WO1995026964A1 - Derive dc-89 - Google Patents

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WO1995026964A1
WO1995026964A1 PCT/JP1995/000626 JP9500626W WO9526964A1 WO 1995026964 A1 WO1995026964 A1 WO 1995026964A1 JP 9500626 W JP9500626 W JP 9500626W WO 9526964 A1 WO9526964 A1 WO 9526964A1
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mixture
stirred
solution
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PCT/JP1995/000626
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French (fr)
Inventor
Nobuyoshi Amishiro
Satoru Nagamura
Hiromitsu Saito
Eiji Kobayashi
Akihiko Okamoto
Katsushige Gomi
Original Assignee
Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to DC-89 derivatives.
  • the present compound exhibits excellent antitumor activity and is useful as an antitumor agent.
  • DC-89 derivatives DC-89A1, DC-89A2, DC-89B1 and DC-89B2 represented by the following structural formulas are known. Shows antibacterial activity and melanoma B-16 shows antitumor activity.
  • DC-89A1 is disclosed in W087 / 06265, and DC-89A2, DC-89B1 and DC-89B2 are disclosed in JP-A-2-119787, respectively. Further, SF2582A and SF2582B which are the same compounds as DC-89A2 and DC-89A1 are disclosed in JP-A-1-139590.
  • DC-88A having the following structural formula is disclosed in W087 / 06265, and DC113 is disclosed in JP-A-2-177890, and shows antibacterial activity against various bacteria. And melanoma B-116 exhibit anti-femoral activity.
  • DC-88A derivative and the DC-89 derivative are disclosed in JP-A-2-288879, JP-A-3-7287, JP-A-3-128379, JP-A-4-226988, JP-A-4-356485, and JP-A-5- 51 384 and JP-A-5-178858.
  • JP-A-278881 Derivatives of SF25882C are disclosed in JP-A-278881, and CC-1065 and its derivatives are disclosed in JP-A-54-64695, JP-A-60-193989, W088 / 04659, EP-359 454 and JP-A-3-14581, respectively.
  • a related derivative is disclosed in JP-A-6-116269.
  • JP-A-5-178858 discloses the following compounds (A), (B) and (C), but the compounds (B) and (C) have insufficient water solubility for use as an injection. Absent.
  • An object of the present invention is to provide a DC189 derivative having excellent anti-thigh cancer activity and excellent water solubility. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a compound of the formula (I)
  • X represents C1 or Br
  • R is a hydrogen atom or C0R 1 (wherein, R 1 is a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted lower alkyl, a substituted or unsubstituted aryl or a substituted or unsubstituted heterocyclic ring A group, NR 2 R 3 (wherein, R 2 and R 3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted lower alkyl, amino or mono- or di-lower alkylamino);
  • R 4 is an oxygen atom, N—R 5 (where R 5 represents a hydrogen atom or lower alkyl), CH 2 or Represents
  • Y 2 and Y 3 are the same or different and represent CH or N, and Q 1 and Q 2 are the same or different and represent a hydrogen atom, Of? 7 (wherein is a hydrogen atom or a substituted or unsubstituted Represents a substituted lower alkyl.), NR 2a R 3a (wherein, R 2e and R 3e have the same meanings as R 2 and R 3 ), NHCO 2 R 6e (where R ′′ represents the above R 6 Or 0 (CH 2 ) n R 8 wherein n represents an integer of 1 to 4, and R 8 is C 0 2 R 7e
  • Upsilon 4 is an oxygen atom, vulcanized - represents an atom or ⁇ , R 7b has the same meaning as the R 7.
  • the compounds represented by (I) to (IV) are referred to as compounds (I) to (IV).
  • the compounds (I) a, (I) and the like mean that they are included in the compound (I).
  • the alkyl portion of lower alkyl and mono- or di-lower alkylamino means straight-chain or branched alkyl having 1 to 8 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl and the like.
  • aryl include phenyl, naphthyl and the like.
  • Heterocyclic groups include pyridine, pyrazine, pyrimidine and the like.
  • substituent of the substituted lower alkyl include the same or different lower alkoxy having 1 to 3 substituents, lower alkylthio optionally substituted with carboxy, carboxy, lower alkoxycarbonyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, lower alkyl or Cyclic amino, halogen, phenyl and the like which may be substituted by cyclic amino are included.
  • the cyclic amino includes pyrrolidinyl, piperidino, piperazinyl, morpholino, and the like.
  • halogen includes fluorine, chlorine, bromine and iodine atoms.
  • substituent for the substituted aryl and the substituted heterocyclic group include the same or different and substituted or unsubstituted substituted or unsubstituted lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, amino, mono- or di-lower alkylamino, halogen and the like. Include.
  • the alkyl portion of lower alkyl and lower alkoxy, lower alkoxycarbonyl, mono- or di-lower alkylamino is the same as the definition of lower alkyl, and the substituent and halogen of substituted lower alkyl are as defined above.
  • Pharmaceutically acceptable salts of compound (I) include, for example, inorganic acid addition salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate and nitrate, and Organic acid addition salts such as acetate, benzoate, maleate, fumarate, succinate, tartrate, citrate, oxalate, glyoxylate, aspartate, methansulfonate, etc. Included.
  • the base includes sodium hydride, lithium diisopropylamide, potassium t-butoxy, triethylamine, 4-dimethylaminopyridine, and the like, and is usually used in an amount of 1 to 3 equivalents based on compound (A).
  • the inert solvent dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, dimethylsulfoxide and the like are used alone or as a mixture.
  • reactive derivatives of carboxylic acids include acid halides such as acid chloride and acid bromide, p-nitrophenyl ester, 2,4,5-trichlorophenyl ester, penfluorophenyl ester, and N-methyl succinic acid imidate.
  • active esters such as ester.
  • the reactive derivative is usually used in an amount of 1 to 3 equivalents based on the compound (A). It takes place at -80 ° C at 30 ° C and ends in 30 minutes to 1 day.
  • the compound R is a hydrogen atom (I) b in an inert solvent medium in the compound (I) a, c which can be prepared by reacting hydrochloric acid or hydrobromic acid
  • Hydrochloric acid or hydrobromic acid is generally used in an amount of 1 to 20 equivalents based on compound (I) a.
  • Water, dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile, etc. are used as the inert solvent alone or in combination.
  • the reaction is usually carried out at -30 ° C to 50 ° C, and for 10 minutes to 1 hour Ends with Method 3-1
  • R is R 1 is a hydrogen atom of C0R 1, a substituted or unsubstituted lower alkyl, substituted or unsubstituted ⁇ Li Ichiru or a substituted or unsubstituted heterocyclic group
  • Compound (I) c is prepared by adding a condensing agent such as dicyclohexylcarbodiimide (DCC) and N-ethyl- ⁇ '-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide to compound (I) b in an inert solvent; 4-dimethylaminopyridine and R 1 'C0 2 H (where R la is!? 1 is a hydrogen atom, substituted or unsubstituted alkyl, substituted or unsubstituted aryl or substituted or unsubstituted heterocycle
  • l e C0 2 H, DCC and 4-dimethylaminopyridine ⁇ amino pyridine is typically compound (I) in pairs b, used 1 to 10 equivalents.
  • the inert solvent methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile and the like are used alone or as a mixture.
  • the reaction is usually -50. Performed at C to 50 ° C and completes in 10 minutes to 2 days.
  • Compound (I) c is prepared by reacting compound (I) b with an inert solvent in the presence of a base.
  • It can also be produced by reacting an acid anhydride such as (R le C0) 20 or R le C0C1 or an acid chloride.
  • an acid anhydride such as (R le C0) 20 or R le C0C1 or an acid chloride.
  • the acid anhydride or acid chloride is usually used in an amount of 1 to 10 equivalents based on compound (I) b.
  • bases potassium t-butoxide, triethylamine, pi Lysine, 4-dimethylaminopyridine and the like are usually used in an amount of 1 to 10 equivalents to compound (I) b, but when used also as a solvent, they are used in a large excess.
  • the inert solvent methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, acetonitrile and the like are used alone or in combination.
  • the reaction is usually performed at -20 ° C to 50 ° C, and is completed in 10 minutes to 10 hours.
  • R is C0R 1 is NR 2 R 3 (wherein R 2 and R 3 are as defined above);
  • the compound (I) d can be produced by the following method.
  • the compound (III) can be produced by reacting the compound (I) b with p-nitrophenyl chloride form in an inert solvent in the presence of a base.
  • p-Nitrophenyl chloroformate is usually used in an amount of 1 to 5 equivalents based on compound (I) b.
  • the base includes potassium t-butoxy, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine, etc.
  • (I) b It is used in an amount of 1 to 5 equivalents to (I) b, but is used in a large excess when it also serves as a solvent.
  • the inert solvent methylene chloride, chloroform, pyridine, dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, dioxane and the like are used alone or as a mixture.
  • the reaction is usually performed at -80 to 50 ° C, and is completed in 10 minutes to 20 hours.
  • triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine and the like are included, and it is usually used in an amount of 1 to 5 equivalents to the compound (II), but when it also serves as a solvent, it is used in a large excess.
  • the inert solvent methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, dioxane, etc. are used alone or as a mixture. The reaction is usually performed at -80 ° C to 50 ° C and is completed in 10 minutes to 1 day.
  • R is C0R 1 , wherein R 1 is OR 6 (wherein R 6 is as defined above).
  • Compound (I) e is a compound represented by the formula: In the presence of R 1, C 1 C 0 2 R 6 (wherein R 6 has the same meaning as defined above) can be produced by
  • C1c0 2 R 6 may be used 1 to 10 equivalents relative to the normal Compound (I) b.
  • the base include potassium t-butoxy, triethylamine, pyridine, 4-dimethylaminoviridine and the like.
  • 1 to 5 equivalents are used based on compound (I) b, but when used also as a solvent, they are used in a large excess.
  • the inert solvent methylene chloride, chloroform, dimethylformamide, tetrahydrofuran, toluene, dioxane and the like are used alone or in combination.
  • the reaction is usually performed at -40 ° C to 50 ° C and is completed in 10 minutes to 10 hours.
  • a salt of the compound (I) if the compound (I) is obtained in the form of a salt, the compound (I) can be purified as it is, and when the compound (I) can be obtained in the free form, the compound (I) can be obtained.
  • a salt may be formed by dissolving or suspending in an appropriate solvent and adding an appropriate acid.
  • the intermediate can be used in the next step without isolation and purification after completion of the reaction.
  • Compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof may exist in the form of an adduct with water or various solvents, and these adducts are also included in the present invention. Further, all possible isomerisms and mixtures, including optically active forms of compound (I), are also included in the wood invention.
  • Table 1 shows the structures and compound numbers of representative compounds belonging to compound (I).
  • Sarcosine one Ma 180 tumor 5 x 1 0 5 cells were transplanted into axilla subcutaneously one group five ddY male mice weighing 18-20 g. One day after the transplantation, 0.2 ml of physiological saline containing the compound (I) at the concentration shown in Table 2 was intravenously administered. Transplant after 7 days TZC was measured ⁇ T:: Mean tumor volume of the test example ( ⁇ 3), C control mean tumor volume (saline 0.2ml those administered intravenously) (hidden 3) ⁇ .
  • C MLD minimum lethal dose obtained by intravenously administering the compound (I) to a d dY-type mouse mouse body weight of 20 soils and 1 g was determined by measuring the mortality 14 days after the administration. Table 3 shows the results.
  • Compound (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used alone or together with at least one pharmaceutically acceptable adjuvant as an antitumor composition.
  • compound (I) or a salt thereof is dissolved in physiological saline or an aqueous solution of glucose, lactose, mannitol, or the like to prepare a pharmaceutical composition suitable as an injection.
  • compound (I) or a salt thereof is freeze-dried according to a conventional method, and sodium chloride is added thereto to prepare a powder injection.
  • the pharmaceutical composition may contain, if necessary, additives known in the field of pharmaceuticals, for example, pharmaceutically acceptable salts and the like.
  • the dose of the present composition varies depending on the age, symptoms, etc. of the patient, but the compound (I) is administered to a mammal, including a human, in an amount of 0.01 to 60 mg ZkgZ days. Administration is for example 1 It is administered by intravenous injection once a day (single dose or daily dose) or intermittently 1 to 3 times a week and once a few weeks.
  • intraarterial administration, intraperitoneal administration, intrapleural administration, etc. are possible with the same dosage and administration form.
  • oral administration is possible with the same dosage and administration form.
  • Oral dosage forms include tablets, capsules, powders, granules, ampoules and the like, which include pharmaceutical auxiliaries well known in the field of formulation.
  • the port-form layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium carbonate, a 5% aqueous solution of sodium thiosulfate, and a saturated saline solution, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the obtained crude product is subjected to silica gel column chromatography.
  • N, N-dimethylformamide is added to 3.7 mg (0.0936 mmol) of 60% sodium hydride, and 0.4 ml of an N, N-dimethylformamide solution containing 20 mg of compound (A) is added. The mixture was stirred for 2 hours and 30 minutes under an argon atmosphere. In this reaction solution, an N, N-dimethylformamide solution containing 25.8 mg (0.86 mraol) of p-nitrophenyl ester of (E) -3- (3-methoxy-6-pyridazinyl) acrylic acid was added. 4 ml was added, and the mixture was stirred for 1 hour and 20 minutes.
  • N, N-dimethylformamide containing 20 mg of compound (A) is added.
  • the mixture was stirred at ⁇ 20 ° C. for 2 hours and 20 minutes in an argon atmosphere.
  • N, N-dimethylformamide containing 25.8 mg (0.86 mmoI) of p-nitrophenyl ester of (E) -3- (3-methoxy-6-pyridyl) acrylic acid was added to this reaction solution.
  • 0.4 ml of the solution was added, and the mixture was stirred for 1 hour and 30 minutes.
  • N-methylbiperazine 16.4 ⁇ 1 (0.148 ol) was added to the solution, and the mixture was stirred at ⁇ 78 ° C. and 0 for 30 minutes.
  • a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the port-form layer was washed with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N, N-dimethylformamide (0.1 ml) was added to 60% sodium hydride (3.7 mg, 0.092 ol), and compound (A) 20 mg (0.078 mmol) of N, N-dimethylformamide was added. 0.4 ml of the solution was added, and the mixture was stirred at 120 ° C. for 3 hours under an argon atmosphere. To this reaction solution was added 0.5 ml of a solution of 34 mg (0.095 mol) of p-n-toluenephenyl ester of 4-n-pentyloxyphenoxyacetic acid in N, N-dimethylformamide. The mixture was stirred at 20 to 0 for 2 hours.
  • N, N-dimethylformamide 0.3 ml of N, N-dimethylformamide is added to 6.3 mg (0.0158 mol) of 60% sodium hydride, and 0.5 ml of an N, N-dimethylformamide solution containing 30 mg of compound (A) is added.
  • 0.5 ml of an N, N-dimethylformamide solution containing 30 mg of compound (A) was added.
  • the mixture was stirred at ⁇ 20 ° C. for 2 hours and 30 minutes under an argon atmosphere.
  • To this reaction solution was added 0.5 ml of an N, N-dimethylformamide solution containing 49.7 mg (0.139 ramol) of p-ditrophenyl ester of 4- (trifluoromethoxy) phenoxyacetic acid, and added for 1 hour and 15 minutes. Stirred.
  • Example 29 50 mg (0.096 ol) of compound 29 obtained in Example 29 was dissolved in 5 ml of acetonitrile, 1 ml of 48% hydrobromic acid was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. 1N Hydrobromic acid was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with black hole form. The port-form layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained crude product was dissolved in methylene chloride (5 ml), p-nitrophenyl chloroformate (58 mg, 0.29 mmol) and triethylamine 0.01 (0.29 ramol) were added at 178 ° C, and the mixture was stirred for 0.5 hour. did.
  • the physicochemical properties of compound 36 are as follows.
  • the physicochemical properties of compound 37 are as follows.
  • N-methylbiperazine (0.021 niK 0.19 mmol) was added to the reaction solution, and the mixture was stirred at ⁇ 78 to 0 ° C. for 2 hours.
  • 0.2 M phosphate buffer pH 7
  • the black-mouthed form layer was washed with saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Example 50 To 18.3 mg (0.0339 minol) of compound 50 obtained in Example 50 was added 1.52 ml of dried ethyl acetate, and 6.86 N hydrogen chloride-ethanol solution 9.9 (i ⁇ was added, followed by stirring at room temperature for 2 hours and 50 minutes. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 20.0 mg of compound 51.
  • Example 52 To 18.0 mg (0.0293 mol) of the compound 52 obtained in Example 52 was added 2.0 ml of dried ethyl acetate, and 142 mg of a 5% hydrobromic acid-methanol solution was added. Stir for 1 hour. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 20.7 mg of compound 53.
  • the physicochemical properties of compound 53 are as follows.
  • the physicochemical properties of compound 54 are as follows.
  • the crude product obtained was dissolved in 1.58 ml of methylene chloride, and at -20, 42.2 mg (0.195 mmol) of 4-dimethylaminobenzoic acid, 40.2 mg of dicyclohexylcarposimid (0.195 iio l) was added and stirred for 5 minutes. Next, 23.8 mg (0.195 mraol) of 4-dimethylaminopyridine was added to the solution, and the mixture was stirred at ⁇ 20 ° C. to room temperature for 5 hours. To the reaction mixture was added a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the port-form layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • the physicochemical properties of compound 57 are as follows.
  • the physicochemical properties of compound 61 are as follows.
  • Example 63 To 25.8 mg (0.0410 marl) of compound 63 obtained in Example 63 was added l, 85 ml of dried ethyl acetate, and 199 mg of a 5% solution of hydrobromic acid in methanol was added, followed by stirring at room temperature for 30 minutes. did. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain 28.2 mg of compound 64.
  • the physicochemical properties of compound 64 are as follows.
  • the physicochemical properties of compound 68 are as follows.
  • the physicochemical properties of compound 70 are as follows.
  • Example 70 To 14.0 mg (0.0218 mol) of the compound 70 obtained in Example 70 was added 0.98 ml of dried ethyl acetate, and 6.64 N hydrogen chloride-ethanol solution 6.4 / 1 was added. The mixture was stirred at ⁇ 20 ° C. for 20 minutes. Getyl ether was added to the reaction solution, and the mixture was concentrated under reduced pressure to obtain 14.4 mg of compound 71.
  • the physicochemical properties of compound 71 are as follows.
  • the physicochemical properties of compound 76 are as follows.
  • the physicochemical properties of compound 78 are as follows.
  • the physicochemical properties of compound 81 are as follows.
  • the physicochemical properties of Compound 82 are as follows.
  • the physicochemical properties of compound 83 are as follows.
  • compound (I) and a pharmaceutically acceptable salt thereof have high antitumor activity and are useful as antitumor agents.

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Description

技
明 細 書
DC- 8 9誘導体 野
本発明は DC - 8 9誘導体に関する。 本化合物は、 優れた抗腫瘍活性を示 し、 抗腫瘍剤として有用である。
背 景 技 術
DC- 8 9誘導体としては、 下記構造式で表される DC— 8 9 A 1、 DC 一 8 9 A 2、 DC- 8 9 B 1及び DC— 8 9 B 2が知られており、 各種細菌 に抗菌活性を示すほか、 メラノーマ B— 1 6等に抗腫瘍活性を示す。
Figure imgf000003_0001
DC-89A1:X。=-CH2-，Y。=C1
DC-89A2:X°= 単結合， Y°=CH2C1
DC-89B1:X°=-CH2-,Y°= Br
DC-89B2:X°= 単結合，Y。=CH2Br
DC- 8 9 A 1は W087/06265に、 DC— 8 9 A 2、 DC— 8 9 B 1及び D C- 8 9 B 2は特開平 2-119787にそれぞれ開示されている。 また DC— 8 9 A 2及び DC— 8 9 A 1 と同一化合物である S F 2 5 8 2 A及び S F 2 5 8 2 Bが特開平 1-139590に開示されている。 本発明の化合物に関連して、 下記 構造式を有する DC— 8 8 Aが W087/06265に、 DC 1 1 3が特開平 2- 177890 にそれぞれ開示されており、 各種細菌に抗菌活性を示すほか、 メラノーマ B 一 1 6等に抗腿瘍活性を示す。
Figure imgf000004_0001
また、 DC— 8 8 A誘導体及び DC— 8 9誘導体が特開平 2- 288879、 特開 平 3-7287、 特開平 3- 128379、 特開平 4-226988、 特開平 4-356485、 特開平 5-51 384 及び特開平 5- 178858に開示されている。
S F 2 5 8 2 Cの誘導体が特開平卜 278881に、 また、 CC一 1 0 6 5およ びその誘導体が特開昭 54- 64695、 特開昭 60-193989 、 W0 88/04659 、 EP-359 454及び特開平 3-14581 にそれぞれ開示されている。 また、 関連する誘導体 が特開平 6-116269に開示されている。
特開平 5- 178858には、 下記に示す化合物 （A) 、 （B) 及び （C) が開示 されているが、 化合物 （B) 、 (C) は注射剤として用いるための水溶性が 充分ではない。
Figure imgf000004_0002
本発叨の目的は、 優れた抗腿癌活性を有し、 且つ優れた水溶性を有する D C一 8 9誘導体を提供することにある。 発 明 の 開 示
本発明は式 （ I )
{式中、
Figure imgf000005_0001
を表す。 ここで、 Xは C1または Brを表し、 Rは水素原子または C0R1 〔式中、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の ァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基、 NR2R3 (式中、 R2, R3は同 一もしくは異なって水素原子または置換もしくは非置換の低級アルキル、 ァ ミノまたはモノもしくはジ低級アルキルァミノを表す。 ） 、
N R4
[式中、 R4は酸素原子、 N- R5 (式中、 R5は水素原子または低級アルキルを表 す。 ） 、 C H 2 または
Figure imgf000005_0002
を表す
Figure imgf000006_0001
(式中、 R4および R5は前記と同義である。 ） または OR6 (式中、 R6は置換も しくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルを表 す。 ） を表す。 〕 を表し、 Wは
Figure imgf000006_0002
〔式中、 、 Y2及び Y3は同一または異なって、 CHまたは Nを表し、 Q1及び Q2は同一または異なって水素原子、 Of?7 (式中、 は、 水素原子または置換 もしくは非置換の低級アルキルを表す。 ） 、 NR2aR3a (式中、 R2e 及び R3e は前記 R2及び R3と同義である。 ） 、 NHC02R6e (式中、 R" は前記 R6と同義で ある。 ） または 0(CH2)n R8 〔式中、 n は 1から 4の整数を表し、 R8は C02R7e
(式中、 R7e は前記 R7と同義である。 ） 、 N3または NR2bR3b (式中、 R2b 及 び R3b は前記 R2及び R3と同義である。 ） を表す。 〕 を表す。 但し、 Q1が 0CH3 で、 Y Y2及び Y3が同時に CHであるとき、 Q2は水素原子以外の基を表す。 〕 または
Figure imgf000006_0003
(式中、 Υ4は酸素原子、 硫- 原子または ΝΗを表し、 R7b は前記 R7と同義で ある。 ） を表す。 } で表される DC— 89誘導体またはその薬理上許容され る塩を提供する。
以下、 式 （ I ) で表される化合物を化合物 （ I ) と称する。 同様に式
( I ) 〜 （IV) で表される化合物を化合物 （ I ) 〜 （IV) と称する。 なお化 合物 （I) a、 ( I ) 等は化合物 （ I) に包含されることを意味する。 上記一般式 （ I ) の定義中、 低級アルキルおよびモノもしくはジ低級アル キルアミノのアルキル部分は、 炭素数 1〜8の直鎖または分岐状アルキルを 意味し、 例えばメチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 プチル、 イソブ チル、 sec —ブチル、 tert—ブチル、 ペンチル、 イソペンチル、 へキシル、 イソへキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 イソォクチル等を包含する。 ァリール としては、 フエニル、 ナフチル等を包含する。 複素環基としては、 ピリジン、 ピラジン、 ピリ ミジン等を包含する。 置換低級アルキルの置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜3の低級アルコキシ、 カルボキシで置換され ていてもよい低級アルキルチオ、 カルボキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モノまたはジ低級アルキルァミノ、 低級アルキルまたは環状アミノ で置換されていてもよい環状ァミノ、 ハロゲン、 フヱニル等を包含する。 こ こで、 環状ァミノとしてはピロリジニル、 ピペリジノ、 ピペラジニル、 モル ホリノ等を包含し、 低級アルキルおよび低級アルコキシ、 低級アルキルチオ、 低級アルコキシカルボニル、 モノまたはジ低級アルキルァミノのアルキル部 分は、 前記低級アルキルの定義と同じであり、 ハロゲンとしては、 フッ素、 塩素、 臭素、 ヨウ素の各原子が挙げられる。 置換ァリール及び置換複素環基 の置換基としては、 同一または異なって置換数 1〜 3の置換もしくは非置換 の低級アルキル、 低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 ァミノ、 モ ノまたはジ低級アルキルァミノ、 ハロゲン等を包含する。 ここで、 低級アル キルおよび低級アルコキシ、 低級アルコキシカルボニル、 モノまたはジ低級 アルキルァミノのアルキル部分は、 前記低級アルキルの定義と同じであり、 置換低級ァルキルの置換基およびハロゲンは前記と同義である。
化合物 （ I ) の薬理学上許容される塩としては、 例えば、 塩酸塩、 臭化水 素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硫酸塩、 リン酸塩、 硝酸塩等の無機酸付加塩、 お よび酢酸塩、 安息香酸塩、 マレイン酸塩、 フマル酸塩、 コハク酸塩、 酒石酸 塩、 クェン酸塩、 シユウ酸塩、 グリオキシル酸塩、 ァスパラギン酸塩、 メタ ンスルホン酸塩等の有機酸付加塩等が包含される。
次に化合物 （ I ) の製造法について説明する。 なお、 以下に示した製造法において、 定義した基が実施方法の反応条件下、 変化するか、 または方法を実施するのに不適切な場合、 有機合成化学で常用 される方法、 例えば官能基の保護、 脱保護等の手段、 酸化、 還元、 加水分解 等の方法に付すことにより、 容易に実施することができる。
方法 1
化合物 （ I ) のうち
Figure imgf000008_0001
である化合物 （ I ) a は、 特開平 5-178858に記載の化合物 （A) に塩基の存 在下、 不活性溶媒中、 相当するカルボン酸の反応性誘導体を反応させること により製造することができる。
Figure imgf000008_0002
(式中、 Wは前記と同義である。 ）
塩基としては水素化ナトリウム、 リチウムジイソプロピルアミ ド、 tーブ トキシカリウム、 トリェチルァミ ン、 4ージメチルァミ ノ ピリ ジン等が包含 され、 通常化合物 （A) に対して 1〜3当量用いられる。 不活性溶媒として はジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 トルエン、 ジメチルスルホ キシド等が、 単独あるいは混合して用いられる。 カルボン酸の反応性誘導体 としては、 酸クロライド、 酸ブロマイド等の酸ハライド類、 p—二トロフエ ニルエステル， 2， 4， 5-トリ クロロフヱニルエステル， ペン夕フルオロフェニ ルエステル， N—才キシコハク酸イミ ドエステル等の活性エステルを包含す る。 反応性誘導体は通常化合物 （A ) に対して 1〜3当量用いられ、 反応は -80 でから 30°Cで行われ、 30分から 1 日間で終了する。 方法 2
化合物 （ I ) のうち
Figure imgf000009_0001
であり、 Rが水素原子である化合物 （ I ) b は、 化合物 （ I ) a に不活性溶 媒中、 塩酸または臭化水素酸を反応させることにより製造することができる c
Figure imgf000009_0002
(式中、 W及び Xは前記と同義である。 ）
塩酸または臭化水素酸は通常化合物 （ I ) a に対して、 1〜20当量用いら れる。 不活性溶媒は水、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 トル ェン、 ジォキサン、 ァセトニトリル等が、 単独あるいは混合して用いられる c 反応は通常- 30 °Cから 50°Cで行われ、 10分から 1時間で終了する。 方法 3 - 1
化合物 （ I ) のうち
Figure imgf000009_0003
であり、 Rが C0R1のうち R1が水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換のァリ一ルまたは置換もしくは非置換の複素環基である 化合物 （ I ) c は、 化合物 （ I ) b に不活性溶媒中、 ジシクロへキシルカル ボジイミ ド （DCC)、 N-ェチル -Ν'- (3- ジメチルァミノプロピル） カルボジィ ミ ド等の縮合剤及び 4-ジメチルァミノピリジンと R1' C02H (式中、 Rla は!?1 のうち水素原子、 置換もしくは非置換のアルキル、 置換もしくは非置換のァ リールまたは置換もしくは非置換の複素環基を表す。 ） を反応させることに より製造することができる。
Figure imgf000010_0001
(式中、 Rla 、 W及び Xは前記と同義である。 ）
le C02H、 DCC 及び 4-ジメチルァミノピリジンは通常化合物 （ I ) b に対 して、 1〜10当量用いられる。 不活性溶媒としては塩化メチレン、 クロロホ ルム、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ジォキサン、 ァセトニトリル等が、 単独あるいは混合して用いられる。 反応は通常- 50 。C から 50°Cで行われ、 10分から 2日間で終了する。 方法 3 - 2
化合物 （ I ) c は、 化合物 （ I ) b に不活性溶媒中、 塩基の存在下
(RleC0)20 、 Rle C0C1等の酸無水物、 酸クロライ ドを反応させることにより 製造することもできる。
Figure imgf000010_0002
(式中、 Rla 、 W及び Xは前記と同義である。 ）
酸無水物あるいは酸クロライ ドは通常化合物 （ I ) b に対して、 1〜10当 量用いられる。 塩基としては t一ブトキシカリウム、 トリェチルァミン、 ピ リジン、 4ージメチルァミノピリジン等が、 通常化合物 （ I ) b に対して 1 〜10当量用いられるが、 溶媒を兼ねる場合は大過剰用いられる。 不活性溶媒 としては塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒド 口フラン、 トルエン、 ジォキサン、 ァセトニトリル等が、 単独あるいは混合 して用いられる。 反応は通常- 20 °Cから 50°Cで行われ、 10分から 10時間で終 了する。 方法 4
化合物 （ I ) のうち が
Figure imgf000011_0001
であり、 Rが C0R1 のうち が NR2R3 (式中、 R2および R3は前記と同義であ る。 ） 、
N FT
(式中、 R4は前記と同義である。 ） または
Figure imgf000011_0002
(式中、 R4および R5は前記と同義である。 ） である化合物 （ I ) d は、 以下 の方法により製造することができる。
(工程 1 )
化合物 （ I ) b に不活性溶媒中、 塩基の存在下、 p—二トロフ ニルクロ 口ホルメ一トを反応させて化合物 （I I I)を製造することができる。
Figure imgf000012_0001
(D b
(式中、 W及び Xは前記と同義である。 ）
p—ニトロフエニルクロロホルメートは通常化合物 （ I ) b に対して、 1 〜 5当量用いられる。 塩基としては t 一ブトキシカリウム、 トリェチルアミ ン、 ピリジン、 4ージメチルァミノピリジン等が包含され、 通常化合物
( I ) b に対して 1〜5当量用いられるが、 溶媒を兼ねる場合は大過剰用い られる。 不活性溶媒としては塩化メチレン、 クロ口ホルム、 ピリジン、 ジメ チルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ジォキサン等が、 単独 あるいは混合して用いられる。 反応は通常- 80 でから 50°Cで行われ、 10分か ら 20時間で終了する。
(工程 2 )
化合物（I I I) に不活性溶媒中、 塩基の存在下
R2R3NH (IV) a
(式中、 R2及び R3は前記と同義である。 ） 、
H R4 (IV) b
(式中、 R ま前記と同義である） または
Figure imgf000012_0002
(式中、 R4および R5は前記と同義である。 ） で表される化合物 （IV) を反応 させることにより化合物 （ I ) d を製造することができる。
Figure imgf000013_0001
(III )
(I) d
〔式中、 Rl b は、 NR2R3
N R
(式中、 R4は前記と同義である。 ） または NN
(式中、 R4および R5は前記と同義である。 ） を表し、 Wおよび Xは前記と同 義である。 〕
塩基としてはトリエチルァミン、 ピリジン、 4—ジメチルァミノピリジン 等が包含され、 通常化合物（I I I) に対して 1〜5当量用いられるが、 溶媒を 兼ねる場合は大過剩用いられる。 不活性溶媒としては塩化メチレン、 クロ口 ホルム、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒドロフラン、 トルエン、 ジォキサ ン等が、 単独あるいは混合して用いられる。 反応は通常- 80 °Cから 50°Cで行 われ、 10分から 1 日問で終了する。 方法 5
化合物 （ I ) のうち
Figure imgf000013_0002
であり、 Rが C0R1のうち R1が OR6 (式中、 R6は前記と同義である。 ） である化 合物 （ I ) e は化合物 （ I ) b に不活性溶媒中、 塩基の存在下、 C1C02R6 (式 中、 R6は前記と同義である。 ） を反応させることにより製造することができ る ο
Figure imgf000014_0001
(式中、 R6、 Wおよび Xは前記と同義である。 ）
C1C02R6 は通常化合物 （ I ) b に対して 1〜10当量用いられる。 塩基とし ては t一ブトキシカリウム、 トリェチルァミン、 ピリジン、 4ージメチル アミノビリジン等が包含され、 通常化合物 （ I ) b に対して 1〜5当量用い られるが、 溶媒を兼ねる場合は大過剰用いられる。 不活性溶媒としては塩化 メチレン、 クロ口ホルム、 ジメチルホルムアミ ド、 テトラヒ ドロフラン、 ト ルェン、 ジォキサン等が、 単独あるいは混合して用いられる。 反応は通常 -40 °Cから 50°Cで行われ、 10分から 10時間で終了する。
各工程の反応終了後、 必要に応じて反応液に水、 酸、 緩衝液、 炭酸水素ナ トリウム溶液等を加えて、 酢酸ェチル、 クロ口ホルム、 エーテル等の非水溶 性溶媒で抽出する。 抽出液は水、 炭酸水素ナトリウム溶液、 食塩水等で洗浄 後、 無水硫酸ナトリウム等で乾燥し、 溶媒留去後得られた残澄は、 シリカゲ ルによるカラムクロマトグラフィー、 簿層クロマトグラフィー、 高速液体分 取クロマトグラフィー、 再結晶等により精製を行う。
化合物 （ I ) の塩を取得したいとき、 化合物 （ I ) が塩の形で得られる場 合には、 そのまま精製すればよく、 また遊離の形で得られる場合には、 化合 物 （ I ) を適当な溶媒に溶解または懸濁させて、 適当な酸を加えることによ り塩を形成させればよい。
また、 中間体にあっては、 反応終了後、 単離、 精製を行わずに次の工程に 用いることもできる。 また、 化合物 （ I ) またはその薬理学上許容される塩 は、 水あるいは各種溶媒との付加物の形で存在することもあるが、 これら付 加物も本発明に含まれる。 さらに、 化合物 （ I ) の光学活性体も含めて全て の可能な異性休及び混合物も木発明に包含される。
化合物 （ I ) に属する代表的化合物の構造及び化合物番号を第 1表に示す。 第 1 表
Figure imgf000015_0001
Aタイフ' Bタイフ'
化合物番号 タイプ X R
Figure imgf000015_0002
4N^OCH3
10 Β Br CONHCH2C02H 1 表 （続き）
Figure imgf000016_0001
化合物番号 Z タイ X R
Figure imgf000016_0002
18 A
0'
Figure imgf000016_0003
第 1 表 （続き）
Figure imgf000017_0001
Αタイフ， Bタイフ, 化合物番号 Z タイプ X R
Figure imgf000017_0002
第 1 表 （続き）
Figure imgf000018_0001
Aタイフ' Bタイフ' 化合物番号 Z タイフ' X R
Figure imgf000018_0002
64
第 1 表 （続き）
Figure imgf000019_0001
化合物番号 Z タイプ X R
Figure imgf000019_0002
54 B Br
^-
Figure imgf000019_0003
/26964
第 1 表 （続き）
Figure imgf000020_0001
Βタイフ' 化合物番号 タイプ X R
Figure imgf000020_0002
第 1 表 （続き）
H3C C02CH3
Figure imgf000021_0001
Aタイフ' B夕ィフ' 化合物番号 タイプ X R
Figure imgf000021_0002
OCH3
68 r N
II B CI CONHN^ ^ ^ CH3
N OCH3
69 r il B CI CONHN NCH3. HCI
N^OCH3
70 II B Br CONHN NCH3
N OCH3
71 II B Br CONHN NCH3. HCI r
Figure imgf000021_0003
N OCH3
74 11 B Br CON(CH3)NH2 O 95/26964 第 1 表 （続き）
Figure imgf000022_0001
Αタイフ' Bタイフ'
化合物番号 タイプ X R
N^OCH3
75 II B Br CO ~^^~CH2 NCH3
Ν \ _ f
,Ν OCH3
76 " II B Br CO - "cH: : NCH3. HBr
Figure imgf000022_0002
次に代表的な化合物 （I) の薬理活性及び水に対する溶解性を実験例で説 明する。
実験例
1. H e L a S 3 細胞生育阻害試験
24穴カルチャープレー卜の各ゥエルに 10%牛胎児血清及び 2m グルタミン を含む MEM培地で 2.67X104 個/ mlに調整した HeLaS3細胞を 0.75mlずつ分注 した。 炭酸ガスインキュベータ一内で一晚 37°Cで培養後、 培地により適宜希 釈した化合物 （ I) を 0.25mlずつ各ゥヱルに加えた。
炭酸ガスィンキュベータ一内で細胞を 72時間培養後、 培養上清を除去し、 トリプシン 'EDTA溶液で細胞を分散、 回収した。 セルカウンタ一で細胞数を 測定し、 無処理細胞と既知濃度の化合物 （ I) で処理した細胞数を比較する ことにより、 細胞の増殖を 50%阻害する化合物 （ I) の濃度 （ I C5。） を算 出した。 その結果を第 2表に示す。
2. サルコ一マ 180腫瘍に対する治療効果
体重 18- 20gの ddY雄マウス 1群 5匹にサルコ一マ 180腫瘍 5 x 1 05 個を 腋窩部皮下に移植した。 移植後 1日目に第 2表に示す濃度の化合物 （ I) を 含む生理食塩水 0.2ml を静脈内に投与した。 移植 7日後の TZC {T：試験 例の平均腫瘍体積 (圆 3) 、 C：対照 （生理食塩水 0.2ml を静脈内に投与した もの） の平均腫瘍 体積 (隱 3) } を測定した。
その結果を第 2表に示す。
第 2 表 ί匕合物番号 I C50(nM) ¾· 里 τ/c
(mg/kg)
1 0.42
3 110 1.0 0.36
4 0.70 0.50 0.35
6 0.90
8 170 2.0 0.26
11 0.92 1.0 0.17
12 0.28
14 90 1.0 0.31
18 0.19
20 94 0.50 0.20
23 1.6
25 1100 2.0 0.12
26 0.56
27 1.6
28 2.6
30 1.4
34 0.86
37 0.53
38 0.67
41 0.92
43 52 2.0 0.13
45 0.54 1.0 0.20
49 280 8.0 0.20
51 0.46 4.0 0.14
53 1.2 2.0 0.07
55 0.43 1.0 0.28
56 2.2 1.0 0.36
60 0.94 4.0 0.15
62 0.62 2.0 0.19
64 1.1 1.3 0.26
66 1.1 2.0 0.21
67 1.2 1.0 0.26
69 1.4 4.0 0.40
71 1 5 2 n リリ
72 1.6 4.0 0.15
73 1.2 1.0 0.36
74 2.4 1.0 0.37
76 1.3 1.0 0.25
77 0.45 4.0 0.19
79 52 8.0 0.22
80 0.44
81 0.50
82 0.50
83 0.59 3. 急性毒性
化合物 （ I ) を d dY—系マウスォス体重 2 0土 1 gの静脈内に投与した c MLD (最小致死量） は投与 1 4日後の死亡率を測定して判定した。 その結 果を第 3表に示す。
第 3表 化合物番号 MLD (mg/kg)
3 1 0
4 0 50
8 4 0
11 1 0
14 0 50
20 0 50
25 4 0
43 4 0
45 1 0
49 >8 0
51 4 0
53 2 0
55 1 0
56 1.0
60 >8.0
62 2.0
64 2.0
66 2.0
67 1.0
69 4.0
72 4.0
77 4 0
82 2 0
4. 水に対する溶解性試験
化合物 （ I ) の 0.7mg をサンプル管にとり、 水 30/ 1 を加え室温で攪拌し、 溶解度を調べた。 溶解しない場合は、 順次水 30 1 を加え攪拌し、 溶解した 時点の溶解度を調べた。 その結果を第 4表に示す。 第 4 表 化合物番号 溶解性 (mg/ml)
3 〉20
8 >20
14 >20
17 >20
25 0.2
32 〉20
40 〉20
43 く 0.5
45 >20
49 >20
51 〉10
55 〉18
58 >20
60 >20
62 >20
64 >15
66 〉20
69 >10
71 >10
72 >10
73 <0.1
76 >10
79 >20
80 >15
81 2.5
82 >10
83 >20
化合物 （ I ) またはその薬理上許容される塩は、 単独でまたは少なくとも 1種の製剤上許容される補助剤と共に抗腫瘍組成物として用いることができ る。 例えば、 化合物 （ I ) あるいはその塩を、 生理食塩水やグルコース、 ラ クトース、 マンニトール等の水溶液に溶解して注射剤として適当な医薬組成 物とする。 または化合物 （ I ) またはその塩を常法に従って凍結乾燥し、 こ れに塩化ナトリゥムを加えることによって粉末注射剤を作成する。 本医薬組 成物は必要に応じ、 製剤分野で周知の添加剤、 例えば製剤上許容される塩等 を含有することができる。
本組成物の投与量は患者の年齢、 症状等によつて異なるが人を含む哺乳動 物に対し化合物 （ I ) として 0.01-60mg ZkgZ日投与する。 投与は例えば 1 日 1回 （単回投与または連日投与） または間欠的に 1週間に 1〜3回、 2、 3週間に 1回静脈注射により投与する。 また、 望まれる場合は同様の投与量、 投与形態で動脈内投与、 腹腔内投与、 胸腔内投与等も可能である。 望まれる 場合は同様の投与量、 投与形態で経口投与も可能である。 経口投与形態は錠 剤、 カプセル剤、 粉末剤、 顆粒剤、 アンプル剤等を包含し、 これらは製剤分 野で周知の医薬補助剤を含む。
以下に本発明の実施例を示す。 以下の実施例で示される理化学的性質は次 の機器類によって測定した。
NMR 日本電子 FX- 100 (100MHz)
JNM-GX270 (270MHz)
JNM-EX270 (270MHz)
ブル一カー AM- 400 (400MHz)
MS 日立 M- 80B
日本電子 JMS-D300
JMS-SX102
IR 日本分光 IR-810
HORIBA FT200
分取用薄層クロマトグラフィーはメルク社製のシリカゲルプレート （Si l i ca gel 60F2 5 4 s 0. 5mm 20 x 20 cm ) を、 またカラムクロマトグラフィ一用 シリカゲルは、 和光純薬工業社製のヮコーゲル C-200 を用いた。 発明を実施するための最良の形態
実施例 1 化合物 1の合成
60%水素化ナトリウム 4. 7mg(0. 118隱 ol)に N, N—ジメチルホルムアミ ド 0. 38mlを加え、 特開平 5-178858に記載の方法で合成した前記化合物 （A ) 25nigを含む N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 0. 5ml を加え、 アルゴン雰囲 気下- 20 °Cで 2時間 2 0分撹拌した。 この反応溶液に、 （E ) - 3 - ( 6— メ トキシー 3 —ピリジニル) アクリル酸 [J. Med. Chem.， 32， 583 - 593(1989)に 記載の方法により合成] の p—ニトロフヱニルエステル 32. lmg(0.107mmol) を含む N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 0.5ml を加え、 1時間 2 0分撹拌 した。 この反応混合物に pH 7の 0.01Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで 抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィー （30ml、 クロ口ホルム： メタノール = 1 0 0 ： 1〜7 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 1を 31.8mg (収率 78%) 得た。
化合物 1の理化学的性質は以下の通りである。
^- MR (270MHz, CDCh) 5 (ppm)； 11.52(1H， br)， 8.32(1H, d, J=2.0Hz), 7.81 (1H, dd, J=2.3, 8.6Hz), 7.77(1H， d， J=15.2Hz)， 6.77(1H， d， J=15.5Hz)， 6.77 (1H， d， J=8.9Hz)， 6.74(lH，br)， 4.24(1H, d, J=10.9Hz), 4.16(1H， dd， J=10.9， 4.6Hz), 3.98(3H, s), 3.81(3H,s), 3.55-3.61 (1H, m), 2.62(3H, s), 2.40(1H， dd, J=7.4， 3.5Hz), 1.31(1H, dd, J=4.6， 3.6Hz)
FAB S(m/z);420( +H) +
IR(KBr) υ (cm 一1); 1701, 1668, 1614, 1601， 1495， 1462, 1389, 1292, 1244, 1219, 1111 実施例 2 化合物 2の合成
実施例 1で得られた化合物 1の 21.2mg (0.051i iol)にァセトニトリル 1.27 ml及び 48%臭化水素酸 11.5 / 1 を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 次に、 こ の反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.07ml及 びトルエン 0.42mlに溶解し、 -78 で、 p—二トロフエニルクロ口ホルメ一 h29.6mg(0.158mmol) 及びトリェチルァミン 21.1〃 1 (0.153画 1) を加え、 30分間撹拌した。 次に、 この溶液に N—メチルビペラジン 19.6〃1 (0.179 mmol) を加え，- 78°Cから 0 °Cで、 2 0分間撹拌した。 この反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラ フィー （クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) で精製し、 化合物 2を 25mg (収率 78% ) 得た。
化合物 2の理化学的性質は以下の通りである。
JH-NMR (270MHz, CDCl s) 5 (ppm)； 9. 20C1H, brs), 8. 34(1H， d， J=2. 3Hz)， 8. 21 (lH，br s)， 7. 89(lH，dd， J=8. 6，2. 3Hz)， 7. 79(1H, d, J=15. 2Hz), 6. 82(lH, d，J =15. 2Hz), 6. 8K1H, d, J=8. 6Hz), 4. 49-4. 60(1H, m), 4. 45(1H， d， J=10. 2Hz)， 4. 30 (lH，dd， J=9. 6，8. 9Hz)， 3. 98(3H， s), 3. 95(3H， s)， 3. 79 (1H, dd, J=9. 6, 9. 6Hz)， 3. 76(2H, br), 3. 63(2H, br), 3. 21 (1H， dd， J=10. 2， 9. 9Hz)， 2. 53 (3H, s)， 2. 49(4H，br)， 2. 36(3H, s)
FABMS(ra/z) ; 628，626(M+H) +
IR(KBr) υ (cm - ； 1701， 1697, 1649， 1495, 1435， 1410， 1381, 1290, 1217, 1153, 1095 実施例 3 化合物 3の合成
実施例 2で得られた化合物 2の 20. 9mg (0. 0334隱 ol) にエタノール 0. 91ml およびメタノール 0. 46ml を加え、 6. 86規定塩化水素—エタノール溶液 14. 6 11 1 を加え、 室温で 4時間撹拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 3 を 22. lmg得た。
化合物 3の理化学的性質は以下の通りである。
^-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm)； 12. 12(1H, s)， 10. 70 (1H, br), 8. 50(1H， d， J =2. 3Hz), 7. 35(1H, dd, J=8. 6, 2. 3Hz), 8. 10(lH，br), 7. 61 (1H， d， J=15. 5Hz)， 7. 19(1H, d, J=15. 2Hz), 6. 92(1H, d, J=8. 9Hz), 4. 36-4. 51 (4H, m), 4. 12-4. 18 (2H, br), 3. 91 (3H， s)， 3. 85(3H，s)， 3. 79 (1H， brd， J=8. 3Hz)， 2. 85 (3H， s)， 2. 68 (3H, s)
IR(KBr) リ（cm ； 1714， 1695， 1657， 1651， 1435， 1414， 1219， 1173， 1095 実施例 4 化合物 4の合成
実施例 1で得られた化合物 1の 18. 3mg (0. 0436mmol ) にァセトニトリル 1.1ml 及び 48%臭化水素酸 9.85;/ 1 を加え、 室温で 3 5分間撹拌した。 次に- この反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 0.92ml 及びトルエン 0.37mlに溶解し、 -78 でで、 メチルクロ口ホルメート 10.4〃 1 (0.135mmol) 及びトリェチルァミ ン 18.2〃 K0.131國 ol)を加え、 -78 でから 室温で 4 0分間撹拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層ク 口マトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) で精製し、 化合物 4を 22mg (収率 90%) 得た。
化合物 4の理化学的性質は以下の通りである。
JH-N R (270MHz, CDCh) δ (ppm) ;8.79(1Η， s)， 8.40(1Η， brs), 8.34(1Η, d， J= 2.3Hz), 7.88 (lH,dd， J=8.6，2.3Hz), 7.79 (1H， d， J=15.2Hz)， 6.82(lH，d，J= 15.2Hz), 6.80 (1H, d, J=8.6Hz), 4.50-4.60 (1H, m), 4· 46(1H， d， J=9.9Hz)， 4.30(1H, dd, J=9.2, 9.2Hz), 3.98(3H, s), 3.96 (3H, s), 3.94 (3H， s)， 3.80 (1H, dd, J=9.6, 2.6Hz), 3.22(1H, dd, J=10.2, 9.9Hz), 2.68(3H, s)
FABMS(m/z);560, 558CM+H) +
IR(KBr) υ (cm - ； 1768, 1697, 1647, 1498， 1437, 1416， 1408, 1290， 1246, 1215, 1196 実施例 5 化合物 5の合成
実施例 1で得られた化合物 1の 38.9mg(0.0925mmol)にァセトニトリル 2ml 及び 48%臭化水素酸 21 1 を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 次に、 この反 応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.95ml及びト ルェン 0.78ml に溶解し、 -78 で、 p—ニトロフエニルクロ口ホルメート
57.8mg (0.287隱 ol) 及びトリェチルアミン 52〃 1(0.37mmol) を加え、 2 0 分間撹拌した。 次に、 この溶液にグリシン t一ブチルエステル塩酸塩 54. 5mg (0.324隱 ol) 及びトリエチルァミン 45 1(0.324mmol)を加え、 -78 °C から室温で、 1 6時間撹拌した。 この反応混合物にグリシン t—プチルェ ステル塩酸塩 27.3mg(0.162讓 ol) 、 トリェチルァミン 22.5 1(0.162画 ol)を 追加し、 3時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.01Mリン酸緩衝液を 加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロ マトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 : 1 ) で精製し、 化合物 5の t一ブチルエステル体 62.3mg得た。
化合物 5の t—ブチルエステル体 46.8mgに 1 , 2—ジクロロェ夕ン 5ml 及 びトリフルォロ酢酸 0.22mlを加え， 80 でで 2時間 2 0分撹拌した。 この反応 混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を 薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 2 ： 1 ) で精製し、 化合物 5を 14.6mg (収率 34%) 得た。
化合物 5の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, CD30D) δ (ppm);8.31(1Η， d， J=2.0Hz)， 8.10(1H， dd， J=8.9， 2.6 Hz), 8.09(1H, s), 7.63(1H, d, J=15.5Hz), 7.03(1H, d, J=15.2Hz), 6.85(1H, d, J=8.9Hz), 4.42-4.70 (2H, m), 4.28- 4.40(1H， m)， 3.95(3H, s), 3.91(3H, s), 3.81-3.87(1H, in), 3.79(2H, s), 3.55-3.63(1H, m), 2.67(3H, s)
FABMS(m/z);603, 601 (M+H) +
IR( Br) リ (cm —');1701， 1697, 1686, 1601， 1497， 1439, 1419, 1211， 1190， 1138 実施例 6 化合物 6の合成
2—クロ口ピリ ミジン 970mg(8.47imnmol)にメタノ一ル 7ml 及び 28重量％ナ トリウムメチラート—メタノール溶液を 3.4g(16.94mmol) 加え、 室温で、 30 分間撹拌した。
この反応混合物に水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得ら れた 2—メ トキシピリ ミジンにトリフルォロ酢酸 14ml、 無水トリフルォロ酢 酸 3rol 及び N -ヨウ化コハク酸イミ ド 3.96g(16.94mmol)を加え、 還流条件下 (バス温度 80°C) 、 1 1時間撹拌した。 この反応混合物に水を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸ナトリウム水溶液、 5 %チォ 硫酸ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ ー
(250ml 、 へキサン ：酢酸ェチル = 3 : 1 ) で精製し、 2—メ トキシー 5— ヨウ化ピリ ミジンを 523mg(2.22隱 ol) (収率 26%) 得た。
2—メ トキシー 5—ヨウ化ピリ ミジン 1.736g(7.36誦 ol)を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド 36mlに溶解し、 酢酸パラジウム 99mg、 炭酸カリウム 2.54g (18.4mmol)、 テトラプチルアンモニゥムクロリ ド 2.05g(7.36讓 ol) 及びァク リル酸メチル 3.168g(36.8删 ol)を加え、 アルゴン雰囲気下、 80°Cで 1時間撹 拌した。 この反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層 を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得 られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （250ml 、 へキサ ン ：酢酸ェチル = 2 ： 1〜 1 ： 1 ) で精製し、 （E) — 3— （2—メ トキシ — 5 -ピリ ミジニル） アクリル酸メチルエステルを 1.26g(6.49國 ol) (収率 88%) 得た。
(E) 一 3— (2—メ トキシー 5—ピリ ミジニル） ァクリル酸メチルエス テル L26g にメタノール 40ml及び 4規定水酸化力リウム水溶液 3.25mlを加え、 50°Cで 2時間撹拌した。 この反応混合物に 0.5 規定塩酸を加え、 酢酸ェチル で抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下濃縮することにより、 （E) - 3 - (2—メ トキシー 5—ピリ ミジニル） アクリル酸を 1.12g(6.22mmmol) (収率 96%) 得た。
60%水素化ナトリウム 3.7mg(0.0936mmol) に N， N—ジメチルホルムアミ ド 0.3ml を加え、 化合物 （A) 20mgを含む N, N—ジメチルホルムアミ ド溶 液 0.4ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 でで 2時間 3 0分撹拌した。 この反 応溶液に、 （E) — 3— （ 2—メ トキシ— 5—ピリ ミジニル） ァクリル酸の p一二トロフエニルエステル 25.8mg(0.86mmol)を含む N, N—ジメチルホル 厶アミ ド溶液 0.4ml を加え、 1時間 5 0分撹拌した。 この反応混合物に pH 7 の 0.01Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチル、 クロ口ホルムで抽出した。 酢酸 ェチル層、 クロ口ホルム層それぞれを飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 合わせて減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （30ml、 クロ口ホルム ： メタノール = 1 00 : 1〜 70 : 1 ) で精製し、 化合物 6を 24. lmg (収率 74%) 得た。
化合物 6の理化学的性質は以下の通りである。
'Η -臓 (270MHz， D SO-de)^ (ppm)； 12.39(1H, brs), 9.04 (2H, s)， 7.65(1H, d， J=15.8Hz)， 7.2K1H, d, J=15.8Hz), 6.91(lH，br)， 4.38(1H， d， J=10.9Hz)， 4.2K1H, dd, J=10.9, 4.6Hz), 3.97(3H, s), 3.74(3H, s), 3.46-3.52(1H, m), 2.47(3H, s), 2.1K1H, dd, J=7.6, 3.0Hz), 1.32(1H， dd， J=4.0, 4. OHz)
FABMS(m/z);423(M+3) + ,421(M+H) +
IR(KBr) v (cm -り； 1701， 1676, 1624, 1618, 1595, 1477, 1400, 1340, 1250, 1111 実施例 7 化合物 7の合成
実施例 6で得られた化合物 6の 20.9mg(0.0497imnol)にァセトニトリル 1.25 ml及び 48%臭化水素酸 17.7 1 を加え、 室温で 5 0分間撹拌した。 次に、 こ の反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.05ml及 びトルエン 0.41mlに溶解し、 -78 でで、 p—二トロフエニルクロロホルメー ト 31mg(0.154讓 ol) 及びトリェチルァミン 20.8〃 1(0.149讓 ol)を加え、 3 0 分間撹拌し、 -20 でで、 ρ—ニトロフエニルクロ口ホルメート 31mg (0.154 讓 ol) 及びトリェチルァミン 20.8 〃1(0.149麵 ol)を追加して 2 0分撹拌し た。 次に、 この溶液に N—メチルビペラジン 38.6 ιι\ (0.348mmol) を加え， -20 °Cから 0 °Cで、 6 0分間撹拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホル ム： メタノール = 1 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 7を 20.4mg (収率 65%) 得た。 化合物 7の理化学的性質は以下の通りである。 Ή-NMR (270MHz, CDC ) δ (ppm) ;9.01(1H, s), 8.75(2H, s)， 8.21(1H, s), 7.71 (1H, d, J=15.5Hz), 6.93 (1H， d， J=15.5Hz)， 4.53-4.63 (lH，m)， 4.45 (lH，d， J=10.2Hz), 4.3K1H, dd, J=9.6, 9.6Hz), 4.07(3H, s), 3.95(3H, s), 3.80(1H, dd， J=7.3, 2.6Hz), 3.74(2H, br), 3.64(2H， br), 3.23(1H, dd, J=10.2, 9.9Hz), 2.6K3H, s), 2.50(4H, brs), 2.37(3H， s)
FAB S(m/z);629, 627 (M+H) +
IR(KBr) υ (cm -り； 1714， 1701, 1653, 1473, 1435, 1412， 1338, 1219， 1153, 1095 実施例 8 化合物 8の合成
実施例 7で得られた化合物 7の 20.4mg(0.0325mmol)にェタノール 1.33ml及 びメタノール 0.67mlを加え、 6.86規定塩化水素—エタノール溶液 19 1 を加 え、 室温で 3時間 3 0分撹拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 8を 20.2mg得た。 化合物 8の理化学的性質は以下の通りである。
^-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm)； 12.06(1H, s)， 10.44(1H， br), 9.08 (2H, s), 8.1K1H, s), 7.59C1H, d, J=15.8Hz), 7.36(1H, d， J=15.8Hz)， 4.40-4.49(3H， m),4.10- 4.24(lH，br)， 3.98(3H，s)， 3.85(3H，s)， 3.76-3.84(1H, m), 2.86 (3H，s)， 2.68(3H, s)
I (KBr) リ (cm — ； 1705， 1701, 1659, 1477， 1433， 1412, 1336， 1215, 1186, 1095 実施例 9 化合物 9の合成
実施例 6で得られた化合物 6の 18.2mg(0.0433mmol)にァセトニトリル 1. lm 1 及び 48%臭化水素酸 19.6 /1 を加え、 室温で 2時間撹拌した。 次に、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 0.91ml及び トルエン 0.36ml に溶解し、 -78 でで、 メチルクロ口ホルメート 20.6 fi\ (0.267画 ol) 及びトリェチルァミン 36.1〃 1(0.259I IO1)を加え、 -78 でから 室温で 2時間 4 0分撹拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水 溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄 し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄 層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノ一ル = 2 0 : 1 ) で精製し、 化合物 9を 15.3mg (収率 63%) 得た。
化合物 9の理化学的性質は以下の通りである。
^-NMR (270MHz, CDCh) δ (ppm);8.82(1Η， s)， 8.74 (2Η, s)， 8.39(1H， brs), 7.7K1H, d, J=15.5Hz), 6.92(1H, d, J=15.2Hz), 4.51- 4· 65(1H， m)， 4.46(lH，d， J=9.9Hz), 4.32(lH，dd， J=9.9，8.6Hz), 4.08(3H，s)， 3.96(3H， s)， 3.94 (3H, s)， 3.80(lH，dd， J=9.9，2.3Hz)， 3.25(1H, dd, J=9.9, 9.6Hz), 2.70 (3H, s) FABMS(m/z);561,559(M+H) +
IR(KBr) υ (cm -り； 1763, 1697, 1653, 1593, 1475, 1414， 1338, 1271, 1217, 1095
実施例 1 0 化合物 1 0の合成
実施例 6で得られた化合物 6の 28.8mg (0.0685隱 ol) にァセトニトリル 1.5ml 及び 48%臭化水素酸 23.2 zl を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 次に、 この反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.44ml 及びトルエン 0.58ml に溶解し、 -78 でで、 p—二トロフエニルクロ口ホル メート 42.8mg(0.212謹 ol) 及びト リ エチルァミン 47.7 1 (0.343mmol)を加え、 4 0分間撹拌した。 次に、 この溶液にグリシン t—ブチルエステル塩酸塩 40.4mg (0.240瞧 ol)及びトリェチルァミン 33.4 fil (0.240讓 ol) を加え、 - 78 °Cから室温で、 3時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.01Mリン 酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物 を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 9 ： 1 ) で精製し、 化合物 6の t一ブチルエステル体 47.7mg得た。
化合物 6の t—プチルエステル体 35.7mgに 1， 2—ジクロロェタン 3.5ml 及びトリフルォロ酢酸 0.168ml を加え， 80 °Cで 2時間 1 0分撹拌した。 この 反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水 で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成 物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 3 ： 1 ) で精製 し、 化合物 6を 18.9mg(0.0314隱 ol) (収率 60%) 得た。
化合物 1 0の理化学的性質は以下の通りである。
Ή-N R (270MHz,アセ トン- d6+トリフルォロ酢酸- d) δ (ppm);8.97 (2H, s)， 8.20 (1H, brs), 7.65 (1H， d， J=15.5Hz)， 7.37(1H, d, J=15.5Hz), 4.51(lH，d， J=9.6Hz), 4.48-4.60(lH,br), 4.34- 4.45(1H， m)， 4.00(3H, s), 3.99(2H, s), 3.84(3H, s), 3.74-3.80(1H, m), 3.35(1H, dd， J=9.9， 6.9Hz)， 2.61(3H,s) FABMS(m/z);604, 602(M+H) +
IR(KBr) υ (cm ；1684, 1655， 1595， 1479， 1435， 1414, 1275, 1211, 1138 実施例 1 1 化合物 1 1の合成
実施例 6で得られた化合物 6の 14.3mg(0.0340mraol)にァセトニトリル 1.43 ml及び 48%臭化水素酸 11.5 1 を加え、 室温で 4 0分間撹拌した。 次に、 こ の反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.45ml及 びトルエン 0.57mlに溶解し、 0 で、 無水酢酸 9.94 /1C0.105mmmol) 及び 4 ージメチルァミノピリジン 13.3mg(0.109mraol) を加え、 1時間 3 0分撹拌し た。 この反応混合物に pH 7の 0.01Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで 抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ 口ホルム ： メタノール = 9 : 1 ) で精製し、 化合物 1 1を 17mg (収率 91%) 得た。
化合物 1 1の理化学的性質は以下の通りである。
1H-NMR(270MHz,CDCl3)5(ppm); 8.74 (2H, s), 8.66 (1H, brs), 8.27(lH，s)， 7.70(lH，d, J=15.5Hz), 6.92(1H, d, J=15.5Hz), 4.53 - 4.65(1H， m)， 4.45(lH，d， J=9.6Hz), 4.32(1H, dd, J=10.2, 8.9Hz), 4.08(3H,s), 3.96(3H, s), 3.82(1H, brd, J=9.2Hz), 3.25(1H, dd, J=9.9, 9.9Hz), 2.67(3H, s), 2.39(3H,s)
FABMS(m/z);545, 543(M+H)+
IR(KBr) v (cm -1) ;1761， 1697, 1655, 1593, 1475, 1435, 1412, 1338, 1201， 1188， 1088 実施例 1 2 化合物 1 2の合成
3, 6—ジクロロピリダジン 2gに、 ァセトン 60ml 及びヨウ化ナトリウム 20.12g(268.4ramol) を加え、 還流条件下 （バス温度 70°C) 、 2時間撹拌した c この反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和チ ォ硫酸ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥 後、 減圧下濃縮し、 3, 6—ジョードピリダジンを 2.73g(8.23mmol) (収率 61%) 得た。
3， 6—ジョー ドピリダジン 2.73g (8.23議 ol)にメタノール 80ml 及び 28\^%ナトリウムメチラ一トーメ夕ノール溶液 3.17g(16.46讓 ol)を加え、 室 温で、 1 3時間撹拌した。 この反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出し た。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (200ral 、 へキサン ：酢酸ェチル = 8 : 1 ) で精製し、 3—メ トキシ— 6— ョ一ドピリダジンを 1.661g(7.04mmol) (収率 86%) 得た。
3—メ トキシ一 6—ョ一ドピリダジン 1.661g(7.04瞧 ol)を N， N—ジメチ ルホルムアミ ド 34mlに溶解し、 酢酸パラジウム 99mg、 炭酸カリウム 1.06g (7.67mraol) テトラプチルアンモニゥムクロリ ド 1.96g(7.05隱 ol) 及びァク リル酸メチル 12.12g (Hlmmol) を加え、 アルゴン雰囲気下、 80°Cで 4時間 30分撹拌した。 この反応混合物に水を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸 ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （300ml 、 へキサン ：酢酸ェチル = 3 ： 1〜2 ： 1 ) で精製し、 （E) — 3— （ 3—メ トキシ- 6—ピリダジニル） ァクリル酸メチルエステルを 818mg(4.21mmol) (収率 60%) 得た。
(E) - 3 - (3—メ トキシ一 6—ピリダジニル） ァクリル酸メチルエス テル 818mg(4.21画 ol) にメタノール 25ml 及び 4規定水酸化カリウム水溶液 4.22mlを加え、 室温で 8時間撹拌した。 この反応混合物に 0.5 規定塩酸を加 え、 酢酸ェチル、 クロ口ホルムで抽出した。 酢酸ェチル層、 クロ口ホルム層 を飽和食塩水で洗浄し、 合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮 することにより、 （E ) — 3— （3—メ トキシ一 6—ピリダジニル） ァクリ ル酸を 668mg(3. 71醒 ol) (収率 88%) 得た。
60%水素化ナトリウム 3. 7mg(0. 0936mmol) に N, N—ジメチルホルムアミ ド 0. 4ml を加え、 化合物 （A) 20mgを含む N, N—ジメチルホルムアミ ド溶 液 0. 4ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 てで 2時間 3 0分撹拌した。 この反 応溶液に、 （E ) - 3 - ( 3—メ トキシー 6—ピリダジニル） ァクリル酸の p —ニトロフエニルエステル 25. 8mg(0. 86mraol)を含む N, N—ジメチルホル ムアミ ド溶液 0. 4ml を加え、 1時間 2 0分撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0. 01Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られ た粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (30mK クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1〜7 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 1 2を 2½g (収率 73 % ) 得た。
化合物 1 2の理化学的性質は以下の通りである。
'H-NMR (270MHz, CDCh) δ (ppm) ; l l. 48(1Η， brs), 7. 84(1Η， d， J=15. 2Hz), 7. 52 (1H， d， J=9. 2Hz), 7. 44(lH, d， J=15. 2Hz)， 7. 00(1H, d, J-9. 2Hz), 6. 93(1H, br), 4. 29(1H, d, J=10. 9Hz), 4. 20(1H, dd, J=10. 9, 4. 6Hz), 4. 19(3H， s)， 3. 8K3H, s), 3. 54-3. 66 (1H, m), 2. 62(3H, s), 2. 39(1H， dd， J=7. 6， 3. 6Hz)， 1. 31 (lH，dd， J=5. 0, 3. 6Hz)
FABMS(m/z) ; 423(M+3) + ，421麵) +
IR(KBr) υ (cm -】）；1701， 1610， 1466, 1411, 1396, 1294， 1248, 1217, 1109, 1072 実施例 1 3 化合物 1 3の合成
実施例 1 2で得られた化合物 1 2の 20. 3mg(0. 0482minol)にァセトニトリル 1. 23ral及び 48%臭化水素酸 17. 2/ l を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 次に、 この反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1. 02ml 及びトルエン 0.40mlに溶解し、 -78 でで、 p—二トロフヱニルクロ口ホルメ - ト 30. lmg(0.149mmol) 及びト リェチルァミン 20.2〃 1(0.145腿 ol)を加え、 5 0分間撹拌し、 -20 でで、 p—ニトロフヱニルクロ口ホルメート 30. lmg (0.149ramol) 及びトリエチルァミン 20.2〃 1(0.145匪 ol)を追加して 6 0分撹 拌した。 次に、 この溶液に N—メチルビペラジン 37.4 /K0.337mmol)を加え， -20 °Cから 0 °Cで、 2時間撹拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水 素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホル ム： メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、 化合物 1 3を 21.1mg (収率 70%) 得た。
化合物 1 3の理化学的性質は以下の通りである。
]H-NMR (270MHz, CDC13) δ ( pm)； 9.15(1H, brs), 8.24(1H, s), 7.84 (1H, d, J= 15.2Hz), 7.57(1H, d, J=15.2Hz), 7.54(1H， d， J=8.9Hz)， 7.01(1H， d， J=8.9Hz)， 4.53-4.60(1H, m), 4.52(1H, d, J=9.9Hz), 4.33(1H, dd, J=9.6, 9.6Hz), 4.20 (3H, s)， 3.95(3H, s), 3.79(1H， dd, J=10.2， 2.6Hz)， 3.75(2H,br), 3.61 (2H， br)， 3.21(lH，dd, J=10.2, 9.9Hz)， 2.57(3H, s), 2.49(4H,br), 2.36(3H, s) FABMS(m/z);627, 629(M+H)+
IR(KBr) リ (cm —り；1714， 1705， 1699, 1653, 1466, 1412， 1294, 1217, 1153, 1093, 1005 実施例 1 4 化合物 1 4の合成
実施例 1 3で得られた化合物 1 3の 21. lmg(0.0336画 ol)にエタノール 1,38 mlおよびメタノール 0.69mlを加え、 6.86規定塩化水素一エタノール溶液 19.6 1 を加え、 室温で 3時間 3 0分撹拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化 合物 8を 23.3mg得た。
化合物 1 4の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, D S0-d6) δ (ppm)； 12.12(1Η, s), 10.54(1H， br)， 8.31 (lH，d， J=8.9Hz), 7.74 (lH，d, J=15.2Hz), 7.54(1H， d， J=15.2Hz)， 7.34(1H, d, J=8.6 Hz), 4.34-4.60 (4H，m)， 4.02- 4.24(1H， br)， 4.09(3H， s)， 3.85(3H, s), 3.76- 3.82(1H, m), 2.85(3H, br), 2.69(3H, s)
IR( Br) υ (cm 一1) ;1716, 1705， 1699， 1417, 1435, 1414， 1252, 1219， 1093 実施例 1 5 化合物 1 5の合成
3—ヒドロキシピリジン 3g(31.5匪 ol)に、 メタノール 80ml、 ヨウ化ナトリ ゥム4.728(31.511111101) 及び水酸化ナトリウム 1.26g(31.5mmol) を加え、 0 °C で、 4 %次亜塩素酸ナトリウム溶液 58.5g を 1 0 0分間で滴下し、 その後、
3時間撹拌した。 この反応溶液に 5 %チォ硫酸ナトリウム水溶液 10ml 及び 0.1 規定塩酸を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （350ml 、 へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1〜 1 ： 1 ) で精製し、 3—ヒドロキシ— 6—ョードピリジンを 2.38g
(収率 34%) 得た。
60%水素化ナトリウム 647mg(16.2讓 ol) に N， N—ジメチルホルムアミ ド 20mlを加え、 3—ヒドロキシー 6—ョードピリジン 2.38g(10.8國 ol) を含む N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 20mlを加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 2時間撹拌した。 この反応溶液に、 ヨウ化メチル 2.14g(15.12mmol)を加え、 1時間撹拌した。 この反応混合物に PH7の 0.01Mリン酸緩衝液を加え、 酢 酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一 （200ml 、 へキサン ：酢酸ェチル = 5 : 1 - 4 : 1 ) で精製 し、 3—メ トキシ— 6—ョードピリジンを 2.57g (収率 100 %) 得た。
3—メ トキシー 6—ョ一ドピリジン 500mg(2.13mmol) を N, N—ジメチル ホルムアミ ド 6ml に溶解し、 酢酸パラジウム 29mg、 ^酸カリウム 736mg(5.33 mmol) 、 テトラ— n—プチルアンモニゥムクロリ ド 592mg(2.13瞧 ol) 及びァ クリル酸メチル 917mg(10.65mmol)を加え、 オートクレープに封管し、 120 °C で、 12時間撹拌した。 この反応混合物に、 P H 7の 0. 01Mリン酸緩衝液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （200ml 、 へキサン ：酢酸ェチル = 4 ： 1〜3 ： 1 ) で精製し、 （E ) — 3— （ 3—メ トキシー 6—ピリジル） ァクリル酸メチル エステルを 168mg(0. 87圆 ol) (収率 41 %) 得た。
( E ) — 3— ( 3—メ トキシ一 6—ピリジル） ァクリル酸メチルエステル 429mg(2. 22mmol) にメタノール 12ml、 4 規定水酸化カリウム水溶液 1. 11mlを 加え、 室温で 2 0時間撹拌した。 この反応混合物に 1規定塩酸を加え、 酢酸 ェチル、 クロ口ホルムで抽出した。 酢酸ェチル層、 クロ口ホルム層を飽和食 塩水で洗浄し、 合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮すること により、 （ E ) — 3— ( 3 —メ トキシー 6 —ピリジル） ァクリル酸を 277mg (1. 55讓 ol) (収率 70%) 得た。
60%水素化ナトリウム 3. 7mg(0. 0936mmol) に N， N—ジメチルホルムアミ ド 0. 3ml を加え、 化合物 （A) 20mgを含む N， N—ジメチルホルムアミ ド溶 液 0. 4ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 2 0分撹拌した。 この反 応溶液に、 （E ) — 3— ( 3—メ トキシ— 6 -ピリジル） ァクリル酸の p— ニトロフエニルエステル 25. 8mg(0. 86mmoI)を含む N， N—ジメチルホルムァ ミ ド溶液 0. 4ml を加え、 1時間 3 0分撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0. 01Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食 塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30ml、 クロ口ホルム ： メタ ノール = 1 0 0 ： 1〜5 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 1 5を 27. lmg (収率 83 %) 得た。
化合物 1 5の理化学的性質は以下の通りである。
^-NMR (270MHz, CDC13) δ ( pm) ; 11. 80(1Η, br), 8. 23(1Η, d， J=15. 2Hz), 8. 22 (lH, dd， J=4. 1， 1. 5Hz)， 7. 46(1H， d， J=15. 2Hz)， 7. 21-7. 30(2H, m), 6. 92 (1H， br), 4. 3K1H, d, J=10. 9Hz), 4. 20(1H, dd, J=10. 6, 4. 6Hz), 3. 90(3H, s), 3. 81 (3H，s)， 3.55-3.62(1H, m), 2.62(3H, s)， 2.36(1H， dd， J=7.6, 3.3Hz)， 1.29 (1H, dd， J=4.6, 3.6Hz)
FAB S(m/z);422(M+3) + , 420 ( +H) +
I (KBr) υ (cm つ；1701, 1672， 1618， 1578, 1450， 1390, 1296， 1252, 1217， 1113 実施例 1 6 化合物 1 6の合成
実施例 1 5で得られた化合物 1 5の 17.7mg(0.0422mmol)にァセトニトリル 1.06ml及び 48%臭化水素酸 9.6 \ を加え、 室温で 3 0分間撹拌した。 次に、 この反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 0.89ml 及びトルエン 0.35ml に溶解し、 -78 でで、 p—二トロフヱニルクロ口ホル メート 24.7mg(0, 131讓 ol) 及びト リ エチルァミン 17.6〃 1(0.127隱 ol)を加え、 5 0分間撹拌した。 次に、 この溶液に N—メチルビペラジン 16.4〃1 (0.148 醒 ol) を加え， -78°Cから 0 で、 3 0分撹拌した。 この反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー (クロ口ホルム： メタノール = 9 : 1 ) で精製し、 化合物 1 6を 15.2mg (収 率 58%) 得た。
化合物 1 6の理化学的性質は以下の通りである。
:H-NMR (270MHz, CDCh) δ (ppm);9.47(1Η， brs), 8.28(1Η, d， J=15.2Hz), 8.27 (1H, dd, J=4.0, 1.3Hz), 7.55(1H， d， J=14.9Hz)， 7.21-7.30(2H, m), 4.54 (1H， br), 4.52(1H, d, J=9.6Hz), 4.33(1H, dd, J=9.9, 9.2Hz), 3.93(3H, s), 3.89 (3H，s)， 3.76C1H, dd, J=9.9, 2.6Hz), 3.7 (2H, br), 3.60(2H, br), 3.2K1H, dd， J=9.9, 9.9Hz)， 2.5K3H, s), 2.46(4H, br), 2.34 (3H, s)
FABMS(m/z);628, 626(M†H) +
IR(KBr) υ (cm -リ； 1722， 1701, 1697， 1433, 1408, 1292， 1259, 1217, 1153, 1093 実施例 1 7 化合物 1 Ίの合成 実施例 1 6で得られた化合物 1 6の 14. 4mg(0. 0230mmol)にエタノール 0. 55 ml及びメタノール 0. 28ml を加え、 6. 86規定塩化水素一エタノール溶液 10. 1 H \ を加え、 室温で 3時間撹拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 1 7を 16mg得た。 化合物 1 7の理化学的性質は以下の通りである。
'H-N R (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 12. 15(1H, s), 10. 75(1H， br)， 8. 28(lH，d, J=3. 6Hz), 8. 11 (1H, s)， 7. 96(1H， d， J=15. 2Hz)， 7. 62(1H, d, J=8. 6Hz), 7. 54 (1H, d, J=15. 5Hz), 7. 45- 7，50(lH, m), 4. 30-4. 58(4H, m), 4. 08- 4. 24(1H， br)， 3. 94(3H, s)， 3. 85(3H, s), 3. 8K1H, br), 2. 85(3H, br), 2. 69(3H, s)
IR(KBr) リ（cm 一1 ) ; 1722， 1699， 1655， 1614， 1437， 1416， 1255， 1219 実施例 1 8 化合物 1 8の合成
60%水素化ナトリウム 9. 3mg(0, 23mmol) に N， N—ジメチルホルムアミ ド 0. 3ml を加え、 化合物 （A) の 50mg(0. 194誦 ol) の N, N—ジメチルホルム アミ ド溶液 lml を加え、 アルゴン雰囲気下一 2 0 °Cで 3時間撹拌した。 この 反応溶液に、 4—メ トキシフヱノキシ酢酸の p—二トロフエニルエステル 70 mg(0. 23mol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 lml を加え、 一 2 0 °Cか ら 0でで 2時間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0. 2Mリン酸緩衝液を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （30ml， クロ口ホルム ： メタノール = 100 : 1 ) で精製 し、 化合物 1 8を 71mg( 収率: 73%) 得た。
化合物 1 8の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (400MHz, CDCh) 5 (ppm)； 10. 65(1H, br), 7. 25(1H, br), 6. 89(2H， d， J= 9. 2Hz), 6. 83(2H, d, J=9. 2Hz), 4. 73(2H, s), 4. 20(1H, br d，J=10. 6Hz)， 4. 11 (lH，m)， 3. 81 (3H, s), 3. 76(3H, s), 3. 56(1H, m), 2. 60(3H, s), 2. 31 (lH，dd， J=7. 5， 3. 4Hz)， 1. 17(lH，m)
IR(KBr) リ（cm —リ； 1701， 1606, 1507, 1409, 1217, 1109， 1027
SIMS(m/z) ; 423(M+H)+ 実施例 1 9 化合物 1 9の合成
実施例 1 8で得られた化合物 1 8の 20mg (0.047mmol) を N, N—ジメチ ルホルムアミ ド lral , ァセトニトリル lml に溶解し、 48%臭化水素酸 lml を 加え、 室温で 1時間撹拌した。 この反応混合物に 1規定臭化水素酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 得られたクロ口ホルム層を無水硫酸ナトリゥムで 乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン lmlに溶解し、 - 78°Cで p—二トロフエニルクロ口ホルメート 29mg(0.144mmol) 、 引き継 きトリエチルァミン 0.020ml (0.144誦 ol)を加え 1時間撹拌した。 この反応液 に N—メチルビペラジン 0.019ml(0.17mmol) を加え、 一 78°Cから 0°Cで 2 時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.2Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィー （20ml， クロ口ホルム： メタノール = 30:1) で精製し、 化合 物 1 9を 12mg (収率： 41%) 得た。
化合物 1 9の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (400MHz, CDCU) δ (ppm)； 8.75(1H, br), 8.10 (lH，br)， 6.97 (2H, d， J=9.1Hz), 6.84(2H, d, J=9.1Hz), 4.78 (2H, s), 4.54 (lH，m)， 4.4K1H, d, J= 11.0Hz), 4.19 (lH，dd， J=10.2，8.5Hz)， 3.94(3H， s)， 3.77(1H, br), 3.76 (2H, br), 3.76(3H, s), 3.62(2H, br), 3.20(1H， dd， J=10.0， 10.0Hz)， 2.68(3H, s)， 2.50(4H, br), 2.37(3H, s)
IR(KBr) リ（cm —1); 1688， 1589, 1506, 1412， 1292, 1216， 1149, 1096， 1004
SIMS(m/z);631 629 (M+H) + 実施例 20 化合物 20の合成
実施例 1 9で得られた化合物 1 9の llmg(0.017画 ol) にメタノール 0.5ml， エタノール 0.5ml を加え、 5.3規定塩化水素一エタノール 0.005ml を加え 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 2 0を 13mg得た c 化合物 2 0の理化学的性質は以下の通りである。
'H-NMR (400MHz, D S0-d6) δ (ppm) ;12.08(1H, br), 10.56(1H, br)， 7.92(1H， s)，
6.93(2H， d， J=9. lHz)， 6.84(2H， d, J=9.2Hz)， 4.92(1H， d， J=15.2Hz)， 4.83 (1H, d, J=15.2Hz), 4.49(lH，br)， 4.35(2H，br)， 4.30(1H， dd， J=10.5, 10.5Hz)，
4.19(lH，br d，J=11.2Hz)， 3，85(3H，s)， 3.79(1H, dd, J=9.0, 2.4Hz), 3.69 (3H, s), 3.4K7H, br), 2.83(3H， s)， 2.67(3H, s)
IR(KBr) リ（cm —1〉； 1649， 1559， 1507, 1437， 1219, 1091 実施例 2 1 化合物 2 1の合成
60%水素化ナトリウム 3.7mg(0.092imnol)に N, N—ジメチルホルムアミ ド 0.1ml を加え、 化合物 Aの 20mg(0.078闘 ol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 0.4ml を加え、 アルゴン雰囲気下一 2 0°Cで 3時間撹拌した。 この反 応溶液に、 4—n—プロピルォキシフエノキシ酢酸の p—ニトロフヱニルェ ステル 31mg(0.09½mol) の N， N—ジメチルホルムアミ ド溶液 0.5ml を加え、 -20 °Cから 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応混合物に pH7 の 0.2Mリン酸緩衝 液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無 水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィ一 （20ml, クロ口ホルム ： メタノール =100:1 ) で精製し、 化合物 2 1を 18mg( 収率: 51%) 得た。
化合物 2 1の理化学的性質は以下の通りである。
1 H-NMR (400MHz, CDC 13 ) <5 (ppm)； 10.30(1H， br)， 7，25(lH，br)， 6.87(2H, d， J= 9.2Hz), 6.83(2H, d, J=9.3Hz), 4.73(2H， s), 4.2K1H, br d,J=10.8Hz)， 4.11 (1H, m), 3.86C2H, t, J=6.6Hz), 3.81(3H，s)， 3.56(1H, m), 2.60(3H， s)， 2.30 (1H, dd, J=7.5, 3.4Hz), 1.77 (2H, m), 1.17(lH,m)， 1.02(3H, t, J=7.4Hz) IR( Br) リ（cm - ；簡， 1606, 1506, 1457, 1293, 1213
SIMS(m/z);451(M+H)+ 実施例 2 2 化合物 2 2の合成
60%水素化ナトリウム 3. 7mg(0. 092画 ol)に N， N—ジメチルホルムア ミ ド 0. 1ml を加え、 化合物 （A) 20mg(0. 078mmol) の N, N—ジメチルホルムァ ミ ド溶液 0. 4ml を加え、 アルゴン雰囲気下一 2 0 °Cで 3時間撹拌した。 この 反応溶液に、 4 一 n—ペンチルォキシフエノキシ酢酸の p—二ト口フエニル エステル 34mg(0. 095麵 ol) の N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 0. 5ml を加 え、 一 2 0でから 0でで 2時間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0. 2Mリ ン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （20ml， クロ口ホルム ： メタノール = 100 : 1 ) で精製し、 化合物 2 2を 18mg( 収率：48%) 得た。
化合物 2 2の理化学的性質は以下の通りである。
^-NMR (400MHz, CDCh) <5 (ppm)； 10. 28(1H， br)， 7. 25(lH，br)， 6. 87(2H, d, J= 9. 2Hz)， 6. 82(2H, d, J=9. 3Hz), 4. 72 (2H, s), 4. 21 (lH, br d, J=10. 7Hz), 4. 10 (1H, m), 3. 90(2H, t, J=6. 6Hz), 3. 8K3H, s), 3. 56(1H, m), 2. 60(3H, s), 2. 30 (1H, dd, J=7. 6, 3. 6Hz), 1. 77(2H，m)， 1. 43(4H, m), 1. 17(lH，m)， 0. 92(3H, t, J=7. 2Hz)
IR(KBr) リ （cm —り； 1703， 1604， 1507, 1400， 1293, 1261, 1215
SIMS(m/z) ;479(M+H)+ 実施例 2 3 化合物 2 3の合成
60%水素化ナトリウム 6. 3mg(0. 0158瞧 ol) に N, N—ジメチルホルムアミ ド 0. 3ml を加え、 化合物 （A) 30mgを含む N, N—ジメチルホルムアミ ド溶 液 0. 5ml を加え、 アルゴン雰囲気下- 20 °Cで 2時間 3 0分撹拌した。 この反 応溶液に、 4 一 （トリフルォロメ トキシ） フエノキシ酢酸の p —二トロフエ ニルエステル 49. 7mg(0. 139ramol) を含む N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 0. 5ml を加え、 1時間 1 5分撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0. 01Mリ ン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （30ml、 クロ口ホルム： メタノール = 1 0 0 : 1 ) で精製し、 化合物 2 3を 39.6mg(0.0831隱 ol) (収率 72%) 得 た。
化合物 2 3の理化学的性質は以下の通りである。
!H -臓（270MHz, CDC ) <5 (ppm) ;11.90(1H， brs), 7.15(2H, d， J=8.6Hz)， 7.00 (lH,br), 6.93(2H, d, J=8.9Hz), 4.77(2H， s)， 4.15 (2H, brs), 3.80(3H, s), 3.63(lH,brs), 2.60(3H， s)， 2.33(1H, dd, J=7.3, 3.0Hz), 1.18(lH，brs) FABMS(m/z);479(M+3) + ,477(M+H) +
IR(KBr) v (cm - ； 1730， 1697, 1647, 1601, 1512， 1410, 1252, 1217， 1174, 1138, 1096 実施例 24 化合物 24の合成
実施例 2 3で得られた化合物 2 3の 19.9mg(0.0418國 ol)にァセトニトリル 1.06ml及び 48%臭化水素酸 14.19 β\ を加え、 室温で 6 0分間撹拌した後、 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.06mlに溶 解し、 -78 で、 ρ—ニトロフエニルクロ口ホルメート 25.3mg(0.125mmol) 及びトリェチルァミン 17.5 1(0.125画 ol)を加え、 3 5分間撹拌した。 次い で、 この溶液に N—メチルピペラジン 24.3 1(0.219mmol)を加え， - 78°Cから 0°Cで、 2時間撹拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮 した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メ夕ノ 一ル= 1 0 : 1 ) で精製し、 化合物 2 4を 25.7mg (収率 90%) 得た。
化合物 2 4の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, CDC ) ά (ppm)； 9.18 (1H, brs), 8.04 (1H, s)， 7.16 (2H, d, J=8.9Hz), 7.0K2H, d, J=9.2Hz)? 4.86(1H， d， J=14, 9Hz)， 4.80(1H, d, J=14.9 Hz), 4.51(lH，brt, J=7.6Hz), 4.35(1H, d, J=10.6Hz), 4.17(1H, dd, J=10.6, 8.6Hz)， 3.92(3H，s), 3.76(lH,brd, J=10.2Hz), 3.63- 3.72(4H, m)， 3.19(1H， dd, J=9.9, 9.9Hz), 2.47(7H, brs), 2.35 (3H, s)
FAB S(m/z);685, 683(M+H)+
IR( Br) υ (cm — ；1701， 1670， 1506, 1439, 1417, 1261, 1238, 1220, 1196, 1159, 1005 実施例 2 5 化合物 2 5の合成
実施例 2 4で得られた化合物 24の 19.5mg (0.0285mmol) にエタノール 0.92ml及びメタノール 0.46mlを加え、 6.86規定塩化水素—エタノール溶液 8.3 ^1 を加え、 室温で 3時間 3 0分撹拌した。 反応液を減圧下濃縮し、 化 合物 2 5を 20.4mg得た。
化合物 2 5の理化学的性質は以下の通りである。
JH-NMR (270MHz, DMS0_d6) δ (ppm)； 12.13(1H, s)， 10.62(1H, br)， 7.91 (1H, s)， 7.29(2H, d, J=8.6Hz), 7.09(2H， d， J=9.2Hz)， 5, 10(1H, d， J=15.8Hz)， 4.97 (lH,d， J=15.5Hz), 4.50-4.52(1H, m), 4.32(1H, dd, J=10.2, 8.9Hz), 4.17(1H, d, J=10.6Hz), 3.85(3H, s), 3.79(1H, dd, J=9.6, 2. OHz), 2.82(3H, s), 2.67 (3H， s)
FABMS(m/z);(M†H)+
IR(KBr) υ (cm -り；1716， 1695， 1506, 1439, 1417, 1248, 1232, 1194， 1171, 1097 実施例 2 6 化合物 2 6の合成
60%水素化ナトリウム 1.9mg(0.048mmol)に N， N—ジメチルホルムアミ ド 0.1ml を加え、 前記化合物 （A) の 10mg(0.0½mol)の N， N—ジメチルホル ムアミ ド 溶液 0.2ml を加え、 アルゴン雰囲気下— 2 0°Cで 1時間撹拌した。 この反応溶液に 4一 t一ブトキシカルボニルアミノ桂皮酸の p—二トロフエ ニルエステル 19mg(0.049隱 ol) N, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 0.2ml を 加え、 -20 でから 0°Cで 3時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.2Mリ ン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （20ml， クロ口ホルム ： メタノ一ル = 80:1) で精製し、 化合物 2 6を 13mg( 収率：65%) 得た。
化合物 26の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, CDCls) δ (ppm) ;11.32(1Η, br), 7.76(1Η, d， J=15.5Hz), 7.51 (2H， d， J=8.8Hz), 7.41 (2H， d， J=8.9Hz)， 6.80 (1H, d， J=15.5Hz), 6.62(1H， br), 4.23(1H, d, J=11.2Hz), 4.12(1H， dd， J=ll.2， 7.3Hz)， 3.82(3H, s), 3.59 (1H, m), 2.62(3H, s), 2.40(1H， dd， J=7.6， 3· 3Hz)， 2.05(1H, s), 1.54(9H，s)， 1.30(1H, dd， J=4.3， 4.0Hz)
IR(KBr) リ（cm -^ίΠΟ 1620, 1587, 1525, 1520, 1394, 1294， 1240, 1159
SIMS(m/z);504(M+H)+ 実施例 27 化合物 27の合成
60%水素化ナトリウム 1.9mg(0.048隱 ol)に N, N—ジメチルホルムアミ ド 0.1ml を加え、 化合物 （A) 10mg(0.04raraol)のN, N—ジメチルホルムアミ ド溶液 0.2ml を加え、 アルゴン雰囲気下— 20°Cで 2時間撹拌した。 この反 応溶液に 4—ジメチルアミノ桂皮酸の p—二トロフエニルエステル 10mg (0.052匿 ol) の N， N—ジメチルホルムア ミ ド溶液 0.2ml を加え、 一 20 °C から 0でで 1時間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0.2 リン酸緩衝液を 加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲル力 ラムクロマトグラフィー （20ml， クロ口ホルム ： メタノール = 5 0 ： 1 ) で 精製し、 化合物 27を llmg( 収率： 64%) 得た。
化合物 27の理化学的性質は以下の通りである。
JH-N R (270MHz, CDCh) δ (ppm) ;10.73(1Η, br), 7.77(1Η, d， J=15.2Hz), 7.46 (2H, d, J=8.9Hz), 6.59(2H， d, J=8.9Hz)， 6.64 (1H， d， J=15.5Hz)， 6.63 (1H, br), 4.21(lH，d, J=10.9Hz)， 4.14(1H， dd， J=10.9， 4.6Hz)， 3.82(3H, s), 3.53 (lH，m)， 3.04(6H，s), 2.61(3H，s)， 2.36(1H， dd， J=7.3, 3.6Hz)， 1.30(1H, dd, J=4.9, 3.3Hz)
IR(KBr) リ（cm —】）；1701， 1593， 1525, 1389, 1360, 1242, 1217, 1169 SI S(m/z);432(M+H)+ 実施例 28 化合物 28の合成
実施例 2 6で得られた化合物 2 6の 8mg(0.016mmol)をァセトニトリル lml に溶解し、 1規定臭化水素酸 0.5mlとトリフルォロ酢酸 0.2ml を添加し、 室 温で 4時間攪拌した後、 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物に ァセトニトリル lml，水 0.2ml及びトリェチルァミン 0.2ml を加え 24時間撹 拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.2Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルム で抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで 乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層シリカゲルクロマトグラ フィー （展開溶媒， クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 : 1 ) で精製し、 化合 物 28を 3mg (収率： 47%) 得た。
化合物 28の理化学的性質は以下の通りである。
^-N R (270MHz, CDCh) δ (ppm)； 10.28(1H， br)， 7.74(1H, d， J=15.5Hz), 7.39 (2H, d， J=8.6Hz)， 6.68(lH，d， J=15.5Hz)， 6.65(2H， d， J=8.5Hz)， 6.62(1H, br), 4.2K1H, d, J=11.2Hz), 4.11 (1H， dd， J=ll.2， 6.3Hz)， 3.82(3H, s), 3.56(1H, ra), 2.60(3H, s), 2.36(1H， dd， J=7.6， 3.3Hz), 1.32(1H, dd, J=4.5, 3.4Hz) IR(KBr) リ（cm );1697, 1595, 1518， 1443, 1392, 1242， 1219, 1174 SI S(m/z); 404 (M+H) + 実施例 2 9 化合物 2 9の合成
60%水素化ナトリウム 12mg (0.3mmol) に N, N-ジメチルホルムアミ ド 0.6ml を加え、 化合物 Aの 60mg(0.23mmol)の N， N—ジメチルホルムアミ ド 溶液 1.5ml を加え、 アルゴン雰囲気下 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応溶液 を一 20 °Cに冷却後、 3— （ 3—アジドプロピルォキシ） 一 4—メトキシ桂 皮酸の P—ニトロフエニルエステル 124mg(0.31mniol) の Ν， Ν—ジメチルホ ルムアミ ド 溶液 1.5ml を加え、 — 20°Cから 0°Cで 2時間撹拌した。 この 反応混合物に PH 7の 0.2M リン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30ml, クロ口ホルム： メタノール = 5 0 : 1 ) で精製し、 化合物 2 9を 77mg (収 率： 65%) 得た。
化合物 2 9の理化学的性質は以下の通りである。
!H-N R (270MHz, CDCh) 5 (ppm)； 9.8K1H, br), 7.68(1H, d, J=15.5Hz), 7.11 (1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.01(1H， d, J=2.0Hz)， 6.8K1H, d, J=8.2Hz), 6.66(1H, d， J=15.5Hz), 6.56(lH,br)， 4.15(1H, d, J=11.2Hz), 4.07(2H, t, J=5.9Hz), 4.06(1H, m), 3.84(3H, s), 3.76(3H, s), 3.50(2H, t, J=6.6Hz), 3.46(1H, m),
2.52 (3H，s), 2.31(lH，dd, J=7.6， 3.3Hz)， 2.05 (2H, m), 1.25(1H， dd, J=5.3，
3.4Hz)
IR(KBr) リ（cm );2098， 1697， 1622， 1608， 1516, 1392, 1263, 1217 SIMS(m/z);518(M+H)+ 実施例 3 0 化合物 3 0の合成
実施例 29で得られた化合物 29の 15mg(0.029mmol) をテトラヒドロフラ ン 1.5ml に溶解し、 トリフヱニルホスフィン 23mg(0.088譲 ol) を加え室温で 0. 5時間撹拌した。 この反応溶液に水 1.5ml を加え、 室温で 24時間撹拌 した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 クロ口ホルムで 抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾 燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （30ml, クロ口ホルム： メタノール： トリェチルァミン = 200:10:1) で精製し、 化合物 3 0を 4mg (収率: 28%) 得た。
化合物 3 0の理化学的性質は以下の通りである。
^-NMR (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 7.75(1H, d, J=15.2Hz), 7.54(lH,br s)， 7.49(1H, br d， J=8.6Hz)， 7.18(1H, d, J=8.6Hz), 7.09(1H, d, J=15.2Hz), 7.03 (lH.br), 4.15 (lH，br d，J=11.2Hz)， 4.39 (lH,m)， 4.27 (2H， t， J=6.3Hz), 3.96(3H, s), 3.87(3H，S)， 3.61(1H, m), 3.12(2H, t, J=7.2Hz), 2.61(3H，s)， 2.23(1H, m), 2.16(2H，m)， 1.46(1H, m)
IR(KBr) （cm —');1647， 1610, 1512， 1458, 1394, 1385, 1294, 1219 SIMS(m/z);492(M+H)+ 実施例 3 1 化合物 3 1の合成
実施例 2 9で得られた化合物 29の 50mg (0.096隱 ol) をァセトニトリル 5ml に溶解し、 48%臭化水素酸 lml を加え、 室温で 1時間撹拌した。 この反 応混合物に 1 規定臭化水素酸を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩 化メチレン 5ml に溶解し、 一 78°Cで p—二トロフエニールクロロホルメー ト 58mg (0.29mmol) 、 引き続きトリェチルアミ ン 0.0½1 (0.29ramol)を加え 0.5 時間撹拌した。 この反応液に N—メチルビペラジン 0.038ml (0.34mmol) を加え、 一 78°Cから 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.2M リン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩 水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生 成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30ml, クロ口ホルム： メタ ノール = 20:1) で精製し、 アジド体を 51mg( 収率： 73%) 得た。 このアジド体 の 35mg(0.049匪 ol) にメタノール 5ral， アセトン lml, 10 %鉛 硫酸バリゥ ム 22mgを加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間撹拌した。 この反応液を濾過後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー
(30ml, クロ口ホルム： メタノール：アンモニア = 10: 1:1) で精製し、 化合 物 3 1を 12mg( 収率： 35%) 得た。
化合物 3 1の理化学的性質は以下の通りである。
JH-NMR (270MHz, D S0-d6) <5 (ppm)； 8.09(1H， br s)， 7.96(1H， s)， 7.90 (2H, br), 7.58C1H, d, J=15.2Hz), 7.44(1H, s)， 7.35(1H, br d， J=8.2Hz), 7.07(1H, d， J=15.5Hz), 7.05(1H, d， J=8, 6Hz), 4.53(1H, m)， 4.42(2H, m), 4.18 (2H, t， J=5.9Hz), 3.85 (3H, s)， 3.84(3H, s)， 3.79(1H， m), 3.45 (1H， m), 3.00 (2H, br)， 2.75 (2H, br)， 2.7 (3H, s)， 2, 69(3H， s)， 2.06 (2H， m)
IR(KBr) リ（cm -1); 3547, 1718， 1697, 1637, 1511, 1436, 1409, 1263, 1219
FABMS(m/z);698, 700 ( +H) + 実施例 3 2 化合物 3 2の合成
実施例 3 1で得られた化合物 3 1の 16mg(0.023mmol) にメタノール 2ml を 加え、 6.86規定塩化水素ーェタノール 0.0084mlを加え 0 °Cで 1時間撹拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 3 2を 16.4mg得た。
化合物 3 2の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 12.18(1H, br)， 10.93(1H， br)， 8.09 (1H, br s),7.89 (2H, br), 7.56(1H, d, J=15.2Hz), 7.43(1H, br s), 7.33(1H, d, J= 8.2Hz)， 7.06(1H, d, J=15.3Hz), 7.03(1H, d, J=8.3Hz), 4.50(lH，m)， 4.40 (2H, m)， 4.15(2H, t, J=5.6Hz), 3.85(3H,s), 3.83(3H, s), 3.46(6H, br), 3.26 (4H, br), 2.99 (2H, m), 2.84 (3H, s), 2.68(3H, s)， 2.05 (2H, m)
IR(KBr) υ (cm -^-.i , 1647, 1509, 1437， 1408, 1263, 1140
FABMS(m/z);700, 698 (M+H) + 実施例 3 3 化合物 3 3の合成
60%水素化ナトリウム 3.7mg (0.093隱 ol) に N， N_ジメチルホルムアミ ド 0.2ml を加え、 化合物 （A) 20mg(0.078ramol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド 溶液 0.5ml を加え、 アルゴン雰囲気下— 2 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応 溶液に、 3— ( 3—ジメチルァミノプロピルォキシ） 一 4—メ トキシ桂皮酸 の p—二トロフエニルエステル 41nig(0.10画 ol)の N，N-ジメチルホルムァ ミ ド 溶液 0.5ml を加え、 一 2 0°Cから 0でで 2時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.2Mリン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得ら れた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20ml, クロ口ホル ム： メタノール = 5:1 ) で精製し、 化合物 3 3を 21mg( 収率： 52%) 得た。 化合物 3 3の理化学的性質は以下の通りである。
'H-NMR (270MHz, DMS0-d6) δ ( pm)； 12.38 (lH，br)， 7.59 (1H, d, J=15.5Hz), 7.39(1H, br s), 7.28(1H, br d， J=8.5Hz)， 7.00(1H, d, J=8.6Hz), 6.94(1H, d, J=15.6Hz), 6.90(lH,br s)， 4.34(lH,br d，J=10.8Hz)， 4.27(1H, m), 4.06 (1H， t， J=6.2Hz), 3.81(3H,s)， 3.76(1H, m), 3.73(3H, s), 3.12(2H,m)， 2.59 (3H，s), 2.23(1H, m), 2.16(2H, m), 1.46(1H, m)
IR(KBr) リ（cm —');1684， 1601， 1443， 1437, 1385, 1263
FABMS(m/z);520(M+H) + 実施例 3 4 化合物 3 4の合成
実施例 3 5で得られた化合物 3 5の 5mg(0.009mmol)をエチレンジクロライ ド 0.5mlに溶解し、 48%臭化水素酸 0.2ml を加え 5 0 で 2時間撹拌した。 反応混合物にメタノールを加え減圧下濃縮し、 ァセトニトリル lml, pH7 のリ ン酸緩衝液（0.2M)4ml を加え室温で 2時間撹拌した。 反応混合物に pH4 の酢 酸緩衝液を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （20ml, クロ口ホルム： メタノール二 10:1) で精製し、 化合物 3 4を 4mg (収率： 88%) 得た。
化合物 3 4の理化学的性質は以下の通りである。
:H-NMR (270MHz, CDCh) δ (ppm) ;10.69(1Η， br), 7.65(1Η, d, J=15.5Hz)， 7.15 (1H, dd， J=8.2， 1.7Hz)， 6.96(1H, d, J=2.0Hz), 6.83(1H， d， J=8.6Hz)， 6.63(1H, d，J=15.5Hz)， 6.60 (lH，br)， 4.66(2H, s), 4.14 (1H, dd， J=10.9, 10.9Hz)， 4.07(1H, m), 3.86(3H, s), 3.76(3H, s), 3.74(3H，s)， 3.48(1H, m), 2.52(3H, s)， 2.3K1H, dd, J=7.6, 3.3Hz), 1.25(1H, dd, J=5.0， 3.4Hz) IR( Br) リ（cm —
Figure imgf000055_0001
1653, 1616, 1516, 1458, 1396, 1219
SIMS(m/z);507( †H)+ 実施例 3 5 化合物 3 5の合成
60%水素化ナトリウム 4.0mg(0. lmmol)に N，N-ジメチルホルムァミ ド 0.2ml を加え、 化合物 （A) の201½(0.078咖01) の N， N-ジメチルホルムアミ ド溶液 0.5ml を加え、 アルゴン雰囲気下— 2 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応溶液 に、 3— t一ブトキシカルボニルメ トキシー 4—メ トキシ桂皮酸の p—二ト 口フエニルエステル 41mg(0.096mol)の N，N-ジメチルホルムァミ ド溶液 0.5ml を加え、 - 20 °Cから 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.2M リン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （20ml， クロ口ホルム ： メタノール = 50:1) で精製し、 化合物 3 5を 35mg( 収率：82%) 得た。
化合物 3 5の理化学的性質は以下の通りである。
JH-N R (270MHz, CDCh) ά (ppm) ;10.61(1Η， br), 7.65(1Η， d， J=15.2Hz), 7.15 (lH,dd, J=8.2， 1.6Hz)， 6.92(1H, d, J=2.0Hz), 6.83(1H, d， J=8.5Hz)， 6.60(1H, d，J=15.5Hz), 6.58(lH，br)， 4.52(2H，s)， 4.14(1H, d， J=10.9Hz)， 4.09(1H， m), 3.86(3H, s), 3.75(3H, s), 3.49(1H, m), 2.54(3H, s), 2.31(1H， dd， J=7.6， 3.3Hz), 1.55(9H,s), 1.25(1H, dd, J=4.6, 3.4Hz)
IR(KBr) リ（cm );1751， 1701， 1616， 1512, 1458, 1392, 1294, 1142 FABMS(m/z);549(M+H) + 実施例 3 6 化合物 3 6の合成
実施例 3 5で得られた化合物 3 5の 99mg(0.18rmnol)にァセトニトリル 5ml， 48%臭化水素酸 0.155ml を加え、 室温で 1時間撹拌した。 この反応混合物に 1 規定臭化水素酸を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫 酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 5ml に溶解し、 -78 °Cで P—ニトロフヱニル クロ口ホルメート 109mg(0.54 mmol) 、 引き続きトリェチルァミン 0.076ml(0.54mmol)を加え 1時間撹拌し た。 この反応液に 50% ジメチルァミ ン水溶液 0.162ml(1.8mmol)を加え、 -78 °Cから 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.2Mリン酸緩衝液 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （30ml， クロ口ホルム ： メタノール = 20:1) で精製し、 化合物 3 6のエステル体を 44mg (収率：35%) 得た。 このエステル 体 30mg (0.043mmol) にエチレンジクロライ ド 1ml, トリフルォロ酢酸 0.051ml を加え、 8 0°Cで 24時間撹拌した。 この反応混合物に 1規定臭化 水素酸を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （30ml， クロ口ホルム： メタノール： 酢酸 =100:10:1) で精製し、 化合物 3 6を 23mg( 収率： 83%) 得た。
化合物 3 6の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 12.01(1H， br)， 8.02(1H, br), 7,51(lH，d， J=15.1Hz), 7.26(1H, br d，J=8.5Hz)， 7.17(1H, br s)， 6.97(1H, d, J=15.1Hz), 6.96(1H， d， J=8.5Hz)， 4.50(1H， m), 4.38 (2H, m), 4.30(2H, s), 3.84(3H, s), 3.8K3H, s), 3.78(2H, br), 3.15(3H, s)， 2.96(3H, s), 2.65(3H, s)
IR(KBr) リ（cm —り； 1701， 1585, 1437, 1416, 1317, 1267, 1169
FABMS(m/z);645, 643 (M+H) + 実施例 37 化合物 37の合成
60%水素化ナトリゥム 10mg(0.25圆 ol)に N，N-ジメチルホルムァミ ド 0.5ml を加え、 化合物 （A) 50mg (0.19誦 ol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド溶液 1.5ml を加え、 アルゴン雰囲気下— 2 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応溶液 に、 3— t一ブトキシカルボニルアミノー 4—メ トキシ桂皮酸の p—二トロ フエニルエステル 103mg(0.25mol)の N，N-ジメチルホルムアミ ド溶液 2.0ml を 加え、 — 2 0 °Cから 0 °Cで 2時間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0. 2M リン酸緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で 洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物 をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 （30ml， クロ口ホルム ： メタノール = 80 : 1) で精製し、 化合物 3 7の t-ブトキシカルボニル（Boc) 体を 98mg( 収 率： 97%) 得た。
化合物 3 7の Boc 体の理化学的性質は以下の通りである。
JH-NMR (270MHz, CDCb) δ (ppm)； 10. 76(1H， br)， 8. 37(1H, br), 7. 78(1H, d, J= 15. 5Hz), 7. 17(1H, dd, J=8. 6, 2. 3Hz), 7. l KlH, br s)， 6. 84(1H， d， J=8. 6Hz)， 6. 79(1H, br), 6. 74(1H, d, J=15. 5Hz), 4. 24(1H， d， J=10. 5Hz)， 4. 16(lH，dd，J =10. 4, 3. 9Hz), 3. 92(3H，s)， 3. 82(3H, s), 3. 54(1H, m), 2. 60(3H, s), 2. 36 (1H, dd, J=7. 5， 3. 3Hz), 1. 54(9H， s)， 1. 32(1H, dd, J=4. 0， 3. 3Hz)
IR(KBr) リ（cm —】）；1705, 1614, 1531， 1390, 1261, 1219, 1157
FAB S(m/z) ; 534(M+H) +
化合物 3 7の Boc 体の 30mg(0. 056國 ol) をエチレンジクロライ ド 3mlに溶 解し、 48% 臭化水素酸 0. 1ml を加え 5 0 °Cで 2時間撹拌した。 この反応混合 物に飽和炭酸水素ナトリウム水を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロロホ ルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮し た。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （30ml, クロ 口ホルム： メタノール = 40 : 1) で精製し、 化合物 3 7を 12mg( 収率：49%) 得 た。
化合物 3 7の理化学的性質は以下の通りである。
'H-NMR (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 12. 40(1H, br), 7. 53(1H, d, J=15. 5Hz), 7. 03(1H, d, J=1. 7Hz), 6. 96 (1H, dd， J=8. 3， 1. 8Hz)， 6. 88 (1H， d， J=8. 3Hz)， 6. 83(lH, br), 6. 76(1H， d， J=15. 5Hz)， 4. 88(2H, s), 4. 30 (1H, d, J=10. 5Hz), 4. 22(lH，dd， J=10. 4， 4. 9Hz), 3. 85(3H，s)， 3. 76(3H, s), 3. 48(1H, m), 2. 50 (3H, s), 2. 1 K1H, dd, J=7. 3, 4. 0Hz), 1. 35(1H, dd, J=4. 6, 3. 3Hz)
IR(KBr) リ（cm — ； 1703， 1612, 1514, 1446， 1390, 1271, 1217, 1111 FAB S(m/z);434( +H) + 実施例 3 8 化合物 3 8の合成
実施例 3 7で得られた化合物 3 7の Boc 体の 30mg(0.056mmol) をァセトニ トリル 3mlに溶解し、 48%臭化水素酸 0.015ml を加え、 0°Cで 1時間撹拌し た。 この反応混合物に p H 4の酢酸緩衝液を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた 粗生成物を塩化メチレン 3ml に溶解し、 一 7 8°Cでメチルクロ口ホルメート 0.013ml (0.17mmol) 、 引き継きトリェチルァミン 0.024ml (0, 17画 ol) を加え
1時間撹拌した。 この反応混合物に pH 4の酢酸緩衝液を加え、 クロ口ホル ムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウム で乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー
(クロ口ホルム ： メタノール = 80:1) で精製し、 化合物 3 8の Boc 体を 32mg ( 収率： 85%) 得た。 この Boc 体 25mg(0.037闘 ol) にエチレンジクロライ ド 2 ml, 48%臭化水素酸 0.065ml を加え、 8 0でで 1時間撹拌した。 この反応混合 物に p H 7のリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム 層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 10:1) で精製し、 化合物 3 8を 13mg( 収率： 61%) 得た。
化合物 3 8の理化学的性質は以下の通りである。
1 H - NMR (270MHz, CDC13)5 (ppm); 8.58 (lH，br)， 8.42(lH，br)， 7.73(1H, d, J= 15.2Hz), 7.71(1H， t， J=4.5Hz)， 7.0K2H, br)， 6.98(1H， dd， J=8.4, 2.0Hz)， 6.80(lH，d， J=8.3Hz), 6.75(1H， d, J=15.2Hz), 4.56(1H, m), 4.47(1H, br d, J= 10.6Hz)， 4.30(1H, dd, J=8.6, 8.6Hz), 3.97(3H, s), 3.95(3H, s), 3.90(3H，s)，
3.80(1H， dd, J=9.5, 2.3Hz), 3.23(1H, dd, J=9.6, 9.6Hz), 2.71 (3H, s)
IR( Br) リ（cm —');1767， 1647, 1514， 1439, 1282, 1221, 1115
FABMS(m/z);574, 572CM+H) + 実施例 3 9 化合物 3 9の合成
実施例 3 7で得られた化合物 3 7の Boc 体の 29mg(0.054譲 ol) にァセトニ トリル 3ml， 48%臭化水素酸 0.02mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 この反応 混合物に 1 規定臭化水素酸を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化 メチレン 3ml に溶解し、 一 7 8°Cで p—ニトロフエニールクロ口ホルメート 33mg(0.16羅 ol)、 引き継きトリェチルァミ ン 0.023ml(0.16mmol) を加え 1時 間撹拌した。 この反応液に1^ーメチルピぺラジン0.0211111(0.1911111101) を加え、 一 7 8°Cから 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.2Mリン酸 緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を シリカゲルカラムクロマトグラフィー （30ml， クロ口ホルム ： メタノール二 20:1) で精製し、 化合物 3 9の Boc 体を 20mg( 収率： 50%) 得た。 この Boc 体 20mg(0.027mmol) にエチレンジクロライ ド 2ml、 48%臭化水素酸 0.025ml を 加え 5 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応液に飽和炭酸水素ナトリウム水を加 え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （30ml, クロ口ホルム： メタノール = 20:1) で精 製し、 化合物 3 9を 15mg( 収率: 87%) 得た。
化合物 3 9の理化学的性質は以下の通りである。
1H-N R(270MHz,CDCl3)<5(ppm); 8.80(1H, s)， 8.25(1H, br), 7.73(1H, d， J=15.2Hz), 7.02(1H, br s), 6.80 (1H， d, J=8.3Hz), 6.75 (1H, d， J=15.8 Hz), 4.57(1H, m)， 4.47(1H, br d, J=10.2Hz)， 4.30(1H, m), 3.96(3H, s)，
3.90 (3H, s)， 3.8K1H, dd， J=9.6, 2.3Hz), 3.76 (2H, br), 3.63 (2H, br),
2.68 (3H, s), 2.50 (4H, br), 2.37 (3H, s)
IR(KBr) リ（cm — ； 1699, 1646， 1589, 1514, 1437, 1408, 1284, 1257, 1219, 1151, 1095
FABMS(m/z); 642， 640 (M+H) + 実施例 4 0 化合物 4 0の合成
実施例 3 9で得られた化合物 3 9の 15mg(0.023nmiol) にメタノール lml を 加え、 6.86規定塩化水素—エタノール 0.005mlを加え 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 4 0を 16mg得た。
化合物 4 0の理化学的性質は以下の通りである。
'H-NMR (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 12.09(1H, br)， 10.64 (lH，br), 8, 10(1H， br)， 7.49(lH，d， J=15.2Hz)， 7.22(1H, br s), 7.16(1H， d, J=8.6Hz), 6.95(1H, d，J=2.9Hz)， 6.90(lH，d， J=15. lHz)， 4.42(2H, m), 4.19(lH，m)， 3.86(3H, s), 3.85(3H, s), 3.79(1H, br), 3.49(9H, br), 2.89(3H, s), 2.68(3H, s)
IR(KBr) リ（cm —');1699， 1645， 1514， 1439， 1412， 1281， 1219
FABMS(m/z);642, 640(M+H) + 実施例 4 1 化合物 4 1の合成
60 水素化ナトリウム 7.5mg (0.19隱 ol) に N， N-ジメチルホルムアミ ド 0.2ml を加え、 化合物 （A) 40mg(0.155mmol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド 溶液 1.0ml を加え、 アルゴン雰囲気下— 20°Cで 2時間撹拌した。 この反応 溶液に、 3—ジメチルァミノー 4—メ トキシ桂皮酸の p—二トロフエニルェ ステル 64mg (0.19mol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド溶液 1. Oral を加え、 - 20°Cから 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.2Mリン酸 緩衝液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィー （20ml, クロ口ホルム： メタノール = 50:1) で精製し、 化合物 4 1を 46mg( 収率： 64%) 得た。
化合物 4 1の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, CDCh) δ (ppm) ;10.73(1Η, br), 7, 77(1Η, d, J=15.5Hz), 7.22 (lH,dd, J=8.6，2.0Hz)， 7· 11(1H, d, J=2. lHz)， 6.87(1H, d, J=8.5Hz), 6.73(1H, d，J=15.5Hz), 4.23(1H, d, J=10.9Hz), 4.15(1H， dd， J=ll.0， 4.6Hz)， 3.94(3H, 2 s)， 3.82(3H, s), 3.55(lH，m)， 2.82(6H, s), 2.61(3H,s), 2.11(1H, dd, J=7.6, 3.2Hz), 1.32C1H, dd, J=4.9, 3.3Hz)
IR(KBr) リ（cm —り；1705， 1614， 1576, 1387， 1240, 1219, 1109
FABMS(m/z);462(M+H) + 実施例 4 2 化合物 4 2の合成
実施例 4 1で得られた化合物 4 1の 24mg (0.052mraol) にァセトニトリル lml， 48%臭化水素酸 0.018ml を加え、 室温で 1時間撹拌した。 この反応混合 物を減圧下濃縮した後、 得られた粗生成物を塩化メチレン 1ml, トルエン 0.5ml に溶解し、 -78 °Cで p—ニトロフエニルクロ口ホルメート 32mg (0.16 mmol) 、 引き継きトリェチルァミン 0.029ml (0.21ramol) を加え 1時間撹拌し た。 この反応液に N—メチルビペラジン 0.021niK0.19mmol) を加え、 — 7 8 でから 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.2Mリン酸緩衝液 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィ一 （30ml， クロ口ホルム： メタノール = 10:1) で精製し、 化合物 4 2を 22mg( 収率： 63%) 得た。
化合物 4 2の理化学的性質は以下の通りである。
'H-NMR (270MHz, CDCh) δ (ppm)； 8.80(1H, s), 8.25(1H, br s)， 7.79(1H， d， J=15.2Hz)， 7.26(1H, m)， 7.17 (1H， d， J=2.0Hz), 6.88(1H， d， J=8.3 Hz), 6.77C1H, d， J=15.5Hz), 4.45-4.57(2H, m), 4.32(1H, m)， 3.96(3H, s)， 3.94(3H, s)， 3.80(1H, m), 3.79 (2H, br), 3.63(2H, br), 3.23 (1H， dd, J=10.2, 9.9Hz), 2.85 (6H, s), 2.68(3H， s)， 2.50 (4H, br), 2.37(3H, s)
FABMS(m/z);670, 668 (M+H) +
IR(KBr) リ（cm — ； 1726, 1697， 1646， 1408， 1240, 1215, 1149, 1093 実施例 4 3 化合物 4 3の合成 実施例 4 2で得られた化合物 4 2の 22mg(0.033mmol) にメタノール lml を 加え、 6.86規定塩化水素- エタノール 0.006ml を加え 0 °Cで 2時間撹拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 4 3を 21mg得た。
化合物 4 3の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 12.09(lH,br), 10.55 (lH，br)， 8.10(1H， br s)，7.58(lH，d， J=15.2Hz)， 7.46(2H, br), 7.04(1H, d, J=15.2Hz), 7.03(1H, br), 4.49(4H，m)， 4.18(1H, m), 3.86(3H, s), 3.85(3H, s)， 3.79(1H, br d, J= 9.9Hz), 3.48(3H, br), 2.85(10H，s)， 2.68(3H， s)， 2.50(3H, s)
IR(KBr) リ（cm —1〉； 1716， 1697, 1647， 1510, 1434， 1414， 1246, 1217, 1095 実施例 4 4 化合物 4 4の合成
実施例 4 1で得られた化合物 4 1の 20.4mg(0.0442mmol)にァセトニトリル 1.86ml及び 48%臭化水素酸 15 1 を加え、 室温で 6 0分間撹拌した後、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.86mlに溶 解し、 0 で、 無水酢酸 12.9 zl(0.137mmol)、 4ージメチルァミノピリジン 17.3mg (0.141讓 ol)を加え、 1時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.01Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られ た粗生成物を薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 1 5 ： 1 ) で精製し、 化合物 4 4を 23.8mg (収率 92%) 得た。
化合物 4 4の理化学的性質は以下の通りである。
JH-N R (270MHz, CDC ) δ (ppm) ;9.33(1Η, brs)， 8.29(1Η, brs), 7.80(1Η, d， J= 15.2Hz), 7.24(lH，d， J=9.2Hz)， 7.16(1H, s), 6.87(1H， d， J=8.6Hz)， 6.78(1H， d，J=15.5Hz)， 4.54(lH,br)， 4.48(1H， d， J=ll.2Hz)， 4.33(1H, brt, J=8.9Hz), 3.95(3H，s)， 3.93(3H，s)， 3.80(1H, brd, J=7.6Hz), 3.23(1H， dd， J=10.2， 9.9 Hz), 2.84(6H,s), 2.56(3H，s)， 2.34(3H,s)
FAB S(m/z);586, 584(M+H)+ I (KBr) υ (cm -り； 1767， 1697, 1645， 1508， 1435， 1414, 1321, 1246， 1190, 1088， 1028 実施例 4 5 化合物 4 5の合成
実施例 4 4で得られた化合物 4 4の 20. 4mg(0. 0349讓 ol)に乾燥させた酢酸 ェチル 1. 7ml を加え、 6. 86規定塩化水素—エタノール溶液 10. 17 μ. \ を加え、 室温で 3時間撹拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 4 5を 24. 6mg得 ナこ。
化合物 4 5の理化学的性質は以下の通りである。
1H-NMR(270 Hz, DMSO- d6 ) ό" (ppm)； 12. 07(1H, s)， 8. 06(1H, brs), 7. 95(1H， br)， 7. 80-7. 83(lH, br), 7. 63(1H, d, J=15. 5Hz), 7. 27(1H， d， J=8. 6Hz)， 7. 15(1H, d，J=15. 2Hz)， 4. 43-4. 53C3H, br), 3. 98(3H, s), 3. 85(3H, s), 3. 79(1H, br), 3. 09(6H，s)， 2. 66(3H, s), 2. 39(3H, s)
IR(KBr) リ (cm - ； 1759， 1693, 1651， 1514, 1437, 1414， 1277, 1203, 1090, 1014 実施例 4 6 化合物 4 6の合成
60%水素化ナトリウム 6. 4mg (0. 16mmol) に N, N-ジメチルホルムアミ ド 0. 3ml を加え、 化合物 （A) 34mg(0. 13圃 ol)の N，N-ジメチルホルムアミ ド溶 液 0. 9ml を加え、 アルゴン雰囲気下一 2 0 °Cで 2時間撹拌した。 この反応溶 液に、 3—ジェチルアミノ— 4—メ トキシ桂皮酸の p—二トロフエニルエス テル 58mg (0. 16mol) の N， N-ジメチルホルムアミ ド溶液 0. 5ral を加え、 -20 °Cから 0 °Cで 2時間撹拌した。 この反応混合物に p H 7の 0. 2Mリン酸緩衝液 を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 酢酸ェチル層を飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （30ml, クロ口ホルム ： メタノール = 50 : 1 ) で精 製し、 化合物 4 6を 55mg( 収率: 87%) 得た。
化合物 4 6の理化学的性質は以下の通りである。
1H-NMR(270MHz, CDCh ) δ (ppm) ; 10. 39(1H, br), 7. 76(1H， d, J=15. 5Hz), 7. 25 (lH，dd， J=8.6, 1.9Hz)， 7.11(1H， d, J=2.0Hz), 6.86(1H， d， J=8.6Hz), 6.70(1H， d， J=15.5Hz)， 6.67(1H, br s), 4.22(1H, d, J-10.9Hz), 4.15(1H, dd, J=10.9, 4.6Hz), 3.90(3H,s), 3.82(3H， s)， 3.54(1H, m), 3.19(4H， q， J=7.3Hz)， 2.60 (3H，s)， 2.36(lH，dd， J=7.6，3.6Hz)， 1.32(1H, dd, J=5.3, 3.5Hz), 1.05(6H, t, J=7.0Hz)
IR(KBr) リ （cm — ；1701， 1616, 1508， 1389, 1255, 1109
FAB S(m/z);490( +H) + 実施例 4 7 化合物 4 7の合成
実施例 4 6で得られた化合物 4 6の 16mg (0.033mmol)にァセトニトリル 1.5ml 及び 48%臭化水素酸 0.06mlを加え、 室温で 1時間撹拌した。 この反応 混合物に 1規定臭化水素酸を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層 を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化 メチレン 1.5ml に溶解し、 一 7 8°Cでメチルクロ口ホルメート 0.008mK0.10 隱 ol) 、 引き続きトリェチルァミン 0.014ml (0.10画 ol) を加え 1時間撹拌し た。 この反応混合物に pH 7の 0.2Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥 後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフ ィ一 （20ml, クロ口ホルム ： メタノール = 80:1) で精製し、 化合物 4 7を 17 mg( 収率： 82%) 得た。
化合物 4 7の理化学的性質は以下の通りである。
'H-NMR (270MHz, CDCh) 5 (ppm); 8.63(lH，br)， 8.43(lH,br), 7.78 (1H, d, J= 15.6Hz), 7.29 (1H， dd， J=8.9， 2.0Hz)， 7.17 (1H， d， J=2.0Hz)， 6.88(1H, d, J= 8.6Hz), 6.75(1H, d, J=15.5Hz), 6.74(1H, br s), 4.56(lH,m)， 4.50(lH，dd，J =10.5， 1.7Hz)， 4.34 (1H， dd， J=10.4， 10.4Hz), 3.97 (3H， s)， 3.95(3H, s), 3.9K3H, s), 3.8K1H, dd, J=6.7, 2.3Hz), 3.25(1H, dd, J=6.7, 6.7Hz), 3.21 (4H， q， J=6.9Hz)， 2.71 (3H, s)， 1.06(6H, t， J=7.0Hz)
IR(KBr) i (cm -Οίΐδθθ, 1653， 1645, 1591， 1506, 1412， 1257 FABMS(m/z);629, 627(M) + 実施例 4 8 化合物 4 8の合成
実施例 4 6で得られた化合物 4 6の 20mg (0.041mmol) にァセトニトリル 2ml 及び 48%臭化水素酸 0. lml を加え、 室温で 1時間撹拌した。 この反応混 合物に 1規定臭化水素酸を加えクロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メ チレン 2ml に溶解し、 0°Cでビス （p—ニトロフエニル） カーボネイ ト 38mg (0.125瞧 ol) 、 引き続きトリェチルァミン 0.018ml(0.13mmol) を加え 2時間 撹拌した。 この反応液に N—メチルビペラジン 0.023ml(0.17國 ol) を加え、 0°Cで 2時間撹拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.2Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸 ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィー （30ml, クロ口ホルム： メタノール = 20:1) で精製し、 化合物 4 8を 14mg( 収率: 50%) 得た。
化合物 4 8の理化学的性質は以下の通りである。
^-NMR (270MHz, CDCh) δ (ppm)； 8.78(1H, s), 8.25 (1H, br s)， 7.79(1H, d， J=15.2Hz), 7.28 (1H， m), 7.17(1H， d， J=2.0Hz)， 6.89 (1H， d， J=8.6 Hz), 6.76(1H, d， J=15.5Hz), 4.58(1H, m)， 4.47 (1H， br d， J=10.6Hz), 4.31 (1H， m), 3.96 (3H, s)， 3.9K3H, s)， 3.82(1H, m), 3.79 (2H, br), 3.63 (2H, br), 3.2K4H, q, J=6.9Hz), 2.69(3H, s)， 2.51(4H, br), 2.37 (3H， s)， 1.07C6H, t, J=6.9Hz)
IR(KBr) リ（cm —リ； 1697, 1652， 1591， 1506, 1408， 1292, 1259, 1217, 1093 実施例 4 9 化合物 4 9の合成 .
実施例 4 8で得られた化合物 4 8の llmg(0.016隨 ol) にエタノール lml を 加え、 6.86規定塩化水素一エタノール 0.004ml を加え 0 °Cで 1時間撹拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 4 9を 13mg得た。
化合物 4 9の理化学的性質は以下の通りである。
'H-NMR (270MHz, D S0-d6) δ (ppm)； 12.19(1H， br)， 10.88 (1H， br)， 8.10 (2H, br)， 7.60 (lH.br d， J=8.6Hz)， 7.40 (lH，br s)， 7.24(lH,br s)， 7.00(1H， br)， 4.58 (3H, m), 3.85(6H，s)， 3.81 〜3.26(6H，m), 3.2K4H, q, J=7.2Hz), 2.88 (4H, br)， 2.69(3H, s)， 2.51 (4H， br), 2.37(3H, s)， 1.07(6H, t， J=7.0Hz) IR(KBr) リ（cm — υ;1714， 1645, 1435, 1417, 1410， 1255, 1219
FABMS(m/z);698, 696C +H) + 実施例 5 0 化合物 5 0の合成
実施例 4 1で得られた化合物 4 1の 32.2mg(0.0698mmol)にァセトニトリル 2.94ml及び 35%塩酸 18.2^1 を加え、 室温で 6 0分間攪拌した。 次に、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 2.9½1に溶 解し、 0 °Cで、 無水酢酸 20.4 / 1(0.216MIO1)、 4—ジメチルァミノピリジン 27.2mg (0.223瞧 ol) を加え、 2時間攪拌した。 この反応混合物に pH 7の 0.01Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽 和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られ た粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 1 5 ： 1 ) で精製し、 化合物 5 0を 26.3mg (収率 70%) 得た。
化合物 5 0の理化学的性質は以下の通りである。
!H-N R (270MHz, CDC13) δ (ppm) ;9.62(1Η, brs), 8.29(1Η， brs), 7.79(1Η， d， J= 15.5Hz), 7.23(1H, d, J=9.6Hz), 7.15(1H, s), 6.86(1H, d, J=8.6Hz), 6.78 (1H, d, J=15.2Hz), 4.41-4.54(1H, br), 4.50(1H， d， J=9.9Hz)， 4.32(1H， dd， J=9.2， 8.2Hz), 3.92(6H, s), 3.85-3.90(1H, m), 3.35(1H, dd, J=10.2, 10.2Hz), 2.83 (6H，s)， 2.53(3H, s), 2.32(3H, s)
FABMS(m/z);542, 540 ( +H) +
IR(KBr) v (cm —');1697， 1643, 1591， 1510， 1437, 1414, 1242, 1190, 1115， 1090 実施例 5 1 化合物 5 1の合成
実施例 5 0で得られた化合物 5 0の 18.3mg(0.0339minol)に乾燥させた酢酸 ェチル 1.52mlを加え、 6.86規定塩化水素—エタノール溶液 9.9 (i \ を加え、 室温で 2時間 50分攪拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 5 1を 20.0 mg得た。
化合物 5 1の理化学的性質は以下の通りである。
!H-N R (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 12.09(1H, brs), 8.07(1H, brs), 8.03(1H, brs), 7.85(1H, d, J=7.9Hz), 7.63 (1H, d, J-15.5Hz), 7.30(1H, d， J=8.6Hz)， 7.17(lH,d， J=15.5Hz)， 4.38- 4.52(3H，m)， 3.99(3H, s), 3.91 (1H， brd， J=9.2 Hz), 3.84 (3H，s)， 3.56(1H, dd, J=9.9, 9.3Hz)， 3.12(6H, s), 2.66(3H, s), 2.39(3H, s)
IR(KBr) υ (cm );1693, 1651， 1516， 1470, 1435, 1414， 1277, 1203, 1190， 1090 実施例 5 2 化合物 5 2の合成
化合物 4 1の 28.5mg(0.0618讓 ol)にァセトニトリル 1.5ml 及び 5 %臭化水 素酸一メタノール溶液 300mg を加え、 室温で 5 0分間攪拌した。 次に、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.48mlに溶 解し、 -78 でで、 ρ—二 ト ロフエニルクロ口ホルメー ト 37.4mg(0.185瞧 ol) 、 トリェチルァミン25.8 1(0.18511111101)を加ぇ、 4 0分間攪拌した。 次に、 この溶液に、 1 ーメチルヒドラジン 16.4 K0.309mmol)を加え、 -78 でから 0 でで、 1時間 3 0分攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 1 5 ： 1 ) で精製し、 化合物 5 2を 28.0mg (収率 74%) 得た。 化合物 5 2の理化学的性質は以下の通りである。
JH-NMR (270MHz, CDCU) δ (ppm) ;9.92-10.16(1Η, br), 8.24(1Η， brs), 7.80(1Η， d, J=15.2Hz), 7.24 (1H, d, J=8.3Hz), 7.16 (1H, s)， 6.87 (1H， d， J=8.6Hz)， 6. 79 (lH，d, J=15. 2Hz)， 4. 45-4. 54(1H， br)， 4. 47(1H， d， J=9. 6Hz)， 4. 40(1H, dd， J=10. 2, 9. 2Hz)， 3. 94(3H, s), 3. 93(3H, s), 3. 77(1H, dd, J-9. 5, 1. 9Hz), 3. 28 (3H, br), 3. 20(1H， dd, J=9. 9， 9. 9Hz)， 2. 84(6H，s)， 2. 30 (3H, s)
FABMS(m/z) ; 616, 614CM+H) +
IR(KBr) υ (era ）；1697， 1686, 1647， 1508， 1437, 1414， 1246, 1219, 1188， 1159, 1111 実施例 5 3 化合物 5 3の合成
実施例 5 2で得られた化合物 5 2の 18. 0mg(0. 0293圆 ol)に乾燥した酢酸ェ チル 2. 0ml を加え、 5%臭化水素酸—メタノール溶液 142mg を加え、 -20 で 1時間攪拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 5 3を 20. 7mg得た。 化合物 5 3の理化学的性質は以下の通りである。
'H-N (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 12. 02(1H, brs), 8. 12(1H, brs), 7. 97(1H， brs)， 7. 83 (1H, d， J=8. 2Hz)， 7. 63(1H， d， J=14. 8Hz)， 7. 29(1H, d, J=8. 6Hz), 7. 17(lH，d， J=15. 2Hz)， 4. 40- 4. 58(3H， br)， 3. 99(3H, s), 3. 85(3H, s), 3. 81 (lH，brd， J=10. 0Hz)， 3. l l (6H, s), 2. 67(3H, s)
IR(KBr) リ (era - 1 ) ; 1650， 1645, 1516, 1464, 1435, 1416, 1279, 1219， 1190， 1159, 1107, 1092 実施例 5 4 化合物 5 4の合成
化合物 4 1の 40. 0mg(0. 0867mraol)にァセトニトリル 2. 10ml及び 5 %臭化水 素酸一メタノール溶液 421mg を加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 次に、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 2. 10mlに溶 解し、 -20 てで、 ニコチン酸 32. 0mg(0. 260mmol) 、 ジシクロへキシルカルボ ジイミ F53. 7nig(0. 260iMol) を加え、 5分間攪拌した。 次に、 この溶液に 4 ージメチルアミノピリジン 31. 8mg(0. 260mmol ) を如え、 -20 °Cから 0 °Cで 3 時間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 ク ロロホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得ら れた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール =25
： 1 ) で精製し、 化合物 5 4を 47.½g (収率 84%) 得た。
化合物 5 4の理化学的性質は以下の通りである。
^-NMR (270MHz, CDCh) δ (ppm) ;11.79(1Η, brs)， 9.27(1Η, s)， 8.67(1Η， brs),
8.29(lH，s)， 8.17(lH,d， J=7.9Hz)， 7.73(1H, d, J=15.2Hz), 7.26(1H, br), 7.23(1H, d, J=8.6Hz), 7.13(1H， s), 6.86(1H, d, J=8.3Hz), 6.73(1H, d, J=15.2 Hz), 4.57-4.68(1H, m), 4.46(1H, d, J=9.9Hz)， 4.3K1H, dd, J=10.2, 9.2Hz),
3.97(3H, s), 3.92(3H, s), 3.85(1H, dd, J=9.9, 2.4Hz), 3.26(1H, dd, J=9.9, 9.9Hz), 2.83(6H, s), 2.71(3H,s)
FAB S(m/z);649, 647C +H) +
IR( Br) υ (cm - ；1697， 1647， 1591， 1508， 1437, 1410, 1267, 1246, 1217, 1192, 1093 実施例 5 5 化合物 5 5の合成
実施例 5 4で得られた化合物 5 4の47.41^(0.073211111101)に乾燥した酢酸ェ チル 2.6ml を加え、 5 %臭化水素酸—メ夕ノール溶液 355mg を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 5 5を 51.8mg得た。 化合物 5 5の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, D S0-d6) δ (ppm)； 12.16(1H, s), 9.37(lH，s)， 8.96 (lH，d，J=
4.3Hz), 8.57(lH,dt, J=7.9, 2. OHz), 8.23(1H, brs), 8.12(1H, brs), 7.93(1H, d, J=8.3Hz), 7.73(1H, dd, J=7.9, 5. OHz), 7.65(1H, d, J=15.2Hz), 7.35(lH，d， J=8.9Hz), 7.22(1H, d, J=15.2Hz), 4.47-4.60 (3H, br), 4.02(3H， s)， 3.86 (3H，s)， 3.84(1H, dd, J=10.6, 2.6Hz), 3.5K1H, dd, J=9.6, 8.6Hz), 3.18(6H， s)， 2.64(3H, s)
IR( Br) リ (cm - ； 1686， 1647, 1516, 1466, 1458， 1437, 1414， 1279, 1219， 1097 実施例 5 6 化合物 5 6の合成 化合物 4 1の 30. Omg(0. 065mmol ) にァセトニトリル 1. 58ml及び 5 %臭化水 素酸一メタノール溶液 316mg を加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 次に、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1. 58mlに溶 解し、 -20 でで 4 —ジメチルァミノ安息香酸 32. 2mg(0. 195mmol ) 、 ジシクロ へキシルカルポジイミ ド 40. 2mg(0. 195i io l ) を加え、 5分間攪拌した。 次に、 この溶液に 4ージメチルァミノピリジン 23. 8mg(0. 195mraol) を加え、 -20 °C から室温で 5時間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃 縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタ ノール = 4 0 ： 1 ) で精製し、 粗生成物を 57. 8mg得た。 次に、 高速液体クロ マト分取 （ァセトニトリル：水 = 9 0 ： 1 0 ) で精製し、 化合物 5 6を 27. 2 mg (収率 61 % ) 得た。
化合物 5 6の理化学的性質は以下の通りである。
' H-N R (270MHz, CDCh ) δ (ppm) ; 9. 50(1Η, brs), 8. 27(1Η, brs), 7. 90 (2Η, d， J= 9. 2Hz), 7. 73(1H, d, J=15. 2Hz), 7. 23(1H, d, J=8. 6Hz), 7. 15(lH，s)， 6. 86(1H, d, J=8. 6Hz), 6. 74(1H, d, J=15. 2Hz), 6. 50(2H， d, J=8. 9Hz)， 4. 48- 4. 58(1H， m)， 4. 44(lH，d， J=10. 2Hz)， 4. 27(1H， dd， J=10. 6, 8. 4Hz), 3. 94(3H, s), 3. 92(3H, s), 3. 81 (lH，dd， J=9. 6，2. 3Hz)， 3. 20(1H, dd， J=10. 2， 9. 9Hz)， 3. 00(6H，s)， 2. 83(6H, s), 2. 48(3H, s)
FABMS(m/z) ; 691, 689(M+H) +
IR(KBr) υ (cm -り； 1697， 1686, 1647, 1606, 1508, 1437, 1412， 1269, 1182， 1090 実施例 5 7 化合物 5 7の合成
化合物 4 1の 30. 0mg(0. 065mmol) にァセトニトリル 1. 58ml及び 5 %臭化水 素酸一メタノール溶液 316mg を加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 次に、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1. 58mlに溶 解し、 -20 でで 3 —アミノビラジン一 2—カルボン酸 27. lmg (0. 195mmol) 、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 40.2mg(0.195隱 ol) を加え、 5分間攪拌 した。 次に、 この溶液に 4—ジメチルァミノピリジン 23.8mg (0.195mmol) を加え、 -20 °Cから室温で 4時間 3 0分攪拌した。 この反応混合物に飽和炭 酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層 を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウ ムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー
(クロ口ホルム： メタノール = 2 5 : 1 ) で精製し、 化合物 5 7を 36.2mg
(収率 84%) 得た。
化合物 5 7の理化学的性質は以下の通りである。
JH-NMR (270MHz, CDC ) 5 (ppm)； 11.47(lH，s)， 8.32(1H, brs), 8.18(lH,d，J= 2.3Hz), 7.79(1H, d, J=2.3Hz), 7.75(1H, d, J=16.8Hz), 7.21 (1H, dd, J=7.3, 1.7Hz), 7.14(1H, d, J=2.0Hz), 6.86(1H， d， J=8.3Hz), 6.73(1H, d, J=15.2Hz), 6.10-6.70(2H，br)， 4.48-4.59(1H， m)， 4.45(1H, d, J=10.9Hz), 4.29(lH，dd， J=9.6， 9.2Hz)， 3.92(3H, s), 3.89(3H，s)， 3.79(1H， dd， J=9.6， 2.0Hz)， 3.22 (lH,dd，J=10.2， 10.2Hz), 2.83(6H, s), 2.59(3H, s)
FABMS(ra/z);665, 663C +H) +
IR(KBr) υ (cm -1) ;1647， 1637, 1595， 1508, 1437, 1410, 1298, 1246, 1221, 1192， 1092 実施例 5 8 化合物 5 8の合成
実施例 5 7で得られた化合物 5 7の23.811^(0.035911111101)に乾燥した酢酸ェ チル 1.65mlを加え、 5 %臭化水素酸—メタノール溶液 177mg を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 5 8を 26. ½g得た。 化合物 5 8の理化学的性質は以下の通りである。
JH-NMR (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ;12.13(lH，s)， 8.4K1H, d, J=2.3Hz), 8.14 (2H,brs), 8.07 (1H， d， J=2.0Hz), 7.94 (1H, d， J=8.6Hz)， 7.66(1H， d， J=15.2 Hz), 7.43(3H, br), 7.35(1H, d, J=15.2Hz), 7.2K1H, d, J=15.2Hz), 4.13-4.4 1(3H, m), 4.02(3H, s), 3.86(3H，s)， 3.84(1H, brd, J=11.2Hz), 3.18 (6H， s), 2, 62(3H, s)
IR(KBr) υ (cm -り； 1689， 1645， 1601, 1516, 1437， 1414， 1279， 1219， 1190， 1095 実施例 5 9 化合物 5 9の合成
化合物 4 1の 40.0mg(0.0867mmol)にァセトニトリル 2.11ml及び 5 %臭化水 素酸一メタノール溶液 421mg を加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 次に、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 2.11mlに溶 解し、 -78 °Cで p—二トロフエニルクロ口ホルメート 52. Omg (0.258mmol)、 トリェチルァミン 36.0 l(0.258mmol)を加え、 3 0分間攪拌した。 次に、 こ の溶液に、 1—アミノー 4ーメチルビペラジン 51.8〃l(0.430mmol)を加え、 0 °Cから室温で 7時間 3 0分攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸 水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホル ム： メタノール = 5 ： 1 ) で精製し、 化合物 5 9を 27.7mg (収率 47%) 得た。 化合物 5 9の理化学的性質は以下の通りである。
'H-NMR (270MHz, CDC13) (5 (ppm)； 10.08(1H, brs)， 8.24UH, s), 7.77(1H, d, J= 15.2Hz), 7.25 (1H， dd, J=8.7， 1.7Hz)， 7.15 (1H, d, J=1.7Hz), 6.86(1H, d, J= 8.6Hz), 6.75(lH，d， J=15.2Hz), 4.45- 4.55(1H， m)， 4.42 (1H, d, J=11.2Hz), 4.26(lH,dd， J=10.2，8.9Hz)， 3.92(3H, s)， 3.89(3H，s)， 3.74 (1H， dd， J=8.9， 1.9Hz)， 3.17(1H, dd, J=9.9, 9.9Hz), 2.96(4H, br), 2.83(6H, s), 2.56(3H, s)，
2.49(4H，br)， 2.23(3H, s)
FABMS(m/z);685, 683 ( +H) +
IR(KBr) υ (cm - ； 1697, 1645, 1591, 1508， 1446, 1414， 1246, 1215， 1190， 1088 実施例 6 0 化合物 6 0の合成
実施例 5 9で得られた化合物 5 9の 27.7mg(0.0405画 ol)に乾燥した酢酸ェ チル 1.82mlを加え、 5 %臭化水素酸一メタノール溶液 262mg を加え、 室温で 6 0分間攪拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 6 0を 31. 3mg得た。 化合物 6 0の理化学的性質は以下の通りである。
]H-NMR (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 12. 09(1H， s)， 9. 53(1H, br), 9. 48(1H， s)， 8. 03(2H, brs), 7. 85(1H， d， J=7. 9Hz)， 7. 63(1H, d, J=15. 2Hz), 7. 31 (lH, d，J= 8. 3Hz), 7. 18C1H, d, J=15. 2Hz), 4. 39-4. 58(3H, m), 4. 00(3H, s), 3. 85(3H, s),
3. 80(1H, dd, J=9. 4, 2. 8Hz), 3. 45(4H, br), 3. 14(6H，s)， 3. 08-3. 25(5H, br),
2. 82 (3H, d， J=4. 3Hz)， 2. 66(3H, s)
IR(KBr) υ (cm -リ； 1743， 1689， 1649, 1516, 1464, 1435， 1416, 1279, 1219， 1190, 1094 実施例 6 1 化合物 6 1の合成
化合物 4 1の 30. 0mg(0. 065mmol) にァセトニトリル 1. 58ml及び 5 %臭化水 素酸一メタノール溶液 316mg を加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 次に、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1. 58mlに溶 解し、 -78 °Cで ρ—ニトロフエニルクロ口ホルメ一ト 39. 3mg (0. 195mmol )、 トリェチルァミン 27. 2〃 1 (0. 195難 ol)を加え、 4 0分間攪拌した。 次に、 こ の溶液に、 1， 1—ジメチルヒドラジン 24. 7〃l (0. 325mmol)を加え、 -20 °C から室温で 3時間 4 0分攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素 ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減 圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホル ム： メタノール = 2 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 6 1を 21. 9mg (収率 54% ) 得 た。
化合物 6 1の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, CDCU) δ (ppm) ; 9. 78(1Η, brs), 8. 23(1Η, brs), 7. 80(1Η， d， J= 15. 2Hz), 7. 25 (1H, dd, J=6. 3, 2. 0Hz), 7. 16(1H, d, J=2. 0Hz), 7. 13 (lH，br)， 6. 87(1H, d, J=8. 6Hz), 6. 77(1H, d, J=15. 2Hz), 4. 42- 4. 52(1H, m)， 4. 4K1H, d, J=9. 6Hz), 4. 26(lH，dd, J=9. 9， 8. 9Hz), 3. 93(3H, s), 3. 87(3H, s), 3. 72(1H, brd, J=6.6Hz), 3.16(1H， dd， J=9.2， 8. lHz)， 2.84(6H, s)， 2.64(6H, s)， 2.48 (3H, s)
FABMS(m/z);630, 628 ( +H) +
IR(KBr) u (cm — ； 1734， 1697， 1645, 1591， 1508， 1458, 1437, 1414， 1246, 1217, 1190, 1098
実施例 6 2 化合物 6 2の合成
実施例 6 1で得られた化合物 6 1の 15.8mg(0.0251mmol)に乾燥した酢酸ェ チル 1.13mlを加え、 5 %臭化水素酸—メ夕ノール溶液 122mg を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 6 2を 18.2mg得た。 化合物 6 2の理化学的性質は以下の通りである。
Ή-N R (270MHz, D SO-de) δ (ppm)； 12.08(1H, s), 9.17 (1H， brs)， 8.02 (2H， brs), 7.87(1H, d, J=8.9Hz), 7.64(1H， d， J=15.2Hz)， 7.32 (1H， d， J=8.9Hz), 7.18(lH,d, J=15.5Hz)， 4.39-4.58 (3H, m), 4.0K3H, s), 3.84 (3H， s)， 3.80 (lH，dd， J=9.9,2.6Hz), 3.15(6H, s), 2.65(6H, s), 2.61(3H，s)
IR(KBr) u (cm —り； 1749， 1695， 1684, 1647, 1516， 1471, 1437， 1414, 1277, 1219， 1095 実施例 6 3 化合物 6 3の合成
化合物 4 1の 30.0mg(0.065隱 ol) にァセトニトリル 1.58ml及び 5 %臭化水 素酸一メタノール溶液 316mg を加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 次に、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.40mlに溶 解し、 -78 °Cで p—ニトロフエニルクロ口ホルメート 39.3mg (0.195議 ol) 、 トリェチルァミン27.2〃1(0.19511111101)を加ぇ、 4 0分間攪拌した。 次に、 こ の溶液に、 1, 2—ジメチルヒドラジン · 2塩酸塩 43.2mg(0.325匪 ol) 、 ト リエチルァミン 90.6 ίΚΟ.65mmol) をクロ口ホルム 0.2ml に溶解し加え、 -20 で 2時間 5 0分攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム 水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナ トリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧 CT/ P /00626 下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 3 0 ： 1 ) で精製し、 化合物 6 3を 35.0mg (収率 86%) 得た。 化合物 6 3の理化学的性質は以下の通りである。
]H-NMR (270MHz, CDCh) δ (ppm);9.87(1Η, brs), 9.63(1Η, brs), 8.22(1Η， s), 7.79(1Η, d, J=15.5Hz), 7.26(1H, dd, J=8.3, 2.0Hz), 7.17 (1H， d, J=l.7Hz)， 6.88(1H, d, J=8.6Hz), 6.78(1H， d， J=15.2Hz), 4.42- 4.55(1H， br)， 4.47(1 H, d, J=10.2Hz), 4.34(1H, dd, J=9.2, 9.2Hz), 3.94(3H, s), 3.93(3H, s), 3.77(1H, dd, J=9, 6， 2.0Hz)， 3.26(3H, brs), 3.19(1H, dd, J=10.2, 9.9Hz), 2.85(6H, s), 2.69(3H，s)， 2.36(3H, brs)
FAB S(m/z);630, 628CM+H) +
IR(KBr) v (cm -】）；1697， 1647, 1591, 1508， 1458, 1435, 1414， 1246, 1219,1190, 1157, 1109 実施例 6 4 化合物 6 4の合成
実施例 6 3で得られた化合物 6 3の 25.8mg(0.0410匪 ol)に乾燥した酢酸ェ チル l，85mlを加え、 5 %臭化水素酸一メタノール溶液 199mg を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 6 4を 28.2mg得た。 化合物 6 4の理化学的性質は以下の通りである。
^-NMR (270MHz, DMS0-d6) <5 (ppm)； 12.04(lH，s)， 8.12(2H, brs), 7.92(1H, d, J=8.6Hz), 7.64(1H, d, J=15.2Hz), 7.35(1H, d, J=8.6Hz), 7.20 (1H, d, J=15.5 Hz), 4.39-4.60(3H, m), 4.02(3H, s), 3.85(3H, s), 3.8K1H, brd, J=10.7Hz), 3.19(6H，s)， 2.67(3H, s), 2.50(3H, s)
IR(KBr) υ (cm -]);1695, 1651, 1645, 1516, 1471, 1441， 1435, 1416, 1279, 1219, 1107 実施例 6 5 化合物 6 5の合成 .
化合物 4 1の 25.0mg(0.0542mmol)にァセトニトリル 1.32ml及び 5 %臭化水 素酸一メタノール溶液 351mg を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 次に、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.32ml に 溶解し、 -20 °Cで 4— (4ーメチルビペラジニルメチル） 安息香酸 38. Img (0.163mmol) 、 N—ェチル一 N' — 3—ジメチルァミノプロピルカルボジィ ミ ド '塩酸塩 31.2mg(0.163國 ol) を加え、 5分間攪拌した。 次に、 この溶液 に 4ージメチルァミノピリジン 19.9mg(0.163隱 ol) を加え、 -20 °Cから室温 で 6時間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得ら れた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール = 10
： 1 ) で精製し、 化合物 6 5を 25.0mg (収率 61%) 得た。
化合物 6 5の理化学的性質は以下の通りである。
'H-NMR (270MHz, CDCh) δ (ppm);9.27(1H， brs), 8.32(1H， brs)， 8.07 (2H, d， J= 8.3Hz), 7.73 (lH，d， J=15.2Hz)， 7.38(2H, d, J=8.2Hz), 7.22(1H， dd， J=8.2， 2.0Hz), 7.13(1H, d, J=2.0Hz), 6.86(1H, d, J=8.6Hz), 6.73(1H, d, J=15.2Hz),
4.48-4.60(1H, m), 4.45(1H， d， J=10.6Hz)， 4.29(1H, dd， J=9.5, 8.9Hz)， 3.95 (3H，s)， 3.92(3H, s), 3.80(1H, dd, J=9.6, 2.3Hz), 3.53(2H, s)， 3.21(lH，dd， J=10.2, 9.9Hz), 2.83(6H, s), 2.60(3H, s)， 2.48(8H，br)， 2.30(3H, s)
FAB S(m/z);760, 758CM+H) +
IR(KBr) υ (cm —り； 1740， 1697, 1647, 1508， 1446, 1412， 1248, 1217, 1192， 1140， 1090 実施例 6 6 化合物 6 6の合成
実施例 6 5で得られた化合物 6 5の 18.0mg(0.0237imnol)に乾燥した酢酸ェ チル 1.00mlを加え、 5 %臭化水素酸一メタノール溶液 153mg を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 6 6を 22.9mg得た。 化合物 6 6の理化学的性質は以下の通りである。
'H-NMR (270MHz,■- d6) δ (ppm);12.14(1Η, s)， 9.51(1Η， br)， 8.21 (2Η, d， J= 8.3Hz), 8.19 (lH，d， J=15.2Hz)， 7.75-7.89 (2H， br)， 7.63 (2H， d， J=8.9Hz), 7. 60 (lH，d， J=5. 9Hz)， 7. 24 (1H， d， J=8. 6Hz)， 7. 16(1H, d, J=15. 5Hz), 4. 45 -4. 58(3H, br), 3. 97(3H， s)， 3. 86(3H， s)， 3. 83 (1H， brd， J=9. 7Hz)， 3. 06(8H, br)， 2. 81 (3H, s), 2. 63(3H, s)
IR(KBr) υ (cm ；1734， 1695， 1647， 1616， 1516, 1437, 1412， 1263, 1217, 1092, 1018 実施例 6 7 化合物 6 7の合成
化合物 6の 10. 0mg(0. 0238mmol)にァセトニトリル 0. 4ml 及び 48%臭化水素 酸 5. 6 l を加え、 室温で 5 0分間攪拌した。 次に、 この反応混合物を減圧 下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 0. 26mlに溶解し、 -20 でで ニコチン酸 6. lmg(0. 0495mmol) 、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド 20. 4mg (0. 099匪 ol) を含む塩化メチレン 0. 10mlを加え、 5分間攪拌した。 次に、 こ の溶液に 4 -ジメチルァミノピリジン 6. lmg(0. 0495mraol) を加え、 -20 でか ら室温で 1 8時間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃 縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタ ノール = 2 5 : 1 ) で精製し、 化合物 6 7を 10. 9mg (収率 76% ) 得た。
化合物 6 7の理化学的性質は以下の通りである。
^-NMR (270MHz, CDCh) 5 (ppra)； 11. 44(1H， brs)， 9. 32(lH, s), 8. 73(lH，d，J= 4. 9Hz)， 8. 7K2H, s), 8. 31 (1H, s), 8. 23(1H， d， J=8. 3Hz)， 7. 64(1H， d， J=15. 5 Hz), 7. 35(1H, dd， J=7. 9， 4. 9Hz)， 6. 90(1H, d, J=15. 5Hz), 4. 59- 4. 69(1H， m), 4. 46(1H, d, J=10. 6Hz)， 4. 34(1H, dd， J=10. 6, 8. 9Hz)， 4. 06(3H, s)， 3. 97(3H, s)， 3. 86(1H, dd, J=9. 5, 2. 6Hz), 3. 31 (1H， dd， J=10. 2， 9. 9Hz)， 2. 7K3H, s) FABMS(m/z) ; 608, 606CM+H) +
IR(KBr) リ (cm -リ； 1697， 1653, 1593, 1475, 1435, 1412, 1335, 1271， 1219, 1093 実施例 6 8 化合物 6 8の合成 化合物 6の 40.0mg(0.0951mmol)にァセトニトリル 2.32ml及び 6.86規定塩化 水素一エタノール溶液 41.6〃 1 を加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 次に、 こ の反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 2.32mlに 溶解し、 -78 °Cで ρ—ニトロフヱニルクロ口ホルメート 57.5mg(0.285mmol) 、 トリェチルァミン 53 l(0.380mmol)を加え、 5 0分間攪拌した。 次に、 この 溶液に 1ーァミノ— 4ーメチルビペラジン 57.2〃 1(0.47611111101)を加ぇ，-78 から 0 °Cで 24時間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水 溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナト リウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下 濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メ 夕ノール = 6 ： 1 ) で精製し、 化合物 6 8を 19.5mg (収率 34%) 得た。
化合物 6 8の理化学的性質は以下の通りである。
JH-NMR (270MHz, CDC13) δ (ppm);9.67(1Η, brs)， 8.73 (2Η, s), 8.20(1H, brs), 7.66(lH,d， J=15.2Hz), 7.12(lH,br)， 6.90(1H, d, J=15.5Hz), 4.40- 4.47(1H， br), 4.39(1H, d, J=10.2Hz), 4.2K1H, dd, J=9.4, 8.9Hz), 4.06(3H, s), 3.88 (3H, s)， 3.85(1H, br), 3.35(1H, dd, J=10.9, 9.4Hz), 2.95(4H, br), 2.5K7H, br), 2.26(3H, s)
FABMS(m/z);600, 598 (M+H) +
IR(KBr) Ό (cm - ； 1743， 1697, 1653， 1593, 1475, 1437， 1412, 1338, 1215, 1090 実施例 6 9 化合物 6 9の合成
実施例 6 8で得られた化合物 6 8の 16.2mg(0.027lMiol)に乾燥した酢酸ェ チル 1.22ml を加え、 6.86規定塩化水素一エタノール溶液 7.9 l を加え、 -20 でで 20分間攪拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 6 9を 15.5mg 得た。
化合物 6 9の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, D S0-d6) δ (ppm)； 12.15 (1H, brs), 10.21-10.28 (lH，br)， 9.51(1H，S), 9.09(2H,s)， 8.04(lH，s), 7.60 (1H， d, J=15.5Hz)， 7.38 (1H, d, J=15. 2Hz), 4. 52C1H, d， J=10, 9Hz), 4. 31- 4. 49(2H， m)， 3. 97(3H, s), 3. 85(1H, brd， J=10. 9Hz)， 3. 83(3H, s), 3. 53(1H， dd, J=10. 4， 9. 9Hz)， 3. 05- 3. 29(8H, m)， 2. 78 (3H, brd, J=3. 3Hz), 2. 66(3H, s)
IR(KBr) u (cm -り； 1691, 1686, 1653, 1649， 1595, 1475, 1458, 1437， 1414， 1215, 1190 実施例 7 0 化合物 7 0の合成
化合物 6の 80mg(0. 190圃 ol) にァセトニトリル 4. 0ml 及び 5 %臭化水素酸 一メタノール溶液 922mg を加え、 室温で 4 0分攪拌した。 次に、 この反応混 合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 3. Oml 、 トルエン 1. 13mlの混合溶媒に溶解し、 -78 でで p —二トロフヱニルクロ口ホルメート 115mg(0. 570讓 ol)、 トリェチルァミン 106 〃 1 (0. 760誦 ol)を加え、 1時間 40 分攪拌した。 次に、 この溶液に 1一アミノー 4ーメチルビペラジン 114 a 1 (0. 95mmol )を加え、 -20 °Cから室温で 1 7時間 4 0分攪拌した。 この反応混 合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 ク ロロホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマ トグラフィ一 （クロ口ホルム： メタノール： トリエチルアミン = 9 ： 1 ： 0. 2 ) で精製し、 粗生成物を 45mg得た。 次に、 カラムクロマトグラフィー
(クロ口ホルム： メタノール： トリエチルァミン = 1 5 0 ： 1 5 ： 1 ) で精 製し、 化合物 7 0を 33. 9mg (収率 28% ) 得た。
化合物 7 0の理化学的性質は以下の通りである。
]H-N R (270MHz, CDC ) δ (ppm) ; 9. 37(1H, brs), 8. 74(2H， s)， 8. 23(1H, brs), 7. 69(1H, d, J=15. 5Hz), 6. 9K1H, d, J=15. 5Hz), 6. 70(lH, br)， 4. 50-4. 60(1H, m)， 4. 4K1H, d, J=10. 6Hz), 4. 27(1H， dd， J=9. 6， 9. 2Hz)， 4. 07(3H， s)， 3. 93 (3H, s), 3. 78 (lH，dd， J=9. 9， 2. 3Hz), 3. 22(1H, dd， J=9. 9， 9. 2Hz), 2. 97 (4H, br), 2. 61 (3H, s)， 2. 58(4H, br), 2. 30 (3H, s)
FABMS(m/z) ; 644, 642(M†H) + IR(KBr) υ (cm -り； 1703， 1695， 1651, 1593， 1473， 1456, 1435， 1412, 1338, 1271, 1215, 1190， 1090 実施例 7 1 化合物 Ί 1の合成
実施例 7 0で得られた化合物 7 0の 14. 0mg(0. 0218瞧 ol )に乾燥した酢酸ェ チル 0. 98ml を加え、 6. 86規定塩化水素—エタノール溶液 6. 4 / 1 を加え、 - 20 °Cで 2 0分間攪拌した。 この反応液にジェチルエーテルを加え減圧下濃 縮し、 化合物 7 1を 14. 4mg得た。
化合物 7 1の理化学的性質は以下の通りである。
JH-N R (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm)； 12. 13(1H， brs)， 10. 04(1H， br), 9. 50(1H, s)， 9. 09(2H, s), 8. 04(lH，s)， 7. 60(1H, d, J=15. 2Hz), 7. 37(1H, d, J=15. 5Hz), 4. 37-4. 57(2H, ra), 4. 47(1H， d， J=10. 2Hz)， 3. 97(3H, s), 3. 85(3H, s), 3. 80 (lH，brd， J=10. 8Hz), 3. 43(1H， dd， J=9. 2， 8. 6Hz)， 3. 00-3. 30(8H, m), 2. 80 (3H, s)， 2. 66(3H, s)
IR(KBr) υ (cm - ； 1736， 1697， 1653, 1595, 1473， 1458, 1411， 1340, 1219， 1092 実施例 7 2 化合物 7 2の合成
実施例 7 0で得られた化合物 7 0の 33. 9mg(0. 0528i iol )に乾燥した酢酸ェ チル 2. 0ml を加え、 5%臭化水素酸一メタノール溶液 171mg を加え、 -20 でで 2 0分間攪拌した。 この反応液にジェチルエーテルを加え減圧下濃縮し、 化 合物 7 2を 36. 8mg得た。
化合物 7 2の理化学的性質は以下の通りである。
^-N R (270MHz, DMS0-d6 ) δ (ppm)； 12. 09(1H, brs), 9. 58(1H， brs)， 9. 48(1H, brs), 9. 08(2H，s)， 8. 04(lH，s)， 7. 60 (1H， d, J=15. 8Hz)， 7. 37(1H, d, J=15. 5 Hz), 4. 37-4. 57(2H, m), 4. 47 (1H， d， J=10. 2Hz)， 3. 97(3H, s), 3. 85(3H，s)， 3. 79(1H, brd, J=9. 6Hz), 3. 00-3. 30(7H, br), 2. 80(3H, s), 2. 66(3H, s)
IR(KBr) リ (cm— ； 1747， 1697, 1653, 1595, 1475, 1437, 1414， 1340, 1219, 1093 実施例 Ί 3 化合物 7 3の合成
化合物 6の 29. 6mg(0. 0704mmol )にァセトニトリル 1. 27ml及び 5 %臭化水素 酸—メタノール溶液 342mg を加え、 室温で 4 5分間攪拌した。 この反応混合 物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1. 7ml に溶解し、 0 でで、 無水チォジグリコリ酸 28. 8mg(0. 218mmol) 、 4 —ジメチルァミノピリ ジン27. 5^(0. 225咖01 ) を加え、 0 °Cで 3時間攪拌した。 この反応混合物に p H7 の 0. 01Mリン酸緩衝液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホル ム層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタノール： 酢酸 = 8 : 1 : 0 . 1 ) で精製し、 化合物 7 3を 23. 6nig (収率 53%) 得た。 化合物 7 3の理化学的性質は以下の通りである。
JH-NMR (270MHz, CDC13+CD30D) δ (ppm) ; 8. 49 (2Η, s), 8. 06(1H， s)， 7. 24(1H, d, J=13. 2Hz), 6. 64(lH，d, J=15. 5Hz)， 4. 37- 4. 47(1H， m)， 4. 23(1H， d， J=10. 4Hz)， 4. 17(1H, dd, J=10. 9, 8. 3Hz), 3. 98(3H, s), 3. 85(3H, s), 3. 69(1H, dd, J=9. 6, 2. 3Hz), 3. 64(2H, s), 3. 34 (2H, s), 3. 24(1H, dd, J=10. 2, 8. 9Hz), 2. 47(3H, s) FABMS(m/z) ; 635, 633CM+H) +
IR(KBr) リ (cm -り； 1697, 1657, 1597, 1477, 1435, 1414， 1338， 1273, 1219， 1109 実施例 7 4 化合物 7 4の合成
化合物 6の 25. 2mg(0. 0599mmol)にァセトニトリル 1. 45ml及び 5%臭化水素酸
—メタノール溶液 291mg を加え、 室温で 50分間攪拌した。 次に、 この反応混 合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1. 0ml 、 トルエン
0. 45ml の混合溶媒に溶解し、 -78 °Cで p—二トロフヱニルクロ口ホルメ一 ト 36. 2mg(0. 180mmol) 、 トリェチルァミン 25〃 1 (0. 180mmol )を加え、 35分間 攪拌した。 次に、 この溶液に、 1 —メチルヒドラジン 15. 9〃1 (0. 3酬 ol) を 加え，- 78°Cから 0 でで 2時間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナト リウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 ク α口ホルム層を飽和炭酸 水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホル ム ： メタノール = 9 ： 1 ) で精製し、 化合物 7 4を 22.5mg (収率 66%) 得た。 化合物 7 4の理化学的性質は以下の通りである。
]H-NMR (270MHz, CDC13+CD30D) δ (ppm);8.62(2Η, s)， 8, ΙΚΙΗ, s)， 7.45(1H, d， J=15.5Hz), 6.82(1H, d, J=15.5Hz), 4.39-4.51(1H， m)， 4.34(1H, d, J=10.2Hz), 4.21(lH，dd， J=9.9， 9.2Hz)， 4.0K3H, s), 3.89(3H，s)， 3.74(1H, dd， J=9.7， 2.5Hz), 3.24C1H, dd, J=10.2, 9.9Hz), 3.11(3H, s), 2.54(3H, s)
FAB S(m/z);575, 573 (M+H) +
IR(KBr) リ (cm -り； 1697， 1653, 1593, 1475， 1433， 1412， 1338, 1271, 1219, 1161， 1111, 1090 実施例 Ί 5 化合物 Ί 5の合成
化合物 6の 30, Omg (0.0714國 ol) にァセトニトリル 1.73ml及び 5%臭化水素 酸一メタノール溶液 347mg を加え、 室温で 40分間攪拌した。 この反応混合物 を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.3ml 、 トルエン 0.43 mlの混合溶媒に溶解し、 -20 °Cで 4一 （4ーメチルビペラジニルメチル） 安 息香酸 50.2mg (0.214圃 ol)、 ジシクロへキシルカルポジイミ ド 44.2mg(0.214 mmol) を加え、 5分間攪拌した。 次に、 この溶液に 4ージメチルァミノピリ ジン26.21^(0.214咖01) を加え、 -20 °Cから室温で 2 1時間攪拌した。 この 反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し た。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を薄層ク ロマトグラフィー （クロ口ホルム ： メタノール = 6 : 1 ) で精製し、 化合物 7 5を 25.7mg (収率 50%) 得た。
化合物 7 5の理化学的性質は以下の通りである。
]H-NMR (270MHz, CDC13) δ (ppm);9.33(1Η, brs), 8.68 (2Η, s)， 8.30(1H， brs), 8.07(2H，d, J=8.3Hz)， 7.61(1H， d， J=15.5Hz)， 7.40 (2H, d, J=8.3Hz), 6.88(1H， d, J=15.2Hz), 4.48- 4.61 (lH，m), 4.42(1H, d, J=9.9Hz), 4.27(1H, dd, J=9.6,
8 o 8.9Hz), 4.04(3H，s)， 3.95(3H， s), 3.81 (1H， dd， J=9.6， 2.6Hz)， 3.54(2H, s), 3.25(lH，dd， J=10.2, 9.6Hz)， 2.60(3H, s), 2.48(8H,br)， 2.30(3H, s) FABMS(m/z);719,717(M+H) +
IR(KBr) υ (cm —り；1738， 1697, 1657, 1593, 1475， 1435， 1412， 1336, 1265, 1217, 1090 実施例 7 6 化合物 7 6の合成
実施例 7 5で得られた化合物 7 5の 24.2mg(0.0337mmol)に乾燥した酢酸ェ チル 2.46mlを加え、 5 %臭化水素酸—メタノール溶液 136mg を加え、 室温で
1 5分間攪拌した。 この反応液にジェチルエーテルを加え減圧下濃縮し、 化 合物 7 6を 26.6mg得た。
化合物 7 6の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, DMSO- d6) δ (ppm)； 12.15(1H, brs), 9.49(1H， br), 9.08 (2H, s)，
8.22 (2H， d， J=8.3Hz)， 8.16(lH，s)， 7.63 (2H， d， J=8.3Hz)， 7.60 (lH，d，J= 15.2Hz), 7.37(1H, d, J=15.8Hz), 4.41- 4.50(3H， m)， 3.97(3H, s), 3.86(3H, s)， 3.82(lH，brd， J=9.4Hz)， 2.95-3.20(3H, br), 2.82(3H， s), 2.63(3H， s) IR(KBr) υ (cm - ； 1736, 1697， 1653, 1593, 1475, 1435, 1412, 1338, 1265, 1219， 1092 実施例 7 7 化合物 7 7の合成
化合物 2 7の 32.8mg(0.0760瞧 ol)にァセトニトリル 1.28ml及び 48%臭化水 素酸 25.8 /1 を加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 次に、 この反応混合物を減 圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1.15mlに溶解し、 -20 でで ニコチン酸 28. lmg (0.228πιπιο1)、 ジシクロへキシルカルボジイミ ド 94. lmg (0.456mmol) を加え、 5分間攪拌した。 次に、 この溶液に 4—ジメチルアミ ノビリジン 27.9mg (0.228隱 ol) を加え、 -20 でから室温で 1 5時間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥ厶水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽 出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和食塩水で洗 浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を 薄層クロマトグラフィ一 （クロ口ホルム ： メタノール = 2 0 : 1 ) で精製し、 粗生成物を 28.5mg得た。 次に、 高速液体クロマト分取 〔ァセトニトリル： 0.05 リン酸緩衝液 （PH 5.9) = 7 0 ： 3 0〕 で精製し、 化合物 7 7を 22.1 mg (収率 47%) 得た。
化合物 7 7の理化学的性質は以下の通りである。
]H-NMR (270MHz, CDCh) δ (ppm);ll.54(1Η， brs), 9.29(1Η, d， J=l.7Hz)， 8.68 (1H, dd, J=5.0, 1.7Hz), 8.31(1H， brs)， 8.20(1H, dt, J=7.9, 2.0Hz), 7.74(1H, d, J=15. Hz), 7.49 (2H, d， J=8.9Hz), 7.28(1H， dd, J=7.9, 5.0Hz), 6.69 (2H, d, J=8.6Hz)， 6.68(lH,d, J=15.5Hz)， 4.56-4.66(1H, m), 4.46(1H， d， J=10.6Hz)， 4.29(lH，dd， J=9.6,8.9Hz)， 3.98(3H， s)， 3.85(1H, dd, J=9.6, 2.3Hz), 3.26 (lH，dd， J=10.2，9.9Hz), 3.03(6H, s), 2.72(3H, s)
FABMS(m/z);619,617(M+H) +
I (KBr) υ (cm -リ；1699, 1645, 1589, 1524, 1435, 1408, 1352, 1267, 1217, 1184, 1093 実施例 7 8 化合物 7 8の合成
化合物 2 7の 42.4mg(0.0983mmol)にァセトニトリル 2.39ml及び 48%臭化水 素酸 33.4// 1 を加え、 室温で 5 0分攪拌した。 次に、 この反応混合物を減圧 下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 2.09ml、 トルエン 0.82mlに溶 解し、 -78 °Cで p—ニ トロフエニルクロ口ホルメート 59.4mg (0.295画 ol) 、 トリェチルァミン 41.1; K0.295mmol)を加え、 1時間 2 0分間攪拌した。 次 に、 この溶液に N—メチルビペラジン 38.2〃 1(0.344膽 ol)を加え， -78 でか ら 0 でで 4 0分間攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリ ゥム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃 縮した。 得られた粗生成物を薄層クロマトグラフィー （クロ口ホルム： メタ ノール = 2 0 : 1 ) で精製し、 化合物 7 8の粗生成物を 14.8mg得た。 その後、 C /JP95/00626 高速液体クロマト分取 〔ァセトニトリル： 0.05M リン酸緩衝液 （pH5.9)= 7 0 : 3 0 ) を行い、 化合物 7 8を 14. Omg (収率 22%) 得た。
化合物 7 8の理化学的性質は以下の通りである。
'H-N R (270MHz, CDC ) (5 (ppm)； 9.25(lH，s)， 8.23 (lH，brs), 7.79(lH，d，J= 15.2Hz), 7.5K2H, d, J=8.6Hz), 6.7K1H, d, J-14.2Hz), 6.70(2H, d, J=9.2Hz), 4.53(1H, m), 4.46(1H, d, J=10.9Hz), 4.30(1H， dd， J=9.6， 9.2Hz)， 3.95(3H, s)， 3.80(lH，dd， J=9.9， 2.3Hz), 3.75(2H, br), 3.62 (2H， br), 3.2K1H, dd, J=10.2, 10.2Hz), 3.03C6H, s), 2.52(3H， s)， 2.49(4H, br), 2.35(3H, s) FABMS(m/z);640, 638(M+H)+
IR(KBr) リ（cm 一1); 1716， 1699， 1591， 1524， 1431， 1406， 1354， 1215， 1093 実施例 7 9 化合物 7 9の合成
実施例 7 8で得られた化合物 7 8の 16.0mg(0.025raraol) にエタノール 0.76 mlおよびメタノール 0.38mlを加え、 6.86規定塩化水素—エタノール溶液 10.9 il を加え、 室温で 2時間攪拌した。 この反応液を減圧下濃縮し、 化合物 7 9を 16.9mg得た。
化合物 7 9の理化学的性質は以下の通りである。
^-NMR (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 12.19(1H， s)， 11.05(1H， br), 8.09(1H， s)， 7.63(2H， d， J=8.6Hz)， 7.54(1H， d， J=15.2Hz)， 6.91 (1H， d， J=15.2Hz)， 6.80 (2H, d, J=7.9Hz), 4.33-4.55(4H, br), 4.13- 4.17(1H， br)， 3.78(3H, s), 3.25 -3.62(5H, m), 3.00(6H, s), 2.83(3H, brd, J=3.6Hz), 2.68(3H, s)
IR(KBr) υ (cm 一1); 1716， 1699， 1647， 1589， 1508, 1437, 1217， 1093 実施例 8 0 化合物 8 0の合成
化合物 4 1の 24.7mg(0.0535mmol)に酢酸ェチル 1.35ml及び 6.86規定塩化水 素一エタノール溶液 を加え、 室温で 5 0分間攪拌した。 この反応液 を減圧下濃縮し、 化合物 8 0を 26. lmg得た。
化合物 8 0の理化学的性質は以下の通りである。 ^-NMR (270MHz, DMS0-d6 ) δ (ppm)； 11. 92(lH，s), 10. 13 (lH，brs), 8. 07(1H, brs), 7. 9K1H, s), 7. 86(1H， d, J=8. 3Hz)， 7. 62(1H, d, J-15. 5Hz), 7. 30(1H, d,
J=8. 6Hz)， 7. 18(1H, d, J=15. 5Hz), 4. 28- 4. 47(3H， br)， 3. 99(3H，s)， 3. 86(1H, brd, J=10. 6Hz), 3. 80(3H, s), 3. 13(6H, s), 2. 60(3H, s)
IR(KBr) υ (cm — ；1693, 1651， 1591， 1516, 1462, 1435, 1416， 1352, 1277, 1213,
1093 実施例 8 1 化合物 8 1の合成
化合物 4 1の 25. 5mg(0. 0553mmol )に酢酸ェチル 1. 39ml及び 5%臭化水素酸一 メタノール溶液 447mg を加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 この反応液を減圧 下濃縮し、 化合物 8 1を 32. 6mg得た。
化合物 8 1の理化学的性質は以下の通りである。
XH-NMR (270MHz, DMS0-d6 ) δ (ppm) ; 11. 88(1Η, s), 10. 12(1Η, brs), 8. 10(lH，s), 7. 88-7. 90(2H, m), 7. 64(1H, d, J=15. 2Hz), 7. 34(1H， d， J=8. 9Hz)， 7. 18(lH，d， J=15. 5Hz), 4. 32-4. 46 (3H, br), 4. 02(3H, s)， 3. 81 (3H，s)， 3. 76(1H, brd, J= 7. 6Hz), 3. 33(1H, dd, J=9. 2, 8. 3Hz), 3. 18(6H， s), 2. 60(3H, s)
IR(KBr) υ (cm -リ； 1684， 1635, 1516, 1458， 1437， 1417， 1358, 1277, 1217, 1092 実施例 8 2 化合物 8 2の合成
化合物 4 1の 30. 0mg(0. 0650圆 ol )にァセトニトリル 1. 58ml及び 5 %臭化水 素酸一メタノール溶液 316mg を加え、 室温で 4 0分間攪拌した。 次に、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1. 58mlに溶 解し、 -20 °Cで 2— （ 4 —メチルビペラジニル） 酢酸 ' 2塩酸塩 45. lmg (0. 195隱 ol) 、 N—ェチル一 N' — 3 —ジメチルァミノプロピルカルボジィ ミ ド *塩酸塩37. 3[^(0. 195隨01 ) を加え、 5分間攪拌した。 次に、 この溶液 に 4ージメチルァミノピリジン 47. 6rag(0. 390mmol) を加え、 -20 で 4時間 攪拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口 ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、 飽和 食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 トリフルォロ酢酸を加え減 圧下濃縮した。 得られた粗生成物に乾燥した酢酸ェチル 2. 00ml、 5%臭化水素 酸—メタノール溶液 526mg を加え、 室温で 1時間攪拌した。 この反応液にジ ェチルエーテル 1. 5ml 、 ジイソプロピルエーテル 0. 5ml を加え析出した結晶 を濾取した。 結晶を酢酸ェチルで洗浄し、 減圧下乾燥させ化合物 8 2を 31. 0 mg (収率 52% ) 得た。
化合物 8 2の理化学的性質は以下の通りである。
!H-NMR (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm) ; 12. 11 (1Η， s), 9. 55(1Η， brs), 8. 17(1Η， s)，
8. 10 (1H，S), 7, 94 (1H， d， J=8. 9Hz)， 7. 63(1H, d, J=15. 2Hz), 7. 36(lH，d，J= 8. 9Hz), 7. 22(1H, d, J=15. 5Hz), 3. 85-4. 60(3H, m), 4. 03(3H, s), 3. 94(2H， s)，
3. 85(3H, s), 3. 79-3. 81 (1H, m), 3. 40-3. 53(3H, m), 3, 20(6H, s)， 3. 05-3. 25 (4H，br), 2. 76-2. 89(5H, br), 2. 67(3H, s)
IR(KBr) リ (cm 1695, 1684, 1653, 1516, 1446， 1412， 1358, 1279, 1221, 1188， 1107 実施例 8 3 化合物 8 3の合成
化合物 4 1の 30. 0mg(0. 0650mniol)にァセトニトリル 1. 58ml及び 5 %臭化水 素酸一メタノール溶液 316mg を加え、 室温で 4 0分間撹拌した。 次に、 この 反応混合物を減圧下濃縮した。 得られた粗生成物を塩化メチレン 1. 58mlに溶 解し、 -20 °Cで 2— （ 4一ピぺリジノビペリジノ） 酢酸 · 2塩酸塩 58. 4mg (0. 195mmol) 、 N—ェチル _ Ν' — 3—ジメチルァミノプロピルカルボジィ ミ ド ·塩酸塩 37. 3mg(0. 195mraol) を加え、 5分間撹拌した。 次に、 この溶液 に 4ージメチルァミノピリジン 47. 6mg(0. 390隱 ol) を加え、 -20 °Cから室温 で 4時間 3 0分撹拌した。 この反応混合物に飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液 を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 クロ口ホルム層を飽和炭酸水素ナトリウ ム水溶液、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥムで乾燥後、 トリフルォ 口酢酸を加え減圧下濃縮した。 得られた粗生成物に乾燥した酢酸ェチル 2. 00 mK 5 臭化水素酸—メタノール溶液 526mg を加え、 -20 でで 2時間 1 0分撹 拌した。 析出した結晶を濾取し、 酢酸ェチルで洗浄した後、 減圧下乾燥させ 化合物 8 3を 56.7mg (収率 88%) 得た。
化合物 8 3の理化学的性質は以下の通りである。
]H-NMR (270MHz, DMS0-d6) δ (ppm)； 12.23(1H, s)， 9.46(1H, brs)， 8.20(1H, s)， 7.9K1H, br), 7.77(lH，br), 7.62(1H, d, J=15.2Hz), 7.26 (1H， d， J=9.2Hz)， 7.16 (1H， d， J=15.8Hz)， 4.38-4.62(3H, m), 3.98(3H， s)， 3.85(3H, s), 3.80
(lH，m)， 3.43-3.70 (5H, m), 3.08(6H，s), 2.90- 3.20(4H， br)， 2.69(3H, s),
2.19-2.37(2H, ra), 1.67-2.12(7H, m), 1.41- 1.49(1H， m)
IR(KBr) υ (cm ); 1767, 1684, 1645, 1516, 1439, 1412, 1354, 1279, 1182, 1138,
1107 産業上の利用可能性
本発明によれば、 化合物 （ I ) 及びその薬理上許容される塩は高い抗腫瘍 活性を有しており、 抗腫瘍剤として有用である。

Claims

(1) 式
{式中、
求
囲
Figure imgf000089_0001
を表す。 ここで、 Xは C1または Brを表し、 Rは水素原子または C0R1 〔式中、 R1は水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 置換もしくは非置換の ァリールまたは置換もしくは非置換の複素環基、 NR2R3 (式中、 R2， R3は同 —もしくは異なって水素原子、 置換もしくは非置換の低級アルキル、 ァミノ またはモノもしくはジ低級アルキルアミノを表す。 ） 、
N
[式中、 R4は酸素原子、 N-R5 (式中、 R5は水素原子または低級アルキルを表 す。 ） 、 C H 2 または
CHV/ を表す。 ] 、 NN R4
R5
(式中、 および R5は前記と同義である。 ） または OR6 (式中、 R6は置換も しくは非置換の低級アルキルまたは置換もしくは非置換のァリ一ルを表 す。 ） を表す。 〕 を表し、 Wは
Figure imgf000090_0001
〔式中、 Υ Υ2及び Υ3は同一または異なって、 CHまたは Νを表し、 Q1及び Q2は同一または異なって水素原子、 OR7 (式中、 は、 水素原子または置換 もしくは非置換の低級アルキルを表す。 ） 、 NR2eR3e (式中、 R2a 及び R3。 は前記 R2及び R3と同義である。 ） 、 NHC02RSa (式中、 R" は前記 R6と同義で ある。 ） または 0(CH2)n R8 〔式中、 n は 1から 4の整数を表し、 R8は C02R7'
(式中、 R7a は前記 R7と同義である。 ） 、 N3または NR2bR3b ( 式中、 R2b 及 び R3b は前記 R2及び R3と同義である。 ） を表す。 〕 を表す。 但し、 Q1が 0CH3 で、 Y Y2及び Y3が同時に CHであるとき、 Q2は水素原子以外の基を表す。 〕 または
Figure imgf000090_0002
(式中、 Y4は酸素原子、 硫黄原子または NHを表し、 R7b は前記 R7と同義で ある。 ） を表す。 } で表される DC— 8 9誘導体またはその薬理上許容され
(2) 式
Figure imgf000090_0003
{式中、 Xは CIまたは Brを表し、 Rは C0R1 〔式中、 R1は置換もしくは非置換 の低級アルキル、 NR2R3 (式中、 R2, R3は同一もしくは異なって置換もしく は非置換の低級アルキル、 アミノを表す。 ） または
NHN N-R3
(式中、 は低級アルキルを表す。 ） を表す。 〕 を表し、 Wは
Figure imgf000091_0001
を表す。 } で表される DC— 8 9誘導体またはその薬理上許容される塩 c (3) 式
Figure imgf000091_0002
(式中、 Xは Brを表し、 R5は低級アルキルを表し、 Wは
Figure imgf000091_0003
を表す。 ） で表される D C— 8 9誘導体またはその薬理上許容される塩 c
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