WO1995015775A1 - Implantation material and process for producing the same - Google Patents

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WO1995015775A1
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polymer
oligomer
less
drying
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Hideki Aoki
Yoshiharu Shin
Kazutake Yoshizawa
Takahiro Iida
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Kabushiki Kaisya Advance
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L29/00—Materials for catheters, medical tubing, cannulae, or endoscopes or for coating catheters
    • A61L29/12—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L29/126—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61L—METHODS OR APPARATUS FOR STERILISING MATERIALS OR OBJECTS IN GENERAL; DISINFECTION, STERILISATION OR DEODORISATION OF AIR; CHEMICAL ASPECTS OF BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES; MATERIALS FOR BANDAGES, DRESSINGS, ABSORBENT PADS OR SURGICAL ARTICLES
    • A61L27/00—Materials for grafts or prostheses or for coating grafts or prostheses
    • A61L27/40—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material
    • A61L27/44—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix
    • A61L27/46—Composite materials, i.e. containing one material dispersed in a matrix of the same or different material having a macromolecular matrix with phosphorus-containing inorganic fillers
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
    • Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y10S623/00—Prosthesis, i.e. artificial body members, parts thereof, or aids and accessories therefor
    • Y10S623/92—Method or apparatus for preparing or treating prosthetic
    • Y10S623/923—Bone

Definitions

  • the present invention relates to a bioimplant material and a method for producing the same.
  • a contrast line using a contrast agent such as barium sulfate and oxidized stainless steel embedded in a catheter or the like may cause a tear or the like along the contrast line or the like, and is an anxious factor in strength.
  • a material obtained by mixing a contrast agent into the material itself and having a contrast property may cause invasion of the living body due to the dissolution of the contrast agent.
  • hydroxyapatite is known to have excellent affinity for living organisms, and has been clinically applied to artificial bones and the like. However, it is much harder than living tissue and lacks elasticity and flexibility, making it unsuitable for materials applied to soft tissues such as force catheters. Disclosure of the invention
  • the present invention provides a function as a substitute for a long period of time without causing inflammation in a living body, has flexibility and elasticity, and has biocompatibility and contrast. High contrast and requires a contrast line It is an object of the present invention to provide an unnecessary bioimplant material.
  • a bioimplant material comprising a mixture of a hydroxyapatite ultrafine powder having a particle size of 2 zm or less and a polymer or oligomer.
  • a method for producing a bio-implantable material comprising drying or heating a wet-synthesized hydroxyapatite to form an ultrafine powder, and then mixing the resultant with a polymer or an oligomer.
  • FIG. 1 and 2 are graphs showing the results of Example 1.
  • FIG. 1 shows the changes in the tensile strength and tear strength of the silicone rubber depending on the amount of the hydroxyapatite (HA) added
  • FIG. The figure shows the change in the thickness of the fibrous cap formed around the sample with the amount of droxapatite (HA) added.
  • composition, shape or structure, mode of use, and the like of the bioimplant material of the present invention will be described in detail.
  • the in "high Dorokishiapatai bets" in the present invention not only pure product whose chemical composition is represented by Ca 10 (P0 4) 6 ( OH) 2, 1 ⁇ 10% of Kabone bets instead of 0H ions ( C0 3) ions and fluorine, may contain such as chlorine ions. This also is the is to mainly sinterability.
  • Hydroxyapatite having the above components has a CaZP molar ratio of 1.67, but is a calcium phosphate compound such as calcium-deficient apatite, tricalcium phosphate, tetracalcium phosphate, and octacalcium phosphate. Or a complex of two or more of them has almost the same function as hydroxyapatite.
  • Hydroxyapatite fine powder is prepared by gradually lowering an aqueous solution of phosphoric acid to a 0.5M calcium hydroxide suspension and uniformly reacting with stirring, and filtering the amorphous hydroxypatite obtained at 60 ° C. After drying with C, it can be obtained using an ultra-fine pulverizer such as a jet mill. This is dried to eliminate foaming due to kneading with the polymer at 150 to 350 ° C and water evaporation during molding, and it is possible to produce a uniform composite material. At this point, the fine powder becomes a low crystalline hydroxyapatite and the primary particles are several hundred angstroms.
  • Agglomerated secondary particles are about 2 microns, but are easily disintegrated and dispersed in a sufficient kneading process with the polymer using a kneader, emulsifier, or homogenizer. Particle dispersion of hundreds of angstroms not only has the effect of minimizing the strength loss of the composite, but can also be distributed between polymer chains, so that particles and matrix polymer can be distributed as in larger particles. There is no need to add a coupling material in consideration of the bonding strength and adhesive strength with the resin.
  • the particle size is much smaller than the average cell size of about 1 micron, so the foreign particle reaction and cell phagocytic reaction caused by the particles are slight. . Furthermore, since the dissolution rate of hydroxyapatite is higher than that of highly crystalline ones, the effect of enhancing biocompatibility also appears earlier.
  • the hydroxyapatite becomes highly crystalline and the particle surrounding soil starts to sinter, so that grain growth proceeds. Due to this, the above-mentioned problems are caused, and the strength of the composite material is only reduced. In addition, the tissue reaction is worse than the non-added one.
  • hydroxyapatite has been known to grow from about 70 (TC or higher) . If the heat treatment temperature is 700 ° C or lower, foreign body giant cells may appear when implanted in a living body. However, the tissue reaction is poor, and it is considered to be most biocompatible when heated at 800 ° C to 900 ° C.However, we have conducted animal experiments and found that hydroxyapatite was heated at 800 ° C. It has been found that the silicone rubber composite material mixed with the above powder induces infiltration of inflammatory cells and worsens the tissue reaction as compared to the silicone rubber not mixed.
  • Silicone-based oligomers have been used as tissue augmentation materials for cosmetic surgery, such as artificial breasts. However, they have a strong inflammatory tissue reaction and conversely cause the surrounding soft tissues to become extremely thick, causing problems such as dullness. O
  • the hydroxyapatite used in the present invention is preferably in the form of ultra-fine particles. Even during production, since heating and growth at a high temperature cause grain growth accompanying crystallization, the hydroxyapatite should be dried at a temperature as low as possible and in a short time.
  • An ideal composite material can be proposed that suppresses agglomeration by performing pulverization using an ultrafine pulverizer or the like, thereby suppressing the decrease in the strength of the base material and expressing the biocompatibility of hydroxyapatite. Also, by setting the temperature at such a low temperature, the cost of the manufacturing equipment can be kept low.
  • the drying condition is to dry at 200 ° C or less in order to suppress grain growth and agglomeration of particles. However, freeze-drying, vacuum drying and the like are more effective.
  • a heat treatment at about 400 ° C may be performed to promote the drying described above, but grain growth and agglomeration of the particles are inevitable.In this case, the particle size before heating is controlled to 5 zm or less. However, a somewhat good composite material can be obtained.
  • the properties of the base material polymer or oligomer can be sufficiently improved. It was possible to significantly reduce biological reactions while maintaining the same.
  • polymers examples include polyethylene, polypropylene, methyl methacrylate, polyurethane, polyester, acrylonitrile butadiene / styrene resin, polycarbonate, polysulfone, epoxy resin, silicone resin, and diacrylphthalate.
  • Resin. Can be selected from furan resin. These resins are also S i C, contain S i 0 2, A 1 2 0 3, Zr0 2, Ti 0 2, W, Mo, stainless steel, the reinforcing material or other Huy La one made of titanium metal, etc. Is also good.
  • a typical example of the oligomer is a silicone, but the oligomer described above may be another polymer material.
  • the wet-synthesized ultra-fine hydroxyapatite powder with a particle size of 5 or less is dried at 400 ° C for 24 hours, then mixed with the addition-type silicone rubber compound at 5, 15, and 30% by weight, and thoroughly mixed. After that, it was formed into a 2 mm thick sheet. Thereafter, secondary vulcanization was performed.
  • the tear strengths were 14, 24, 26, and 21 kgfZcm, respectively. It was confirmed that the tear strength was increased by the addition of hide mouth xiapatite, and that the added amount had a maximum value at around 15% by weight. ( Figure 1 )
  • the fibrous cap formed around the composite material showed a tendency to be thinner when compared to the case of silicone alone and that the mixture containing hydroxyapatite was thinner and the tissue reaction was slight.
  • the thickness of the coating around the composite material was about 365, 290, 25, and 150 m for hydroxyabutate at 0, 5, 15, and 30% by weight, respectively.
  • the surrounding film was found to be the thinnest.
  • the specific surface area contributing to a heat treatment at 60 ° C to about 95nf // g, 400 e C with those obtained by heat treatment of about 50 nF / g, 800 ° that is heat treated at C is about 15n g there were.
  • the results show that drying at a lower temperature can increase the specific surface area, that is, the grain growth and agglomeration due to crystallization can be suppressed to a low level.
  • the present invention functions as a substitute for a long period of time in vivo, prevents inflammation and the like, has flexibility and elasticity, and is excellent in biocompatibility and contrast properties. It has effects such as not requiring a component.

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Description

明 細 書 生体埋め込み材料及びその製法 技術分野
本発明は生体埋め込み材料及びその製法に関する。 背景技術
一般に生体内の軟組織に適用されるものとして、 またカテーテル 等材料として数種のボリマーが用いられている。 しかしこれらはあ く まで生体にとって異物である。 特に生体内外を連結する力テ一テ ル等にあっては、 皮賻貫通部から細菌が進入し炎症や感染の危険性 が甚だ高く、 長期間の使用は到底耐えられないものであった。
またカテーテル等に埋め込まれている硫酸バリゥムゃ酸化夕ング ステンなどの造影剤を用いた造影ラインなどは、 造影ライ ンなどに そって断裂などの原因ともなり、 強度的に不安要素となる。 また材 料そのものに造影剤を混入し造影性をもたせたものは、 造影剤の溶 出による生体侵害の心配がある。
一方ハイ ドロキシァパタイ トは生体に対する親和性にすぐれてい ることが知られており人工骨などに臨床応用されている。 しかし、 生体組織に比べ硬度が非常に大き く、 弾力性、 柔軟性がないため力 テーテル等軟組織に適用する材料には不適である。 発明の開示
前述の従来技術の現状に鑑み、 本発明は、 生体内で、 炎症などを 起こすことなく、 長期間代用物としての機能を果たし、 柔軟性、 弾 力性を有し、 しかも生体親和性や造影性に優れて、 造影ラインを必 要としない生体埋め込み材料を提供することを目的とする。
本発明に従えば、 粒径が 2 ;z m以下のハイ ドロキシァパタイ ト超 微粉末とポリマー又はオリゴマーの混合物より成る生体埋め込み材 料が提供される。
本発明に従えば、 湿式合成したハイ ドロキシァパタイ トを乾燥又 は加熱処理させ超微粉末とした後、 ポリマ一又はォリゴマーと混合 することからなる生体埋め込み材料の製造方法も提供される。 図面の簡単な説明
以下、 図面を参照しながら本発明を詳しく説明する。
図 1 及び図 2は実施例 1 の結果を示すグラフ図で、 図 1 はハイ ド 口キシァパタイ ト（HA)の添加量によるシリ コー ンゴムの引張り強度 及び引裂き強度の変化を示し、 図 2はハイ ドロキシァパタイ ト（HA) の添加量における試料周囲に形成された線維性被膜の厚さの変化を 示す。 発明を実施するための最良の形態
以下、 本発明生体埋め込み材料の組成、 形状乃至構造、 使用の態 様等につき詳細に分説する。
材料組成 · 製法
本発明に於ける "ハイ ドロキシアパタイ ト " とはその化学組成が Ca10(P04)6(OH)2 で表される純粋品のみならず、 0Hイオンのかわり に 1 〜10%のカーボネー ト（C03) イオンやフッ素、 塩素イオンなど を含んでいてもよい。 また、 これを主成分とするのであるが焼結性. 強度、 細孔度等を向上すべく、 これに Ca(P04)2， MgO, Na20, K20， CaF2, ΑΙ2Ο3, Si02, CaO, Fe203， n02, ZnO, C, SrO, PbO, BaO, Ti02， Zr02等の周知の各種添加物を添加混合したものをも包含する, 上記成分をもつハイ ドロキシァパタイ トは CaZ Pモル比が 1. 67の ものをさすが、 カルシウム欠損アパタイ ト、 リ ン酸三カルシウム、 リ ン酸四カルシウム、 リ ン酸八カルシウムなどのリ ン酸カルシウム 化合物の単体もしく はそれら二つ以上の複合体もハイ ドロキシァパ タイ トとほぼ同等の機能を有する。
ハイ ドロキシァパタイ ト微粉末は、 0. 5M水酸化カルシウム懸濁 液にリ ン酸水溶液を徐々に適下し、 攪拌しながら均一に反応させて 得られる非晶質ハイ ドロキシァパタイ トをろ過し、 60°Cで乾燥した のちジエツ ト ミルなどの超微粉砕機を用いて得られる。 これを乾燥 させ、 1 50〜 350°Cでのポリマーとの混練や成形時の水分蒸発によ る発泡をなく し、 均一な複合材をつく ることが可能になる。 この時 点で、 微粉末は低結晶質ハイ ドロキシァパタイ トとなり、 一次粒子 は数百ォングス トロームである。 凝集二次粒子は約 2 ミ クロンであ るが、 混練機、 乳化機、 均質機などを用いてポリマーとの十分な混 練工程の中で容易に解砕され、 分散する。 数百オングス トロームの 粒子分散は複合材の強度低下を最小限にとどめる効果を有するだけ でなく、 ポリマーの分子鎖間にも分布しうる為、 より大きな粒子の 場合のように粒子と母材ポリマーとの結合力、 接着力などを考慮し てカップリ ング材を添加する必要がない。 さらに粒子の複合材から 生体組織への溶出、 溶解が起こつたとしても平均 1 ミ クロン程度の 細胞からみて、 はるかに小さいサイズである為、 粒子の引き起こす 異物反応、 細胞の貪食反応は軽微である。 さらにハイ ドロキシァパ タイ トの溶解速度も高結晶質のものより大きいため、 生体親和性を 高める効果もより早期に発現する。
一方、 800°C以上で焼成すると、 ハイ ドロキシァパタイ トが高結 晶質化すると共に粒子周土が焼結し始め、 粒成長が進む。 このため- 上記のような問題点をもっており、 複合材の強度は低下するばかり でなく、 組織反応も未添加のものよりむしろ悪くなつてしまう。
従来、 ハイ ドロキシァパタイ トは、 約 70(TC以上から結晶成長す ることが知られており、 また加熱処理温度が 700 °C以下だと生体内 に埋入した場合、 異物巨細胞が出現する等、 組織反応が悪く、 800 °C〜 900 °Cで加熱処理した場合が最も生体親和性があるとされてい る。 しかしながら我々は動物実験を行った結果 800 °Cで加熱処理し たハイ ドロキシァパタイ トの粉末を混合したシリ コーンゴム複合材 は、 混合していないシリ コーンゴムと比べて逆に炎症性細胞の浸潤 を惹起し、 組織反応を悪化させることを知見した。
又、 シリ コーン系オリゴマーは、 人工乳房等、 美容整形外科用組 織補塡材として用いられてきたが、 炎症性組織反応が強く逆に周囲 の軟組織を著しく肥厚させ、 鈍痛を惹起させる等の問題を生じてい o
本発明で用いられるハイ ドロキシァパタイ トは、 超微粒子化した ものが好ま しく、 製造時においても高温での加熱成長では結晶化に 伴い粒成長する為、 なるべく低い温度で且つ短時間に乾燥させた後. 超微粉砕機等を用いて粉砕を行い、 凝集化を抑制することにより、 母材の強度低下を抑え、 且つハイ ドロキシァパタイ トの生体親和性 を発現させた理想的な複合材が提案できる。 又このように低い温度 とすることによって製造設備に係る費用を低く抑えることができる, 尚、 乾燥させる条件としては、 粒成長や粒子の凝集を抑える為に は、 200 °C以下で乾燥させることが好ま しいが、 凍結乾燥、 真空乾 燥等を用いると更に効果的である。
上述した乾燥を促進させるため、 400 °C程度の加熱処理がなされ てもよいが、 粒成長や粒子の凝集化は避けられず、 この場合加熱前 の粒径を 5 z m以下とするこ とにより、 ある程度良好な複合材が得 られるようになるのである。 このような直径 2 / m以下のハイ ドロキシァパタイ ト超微粒子を 母材に対して 5〜30重量％加え、 均一且つ充分に混合した複合材と することにより、 母材ポリマ一又はオリゴマーの特性を充分に維持 しながらも生体反応を著しく軽減させることができたのである。
上記のポリマーは例えば、 ポリエチレン、 ポリプロピレン、 ポリ メチルメタク リ レー ト、 ポリウレタン、 ポリエステル、 ァク リ ロ二 ト リノレ . ブタジエン · スチレン樹脂、 ポリカーボネー ト、 ポリスル ホン、 エポキシ樹脂、 シリ コーン樹脂、 ジアク リルフタレー ト樹脂. フラ ン樹脂等から選ぶことが出来る。 これらの樹脂はまた S i C, S i 02， A 1 203 , Zr02 , Ti 02 , W, Mo, ステンレス， チタン金属等から なる強化材料や他のフイ ラ一を含んでいてもよい。
一方、 オリゴマーはシリ コーンが代表例であるが、 上述したその 他の高分子材料のォリゴマーでもかまわない。 実施 U
以下、 実施例に従って本発明を更に具体的に説明するが、 本発明 をこれらの実施例に限定するものではないことはいうまでもない。 実施例 1
湿式合成をした粒子径 5 以下のハイ ドロキシァパタイ ト超微 粉末を 400°Cで、 一昼夜乾燥した後、 付加型シリ コーンゴムコ ンパ ゥン ドに 5 , 15, 30重量％それぞれ混合し、 十分に練和した後厚さ 2咖のシー トに成形した。 その後二次加硫を行った。
物性試験
目的の形状に切断して J I S規格加硫ゴム物理試験方法 K 6301に準 じて物性試験を行った。
引張り強さはハイ ドロキシアパタイ ト添加量 0 , 5， 15, 30重量 %に対してそれぞれ 86, 83, 58, 35 kgf / cm2 となり直線的に低下 した。 逆に、 硬度は 69, 71, 75, 80と直線的に増加した。
引裂き強さはそれぞれ 14, 24， 26， 21 kgfZcmとなり、 ハイ ド口 キシァパタイ ト添加により引裂き強さが増大すること、 及び添加量 15重量％付近に極大値を持つことが認められた。 （図 1 )
動物試験
ィ ヌ皮下に 15nimx 15mmのハイ ドロキシアパタイ ト添加量 0， 5， 15, 30重量％の各材料を埋入し 2週間、 1 , 3及び 6ヶ月後、 周囲 組織ごとに摘出した後、 病理組織標本を作成し、 光学顕微鏡にて観 察した。
複合材周囲に形成された線維性被膜はシリ コーン単体の場合に比 ベ、 ハイ ドロキシァパタイ トを混入したものは薄く組織反応は軽微 になる傾向が認められた。
埋入 6ヶ月後での複合材周囲の被膜の厚さは、 ハイ ドロキシアバ 夕イ ト 0 , 5， 15， 30重量％の場合でそれぞれ約 365, 290， 25, 150 mであった。 ハイ ドロキシァパタイ ト 15重量％において周囲 の被膜が最も薄くなることが認められた。 （図 2 )
実施例 2
湿式合成したハイ ドロキシァパタイ トを各々 60。C、 400°C及び 800 °Cで 2時間、 加熱処理を行った後、 BETT式比表面積計を用いて各々 の比表面積を測定した。
その結果、 60°Cで加熱処理させたものの比表面積は約 95nf// g、 400eCで加熱処理させたものが約 50nf / g、 800°Cで加熱処理させ たものが約 15n gであった。 この結果からより低い温度で乾燥さ せることによつて比表面積を広くすること即ち結晶化に伴う粒成長 や粒子の凝集を低く抑えることができることが示された。
実施例 3
湿式合成したハイ ドロキシァパタイ トを各々 60 C、 400°C及び 800 °Cで 2時間、 加熱処理を行ってハイ ドロキシァパタイ ト超微粉末を 得た後、 各々のハイ ド口キシァパタイ ト超微粉末をシリ コ一ンゴム コンパゥン ドに 15重量％の割合で混合し、 引張り強度試験を行った, その結果、 各々引張り強さは、 65， 58及び 48 kgf Z cnf となり、 加 熱温度が高くなるにつれて引張り強度が低下することが示された。 産業上の利用可能性
以上詳述の如く本発明は生体内で長期間代用物としての機能を果 たし炎症等を防ぎ、 柔軟性、 弾力性を有し、 しかも生体親和性や造 影性に優れて、 造影ライ ンを必要としない等の効果を有する。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 粒径が 2 / m以下のハイ ド口キシァパタイ ト超微粉末とポリ マー又はオリゴマーの混合物より成る生体埋め込み材料。
2. ポリマー又はオリゴマーに混入するハイ ドロキシァパタイ ト 超微粉末の充塡量が全材料当り 5〜30重量％と比較的少量である請 求の範囲第 1 項に記載の生体埋め込み材料。
3. 湿式合成したハイ ドロキシァパタイ トを乾燥又は加熱処理さ せ超微粉末とした後、 ポリマー又はオリゴマーと混合することから なる生体埋め込み材料の製造方法。
4. 前記乾燥を 200°C以下で行う請求の範囲第 3項に記載の生体 埋め込み材料の製造方法。
5. 加熱処理する前のハイ ドロキシァパタイ 卜の粒径が 5 z m以 下で、 加熱処理温度が 400°C以下である請求の範囲第 3項に記載の 生体埋め込み材料の製造方法。
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