WO1995020391A1

WO1995020391A1 - Onguent oleagineux a base de prostacycline

Info

Publication number: WO1995020391A1
Application number: PCT/JP1995/000106
Authority: WO
Inventors: Nobuaki Hanajima; Noriaki Okamura
Original assignee: Teijin Limited
Priority date: 1994-01-28
Filing date: 1995-01-27
Publication date: 1995-08-03
Also published as: EP0693284A1; CA2159224A1; KR960700725A; AU1467295A; EP0693284A4

Description

明細書プロス夕サイクリン類含有油脂性軟膏剤技術分野

本発明は、プロス夕サイクリン類を活性成分として含む、薬効の持続性に優れた皮膚適用組成物、特にプロス夕サイクリン類含有油脂性軟膏剤に関する。背景技術

褥瘡や熱傷など各種皮膚潰瘍の治療薬として殺菌を目的とした抗菌剤、組織の消化を目的とした酵素製剤、皮膚清拭液または吸水性の高分子の粉末、創傷被覆剤等が使用されている。近年、新しい作用機序の薬として、末梢循環改善作用、血小板凝集抑制作用あるいは血管拡張作用のあるプロスタグランジン類を経皮吸収型製剤として、これら皮膚潰瘍に適用しょうという試みがなされている（特開昭 6 3 — 9 9 8 6 6号公報、特開昭 6 3— 1 3 5 3 3 3号公報、特開昭 6 3 — 1 4 6 8 1 2号公報、特開平 1一 1 4 3 3 4 0号公報、特開平 3— 8 3 9 2 5号公報、特開平 3— 8 3 9 2 6号公報、特開平 4一 1 6 4 0 3 4号公報、特開平 4一 2 4 3 8 2 7号公報、特開平 4一 3 0 0 8 3 3号公報参照）また下記式（ I ) で表される化合物及びその異性体が優れた末梢循環改善作用を有すること、及びそれらを含有する外用剤についても潰瘍性皮膚疾患の治療薬としての可能性を示唆する薬理活性が明らかにされている（国際公開 9 Z 1 7 8 0 5号参照）。

皮膚適用の製剤には半固形剤（軟膏剤、クリーム剤）、貼付剤、ローション剤等があるが、末梢循環不全による皮膚潰瘍部位又は皮膚潰瘍になる可能性のある部位への適用については、刺激の少ない軟膏剤とりわけ油脂性軟膏剤が好まれている。プロスタグランジン類の油脂性軟耷剤については特開平 4一 2 4 3 8 2 7号公報に報告されている。

また経皮吸収型製剤においてグリコ一ル類は殆ど全て吸収促進剤として使用されていて、放出調節剤と報告されているのは特開昭 6 0 - 1 3 7 2 0号公報及び特開昭 6 0— 1 6 1 9 1 8号公報のみである o

前記式（ I ) の化合物及びその異性体を外用剤とする場合、この化合物が、例えば特開平 4一 2 4 3 8 2 7号公報に記載された化合物と比較して、プロスタグランジン命名法での 3位が酸素原子で置換されていないため、生体内での S酸化による失活を受け易い。また 1 6位や 1 7位がアルキル基で置換されていないものは、 1 5位の水酸基の酸化を受け易く、一層生体内寿命が短い。このため、前記式（ I ) で表される化合物は、プロスタグランジン類の一般的な特性である、極めて高活性で、且つ生体内寿命が短く、全身的な副作用が少ないといぅォ一夕コィド（局所ホルモン）様の活性を有している。

このため一般的な外用剤として投与した場合には、皮膚部位から吸収された後に、生体内での代謝が速く、血流増加作用などの薬理作用の持続性が乏しいという問題がある。従って製剤的な工夫で主薬を十分量、連続的に皮膚に送り込む必要がある。

一般に、皮膚疾患のうちで潰瘍のある疾患の場合には皮膚に角質がないので、外用剤を塗布した場合に一般的に主薬は容易に皮膚に浸透する。一方、末梢循環不全のうちでも、レイノ一病やバージャ一病で潰瘍のない場合には薬物投与部位の皮慮に角質が存在するため吸収が悪い。ところでプロスタグランジン類は一般的に極めて活性が高く、かつ生体内寿命が短い。そこでプロスタグランジン類を主薬とする外用剤を設計する場合、単純に経皮吸収量を増加させるのみでは不十分で、基剤からコンスタントに主薬を放出させることが、副作用を防止する上で極めて重要である。この様な放出制御が可能となれば、基剤中の主薬濃度を低下させることができ、安全性の点でも経済性の面でも有用である。

この点から見て、特開平 4— 2 4 3 8 2 7号公報には安定性良好な油脂性軟膏剤の例が示され！：いるが、この公報には薬効の持続性については一切記載がなく、事実その実施例の方法に従って、前記式（ I ) で示されるプロス夕サイクリン類の外用剤を調製しても、薬効の持続性や放出のコントロールはできない。

ところで、ワセリンに対してノルマルパラフィンを混合すると粘度が上昇し、薬物の拡散速度が低下するということをサリチル酸等で示した報告がある（P h a r m. I n d . 4 8巻、 9 6 9— 9 7 2頁、 1 9 8 6年参照）。またワセリンとバラフィンの組成比が 9 5 ： 5のゲンタマイシン軟膏が持続性がよいという報告もある（A n t i b i o t i k i、 2 3巻、 2 5 7— 2 5 9頁、 1 9 7 8年参照）。

しかし、これらの先行技術では、本発明で示す油脂性軟膏剤におけるプロスタグランジン類の薬効持続化に関して可溶化剤である脂肪酸エステルの果たす、重要な役割について一切の記述がなく技術的に応用できるものとはいえない。

一方、グリコール類に関する前記 2件の先行技術は溶媒、吸収促進剤とグリコール類の溶液を直接使用するもので、油脂性軟耷剤とは無縁の技術である。発明の開示

従って、本発明の課題はプロス夕サイクリン類を外用剤とするにあたって、角質の存在の有無にかかわらず皮 it疾患に安全に使用できるよう、経皮吸収性に優れ、かつ基剤からの主薬の放出の調節された製剤を提供することにある。

そこで本発明者らは前記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、ワセリンと適当量のパラフィンと可溶化剤を使用することによって、軟膏剤からの主薬の放出を制御できることを見いだし、良好な経皮吸収性と持続性をもつ油脂性軟膏剤を得ることに成功した C またワセリン類に対して適当量のグリコール類を配合することによつて、優れた放出制御効果が得られることを見出し、前記式（ I ) で表されるプロスタグランジン類の経皮吸収性と薬効持続性に優れた油脂性軟膏剤を見いだし本発明に至った。

すなわち本発明に従えば、薬効成分として式（ I )

( I )

[式中、 R ¹ は水素原子、〜C】。の直鎖状または分岐状のアルキル基を表し、 R ² は R ²¹または（C H₂)R ²² (ここで R ²¹は置換されていてもよい C ₃ 〜C！ ₂の直鎖状または分岐状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を表し、 R ²²は置換されていてもよい C ₃ 〜C】。のシクロアルキル基を表す）を表し、 nは 0〜 2の整数を表し、 R ³ 及び R ⁴ は各々独立に水素原子または式（ E) 一 C— R ⁵

II ( I)

0

(式中、 R ⁵ は C , 〜C ₅ の直鎖状または分岐状のアルキル基を表す。） ]

で表されるプロス夕サイクリン類及びまたはその鏡像体と、本発明の第一の態様ではヮセリン類、パラフィン類及び脂肪酸エステル類とを含有し、また必要に応じて流動パラフィンを含有するプロス夕サイクリン類含有皮虜適用組成物が提供される。

本発明の第二の態様では、前記プロス夕サイクリン類及び Zまたはその鏡像体と、ワセリン類及びグリコール類を含有し、また必要に応じてパラフィン類及び Zまたは流動パラフィンを含有するプロス夕サイクリン類含有皮膚適用組成物が提供される。図面の簡単な説明

以下、図面を参照して本発明を更に詳しく説明する。

図 1 は、本発明製剤からの主薬の放出性試験の結果を示すグラフ図であり、

図 2は、本発明製剤からの主薬の放出性試験の結果を示すグラフ図であり、

図 3は、本発明製剤からの主薬の放出性試験の結果を示すグラフ図であり、図 4は、本発明製剤の局所適用に於ける皮膚血流量に対する試験の結果を示すグラフ図であり、

図 5は、本発明の局所適用に於ける皮膚血流量に対する試験の結果を示すグラフ図であり、

図 6は、本発明製剤の局所適用に於ける皮膚血流量に対する試験の結果を示すグラフ図であり、

図 7は、本発明製剤の局所適用に於ける皮膚血流量に対する試験の結果を示すグラフ図である。発明を実施するための最良の形態

前記式（ I ) において、 R ' は水素原子、 C , 〜(：，。の直鎖状または分岐状のアルキル基を表し、 C , 〜C ,。のアルキル基としては、例えば、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 i s o—プロピル基、 n—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブチル基、 n— ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基、 n—ォクチル基、 n—ノニル基、 n—デシル基等のものを挙げることができる。なかでも C , 〜C₆ のアルキル基、特に d 〜（： ₄ のアルキル基が好ましい。 R ¹ としては、水素原子、メチル基が好ましく、特にメチル基が好ましい。

前記式（ I ) において R ² は R ²¹または（CH₂)_n R ²²を表す (ここで R ²¹は置換されていてもよい C ₃ 〜C , ₂の直鎖状または分岐状のアルキル基、アルケニル基またはアルキニル基を表し、 R²² は置換されていてもよい C ₃ 〜C ,。のシクロアルキル基を表し、 n は 0〜2の整数を表す）。 R²¹に関する非置換の C₃ 〜C ₁₂のアルキル基としては例えば、 n—プロピル基、 n—ブチル基、 n—ペンチル基、 3—メチルブチル基、 n—へキシル基、 4一メチルペンチル基、 3, 3—ジメチルブチル基、 n—へプチル基、 5—メチルへキシル基、 4一メチルへキシル基、 3—メチルへキシル基、 n —ォクチル基、 6 —メチルヘプチル基、 5 —メチルヘプチル基、 4 ーメチルヘプチル基、 3—メチルヘプチル基、 n—ノニル基、 7—メチルォクチル基、 6 —メチルォクチル基、 5—メチルォクチル基、 4 —メチルォクチル基、 3—メチルォクチル基、 i s o—プロピル基、 2—メチルブチル基、 2—メチルペンチル基、 2 , 3 —ジメチルブチル基、 2—メチルへキシル基、 2 , 4—ジメチルペンチル基、 2， 2 , 3—トリメチルブチル基、 2—メチルヘプチル基、 2 , 5 —ジメチルへキシル基、 2 , 4 —ジメチルへキシル基、 2 , 5—ジメチルへキシル基、 2—メチルォクチル基、 2 , 6 —ジメチルヘプチル基、 2 , 5—ジメチルヘプチル基、 2 , 4 —ジメチルヘプチル基、 2 , 3—ジメチルヘプチル基、 2—メチルノニル基、 2， 7 —ジメチルォクチル基、 2 , 6 —ジメチルォクチル基、 2 , 5 —ジメチルォクチル基、 2， 4 ージメチルォクチル基、 2 , 3—ジメチルォクチル基等をあげることができる。これらの中でも、 C ₃ 〜C !。のァルキル基、特に C ₅ 〜C ₁₀のアルキル基が好ましい。

更に R ²¹に関する非置換の C ₃ 〜C ₁₂アルケニル基としては、例えば 3—ブテニル基、 2—メチルー 3—ブテニル基、 3 —ペンテ二ル基、 2—メチルー 3—ペンテニル基、 4一ペンテニル基、 2—メチル一 4一ペンテニル基、 2 , 3—ジメチル一 4—ペンテニル基、 3—メチルー 4—ペンテニル基、 3—ェチルー 2—メチル一 4 ーぺンテニル基、 3—へキセニル基、 4一へキセニル基、 5 —へキセニル基、 2—メチルー 3—へキセニル基、 2—メチル一 4 一へキセニル基、 2—メチルー 5—へキセニル基、 5—メチル一 3—へキセニル基、 5， 5—ジメチルーへキセニル基、 2 , 5 —ジメチル一 3 — へキセニル基、 2， 3 —ジメチルー 4 一へキセニル基、 4一メチル — 5—へキセニル基、 2 , 4—ジメチルー 5—へキセニル基、 4 , 4—ジメチル一 5—へキセニル基、 2， 4 , 4—トリメチル一 5— へキセニル基、 3—メチルー 5—へキセニル基、 2 , 3 —ジメチル — 5—へキセニル基、 3—ヘプテニル基、 4—ヘプテニル基、 5— ヘプテニル基、 6—ヘプテニル基、 2—メチルー 3—ヘプテニル基, 2—メチル一 4—ヘプテニル基、 2—メチルー 5—ヘプテニル基、 2ーメチル一 6—ヘプテニル基、 5—メチル一 6—ヘプテニル基、 2， 5—ジメチルー 6—ヘプテニル基、 5 , 5—ジメチルー 6—へプテニル基、 2 , 5， 5—トリメチルー 6—ヘプテニル基、 5—ェチルー 6—ヘプテニル基、 5—ェチル一 2—メチル一 6—へプテニル基、 4—メチル一 6—ヘプテニル基、 2 , 4—ジメチルー 6—へプテニル基、 4 , 4一ジメチルー 6—ヘプテニル基、 2 , 4， 4一トリメチル一 6—ヘプテニル基、 3—メチルー 6—ヘプテニル基、 2 , 3—ジメチルー 6—ヘプテニル基、 6—メチル一 4一へプテニル基、 2 , 6—ジメチルー 4—ヘプテニル基、 6 , 6—ジメチルー 4—ヘプテニル基、 2 , 6 , 6—トリメチルー 4一ヘプテニル基、 3—メチルー 5—ヘプテニル基、 2， 3—ジメチルー 5—ヘプテニル基、 3—メチルー 4一ヘプテニル基、 5—メチル一 3—へプテニル基、 2 , 5—ジメチルー 3—ヘプテニル基、 3—ォクテニル基、 4ーォクテニル基、 5—ォクテニル基、 6—ォクテニル基、 7—才クテニル基、 2—メチルー 3—ォクテニル基、 2—メチル一 4—ォクテニル基、 2—メチルー 5—ォクテニル基、 2—メチルー 6—才クテニル基、 2—メチルー 7—ォクテニル基、 6—メチル一 7—才クテニル基、 2， 6—ジメチルー 7—ォクテニル基、 6， 6 —ジメチルー 7—ォクテニル基、 2 , 6 , 6—トリメチルー 7—ォクテ二ル基、 5—メチル一 7—ォクテニル基、 2 , 5—ジメチルー 7—ォクテニル基、 4一メチル一 7—ォクテニル基、 2 , 4 —ジメチルー 7—ォクテニル基、 4， 4 ージメチル一 7—ォクテニル基、 2 , 4 4 - トリメチルー 7—ォクテニル基、 3 —メチルー 7—ォクテニル基、 2 , 3—ジメチルー 7 —ォクテニル基、 3 , 3 —ジメチル一 7 ーォクテニル基、 2， 3， 3—トリメチル一 7—ォクテニル基、 3 ーメチルー 6—ォクテニル基、 2， 3—ジメチルー 6 —ォクテニル基、 4—メチルー 6 —ォクテニル基、 2， 4一ジメチルー 6 —ォクテニル基、 4， 4—ジメチル一 6—ォクテニル基、 2 , 4， 4— トリメチルー 6 —ォクテニル基、 5—メチルー 6 —ォクテニル基、 2 , 5 —ジメチル一 6 —ォクテニル基、 5， 5 —ジメチル一 6 —ォクテニル基、 2 , 5 , 5—トリメチルー 6 —ォクテニル基、 7—メチル — 5—ォクテニル基、 2 , 7—ジメチルー 5—ォクテニル基、 4一メチル一 5 —ォクテニル基、 2 , 4—ジメチルー 5—ォクテニル基、 4， 4一ジメチルー 5 —ォクテニル基、 2 , 4 , 4—トリメチル一 5 —ォクテニル基、 7 , 7 —ジメチル一 5—ォクテニル基、 2 , 7 , 7 — トリメチル一 5 —ォクテニル基、 6—メチル一 4 —ォクテニル基、 2 , 6—ジメチルー 4 ーォクテニル基、 6 —ェチルー 4 ーォクテニル基、 6—ェチル一 2—メチル一 4—ォクテニル基、 6 , 6 — ジメチルー 4 ーォクテニル基、 2 , 6， 6—トリメチルー 4 ーォクテニル基、 5 —メチル一 3—ォクテニル基、 2 , 5—ジメチルー 3 ーォクテニル基、 6—メチルー 3—ォクテニル基、 2 , 6—ジメチルー 3—ォクテニル基、 7—メチルー 3—ォクテニル基、 2， 7 — ジメチル一 3—ォクテニル基、 3 —ノネニル基、 4 —ノネニル基、

5 —ノネニル基、 6—ノネニル基、 7—ノネニル基、 8 —ノネニル基、 2—メチルー 3 ノネニル基、 2—メチルー 4一ノネニル基、 2 —メチルー 5—ノネニル基、 2—メチルー 6—ノネニル基、 2—メチル一 7—ノネニル基、 2—メチル一 8—ノネニル基、 7—メチル一 8—ノネニル基、 2 , 7—ジメチルー 8—ノネニル基、 7， 7 — ジメチル一 8—ノネニル基、 2 , 7 , 7—トリメチルー 8—ノネ二ル基、 6—メチル一 8—ノネニル基、 2 , 6—ジメチルー 8—ノネニル基、 6， 6—ジメチルー 8—ノネニル基、 2 , 6 , 6—トリメチルー 8—ノネニル基、 5—メチル一 8—ノネニル基、 2 , 5—ジメチルー 8—ノネニル基、 5， 5—ジメチルー 8—ノネニル基、 2 , 5， 5 — トリメチル一 8 —ノネニル基、 4 ーメチルー 8 —ノネニル基、 2， 4 — ジメチルー 8 —ノネニル基、 5 —ェチル一 8 —ノネ二ル基、 5—ェチル一 2—メチルー 8—ノネニル基、 3—メチルー 8 一ノネ二ル基、 2 , 3—ジメチルー 8—ノネニル基、 2 , 3， 3 - トリメチル一 8—ノネニル基、 3—メチルー 7—ノネニル基、 2， 3 — ジメチル一 7 —ノネニル基、 3， 3 — ジメチルー 7 —ノネニル基、 2 , 3 , 3—トリメチルー 7—ノネニル基、 4一メチル一 7 — ノネニル基、 2 , 4—ジメチルー 7—ノネニル基、 4 , 4 — ジメチル一 7—ノネニル基、 5 —メチルー 7—ノネニル基、 2 , 5 — ジメチル一 7—ノネニル基、 5 , 5 — ジメチル 7—ノネニル基、 2 , 5 ,

5 — トリメチルー 7 —ノネニル基、 6 —メチルー 7 —ノネニル基、 2， 6—ジメチルー 7—ノネニル基、 6 , 6 —ジメチル一 7 —ノネニル基、 2 , 6 , 6—トリメチル一 7—ノネニル基、 3—メチルー

6 —ノネニル基、 2 , 3—ジメチルー 6—ノネニル基、 4一メチル — 6 —ノネニル基、 2 , 4 —ジメチル一 6—ノネニル基、 4， 4 — ジメチルー 6—ノネニル基、 2 , 4 , 4—トリメチル一 6—ノネ二ル基、 5—メチルー 6—ノネニル基、 2 , 5—ジメチルー 6 —ノネニル基、 8—メチル一 6—ノネニル基、 2 , 8—ジメ-チル一 6 —ノネニル基、 8， 8 — ジメチル一 6—ノネニル基、 2 , 8 , 8—トリメチルー 6—ノネニル基、 3—メチルー 5 —ノネニル基、 2， 3 - ジメチルー 5 —ノネニル基、 3 , 3 — ジメチルー 5 —ノネニル基、 2 , 3 , 3—トリメチルー 5—ノネニル基、 4—メチルー 5—ノネニル基、 2， 4一ジメチルー 5—ノネニル基、 4， 4 — ジメチル一 5—ノネニル基、 2， 4， 4—トリメチルー 5—ノネニル基、 7— メチル一 5—ノネニル基、 2 , 7—ジメチルー 5—ノネニル基、 7 —ェチルー 5—ノネニル基、 7—ェチル一 2—メチル一 5—ノネ二ル基、 8—メチル一 5—ノネニル基、 2 , 8 _ジメチルー 5—ノネニル基、 8， 8—ジメチルー 5—ノネニル基、 2 , 8 , 8—トリメチル一 5—ノネニル基、 3—メチルー 4—ノネニル基、 2 , 3—ジメチルー 4一ノネニル基、 6—メチル一 4—ノネニル基、 2 , 6 — ジメチルー 4—ノネニル基、 6 , 6—ジメチルー 4一ノネニル基、 2， 6， 6— トリメチルー 4一ノネニル基、 7 , 7—ジメチルー 4 —ノネニル基、 2， 7， 7—トリメチルー 4一ノネニル基、 7—ェチルー 4一ノネニル基、 7—ェチルー 2—メチルー 4一ノネニル基などを挙げることができる。これらの中でも、 C ₄ 〜C ₁₀のァルケニル基、特に C ₅ 〜C ₁₀のアルケニル基が好ましい。

更に R ²¹に関する非置換の C ₃ 〜C ₁₂アルキニル基としては、例えば 3—ブチニル基、 2—メチル一 3—ブチニル基、 3—ペンチ二ル基、 2—メチルー 3—ペンチニル基、 4—ペンチニル基、 2—メチルー 4—ペンチニル基、 2 , 3—ジメチルー 4—ペンチニル基、 3—メチル一 4一ペンチニル基、 3—ェチルー 2—メチル一 4—ぺンチニル基、 3—へキシニル基、 4—へキシニル基、 5—へキシニル基、 2—メチルー 3—へキシニル基、 2—メチルー 4—へキシニル基、 2—メチル一 5—へキシニル基、 5—メチルー 3—へキシニル基、 5 , 5—ジメチルーへキシニル基、 2， 5—ジメチルー 3— へキシニル基、 2 , 3—ジメチルー 4—へキシニル基、 4一メチル一 5—へキシニル基、 2 , 4—ジメチルー 5—へキシニル基、 4 , 4一ジメチルー 5—へキシニル基、 2 , 4 , 4—トリメチル一 5— へキシニル基、 3—メチル一 5—へキシニル基、 2， 3—ジメチル — 5—へキシニル基、 3—へプチニル基、 4—ヘプチニル基、 5— ヘプチニル基、 6 —へプチニル基、 2—メチルー 3—へプチニル基- .2—メチルー 4 一へプチニル基、 2—メチルー 5 —へプチニル基、 2—メチルー 6—へプチニル基、 5 —メチル一 6—へプチニル基、

2 , 5—ジメチルー 6—へプチニル基、 5 , 5 —ジメチル一 6 —へプチニル基、 2， 5 , 5— トリメチル一 6—ヘプチニル基、 5 —ェチルー 6—へプチニル基、 5—ェチルー 2―メチルー 6—へプチ二ル基、 4—メチルー 6 —へプチニル基、 2 , 4 —ジメチル一 6 —へプチニル基、 4 , 4一ジメチルー 6—ヘプチニル基、 2， 4， 4 — トリメチルー 6 —ヘプチニル基、 3 —メチルー 6 —へプチニル基、 2 , 3—ジメチルー 6—へプチニル基、 6 —メチルー 4 —へプチ二ル基、 2 , 6 —ジメチル一 4 一へプチニル基、 6 , 6—ジメチルー 4 —ヘプチニル基、 2 , 6 , 6—トリメチルー 4—ヘプチニル基、

3—メチルー 5—ヘプチニル基、 2 , 3—ジメチルー 5—へプチ二ル基、 3—メチル一 4 —ヘプチニル基、 5 —メチルー 3—へプチ二ル基、 2 , 5 —ジメチル一 3—ヘプチニル基、 3—ォクチ二ル基、 4 ーォクチニル基、 5—才クチニル基、 6—ォクチニル基、 7—才クチニル基、 2—メチル一 3—ォクチ二ル基、 2—メチルー 4 一才クチニル基、 2—メチル一 5—ォクチニル基、 2—メチル一 6 —才クチニル基、 2—メチルー 7—才クチニル基、 6—メチルー 7—才クチニル基、 2 , 6 —ジメチル一 7—才クチニル基、 6 , 6—ジメチル一 7—ォクチ二ル基、 2 , 6 , 6—トリメチルー 7—ォクチ二ル基、 5—メチルー 7—ォクチニル基、 2， 5—ジメチルー 7—ォクチニル基、 4一メチル一 7—才クチニル基、 2， 4一ジメチルー 7—才クチニル基、 4 , 4一ジメチルー 7—ォクチ二ル基、 2 , 4： 4一トリメチルー 7—ォクチニル基、 3—メチルー 7—ォクチニル基、 2 , 3—ジメチル一 7—ォクチ二ル基、 3 , 3—ジメチルー 7 —ォクチニル基、 2 , 3 , 3—トリメチル一 7—才クチニル基、 3 ーメチルー 6—才クチニル基、 2 , 3—ジメチル一 6—才クチニル基、 4 —メチルー 6 —ォクチ二ル基、 2， 4 —ジメチルー 6 —ォクチニル基、 4 , 4 ージメチル一 6—ォクチニル基、 2， 4， 4—トリメチルー 6—ォクチ二ル基、 5—メチルー 6—ォクチ二ル基、 2 , 5 —ジメチルー 6 —ォクチ二ル基、 5 , 5 —ジメチルー 6 —才クチニル基、 5 , 5， 5 — トリメチルー 6 —ォクチ二ル基、 7—メチル一 5 —才クチニル基、 2 , 7—ジメチルー 5 —ォクチ二ル基、 4一メチルー 5 —才クチニル基、 2， 4一ジメチルー 5 —才クチニル基、 4， 4一ジメチルー 5—才クチニル基、 2 , 4， 4—トリメチル一 5 —才クチニル基、 7 , 7—ジメチルー 5—ォクチ二ル基、 2 , 7 , 7 — トリメチル一 5 —ォクチニル基、 6 —メチルー 4 一才クチニル基、 2 , 6—ジメチル一 4—ォクチ二ル基、 6—ェチル一 4 —ォクチニル基、 6—ェチル一 2—メチルー 4 ーォクチニル基、 6， 6 — ジメチル一 4—ォクチ二ル基、 2， 6 , 6—トリメチルー 4 ーォクチニル基、 5—メチル一 3—ォク =·ニル基、 2 , 5 —ジメチルー 3 一才クチニル基、 6 —メチルー 3—才クチニル基、 2 , 6 —ジメチル一 3 —ォクチ二ル基、 7—メチル一 3—ォクチ二ル基、 2 , 7 - ジメチルー 3—ォクチ二ル基、 3 —ノニニル基、 4 —ノニニル基、 5 —ノニニル基、 6 —ノニニル基、 7—ノニニル基、 8—ノニニル基、 2—メチルー 3 ノニニル基、 2—メチル一 4—ノニニル基、 2 ーメチルー 5—ノニニル基、 2—メチル一 6—ノニニル基、 2—メチル一 7—ノニニル基、 2—メチル一 8—ノニニル基 * 7—メチル一 8—ノニニル基、 2 , 7—ジメチル一 8 —ノニニル基、 7 , 7 — ジメチル一 8—ノニニル基、 2， 7， 7—トリメチルー 8—ノニニル基、 6—メチル一 8—ノニニル基、 2 , 6—ジメチルー 8 —ノニニル基、 6， 6—ジメチルー 8 —ノニニル基、 2 , 6 , 6—トリメチル一 8 —ノニニル基、 5—メチルー 8 —ノニニル基、 2 , 5—ジメチルー 8 —ノニニル基、 5， 5—ジメチルー 8 —ノニニル基、 2 ,

5 , 5 — トリメチル一 8 —ノニニル基、 4 ーメチルー 8 —ノニニル基、 2， 4一ジメチルー 8—ノニニル基、 5 —ェチル一 8 —ノニニル基、 5 —ェチルー 2—メチルー 8—ノニニル基、 3 —メチルー 8 —ノニニル基、 2， 3—ジメチル一 8—ノニニル基、 2 , 3 , 3 — トリメチルー 8 —ノニニル基、 3—メチル一 7—ノニニル基、 2，

3 — ジメチルー 7—ノニニル基、 3 , 3 — ジメチルー 7—ノニニル基、 2 , 3 , 3—トリメチルー 7—ノニニル基、 4 ーメチルー 7— ノニニル基、 2 , 4—ジメチルー 7—ノニニル基、 4 , 4一ジメチル一アーノニニル基、 5—メチル一 7—ノニニル基、 2， 5 — ジメチルー 7—ノニニル基、 5， 5 — ジメチル 7—ノニニル基、 2， 5 , 5 — トリメチルー 7—ノニニル基、 6 —メチルー 7—ノニニル基、 2， 6 — ジメチル一 7—ノニニル基、 6 , 6—ジメチルー 7—ノニニル基、 2 , 6 , 6—トリメチルー 7—ノニニル基、 3—メチルー

6 —ノニニル基、 2 , 3—ジメチルー 6 —ノニニル基、 4 —メチル一 6 —ノニニル基、 2 , 4—ジメチルー 6—ノニニル基、 4， 4一ジメチルー 6—ノニニル基、 2 , 4 , 4—トリメチル一 6—ノニニル基、 5—メチルー 6 —ノニニル基、 2 , 5—ジメチルー 6—ノニニル基、 8—メチルー 6—ノニニル基、 2 , 8—ジメチルー 6—ノニニル基、 8， 8—ジメチルー 6—ノニニル基、 2 , 8， 8—トリメチルー 6 —ノニニル基、 3—メチルー 5—ノニニル基、 2 , 3 — ジメチル一 5—ノニニル基、 3 , 3 — ジメチル一 5—ノニニル基、 2， 3， 3—トリメチル一 5—ノニニル基、 4—メチルー 5—ノニニル基、 2 , 4 — ジメチル一 5—ノニニル基、 4， 4 ージメチル一 5—ノニニル基、 2， 4， 4一トリメチル一 5—ノニニル基、 7— メチル一 5 —ノニニル基、 2 , 7—ジメチルー 5 —ノニニル基、 Ί ーェチルー 5—ノニニル基、 7—ェチルー 2—メチルー 5 —ノニニル基、 8—メチルー 5—ノニニル基、 2 , 8 —ジメチル一 5—ノニニル基、 8， 8—ジメチルー 5—ノニニル基、 2 , 8， 8—トリメチルー 5—ノニニル基、 3—メチル一 4ーノニニル基、 2， 3—ジメチル一 4 ノニニル基、 6—メチル一 4—ノニニル基、 2 , 6 —ジメチルー 4ーノニニル基、 6、 6—ジメチルー 4—ノニニル基、 2 , 6 , 6 — トリメチルー 4ーノニニル基、 7 , 7—ジメチル一 4ーノニニル基、 2 , 7 , 7—トリメチルー 4ーノニニル基、 7—ェチル — 4—ノニニル基、 7—ェチル一 2—メチルー 4—ノニニル基などを挙げることができる。これらの中でも、 C 4 〜 C , 0のアルキニル基、特に C ₅ 〜C ₁₀のアルキニル基が好ましい。

これらの R ²¹の置換基としては、フッ素、塩素などのハロゲン原子：メトキシ基、エトキシ基、プロボキシ基、ブトキシ基などの低級アルコキシ基：シクロペンチル基、シク口へキシル基などの C 3

〜 C ₈ のシクロアルキル基などがあげられる。その中でも低級アルコキシ基、シクロアルキル基が好ましい。

前記式（ I ) の R ² における R ²'において、 R ²¹は好ましくは C ₃ 〜C ₇ の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基を表す。 C ₃ 〜C ₇ のアルキル基としては、例えば n—プロピル基、 n—ブチル基、 n— ペンチル基、 n—へキシル基、 n—へプチル基、 2—メチルへキシル基、 2—メチルペンチル基等のものを挙げることができる。

また前記式（ I ) に関する R ² が（C H₂)_n R²²を表す場合の R²² は、置換されていても良い C ₃ 〜C！。のシクロアルキル基を表す。この場合のシク口アルキル基の具体例としては、シクロペンチル基、シクロへキシル基などがあげられ、なかでも C ₃ 〜C ₈ のシクロアルキル基、特に C ₄ 〜C ₇ のシクロアルキル基が好ましい。なお、その置換基としては、例えばメチル基、ェチル基、プロピル基、へキシル基等の C , 〜C ₆ の低級アルキル基：フッ素、塩素などのハ口ゲン原子：メトキシ基、ェトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの低級アルコキシ基：トリフルォロメチル基等のハロゲン化低級アルキル基等が挙げられる。尚、 nは 0〜2の整数を表す。

前記式（ I ) において、 R³ および R⁴ は、各々独立であり、すなわち同一または異なり、水素原子または式（I) ：

一 C一 R ⁵

II (E)

0

を表す（ここで R⁵ としては、 C , 〜C ₅ の直鎖状または分岐状のアルキル基を表し、その具体例としては R² の例と同様のものが挙げられる）。かかる R⁵ としては、 C , 〜(： ₃ のアルキル基が好ましく、なかでも直鎖状が好ましい。なお R⁵ としては、特にメチル基が好ましい。また R³ 、 R ⁴ として特に水素原子が好ましい。前記式（ I ) で表されるプロスタサイクリン類の 8位、 9位、 1 1位、 1 2位、 1 5位の立体配置は天然プロス夕サイクリンと同一であり、特に有用な立体異性体であるが、本発明ではそれぞれの位置の立体配置が異なることによる立体異性体、またはそれらの任意の割合の混合物を含むものである。

本発明において用いられるプロス夕サイクリン類の好ましい具体例を挙げれば、例えば次の通りである。

( 1 ) 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (8}ひ）一プロスタグランジン I , ( 2 ) 2 0—メチルー 9 (0) —メ夕ノ一 Δ^{6 (9}«)—プロス夕グランジン I '

( 3) 1 9, 2 0—ジノルー 9 (〇）一メタノー Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I j

( 4 ) 2 0—ノル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ！

( 5 ) 1 9ーメチルー 9 (〇）一メタノー Δ^{6 (3}α)—プロスタグランジン I ,

) 1 8—メチル一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I i

) 2 0—ェチル一 9 (0) —メタソー Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I ,

) 2 0—イソプロピル一 9 (0) —メ夕ノ一 A^{6 (s}a)—プロスタグランジン I ,

) 2 0—メチル一 2 0—ェチルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ） —プロスタグランジン I ,

0 ) 1 9—メチルー 2 0—ェチル一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶(⁹ ）一プロスタグランジン I ,

1 ) 1 8—メチル一 2 0—ェチル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (3}ひ）一プロスタグランジン I ,

2) 2 0—プロピル一 9 (0) —メタノー A^{6 (8}a)—プロス夕グランジン I ,

3 ) 2 0— ( s e c—プチル）一 9 (0) —メタノー Δ⁶ (⁸α) 一プロスタグランジン I ,

4 ) 2 0 - ( 2—ブチル）一 9 (0) —メタノー A^{6 (fl} ）ープロスタグランジン I j

5 ) 2 0—メチルー 2 0—プロピル一 9 (0) —メタノー

△ 6 " _{α )}—プロスタグランジン J ,

6 ) 1 9—メチルー 2 0—プロピル一 9 (0) —メタノ一

△ ^{6 ( 9} ひプロスタグランジン I ,

7 ) 1 8—メチル一 2 0—プロピル一 9 (0) —メタノー

△ ^{6 ( 9} ひ ³—プロスタグランジン I ,

8 ) 2 0—ノル一 1 8—メチレン一 9 (0) —メタノー Δ⁶ (³ひ〉一プロスタグランジン I j ( 1 9 ) 2 0—ノル一 1 8， 1 9一ジデヒドロー 9 (0) —メタノ — Δ⁶ (⁹ひ）一プロスタグランジン I ,

( 2 0 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロ一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 2 1 ) 1 8， 1 9一ジデヒドロー 2 0—メチル一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ (⁸α)—プロスタグランジン I ,

( 2 2 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロー 2 0—ェチルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (8} ）一プロスタグランジン I ,

( 2 3 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロ一 2 0—プロピル一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ (⁹α)—プロスタグランジン I ,

( 2 4 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロ一 2 0—プチルー 9 (〇）一メタノー _{Δ 6}"_α>一プロスタグランジン I ,

( 2 5 ) 1 8—メチレン一 2 0—メチルー 9 (0) —メタノー

△ ⁶バ⁸ ）一プロスタグランジン I ,

( 2 6 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロ一 2 0 , 2 0—ジメチルー 9 ( Ο) —メタノ一 Δ^{β (8}ひ 3—プロスタグランジン I ！

( 2 7 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロー 2 0—メチル一 2 0—ェチルー

9 (0) —メタノー Δ⁶ "^)—プロスタグランジンし

( 2 8 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロ一 2 0—イソプロピル一 2 0—ェチルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I ,

( 2 9 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロ一 2 0—メチルー 2 0—プチルー

9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I ,

( 3 0 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロー 2 0 — （ 1 —メチルプロピル） — 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I ,

( 3 1 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロー 2 0—メチル一 2 0—プロピル — 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 3 2 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロ一 2 0 , 2 0—ジメチルー 2 0— プチルー 9 ( 0 ) ーメタノ一△ ^{6 ( 9} ）一プロスタグランジン

I ！

( 3 3 ) 1 9， 2 0—ジデヒドロー 9 (0) —メタノー Δ⁶ "^)— プロスタグランジン I ,

( 3 4 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロ一 2 0—メチル一 9 (0) —メタノー (⁸α)—プロスタグランジン I ,

( 3 5 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロ一 1 9ーメチルー 9 (0) —メタノー A^{6 (s}ひ〉一プロスタグランジン I ,

( 3 6 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロ一 2 0—ェチル一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (a}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 3 7 ) 1 9， 2 0—ジデヒドロ一 2 0—プロピル一 9 (0) —メ夕ノー Δ^{β (8}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 3 8 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロー 2 0—プチルー 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (8} ）一プロスタグランジン I ,

( 3 9 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロ一 1 8, 2 0—ジメチルー 9 (0) 一メタノー厶 ^{6 (8} ）一プロスタグランジン I ,

( 4 0 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロ一 2 0— ( 1—メチルプロピル）一 9 (0) —メタノ一 Δ⁸"")—プロスタグランジン I j ( 4 1 ) 1 9, 2 0—ジデヒドロー 2 0—イソプロピル一 9 (0)

—メタノー Δ⁸(⁸ 〉一プロスタグランジン I ！

( 4 2) 1 9 , 2 0—ジデヒドロ一 2 0— ( 2—メチルブチル）一

9 (0) —メタノー Δ⁶ (⁹ > —プロスタグランジン I , ( 4 3 ) 1 9, 2 0—ジデヒドロ一 2 0— ( 1， 1—ジメチルプロピル）ー 9 (〇）ーメタノ一 Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン

I .

( 4 4 ) 2 0—メチレン一 9 (0) —メタノ一厶^{6 ( 9}0； )—プロス夕グランジン I , ( 4 5 ) 2 0—メチル一 2 0—メチレン一 9 ( 0 ) ーメタノ一

Δ 6 ( 9

a プロスタグランジン I ,

( 4 6 ) 1 9ーメチルー 2 0—メチレン一 9 (0) 一メタノー

Δ 6 (！

a ) ―プロスタグランジン I ,

( 4 7) 2 0ーェチリデン一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロス夕グランジン I 1

( 4 8 ) 2 0—プロピリデンー 9 ( 0 ) —メ夕ノ一 Δ⁶ (³ひ）一プロスタグランジン I ,

( 4 9 ) 2 0—ブチリデン一 9 (0) —メタノ一 Δ⁸(⁸α)—プロス夕グランジン I ！

( 5 0 ) 2 0 - ( 1ーェチルブチリデン）一 9 ( 0 ) ーメタノ一 Δ ⁶ (⁸ひ）ープロスタグランジン I j

( 5 1 ) 2 0— （ 1ーメチルブチリデン）一 9 (0) 一メタノー Δ 6 ( 9 a )一プロスタグランジン I ,

( 5 2) 2 0— （ 1 —メチルェチリデン）一 9 (0) —メタノー Δ ⁶ ( ）—プロスタグランジン I j

( 5 3 ) 1 9ーメチルー 2 0—プロピリデン一 9 (0) —メタノー

△ ⁶ (⁸ « )—プロスタグランジン I ,

( 5 4 ) 2 0— （ 2一メチルプロピリデン）一 9 (0) 一メタノー

Δ ^{6 ( a} a )—プロスタグランジン I ！

( 5 5 ) 1 9ーメチル一 2 0—ブチリデン一 9 (0) 一メタノー

△ ⁽⁸α)ープロスタグランジン I ,

( 5 6 ) 2 0 - ( 3ーメチルブチリデン）一 9 (0) —メタノー

Δ ^{6 (9}ひ >ープロスタグランジン I ,

( 5 7) 1 9， 1 9一ジメチルー 2 0—メチレン一 9 (0) —メタノ -Δ⁶ (⁸ひ）一プロスタグランジン I 1

( 5 8 ) 2 0 -ビニル一 9 (0) —メタノー △ ^{6 (9}ひ）一プロス夕ゲランジン I ,

( 5 9 ) 1 9一メチル一 2 0—ビニル一 9 (0) —メタノ一 Δ^β(⁹ひ）一プロスタグランジン I ,

( 6 0 ) 1 9 , 1 9一ジメチルー 2 0—ビニルー 9 (Ο) —メ夕ノ一△ ⁶ ( ⁹ α )—プロスタグランジン I ,

( 6 1 ) 2 0—メチルー 2 0—ビニルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9} ） —プロスタグランジン I ,

( 6 2 ) 2 0— ( 1 —メチルビニル）一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 6 3 ) 2 0— （ 1一プロべニル）一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}α)

—プロスタグランジン I ,

( 6 4 ) 2 0— （ 2—メチル一 1—プロぺニル）一 9 (0) —メタノ一Δ⁶"^)—プロスタグランジン I ,

( 6 5 ) 1 9ーメチルー 2 0— （ 1一プロぺニル）一 9 (0) —メ夕ノー Δ^{6 (8}ひ）一プロスタグランジン I ！

( 6 6 ) 1 9, 1 9一ジメチルー 2 0— ( 1—プロぺニル）一 9

(Ο) —メタノー Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I ,

( 6 7) 1 9—メチル一 2 0— ( 2—メチル一 1—プロぺニル）一

9 (0) —メタノー A^{e (9}a)—プロスタグランジン I ！

( 6 8 ) 1 8—メチルー 2 0— （ 2—メチルー 1一プロぺニル） ― 9 (0) —メタノー Δ⁶"ひ）一プロスタグランジン 1

( 6 9 ) 1 8, 1 8—ジメチル一 2 G— ( 2—メチル一 1一プロべニル）一 9 (0) —メタノー Δ⁶ "ひ）一プロスタグランジン

I 1

( 7 0 ) 2 0 - ( 1ーブテニル）一 9 ( 0) —メタノー A^{6 (s}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 7 1 ) 2 0— （ 2—メチルー 1—ブテニル）一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (3}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 7 2 ) 2 0— （ 2—ェチル一 1ーブテニル）一 9 (〇）ーメタノ一△ ⁶ ( ⁸ α )—プロスタグランジン I ,

( 7 3 ) 2 0—メチル一 2 0— （ 1一ブテニル）一 9 (0) —メタノー△ ⁶ ( ⁹ α )—プロスタグランジン I ,

( 7 4 ) 1 9—メチル一 2 0— ( 1—ブテニル）一 9 ( 0 ) —メタノ一厶^{6 (8} ）一プロスタグランジン I ,

( 7 5 ) 1 9, 1 9一ジメチルー 2 0— （ 1一ブテニル）一 9 (〇） —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I I

( 7 6 ) 2 0—ノル一 1 8， 1 9ーテトラデヒドロー 9 (〇）ーメタノ一 Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I ,

( 7 7 ) 1 8， 1 9ーテトラデヒドロ一 9 (0) —メタノ一 A^{6 (a}ひ） —プロスタグランジン I j

( 7 8 ) 1 8,' 1 9—テトラデヒドロー 2 0—メチル一 9 (O) - メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 7 9 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロ一 2 0—ェチルー 9 (0) — メタノー Δ⁶"^^—プロスタグランジン I ,

( 8 0 ) 1 8， 1 9ーテトラデヒドロー 2 0— （ 2—メチルプチル） — 9 (0) —メタノー Δ^β(⁸ひ）一プロスタグランジン I 】

( 8 1 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロー 2 0—プロピル一 9 (0) 一メタノー A^{6 (9}a)—プロスタグランジン I ,

( 8 2 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロー 2 0, 2 0—ジメチル一 9 (0) —メタノー Δ^{β (9}α)—プロスタグランジン I ,

( 8 3 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロ一 2 0, 2 0, 2 0—トリメチル一 9 (0) —メタノー A^{6 (s}a)—プロスタグランジン I ,

( 8 4 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロ一 2 0—メチルー 2 0—ェチル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I , ( 8 5 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロ一 2 0， 2 0—ジメチルー

2 0—ェチル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 8 6 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロ一 2 0, 2 0—ジェチル一 9 ( 0 ) —メタノー Δ⁶(⁸α)—プロスタグランジン I 1

( 8 7) 1 8, 1 9—テトラデヒドロー 2 0—イソプロピル一 9

(0) —メタノー Δ^{6 (9}α:〉一プロスタグランジン I ,

( 8 8 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロ一 2 0— t—プチルー 9 (0) ーメタノ一 Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I

( 8 9 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロー 2 0—メチルー 2 0—プロピル一 9 (0) —メタノー ^(sひ）—プロスタグランジン I ,

( 9 0 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロー 2 0 , 2 0—ジメチルー

2 0—プロピル一 9 (0) —メタノ— Δ⁶ (⁸ ）一プロスタグランジン I

( 9 1 ) 1 8, 1 9—テトラデヒド、口一 2 0— ( 2—メチルプロピル）一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ (⁸ひ）一プロスタグランジン I ,

( 9 2 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロー 2 0— （ 2, 2— ジメチルプロピル）一 9 (0) —メタノー厶 ^{6 (9}α〉一プロスタグランジン I ！

( 9 3 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロー 2 0— メチルー 2 0—ブチル一 9 (0) —メタノー A^{e (9}a>—プロスタグランジン I

( 9 4 ) 1 7, 2 0ジメチルー 9 (〇）一メタノー Δ^β- (⁸ ）一プロスタグランジン I ,

( 9 5 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロ一 2 0— （ 2—メチルブチル） — 9 (0) —メタノ一 Δ⁶"^^—プロスタグランジン I ,

( 9 6 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロー 2 0— （ 2—ェチルブチル）一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶(⁸ひ）ープロスタグランジン I , ( 9 7 ) 1 8， 1 9—テトラデヒドロー 2 0— ( 2 , 2—ジメチルプチル）一 9 ( O ) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 9 8 ) 1 9 , 2 0—テトラデヒドロー 9 (0) — ― 6 ( 9

メ夕ノ一△ Λ a —プロスタグランジン I ,

( 9 9 ) 1 9 , 2 0—テトラデヒド口一 1 8—メチル一 9 (0) —

6 ( 9

メタノ一△ a )一プロス夕グランジン I ,

( 1 0 0 ) 1 9 2 0 —テトラデヒドロー 1 8 , 2 0—ジメチル一 9 (0) メ夕ノ一 Δ⁶ (⁸ひ )一プロスタグランジン I ,

( 1 0 1 ) 1 9 2 0 —テトラデヒドロー 2 0—メチルー 9 (0) —メタノ △ ^{6 (8}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 1 0 2 ) 1 9 2 0 —テトラデヒドロ一 2 0—ェチル一 9 (0)

6 ( g

—メタノ一△ a プロスタグランジン I ,

( 1 0 3 ) 1 9 , 2 0—テトラデヒドロ一 2 0—イソプロピル一 9 ( 0 ) —メタノ一 Δ^{6 ίΒ}α' -プロス.タグランジン I ,

( 1 0 4 ) 1 9， 2 0—テトラデヒドロー 2 0— t—ブチルー 9

(0) 一メタノー Δ^{6 (9}«)—プロスタグランジン I ,

( 1 0 5 ) 1 9 , 2 0—テトラデヒドロー 2 0—プロピル一 9 (0) ーメタノ一 Δ^{β (8}α>—プロスタグランジン I j

( 1 0 6 ) 1 9 , 2 0—テトラデヒドロー 2 0— （ 1一メチルプロピル）一 9 (0) ーメタノ一△ ^{6 (}aひ）—プロスタグランジン

I a

( 1 0 7 ) 1 9 , 2 0—テトラデヒドロ一 2 0— （ 1一ェチルプロピル）一 9 (0) —メタノー△ ^{6 (a}ひ）一プロスタグランジン I .

( 1 0 8 ) 1 9、 2 0—チトラデヒドロー 2 0— （ 1， 1 —ジメチルプロピル）一 9 ( 0 ) —メ夕ノー Δ^{6 (a}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 1 0 9 ) 1 9 , 2 0 テトラデヒドロ一 2 0 —プチルー 9 (〇）ーメタノ Δ a プロスタグランジン I

( 1 1 0 ) 1 9 , 2 0—テトラデヒドロ一 1 8—ジメチルー 2 0— ブチルー 9 ( 0 ) —メタノ一△ ⁹ α —プロスタグランジン

I

( 1 1 1 ) 1 9, 2 0—テトラデヒドロー 2 0— ( 1—メチルプチル）一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I

( 1 1 2) 1 9， 2 0—テトラデヒドロー 2 0— ( し 1 —ジメチルブチル） 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 1 1 3 ) 1 9、 2 0—テトラデヒドロー 2 0— （ 2, 2—ジメチルブチル） — 9 (Ο) —メタノ一 Δ^β(⁸α)—プロスタグランジンし

( 1 1 4 ) 1 9, 2 0—テトラデヒドロ一 2 0— ( 2—ェチルプチル）一 9 (0) —メタノー Δ⁶(⁹α)—プロスタグランジン I ( 1 1 5 ) 1 9 , 2 0—テトラデヒドロ一 1 8—メチルー 2 0—プ口ピル一 9 (0) —メタノー Δ⁶(⁹α)—プロスタグランジン I ,

( 1 1 6 ) 2 0—メチリジン一 9 (0) —メタノー△ ⁶ (⁸ ）一フ π スタグランジン I ,

( 1 1 7 ) 2 0—メチリジン一 1 8—メチル一 9 (0) —メタノー △ ^{6 (8}α)—プロスタグランジン I ,

( 1 1 8 ) 2 0—ェチリジン一 9 (0) —メタノー Δ⁶"")—プロスタグランジン I ,

( 1 1 9 ) 2 0—プロピリジン一 9 (0) —メタノー Δ⁶(⁹ひ）一プロスタグランジン I j 0 ) 2 0 - ( 2 -メチルプロピリジン）一 9 (0) 一メ夕ノ -Δ^{6 (s}ひ）一プロスタグランジン I ,

1 ) 2 0—プロピリジン一 1 9一メチル一 9 (0) —メタノ -Δ ⁶ (⁹ ）一プロスタグランジン I ,

2 ) 2 0 - ( 2， 2— ジメチルプロピリジン）一 9 ( 0 ) 一メタノ —一△ Λ ⁶ (⁸ _α )—プロスタグランジン I 1

3 ) 2 0—プロリジン一 1 9、 1 9ージメチルー 9 ( 0 ) — メ夕ノ一△ ^{6 a}a '—プロスタグランジン I！

4 ) 2 0—ブチリジン一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (s} ）一プロスタグランジン I

5 ) 2 0—ブチリジン一 1 8—メチルー 9 (0) 一メタノー △ 6 ( 9ひ）—プロスタグランジン I 1

6 ) 2 0—ブチリジン一 1 8 , 1 8—ジメチルー 9 ( 0 ) —

— Λ 6 (a ）

メタノ一△ 一プロスタグランジン I ！

7 ) 2 0—ブチリジン一 1 9一メチルー 9 (0) —メタノ一

△ ⁶ (⁹ひ）一プロスタグランジン I ,

8 ) 2 0—ブチリジン一 1 9， 1 9ージメチル一 9 ( 0 ) — メタノ一 Δ⁶ (⁸ひ〉一プロスタグランジン I .

9 ) 2 0 - ( 2—メチルブチリジン）一 9 (0) —メタノー

△ ⁶ (⁹ α〉一プロスタグランジン I

0 ) 2 0 - ( 2—ェチルブチリジン）一 9 (0) —メタノー

△ ₆ (s _α )—プロスタグランジン I ,

1 ) 2 0 - ( 3—メチルブチリジン）一 9 (0) —メタノー

△ ⁶ (⁹ ）一プロスタグランジン I ！

2 ) 2 0 - ( 3， 3— ジメチルブチリジン）一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ (⁹ひ）一プロス夕グランジン I 1

3 ) 2 0—ェチ二ル一 9 ( 0 ) ーメタノ一 Δ⁶ ひ）一プロスタグランジン I j

4 ) 2 0—ェチニル一 1 8—メチルー 9 (0) —メタノー

△ ^{6 (s} ）一プロスタグランジン I ,

5 ) 2 0—ェチニル一 1 9一メチル一 9 ( O ) 一メタノー

△ 6 ( 9ひ）一プロスタグランジン I ,

6 ) 2 0—ェチニルー 1 9, 1 9一ジメチルー 9 (0) —メタノ一 Δ⁶"»)—プロスタグランジン I 】

7 ) 2 0—ェチニル一 2 0—メチルー 9 (0) —メタノ一厶^{6 ( 9} ）—プロスタグランジン I ,

8 ) 2 0—ェチニルー 2 0, 2 0—ジメチルー 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I j

9 ) 2 0— （ 1一プロピニル）一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ ( ⁹ ）

—プロスタグランジン I ,

0 ) 2 0— （ 1一プロピニル）一 1 8—メチルー 9 (0) 一メタノー Δ^{6 (8} α )—プロスタグランジン I ,

1 ) 2 0— （ 1一プロピニル）一 1 9ーメチル一 9 (0) 一メ夕ノ一 Δ⁶"^^—プロスタグランジン I ,

2) 2 0— （ 1一プロピニル）一 1 9, 1 9ージメチル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I ,

3) 2 0— （ 1—プロピニル）一 2 0—メチルー 9 (0) — メタノー Δ⁶"^)—プロスタグランジン I ,

4 ) 2 0— （ 1一プロピニル）ー 2 0， 2 0—ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I 1

5 ) 2 0— ( 1—プチニル）一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ ( ⁹ひ） —プロスタグランジン I j

6 ) 2 0 - ( 1—ブチニル）一 1 8—メチル一 9 (0) ーメ夕ノー△ ⁶ (⁸ α >—プロスタグランジン I , 7 ) 2 0— ( 1—ブチニル）一 1 9ーメチルー 9 (〇）ーメタノ一 Δ^{6 (9}ひプロスタグランジン I ,

8 ) 2 0 - ( 1 ーブチニル）一 2 0—メチルー 9 (0) —メタノ一Δ^{6 (8}α)—プロスタグランジン I ！

9 ) 2 0— （ 1ーブチニル）ー 1 9, 1 9一ジメチルー 9 ( Ο) —メタノ一 Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

0 ) 2 0— （ 3—メチルー 1—プチニル）一 9 ( 0) 一メタノー Δ^{β (8}ひ）一プロスタグランジン I ,

1 ) 2 0— ( 3, 3—ジメチル一 1—プチニル）一 9 (〇） —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I J

2 ) 2 0— ( 2—プチニル）一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

3 ) 2 0 - ( 2—プロピニル）一 1 8—メチル一 9 ( Ο ) 一メタノー厶^{6 (9}ひ >—プロスタグランジン I ,

4 ) 2 0— （ 2—プロピニル）一 1 8， 1 8—ジメチル一 9

(0) —メタノ一 A^{8 (9}a)—プロスタグランジン I ,

5 ) 2 0 - ( 2—プロピニル）一 1 9ーメチルー 9 (0) — メタノー Δ⁶"^)—プロスタグランジン I ,

6 ) 2 0 - ( 2—プロビュル）一 1 9, 1 9一ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ⁶(⁸α)—プロスタグランジン I 】

7) 2 0 - ( 2—プロピニル）一 2 0—メチルー 9 (0) — メタノ一 Δ⁶" ）一プロスタグランジン I ,

8 ) 2 0— （ 1—メチル一 2—プロピニル）一 9 (〇）一メタノ一 Δ^{6 (8} >—プロスタグランジン I ,

9 ) 2 0 - ( 1 , 1 一ジメチルー 2—プロピニル）一 9 (0) 一メタノー Δ⁸(⁹α)—プロスタグランジン I ！

0 ) 2 0— （ 2—プチニル）一 1 8—メチルー 9 (0) —メタノ一 Δ⁶(⁸ひ >—プロスタグランジン I ,

1 ) 2 0— （ 2—プチニル） — 1 8, 1 8—ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ⁶(⁸ひ）一プロスタグランジン I ,

2) 2 0— （ 2—プチニル） — 1 9, 1 9一ジメチルー 9

(0) —メタノ一 A^{6 (a}a)—プロスタグランジン I j

1 ) 2 0 - ( 2—プチニル） — 2 0, 2 0—ジメチルー 9

(〇）ーメタノ一 Δ^{6 (β} ）一プロスタグランジン I ,

2 ) 2 0— （ 1ーメチルー 2—プチニル）一 9 ( 0 ) —メタノー A^{6 (8}ひ）一プロスタグランジン I ,

3 ) 2 0— （ 1 , 1 一ジメチル一 2—ブチニル）一 9 ( 0 ) 一メタノー Δ^{6 (8}α〉一プロスタグランジン I ,

4 ) 2 0— （ 3—プチニル） - 9 (0) ーメタノ一 Δ^{6 (9}·α⁾

—プロスタグランジン I ,

5 ) 2 0— （ 3—プチニル） - 1 8, 1 8—ジメヂルー 9 (0) —メタノ一 A^{6 (a}a)—プロスタグランジン I ,

6 ) 2 0 - ( 3一プチニル） — 1 8—メチルー 9 (0) ーメタノ一 Δ^{6 (9}α>—プロスタグランジン I ,

7) 2 0— （ 3—プチニル）一 2 0—メチルー 9 (0) —メ夕ノー /^ "な〉一プロスタグランジン I ₁

8 ) 2 0— （ 2—メチル一 3一プチニル）一 9 (0) —メタノー厶^{6 (8} « )—プロスタグランジン I ,

9 ) 2 0— （ 2, 2—ジメチル一 3—ブチニル）一 9 ( 0 ) 一メタノー Δ^{6 (8}α)—プロスタグランジン I ,

0 ) 2 0— （ 1， 1 —ジメチルー 3—ブチニル）一 9 ( 0 )

—メタノー Δ^{6 (8}ひ）一プロスタグランジン I ,

1 ) 1 6, 1 7, 1 8 , 1 9 , 2 0—ペンタノルー 1 5—シクロペンチルー 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (8}ひ〉一プロスタグランジン I

( 1 7 2 ) 1 6 , 1 7, 1 8， 1 9， 2 0—ペンタノルー 1 5—シクロへキシル一 9 (0) —メタノー Δ⁶ (^s α )—プロスタグランジン I

( 1 7 3 ) 1 6 , 1 7, 1 8, 1 9， 2 0—ペンタノルー 1 5—

( 2 -クロロシクロペンチル）一 9 (0) —メタノー Δ⁶"")

—プロスタグランジン I ,

( 1 7 4 ) 1 6 , 1 7， 1 8, 1 9, 2 0—ペンタノルー 1 5—

( 3— トリフルォロメチルシクロへキシル）一 9 ( Ο ) —メ夕ノー△ ⁶ (⁸ α )—プロスタグランジン I ！

( 1 7 5 ) 1 7一エトキシ一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (8}α)—プロスタグランジン I j

( 1 7 6 ) 1 7ーメチルー 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}α)—プロス夕グランジン I ,

( 1 7 7) 1 7 (R) —メチルー 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (8}α)—プロスタグランジン I ^

( 1 7 8 ) 1 7 (S) —メチルー 9 (O) —メタノー厶^{6 ( 8} ）ープロスタグランジン I i

( 1 7 9 ) 2 0一ノル一 1 7—メチル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I ,

( 1 8 0 ) 1 7 , 1 9—ジメチルー 9 (0) ーメタノ一 Δ^{6 (8} ）一プロス夕グランジン I ,

( 1 8 1 ) 1 7 ， 1 8—ジメチルー 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}α)— プロス夕グランジン I j

( 1 8 2) 1 7ーメチルー 2 0—ェチル一 9 (0) —メタノー

△ ⁶ (⁸ひ）—プロスタグランジン I ,

( 1 8 3 ) 1 7一メチル一 2 0—イソプロピル一 9 (0) —メ夕ノ — Δ^{6 (8} α )—プロスタグランジン I ,

4 ) ， 2 0—ジメチルー 2 0—ェチル一 9 (0) — メタノ Δ 6 ( 9 a プロスタグランジン I j

5 ) 1 1 9一ジメチルー 2 0ーェチル一 9 (O) —メタノー A^{6 (s}a)—プロスタグランジン I j

6 ) 1 7， 1 8—ジメチルー 2 0—ェチルー 9 (0) 一メタノー Δ^{6 (8}α)—プロスタグランジン I ,

7 ) 1 7—メチルー 2 0—プロピル一 9 ( 0 ) 一メタノー △ ₆ ^{( 9} _α )一プロスタグランジン I 1

8 ) 1 7—メチルー 2 0— （ s e cーブチル）一 9 (0) ― メタノ一 Δ^{6 (a}ひ）一プロスタグランジン I ,

9 ) 1 7—メチルー 2 0— （ 2ーブチル）一 9 (0) —メタノー A<i_{(9 a >}一プロスタグラン

ジンし

0 ) 1 7, 2 0—ジメチルー 2 0一プロピル一 9 (0) —メ夕ノー Δ⁶ (⁸α)—プロス夕グランジン I ,

1 ) 1 7, 1 9—ジメチルー 2 0—プロピル一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶"^)—プロスタグランジン I ,

2) 1 7, 1 8—ジメチルー 2 0—プロピル一 9 (0) —メタノ一 Δ^{β (8} —プロスタグランジン I i

3 ) 2 0—ノル一 1 7—メチル— 1 8—メチレンー 9 (0)

—メタノ一 Δ^{6 <β} '一プロス夕グランジン I ,

4 ) 2 0—ノル一 1 8， 1 9—ジデヒドロー 1 7—メチルー

9 (0) —メタノ一 Δ⁶"^)—プロスタグランジン I , 5 ) 1 8, 1 9—ジデヒドロ一 1 7—メチル一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶"^)—プロス夕グランジン I ,

6 ) 1 8, 1 9—ジデヒドロー 1 7, 2 0 - ジメチルー 9 (0) 一メタノー Δ⁶(⁸ひ >ープロスタグランジン I , ( 1 9 7 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロー 2 0—ェチル一 1 7—メチル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I , ( 1 9 8 ) 1 8， 1 9—ジデヒドロー 2 0—プロピル— 1 7—メチル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I ： ( 1 9 9 ) 1 8， 1 9一ジデヒドロー 2 0—ブチルー 1 7—メチル

— 9 ( 0) —メタノー Δ⁶ (^s α >—プロスタグランジン I j ( 2 0 0 ) 1 8—メチレン一 1 7 , 2 0 — ジメチル一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 2 0 1 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロ一 1 7， 2 0 , 2 0— トリメチル一 9 (0) —メタノ一厶^{6 (8}0； )—プロスタグランジン I , ( 2 0 2 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロ一 1 7， 2 0 — ジメチルー 2 0 一ェチル一 9 (0) —メタノー厶^{6 (} 8 ）一プロスタグランジン I 】

( 2 0 3 ) 1 8 , 1 9—ジデヒドロ一 2 0—イソプロピル一 1 7— メチル一 9 (0) —メタノー Δ⁶ (⁹ ）一プロスタグランジン

I ！

( 2 0 4 ) 1 8 , 1 9一ジデヒドロー 1 7 , 2 0 —ジメチルー 2 0 一ブチル 9 (0) ーメタノ一 /！"⁸^)—プロスタグランジン I ,

( 2 0 5 ) 1 8 1 9—ジデヒドロー 1 メチル一 2 0— ( 1 — メチルプロピル）一 9 (0) —メタノー Δ⁶ (⁹α)—プロス夕グランジン I ,

( 2 0 6 ) 1 8， 1 9一ジデヒドロー 1 7 , 2 0—ジメチルー 2 0 一プロピル一 9 (0) —メタノー Δ^{8 (9}ひ）一プロスタグランジン I 】

( 2 0 7 ) 1 8， 1 9一ジデヒドロー 1 7 , 2 0， 2 0—トリメチルー 2 0—ブチルー 9 ( Ο ) ーメタノ一 Δ^{6 (9}ひ）一プロス夕グランジン I i

( 2 0 8 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロー 1 7—メチル一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 2 0 9 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロー 1 7 , 2 0 — ジメチル一 9 (0) —メ夕ノ一Δ⁶ "")—プロスタグランジン I ,

( 2 1 0 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロ一 1 7 , 1 9—ジメチルー 9 (0) 一メタノー Δ⁶ (⁹α)—プロスタグランジン I ,

( 2 1 1 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロ一 1 7—メチル一 2 0—ェチル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ！

( 2 1 2 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロ一 1 7—メチル一 2 0—プロピルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I ,

( 2 1 3 ) 1 9， 2 0—ジデヒドロー 1 7—メチル一 2 0—ブチル一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}«)—プロスタグランジン I ,

( 2 1 4 ) 1 9， 2 0—ジデヒドロ一 1 7， 1 8 , 2 0—トリメチルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン 1

( 2 1 5 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロー 1 7—メチルー 2 0— ( 1 — メチルプロピル）一 9 (0) ーメタノ一 Δ^{6 (9} ）一プロス夕グランジン I ,

( 2 1 6 ) 1 9， 2 0—ジデヒドロー 1 7—メチルー 2 0—イソプ口ピル一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ (³α)—プロスタグランジン I »

( 2 1 7 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロ一 1 7—メチルー 2 0 — （ 2— メチルプチル）一 9 (Ο) —メタノー Δ⁶ (⁹α )—プロスタグランジン I j

( 2 1 8 ) 1 9 , 2 0—ジデヒドロ一 1 7—メチルー 2 0 — ( 1 , 1 —ジメチルプロピル）一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ (⁹ひ）ープロスタグランジン I i ( 2 1 9 ) 1 7—メチルー 2 0—メチレン一 9 (0) —メタノ一

△ ^{6 (8}α)—プロスタグランジン I ,

( 2 2 0 ) 1 7 , 2 0—ジメチルー 2 0—メチレン一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (8}α)—プロスタグランジン I ,

( 2 2 1 ) 1 7 , 1 9—ジメチルー 2 0—メチレン一 9 (〇）ーメタノ一 Δ⁶ (⁹ひ >—プロスタグランジン I ,

( 2 2 2 ) 1 7—メチルー 2 0—ェチリデンー 9 (0) —メタノ一

△ ^{6 (} Sひプロスタグランジン J ,

( 2 2 3 ) 1 7—メチル一 2 0—プロピリデンー 9 (〇）一メタノ一 Δ⁶ " ）一プロスタグランジン I ,

( 2 2 4 ) 1 7—メチル一 2 0—ブチリデン一 9 (〇）一メタノー

△ ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I ,

( 2 2 5 ) 1 7—メチル一 2 0— ( 1 —ェチルブチリデン）一 9

(0) —メタノー厶⁶ (⁹ ）一プロスタグランジン I ,

( 2 2 6 ) 1 7—メチル一 2 0— ( 1 —メチルブチリデン）一 9

(.0) —メタノー厶⁶ "^)—プロスタグランジン I ,

( 2 2 7 ) 1 7—メチルー 2 0— ( 1 —メチルェチリデン）一 9

(0) —メタノー Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I ,

( 2 2 8 ) 1 7 , 1 9—ジメチルー 2 0—プロピリデンー 9 (0) 一メタノー A^{6 (9}«)—プロスタグランジン I 1

( 2 2 9 ) 1 7—メチルー 2 0— （ 2—メチルプロピリデン）一 9

(0) 一メタノー A^{6 (e} ）一プロスタグランジン I ,

( 2 3 0 ) 1 7 , 1 9—ジメチルー 2 0—ブチリデンー 9 (〇）一メタノー Δ^{6 (9}ひプロスタグランジン I ,

( 2 3 1 ) 1 7—メチルー 2 0— ( 3—メチルブチリデン）一 9

(0) —メタノー Δ⁶ (⁸ひ）一プロスタグランジン I ,

( 2 3 2 ) 1 7， 1 9 , 1 9一トリメチルー 2 0—メチレン一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (8}ひ）一プロスタグランジン I !

( 2 3 3 ) 1 7—メチルー 2 0—ビニルー 9 (0) —メタノー

△ ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 2 3 4 ) 1 7, 1 9—ジメチルー 2 0—ビニル一 9 ( 0) —メタノー△ ₆ (_{s α} >一プロスタグランジン I ,

( 2 3 5 ) 1 7, 1 9, 1 9—トリメチルー 2 0—ビニルー 9 (0)

—メタノ一 Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I 】

( 2 3 6 ) 1 7, 2 0—ジメチル一 2 0—ビニルー 9 (0) —メタノ一 A^{6 (9}a)—プロスタグランジン I ,

( 2 3 7 ) 1 7—メチルー 2 0— （ 1—メチルビ二ル）一 9 (0) ーメタノ一 Δ^{6 (8}α)—プロスタグランジン I ！

( 2 3 8 ) 1 7—メチル一 2 0— （ 1—プロぺニル）一 9 (0) — メタノー Δ⁶"»)—プロスタグランジン I ！

( 2 3 9 ) 1 7—メチルー 2 0— ( 2—メチル一 1—プロべニル）

— 9 (0) —メタノ一 Δ⁶(⁹ ）一プロスタグランジン I ！ ( 2 4 0 ) 1 7, 1 9—ジメチル一 2 0— （ 1—プロぺニル）一 9

(0) —メタノー Δ⁶"^^—プロスタグランジンし

( 2 4 1 ) 1 7， 1 9, 1 9—トリメチルー 2 0— ( 1—プロべ二ル）一 9 (0) 一メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I , ( 2 4 2 ) 1 7, 1 9—ジメチル一 2 0— （ 2—メチル一 1ープロぺニル）一 9 (Ο) —メタノー Δ^{β (8}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 2 4 3 ) 1 7， 1 8—ジメチルー 2 0— （ 2—メチル一 1一プロぺニル）一 9 ( Ο ) —メタノー Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I 】

( 2 4 4 ) 1 7, 1 8， 1 8—トリメチルー 2 0— ( 2—メチルー 1一プロぺニル）一 9 (0) —メタノー A^{6 (s}ひ）一プロス夕グランジン I j

( 2 4 5 ) 1 7—メチルー 2 0— ( 1 —ブテニル）一 9 (0) —メ夕ノー Δ^{6 (9}ひ >—プロスタグランジン I ,

( 2 4 6 ) 1 7—メチル一 2 0— （ 2—メチルー 1 ーブテニル）一

9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I , ( 2 4 7 ) 1 7—メチルー 2 0— （ 2—ェチルー 1 —ブテニル）一

9 (0) —メタノー Δ⁶ (⁹ひ）一プロスタグランジン I , ( 2 4 8 ) 1 7 , 2 0—ジメチルー 2 0—ブテ^ル一 9 (0) —メ夕ノー厶^{6 ( 9}ひ >一プロスタグランジン I ,

( 2 4 9 ) 1 7， 1 9一ジメチルー 2 0—ブテニルー 9 (0) —メ夕ノー厶⁶ (⁹ひ）一プロスタグランジン I , '

( 2 5 0 ) 1 7， 1 9 , 1 9一トリメチル一 2 0—ブテニル一 9

(0) —メタノー Δ⁶ (⁸α)—プロスタグランジンし

( 2 5 1 ) 2 0—ノル一 1 8 , 1 9—テトラデヒド口一 1 7—メチルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (8}ひ）一ブロスタグランジン I , ( 2 5 2 ) 1 8， 1 9ーテトラデヒドロー 1 7—メチル一 9 (0) ーメタノ一 Δ⁶ (⁹ 〉一プロスタグランジン I ,

( 2 5 3 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロ一 1 7 , 2 0—ジメチル一

9 (0) 一メタノー Δ^β (⁸α)—プロスタグランジン I , ( 2 5 4 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロ一 1 7—メチルー 2 0—ェチル一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I , ( 2 5 5 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロ一 1 7—メチルー 2 0—ブチルー 9 (0) —メタノ一 A⁶ (⁹ひ〉一プロスタグランジンし ( 2 5 6 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロ一 1 7—メチルー 2 0—プ口ピル一 9 (0) —メタノー Δ⁶ (³ひ >一プロスタグランジン

I 1

( 2 5 7 ) 1 8， 1 9ーテトラデヒドロー 1 7， 2 0， 2 0—トリメチルー 9 (0) —メタノ一厶^{6 ( 9} ）一プロスタグランジン I 】

( 2 5 8 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロー 1 7， 2 0， 2 0， 2 0 ーテトラメチルー 9 (0) —メタノー A^{6 (s}a)—プロスタグランジン I ,

( 2 5 9 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロー 1 7， 2 0—ジメチルー

2 0—ェチルー 9 (0) —メ夕ノ一 Δ⁶ (⁹ >—プロスタグランジン I j

( 2 6 0 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロ一 1 7 , 2 0， 2 0—トリメチル一 2 0—ェチル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 2 6 1 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロ一 1 7—メチルー 2 0，

2 0—ジェチルー 9 (0) —メタノー△ ^{6 ( 9} ）一プロスタグランジン I ,

( 2 6 2 ) 1 8， 1 9ーテトラデヒドロ一 1 7—メチル一 2 0—ィソプロピル一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ (⁸ 〉一プロスタグランジン I ,

( 2 6 3 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロー 1 7—メチル一 2 0— t 一プチルー 9 (0) 一メタノー Δ^β (⁸α)—プロスタグランジンし

( 2 6 4 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロー 1 7， 2 0—ジメチルー

2 0—プロピル一 9 (0) —メタノ一 ⁶ " ^ 〉一プロスタグランジン I ,

( 2 6 5 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロー 1 7 , 2 0， 2 0—トリメチル一 2 0—プロピル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9} ）ープロスタグランジン I ,

( 2 6 6 ) 1 8 , 1 9—テトラデヒドロ一 1 7—メチル一 2 0— ( 2—メチルプロピル）一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9} ）ープロスタグランジン I ,

( 2 6 7 ) 1 8, 1 9ーテトラデヒドロ一 1 7—メチルー 2 0—

( 2, 2— ジメチルプロピル）一 9 (0) 一メタノー A^{6 (s} ） —プロスタグランジン I j

( 2 6 8 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロ一 1 7, 2 0—ジメチルー

2 0—プチルー 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 2 6 9 ) 1 8， 1 9—テトラデヒド口一 1 7， 2 0， 2 0—トリメチルー 2 0—ブチル一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I ,

( 2 7 0 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロ一 1 7—メチルー 2 0—

( 2—メチルプチル）一 9 (0) —メタノ一厶^{6 (9}« )—プロスタグランジン I ,

( 2 7 1 ) 1 8, 1 9—テトラデヒドロー 1 7—メチル一 2 0—

( 2—ェチルプチル）一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ —プロス夕グランジン I i

( 2 7 2) 1 8, 1 9—テトラデヒドロー 1 7—メチルー 2 0—

( 2， 2—ジメチルブチル）一 9 (0) —メタノー A^{e (9}a) 一プロスタグランジン I j

( 2 7 3 ) 1 9, 2 0—テトラデヒドロー 1 7—メチルー 9 (0) ーメタノ一 Δ^{6 (9}な）一プロスタグランジン I , - ( 2 7 4 ) 1 9, 2 0—テトラデヒドロ一 1 7, 1 8—ジメチルー

9 (〇）一メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 2 7 5 ) 1 9, 2 0—テトラデヒドロー 1 7， 1 8, 2 0—トリメチルー 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン

I , ( 2 7 6 ) 1 9， 2 0—テトラデヒドロー 1 7 , 2 0—ジメチル

9 ( 0 ) —メタノー△ ⁶ " ひ）一プロスタグランジン I

( 2 7 7 ) 1 9 , 2 0—テトラデヒドロー 1 7—メチルー 2 0—ェチルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I

( 2 7 8 ) 1 9 , 2 0—テトラデヒドロー 1 7—メチルー 2 0—ィソプロピル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}α)—プロス夕グランジン I ,

( 2 7 9 ) 1 9 2 0—テトラデヒドロー 1 7—メチルー 2

ブチル 9 (0) —メタノー Δ⁶ (⁹ ）一プロスタグランジン I 1

( 2 8 0 ) 1 9 , 2 0—テトラデドロー 1 7—メチル一 2 0—プ

D ピル一 9 (0) ーメタノ △ ⁶ ( ⁸ α )—プロスタグランジン

I

( 2 8 1 ) 1 9， 2 0—テトラデヒド口一 1 7—メチル一 2 0—

( 1一メチルプロピル）一 9 (0) —メタノー Δ⁶ "")—プ πスタグランジン I ,

( 2 8 2 ) 1 9 , 2 0—テトラデヒドロ一 1 7—メチル一 2 0—

( 1 —ェチルプロピル）一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9} ）一プ

Dスタグランジン I j

( 2 8 3 ) 1 9 , 2 0—テトラデヒドロー 1 7—メチル一 2 0—

( 1 , 1 ージメチルプロピル）一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ (⁹ プロスタグランジン I ,

( 2 8 4 ) 1 9， 2 0—テトラデヒドロ一 1 7—メチルー 2 0—ブチルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I ,

( 2 8 5 ) 1 9， 2 0—テトラデヒドロー 1 7 , 1 8—ジメチルー

2 0—ブチル一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (3}ひ）一プロスタグランジンし ( 2 8 6 ) 1 9， 2 0—テトラデヒドロ一 1 7—メチルー 2 0— ( 1—メチルプチル）一 9 ( O) —メ夕ノー Δ^{6 (3}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 2 8 7 ) 1 9, 2 0—テトラデヒドロ - 1 7—メチル一 2 0—

( 2 , 2—ジメチルプロピル）一 9 (〇）ーメタノ一 Δ^{6 (9} α ^} 一プロスタグランジン I ,

( 2 8 8 ) 1 9, 2 0—テトラデヒドロ一 1 7—メチルー 2 0—

( 2—ェチルプチルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 2 8 9 ) 1 9， 2 0—テトラデヒドロ — 1 7， 1 8—ジメチルー 2 0—プロピル一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ —プロスタグランジン I ,

( 2 9 0 ) 2 0—メチリジン一 1 7—メチル一 9 (0) —メタノー △ ^{6 ( 8} ）一プロスタグランジン I 1

( 2 9 1 ) 2 0—メチリジン一 1 7, 1 8—ジメチルー 9 (〇）一メタノ一厶⁶ (⁹ « >—プロスタグランジン I ,

( 2 9 2 ) 2 0—メチリジン一 1 7， 1 9一ジメチルー 9 (0) — メタノー Δ⁸"")—プロスタグランジン I ,

( 2 9 3 ) 2 0—ェチリジン一 1 7—メチルー 9 (0) —メタノ一

△ ⁶(^βα>—プロスタグランジン I

( 2 9 4 ) 2 0—プロピリジン一 1 7—メチルー 9 (0) —メタノ一 A⁶(⁹な〉一プロスタグランジン I ,

( 2 9 5 ) 2 0— （ 2—メチルプロピリジン）一 1 7—メチル一 9 (0) ーメタノ一 Δ⁶ (⁹α)—プロスタグランジン I ,

( 2 9 6 ) 2 0—プロピリジン一 1 7, 1 9—ジメチルー 9 (0) 一メタノー Δ^{6 (8}ひ）一プロスタグランジン I j

( 2 9 7 ) 2 0— ( 2 , 2—ジメチルプ口ピリジン）一 1 7—メチルー 9 (0) —メタノー A^{6 (s}ひ）一プロスタグランジン I , ( 2 9 8 ) 2 0—プロピリジン一 1 7, 1 9， 1 9—トリメチルー

9 (〇）一メタノー Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I , ( 2 9 9 ) 2 0—ブチリジン一 1 7—メチルー 9 (0) —メタノー

△ ^{6 ( 9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 3 0 0 ) 2 0—ブチリジン一 1 7, 1 8—ジメチル一 9 (0) — メタノー A^{6 (8}a>—プロスタグランジン I ,

( 3 0 1 ) 2 0—プチリジン一 1 7, 1 8, 1 8—トリメチルー 9 (0) 一メタノー Δ^{6 (8}α)—プロスタグランジン I ！

( 3 0 2 ) 2 0—プチリジン一 1 7, 1 8, 1 9—トリメチル一 9 (〇）一メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I 】

( 3 0 3 ) 2 0—プチリジン一 1 7, 1 9, 1 9—トリメチル一 9

(0) —メタノー厶^{6 (9} « )—プロスタグランジン I 】

( 3 0 4 ) 2 0—プチリジン一 1 7, 1 9—ジメチルー 9 (0) — メタノー A^{6 (9}a)—プロスタグランジン I ,

( 3 0 5 ) 2 0— （ 2—メチルプチリジン）一 1 7—メチルー 9

(0) —メタノ一 Δ⁶ "α)—プロスタグランジン I ,

( 3 0 6 ) 2 0— ( 2—ェチルプチリジン）一 1 7—メチル一 9

(0) 一メタノー Δ^β(⁹ >一プロスタグランジン I ,

( 3 0 7) 2 0 - ( 3—メチルプチリジン）一 1 7—メチル一 9

(0) —メタノー Δ⁶"^)—プロスタグランジン I ,

( 3 0 8 ) 2 0— （ 3、 3—ジメチルブチリジン）一 1 7—メチル一 9 (0) —メタノー Δ^{6 (β}ひ）一プロスタグランジン I , ( 3 0 9 ) 2 0—ェチニルー 1 7—メチルー 9 (0) —メタノー

△ ^{6 (a}a)—プロスタグランジン I ,

( 3 1 0 ) 2 0—ェチニル一 1 7, 1 8—ジメチルー 9 (〇）ーメ夕ノー△ ⁶ ( ³ α )—プロスタグランジン I i ( 3 1 1 ) 2 0—ェチニルー 1 7 , 1 9—ジメチルー 9 (0) —メ夕ノー厶^{6 (9} « )—プロスタグランジン I ！

( 3 1 2 ) 2 0—ェチニルー 1 7， 1 9 , 1 9一トリメチルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}«)—プロスタグランジン I ,

( 3 1 3 ) 2 0—ェチニル一 1 7 , 2 0—ジメチル一 9 (0) —メタノ一 Δ^{β (8}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 3 1 4 ) 2 0—ェチニルー 1 7， 2 0 , 2 0—トリメチルー 9 (0) 一メタノー Δ⁶(⁹α)—プロスタグランジン I】

( 3 1 5 ) 2 0— （ 1一プロピニル）一 1 7—メチルー 9 (0) ― メタノ一 Δ⁶"")—プロスタグランジン I ,

( 3 1 6 ) 2 0— （ 1一プロピニル）一 1 7 , 1 8—ジメチル一 9 (0) —メタノー Δ⁶ )—プロスタグランジン I ,

( 3 1 7 ) 2 0 - ( 1一プロピニル）一 1 7, 1 9一ジメチルー 9 (0) —メタノ一厶^{6 (8} « )—プロスタグランジン I ,

( 3 1 8 ) 2 0— （ 1 —プロピニル）一 1 7 , 1 9， 1 9ートリメチルー 9 (〇）一メタノー Δ⁶(⁸α)—プロスタグランジン I ,

( 3 1 9 ) 2 0— （ 1 —プロピニル）一 1 7 , 2 0—ジメチルー 9 (Ο) —メタノ一厶 ^⁹")一プロスタグランジン I ,

( 3 2 0 ) 2 0— （ 1一プロピニル）一 1 7 , 2 0 , 2 0—トリメチル一 9 (0) —メタノ一 A^{6 (8}a〉一プロスタグランジン I ,

( 3 2 1 ) 2 0 - ( 1 —プチニル）一 1 7—メチルー 9 (0) —メ夕ノー Δ^{6 (3}α)—プロスタグランジン I ,

( 3 2 2 ) 2 0— （ 1 ーブチニル）一 1 7 , 1 8—ジメチルー 9

(0) —メタノ一 Δ^{6 (8}α)—プロスタグランジン Ι ι

( 3 2 3 ) 2 0— ( 1—プチニル）一 1 7 , 1 9一ジメチルー 9

(〇）一メタノー Δ^{6 (9} ）一プロスタグランジン I ,

( 3 2 4 ) 2 0— ( 1—プチニル）一 1 7， 1 9 , 1 9—トリメチルー 9 ( O ) 一メタノー△ ^{6 (3}ひ）一プロスタグランジン I 】 ( 3 2 5 ) 2 0— （ 1 —ブチニル）一 1 7 , 2 0—ジメチルー 9

(0) —メタノー Δ⁶ (⁹α)—プロスタグランジン I ,

( 3 2 6 ) 2 0— （ 3—メチルー 1 ーブチニル）一 1 7—メチルー

9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I

( 3 2 7 ) 2 0— （ 3 , 3—ジメチルー 1一ブチニル）一 1 7—メチル一 9 (0) —メタノー Δ⁶ (⁹ひ）一プロスタグランジン I , ( 3 2 8 ) 2 0— ( 2—プチニル）一 1 7—メチル一 9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (8}α)—プロスタグランジン I ,

( 3 2 9 ) 2 0— （ 2—プロピニル）一 1 7 , 1 8—ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ⁶ (⁹α)—プロスタグランジン I ,

( 3 3 0 ) 2 0— ( 2—プロピニル）一 1 7 , 1 8 , 1 8—トリメチル一 9 (0) —メタノー厶⁶ (⁹ひ>—プロスタグランジン I ,

( 3 3 1 ) 2 0— ( 2—プロピニル）一 1 7 , 1 9—ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ^{6 (8}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 3 3 2 ) 2 0— （ 2—プロピニル）.一 1 7 , 1 9 , 1 9—トリメチル一 9 (0) —メタノー Δ⁶ (⁸ひ）一プロスタグランジン I ,

( 3 3 3 ) 2 0— （ 2—プロピニル）一 1 7 , 2 0—ジメチル一 9 (0) —メタノー Δ^β (⁸α)—プロスタグランジン I ,

( 3 3 4 ) 2 0— ( 1 —メチルー 2—プロピニル）一 1 7—メチル一 9 (0) —メタノ一△ ^{6 (9} α)—プロスタグランジン I ,

( 3 3 5 ) 2 0— ( し 1 —ジメチル一 2—プロピニル）一 1 7— メチル一 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ "^)—プロスタグランジン

I 1

( 3 3 6 ) 2 0— （ 2—ブチニル）一 1 7—メチル一 9 (0) —メタノ一 Δ^{β (9}ひ >一プロスタグランジン I ,

( 3 3 7 ) 2 0— ( 2—プチ二ル）一 1 7 , 1 8—ジメチルー (0) —メタノ一△ ⁶ ( ⁸ ひ）一プロスタグランジン I ,

( 3 3 8 ) 2 0 - ( 2ーブチニル）一 1 , 1 8， 1 8—トリメチルー 9 ( 0 ) 一メタノ一 Δ⁶ (⁹ a、プロスタグランジン I , ( 3 3 9 ) 2 0— ( 2—ブチニル）一 1 ， 1 9 , 1 9一トリメチルー 9 ( 0 ) 一メタノー△ ^{6 (9} α -プロスタグランジン I , ( 3 4 0 ) 2 0 - ( 2 プチニル）一 1 7 , 2 0 , 2 0— トリメチ

— Λ

ルー 9 ( 0 ) 一メタノー△ プロスタグランジン I , ( 3 4 1 ) 2 0 - ( 1 —メチルー 2—ブチニル）一 1 7—メチルー

9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9} '一プロスタグランジン I , ( 3 4 2 ) 2 0 - ( 1， 1一ジメチルー 2—プチニル）一 1 7—メチルー 9 ( 0 ) ーメタノ一 Δ⁸ (⁹ひ）—プロスタグランジン I , ( 3 4 3 ) 2 0 - ( 3ーブチニル）一 1 7一メチル一 9 (0) —メ夕ノー Δ⁶ (^sひ）一プロスタグランジン I ！

( 3 4 4 ) 2 0— ( 3ーブチニル）一 1 7 , 1 8—ジメチル一 9 (0) ーメタノ一△ ⁶ ( ³ひ）一プロスタグランジン I ,

( 3 4 5 ) 2 0 - ( 3—ブチニル）一 1 7， 1 8， 1 8—トリメチルー 9 ( 0 ) —メタノー Δ^{β (9}ひ）一プロスタグランジン I , ( 3 4 6 ) 2 0— （ 3—ブチニル）一 1 7 , 2 0—ジメチル一 9 (0) ーメタノ一 Δ^β (⁹α)—ブロスタグランジン I ,

( 3 4 7 ) 2 0— （ 1 ーメチルー 3—プチニル）一 1 7—メチル一

9 (0) —メタノー Δ^{6 (9}ひ）一プロスタグランジン I ,

( 3 4 8 ) 2 0 - ( 2—メチルー 3—ブチニル）一 1 7—メチルー 9 ( 0 ) —メタノ一 Δ^{6 (a} « )—プロスタグランジン I ,

( 3 4 9 ) 2 0 - ( 1 , 1—ジメチルー 3ーブチニル）一 1 7—メチル一 9 ( 0 ) 一メ夕ノ一 Δ⁶ (⁹ひ）一プロスタグランジン I ,

( 3 5 0 ) 2 0 - ( 2 , 2—ジメチルー 3ーブチニル）一 1 7—メチル— 9 (0) ーメタノ一 Δ^{6 (9}ひ）—プロスタグランジン I , ( 3 5 1 ) ( 1 ) 〜（ 3 5 0 ) のメチルエステル

( 3 5 2 ) ( 1 ) 〜（ 3 5 0 ) のェチルエステル

( 3 5 3 ) ( 1 ：) 〜（ 3 5 0 ) のブチルエステル

( 3 5 4 ) ( 9 4 ) 及び（ 1 7 6 ) 〜（ 3 5 0 ) の 1 7位のメチル基がェチル基であるものなどを挙げることができるが、これに限定されるものではない。

前記式（ I ) で表されるプロス夕サイクリン類は、公知の方法により容易に製造される。その製造方法は、例えば特開昭 5 9 - 2 1 0 0 4 4号公報及び同 6 1 — 1 9 7 5 1 8号公報等に詳しく記載されている。

ブロス夕サイクリン類の軟膏剤全量に対する濃度は治療効果のある量であればいくらでも良いが、例えば 0. 0 0 0 0 0 1重量％〜 0. 1重量％の範囲が挙げられる。好ましい範囲としては 0. 0 0 0 0 1重量％〜 0. 0 1重量％が挙げられる。

主薬とヮセリン類、及びパラフィン類、及び脂肪酸エステルより構成される本発明の組成物に於いて用いられるヮセリン類としては、白色ヮセリンと黄色ヮセリンが挙げられるが白色ヮセリンが好ましい。本発明に於けるパラフィン類とはパラフィンまたはバラフインヮックスを意味する。白色ワセリンは 8 0〜 1 0 0重量が好ましい。パラフィン類は全体量の 1〜 2 5重量％の範囲が好ましく、特に著しい薬効持続性の向上が認められる 3 ~ 1 5重量％の範囲が好ましい。さらに稠度を考慮すると 3〜 1 0重量％の範囲が最も好ましい。

脂肪酸エステルの例としてはアジピン酸ジイソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等が挙げられ、これらは主薬の可溶化剤であると共に、パラフィン類と一緒になって経皮吸収のコントロールをしている。これら脂肪酸エステルは軟膏剤全体量の 1 重量％未満の範囲で、好ましくは 0 . 5重量％以下の範囲で加えることができる。

主薬とワセリン類、及びグリコール類より構成される本発明の組成物に於いて、用いられるワセリン類としては白色ワセリンが好ましい。軟膏剤の稠度を調節する目的でパラフィン及び/ "または流動パラフィンを加えることができる。グリコール類は軟膏基剤よりの主薬の放出を制御する役割をはたしており、例えばエチレングリコール、プロピレングリコール、 1 , 2—ブタンジオール、し 3 — ブタンジオール、 1 , 4 一ブタンジオール、 2 , 3—ブタンジォール、し 5 —ペンタンジオール、 2 , 4 —ペンダンジオール、し 6 —へキサンジオール、し 7 —ヘプタンジオール、 1 , 2 —ォクタンジオール、 1 ， 8 —オクタンジオール、し 9 ーノナンジォール、 1 , 1 0 —デカンジオール、ピナコール、シクロペンタン一 1 , 2 —ジオール、シクロへキサン一 1 , 2 —ジオール、シクロへキサン一 1 , 4 ージオール、ポリエチレングリコール 2 0 0、同 3 0 0、同 4 0 0、同 6 0 0等が挙げられる。

これらの中でも好ましいものとしては、プロピレングリコール、 1 , 3 —ブタンジオール、ポリエチレングリコール 2 0 0、同 3 0 0、同 4 0 0が挙げられる。

グリコール類の添加量は薬効の持続化の点から、全体量の 0 . 0 1 〜 1 0重量％の範囲が好ましく、特に著しい薬効の持続化が認められる 0 . 1 〜 5重量％の範囲が好ましい。

また上記基剤、有効成分、経皮吸収調節剤および可溶化剤以外にも必要に応じて、パラォキシ安息香酸エステル、安息香酸、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ホゥ酸等の保存剤；ブチルヒドロキシァニソール、ブチルヒドロキシ 'トルエン等の酸化防止剤；界面活性剤、保湿剤、増粘剤、香料、色素等を本発明の効果を損なわない範囲内で適宜添加することができ軟膏剤は通常の方法で製造することができる。例えばプロスタザイクリン類を可溶化剤に加えて溶解させる。この溶液を別に加温溶融させた軟膏基剤、経皮吸収調節剤その他添加物の混合物に添加した後に、均一に混合して冷却する方法等が挙げられる。

上記プロスタザイクリン類含有組成物は皮膚潰瘍、例えば褥瘡、熱傷潰瘍、血管障害性潰瘍、糖尿病性潸瘍、末梢循環障害、膠原病に伴う潰瘍、及びその他の潰瘍ならびに振動病、バージャ一病、及びレイノ一病等末梢循環不全の治療剤として使用することができる _c 尚、本発明のプロスタザイクリン類含有組成物には特に問題となるような毒性は認められなかった。

本発明の軟膏^剤は後記の皮膚血流量試験で良好な皮膚血流増加を示すのみならず、明かな薬効の持続化が認められた。これは本発明の軟膏製剤より主薬のプロス夕サイクリン類が、塗布された皮膚部位より速やかに、かつ持続的に吸収されて長時間に渡る薬効発現をしていることを裏付けるものであり、製剤処方上このうえないものである。実施例

以下、本発明を実施例及び比較例によりさらに詳細に説明するが. 本発明をこれらに限定するものではないことはいうまでもない。

実施例 1

9 ( 0 ) ーメタノ一 Δ ^{6 ( 8} α )—プロスタグランジン I , メチルェステル 4 m gをプロピレングリコール 1 0 0 gに溶解させた。この溶液の 5 gを、溶融した白色ワセリン 9 5 gに添加し、全量を 1 0 O gに調整したのち、これを均一に混合し、冷却して軟膏剤を得た, 実施例 2

1 7 ( S ) , 2 0 —ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ⁶ "")—プロスタグランジン I , メチルエステル 5 m gをプロピレングリコール 1 0 0 gに溶解させた。この溶液の 5 gを、溶融した白色ヮセリン 9 5 gに添加し、全量 1 0 0 gに調製した後、これを均一に混合し、冷却して軟耷剤を得た。

実施例 3

実施例 1 のプロピレングリコールをェチレングリコールに代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

実施例 4

実施例 1 のプロピレングリコールを 1 , 3 —ブチレングリコールに代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

実施例 5

実施例 1 のプロピレングリコールをジエチレングリコールに代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

実施例 6

実施例 1 のプロピレングリコールをトリエチレングリコールに代えて、同様の方法で軟耷剤を得た。

実施例 7

実施例 1 のプロピレングリコールを 1 , 6 —へキサジオールに代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

実施例 8 - 実施例 1 のプロピレングリコールをポリエチレングリコールに代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

実施例 9

9 (0) —メタノー厶 ^{6 (9}α)—プロスタグランジン I 】メチルェステル 8 0 O m gをアジピン酸ジイソプロピル 1 0 0 gに溶解させた。この溶液 0. 2 5 gを溶融したパラフィン 1 0 gと白色ヮセリン適量の混合物に添加し、全量を 1 0 0 gに調節した後、これを均一に混合し、冷却して軟膏剤を得た。

実施例 1 0

9 ( O ) —メタノー A^{6 (s}a)—プロスタグランジン I , メチルェステル 8 0 0 m gアジピン酸ジイソプロピル 1 0 0 gに溶解させた _c この溶液の 0. 2 5 gを、溶融したパラフィン 5 g、流動パラフィン 5 gと白色ヮセリン適量の混合物に添加し、全量を 1 0 0 gに調整したのち、これを均一に混合し、冷却して軟膏剤を得た。

実施例 1 1

1 7 ( S ) , 2 0 —ジメチルー 9 (0) 一メタノ一 Δ^{6 (9}α;)—プロスタグランジン I , メチルエステル 1 O O m gをアジピン酸ジィソプロピル 1 0 0 gに溶解させた。この溶液 0. 2 5 gを溶融したパラフィン 1 0 gと白色ワセリン適量の混合物に添加し、全量を 1 0 0 gに調節した後、これを均一に混合し、冷却して軟膏剤を得た。

比較例 1

実施例 1 のプロピレングリコールをアジピン酸ジイソプロピルに代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

比較例 2

実施例 1 のプロピレングリコールをォレイン酸に代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

比較例 3

実施例 1 のプロピレングリコールをミリスチン酸イソプロピルに代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

比較例 4

実施例 2のプロピレングリコールをアジピン酸ジイソプロピルに代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

比較例 5

実施例 2のプロピレングリコールをォレイン酸に代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

比較例 6

実施例 2のプロピレングリコールをミリスチン酸イソプロピルに代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

比較例 7

9 (0) —メタノ一厶^{6 (8}«)—プロスタグランジン I , メチルェステル 8 0 0 m gアジピン酸ジイソプロピル 1 0 0 gに溶解させた _c この溶液の 0. 2 5 gを、溶融した白色ワセリン 9 9. 7 5 gに添加し、全量 1 0 0 gに調節した後、これを均一に混合し、冷却して軟膏剤を得た。

比較例 8

実施例 1 のプロピレングリコールをグリセリンに代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

比較例 9

実施例 1 のプロピレングリコールを 1 ープロバノールに代えて、同様の方法で軟青剤を得た。

比較例 1 0

実施例 1 のプロピレングリコール 1 ーブ夕ノールに代えて、同様の方法で軟膏剤を得た。

比較例 1 1

9 (0) 一メタノー Δ^{β (8}«)—プロスタグランジン I 】メチルェステル 8 0 0 m gアジピン酸ジイソプロピル 1 0 0 gに溶解させた, この溶液の 0. 2 5 gを、溶融した流動パラフィン 4. 5 gと白色ヮセリン適量の混合物に添加し、全量 1 0 0 gに調節した後、これを均一に混合し、冷却して軟耷剤を得た。

比較例 1 2

9 (0) —メタノ一 Δ⁶ (⁹α)—プロスタグランジン I , メチルェステル 4 0 m gアジピン酸ジイソプロピル 1 0 0 gに溶解させた。この溶液の 5 gを、溶融したパラフィン 1 0 gと白色ヮセリン適量の混合物に添加し、全量 1 0 0 gに調節した後、これを均一に混合し、冷却して軟膏剤を得た。

比較例 1 3

9 (0) —メタノ一 Δ^{6 (9}α)—プロスダグランジン I , メチルェステル 4 O m gアジピン酸ジイソプロピル 1 0 0 gに溶解させた c この溶液の 5 gを、溶融した白色ワセリン 9 5 gに添加し、全量 1 0 0 gに調節した後、これを均一に混合し、冷却して軟膏剤を得た。

比較例 1 4

1 7 (S) , 2 0 —ジメチルー 9 (0) —メタノー Δ⁶ "")—プロスタグランジン I 1 メチルエステル 1 0 0 m gをアジピン酸ジイソプロピル 1 0 0 gに溶解させた。この溶液の 0. 2 5 gを、溶融した流動パラフィン 4. 5 gと白色ヮセリン適量の混合物に添加し、全量 1 0 0 gに調節した後、これを均一に混合し、冷却して軟膏剤を得た。

比較例 1 5

1 7 ( S) , 2 0 —ジメチルー 9 (0) —メタノ一 Δ⁶ "^)—プロスタグランジン I , メチルエステル 5 m gをアジピン酸ジイソプロピル 1 0 0 gに溶解させた。この溶液の 5 gを、溶融したパラフィン 1 0 gと白色ヮセリン適量の混合物に添加し、全量 1 0 0 gに調節した後、これを均一に混合し、冷却して軟膏剤を得た。比較例 1 6

1 7 ( S ) ， 2 0—ジメチルー 9 (0) 一メタノー Δ⁶"ひ）一プロスタグランジン I 1 メチルエステル 5 m gをアジピン酸ジイソプロピル 1 0 0 gに溶解させた。この溶液の 5 gを、溶融した白色ワセリン 9 5 gに添加し、全量 1 0 0 gに調節した後、これを均一に混合し、冷却して軟膏剤を得た。

実験例 1 ：基剤からの主薬の放出性試験

本発明軟膏剤が主薬の放出を調節していることを確認する目的で、基剤からの主薬の放出性試験を実施した。実施例及び比較例で得た軟膏剤 7 O mgを 1 0 cm² のガラス面上に均一に塗布し、 4 0 % エタノール水溶液（リザーバー溶液）に浸した。この溶液の一部を経時的に採取し、液体クロマトグラフィ一で溶液中の主薬を定量した。

適用した軟膏剤中の主薬量に対するリザ一バー溶液中に放出した主薬量を放出率とした。結果を図 1及び図 2及び図 3に示す。尚、縦軸は放出率を、横軸は組成物を適用してからの時間経過で示した放出率（） = (リザーバー溶液中の主薬量 Z適用した軟膏剤中の主薬量） X 1 0 0

試験結果より、本発明の実施例の軟青剤は、比較例の軟耷剤と比較して主薬の徐放化が認められた。

実験例 2 ：皮虜部位血流量試験

本発明軟膏剤の皮膚局所に於ける効力を確認するために、投与部位の皮膚血流量を測定した。かく実施例及び比較例で得た組成物をそれぞれウレタンによって麻酔したヘアレスラットの大腿部の 1 c mx l c mに 2 3 m gずつ非密封塗布した。

塗布後にレーザ一ドッブラー血流量計にて投与部位の皮膚血流量を測定した。結果は軟膏塗布前後の差を血流増加値として求めた。結果を図 4及び図 5及び図 6及び図 7に示す。尚、縦軸は組成物適用前後の血流量の差を血流増加値として示し、横軸は組成物を適用してからの時間経過を時間で示した。

試験結果より、本発明の実施例の軟膏剤は、比較例の軟膏剤と較ベて顕著な

血流量増加作用の持続化が認められた。産業上の利用可能性

本発明の軟膏製剤は、放出性試験では主薬の軟膏剤からの徐放化がみとめられ、皮膚血流量試験では顕著な皮膚血流量の増加がみられるのみならず、明かな薬効の持続化が認められた。これは本発明の軟膏製剤が皮膚部位より速やかに吸収され、薬効を発現し、更に薬効が数時間にわたって持続するに至ったことを十分に裏付けるものであり、製剤処方上このうえないものである。

このように本発明の軟膏基剤は、高活性で生体内寿命の短い前記式（ I ) で示されるプロスタザイクリン類を潰瘍性皮膚疾患及び潰瘍性皮膚疾患になる可能性のある皮膚等に適用する上で望ましい効果、すなわち、薬効の持続化、主薬の安定性、皮膚部位への低刺激性などを持った優れた軟膏製剤であり、潸瘍性皮膚疾患、バージャ一病等の末梢循環不全の治療薬としての使用が期待できるものであ o

Claims

請求の範囲

1. 薬効成分として（ i ) 式（ I ) ：

(式中、 R ¹ は水素原子、 C , 〜C ,。の直鎖状または分岐状のアルキル基を表し、 R² は R"または（CH₂)_n R ²² (ここで R²'は置換されていてもよい C ₃ 〜C ₁₂の直鎖状または分岐状のアルキル基. アルケニル基またはアルキニル基を表し、 R²²は置換されていても良い C₃ 〜C ,。のシクロアルキル基を表す）を表し、 nは 0〜 2の整数を表し、 R³ 及び R⁴ は各々独立に水素原子または、式（H)

一 C— R ⁵

II ( I )

0

(式中、 R⁵ は d 〜C₅ の直鎖状または分岐状のアルキル基を表す）

で表されるプロスタサイクリン類及び Zまたはその鏡像体、（ii) ヮセリン類、（iii) パラフィン類及び（iv) 脂肪酸エステルを含有し、また必要に応じて流動パラフィンを含有するプロスタサイクリン類含有皮膚適用組成物。

2. パラフィン類含有量が全体量の 3〜 1 0重量％で、脂肪酸ェステルの含有量が全体量の 1重量％未満である請求の範囲第 1項に記載のプロス夕サイクリン類含有皮膚適用組成物。

3. 式（ I ) で表されるプロス夕サイクリン類及び/またはその鏡像体、ワセリン類及びグリコール類を含有し、また必要に応じてパラフィン類及び Zまたは流動パラフィンを含有するプロス夕サイクリン類含有皮膚適用組成物。

4. グリコール類が炭素数 2〜 1 0のグリコール類及び融点が 3 0 °C以下のポリエチレングリコールからなる群から選ばれた少なくとも一種の化合物である請求の範面第 3項に記載のプロスタサイクリン類含有皮膚適用組成物。

5. グリコ一ル類の含有量が全体量の 0 . 1 〜 5重量％である請求の範囲第 3 または第 4項に記載のプロスタザイクリン類含有皮膚適用組成物。