WO1995017882A1 - Corticosteroide enthaltende w/o-lotion - Google Patents

Corticosteroide enthaltende w/o-lotion Download PDF

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WO1995017882A1
WO1995017882A1 PCT/EP1994/004254 EP9404254W WO9517882A1 WO 1995017882 A1 WO1995017882 A1 WO 1995017882A1 EP 9404254 W EP9404254 W EP 9404254W WO 9517882 A1 WO9517882 A1 WO 9517882A1
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acid esters
glycerin
corticosteroid
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Henning Sattler
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Beiersdorf Ag
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Definitions

  • the present invention relates to a new type of lotion with corticosteroids as the active ingredient.
  • Creams are often used as a vehicle for therapy with corticosteroids.
  • the creams are either 0 / W or W / O emulsion systems.
  • O / W cream containing a hydrocortisone diester.
  • O / W creams only take up a small amount of space in corticosteroid therapy, since the inflammatory processes are mostly dry skin conditions.
  • the O / W emulsion type (with water in the outer phase of the emulsion) is only suitable for this to a limited extent.
  • W / O type creams (with oil in the emulsion outer phase) are used more frequently. Their disadvantage is that - due to their firm consistency and thus poor distributability - they are unsuitable for large-scale use. Added to this is the fact that they leave a cosmetically unfavorable grease film on the skin.
  • a W / O emulsion cream with hydrocortisone diesters as an active ingredient is, for example, in EP-A-0 217 141 describes "stabilized" creams (W / O emulsions) with corticosteroids, for example in US Pat. No. 4,284,630.
  • the fourth type of vehicle for corticosteroid therapy is liquid emulsion systems of the O / W type, the lotions.
  • Their area of application is similar to that of O / W creams.
  • the O / W lotions have the same fundamental disadvantage as the O / W creams. They are not suitable for dry skin conditions, as they predominate in this area of indication. Therefore, the area of application of these lotions - despite their basic suitability for large-scale use - is only very small.
  • a fifth type of basis for corticosteroids is tinctures and tinctures thickened with gel formers. These are mostly solutions based on ethanol or isopropanol / propylene glycol or polyethylene glycol / water. They are often (wrongly) called lotions, even though they are not emulsion systems. If these solutions also contain a surface-active substance, this is only used to mediate the poorly soluble corticosteroid. Such a tincture is e.g. (as a "lotion”) in EP-A-0292 893.
  • Emulsifier combinations are necessary because a stable W / O lotion can hardly be achieved with one of the emulsifiers listed below.
  • the W / O emulsifiers used are new types that are especially suitable for W / O lotions. They are not identical to the emulsifiers commonly used for W / O creams, e.g. the sorbitan oleates and sorbitan stearates (Span types). With the latter (see US Pat. No. 4,284,630) only W / O creams can be produced.
  • the object of the invention is to provide a corticosteroid-containing w / o lotion which has good stability of the liquid emulsion, at the same time ensures good active ingredient shelf life during storage and is optimally suitable for corticosteroid therapy in dry skin conditions and for large-area use.
  • This object is achieved by W / O lotions of the following compositions A, B, C or D with the W / O emulsifier combinations a) to d),
  • Emulsifier combination b) b- j saturated glycerol sorbitan
  • Emulsifier combination c) c, j polyoxypropylene-polyoxyethylene
  • Emulsifier combination d) d ⁇ glycerol sorbitan oleostearate 0.5 - 7.5
  • d2 polyoxyethylene fatty acid ester 0.5 - 10
  • compositions A to D where each of the compositions A to D, if appropriate
  • Emulsifier combination can also additionally contain one or more of the other components a- j to d2 or emulsifier combinations a) to d), with the exception of hydrocortisone-21-acetate-17-propionate.
  • compositions A, B, C or D are W / O-
  • Component a ⁇ is preferably a nonionic W / O emulsifier with about 22 (poly) ethylene glycol units.
  • emulsifiers are also commercially available under the name Elfacos E 200 (Akzo Chemie, NL) (CTFA name "Methoxy PEG-22 / Dodecyl Glycol Copolymer”).
  • Component a2 acts as a consistency regulator. There are such in the trade
  • Component 83 is preferably a nonionic W / O emulsifier with approximately 20 to 45 (poly) ethylene glycol units and an HLB value of approximately 7.
  • Such emulsifiers are commercially available under the names Elfacos ST 9 and Elfacos ST 37 (Akzo Chemistry, NL) and also described in the literature as indicated above.
  • a polyethylene glycol-dodecyl glycol copolymer with in particular 45 ethylene glycol units is preferred.
  • Such stabilizers are also known under the CTFA name "PEG-45 / Dodecyl Glycol Copolymer".
  • Component b- j is a nonionic W / O emulsifier, preferably with a molecular weight of approximately 630, an HLB value of approximately 4.5 and a waxy consistency. Such products are also commercially available under the name Arlacel 986 (ICI Europa Ltd., Belgium).
  • Component b2 is preferably an ethoxylated, hydrogenated
  • Castor oil which preferably contains seven ethylene oxide units (CTFA designation "PEG-7-Hydrogenated Castor Oil”).
  • Component b2 is in particular a nonionic, saturated W / O emulsifier with a molecular weight of approximately 1245 and an HLB value of approximately 6.4
  • Such products are also commercially available under the name Arlacel 989 (ICI) or Cremophor WO 7 (BASF).
  • Component b2 corresponds to components C2 and d2-
  • is preferably a saturated nonionic W / O emulsifier.
  • Such products are also commercially available under the name Arlacel 780 (ICI).
  • Preferred fatty acid esters are isopropyl palmitate, isopropyl myristate, isopropyl isostearate, myristyl myristate, 2-cetylhexyl palmitate (Cegesoft, Henkel), isooctyl stearate (Cetiol 868, Henkel), oleic acid decyl ester (Cetiol V), Palterinsinaecety.
  • Preferred fatty alcohols are myristyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol, cetylstearyl alcohol, behenyl alcohol and 2-octyldodecanol (Eutanol G).
  • Thin paraffin is preferably used as paraffin, optionally also in combination with semi-solid (petroleum jelly) or solid paraffin and micro waxes.
  • semi-solid (petroleum jelly) or solid paraffin and micro waxes are particularly preferred.
  • a suitable sorbitol solution is, for example, a 70% solution in water.
  • Such products are also commercially available under the names Karion F, "Karion F liquid” or “Karion F liquid SK” or “Karion F liquid for cosmetics” (E. Merck, Germany).
  • Preferred corticosteroids are halogenated and non-halogenated glucocorticoid-effective corticosteroids, with the exception of hydrocortisone-21-acetate-17-propionate (INN: hydrocortisone aconate).
  • Hydrocortisone or hydrocortisone-21 acetate are very particularly preferred, for example in a proportion of 0.01 to 10% by weight, preferably in a proportion of 0.01-5% by weight, in particular approximately 0.1 to 2%, 5% by weight, each based on the total weight of the lotion.
  • corticosteroids are flucortolone and its esters,
  • Diflucortolone and its esters halcinonide, amcinonide, diflorasone and its esters, desoxymethasone, D 'ifluprednat, desonide, budesonide,
  • Corticosteroids are preferably present in the lotions in amounts of 0.001 to 5% by weight, in particular 0.01 to 2.5% by weight, in each case based on the total weight.
  • Emulsifier combination a) a- methoxypolyethylene glycol
  • Emulsifier combination b) b 1 saturated glycerol sorbitan
  • Emulsifier combination c) c. j polyoxypropylene-polyoxyethylene-
  • the lotion according to the invention can contain acid additives in small proportions of, for example, about 0.01-0.5% by weight to adjust the pH value, preferably from pH 4 to pH 5.
  • Carboxylic acids such as succinic acid, lactic acid, citric acid or also phosphoric acid and their salts are well suited as buffers.
  • Preservatives and stabilizers can also be added.
  • substances such as parabens, benzalkonium chloride, p-chloro-m-cresol, benzoic acid, sorbic acid, phenoxyethanol, benzyl alcohol, butylated hydroxyanisole and toluene, tocopherol acetate, ascorbyl palmitate and mixtures thereof are suitable. They can be contained in amounts of 0.01-2.5% by weight.
  • the emulsifiers suitable for the corticosteroid W / O lotions are types of some. very complex compositions with low HLB values and their mixtures.
  • the choice of emulsifiers was made with the aim of achieving a W / O lotion that was stable for several years, even at elevated temperatures, and its compatibility with the active ingredients or the stabilization of the active ingredients over the period mentioned.
  • the fat phase of the W / O lotion consists, for example, of a balanced mixture of liquid, straight or branched chains Paraffins, natural and synthetic esters of branched or straight-chain, saturated or unsaturated fatty acids with mono- or polyhydric alcohols (e.g. isopopyl palmitate, myristate, stearate, isostearate, myristyl myristate, cetyl palmitate, oleic acid oleate, medium-chain triglycerol olives, peanut oil, peanut oil, peanut oil) , hydrogenated castor oil), also fatty acids (e.g. linoleic acid, oleic acid) and fatty alcohols (e.g. myristyl alcohol, cetylstearyl alcohol), octyldodecanol and squalane, in amounts of, for example, 1-30% by weight.
  • mono- or polyhydric alcohols e.g. isopopyl palmitate, myristate
  • the water phase contains, for example, polyhydric alcohols (e.g. glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycols), sugar alcohols (e.g. sorbitol, xylitol) and lecithins (e.g. soy lecithin, egg lecithin) or their components (e.g. phosphatidylcholine, dipalmitoyl phosphate e.g. didylcholine) in amounts of 1-10% by weight.
  • polyhydric alcohols e.g. glycerin, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, polyethylene glycols
  • sugar alcohols e.g. sorbitol, xylitol
  • lecithins e.g. soy lecithin, egg lecithin
  • their components e.g. phosphatidylcholine, dipalmitoyl phosphate e.g. didy
  • a new W / O lotion containing corticosteroids in particular hydrocortisone or hydrocortisone-21-acetate, is created, which is characterized by good effectiveness, dermatological acceptance and high storage stability.
  • the W / O lotion Compared to a W / O cream, the W / O lotion has the great advantage that, in contrast to the first, despite the same type of emulsion, it quickly soaks into the skin and does not leave a disturbing grease film.
  • the constituents of the fat phase such as paraffin, isopropyl fatty acid ester and the emulsifier combination
  • an elevated temperature for example from 60 ° to 80 ° C.
  • Sorbitol, glycerin and magnesium sulfate and components of the water phase are dissolved in water at an elevated temperature.
  • the phases are combined and emulsified.
  • the active ingredient is added.
  • the mixture is allowed to cool with stirring.
  • the active ingredient is very well absorbed from the lotion according to the invention, which has excellent storage stability. It will e.g. used to treat eczema, dermatitis, psoriasis and inflammation.
  • the lotion according to the invention can be applied topically to the damaged areas.
  • the amount of lotion applied varies according to the concentration of the active ingredient. In general, an appropriate amount is applied to the damaged area several times a day depending on the severity of the condition being treated.
  • the W / O lotions are produced as follows: The components of the fat phase such as paraffin, fatty acid ester and emulsifier combination are heated to approx. 80 ° C in an evacuable mixer-homogenizer. Then the constituents of the water phase, such as sorbitol or glycerol and magnesium sulfate, as well as acids or buffer substances, are dissolved in the water at about 80 ° C. and the water phase is added to the fat phase in the mixer. A vacuum is applied and the mixture is cooled to about 40 ° C. with stirring and homogenization. The active ingredient is added at this temperature and the mixture is cooled to about 25 ° C. with stirring and vacuum. Depending on their physical or chemical properties, preservatives are either dissolved in the fat phase at approx. 80 ° C or in the water phase at approx. 80 ° C or added to the mixture at approx. 40 ° C. Analog Example 1
  • a W / O lotion is produced with the specified ingredients:
  • the production takes place as indicated above.
  • the preservative phenoxyethanol is dissolved in the water phase, the antioxidant butylated hydroxytoluene in the fat phase.
  • the active ingredient hydrocortisone aconate is dissolved in benzyl alcohol and added to the lotus at approx. 40 ° C.
  • a W / O lotion is produced with the specified ingredients: % By weight
  • a W / O lotion is produced with the specified ingredients:
  • Citric acid q.s. * (* to adjust to pH 4-5)
  • a W / O lotion is produced with the specified ingredients:
  • Methoxypolyethylene glycol-dodecyl glycol copolymer (Elfacos E 200) 3.0 hydroxyoctacosanyl hydroxystearate (Elfacos C 26) 2.5 polyethylene glycol / dodecyl glycol copolymer
  • the production takes place as indicated above.
  • the preservative phenoxyethanol is dissolved in the water phase, the antioxidant butylated hydroxytoluene in the fat phase.
  • the active ingredient is dissolved in benzyl alcohol and added to the Lotio at approx. 40 ° C.
  • a W / O lotion is produced with the specified ingredients:
  • a W / O lotion is produced with the specified ingredients:
  • Lactic acid q. ⁇ * (* for adjustment to PH 4-5)
  • Glycerol sorbitan oleostearate 2.0 (Arlacel 481, ICI) Polyoxyethylene fatty acid ester 6.0 (Arlacel 989, ICI) oleic acid decyl ester 15.00 (Cetiol V, Henkel) Synthetic squalane 3.0
  • Citric acid q.s. * (* to adjust to pH 4-5)

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Abstract

Corticosteroide enthaltende W/O-Lotionen gemäß der in der Beschreibung angegebenen Zusammensetzung.

Description

Corticosteroide enthaltende W/O-Lotion
Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf einen neuen Lotions-Typ mit Corticosteroiden als Wirkstoff.
Als Vehikel für die Therapie mit Corticosteroiden werden häufig Cremes verwendet. Bei den Cremes handelt es sich entweder um 0/W- oder um W/O-Emulsionssysteme.
Bekannt ist z.B. aus EP-A-0 217 146 eine Hydrocortisondiester enthaltende O/W-Creme. O/W-Cremes nehmen jedoch in der Corticosteroid-Therapie nur einen geringen Raum ein, da es sich bei den entzündlichen Prozessen meist um trockene Hautzustände handelt. Hierfür ist der O/W-Emulsionstyp (mit Wasser in der Außenphase der Emulsion) nur bedingt geeignet.
Häufiger werden Cremes vom W/O-Typ (mit Öl in der Emulsions- Außenphase) verwendet. Ihr Nachteil besteht darin, daß sie - aufgrund ihrer festen Konsistenz und damit schlechten Verteilbarkeit - für die großflächige Anwendung ungeeignet sind. Hinzu kommt der Umstand, daß sie auf der Haut einen kosmetisch ungünstigen Fettfilm hinterlassen. Eine W/O-Emulsions-Creme mit Hydrocortisondiestern als Wirkstoff ist z.B. in EP-A-0 217 141 beschrieben, "stabilisierte" Cremes (W/O-Emulsionen) mit Corticosteroiden z.B. in US 4284 630.
Diese beiden Nachteile - Nichteignung für großflächige Anwendung und kosmetische Nicht-Akzeptanz - gelten in vermehrtem Maß für einen dritten Typ von topischen Zubereitungen, den Cremes bzw. Salben auf Vaselin/Paraffin-Basis (Fettsalben). Hinzu kommt hier die Verschmutzung der Wäsche und Kleidungsstücke bei Kontakt mit der damit behandelten Haut.
Als vierte Vehikel-Art für die Corticosteroid-Therapie kommen flüssige Emulsionssysteme vom Typ O/W, die Lotionen, in Frage. Ihr Anwendungsbereich ähnelt dem der O/W-Cremes. Die O/W-Lotionen besitzen jedoch den gleichen grundsätzlichen Nachteil wie die O/W- Cremes. Sie sind nicht geeignet für trockene Hautzustände, wie sie auf diesem Indikationsgebiet vorherrschen. Deshalb ist der Anwendungsbereich dieser Lotionen - trotz ihrer prinzipiellen Eignung für die großflächige Anwendung - nur sehr klein.
Einen fünften Typ von Grundlagen für Corticosteroide stellen Tinkturen und mit Gelbildnern verdickte Tinkturen dar. Hierbei handelt es sich um Lösungen meist auf Basis Ethanol bzw. Isopropanol/Propylenglykol bzw. Polyethylenglykol/Wasser. Sie werden häufig (fälschlicherweise) als Lotionen bezeichnet, obwohl sie keine Emulsionssysteme darstellen. Enthalten diese Lösungen zusätzlich eine oberflächenaktive Substanz, so dient diese lediglich zur Lösungsvermittlung des schwerlöslichen Corticosteroids. Eine derartige Tinktur ist z.B. (als "Lotion") in EP-A-0292 893 beschrieben.
Aus dem oben Angeführten geht hervor, daß es bisher keine Vehikel für Corticosteroide gibt, die gleichzeitig folgenden Anforderungen genügen:
- Eignung für trockene Hautzustände
- Eignung für großflächige Anwendung
- dermatologische Akzeptanz. Für diesen Zweck eignen sich ausschließlich Lotionen vom Typ W/O. Sie sind bisher in der Corticosteroid-Therapie nicht bekannt. Selbst auf dem Kosmetik-Sektor gibt es erst in neuerer Zeit Lotionen dieses W/O-Typs. Der Grund dafür ist darin zusuchen, daß sich diese Lotio-Art nur schwer stabilisieren läßt. W/O-Lotionen neigen dazu, sich während der Lagerung in Öl- und Wasserphase zu trennen. Sie lassen sich also nicht in der Weise realisieren, daß man eine W/O-Creme mit Wasser "verdünnt". Für die Schaffung einer Lotio vom W/O-Typ bedarf es einer komplizierten Kombination mehrerer Emulgatoren mit darauf abgestimmten lipophilen Komponenten.
Emulgator-Kombinationen sind deshalb erforderlich, weil sich eine stabile W/O-Lotion mit einem der nachstehend aufgeführten Emulgatoren allein kaum realisieren läßt. Bei den verwendeten W/O-Emulgatoren (bzw. deren Gemischen) handelt es sich um neuartige, speziell für W/O- Lotionen geeignete Typen. Sie sind nicht identisch mit den üblicherweise für W/O-Cremes verwendeten Emulgatoren, wie z.B. den Sorbitanoleaten und Sorbitanstearaten (Span-Typen). Mit letztgenannten (vergl. US 4 284 630) lassen sich nur W/O-Cremes herstellen.
In Bezug auf eine derartige W/O-Lotion mit einem Corticosteroid als Wirkstoff ist außerdem zu berücksichtigen, daß die meisten der für eine W/O-Lotion in Frage kommenden Emulsionsbildner und Stabilisatoren dazu neigen, das enthaltene Corticosteroid zu schädigen. Damit ist die für ein Therapeutikum erforderliche Lagerungsstabilität des Wirkstoffs in Frage gestellt. "Erforderliche Lagerungsstabilität" bedeutet, daß W/O- Lotion und Wirkstoff die für ein Arzneimittel geforderte Haltbarkeit von mindestens 3 Jahren auch bei erhöhten Temperaturen (über 30°C) aufweisen müssen.
Aufgabe der Erfindung ist es, eine Corticosteroid enthaltende W/O-Lotion bereitzustellen, die eine gute Stabilität der flüssigen Emulsion aufweist, gleichzeitig eine gute Wirkstoffhaltbarkeit während der Lagerung gewährleistet und sich für die Corticosteroid-Therapie bei trockenen Hautzuständen und großflächiger Anwendung optimal eignet. Diese Aufgabe wird gelöst durch W/O-Lotionen der folgenden Zusammensetzungen A, B, C oder D mit den W/O- Emulgatorkombinationen a) bis d),
Emulgatorkombination a) Gew.-% a^: Methoxypolyethylenglykol-
Dodecylglykol-Copolymer 1 -10
a2- Hydroxyoctasanylhydroxystearat 0,5 - 10
a3: Polyethylenglykol/Dodecylglykol-
Copolymer 1 -10
Fettsäureester und/oder Fettalkohole 1 -30
Flüssiges Paraffin 1 -30
Glycerin oder Sorbitlösung (70 Gew.-%) 1 -10
Corticosteroid 0,001 - 5
Konservierung 0 - 2,5
Wasser 50 - 85
B.
Emulgatorkombination b) b-j: gesättigte Glycerinsorbitan-
Fettsäureester 0,5-10
b^. Polyoxyethylen-Fettsäureester 1 - 7,5
Fettsäureester und/oder Fettalkohole 1 -30
Flüssiges Paraffin 1 -30
Glycerin oder Sorbitlösung (70 Gew.-%) 1 -10
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,1 -2
Corticosteroid 0,001 - 5
Konservierung 0 - 2,5 Wasser 50 - 85
C.
Emulgatorkombination c) c,j : Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-
Glycerin-Sorbitan-Hydroxyisostearat 0,5-10
C2: Polyoxyethylen-Fettsäureester 0,5 - 7,5
Fettsäureester und/oder Fettalkohole 1 -30
Flüssiges Paraffin 1 -30
Glycerin oder Sorbitlösung (70 Gew.-%) 1 -10
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,1 -2,0
Corticosteroid 0,001 - 5
Konservierung 0 - 2,5
Wasser 50 - 85
D.
Emulgatorkombination d) d^ : Glycerinsorbitanoleostearat 0,5 - 7,5 d2: Polyoxyethylen-Fettsäureester 0,5 - 10
Fettsäureester und/oder Fettalkohole 1 ■ - 30
Flüssiges Paraffin 1 ■ - 30
Glycerin oder Sorbitlösung (70 Gew.-%) 1 ■ - 10
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,1 - ■ 2,0
Corticosteroid 0,001 - 5
Konservierung 0 - ■ 2,5
Wasser 50 - ■ 85
wobei jede der Zusammensetzungen A bis D gegebenenfalls noch
Zusatzstoffe und jeweils neben der bereits genannten
Emulgatorkombination auch zusätzlich eine oder mehrere der anderen genannten Komponenten a-j bis d2 oder Emulgatorkombinationen a) bis d) enthalten kann und wobei Hydrocortison-21-acetat-17-propionat ausgenommen ist.
In Lotionen der Zusammensetzungen A, B, C oder D werden W/O-
Emuigatorkombinationen a) bis d) von den Emulgatoren, Stabilisatoren, Konsistenzgebern und komplexen Emulgatorsystemen a^, a2 usw. bis d^ , d2 als Komponenten gebildet.
Die Komponente a^ ist vorzugsweise ein nichtionischer W/O-Emulgator mit ca. 22 (Poly)-ethylenglykoleinheiten. Solche Emulgatoren sind auch im Handel unter der Bezeichnung Elfacos E 200 (Akzo Chemie, NL) erhältlich, (CTFA-Bezeichnung „Methoxy PEG-22/Dodecyl Glycol Copolymer")..
Die Komponente a2 wirkt als Konsistenzregulator. Im Handel sind solche
Produkte unter der Bezeichnung Elfacos C 26 (Akzo Chemie, NL) erhältlich. Die Komponente 83 ist vorzugsweise ein nichtionischer W/O-Emulgator mit ca. 20 bis 45 (Poly)-ethylenglykoleinheiten und einem HLB-Wert von ca. 7. Solche Emulgatoren sind im Handel unter den Bezeichnungen Elfacos ST 9 und Elfacos ST 37 (Akzo Chemie, NL) erhältlich und auch in der Literatur beschrieben wie vorstehend angegeben. Es wird ein Polyethylenglykol-Dodecylglykolcopolymer mit insbesondere 45 Ethylenglykoleinheiten bevorzugt. Solche Stabilisatoren sind auch unter der CTFA-Bezeichnung „PEG-45/Dodecyl Glycol Copolymer" bekannt.
Die Komponente b-j ist ein nichtionischer W/O-Emulgator, vorzugsweise mit einem Molgewicht von ca. 630, einem HLB-Wert von etwa 4,5 und wachsartiger Konsistenz. Solche Produkte sind auch im Handel unter der Bezeichnung Arlacel 986 (ICI Europa Ltd., Belgien) erhältlich.
Die Komponente b2 ist vorzugsweise ein ethoxyliertes, hydriertes
Ricinusöl, das vorzugsweise sieben Ethylenoxideinheiten enthält (CTFA- Bezeichnung „PEG-7-Hydrogenated Castor Oil"). Die Komponente b2 ist insbesondere ein nichtionischer, gesättigter W/O-Emulgator mit einem Molgewicht von ca. 1245 und einem HLB-Wert von etwa 6,4. Solche Produkte sind auch im Handel unter der Bezeichnung Arlacel 989 (ICI) oder Cremophor WO 7 (BASF) erhältlich.
Die Komponente b2 entspricht den Komponenten C2 und d2-
Die Komponente c.| ist vorzugsweise ein gesättigter, nichtionischer W/O- Emulgator. Solche Produkte sind auch im Handel unter der Bezeichnung Arlacel 780 (ICI) erhältlich.
Bevorzugte Fettsäureester sind Isopropylpalmitat, Isopropylmyristat, Isopropylisostearat, Myristylmyristat, 2-Cetylhexylpalmitat (Cegesoft, Fa. Henkel), Isooctylstearat (Cetiol 868, Fa. Henkel), Ölsäuredecylester (Cetiol V), Palmitinsäurecetylester (Cutina CP, Fa. Henkel). Bevorzugte Fettalkohole sind Myristylalkohol, Cetylalkohol, Stearylalkohol, Cetylstearylalkohol, Behenylalkohol sowie 2- Octyldodecanol (Eutanol G).
Als Paraffin wird vorzugsweise dünnflüssiges Paraffin, gegebenenfalls auch in Kombination mit halbfestem (Vaselin) bzw. festem Paraffin und Mikrowachsen verwendet. Besonders bevorzugt werden geradkettige und verzweigtkettige Paraffine.
Eine geeignete Sorbitlösung ist beispielsweise eine 70%ige Lösung in Wasser. Solche Produkte sind auch im Handel unter den Bezeichnungen Karion F, "Karion F flüssig" oder "Karion F flüssig SK" oder "Karion F flüssig für Kosmetik" (E. Merck, Deutschland) erhältlich.
Bevorzugte Corticosteroide sind halogenierte und nichthalogenierte glucocorticoid wirksame Corticosteroide, ausgenommen Hydrocortison- 21 -acetat-17-propionat (INN: Hydrocortisonaceponat) .
Besonders bevorzugt werden die folgenden Verbindungen:
Hydrocortison, Prednisolon und deren -21 -Ester, z.B. -21-acetate,
Prednisolon-21-acetat, Hydrocortison-17-ester, Prednisolon-17-ester und Prednisolon-17-ester, vorzugsweise mit C2-Cg-Ester-
Carbonsäurekomponente;
Hydrocortison-17,21 -diester, Prednison-17,21 -diester, Prednisolon-17,21 - diester, vorzugsweise mit einer C2-C5-Ester-Carbonsäurekomponente an
C-21 und einer C2-C5-Ester-Carbonsäurekomponente an C-17; insbesondere Hydrocortison-17-butyrat-21 -propionat.
Hydrocortison-17,21 -acetale, Prednison-17,21 -acetale, Prednisolon- 17,21-acetale oder Ketale, vorzugsweise die Acetonide, sowie
Prednicarbat. Ganz besonders bevorzugt werden Hydrocortison oder Hydrocortison-21- acetat, z.B. in einem Anteil von 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise in einem Anteil von 0,01 - 5 Gew.-%, insbesondere etwa 0,1 bis 2,5 Gew.-%, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht der Lotion.
Weitere geeignete Corticosteroide sind Flucortolon und seine Ester,
Diflucortolon und seine Ester, Halcinonid, Amcinonid, Diflorason und seine Ester, Desoxymethason, D'ifluprednat, Desonid, Budesonid,
Paramethason, Fludroxicortid, Flunisolid, Flucortinbutyl, Clocortolon und seine Ester, Fluocinolon, Fluocinolonacetonid, Betamethason-17-valerat,
Betamethason-21 , 17,dipropionat, Dexamethason-17-valerat,
Dexamethason-21 ,17-dipropionat, Alclometason, Halometason,
Clobetason-17-propionat, Clobetasolpropionat, Clobetason-17-butyrat, wobei C2-C5-Carbonsäureester bevorzugt werden.
Bevorzugt sind Corticosteroide in Mengen von 0,001 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 2,5 Gew.-%, in den Lotionen enthalten, jeweils bezogen auf das Gesamtgewicht.
Besonders bevorzugt werden Lotionen, welche die folgenden Bestandteile und gegebenenfalls Zusatzstoffe enthalten,
A\ Gew.-%
Emulgatorkombination a) a- Methoxypolyethylenglykol-
Dodecylglykol-Copolymer 2 - 7,5
82: Hydroxyoctasanylhydroxystearat 1 - 5
a^. Polyethylenglykol/Dodecylglycol- Copolymer 2 - 7,5
Fettsäureester 1 - 15
Flüssiges Paraffin 1 - 15
Glycerin oder Sorbitlösung (70%ig) 1 - 10 Corticosteroid 0,01 - 2,5
Konservierung 0,2 -1,5
Wasser 60 - 80
B'.
Emulgatorenkombination b) b1 : gesättigte Glycerinsorbitan-
Fettsäureester 2-7,5
b2: Polyoxyethylen-Fettsäureester 1 -5
Fettsäureester 1 -15
Flüssiges Paraffin 1 -15
Glycerin oder Sorbitlösung (70%ig) 1 -10
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,3-1,5
Corticosteroid 0,01 -2,5
Konservierung 0,2-1,5
Wasser 60-80
C.
Emulgatorkombination c) c.j : Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-
Glycerin Sorbitan-Hydroxyisostearat 2-7,5 C2: Polyoxyethylenfettsäureester 1 -5
Fettsäureester • 1 -15
Flüssiges Paraffin 1 -15
Glycerin oder Sorbitlösung (70%ig) 1 -10
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,3-1,5
Corticosteroid 0,01 -2,5
Konservierung 0,2-1,5
Wasser 60-80
D\ Emulgatorkombination d) d^ : Glycerin-Sorbitanoleostearat 1 - 5
d2: Polyoxyethylen-Fettsäureester 2 - 8
Fettsäureester 1 - 15
Flüssiges Paraffin 1 - 15
Glycerin oder Sorbitlösung (70%ig) 1 - 10
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,3 - 1,5
Corticosteroid 0,01 - 2,5
Konservierung 0,2 - 1 ,5
Wasser 60 - 80
Die erfindungsgemäße Lotion kann zur Einstellung des pH-Wertes von vorzugsweise pH 4 bis pH 5 Säurezusätze in geringen Anteilen von beispielsweise etwa 0,01 - 0,5 Gew.-% enthalten. Gut geeignet sind Carbonsäuren wie Bernsteinsäure, Milchsäure, Citronensäure oder auch Phosphorsäure und deren Salze als Puffer.
Auch Konservierungsmittel und Stabilisatoren können zugegeben werden. Geeignet sind beispielsweise Stoffe wie Parabene, Benzalkoniumchlorid, p-Chlor-m-kresol, Benzoesäure, Sorbinsäure, Phenoxyethanol, Benzylalkohol, Butylhydroxyanisol und -toluol, Tocopherolacetat, Ascorbylpalmitat sowie deren Mischungen. Sie können in Mengen von 0,01 - 2,5 Gew.-% enthalten sein.
Bei den für die Corticosteroid-W/O-Lotionen geeigneten Emulgatoren handelt es sich um Typen von z.T. sehr komplexer Zusammensetzungen mit niedrigen HLB-Werten sowie um deren Mischungen. Die Auswahl der Emulgatoren erfolgte unter dem Aspekt der Erzielung einer - auch bei erhöhten Temperaturen - mehrere Jahre stabilen W/O-Lotion und deren Verträglichkeit mit den Wirkstoffen bzw. der Stabilisierung der Wirkstoffe über den genannten Zeitraum.
Die Fettphase der W/O-Lotion besteht beispielsweise aus einem ausgewogenen Gemisch von flüssigen, gerad- oder verzweigtkettigen Paraffinen, natürlichen und synthetischen Estern von verzweigt- oder geradkettigen, gesättigten oder ungesättigten Fettsäuren mit ein oder mehrwertigen Alkoholen (z.B. Isopopylpalmitat, -myristat, -stearat, - isostearat, Myristylmyristat, Cetylpalmitat, Ölsäureoleat, mittelkettige Triglyceride, Erdnuß-, Oliven-, Rizinusöl, hydriertes Rizinusöl), ferner Fettsäuren (z.B. Linol-, Ölsäure) sowie Fettalkoholen (z.B. Myristylalkohol, Cetylstearylalkohol), Octyldodecanol und Squalan, in Mengen von z.B. jeweils 1-30 Gew.-%.
In den erfindungsgemäßen Lotionen können weitere Zusatzstoffe enthalten sein.
Die Wasserphase enthält beispielsweise mehrwertige Alkohole (z.B. Glycerin, Propylenglycol, 1,3-Butylenglykol, Polyethylengiycole) Zuckeralkohole (z.B. Sorbitol, Xylitol) und Lecithine (z.B. Sojalecithin, Eilecithin) bzw. deren Komponenten (z.B. Phosphatidylcholin, Dipalmitoyl- phosphatdidylcholin), z.B. in Mengen von jeweils 1-10 Gew.-%.
Alle Mengenangaben, Anteile und Prozentanteile sind auf das Gewicht bezogen, soweit nicht anders angegeben.
Mit der neuen erfindungsgemäßen Lotion wird eine Corticosteroide, insbesondere Hydrocortison oder Hydrocortison-21-acetat, enthaltende neue W/O-Lotion geschaffen, die sich durch gute Wirksamkeit, dermatologische Akzeptanz und hohe Lagerstabilität auszeichnet.
Gegenüber einer W/O-Creme biete die W/O-Lotion den großen Vorteil, daß sie im Gegensatz zu ersterer, trotz gleichen Emulsionstyps - schnell in die Haut einzieht und keinen störenden Fettfilm hinterläßt.
Zur Herstellung der Lotion werden in an sich bekannter Weise die Bestandteile der Fettphase wie Paraffin, Isopropylfettsaureester und die Emulgatorkombination geschmolzen und auf erhöhte Temperatur, z.B. 60° bis 80°C gebracht. Sorbit, Glycerin und Magnesiumsulfat und Bestandteile der Wasserphase werden bei erhöhter Temperatur in Wasser gelöst. Die Phasen werden vereinigt und emulgiert. Bei einer niedrigeren Temperatur, z.B. 40°-60°C, wird der Wirkstoff zugegeben. Unter Rühren läßt man die Masse abkühlen.
Aus der erfindungsgemäßen Lotion, die eine hervorragende Lagerungsstabilität aufweist, wird der Wirkstoff sehr gut absorbiert. Sie wird z.B. zur Behandlung von Ekzemen, Dermatitis, Psoriasis sowie Entzündungen verwendet.
Zur Heilung oder Behandlung dieser Erkrankungen kann die erfindungsgemäße Lotion topisch auf die geschädigten Stellen aufgebracht werden. Die aufgebrachte Menge der Lotion variiert entsprechend der Konzentration des Wirkstoffs. Im allgemeinen wird eine geeignete Menge auf die geschädigte Stelle mehrmals täglich je nach Schwere der zu behandelnden Erkrankung aufgebracht.
Alle Mengenangaben, Anteile und Prozentanteile sind, soweit nicht anders angegeben, auf das Gewicht und die Gesamtmenge bzw. auf das Gesamtgewicht der Zubereitungen bezogen.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung verdeutlichen, ohne sie einzuschränken.
Die Herstellung der W/O-Lotionen geschieht folgendermaßen: Die Bestandteile der Fettphase wie Paraffin, Fettsäureester und Emulgator- Kombination werden in einem evakuierbaren Mischer-Homogenisator auf ca. 80°C erhitzt. Dann werden die Bestandteile der Wasserphase wie Sorbit bzw. Glycerin und Magnesiumsulfat sowie Säuren bzw. Puffersubstanzen in dem Wasseranteil bei ca. 80°C gelöst und die Wasserphase wird zur Fettphase in den Mischer gegeben. Es wird Vakuum angelegt und unter Rühren und Homogenisieren auf ca. 40°C abgekühlt. Bei dieser Temperatur wird der Wirkstoff zugesetzt und der Ansatz unter Rühren und Vakuum auf ca. 25°C abgekühlt. Konservierungsmittel werden - in Abhängigkeit von deren physikalischen bzw. chemischen Eigenschaften - entweder in der Fettphase bei ca. 80°C oder in der Wasserphase bei ca. 80°C gelöst oder dem Ansatz bei ca. 40°C zugesetzt. Analog-Beispiel 1
Mit den angegebenen Bestandteilen wird eine W/O-Lotion hergestellt:
Gew.-% Methoxypolyethylenglykol-Dodecylglykol- Copolymer
(Elfacos E 200) 3,0 Hydroxyoctacosanylhydroxystearat
(Elfacos C 26) 2,5 Polyethylenglykol/Dodecylglycol-Copolymer
(Elfacos ST 9) 5,0
Isopropylpalmitat 11 ,0 synthetisches Squalan 2,0
Flüssiges Paraffin 10,0
Sorbitol 70%ig (Karion F) 1 ,0
Hydrocortisonaceponat 0,200
Butylhydroxytoluol 0,05
Benzylalkohol 0,5
Phenoxyäthanol 0,5
Citronensäure q.s.*
(* zur Einstellung auf pH 4-5)
Wasser, entionisiert ad 100,00
Die Herstellung erfolgt wie oben angegeben. Das Konservierungsmittel Phenoxyethanol wird in der Wasserphase, das Antioxidans Butylhydroxytoluol in der Fettphase gelöst. Den Wirkstoff Hydrocortisonaceponat löst man in Benzylalkohol und setzt ihn der Lotio bei ca. 40°C zu.
Analog-Beispiel 2
Mit den angegebenen Bestandteilen wird eine W/O-Lotion hergestellt: Gew.-%
Gesättigter
Glycerinsorbitan-Fettsäureester
(Arlacel 986) 1,5
Polyoxyethylen-Fettsäureester
(Arlacel 989 oder Cremoph or WO 7) 3,0
Isopropyimyristat 5,0
Flüssiges Paraffin 11,0
1,3-Butylenglykol 3,0
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,5
Hydrocortisonaceponat 0,127
Benzylalkohol 1,0
Wasser, entionisiert ad 100,0
Analog-Beispiel 3
Mit den angegebenen Bestandteilen wird eine W/O-Lotion hergestellt:
Gew.-% Polyoxypropylen-Polyoxyethylen- Glycerin-Sorbitan-Hydroxyisostearat
(Arlacel 780) 4,0
Polyoxyethylen-Fettsäureester
(Arlacel 989) 2,0 Isopropyimyristat 7,0
Octyldodecanol 5,0
Flüssiges Paraffin 13,5 Glycerin 2,5
Sorbitol 70%ig (Karion F) 2,5
Hydrocortisonaceponat 0,127
Phosphatidylcholin 3,0
Benzalkoniumchlorid 0,25 Milchsäure q.s.*
(* zur Einstellung auf pH 4-5) Wasser, entionisiert ad 100,0
Analog-Beispiel 4
Gew.-%
Glycerin-Sorbitanoleostearat 2,0
(Arlacel 481 , Fa. ICI)
Polyoxyethylen-Fettsäureester 6,0
(Arlacel 989, Fa. ICI)
Ölsäuredecylester 15,00
(Cetiol V, Fa. Henkel)
Synthetisches Squalan 3,0
(Cetiol S, Fa. Henkel)
Verzweigtkettiges Paraffin 8,00
(Arlamol HD, Fa. ICI)
Mikrowachs 1 ,0
Glycerin 4,0
Magnesiumsulfat-7-Hydrat 0,70
Sorbinsäure-Natrium 0,20
Hydrocortisonaceponat 0,05
Diammoniumhydrogencitrat 0,10
Citronensäure q.s.* (* zur Einstellung auf pH 4-5)
Wasser, entionisiert ad 100,00
Beispiel 5
Mit den angegebenen Bestandteilen wird eine W/O-Lotion hergestellt:
Gew.-%
Methoxypolyethylenglykol-Dodecylglykol- Copolymer (Elfacos E 200) 3,0 Hydroxyoctacosanylhydroxystearat (Elfacos C 26) 2,5 Polyethylenglykol/Dodecylglycol-Copolymer
(Elfacos ST 9) 5,0
Isopropylpaimitat 11 ,0 synthetisches Squalan 2,0
Flüssiges Paraffin 10,0
Sorbitol 70%ig (Karion F) 1 ,0
Hydrocortison 1
Butylhydroxytoluol 0,05
Benzylalkohol 0,5
Phenoxyäthanol 0,5
Citronensäure q.s.*
(* zur Einstellung auf pH 4-5) Wasser, entionisiert ad 100,00
Die Herstellung erfolgt wie oben angegeben. Das Konservierungsmittel Phenoxyethanol wird in der Wasserphase, das Antioxidans Butylhydroxytoluol in der Fettphase gelöst. Den Wirkstoff löst man in Benzylalkohol und setzt ihn der Lotio bei ca. 40°C zu.
Beispiel 6
Mit den angegebenen Bestandteilen wird eine W/O-Lotion hergestellt:
Gew.-% Gesättigter
Glycerinsorbitan-Fettsäureester
(Arlacel 986) 1 ,5 Polyoxyethylen-Fettsäureester
(Arlacel 989 oder Cremophor WO 7) 3,0
Isopropyimyristat 5,0
Flüssiges Paraffin 11 ,0
1,3-Butylenglykol 3,0
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,5
Figure imgf000019_0001
0,5 Benzylalkohol 1,0 Wasser, entionisiert ad 100,0
Beispiel 7
Mit den angegebenen Bestandteilen wird eine W/O-Lotion hergestellt:
Gew.-%
Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-
Glycerin-Sorbitan-Hydroxyisostearat
(Arlacel 780) 4,0
Polyoxyethylen-Fettsäureester
(Arlacel 989) 2,0
Isopropyimyristat 7,0
Octyldodecanol 13,5
Flüssiges Paraffin 2,5
Glycerin 2,5
Sorbitol 70%ig (Karion F) 2,5
Hydrocortison 0,5
Phosphatidylcholin 3,0
Benzalkoniumchlorid 0,25
Milschsäure q.β * (* zur Einstellung auf PH 4-5)
Wasser, entionisiert ad 100,0
Beispiel 8
Gew.-%
Glycerin-Sorbitanoleostearat 2,0 (Arlacel 481, Fa. ICI) Polyoxyethylen-Fettsäureester 6,0 (Arlacel 989, Fa. ICI) Ölsäuredecylester 15,00 (Cetiol V, Fa. Henkel) Synthetisches Squalan 3,0
(Cetiol S, Fa. Henkel)
Verzweigtkettiges Paraffin 8,00
(Arlamol HD, Fa. ICI)
Mikrowachs 1 ,0
Glycerin 4,0
Magnesiumsulfat-7-Hydrat 0,70
Sorbinsäure-Natrium 0,20
Hydrocortison-21 -acetat 1
Diammoniumhydrogencitrat 0,10
Citronensäure q.s.* (* zur Einstellung auf pH 4-5)
Wasser, entionisiert ad 100,00

Claims

Patentansprüche
1. Corticosteroide enthaltende W/O-Lotionen der folgenden Zusammensetzungen A, B, C oder D mit den W/O- Emulgatorkombinationen a) bis d),
A.
Emulgatorkombination a) Gew.-% a-j : Methoxypolyethylenglykol-
Dodecylglykol-Copolymer 1 -10
a2- Hydroxyoctasanylhydroxystearat 0,5 - 10
a3: Polyethylenglykol/Dodecylglykol-
Copolymer 1 -10
Fettsäureester und/oder Fettalkohole 1 -30
Flüssiges Paraffin 1 -30
Glycerin oder Sorbitlösung (70 Gew.-%) 1 -10
Corticosteroid 0,001 - 5
Konservierung 0-2,5
Wasser 50-85
B. Emulgatorkombination b) b.| : gesättigte Glycerinsorbitan-
Fettsäureester 0,5-10
b2: Polyoxyethylen-Fettsäureester 1 - 7,5
Fettsäureester und/oder Fettalkohole 1 -30
Flüssiges Paraffin 1 -30
Glycerin oder Sorbitlösung (70 Gew.-%) 1 -10 Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,1 -2
Corticosteroid 0,001 - 5
Konservierung 0 - 2,5
Wasser 50 - 85
C.
Emulgatorkombination c) c.j : Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-
Glycerin-Sorbitan-Hydroxyisostearat 0,5- -10 C2: Polyoxyethylen-Fettsäureester 0,5. -7,5
Fettsäureester und/oder Fettalkohole 1 ■ -30
Flüssiges Paraffin 1 ■ -30
Glycerin oder Sorbitlösung (70 Gew.-%) 1 • -10
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,1 - -2,0
Corticosteroid 0,001 -5
Konservierung 0- -2,5
Wasser 50- -85
D.
Emulgatorkombination d) d Glycerinsorbitanoleostearat 0,5 - 7,5 d2: Polyoxyethylen-Fettsäureester 0,5-10
Fettsäureester und/oder Fettalkohole 1 -30
Flüssiges Paraffin 1 -30
Glycerin oder Sorbitlösung (70 Gew.-%) 1 -10
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,1 -2,0
Corticosteroid 0,001 - 5
Konservierung 0 - 2,5
Wasser 50 - 85
wobei jede der Zusammensetzungen A bis D gegebenenfalls noch Zusatzstoffe und jeweils neben der bereits genannten Emulgatorkombination auch zusätzlich eine oder mehrere der anderen genannten Komponenten a- bis d2 oder Emulgatorkombinationen a) bis d) enthalten kann und wobei Hydrocortison-21-acetat-17-propionat ausgenommen ist.
2. Lotionen gemäß Anspruch 1 , welche die folgenden Bestandteile und gegebenenfalls Zusatzstoffe enthalten,
A\ Gew.-%
Emulgatorkombination a) a-| : Methoxypolyethylenglykol-
Dodecylglykol-Copolymer 2 - 7,5
82: Hydroxyoctasanylhydroxystearat 1 - 5
a3: Polyethylenglykol/Dodecylglycol-
Copolymer 2 - 7,5
Fettsäureester 1 - 15
Flüssiges Paraffin 1 - 15
Glycerin oder Sorbitlösung (70%ig) 1 - 10
Corticosteroid 0,01 - 2,5
Konservierung 0,2 - 1,5
Wasser 60 - 80
B'.
Emulgatorenkombination b) b^: gesättigte Glycerinsorbitan-
Fettsäureester 2 - 7,5
b2: Polyoxyethylen-Fettsäureester 1 - 5
Fettsäureester 1 - 15
Flüssiges Paraffin 1 - 15
Glycerin oder Sorbitlösung (70%ig) 1 - 10 Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,3 - 1,5
Corticosteroid 0,01 - 2,5
Konservierung 0,2 -1,5
Wasser 60 - 80
C\
Emulgatorkombination c) c-| : Polyoxypropylen-Polyoxyethylen-
Glycerin Sorbitan-Hydroxyisostearat 2 - 7,5
C2: Polyoxyethylenfettsäureester 1 -5
Fettsäureester 1 -15
Flüssiges Paraffin 1 -15
Glycerin oder Sorbitlösung (70%ig) 1 -10
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,3 - 1,5
Corticosteroid 0,01 - 2,5
Konservierung 0,2 - 1,5
Wasser 60 - 80
D\
Emulgatorkombination d) d^: Glycerin-Sorbitanoleostearat 1-5
d2: Polyoxyethylen-Fettsäureester 2-8
Fettsäureester 1 -15
Flüssiges Paraffin 1 -15
Glycerin oder Sorbitlösung (70%ig) 1 -10
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,3 -1,5
Corticosteroid 0,01 - 2,5
Konservierung 0,2 - 1,5
Wasser 60 - 80.
3. Lotionen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie als Corticosteroid Hydrocortison oder Hydrocortison-21-acetat enthalten.
4. Lotionen gemäß Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie 0,01 bis 5 Gew.-% Hydrocortison oder Hydrocortison-21 -acetat enthalten.
5. Lotionen gemäß Anspruch 1 folgender Zusammensetzung
Gew.-% Gesättigter
Glycerinsorbitan-Fettsäureester
(Arlacel 986) 1 ,5 Polyoxyethylen-Fettsäureester
(Arlacel 989 oder Cremophor WO 7) 3,0
Isopropyimyristat 5,0
Flüssiges Paraffin 11,0
1 ,3-Butylenglykol 3,0
Magnesiumsulfat-7-hydrat 0,5
Hydrocortison 1
Benzylalkohol 1,0 Wasser, entionisiert ad 100,0
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