投与の場 合に 1 日当 り に有効成分化合物に換算して 0. 001〜 1 000 mgの範囲である。 本発明で用いる P D E阻害活性を有す る有効成分を含む医薬組成物を製剤化するには、 製剤の 技術分野における通常の方法によ り行われる。 経口投与 の場合の剤形は特に限定される ものではないが、 例えば 錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カ プセル剤等とする こ とができ る < 即ち、 有効成分に賦形剤、 更に必要に応じて、 結合剤、 崩壊剤、 滑沢剤、 着色剤な どを加えた後、 常法によ り錠 剤、 被覆錠剤、 顆粒剤、 散剤、 カプセル剤等にする こ と ができ る。 また、 本発明の医薬組成物は非経口的投与の 場合、 有効成分化合物をとか した溶液又は分散した懸濁 液の形に して投与でき る。
更に詳し く 言えば、 本発明で用いる P D E阻害活性を 有する有効成分は、 賦形剤又は担体と混合 して注射剤ま たは経口剤な どの製剤化した医薬組成物の形で投与され る。 賦形剤又は担体と して製薬学的に許容される ものが 選ばれ、 その種類及び組成物は投与経路や投与方法に よ って決ま る。 例えば、 液状担体と して水、 アルコール も し く は大豆油、 ミ ネ ラル油、 ゴマ油な どの動植物油、 または合成油な どが用いられる。 固体担体と してはマル ト一ス、 シユー ク ロースな どの糖類、 リ ジ ンな どのア ミ ノ酸類、 ヒ ドロキシプロ ピルセルロ ースな どのセルロ ー ス誘導体、 シ ク ロデキス ト リ ンな どの多糖類、 ステァ リ ン酸マ グネシウムな どの有機酸塩類な どが使用される。 注射剤と して製剤化する場合には、 液状担体は一般に生 理食塩水、 各種緩衝液、 グルコース、 イ ノ シ ト ール、 マ ンニ ト ールな どの糖類溶液、 エチ レ ング リ コ ール、 ポ リ エチ レ ングリ コールな どのグ リ コール類である こ とがで き る。 また、 イ ノ シ ト ール、 マ ンニ トール、 グルコース マ ンノ ース、 マル ト ース、 シユ ー ク ロースな どの糖類、 フ エ二ルァラニンな どのァ ミ ノ酸類な どの賦形剤と共に 凍結乾燥製剤と して製剤し、 それを投与時に注射用の適 当な溶剤、 例えば滅菌水、 生理食塩水、 ブ ドウ糖液、 電 解質溶液、 ア ミ ノ 酸な どの静脈投与用液体に溶解又は懸 濁して使用でき る。 その有効成分化合物の溶解を助ける ために、. 可溶化剤と して適当な表面活性剤を添加でき る 製剤された医薬組成物中における有効成分の含量は製 剤型によ り種々 異なるが、 通常は、 0 . 00 1 〜 99重量％、 好ま し く は 0. 0 1〜 90重量％である。 例えば注射液の場合 には、 通常、 0 . 0 1〜 5 重量 の含量で有効成分化合物を 含むよう にする こ とがよい。 経口投与の場合には、 前記 O 9
1 2 固体担体も し く は液状担体と共に錠剤、 カプセル剤、 粉 剤、 顆粒剤、 ドライ シロ ッ プ剤、 液剤、 シロ ッ プ剤な ど の形態で用いられる。 カプセル、 錠剤、 顆粒、 粉剤の場 合、 一般に、 有効成分化合物の含量は 0. 01〜99重量％、 5 好ま し く は 0. 02〜90重量％であ り、 残部は担体である。
本発明で用いる有効成分の投与量は、 一般的には、 患 者の年令、 体重、 症状、 治療目的な どによ り決定される しかし、 その投与量は動物試験の結果な どの種々 の状況 を勘案 して総投与量が一定量を越えない範囲で、 連続的
1 0 又は間欠的に投与でき る。 一定条件下における投与の適 量と投与回数は、 専門医の決定による。
更に、 第 2 の本発明においては、 脳内の ドパ ミ ン神経 系の ドパ ミ ン D 2 受容体に対して拮抗剤と して作用する 抗精神病薬、 特に精神分裂病治療薬の長期投与によ り起
1 5 された遅発性ジスキネ ジァを発症してその治療を要する 患者に、 ホスホジエステラ ーゼ、 特にホスホジエステラ ーゼ IVに対する酵素阻害活性を有して且つ投与後に血液 一脳関門を通過し得る化合物の治療有効量を投与する こ とから成る、 遅発性ジスキネ ジァの治療方法が提供され
20 る。
また、 本発明の別の要旨においては、 遅発性ジスキネ ジァの治療剤の製造において、 ホスホジエステラーゼに 対する酵素阻害活性を有して且つ投与後に血液 -脳関門 を通過し得る化合物の使用を包含する。
25 そ して、 本発明のまた別の要旨においては、 ホスホジ エステラーゼに対する酵素阻害活性を有して且つ投与後 に血液 -脳関門を通過 し得る化合物を、 製薬学的に許容 でき る固体又は液体状の担体と混合する こ とから成る、 遅発性ジスキネ ジァの治療用医薬組成物の製造法を包含 する。
本発明において好ま し く 使用でき る有効成分化合物は 口 リ ブラムである。 ロ リ プラムは c A M P に特異的なホ スホジエステラーゼに対する選択的阻害剤であ り、 動物 実験でラ ッ ト脳内の c A M P濃度を上昇させる こ とが知 られてレヽる （ [ Journal of edicinal Chemi s try J 34巻 1 号， 291〜 293頁 （ 1991年） 参照） 。
次に、 ラ ッ ト における ロ リ プラムの急性毒性を試験し た結果の例を示す。
投与経路 LD50値
腹腔内 約 500mgZkg
経 口 ί 1200mg/ kg
以下に、 ロ リ プラムを有効成分と して用いて腹腔内投 与によ り遅発性ジスキネ ジァ · モデルラ ッ トを治療した 試験例を示す。
試験例 1
ハロペリ ドールを S D系ラ ッ ト （雄性， 一群 6 匹） に 1 日 1 回、 1.5mgノ kgの投与量で腹腔内に 3 週間連続投 与した。 その投与完了後か ら 96時間 目 における ラ ッ ト の無目 的な 口かみ運動（chewing) と異常な舌出 し運動 (tongue protrusions)の出現回数を遅発性ジスキネ ジァ の症状の指標と して測定した。
上記の供試ラ ッ ト に対 して、 10重量％ ク レ モ フ ォ ア (Cremophor ： 界面活性剤） を含む生理食塩水からなる ビ ヒ クル（vihicle) に口 リ ブラムを一部溶解し且つ一部分 散させた懸濁液の形で、 供試化合物 と して 口 リ プラ ム を 0.5mgZkgと l. OmgZkgの投与量で腹腔内に投与 し た。 ロ リ プラ ムの投与 3 分後か ら 15分間ラ ッ ト を観察 し、 その間の上記の異常運動の出現回数を、 10% ク レモ フ ォ ア（Cremophor) を含む生理食塩水よ り なる ビヒ クル (Vehicle) のみを投与したラ ッ ト対照群での出現回数と 比較して計測した。 異常運動の出現回数の値 （平均値土 標準誤差） を算出 してその結果は表 2 に示す。 表 2
Figure imgf000016_0001
0.5mgZkgと 1. OmgZiigの投与量で投与された口 リ プ ラ ムはラ ッ ト にハ口ペ リ ドール連続投与したこ とに よ り 生じた遅発性ジスキネ ジァの実験モデルの症状を用量依 存的に抑制する治療効果を示 したこ とが認められる。 試験例 2
S D系ラ ッ ト （雄性， 一群 6 匹） に、 ハロペ リ ドール • デカ ノ エイ トを SSmgZ kgの投与量で 4 週に 1 回、 24週 にわたつて大腿部に筋肉注射した。
ハロペリ ドール · デカ ノ エイ ト の最終投与から 8 週後 に、 これらの供試ラ ッ トに対して口 リ ブラム又は I B M Xを、 1 0 %ク レモフ ォ アを含有する生理食塩水に一部溶 解し且つ一部分散した懸濁液と して腹腔内投与した。 陰 性対照群のラ ッ ト には 1 0 % ク レ モ フ ォ アを含有する生理 食塩水のみを投与した。
供試化合物の投与 1 5分後から 15分間にわた り観察し、 こ の観察の間にラ ッ トのロ部ジスキネジァ と して、 無目 的な口かみ運動及び異常な舌出 し運動の出現回数を計測 した。
異常運動の出現回数の値 （平均値土標準誤差） を算出 してその結果を表 3 に示す。 ロ リ プラムはハロペ リ ドー ル - デカ ノ エイ トの長期投与によ ってラ ッ トに生じた口 部ジスキネ ジァを用量依存的に抑制したこ とが認められ る。 また、 I B M Xの投与によ って も、 上記の口部ジス キネ ジァを抑制する傾向がある こ とが認められた。 表 3
Figure imgf000018_0001
試験例 3
S D系ラ ッ ト （雌性， 一群 7 〜 8 匹 ) に、 ノヽロペ リ ド ールを 1.5mgZkgの投与量で 0.5%力ルボキシ メ チルセ ルロース懸濁液と して 5 週間連続で 1 日 1 回、 腹腔内に 反復投与した。
ハロペ リ ドール最終投与の翌日 に、 これらの供試ラ ッ トに対して R 020— 1724を 3 , 10又は 30mg/kgの投与量 で、 10% ク レモフ ォ アを含有する生理食塩水に一部溶解 し且つ一部分散した懸濁液と して腹腔内投与した。 陰性 対照群のラ ッ ト には 10 % ク レモフ ォ アを含有する生理食 塩水のみを投与した。
供試化合物の投与 15分後か ら 15分間にわた り観察し、 この観察の間にラ ッ トのロ部ジスキネジァ と して、 無目 的な口かみ運動及び異常な舌出 し運動の出現回数を計測 した。 こ の 1 5分間の観察時間のう ち、 ラ ッ トが探索行動 や身繕い行動に費やした時間を差 し引いて正味の観察時 間と し、 前記ジスキネ ジァの正味観察時間 1 分間当た り の異常運動の出現回数を算出 した。
異常運動の出現回数の値 （平均値士標準誤差） を算出 してその結果を表 4 に示す。 R 0 20— 1 724はハロペ リ ド —ルの反復投与によ ってラ ッ ト に生じた口部ジスキネ ジ ァを用量依存的に抑制 したこ とが認められる。 表 4
Figure imgf000019_0001
製造実施例 1
ロ リ プラムの 0. 05重量部と、 乳糖の 55重量部と、 結晶 セルロースの 45重量部と、 ステア リ ン酸マ グネ シウムの 0. 3.重量部と、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロースの 2. 6重量部を良 く 混合 して均一な粉末混合物を得た。 こ の混合物を市販の打錠機で錠剤に圧縮成形 して 1 錠当 り 重量が約 200mgであ り 0.05mgの有効成分を含む錠剤を得 た。
製造実施例 2
R o 20— 1724の 1.0重量部と、 乳糖の 55重量部と、 結 晶セルロースの 45重量部と、 ステア リ ン酸マグネ シウム の 0.3重量部と、 ヒ ドロキシプロ ピルメ チルセルロース の 2. 6重量部を良 く 混合して均一な粉末混合物を得た。 こ の混合物を市販の打錠機で錠剤に圧縮成形 して 1 錠当 り重量が約 200mgであ り l. Omgの有効成分を含む錠剤を 得た。
産業上の利用可能性
以上に記載したよ う に、 本発明による と、 ホスホジェ ステラーゼに対して酵素阻害活性を有する化合物を有効 成分とする こ とを特徵とする遅発性ジスキネ ジァの治療 又は予防用の新規な医薬組成物が提供される。 こ の医薬 組成物は遅発性ジスキネジァの症状を抑制するのに有用 であ り、 また遅発性ジスキネ ジァの新しい治療又は予防 方法を提供でき る。

Claims

請 求 の 範 囲
1 . ホスホジエステラーゼに対する酵素阻害活性を有 して且つ投与後に血液一脳関門を通過し得る化合物を有 効成分と して含有し、 また有効成分用に製薬学的に許容 される担体を組合わせて含有する こ とを特徴とする、 遅 発性ジスキネジァの治療用医薬組成物。
2 . 環状アデノ シ ン 一 3 ' , 5 ' ——燐酸 （ c A M P ) に特異的に作用するホスホジエステラ ーゼであるホスホ ジエステラーゼ IVに対する酵素阻害活性を有して且つ投 与後に血液一脳関門を通過し得る化合物を有効成分と し て含有する請求の範囲 1 に記載される医薬組成物。
3 . ホスホジエステラーゼ IVに対する酵素阻害活性を 有する化合物が口 リ プラムである請求の範囲 2 に記載の 医薬組成物。
4 . fli¾内の ドパ ミ ン神経系の ドパ ミ ン D 2 受容体に対 して拮抗剤と して作用する抗精神病薬、 特に精神分裂病 治療薬の長期投与によ り起された遅発性ジスキネジァを 発症してその治療を要する患者に、 ホスホジエステラー ゼ、 特にホスホジエステラーゼ IVに対する酵素阻害活性 を有して且つ投与後に血液一脳関門を通過 し得る化合物 の治療有効量を投与する こ とから成る、 遅発性ジスキネ ジァの治療方法。
5 . 遅発性ジスキネ ジァの治療剤の製造において、 ホ スホジエステラーゼに対する酵素阻害活性を有し且つ投 与後に血液一脳関門を通過 し得る化合物の使用。
6 . ホスホジエステラ ーゼに対する酵素阻害活性を有 して且つ投与後に血液—脳関門を通過し得る化合物を、 製薬学的に許容でき る固体又は液体状の担体と混合する こ とから成る、 遅発性ジスキネ ジァの治療用医薬組成物 の製造法。
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