WO1994025450A1 - Serine derivative - Google Patents

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WO1994025450A1
WO1994025450A1 PCT/JP1994/000697 JP9400697W WO9425450A1 WO 1994025450 A1 WO1994025450 A1 WO 1994025450A1 JP 9400697 W JP9400697 W JP 9400697W WO 9425450 A1 WO9425450 A1 WO 9425450A1
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WO
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hydroxy
lower alkyl
methyl
acceptable salt
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PCT/JP1994/000697
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French (fr)
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Ichio Noda
Masahiro Iwata
Shuichi Sakamoto
Kazuo Koshiya
Takuma Morita
Atsuyuki Kohara
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
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Publication date
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    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Definitions

  • the present invention relates to a serine derivative having an anti-PCP (phencyclidine) action.
  • PCP psychiatric symptoms very similar to those of schizophrenia, including negative symptoms [Am. J. Psychiat., 135, 1081 (1987)].
  • administration of PCP to animals induces various abnormal behaviors. This suggests that drugs that specifically inhibit animal-induced PCP-induced abnormal behavior (anti-PCP action) are useful as therapeutic agents for schizophrenia in humans.
  • dopamine receptor blockers have been mainly used as treatments for schizophrenia.
  • these dopamine blockers are not only ineffective against negative symptoms, but also cause side effects such as extrapyramidal symptoms.
  • the present inventors have conducted intensive studies on compounds having an excellent specific anti-PCP activity, and as a result, have found that the chemical structure of nitrogen-containing cycloalkyl-lower alkyl-substituted phenyl, phenyl, or thienyl radicals, which are completely different from those of conventional compounds.
  • the present invention was completed by creating a zolyl serine derivative or a salt thereof.
  • cherilserin derivatives include unsubstituted cherilserin derivatives (J. Chromatogr., 515, 475-82), 5 — pyridyl chelenylserine derivative [Anal. Scl., 7 (Suppl., Proc. Int. Congr. Anal. Sci., 1991,
  • the present invention is based on the general formula (I)
  • R l, R2 Protecting groups for the same or different hydrogen atom, lower alkyl group or amino group
  • Rl and R2 can together form a 4- to 9-membered nitrogen-containing cycloalkyl group.
  • R 3 hydrogen atom, carboxyl group, protected carboxyl group, aralkyl group or hydroxy-substituted or unsubstituted lower alkyl
  • R4 hydrogen atom or hydroxy group
  • R 5 hydrogen atom or lower alkyl group
  • a 4- to 8-membered nitrogen-containing cycloalkyl group is condensed with a benzene ring Bicyclic nitrogen-containing hydrocarbon ring group
  • R l hydrogen atom, lower alkyl group, lower alkoxycarbonyl group, acyl group, aralkyl group, aralkyloxycarbonyl group or aralkylaminocarbonyl group
  • R2 hydrogen atom or lower alkyl group
  • Rl and R2 together can form a 4- to 9-membered nitrogen-containing cycloalkyl group.
  • R 3 hydrogen atom, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, aralkyl group or hydroxy-substituted or unsubstituted lower alkyl group
  • R4 hydrogen atom or hydroxy group
  • R5 hydrogen atom or lower alkyl group
  • B 1) a saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing cycloalkyl group substituted or unsubstituted with a lower alkyl group or an aralkyl group 2) a 4- to 8-membered nitrogen-containing cycloalkyl group and a benzene ring Condensed bicyclic nitrogen-containing hydrocarbon ring group
  • the above general formula (wherein R2 is a hydrogen atom and B is an aralkyl-substituted or unsubstituted saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing cycloalkyl group is a single bond.
  • lower means a straight or branched carbon chain having 1 to 6 carbon atoms, unless otherwise specified.
  • lower alkyl group examples include, for example, methyl group, ethyl group, propyl group, isopropyl group, butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, pentyl group, isopentyl group, neopentyl group Group, tert-pentyl group, 1-methylbutyl group, 2-methylbutyl group, 1,2-dimethylpropyl group, hexyl group, and isohexyl group.
  • it is a group having 1 to 3 carbon atoms, such as a methyl group, an ethyl group or an isopropyl group.
  • protecting group for amino group means a protecting group commonly used by those skilled in the art, and is typically a lower protecting group, which is an acyl protecting group.
  • Examples of aralkyl protecting groups include benzyl, P-methoxybenzyl (hereinafter referred to as PMB), benzhydryl, and trityl.
  • Examples of the carbamate-type protecting group include a benzyloxycarbonyl group, a p-nitrobenzyloxycarbonyl group, and a p-methoxybenzyloxycarbonyl group.
  • Examples of the urea-based protecting group include a benzylaminophenol group and a p-methoxybenzylaminopropyl group.
  • a tri-lower alkylsilyl group such as a trimethylsilyl group may be mentioned.
  • a lower alkoxycarbonyl group and an aralkyloxycarbonyl group which are carbamate-based protecting groups, and an aralkylaminopropyl group, which is a rare-based protecting group, are used.
  • the protecting group include a benzyl group, a phenyl group, and a phenylpropyl group.
  • “Lower alkoxycarbonyl group” includes methoxycarbonyl group, ethoxycarbonyl group, propoxycarbonyl group, isopropoxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec-butoxycarbonyl group, Examples thereof include a tert-butoxycarbonyl group, a pentyl (amyl) oxycarbonyl group, an isopentyl (amyl) oxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, and an isohexyloxycarbonyl group.
  • the “acyl group” includes an aliphatic or aromatic carboxylic acid residue such as a lower alkenyl group or an arylcarbonyl group, and a lower alkanoyl group includes a formyl group or an acetyl group.
  • the arylcarbonyl group is a benzoyl group or a naphthyl group, and is preferably a benzoyl group.
  • any of the above lower alkyl groups or lower alkoxy groups may be substituted at any position, and the halogen atom may be a fluorine atom, a chlorine atom.
  • Atoms, bromine atoms, etc., and lower alkoxy groups include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, pentyloxy, and hexyloxy.
  • the “aralkyl group” is a group in which an arbitrary hydrogen atom of the above “lower alkyl group” is substituted by a carbocyclic aryl group such as a phenyl group or a naphthyl group.
  • the “aralkyloxycarbonyl group” includes an aryl group such as a phenyl group, a nitroxyphenyl group, a halogenophenyl group, a lower alkylphenyl group, a lower alkoxyphenyl group, or a naphthyl group.
  • a group substituted at an arbitrary position specifically, a benzyloxycarbonyl group, a phenethyloxycarbonyl group, a fuynylpropoxycarbonyl group, a phenylbutoxycarbonyl group, a Benzyloxycarbonyl group, fluorobenzyloxycarbonyl group, bromobenzyloxycarbonyl group, nitrobenzyloxycarbonyl group, methylbenzyloxycarbonyl group, ethylbenzyloxycarbonyl group, propylbenzyloxycarbonyl group , Methoxybenzyloxycarbonyl group , Ethoxybe And an benzyloxycarbonyl group or a propoxybenzyloxycarbonyl group.
  • the “aralkylamino carbonyl group” means a group in which one aralkyl group is substituted with an aminocarbonyl group, and specifically, a benzylamino carbonyl group, a phenethylamino carbonyl group, A benzylaminocarbonyl group, a phenylbutylaminocarbonyl group, a phenylpentylaminocarbonyl group, a phenylhexylaminocarbonyl group, a naphthylmethylaminocarbonyl group, and the like.
  • Examples of the "protected carboxyl group” include a lower alkoxycarbonyl group, an aralkyloxycarbonyl group, a lower alkanoyloxyalkoxycarbonyl group, and the like, and preferably a lower alkoxycarbonyl group. is there.
  • “Hydroxy group fi-substituted lower alkyl group” means a group in which a hydroxy group is substituted at an arbitrary position of the lower alkyl group, such as a hydroxymethyl group, a 2-hydroxyhydroxy group, — Hydroxypropyl, 4-hydroxybutyl, 5-hydroxypentyl or 6-hydroxyhexyl.
  • the unsubstituted lower alkyl group is as described above.
  • “Lower alkylene group” means a straight or branched hydrocarbon chain, and includes methylene group, ethylene group, methylmethylene group, trimethylene group, methylethylene group, tetramethylene group, and methyl group. Examples include a trimethylene group, a pentamethylene group or a hexamethylene group, and a methylpropylene group.
  • Rl and R2 are united to form a 4 to 9-membered nitrogen-containing cycloalkyl group", "substituted or unsubstituted lower alkyl or aralkyl group” A saturated or unsaturated 4- to 10-membered nitrogen-containing cycloalkyl group and a bicyclic nitrogen-containing hydrocarbon ring group obtained by condensing a 4- to 8-membered nitrogen-containing alkyl group with a benzene ring.
  • the “nitrogen cycloalkyl group” is a nitrogen-containing cycloalkyl group containing one or two nitrogen atoms or an oxygen atom or a sulfur atom in addition to a nitrogen atom.
  • the saturated one is specifically azetidinyl.
  • the unsaturated nitrogen-containing cycloalkyl group means one having one to several double bonds in the above-mentioned group.
  • 1,2,3,6-tetrahydropyridinyl group is preferred. I like it.
  • Examples of the "bicyclic nitrogen-containing hydrocarbon ring group in which a 4- to 8-membered nitrogen-containing alkyl group and a benzene ring are condensed" include, for example, those shown below.
  • the compound of the present invention may form a salt with an acid or a base in some cases.
  • salts with such acids include inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid and phosphoric acid, especially mineral acids such as formic acid, acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid and fumaric acid.
  • Acid addition salts with organic acids such as, maleic acid, lactic acid, ligonic acid, citric acid, tartaric acid, carbonic acid, picric acid, methansulphonic acid, ethanesulphonic acid or glutamic acid. .
  • Salts with bases include, for example, inorganic bases such as lithium, sodium, potassium, magnesium, calcium or aluminum;
  • examples of such salts include addition salts with organic bases such as ruamine, ethylamine and ethanolamine, and salts with basic amino acids such as lysine and ornithine and ammonium salts.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom or an oxo group, it may be a compound having an asymmetric carbon atom or an oxo group, a stereoisomer such as an optical isomer or an optically active substance, or a double isomer. There are geometric isomers such as cis- and trans-forms based on double bonds. The compound of the present invention includes a mixture of these isomers and an isolated one.
  • the compound of the present invention can form a hydrate or a solvate such as methanol or ethanol.
  • typical compounds included in the present invention include those described in Tables 1 to 3 in addition to those described in Examples described later. be able to.
  • the compound of the present invention can be produced by applying various synthetic methods. Typical production methods are shown below.
  • R 1 is R 1 And R2 'means a hydrogen atom, a lower alkyl group, an acyl group or an aralkyl group.
  • aralkyl groups are limited to arylmethyl groups such as benzyl groups.
  • R l ′ and R 2 ′ may combine to form a 4- to 9-membered nitrogen-containing cycloalkyl group.
  • R 7 represents a protecting group for a lower alkoxycarbonyl group and a carboxyl group in R 3.
  • the compound (VI I) of the present invention is obtained by reacting an aldehyde compound represented by the general formula (IV) with a glycine compound represented by the general formula (V), and then, if necessary, a group R7 or a lower alkoxycarbonyl group of a lower alkoxycarbonyl group. Part, in equation (V)
  • compound (V) is used as a base in an organic solvent such as tetrahydrofuran (THF), ether, or dioxane, for example, lithium diisopropylamide, lithium bis (trimethylsilyl) amide.
  • organic solvent such as tetrahydrofuran (THF), ether, or dioxane
  • the reaction is carried out under cooling or at room temperature, for example, at 180 ° C to room temperature.
  • the removal of the aralkyloxycarbonyl group from R l ' may be carried out by a conventional hydrogen substitution reaction.
  • palladium-carbon or palladium chloride in a mixture of a solvent such as methanol or ethanol or a lower alcohol and an acid Etc., and stirring is performed.
  • the removal of the protecting group may be performed according to a conventional method.
  • the compound (VII) of the present invention is obtained by reacting the aldehyde compound represented by the general formula (IV) with free glycine (VIII). Manufactured.
  • glycine (VIII) and twice the amount of compound (IV) are mixed with water, an organic solvent such as alcohols such as methanol, ethanol and isopropanol, or a mixed solvent thereof.
  • the reaction is carried out under cooling to room temperature, for example, at 0 ° C to 50 ° C in the presence of a base such as sodium hydroxide.
  • Hal is halogen And preferably an iodine atom.
  • the compound ( ⁇ ) of the present invention is obtained by reacting an aldehyde compound represented by the general formula (IV) with trimethylsilyl cyanate (X) in the presence of halogeno zinc (IX) to obtain a corresponding cyanide (XI). ) (The first step), and is produced by reducing this compound (the second step).
  • an aldehyde compound (IV) and a reaction-corresponding amount of trimethylsilyl cyanate (X) are stirred in the presence of halogenozinc (IX) at room temperature or under heating to obtain a cyanide ( XI) (the first step), and the resulting cyanide (XI) is converted to ether, THF, dioxane, using a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diborane, aluminum hydride, or triisobutylaluminum.
  • the stirring is carried out in a solvent such as ethylene glycol getyl ether under cooling to room temperature (second step).
  • the compound (XV) of the present invention is obtained by reacting an aldehyde compound represented by the general formula (IV) with nitroethane (XI II) to obtain a nitropropene compound represented by the general formula (XIV) (first step).
  • the second step is produced by reducing the nitropropene compound (XIV).
  • the aldehyde compound (IV) and the corresponding amount of nitro (III) and nitropropene compound (XIV) in a solvent such as acetic acid and the like, and nitropropene compound (XIV) is obtained with stirring at room temperature or under heating (first step).
  • a solvent such as tetrahydrofuran, benzene, dioxane or ether
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride
  • compound (IV) is reacted with compound ( ⁇ ⁇ ⁇ ) in the presence of a catalyst such as sodium hydroxide in a solvent such as methanol or ethanol, and then hydrochloric acid, phthalic anhydride, etc. This is achieved by a dehydration reaction with an acid.
  • a catalyst such as sodium hydroxide in a solvent such as methanol or ethanol
  • compound (XV) can be obtained by hydrogenating compound (XIV) using Raney nickel in acetic acid.
  • R 1 is a lower alkyl group
  • R 1 is an acyl group or an aralkyloxycarbonyl group.
  • R3 is a lower alkyl group substituted with a hydroxy group are produced by reducing the lower alkyl compound substituted with the corresponding carbonyl group.
  • This reduction reaction is carried out in the presence of a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or diborane, in a solvent such as getyl ether or THF under cooling or heating, for example, at 60 to 70 ° C or reflux. Done below.
  • a reducing agent such as lithium aluminum hydride, diisobutylaluminum hydride or diborane
  • a solvent such as getyl ether or THF
  • the compound of the present invention in which R 1 is an acyl group or an aralkyloxycarbonyl group is produced by subjecting an amine compound in which R 1 is a hydrogen atom to an acylation reaction.
  • This acylation reaction may be carried out in accordance with a conventional method, and a compound in which R 1 is a hydrogen atom and an acylating agent (free acid, halide or acid anhydride, etc.) or an aralkyloxycarbonylating agent (free acid, halai) Or acid anhydride)
  • the reaction is carried out with stirring in an inert solvent such as methylene chloride, chloroform, toluene, dioxane, or ether, or in a heterogeneous solvent such as toluene and an aqueous solution of alkylene at room temperature or under heating.
  • a ' represents a bond or a lower alkylene group one carbon less than A.
  • an organic solvent such as methylene chloride, 1,2-dichloroethane, methanol, or carboxylic acid
  • amine (XVI I) to compound (XVI)
  • reducing agents such as sodium triacetoxyborohydride, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, at 0 ° C to 80 ° C.
  • the reaction is performed by adding a borane pyridine complex.
  • the thus-produced compound of the present invention can have a protective group removed according to a conventional method, if necessary, similarly to the first production method.
  • This reaction is carried out in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, ether, hexane, or the like.
  • the compound (XIX) is activated with a base, for example, an organolithium compound such as n-butyllithium, lithium diisopropylamide, and the like, and a reaction-corresponding amount of the compound (XX) is added thereto.
  • the reaction is carried out at 00 ° C. to room temperature. If necessary, the compound of the present invention thus produced can be freed of a protecting group according to a conventional method in the same manner as in the first production method.
  • the compounds obtained by the seventh and eighth processes can be converted to new compounds by the fifth process.
  • R 3 ′ represents an R ′ 3 lower alkoxycarbonyl group.
  • R 6 represents the lower alkyl. Means the group.
  • the compound (II) of the present invention is produced by reacting an aldehyde compound represented by the general formula (IV) with a / 3-ketophosphonate compound (XXI).
  • compound (XXI) is activated with a base, for example, a compound such as sodium hydride, potassium hydride, or the like, in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, or ether.
  • a base for example, a compound such as sodium hydride, potassium hydride, or the like
  • organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, or ether.
  • Inventive compound (XXIII) is a compound (XXIO) in an organic solvent such as methanol or ethanol. Using palladium carbon, platinum, Raney nickel, etc., hydrogenated to 0 ° C ⁇ 100 The reaction is performed at ° C.
  • the protecting group can be removed in the same manner as in the first production method, according to a conventional method.
  • XXVI Compound of the present invention
  • XXVI is produced by reacting a serine derivative (amino compound) represented by the general formula (XXIV) with an isocyanate compound (XXV).
  • XXV isocyanate compound
  • a reaction amount of oxoguanate (XXV) is required at 0 ° C or room temperature in an organic solvent such as tetrahydrofuran, dioxane, toluene, methanol or ethanol.
  • the reaction may be carried out by heating.
  • the thus-produced compound of the present invention can have a protective group removed according to a conventional method as necessary in the first production method.
  • the compound (XXIX) of the present invention is obtained by converting an amino compound represented by the general formula (XXVI I) into an aralkylhalhalide. And alkyl halide (XXVI II).
  • compound XXIV in an organic solvent such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, or tetrachlorofuran is activated with a base, for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, etc.
  • a base for example, potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydride, etc.
  • the reaction is carried out by heating and refluxing the compound XXVI I in an amount corresponding to the reaction at o ° C to room temperature, if necessary.
  • the compound of the present invention thus produced is isolated and purified as free or as a salt thereof.
  • the compound of the present invention produced by these methods is isolated or purified as a free form or a salt thereof.
  • it is isolated as a free compound when treated with a small amount of acid, but can be isolated as a salt by treating with a large amount of acid.
  • Isolation and purification are carried out by applying ordinary chemical operations such as extraction, distillation, crystallization, filtration, recrystallization, and various kinds of mouth chromatography.
  • the free compound or a salt thereof thus obtained can be further converted to another salt by subjecting it to a usual salt formation reaction.
  • the compound of the present invention has two asymmetric carbon atoms. In some cases, optical isomers can be present.
  • isomers can be separated by a conventional method such as fractional crystallization recrystallizing with an appropriate salt or column chromatography. That is, it is divided into diastereomers (R, R) and (S, S), and (R, S) and (S, R). Diastereomers exist as enantiomers, and can generally be separated into two by separation on a column for optical resolution or by recrystallization from an appropriate salt, to give a single optical isomer. Industrial applicability
  • the compound of the present invention has a specific anti-PCP action, as a psychotropic drug, as an anti-schizophrenia drug, as an anti-dementia drug against Alzheimer's disease, etc., and as a drug for improving behavioral problems such as delirium associated with dementia. It is also useful as a treatment for mental retardation and autism in childhood.
  • the anti-PCP action of the compound of the present invention was confirmed by the following test methods.
  • HBA whole-boat paratas
  • the HBA is an open field of 4 Ocm in length and width, with 16 holes of 4 cm in diameter on the floor and 20 cm in height around the wall [Psychopharmacology, 52, 271 (1977)].
  • the rat's momentum (the number of times the locus moves through the 9 divided floors (Locomotion)) and the exploratory behavior (the number of times the head was put into the hole (Dipping)) were measured over 5 minutes.
  • a male male rat (n 8) to which PCP (3 mg / kg) was subcutaneously administered was used as a control group.
  • Example 1 4 3 mg / kgg sc
  • the compounds of the present invention did not inhibit rat self-issue activity (momentum and exploratory behavior) at doses showing an anti-PCP effect.
  • haloperidol a typical dopamine receptor blocker, widely used as an antipsychotic, also antagonized PCP-induced hyperactivity, but similar doses inhibited rat self-issue. did.
  • compositions containing one or more of the compounds of the present invention or salts thereof as active ingredients can be prepared in the form of tablets, buccals, powders, and fine granules using commonly used pharmaceutical carriers, excipients, and other additives. Preparations, granules, capsules, pills, oral solutions (including syrups), injections, inhalants, suppositories, transdermal solutions, ointments, transdermal patches, transmucosal patches ( It is prepared into, for example, an oral patch or a transmucosal solution (for example, a nasal solution), and is administered orally or parenterally.
  • a transmucosal solution for example, a nasal solution
  • Examples of carriers and excipients for pharmaceuticals include solid or liquid non-toxic pharmaceuticals. These include, for example, lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, arabia gum, olive oil, sesame oil, cocoa batata, ethylene glycol, and the like. Are exemplified.
  • the clinical dosage of the compound of the present invention is appropriately determined in consideration of the disease, body weight, age, sex, administration route, etc. of the patient to which the compound is applied. It is preferably 1 to 200 mg, and intravenously 0.1 to 100 mg, preferably 0.3 to 30 mg per day for an adult, administered once or in 2 to 4 doses.
  • the diastereomer eluted first by silica gel column chromatography is referred to as A-form, and the diastereomer eluted later is referred to as B-form.
  • the diastereomer A-form (or B-form) is used in the reaction as a raw material, and the resulting compound is also the A-form (or B-form).
  • the chromate form methanol (30: 1)
  • the chromate form A mixture of methanol and concentrated aqueous ammonia (300: 30: 1) is flowed in order, and t-butyl 2-amino-3-hydroxy 3-[5- (11-pyrrolidinyl) methyl] — 2.1 g of 2-Chenyl propinate was obtained.
  • Example 2 the compounds of Examples 2 to 4 were obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 2 the compounds of Examples 2 to 4 were obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 the compounds of Examples 13 to 20 were obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 the compounds of Examples 13 to 20 were obtained in the same manner as in Example 1.
  • Lactose 65 Constarch 16 Hydroxypropyl mouth pill cellulose 4.5 Carboxymethyl cellulose calcium 8.8 Magnesium stearate 0.7 Total 120 mg
  • Example 13-(3) 150 g, Lactose (325 g) and constarch (80 g) were uniformly mixed using a fluidized-granulation coating device. This was granulated by spraying 25 g of a 10% hydroxypropylcellulose solution. After drying, pass through a 20 mesh, add 19 g of calcium carboxymethylcellulose and 8.5 g of magnesium stearate, and use a rotary tableting machine with a 7 mm x 8.4 R mortar and punch. 120 mg tablets were used.

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Description

. 明 細 書 セ リ ン 誘 導 体
技術分野
本発明は， 抗 P C P (フ ェ ンサイ ク リ ジン） 作用を有するセリ ン 誘導体に関する。 背景技術
P C Pは， 陰性症状を含む精神分裂病の諸症状に酷似した精神症 状を誘発することが知られている [Am. J. Psychiat. , 135, 1081 (1987) ] 。 一方， P C Pを動物に投与すると種々の異常行動が誘発される。 このことから動物の P C P誘発異常行動を特異的に抑制する （抗 P C P 作用） 薬物は， 人間における精神分裂病の治療薬として有用である と考えられる。
従来， 精神分裂病の治療薬としては主と して ドパミ ン受容体の遮 断薬が用いられてきた。 しかしながら， これら ドパミ ン遮断薬は陰 性症状に対して効果が少ぃばかりでなく， 錐体外路症状などの副作 用を発現するという問題がある。
これに対して， 特異的な抗 P C P薬は， ドパミ ン遮断薬が奏功し ない精神分裂病の陰性症状をも改善し， 一方で ドパミ ン遮断薬のよ うな副作用を有さないという点で優れている。 発明の開示
本発明者らは， 優れた特異的な抗 P C P作用を有する化合物を鋭 意研究した結果， 従来の化合物とは化学構造を全く異にする含窒素 シクロアルキル低級アルキル基置換チェニル， フ リル若しくはチア ゾリルセリ ン誘導体又はその塩を創製し本発明を完成した。 特に， チェ二ルセリ ン誘導体としては， 未置換のチェ二ルセリ ン誘導体 （J. Chromatogr. , 515, 475-82 ) ， 5 — ピ リ ジルチェ二ルセ リ ン誘導 体 [Anal. Scl. , 7(Suppl. , Proc. Int. Congr. Anal. Sci.， 1991,
Pt. 1), 177-80] ， 及び 5 —アルキルチェニル又は 5 —フヱニルへ キシルチェ二ルセリ ン誘導体 （ョ一口ッパ公開特許 E P 4 4 6 7 9 8 号公報） が知られているが， 抗 P C P作用については何ら開示され ていない。
本発明は， 一般式 （ I ) ·
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は， 以下の意味を示す。
X ： 硫黄原子又は酸素原子
Y ： 窒素原子又は C H
R l， R2： 同一又は異つて水素原子， 低級アルキル基又はアミ ノ基 の保護基
R lと R2は一体となって 4乃至 9員含窒素シクロアルキル基を形成 することができる。
R3： 水素原子， カルボキシル基， 保護されたカルボキシル基， ァラ ルキル基又はヒ ドロキシ基置換もしくは未置換の低級アルキル
R4： 水素原子又はヒ ドロキシ基
R5： 水素原子又は低級アルキル基
A ： 低級アルキレン基
B ： 1 ) 低級アルキル基もしくはァラルキル基置換又は未置換の飽 和あるいは不飽和の 4乃至 1 0員含窒素シクロアルキル基 2 ) 4乃至 8員含窒素シク 口アルキル基とベンゼン環とが縮合 した二環式含窒素炭化水素環基
= ： 単結合又は二重結合） で示されるセ リ ン誘導体又はその製薬 学的に許容される塩である。
好ま しく は， 上記一般式 （ I ) 中， 一般式 （la)
Figure imgf000005_0001
(式中の記号は， 以下の意味を示す。
X ： 硫黄原子又は酸素原子
Y ： 窒素原子又は C H
R l ： 水素原子， 低級アルキル基， 低級アルコキシカルボニル基， ァシル基， ァラルキル基， ァラルキルォキシカルボ二ル基又 はァラルキルァ ミ ノカルボニル基
R2： 水素原子又は低級アルキル基
R lと R2は一体となって 4乃至 9員含窒素シク口アルキル基を形 成することができる。
R3： 水素原子， カルボキシル基， 低級アルコキシカルボニル基， ァ ラルキル基又はヒ ドロキシ基置換もしくは未置換の低級アルキ ル基
R4： 水素原子又はヒ ドロキシ基
R5：水素原子又は低級アルキル基
A ： 低級アルキレン基
B ： 1 ) 低級アルキル基もしく はァラルキル基置換又は未置換の飽 和あるいは不飽和の 4乃至 1 0員含窒素シクロアルキル基 2 ) 4乃至 8員含窒素シク口アルキル基とベンゼン環とが縮合 した二環式含窒素炭化水素環基
=： 単結合又は二重結合） で示されるセリ ン誘導体又はその製薬学 的に許容される塩である。 さらに好ま しく は， 上記一般式 （ l a ) 中 Xが硫黄原子， かつ Y が C Hである一般式 （Π) で示されるセ リ ン誘導体又はその製薬学 的に許容される塩である。
Figure imgf000006_0001
特に好ま しく は， 上記一般式 （in 中 R2が水素原子， Bがァラル キル基置換もしく は未置換の飽和又は不飽和の 4乃至 1 0員含窒素 シクロアルキル基かっ=が単結合である一般式 （m) で示されるセ リ ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩である。
Figure imgf000006_0002
以下， 本発明化合物 （ I ) ， ( i a) , (π) 及び （m) にっき， 詳細に説明する。
本明細書の一般式の定義において， 特に断わらない限り 「低級」 なる用語は炭素数が 1乃至 6個の直鎖又は分岐状の炭素鎖を意味す る。
「低級アルキル基」 としては， 具体的には例えばメチル基， ェチ ル基， プロピル基， イソプロピル基， ブチル基， イソブチル基， s e c 一ブチル基， t e r t —ブチル基， ペンチル基， イソペンチル基， ネオペンチル基， t e r t —ペンチル基， 1 —メチルブチル基， 2 一メチルブチル基， 1 , 2—ジメチルプロピル基， へキシル基， ィ ソへキシル基等が挙げられる。 好ま しくは炭素数 1乃至 3個の基で あり， メチル基， ェチル基， イソプロピル基である。
「ァミ ノ基の保護基」 と しては当業者が通常使用する保護基を意 味し， 代表的なものと してはァシル系保護基である低級アル力ノィ ル基， 低級アルコキシカルボニル基， メ タ ンスルホニル基， ェタ ン スルホニル基等の低級アルカ ンスルホニル基， ァセチル基， メ トキ シァセチル基， プロ ピオニル基， プチ リ ル基， イ ソプチ リ ル基， ノ ' レ リ ル基， イ ソノく レ リ ル基， ビバロイル基， へキサノ ィル基， ベン ゾィル基等の脂肪族又は芳香環ァシル基が挙げられる。 また， ァラ ルキル系保護基と してはべンジル基， P—メ トキシベンジル基 （以 下 P M Bという） ， ベンズヒ ドリル基， ト リチル基等が挙げられる。 カルバメ一卜系保護基と してべンジルォキシカルボニル基， p—二 トロべンジルォキシカルボニル基， p —メ トキシベンジルォキシカ ルポニル基等が挙げられる。 またウ レァ系保護基と してベンジルァ ミ ノ 力ルポ二ル基， p —メ トキシベンジルァ ミ ノ 力ルポニル基等が 挙げられる。 さ らに ト リ メチルシリ ル基等の ト リ低級アルキルシ リ ル基が挙げられる。
好ま しく は， カルバメ一ト系保護基である低級アルコキシカルボ ニル基， ァラルキルォキシカルボニル基が挙げられ， ゥ レア系の保 護基であるァラルキルァ ミ ノ 力ルポニル基が挙げられ， ァラルキル 系保護基であるべンジル基， フヱネチル基， フヱニルプロ ピル基等 が挙げられる。
「低級アルコキシカルボニル基」 と しては， メ トキシカルボニル 基， エ トキシカルボニル基， プロポキシカルボニル基， イ ソプロボ キシカルボニル基， ブ トキシカルボニル基， イ ソブ トキシカルボ二 ル基， s e c一ブ トキシカルボニル基， t e r t—ブ トキシカルボ ニル基， ペンチル （ァ ミ ル） ォキシカルボニル基， イソペンチル （ァ ミ ル） ォキシカルボニル基， へキシルォキシカルボニル基又はイ ソ へキシルォキシカルボニル基等が挙げられる。
「ァシル基」 と しては， 脂肪族又は芳香族のカルボン酸残基例え ば低級アル力ノ ィル基又はァ リ ールカルボニル基が挙げられ， 低級 アルカノ ィル基では， ホルミ ル基， ァセチル基， プロ ピオニル基， プチリル基， ィ ソプチ リ ル基， ノくレ リ ル基， ィ ソバレ リ ル基， ビバ ロイル基又はへキサノィル基等であり， 好ま しくはァセチル基であ る。 ァリールカルボニル基では， ベンゾィル基又はナフ トイル基等 であり， 好ま しく はべンゾィル基である。 特にべンゾィル基では， 任意の位置に 1乃至 2個のニ トロ基， ハロゲン原子， 前記低級アル キル基又は低級アルコキシ基のいずれかが置換されてもよく， ハロ ゲン原子としてはフッ素原子， 塩素原子， 臭素原子等が， 低級アル コキシ基としては， メ トキシ基， エ トキシ基， プロポキシ基， イソ プロポキシ基， ブトキシ基， イ ソブ トキシ基， t e r t —ブトキシ 基， ペンチルォキシ基， へキシルォキシ基等が挙げられる。
「ァラルキル基」 と しては前記 「低級アルキル基」 の任意の水素 原子が炭素環ァリール基例えばフヱ二ル基ゃナフチル基などで置換 された基であり， 具体的にはべンジル基， フヱネチル基， フヱニル プロピル基， メチルフエニルェチル基， フエニルブチル基， メチル フエニルプロピル基， ェチルフエニルェチル基， ジメチルフヱニル ェチル基， フヱニルペンチル基， メチルフエニルブチル基， フエ二 ルへキシル基， メチルフエ二ルペンチル基， ナフチルメチル基， ナ フチルェチル基， ナフチルプロピル基， ナフチルブチル基， ナフチ ルペンチル基， ナフチルへキシル基等が挙げられる。
「ァラルキルォキシカルボニル基」 としては， フエニル基， ニ ト ロフヱニル基， ハロゲノフヱニル基， 低級アルキルフヱニル基， 低 級アルコキシフヱニル基又はナフチル基等のァリール基が前記の低 級アルコキシカルボニル基の任意の位置に置換された基を意味し， 具体的には， ベンジルォキシカルボニル基， フエネチルォキシカル ボニル基， フユニルプロポキシカルボニル基， フヱニルブトキシカ ルポ二ル基， クロ口べンジルォキシカルボニル基， フルォロベンジ ルォキシカルボニル基， ブロモベンジルォキシカルボニル基， ニ ト 口ベンジルォキシカルポ二ル基， メチルベンジルォキシカルボニル 基， ェチルベンジルォキシカルボニル基， プロピルべンジルォキシ カルボニル基， メ トキシベンジルォキシカルボニル基， エ トキシべ ンジルォキシカルボニル基又はプロポキシベンジルォキシカルボ二 ル基等が挙げられる。
「ァラルキルア ミ ノ カルボニル基」 と しては， ァ ミ ノ カルボニル 基に前記ァラルキル基が 1個置換された基を意味し， 具体的にはべ ンジルァ ミ ノ カルボニル基， フヱネチルァ ミ ノ カルボニル基， フエ ニルプロ ピルア ミ ノ カルボニル基， フヱニルブチルア ミ ノ カルボ二 ル基， フヱニルペンチルァ ミ ノ カルボニル基， フヱニルへキシルァ ミ ノ カルボニル基， ナフチルメ チルア ミ ノ カルボニル基等であり， 好ま しく は， ベンジルァ ミ ノ カルボニル基， フエネチルァ ミ ノ カル ボニル基， フエニルプロ ピルア ミ ノ カルボニル基等である。
「保護されたカルボキシル基」 と しては, 低級アルコキシカルボ ニル基， ァラルキルォキシカルボニル基， 低級アルカノ ィルォキシ アルコキシカルボニル基等が挙げられ， 好ま し く は， 前記低級アル コキシカルボニル基である。
特に好ま しくは， メ トキシカルボニル基， エ トキシカルボニル基， プロポキシカルボニル基， t e r t —ブ トキシカルボニル基である。
「ヒ ドロキシ基 fi換低級アルキル基」 と しては， 前記低級アルキ ル基の任意の位置にヒ ドロキシ基が置換された基を意味し， ヒ ドロ キシメ チル基， 2 — ヒ ドロキシェチル基， 3 — ヒ ドロキシプロ ピル 基， 4 ー ヒ ドロキシブチル基， 5 — ヒ ドロキシペンチル基又は 6— ヒ ドロキシへキシル基等が挙げられる。 未置換の低級アルキル基は 前記の通りである。
「低級アルキレン基」 と しては， 直鎖又は分枝状の炭化水素鎖を 意味し， メチレン基， エチレン基， メチルメチレン基， ト リ メチレ ン基， メ チルエチレン基， テ トラメ チレン基， メチル ト リ メ チレン 基， ペンタメチレン基又はへキサメチレン基， メチルプロ ピレン基 等が挙げられる。
「R lと R2は一体となって形成する 4乃至 9員含窒素シクロアルキ ル基」 ， 「低級アルキル基も し く はァラルキル基置換又は未置換の 飽和あるいは不飽和の 4乃至 1 0員含窒素シクロアルキル基」 及び 「4乃至 8員含窒素シク口アルキル基とベンゼン環とが縮合した二 環式含窒素炭化水素環基」 を構成する 「含窒素シクロアルキル基」 としては， 1乃至 2個の窒素原子又は窒素原子の他に酸素原子もし くは硫黄原子を含有した含窒素シクロアルキル基であり， 飽和のも のとしては具体的にはァゼチジニル基， ピロ リ ジニル基， ピベリ ジ ニル基， メチルビペリ ジニル基， ェチルビペリ ジニル基， ホモピぺ リ ジニル基， へキサヒ ドロアゼピニル基， ォクタヒ ドロアゾニニル 基， デカヒ ドロアゼピニル基， ホモピペラジニル基， モルホリニル 基又はチオモルホリニル基等が挙げられる。
また， 不飽和の含窒素シクロアルキル基としては， 上記に示した 基に 1個乃至数個の二重結合を有するものを意味し， 中でも 1 , 2， 3 , 6—テ トラヒ ドロピリ ジニル基が好ま しい。
更に 「4乃至 8員含窒素シク口アルキル基とベンゼン環とが縮合 した二環式含窒素炭化水素環基」 としては例えば下式のものが挙げ られる。
Figure imgf000010_0001
本発明化合物は酸又は塩基と塩を形成する場合もある。 かかる酸 との塩としては， 塩酸， 臭化水素酸， 硫酸， 硝酸又はリ ン酸等の無 機酸， 特に鉱酸ゃギ酸， 酢酸， プロピオン酸， シユウ酸， マロン酸， コハク酸， フマール酸， マレイ ン酸， 乳酸， リ ンゴ酸， クェン酸， 酒石酸， 炭酸， ピク リ ン酸， メ タ ンスルホン酸， エタ ンスルホン酸 又はグルタ ミ ン酸等の有機酸との酸付加塩を挙げることができる。 また塩基との塩としては例えばリチウム， ナトリウム， カリウム， マグネシウム， カルシウム又はアルミニウム等の無機塩基と， メチ ルァ ミ ン， ェチルァ ミ ン， エタ ノ ールァ ミ ン等の有機塩基との付加 塩や， リ ジン又はオルニチン等の塩基性ァミ ノ酸との塩やアンモニ ゥム塩が挙げられる。
また， 本発明化合物が， 不斉炭素原子やォキソ基を有する場合に は， これらに基づく互換異性体や， 光学異性体又は， 光学活性体等 の立体異性体や， 二重結合を有する場合には， 二重結合に基づく， シス体， ト ラ ンス体等幾何異性体が存在する。 本発明化合物は， こ れら異性体の混合物や単離されたものが含まれる。
さらに， 本発明化合物は水和物又はメタノールもしく はエタノー ル等の溶媒和物を形成することができる。 以上， 本発明化合物につ いて詳述したが本発明に包含される， 代表的な化合物と しては後述 の実施例に記載されているもののほかに表 1乃至 3記載のものを挙 げることができる。
Figure imgf000012_0001
Figure imgf000013_0001
表 3
Figure imgf000014_0001
(製造法）
本発明化合物は， 種々の合成法を適用して製造することができる, 以下にその代表的な製造法を例示する。
第一製法
R5
B N— ' H|— CHO + CH2' K '-
、Xノ ゝ R7 - B N— A
Figure imgf000014_0002
(IV) (V) (VI)
必要により
保護基の除去
Figure imgf000014_0003
(ΥΠ)
(式中， X， Υ , R5， A及び Bは前述のとおりであり， R 1 は R 1 のうち水素原子及び低級アルキル基以外の基又はァミ ノ基の保護基 を， R2 'は水素原子， 低級アルキル基， ァシル基およびァラルキル基 を意味する。 但し， ァラルキル基はベンジル基等のァリールメチル 基に限る。 R l 'と R2 'は一体となって 4乃至 9員含窒素シクロアルキ ル基を形成してもよい。 R 7 は R3のうち低級アルコキシカルボニル 基およびカルボキシル基の保護基を意味する。 ）
本発明化合物 （VI I ) は， 一般式（IV)で示されるアルデヒ ド化合物 に一般式（V ) で示されるグリ シン化合物とを反応させ， 次いで必要 により基 R7, 低級アルコキシカルボニル基の低級アルコキシ部分， 式 （V) 中
Figure imgf000015_0001
で示されるァミ ノ基の保護基及びカルボキシル基の保護基を除去す ることにより製造される。
本反応は， テ トラ ヒ ドロフラ ン （T H F ) , エーテル， ジォキサ ン等の有機溶媒中， 化合物（V ) を塩基， 例えばリチウムジイ ソプロ ピルア ミ ド， リ チウムビス （ ト リ メ チルシ リ ル） ア ミ ドなどで活性 化し， これに反応対応量の化合物（IV)を加えて冷却下乃至室温下例え ば， 一 8 0 °C〜室温下に反応させて行なわれる。 R l 'のうちァラルキ ルォキシカルボニル基の除去は， 常法の水素置換反応を行えばよく， 例えばメタノ一ル， ェタノ一ル等の溶媒又は低級アルコール及び酸 との混液中パラジウム炭素又は塩化パラジウム等を加え， 撹拌しな がら行われる。 保護基の除去は， 常法に従って行えばよく， 例えば ベンジル系の保護基のときは， 還元や酸化により， またァシル系の 保護基ゃゥレタ ン型の保護基は， 酸性又は塩基性条件下に加水分解 することにより， t 一ブチル基は ト リフルォロ酢酸又はメ タノール 及び濃塩酸との混液で処理することにより， メチル基やェチル基は 塩基性条件下に加水分解すれば容易に除去できる。 この方法によれ ば化合物（IV)と化合物（V ) は等モルで反応することができる。 第二製法
Figure imgf000016_0001
(IV) (νπΐ) 塩基
Figure imgf000016_0002
(ΥΠ)
(式中， X， Y, R5, A及び Bは前記の意味を有する。 ) 本発明化合物 （VII) は一般式（IV)で示されるアルデヒ ド化合物に 遊離のグリ シン （VIII) と反応させ製造される。
本反応は水や， メ タノール， エタ ノール， イ ソプロパノールなど のアルコール類等の有機溶媒中， 又はこれらの混合溶媒中， グリ シ ン （VIII) とその 2倍量の化合物（IV)とを水酸化ナトリウムなどの塩 基の存在下， 冷却下乃至室温下例えば 0 °C〜 5 0 で反応させ行な われる。
第三製法
Figure imgf000016_0003
第二工程
Figure imgf000016_0004
(ΧΠ)
(式中， X, Υ， A, Β及び R5は前記の通りである。 Hal はハロゲ ン原子好ま しく はヨウ素原子を意味する。 ） ，
本発明化合物 （ΧΠ ) は， 一般式（IV) で示されるアルデヒ ド化合物 と ト リメチルシリルシアネー ト （ X ) とをハロゲノ亜鉛 （ IX) 存在下 で反応させて， 対応するシアン化物 （XI ) とし （第一工程） ， この化 合物を還元するこ とによ り （第二工程） 製造される。
本製造法は， アルデヒ ド化合物（IV) と， その反応対応量の ト リメ チルシリルシアネー ト（X)とをハロゲノ亜鉛 （IX) 存在下， 室温下乃 至加熱下撹拌してシアン化物 （XI ) を得 （第一工程） ， ついで得られ たシアン化物 （XI ) を水素化アルミニウムリチウム， ジボラン， 水素 化アルミニウム， ト リイソブチルアルミニゥム等の還元剤を用いて エーテル， T H F， ジォキサン， エチレングリ コールジェチルエー テル等の溶媒中冷却下乃至室温下撹拌することにより行なわれる （第 二工程） 。
第四製法
Figure imgf000017_0001
(式中， X， Y , A , B及び R5は前記の通りである。 ）
本発明化合物 （XV) は， 一般式 （IV) で示されるアルデヒ ド化合物 と， ニトロェタン （XI I I ) とを反応させ， 一般式 （XIV) で示される ニ ト ロプロペン化合物を得 （第一工程） ， そのニ トロプロペン化合 物 （XIV) を還元することにより （第二工程） 製造される。
本反応は， アルデヒ ド化合物 （IV) とその反応対応量のニトロエタ ン （XI I I ) とを酢酸等の溶媒中， 酢酸アンモニゥムを添加し室温下乃 至加熱下撹拌しながらニトロプロペン化合物 （XIV) を得 （第一工程） ， 得られたニ トロプロペン化合物 （XI V) を常法の還元反応， 例えば水 素化アルミ ニウムリチウム等の還元剤存在下テ トラヒ ドロフラ ン， ベンゼン， ジォキサン， エーテル等の溶媒中室温下乃至加温下撹拌 しながら行われる （第二工程） 。
また第一工程の別法としては， 化合物 （IV) をメタノール， エタノー ルの溶媒中水酸化ナ ト リ ウム等の触媒存在下化合物 （Χ Π Γ) とを反応 させ， 塩酸， 無水フタル酸等の酸で脱水反応させるこ とによ り行な われる。
第二工程の別法としては， 化合物 （XIV) で酢酸中ラネーニッケル を用い水素添加することにより， 化合物 （XV) を得ることができる。 第五製法 （還元反応）
本発明化合物中 R 1 が低級アルキル基である化合物は対応する R 1 がァシル基もしく はァラルキルォ シカルボニル基である化合物を 還元することにより製造される。 また R3がヒ ドロキシ基で置換され た低級アルキル基である化合物は， 対応する力ルポキシル基で置換 された低級アルキル化合物を還元する'ことにより製造される。
本還元反応は， 水素化アルミ ニウムリチウム， 水素化ジイソプチ ルアルミニウム又はジボラン等の還元剤の存在下， ジェチルエーテ ル又は T H F等の溶媒中冷却下乃至加温下例えば 6 0 ~ 7 0 °C又は 還流下で行われる。
第六製法 （ァシル化反応）
本発明化合物中 R 1 がァシル基又はァラルキルォキシカルボニル基 である化合物は， R 1 が水素原子であるアミ ン化合物をァシル化反応 することにより製造される。
本ァシル化反応は， 常法に従えばよく， R1 が水素原子である化合 物とァシル化剤 （遊離酸， ハライ ド又は酸無水物等） 又はァラルキ ルォキシカルボ二ル化剤 （遊離酸， ハライ ド又は酸無水物等） とを 塩化メ チレン， ク ロ口ホルム， トルエン， ジォキサン， 又はェ一テ ル等の不活性溶媒中又は トルェン， アル力 リ水溶液の不均一系溶媒 中室温乃至加温下で撹拌しながら行われる。
第七製法
Figure imgf000019_0001
(xvm)
(式中， X， Y , B， R l '， R2 '， R2, R4及び R5は前記の通りであ る。 A' は結合もしくは Aより一炭素少ない低級アルキレン基を示す。 ） 本反応は塩化メチレン， 1 , 2 —ジク ロロェタ ン， メ タ ノ ール， 醉酸等の有機溶媒中， 化合物 （XVI ) にァミ ン （XVI I) を加え， 場合 に応じて当量又は過剰量の酸を加え， 0 °C〜8 0 °Cの条件下， 還元 剤， 例えば， ト リ ァセ トキシ水素化ホウ素ナ ト リ ウム， シァノ水素 化ホウ素ナ ト リ ウム， 水素化ホウ素ナ ト リ ウム， ボラ ンピリ ジン複 合体などを加え反応を行わせる。 このようにして製造された本発明 化合物は， 必要により第一製法と同様に常法に従って保護基を除去 することができる。 第八製法
Figure imgf000020_0001
(XIX) (XX)
Figure imgf000020_0002
(xvm)
(式中 X , Y， A , B , R l '， R2 '， R3及び R5は前記の通りである。 ） 本反応はテ トラ ヒ ドロフラ ン， ジォキサン， エーテル， へキサン等 の有機溶媒中， 化合物 （XIX) を塩基， 例えば n -ブチルリチウム， リチウムジイソプロピルァミ ド等の有機リチウム化合物などで活性 化し， これに反応対応量の化合物 （XX) を加えて冷却下乃至室温下， 例えば一 1 0 0 °C〜室温下に反応させ行なわせる。 このようにして 製造された本発明化合物は， 必要により第一製法と同様に常法に従 つて保護基を除去することができる。
また， 第七及び第八製法で得た化合物は第五製法によって新たな 化合物に変換することができる。
第九製法
Figure imgf000021_0001
(IV) (XXI)
Figure imgf000021_0002
(ΧΧΠ)
(式中， X， Y, A, B, R 1及び R 5は前記の通りである。 R 3' は R'3中低級アルコキシカルボ二ル基を意味する。 R 6は， 前記低 級アルキル基を意味する。 ）
本発明化合物 （ΧΧΠ) は一般式 （IV) で示されるアルデヒ ド化合物 を， /3—ケ トホスホネー ト化合物 （XXI) と反応させ製造される。 本反応はテ トラ ヒ ドロフラ ン， ジォキサン， エーテル等の有機溶 媒中， 化合物 （XXI) を塩基， 例えば水素化ナ ト リ ウム， 水素化カリ ゥム等の化合物などで活性化し， これに反応対応量の化合物 （IV) を 加えて 0 °C乃至室温下場合により加熱により行なわせる。
第十製法
Figure imgf000021_0003
(ΧΧΠ) (XXffl)
• (式中， X， Y, A, B, Rl及び R3は前記の通りである。 ） 発明化合物 （XXIII) は， メタノール， エタノール等の有機溶媒中 化合物 （XXIO を金属触媒たとえば， パラジウム黒， パラジウム炭素， 白金， ラネ一ニッケル等を用い， 水素添加することにより 0 °C~ 1 00 °C下反応を行なわせる。
必要により， 第一製法と し同様に常法に従って保護基を除去する こ とができる。
第十一製法
Figure imgf000022_0001
(XXIV) (XXV)
Figure imgf000022_0002
(XXVI)
(式中， R laは前記のァラルキル基を， R ibは R l中ァラルキルア ミ ノカルボ二ル基を示す。 X , Y , A, B , R 3は前記の通りである。 ） 本発明化合物 （XXVI) は一般式 （XXIV) で示されるセリン誘導体 （ァ ミ ノ化合物） とイソシァネー ト化合物 （XXV) と反応させ製造される。 本反応はセリン誘導体 （XXIV) をテトラヒ ドロフラン， ジォキサン， トルエン， メ タ ノ ール， エタ ノ ール等の有機溶媒中， 反応量のイ ソ シァネー ト （XXV) を 0 °C or 室温下必要によっては加熱下加え反応 を行なわせる。 このようにして製造された本発明化合物は必要によ り第一製法と同様に常法に従って保護基を除去することができる。
第十二製法 （アルキル化）
Figure imgf000023_0001
(XXIV) (ΧΧΥΠ)
Figure imgf000023_0002
(XXVI)
(式中， X， Y， A , B， R la及び R 3は前記の通りである。 ） 本発明化合物 （XXIX) は， 一般式 （XXVI I ) で示されるァミ ノ化合 物を， ァラルキルハラィ ド又はアルキルハラィ ド （XXVI I I ) と反応さ せ製造される。
本反応は， メ タ ノール， エタ ノール， イ ソプロピルアルコール， テトラロ トロフラン等の有機溶媒中化合物 XXIVを塩基たとえば， 炭酸 カリ ウム， 炭酸ナ ト リ ウム， 水素化ナ ト リ ウム等で活性化し， これ に反応対応量の化合物 XXVI Iを o °c〜室温下場合により， 加熱還流す ることにより反応を行なわせる。 以上このようにして製造された本 発明化合物は遊離のままあるいはその塩と して単離 ·精製される。
これらの製法により製造された本発明化合物は， 遊離のままある いはその塩として単離され， 精製される。 本発明の製法において最 終的に少量の酸で処理すると遊離化合物と して単離されるが， 大量 の酸で処理すれば塩とし単離することができる。 単離， 精製は抽出， 留去， 結晶化， 濾過， 再結晶， 各種 口マ トグラフィ一等の通常の 化学操作を適用して行われる。
こう して得られた遊離化合物またはその塩は通常の造塩反応に付 すことによりさらに別の塩に導く ことができる。
なお， 本発明化合物には前記の如く， 不斉炭素原子 2個有する場 合があり光学異性体が存在することができる。
これらの異性体は適切な塩と再結晶する分別結晶化やカラムクロ マ トグラフィ 一などの常法により分割することができる。 すなわち， ジァステレオマー （R, R) 体と （S, S) 体， （R, S) 体と （S， R) 体と して分割される。 ジァステレオ体はェナンチォマーとし存 在し， 一般的に光学分割用のカラム分離あるいは適切な塩と再結晶 することにより 2つに分割することができ単一の光学異性体とする こ とができる。 産業上の利用可能性
本発明化合物は特異的な抗 P C P作用を有し， 向精神薬と して， 抗精神分裂病薬として， アルツハイマー病などに対する抗痴呆薬と して， 痴呆に伴うせん妄などの問題行動改善薬として， また小児期 の精神遅滞や自閉症の治療薬として有用である。
本発明化合物の抗 P C P作用は， 以下の試験方法によって確認さ れた。
抗 P C P作用試験
実験方法
ウ イ スタ一系雄性ラ ッ ト （体重 2 00〜 3 0 0 g) (n = 8) に 被験化合物および P C P (3 mgZk g) を皮下投与し， 3 0分後 にホールボー トァパラータス （HB A) に入れた。 H B Aは， 床に 直径 4 c mの穴 1 6個を施し， 周囲に高さ 2 0 c mの壁を有する縦 横 4 O c mのオープンフィ ール ドである [Psychopharmacology, 52, 271(1977) ] o
HB Aにおけるラッ 卜の運動量 （ 9分割した床の区画を移動する 回数（Locomotion)) および探索行動 （穴に頭を入れる回数（Dipping)) を 5分間にわたり測定した。 また， P C P ( 3 mg/k g) を皮下 投与したゥイ スター系雄性ラッ ト （n = 8 ) を対照群と した。
この薬理試験において本発明化合物は， P C Pによ り誘発された 運動量の増大及び探索行動の低下に対し， 統計学的に有意に （P<0. 01) 拮抗し， 強い抗 P C P作用を示した。
運動量の増大に対する試験結果
実施例 1 3— ( 3 ) 3 m g / k g · s c
· 実施例 1 4 ' 3 mg/k g - s c
探索行動の低下に対する試験結果
実施例 1 4 3 m g / k g · s c
しかも本発明化合物は抗 P C P作用を示す用量でラ ッ 卜の自発行 動 （運動量および探索行動） を抑制することはなかった。
—方， 典型的な ドパミ ン受容体遮断薬で抗精神病薬と して広く用 いられているハロぺリ ドールも P C P誘発運動亢進に拮抗したが， 同様の用量でラッ トの自発行動を抑制した。
本発明化合物又はその塩の一種又は 2種以上を有効成分として含 有する製剤は， 通常用いられる製剤用の担体ゃ賦形剤， その他の添 加剤を用いて， 錠剤， バッカル， 散剤， 細粒剤， 顆粒剤， カプセル 剤， 丸剤， 経口用液剤 （シロ ップ剤を含む） ， 注射剤， 吸入剤， 坐 剤， 経皮用液剤， 軟膏， 経皮用貼付剤， 経粘膜貼剤 （例えば口腔内 貼付剤） ， 経粘膜用液剤 （例えば経鼻用液剤） などに調製され， 経 口的または非経口的に投与される。
製剤用の担体ゃ賦形剤と しては固体又は液体状の非毒性医薬用が 挙げられる。 これらの例としては， 例えば乳糖， ステアリ ン酸マグ ネシゥム， スターチ， タルク， ゼラチン， 寒天， ぺクチン， ァラ ビ ァゴム， ォ リ ーブ油， ゴマ油， カカオバタ一， エチレングリ コール 等やその他常用のものが例示される。
本発明化合物の臨床的投与量は， 適用される患者の疾患， 体重， 年令や性別， 投与ルー ト等を考慮して適宜設定されるが， 通常経口 成人 1 日当り 0. 1〜： L O O O m g, 好ま しくは l〜 2 0 0 mg， 静注で成人一日当り 0. 1〜： 1 00 m g好ましくは 0. 3〜 30mg であり， これを 1回あるいは 2 ~ 4回に分けて投与する。 発明を実施するための最良の形態
以下， 実施例により本発明をさらに詳細に説明する力 本発明は これらの実施例に限定される ものではない。
実施例 1
( 1 ) ジイ ソプロ ピルア ミ ン 3 2. 9 gのテ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 ( 500 m l ) にァルゴン気流下， — 78 °Cにてブチルリチウム （ 1. 6M/L, へキサン中） 2 0 5 m lを滴下し， 1 0分撹拌後 t 一 ブチル N—ベンジルォキシカルボ二ルグリ シ ンエステル 4 4 gの テ トラヒ ドロフラ ン溶液 （ 5 0 m l ) を滴下し 1時間撹拌した。 5 - ( 1 一 ピロリ ジニル） メ チルチオフ ヱ ン一 2—カルボキシアルデ ヒ ド 1 3 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 （ 2 5 m l ) を滴下し， さ ら に 2時間撹拌した。
トルエン -水を加え抽出を行ない， 有機層を飽和食塩水で洗浄後， 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥し， 溶媒を減圧留去後， 残渣をシ リ カゲ ノレカラムクロマ トグラフィ ーに付し， クロ口ホルム ： トルエン （3 ： 1 ) , ク ロ口ホルム及びク ロ口ホルム ： メ タ ノ ール （ 8 0 ： 1 ) の 順に混液を溶出し， 2種のジァステレオマ ー t一ブチル 2—べ ンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシー 3— [ 5 - ( 1 一ピロリジニル） メチルー 2—チェニル] プロピオネー ト 1 5. 5 g (A体） と 5. 2 g (B体） を得た。
以下の実施例中， シ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ーにより先 に溶出したジァステレオマ ーを A体， 後に溶出したジァステレオマ ー を B体とする。 なおジァステレオマ ー A体 （又は B体） を原料とし て反応に用いられ， 生成された化合物も同様に A体 （又は B体） と する。
(■ 2 ) t 一ブチル 2—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ一 3— [ 5 - ( 1 一 ピロ リ ジニル） メ チル] 一 2—チェ二 ルプロ ピオン酸エステル 3. 5 gのメ タ ノ ール ： 酢酸 ： ギ酸 （ 2 ： 2 : 1 ) の混液 （ 1 00m l ) にアルゴン気流下パラジウム炭素 1 · 0 gと塩化パラジゥム 3 0 0 m gを加え， 水素置換を行ない撹拌し た。 反応後， 触媒を濾去したのち， 溶媒を減圧留去し， 残渣をシリ 力ゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーに付し， ク ロ口ホルム ： メ タ ノ ー ル （30 ： 1) , クロ口ホルム ： メタノール：濃アンモニア水 （300 : 3 0 ： 1 ) の混液を順に流し， t 一ブチル 2—アミ ノー 3—ヒ ド 口キシ一 3— [ 5 - ( 1 一 ピロ リ ジニル） メ チル] — 2—チェニル プロピネー トを 2. 1 g得た。
( 3 ) 2. 5 gの t 一ブチル 2 —ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ一 3 — [5— （ 1 一 ピロ リ ジニル） メチル] 一 2—チェニルプロ ピオネー 卜にメ タ ノ ール ： 濃塩酸 （ 5 : 1 ) の混液 （ 6 0 m l ) を加え放置 し 3時間後減圧留去した。 残渣をエタノール 1 0 m 1 に溶解し， 酢 酸ェチルを加え， 沈殿を得， 手早く濾取し， 1. 7 gの 2 -ァミ ノ 一 3— ヒ ドロキシー 3— [ 5— （ 1 一 ピロ リ ジニル） メチル一 2— チェニル] プロ ピオン酸を得た。
以下， 実施例 1 と同様にして実施例 2乃至 4の化合物を得た。 実施例 2
( 1 ) t 一ブチル 2—ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシー 3— [ 4ーメチルー 5— （ 1 一ピロ リ ジニルメ チル） 一 2—チェニル] プロピオネー ト （ 体又は8体）
原料化合物 ： 4—メ チル— 5— （ 1 一 ピロ リ ジニル） メチルチオフ ェ ンー 2—カルボキシアルデヒ ド
( 2 ) t —ブチル 2—ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシー 3— [4ーメチ ルー 5— （ 1 一ピロ リ ジニル） メチルー 2—チェニル] プロピオネー ト （A体）
原料化合物 ： t 一ブチル 2—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー
■3 — ヒ ドロキシー 3 — [4 ーメ チルー 5— （ 1 一 ピロ リ ジニル） メチルー 2—チェニル] プロピオネー ト （A 体）
( 3 ) 2—ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ一 3— [4ーメチルー 5— （ 1 一 ピロ リ ジニル） メ チルー 2—チェニル] プロ ピオニッ クアシ ッ ド ( A体）
原料化合物 ： t —ブチル 2—ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ一 3— [4 一メ チル一 5— ( 1 — ピロ リ ジニル） メチルー 2—チ ' ェニル] プロ ピオネー ト （A体）
実施例 3
( 1 ) t —ブチル 2—べンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 3— ヒ ドロキシー 3 — [ 3 — メチルー 5 — （ 1 一 ピロ リ ジニル） メ チルー 2—チェニル] プロ ピオネー ト
原料化合物 ： 3—メ チルー [ 5— （ 1 一 ピロ リ ジニル） メ チル] チ オフ ンー 2—カルボキシアルデヒ ド
(2 ) t —ブチル 2—ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシー 3— [3—メチ ルー 5— （ 1 一ピロ リ ジニル） メチルー 2—チェニル] プロピオネー h
原料化合物 ： t 一ブチル 2—ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー
3— ヒ ドロキシ一 3— [3—メ チルー 5— （ 1 一 ピロ リ ジニル） メチルー 2—チェニル] プロ ピオネー 卜
( 3 ) 2—ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシー 3— [ 3—メ チルー 5— （ 1 — ピロ リ ジニル） メ チルー 2—チェニル] プロ ピオ二ッ クァシ ッ ド 原料化合物 ： t —ブチル 2—ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ— 3— [ 3
ーメ チルー 5— ( 1 — ピロ リ ジニル） メチルー 2—チ ェニル] プロ ピオネー ト
実施例 4
( 1 ) ェチル 2—べンジルォキシカルボニルァ ミ ノ ー 3— ヒ ドロ キシ一 3— [5— （ 1 —ピロ リ ジニル） メ チルー 2—チェニル] プ 口 ピオネー ト
原料化合物 ： 5— （ 1 一 ピロ リ ジニル） メ チルチオフヱ ン— 2—力 ルボキシアルデヒ ド， N—べンジルォキシカルボニル グリ シンェチル エステル ( 2 ) ェチル 2—ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシー 3— [5— （ 1 ー ピ ロ リ ジニル） メ チルー 2—チェニル] プロ ピオネー ト
原料化合物 ： ェチル 2—べンジルォキシカルボニルアミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ一 3— [ 5— （ 1 — ピロ リ ジニル） メ チル 一 2—チェニル] プロ ピオネー ト
実施例 5
5 - ( 1 — ピロ リ ジニル） メ チルチオフヱ ン一 2—カルボキシァ ルデヒ ド 2 gに ト リ メ チルシ リ ノレシァネー ト 1. 5 8 gを加え， ョ ゥ化亜鉛を 1 0 m g加え 8 6 °C， 2時間撹拌した。 この反応液を水 素化アルミニゥムリチウムのジェチルエーテル懸濁液 （ 200 m l ) 中に注意深く滴下し， 1時間撹拌した。 ジェチルエーテル： メタノー ノレ （4 ： 1 ) の混液 （ 5 0 m l ) を注意深く加えたあと， 1規定水 酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 1 5 m I ) を加え， 無水硫酸マグネシゥム 1 0 gを加え， 一晩撹拌した。 沈殿物を濾去後， 濾液を減圧留去し 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィーに付し， クロ口ホルム ： メ タノール （2 0 ： 1 ) ， （ 1 0 ： 1 ) ， ク ロ口ホルム ： メ タノー ル ： 濃アンモニア水 （ 1 0 0 ： 1 0 ： 1 ) の混液を順に溶出させ 2—ア ミ ノ ー 1 一 [5— ( 1 — ピロ リ ジニル） メチルー 2—チェ二 ル] エタノ ールを 1. 3 g得た。
実施例 6
( 1 ) 5 - ( 1 一 ピロ リ ジニル） メチルチオフヱ ン一 2—カルボキ シアルデヒ ド 1 gをニ ト ロェタ ン 1 gに溶解し， 酢酸アンモニゥム 4 0 0 m gと酢酸 8 m 1 を加え 1 2 5 で 3時間撹拌， 1規定水酸 化ナ ト リ ゥム水溶液でアル力 リ性としたのち， エーテル抽出を行な い有機層を飽和食塩水で洗浄後， 無水硫酸ナ ト リ ウムにて乾燥し， 減圧留去後， 残渣をシリカゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ーに付し， クロ口ホルム ： メ タノール （ 3 0 ： 1 ) の混液で溶出させ 2—二 トロー 1 一 [5— （ 1 一 ピロ リ ジニル） メチルー 2—チェニル] プ 口ペン （黄色， 油状） を 6 0 0 m g得た。 理化学的性状
M S (m/ z ) ： G C - MS m/ e 2 5 2 (M+ ， 8 5 %)
1 3 5 (b a s e p e a k) iH - NMR ( 4 0 0 MH z , C D C 10 , TMS内部標準） · 5 : 1. 80— 1. 84 (4 H, m) ， 2. 54 (3 H, s) ，
2. 57 - 2. 6 1 ( 4 H, m) , 3. 8 6 (2 H， s ) ， 7. 3 5 ( 1 H, d) , 7. 3 7 ( 1 H, d) ， 8. 2 5 ( 1 H, s )
( 2) 2—二 ト ロ一 1 — [ 5— （ 1 —ピロ リ ジニル） メ チルー 2— チェニル] プロペン 600mgのテ トラ ヒ ドロフラン溶液 （3m l ) を水素化アルミ ニウム リ チウム 3 0 Om gのテ トラ ヒ ドロフラ ン懸 濁液中に室温下滴下した後， 6 5 ^に昇温 2時間撹拌した。 粉末の 硫酸ナ ト リ ウム 1 0水塩を加えしばらく撹拌後， 沈殿を濾去し， 濾 液を減圧留去した。 残渣に濃塩酸 ： メ タ ノール （ 1 ： 9) の混液を 1 m l を加え， 再び減圧留去後ァメ状の 1— [5— （ 1—ピロリ ジ ニル） メチルー 2—チェニル] — 2—プロピルァミ ンの二塩酸塩 30 Omg 得た。
実施例 7
1 一 [ 5— （ 1 一 ピロ リ ジニル） メチル一 2—チェニル] 一 2— プロピルアミ ン塩酸塩 1 5 0 m gのクロ口ホルム 2 0 m l溶液中に ト リェチルァ ミ ン 0. 2 m lを加え， 引き続き無水酢酸を 3 0 0 ^ 1加えた。 1規定水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 3 m 1 ) を加え， トル ェンによ り抽出し， 有機層を飽和食塩水で洗浄し， 無水硫酸ナ ト リ ゥムにて乾燥した。 減圧留去ののち， 残渣をシ リ カゲルカラムクロ マ トグラフ ィ 一に付し， ク ロ口ホルム ： メ タ ノ ール （ 2 0 ： 1 ) の 混液にて溶出し l l Omgの N— 1— [5— （ 1一ピロリジニル） メチルー 2—チェニル] 一 2—プロ ピルァセ トア ミ ドを得た。 実施例 8
t —ブチル 2—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3— ヒ ドロ キシー 3— [5— （ 1 —ピロ リ ジニル） メ チル— 2—チェニル] プ 口ビオネ一 ト （A体） 1. 2 gのテ トラヒ ドロフラン溶液 （ 1 0m l ) を水素化アルミ ニウム リ チウム 5 0 O m gのテ トラ ヒ ドロフラ ン ： エーテル （ 1 ： 1 ) 混液 （ 5 0 m 1 ) 中に氷冷下で滴下し， 5 0 °C にて 2時間還流撹拌した。 エーテル ： メ タ ノ ール （4 ： 1 ) の混液 で過剰の水素化アルミ ニゥム リ チゥムを分解し， 1規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 2. 5 m l ) を加え， 一晩撹拌した。 不溶物を濾去 したのち， 濾液を減圧留去し， 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグ ラフィ 一に付し， クロ口ホルム ： メタノール （ 2 0 ： 1 ) ， ( 1 0 : 1 ) ， クロ口ホルム ： メ タノール ：濃アンモニア水 （200 ： 20 ： 1 ) 及び （ 1 0 0 : 1 0 : 1 ) の順に溶出し， 2—メ チルァ ミ ノ 一 1 — [5— ( 1 — ピロ リ ジニル） メ チル一 2—チェニル] プロパン - 1 , 3—ジオール （ A体） を 4 1 0 m g得た。
以下， 実施例 8と同様にして実施例 9乃至 1 1の化合物を得た。 実施例 9
2—メチルア ミ ノ ー 1一 [4一メチル一 5— （ 1一 ピロ リ ジニル） メ チルー 2—チェニル] プロノ、0ンー 1 , 3—ジオール （ A体） 原料化合物 ： t 一ブチル 2—ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ —
1 一 [ 4ーメ チルー 5— （ 1一 ピロ リ ジニル） メチル 一 2—チェニル] プロ ピオネー ト
実施例 1 0
2—メチルア ミ ノ ー 1一 [3—メチル一 5— （ 1一ピロ リ ジニル） メチルー 2—チェニル] プロパン一 1， 3—ジオール （ A体） 原料化合物 ： t 一ブチル 2—べンジルォキシカルボニルァ ミ ノ —
3— ヒ ドロキシ一 3— [3—メ チルー 5— （ 1一 ピロ リ ジニル） メチルー 2—チェニル] プロピオネー ト （A 体） 実施例 1 1
2—ア ミ ノ ー 1 — [ 5— ( 1 —ピロ リ ジニル） メ チルー 2—チェ ニル] プロパン一 1， 3— ジオール （A体）
原料化合物 ： t 一ブチル 2—ァ ミ ノ — 3— ヒ ドロキシー 3 — [ 5 一 （ 1 —ピロ リ ジニル） メ チルー 2—チェニル] プロ ピオネー ト （ A体）
実施例 1 2
ェチル 2—ア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキシ一 3 — [ 5— （ 1 —ピロ リ ジニル） メチルー 2—チェニル] プロ ピオネー トのジァステレオマー ( 体及び8体） 1 8 0 m gの塩化メチレン溶液 （ 5 m l ) に ト リ ェチルァミ ン （300 1 ) を加えさらにべンゾイルク口ライ ド 8 Omg を滴下した。 3 0分後飽和食塩水を加え分液し有機層を無水硫酸ナ ト リ ウムにより乾燥し減圧留去後残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフィ 一に付しク ロ口ホルム ： メ タノ ール （ 3 0 ： 1 ) の混液に て溶出させェチル 2—ベンゾィルア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシー 3— [5— （ 1 一 ピロ リ ジニル） メ チルー 2—チェニル] プロ ピオネー ト （ジァステレオマー A体及び B体） を 1 1 0 m g得た。
以下， 実施例 1 と同様にして実施例 1 3乃至 2 0の化合物を得た。 実施例 1 3
( 1 ) t 一ブチル 2—べンジルォキシカルボニルアミ ノ ー 3— [5 - ( 1 一へキサヒ ドロアゼピニル） メチルー 2—チェニル] プロ ピ ォネー ト
原料化合物 ： 5— ( 1 —へキサヒ ドロアゼピニル） メ チルチオフ エ ンー 2—カルボキシアルデヒ ド
( 2 ) t —ブチル 2—ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシー 3— [ 5 - ( 1 一へキサヒ ドロアゼピニル） メチルー 2—チェニル] プロ ピオネー 卜
原料化合物 ： t —ブチル 2—べンジルォキシカルボニルアミ ノ ー
3— ヒ ドロキシ一 3— [ 5— （ 1 一へキサヒ ドロアゼ ピニル） メ チル一 2—チェニル] プロ ピオネー ト ( 3 ) 2—ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシー 3— [ 5— （ 1 一へキサヒ ド ロアゼピニル） メ チルー 2—チェニル] プロ ピオン酸 （ 2. 0 g - 収率 6 3. 6 %)
原料化合物 ： t —ブチル 2—ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシー 3— [ 5
- ( 1 一へキサヒ ドロアゼピニル） メ チルー 2—チェ ニル] プロ ピオネー ト （ 3. 0 g)
実施例 1 4
ェチル 2—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキシ 一 3— [5— （ 1 一へキサヒ ドロアゼピニル） メチルー 2—チェ二 ル] プロピオネー ト （ 1 6. 4 g ·収率 7 0. 9 %)
原料化合物 ： 5— （ 1 —へキサヒ ドロアゼピニル） メ チルチオフエ ン一 2—カルボキシアルデヒ ド （ 1 1. 2 g) 実施例 1 5
ェチル 2—ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 3— ヒ ドロキシ 一 3— [ 5— ( 1—へキサヒ ドロアゼピニル） メチル一 2—フ リル] プロ ピオネー ト
原料化合物 ： 5— （ 1 —へキサヒ ドロアゼピニル） メ チルフラ ン一
2—カルボキシアルデヒ ド
実施例 1 6
ェチル 2—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ 一 3— ヒ ドロキシ 一 3— [ 2— （ 1 一へキサヒ ドロアゼピニル） メ チルー 5—チアゾ リ ル] プロ ピオネー ト
原料化合物 ： 2'— （ 1 一へキサヒ ドロアゼピニル） メ チルチアゾー ルー 5—カルボキシアルデヒ ド
実施例 1 7
ェチル 2—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシ - 3 - [ 5 - ( 3— ( 1 —へキサヒ ドロアゼピニル） プロ ピル） 一 2—チェニル] プロ ピオネー ト （ 8 8 0 m g .収率 5 0. 2 %) 原料化合物 ： 5 — [ 3— ( 1 —へキサヒ ドロアゼピニル） プロ ピ ル ] チ オ フ ヱ ン ー 2 — カ ルボキ シ ア ルデ ヒ ド ( 9 0 0 m g )
実施例 1 8
ェチル 2 —ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキシー 3— [ 5 - ( 1 一 1， 2 , 3， 6 —テ トラ ヒ ドロ ピリ ジニルメチル） 一 2 —チェニル] プロ ピオネー ト
原料化合物 ： 5 — （ 1 一 1， 2， 3， 6 —テ ト ラ ヒ ドロ ピリ ジニル メ チル） チォフ ェ ン一 2 —カルボキシアルデヒ ド 実施例 1 9
ェチル 2 —ァセチルア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキシー 3— [ 5— ( 1 一 ピロ リ ジニルメ チル） 一 2 —チェニル] プロ ピオネー ト 原料化合物 ： 5— ( 1 — ピロ リ ジニル） メチルチオフェ ン一 2 —力 ルポキシアルデヒ ド， N —ァセチルグリ シンェチル
実施例 2 0
ェチル 3 — ヒ ドロキシー 2— （ 1 ー ピペリ ジニルー 3— [ 5— ( 1 — ピロ リ ジニルメ チルー 2 —チェニル] プロ ピオネー ト 原料化合物 ： 5— （ 1 一 ピロ リ ジニルメチル） チォフェ ン一 2 —力 ルポキシアルデヒ ド， ェチル 1 ーピペリ ジンァセテ一 卜
以下実施例 8 と同様にして実施例 2 1乃至 2 5の化合物を得た。 実施例 2 1
2 —メ チルア ミ ノ ー 1 一 [ 5— ( 1—へキサヒ ドロアゼピニル） メチルー 2 —チェニル] プロパン一 1 一 3 —ジオール
原料化合物 ： t 一ブチル 2 —べンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー
' 3 — ヒ ドロキシー 3— [ 5— （ 1 —へキサヒ ドロアゼ ピニル） メチルー 2—チェニル] プロ ピオネー ト 実施例 2 2
2—メ チルア ミ ノ ー 1 — [ 5— （ 1 キサヒ ドロアゼピニル） メ チルー 2—フ リ ル] プ 0ン一 1 3—ジオール
原料化合物 ： ェチル 2—べンジルォキシカルボニルアミ ノ ー 3— ヒ ドロキシー 3— [ 5— ( 1 —へキサヒ ドロアゼピニル） メ チルー 2—フ リ ル] プロ ピオネー ト
実施例 2 3
2— （ 1 ー ピペリ ジノ） 一 1 — [ 5— ( 1 — ピロ リ ジニルメチル） 一 2—チェニル] 一 1 3—プ 0ンジオール
原料化合物 ： ェチル 3— ヒ ドロキシー 2— ( 1 — ピベリ ジニル）
一 3— [ 5 - ( 1 一 ピロ リ ジニルメチル） 一 2—チェ ニル] プロ ピオネー ト
実施例 2 4
(+— ) — 2—メ チルア ミ ノ ー 1 一 [ 5— （ 1 一 ピロ リ ジニルメ チル） 一 2—チェニル] — 1 一プロパノ ール
原料化合物 ： （+—） 一ベンジル N— [ 2— ヒ ドロキシ— 1 —メ チルー 2— [ 5— （ 1 一ピロリ ジニルメ チル） 一 2— チェニル] ェチル] 力ルバメ ー ト
実施例 2 5
(+— ) - 2—メ チルァ ミ ノ 一 3—フエ二ルー 1 一 [ 5— ( 1 - ピロ リ ジニルメ チル） 一 2—チェニル] 一 1 一プロパノ ール 原料化合物 ： （十一） 一ベンジル N— [ 1 —ベンジル— 2— ヒ ド 口キシー 2— [ 5— （ 1 —ピロ リ ジニルメ チル） 一 2—チェニル] ェチル] 力ルバメ一卜
以下実施例 7 と同様にして実施例 2 6の化合物を得た。 実施例 2 6
N - [ 2— ヒ ドロキシー 1 —メ チルー 2— [ 5— ( 1 — ピロ リ ジ ニルメ チル） 一 2—チェニル] ェチル] ァセ トア ミ ド
原料化合物 ： （+—) — 2—ア ミ ノ ー 1 — [ 5— （ 1 —ピロ リ ジニ ルメ チル） 一 2—チェニル] 一 1 ープロノ、0ノ ール 実施例 2 7
5 - ( 2—ァセチルア ミ ノ ー 1 一プロ ピル） チォフ ェ ン一 2—力 ルポキシアルデヒ ド 7 0 0 m gのメ タ ノ ール溶液 （ 2 m l ) にイ ン ドリ ン 0. 3 m 1 と酢酸 1 m 1 を加え， さ らに ト リ ァセ トキシ水素 化ホウ素ナ ト リ ウム 1. 2 5 gを加え， 一晩放置した。 クロ口ホル ムと 1規定水酸化ナ ト リ ウムを加え， 抽出し， 無水硫酸ナ ト リ ウム を加え乾燥後， 減圧留去し， 残渣をシ リ カゲルカラムクロマ トグラ フィ 一に付し， ク ロ口ホルム ： メ タノ ールの 6 0 ： 1の混液にて溶 出させ， 3 5 0 mgの N— [2— [5— （ 1 一イ ン ドリニルメチル） 一 2—チェニル] 一 1 —メチルェチル] 一ァセ トア ミ ドを得た。 以下， 実施例 2 7 と同様にして実施例 2 8乃至 3 4の化合物を得 た。
実施例 2 8
N - [ 1 ーメ チルー 2— [ 5— [ ( 1， 2 , 3 , 6—テ トラ ヒ ド 口— 1 一 ピリ ジル） メチル] 一 2—チェニル] ェチル] ベンズア ミ
K
原料化合物 ： 5— ( 2—ベンゾィルァ ミ ノ — 1 —プロ ピル） チオフ ェ ンー 2—カルボキシアルデヒ ド
実施例 2 9
N— [ 2 - [ 5— [ ( 4一べンジルー 1 ーピペリ ジニル） メチル]
— 2—チェニル] 一 1 ーメ チルェチル] ベンズア ミ ド
原料化合物 ： 5— （ 2—べンゾィルァ ミ ノ — 1 一プロピル） チオフ ェ ンー 2—カルボキシアルデヒ ド 実施例 3 0
N - [ 1 一メチル一 2— [ 5 - [ [4一 （ 3—フヱニルプロ ピル） 一 1 ー ピペリ ジニル] メ チル] 一 2—チェニル] ェチル] ベンズァ ミ ド'
原料化合物 ： 5 — ( 2—ベンゾィルア ミ ノ ー 1 一プロ ピル） チオフ ェ ンー 2—カルボキシアルデヒ ド
実施例 3 1
N— [ 1 一メ チル一 2— [ 5 - ( 1 一 ピロ リ ジニルメ チル） 一 2 一チェニル] ェチル] ベンズア ミ ド
原料化合物 ： 5— （ 2—べンゾィルァ ミ ノ — 1 一プロ ピル） チオフ ェ ンー 2—カルボキシアルデヒ ド
実施例 3 2
2 - ( 2—ジメチルァ ミ ノ 一 1 一プロ ピル） 一 5— （ 1 一 ピロ リ ジニルメ チル） チォフェ ン
原料化合物 ： 5— ( 2—ジメ チルァ ミ ノ — 1 —プロ ピル） チォフエ ンー 2—カルボキシアルデヒ ド
実施例 3 3
N—ェチル N— [ 1 —メ チルー 2— [ 5— （ 1 一へキサヒ ドロ ァゼピニルメ チル一 2—チェニル] ェチル] N—フヱネチルァ ミ ン 原料化合物 ： 5— [ 2— （N—ェチル— N—フヱネチルァ ミ ノ） 一
1 一プロ ピル] チオフヱ ンー 2—カルボキシアルデヒ K
実施例 3 4
N—ェチル N— [ 1 ーメ チルー 2— [ 5— （ 1 一へキサヒ ドロ ァゼピニルメチル） 一 2—チェニル] ェチル] N— （3—フエニル） 一 1 —プロ ピルア ミ ン
原料化合物 ： 5— [ 2— [N—ェチル— N— （ 3—フ エニル） 一 1
一プロ ピル] ア ミ ノ ー 1 一プロ ピル] チォフェ ン一 2 —カルボキシアルデヒ ド 実施例 3 5
( 1 ) 2 - ( 1 —ピロ リ ジニルメ チル） チォフ ェ ン 1 3. 4 5 gの テ ト ラヒ ドロフラ ン溶液 2 0 0 m 1 にアルゴン気流下一 7 8°Cにて n—ブチルリチウム 1. 6モル へキサン溶液 5 1 m 1を滴下し 30 分攪拌した。 2—べンジルォキシカルボニルァ ミ ノ プロ ピルアルデ ヒ ド 5. 5 6 gのテ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 1 0 m l を滴下し 1時間 攪拌後， 塩化アンモニゥム水溶液を加え トルエンにて抽出し， 有機 層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥し， 減圧留去ののち残渣をシ リカゲ ルカラムクロマ トグラフィ ーに付しクロ口ホルム ： メ タノール 50 ： 1 , 4 0 : 1 , 3 0 : 1 , 2 0 ： 1の順に溶出し， 目的とする化合 物を 3. 6 g得た。
(2) ( +—） 一べンジル N— [2— ヒ ドロキシ一 1 ーメチルー 2— [5— （ 1 一 ピロ リ ジニルメ チル） 一 2—チェニル] ェチル] 力ルバメ ー ト 2. 5 gを酢酸 1 0 0 m l， ギ酸 20 m l に溶解し， 塩化パラジウム 4 0 0 m g , 1 0 %パラジウム炭素 6 0 0 m gをァ ルゴン気流下加え， 水素置換し， 一晩攪拌した。 濾過後， 濾液を減 圧留去し， 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ ト グラフ ィ ーに付し， ク ロロホルム ： メ タ ノ ール = 3 0 : 1， 2 0 : 1， 1 0 : 1 ク ロ口 ホルム ： メタノール ：濃ァンモニァ水- 20 0 : 20 : 1， 1 00 : 1 0 : 1の混液を順に溶出させ 94 8 m gの目的とする化合物を得 た。
以下実施例 3 5と同様にして実施例 3 6乃至 3 8の化合物を得た。 実施例 3 6
( 1 ) (十一） 一べンジル N— [ 1—べンジルー 2— ヒ ドロキシ 一 2— [5— （ 1一 ピロ リ ジニルメチル） 一 2—チェニル] ェチル] カルバメ一ト
原料化合物 ： 2—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3—フ ヱニル プロ ピルアルデヒ ド， 2— （ 1一ピロ リ ジニルメチル） チォフ ニ ン ( 2 ) (+— ) — 2—ア ミ ノ ー 3—フエ二ルー 1— [ 5— （ 1 ー ピ ロ リ ジニルメチル） 一 2—チェニル] 一 1 一プロパノ ール 原料化合物 ： （十一） ベンジル N— [ 1 —べンジルー 2— ヒ ドロ キシ一 2— [ 5— （ 1 一 ピロ リ ジニルメ チル） 一 2— チェニル] ェチル] 力ルバメ ー ト
実施例 3 7
2—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 1 一 [5— （ 1 一へキサ ヒ ドロアゼピニル） メ チル一 2—チェニル] プロパノ ール 原料化合物 ： 2— （ 1 一へキサヒ ドロアゼピニル） メチルチオフエ ン
実施例 3 8
2—ァ ミ ノ 一 3—フエニル一 1 一 [5— ( 1—へキサヒ ドロアゼ ピニル） メ チル一 2—チェニル] — 1ープロノ、0ノール
原料化合物 ： 2— ( 1—へキサヒ ドロアゼピニル） メチルチオフエ ン
実施例 3 9
アルゴン気流下 6 0 %水素化ナ ト リ ウム 1. 1 gをへキサンで洗 浄後， テ トラ ヒ ドロフラ ン 5 0 m 1を加え 0 °Cにて 8. 3 gのテ ト ラ ヒ ドロフラ ン溶液 1 0 m lを滴下した。 水素ガス発生終了後， 5 一 （ 1一へキサヒ ドロアゼピニル） メチルチオフェ ン一 2—カルボ キサルデヒ ド 5. 6 gのテ トラ ヒ ドロフラ ン溶液 1 0 m l を加え 2 時間撹拌した。 エーテル抽出を行ない無水硫酸ナ ト リゥムを加え乾 燥後， 減圧留去し， 残渣をシ リ カゲルカラムク ロマ トグラフ ィ ーに 付し， クロ口ホルム ： メ タノール = 6 0 ： 1の混液にて溶出し， 6. 4 gのメ チル 2—べンジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3— [5— ( 1一へキサヒ ドロアゼピニルメ チル） 一 2—チェニル] プロぺノ エー トを得た。 実施例 4 0
2. 0 3 gの実施例 3 9の化合物のメタノール溶液 3 0 m 】 にァ ルゴン置換ののち， パラジウム黒 5 0 0 m gを加え， 水素置換を行 ない 3 日間撹拌した。 活性炭を l g加えたのちろ過し， ろ液を減圧 留去し， 残渣をシ リ カゲルクロマ 卜グラフ ィ 一に付し， クロ口ホル ム ： メ タノール = 4 0 : 1， 2 0 : 1， クロ口ホルム ： メ タノール ： 濃アンモニア水 = 3 0 0 ： 1 0 ： 1， 1 0 0 ： 1 0 ： 1の順に混液 を溶出し， 1 2 0 m gのメ チル 2—ベンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 3— [ 5 ( 1 一へキサヒ ドロアゼピニルメチル） 一 2—チェ ニル] プロピオネー トを得た。
実施例 4 1
実施例 35 ( 1 ) と同様にして 2—ベンジルォキシカルボニルァミ ノ - 1 - (5— （ 1 一へキサヒ ドロアゼピニルメ チル） 一 2—チェ二 ル] 一 1ーブタノ ールを得た。
原料化合物 ： 2— （ 1—へキサヒ ドロアゼピニル） メ チルチオフエ ン， 2—ベンジルォキシカルボニルア ミ ノ ブチナール 実施例 4 2
実施例 3 5 ( 2) と同様にして 2—アミ ノー 1一 [ 5— ( 1 —へ キサヒ ドロアゼピニルメチル） 一 2—チェニル] 一 1ーブタ ノ ール を得た。
原料化合物 ： 2—べンジルォキシカルボニルァ ミ ノー 1一 [ 5— （ 1 一へキサヒ ドロアゼピニルメ チル） 一 2—チェニル] - 1 ーブタ ノ ール 実施例 4 3
2—ァ ミ ノ 一 1 — [ 5— ( 1 —へキサヒ ドロアゼピニルメ チル） 一 2一チェニル] 一 1ーブタノール 500mgのェタノール溶液 25 m 1 に 3—フエニルプロピルプロマイ ド 352 mg， 炭酸力リウム 250mg を加え， 2 4時間攪拌した。 減圧留去後， 残渣をシ リ カゲルカラム クロマ トグラフィ ーに付し， ク ロ口ホルム ： メ タノール = 2 0 ： 1 , 1 0 ： 1 , ク ロ口ホルム ： メ タノ ール ： 濃アンモニア水 = 1 0 0 ： 1 0 : 1 の順に混液を溶出 し， 1 一 [ 5 — （： ] —へキサヒ ドロアゼ ピニルメ チル） 一 2—チェニル] 一 2— （ 3—フヱニル） プロ ピロ アミ ノー 1 ーブタノール 2 5 0 m gを得た。
実施例 1 と同様にして以下の実施例 4 4 , 4 6及び 4 9の化合物 を得た。
実施例 4 4
( 1 ) 土工リ ス口ェチル 3— [ 5— （ 1 一へキサヒ ドロアゼピニ ルメチル） 一 2—チェニル] 一 3— ヒ ドロキシー 2— ピペリ ジノプ 口 ピオネー ト
原料化合物 ： 5— （ 1 一へキサヒ ドロアゼピニル） メチルチオフエ ンー 2—カルボキサルデヒ ド， ェチル ピペリ ジノ ア セテー ト
( 2 ) 土 ト レオ ェチル 3— [ 5— （ 1 一へキサヒ ドロアゼピニ ルメチル） 一 2—チェニル] 一 3— ヒ ドロキシ一 2— ピペリ ジノ プ 口 ピオネー ト
原料化合物 ： 5— （ 1 —へキサヒ ドロアゼピニル） メチルチオフエ ンー 2—カルボキサルデヒ ド， ェチル ピベリ ジノ ア セテー ト
実施例 4 5
( 1 ) 実施例 8 ( 1 ) と同様にして土 ト レォ 1 一 [ 5— （ 1 一へキ サヒ ドロアゼピニルメ チル） 一 2—チェニル] 一 3— ヒ ドロキシー 2— ピペリ ジノ ー 1 , 3—プロパンジオールを得た。 原料化合物 ： ェチル 3— [ 5 - ( 1 一へキサヒ ドロアゼピニルメ チル） 一 2—チェニル] 一 2—ピペリ ジノプロビオネ一 卜
(2) 実施例 8 ( 2) と同様にして （土） エリス口ェチル 3— [5 ― ( 1 一へキサヒ ドロアゼピニルメ チル） 一 2—チェニル] ー 3— ヒ ドロキシ一 2— ピペリ ジノ ー 1， 3—プロパンジオールを得た。 原料化合物 ： ェチル 3— [5— （ 1 一へキサヒ ドロアゼピニルメ チル） 一 2 _チェニル] 一 3— ヒ ドロキシー 2— ピぺ リ ジノ プロ ピオネー ト
実施例 4 6
( 1 ) (土） 一エリ ス口ェチル 2—第 3ブ トキシカルボニルア ミ ノ ー 3— [ 5— （ 1 —へキサヒ ド ΰァゼピニルメチル） 一 2—チェ ニル] 一 3— ヒ ドロキシプロ ピオネー ト
原料化合物 ： 5— （ 1 —へキサヒ ドロアゼピニル） メ チルチオフエ ンー 2—カルボキサルデヒ ド， ェチル Ν—第 3ブ ト キシカルボニルア ミ ノ アセテー ト
( 2 ) (土） ー ト レオェチル 2—第 3ブ トキシカルボニルァ ミ ノ 一 3— [ 5— ( 1 —へキサヒ ドロアゼピニルメ チル） 一 2—チェ二 ル] 一 3 — ヒ ドロキシプロ ピオネー ト
実施例 4 7
実施例 1 3と同様にしてェチル 3— ヒ ドロキシー 3— [5— ( 1 一へキサヒ ドロアゼピニルメチル） 一 2—チェニル] プロ ビオネ一 トを得た。
原料化合物 ： ェチル 2—ァミ ノ — 3—ヒ ドロキシー 3— [ 5 - ( 1 一へキサヒ ドロアゼピニルメチル） 一 2—チェニル] プロ ピオネー ト 実施例 4 8
実施例 8と同様にして 2— （ 1 3—ジヒ ドロキシ一 2—メ チル ァ ミ ノ） プロ ピル一 5— ( 2— 1 2， 3， 4ーテ トラ ヒ ドロイ ソ キノ リル） メチルチオフヱ ン · 4 3 L一酒石酸塩 （ジァステレオ マー混合物） を得た。
原料化合物 ： ェチル 2—べンジルォキシカルボニルァ ミ ノ — 3— ヒ ドロキシ一 3— [ 5 - ( 2— 1 , 2, 3 , 4—テ ト ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ルメ チル） 一 2—チェニル] プロ ピオネー ト
実施例 4 9
ェチル 3— ヒ ドロキシー 2— ( 3—フヱニル） プロ ピルア ミ ノ ー 3— [5— （ 1—へキサヒ ドロアゼピニルメチル） 一 2—チェニル] プロピオネー ト · 2塩酸塩
原料化合物 ： ェチル 3—フ ヱニルプロピルァミ ノアセテー ト
5— （ 1 一へキサヒ ドロアゼピニル） メ チルチオフエ ンー 2—カルボキサルデヒ ド
実施例 5 0
ェチル 2—ア ミ ノ ー 3— ヒ ドロキシー 3— [5— （ 1一へキサ ヒ ドロアゼピニル） メチルー 2—チェニル] プロピオネート （800mg， 2. 5 mm o l ) のテ トラヒ ドロフラン溶液にベンジルイ ソシァネ一 ト (3 0 0 mg， 2. 3 mm 0 1 ) を滴下する。
この溶液を一昼夜還流した後， 飽和食塩水溶液で反応を停止させ， 酢酸ェチルで抽出する。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥させた 後， 溶媒を留去する。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィ ー (C H C l , : e OH= 8 0 ： 1→ 5 0 ： 1 ) で精製し， ェチル 2—べンジルア ミ ノ カルボニルア ミ ノ 一 3— ヒ ドロキシー 3— [5 一 （ 1 一へキサヒ ドロアゼピニル） メチル— 2—チェニル] プロ ピ ォネー ト （4 5 0 m g， 1. O mm o l , 4 3 %) を得た。 実施例 5 1
ェチル 2—第 3ブ トキシカルボニルア ミ ノ ー 3—ヒ ドロキシー 3— [5— （ 1 —へキサヒ ドロアゼピニルメチル） — 2—チェニル] プロピオネー卜 1 2. 6 gに濃塩酸： エタノール = 1 ： 5の混液 60m 1 を加え， ただちに減圧濃縮し， さらに上記混液 6 O m 1 を加え， 同 様に減圧濃縮した。 残渣をシルカゲルカラムクロマ トグラフィ 一に 付し， ク ロ口ホルム ： エタ ノ ール = 6 0 : 1 , ク ロ口ホルム ： メ タ ノ ール = 2 0 : 1， 1 0 : 1 , ク ロ口ホルム ： メ タ ノ ール ： 濃アン モニァ水: = 1 0 0 ： 1 0 ： 1の混液で順に溶出し， 8. 9 gのェチ ノレ 2—ァ ミ ノ 一 3—ヒ ドロキシー 3— [ 5— ( 1 — へキサヒ ドロ ァゼピニルメチル） 一 2—チェニル] プロ ピオネー トを得た。
表 4
Figure imgf000045_0001
表 5
Figure imgf000046_0001
表 6
Figure imgf000047_0001
表 7
Figure imgf000048_0001
表 8
Figure imgf000049_0001
表 9
Figure imgf000050_0001
表 10
Figure imgf000051_0001
t
On
Figure imgf000052_0001
cn
Figure imgf000053_0001
表 13
Figure imgf000054_0001
表 14 実施例
化 学 構 造 式
番 号
MS (m/z)： FAB Pos. 283 (M + + 1. 75%) iH- NMR (400MHZ, CDC13, TMS内部標準） 6 ： 1.50-1.68 (8H,m), 2.42 (0.9H, s), 2.44 (2.1H, s). 2.56-2.68 (4H, m), 3.37-3.41 (lH,m), 3.00-3.45 (2H, br),
22 3.61 (2H,s)， 3.65-3.73 (2H,m),
Figure imgf000055_0001
4.65 (0.3H. d,J = 7.4Hz),
4.83 (0.7H, d,J = 5.3Hz)，
6.12-6.16 (lH.m), 6.23-6.24 (lH.m) mp： 108~109°C (クロ口ホルム一へキサン） MS (m/z)： HR - MS Ci7H29N202Sとして 計算値 325.194975
実扉 325.193358
IH - NMR理 (400MHz,CDCl3 ' TMS内部標準） δ ： 1.38~1.44 (2Η, m), 1.46-1.55 (4H,m),
1.74-1.77 (4H,m), 2.53-2.56 (8H,m),
2.76-2.81 (lH学.m). 3.68 (IH.dd),
3.75 (2H，s)， 3.78 (IH.dd),
5.03 (lH,d), 6.76 (勺IH, d),
6.81 (lH.d) ZA体
23 無色透明液体 状
Figure imgf000055_0002
MS (m/z)： HR - MS Ci7H29N202Sとして 計算値 325.194975
実測値 325.196275
IH— NMR (400MHz, CDCIQ, TMS内部標準） δ ： 1.48-1.57 (2H,m), 1.59-1.66 (4H,m),
1.73~1.80 (4H,m), 2.36 (IH, br),
2.53 (4H, brs), 2.65-2.74 (3H,m),
2.84-2.90 (2H,m). 3.50 (IH.dd),
3.59 (IH.dd), 3.73 (1H， d),
3.76 (1H， d), 4.64 (IH, d),
6.73 (IH, d)， 6.73 (IH, d),
6.81 (IH, d) ZB体
MS (m/z)： HR - MS C13H23N2OSとして 計算値 255.153110
実測値 255.154112
lH - NMR (400MHz, CDCI3, TMS内部標準) δ ： 0.97-1.02 (3Η, m), 1.55-1.75 (2H， br),
24 1.76-1.82 (4H, m), 2.45 (3H, s),
2.54-2.55 (4H, m), 2.63-2.68 (0.5H, m),
Figure imgf000055_0003
2.79-2.84 (0.5H, m), 3.77 (2H, s),
4.38 (0.5H, d), 4.84 (0.5H, d), 6.73-6.38 (2H, m)
Figure imgf000056_0001
s
Z,6900/fr6Jf/X3d 0SfSr/f6 OA\ 表 16 て 標準）
して 標準）
して 標準） m),
， m)
Figure imgf000057_0001
表 17
Figure imgf000058_0001
表 18
Figure imgf000059_0001
表 19
Figure imgf000060_0001
表 20
Figure imgf000061_0001
表 21
Figure imgf000062_0001
表 22
Figure imgf000063_0001
表 23
Figure imgf000064_0001
表 24
Figure imgf000065_0001
表 25
Figure imgf000066_0001
処 方 例 つぎに， 本発明化合物の医薬としての処方例を挙げる。 成 30mg錠 実施例 13 - (3)組 30mg 乳 糖 65 コ ンスターチ 16 ヒ ドロキシプ口 ピルセルロース 4.5 カルボキシメ チルセルロースカルシウム 8.8 ステア リ ン酸マグネシウム 0.7 計 120mg 実施例 1 3— (3) 1 50 g, 乳糖 325 g, コンスターチ 80 g を流動造粒コーティ ング装置を使用して均一に混合した。 これに 1 0 %ヒ ドロキシプロピルセルロース溶液 2 2 5 gを噴霧して造粒した。 乾燥後， 2 0メ ッ シュに通し， これにカルボキシメチルセルロース カルシウム 1 9 g, ステアリ ン酸マグネシウム 8. 5 gを加え， ロー タリー打錠機で 7mmx8. 4 Rの臼杵を使用して 1錠当たり 1 20 m g の錠剤と した。

Claims

請 求 の 範 囲
1. 一般式 （ I )
Figure imgf000068_0001
(式中の記号は， 以下の意味を示す。
X ： 硫黄原子又は酸素原子
Y ： 窒素原子又は C H
R l, R2： 同一又は異なって水素原子， 低級アルキル基又はアミ ノ基 の保護基；
R lと R2は一体となって 4乃至 9員含窒素シクロアルキル基を形成す ることができる。
R3：水素原子， カルボキシル基， 保護されたカルボキシル基， ァラ ルキル基， 又はヒ ドロキシ基置換もしくは未置換の低級アルキ ル基
R4： 水素原子又はヒ ドロキシ基
R5： 水素原子又は低級アルキル基
A ： 低級アルキレン基
B ： 1 ) 低級アルキル基も しく はァラルキル基置換又は未置換の飽 和あるいは不飽和の 4乃至 1 0員含窒素シク口アルキル基 2 ) 4乃至 8員含窒素シク口アルキル基とベンゼン環とが縮合 した二環式含窒素炭化水素環基
= :単結合又は二重結合） で示されるセリ ン誘導体又はそ の製薬的に許容される塩。
2. 一般式 （ l a )
Figure imgf000069_0001
(式中の記号は， 以下の意味を示す。
X ： 硫黄原子又は酸素原子
Y ： 窒素原子又は C H
R 1： 水素原子， 低級アルキル基， 低級アルコキシカルボニル基， ァ シル基， ァラルキル基， ァラルキルォキシカルボニル基又はァ ラルキルア ミ ノ カルボニル基，
R2： 氷素原子又は低級アルキル基
R l と R2 は一体となって 4乃至 9員含窒素シク ロアルキル基 を形成してもよい。
R3： 水素原子， カルボキシル基， 低級アルコキシカルボニル基， ァ ラルキル基又はヒ ドロキシ基で置換もしくは未置換の低級アル キル基
R4： 水素原子又はヒ ドロキシ基
R5：水素原子又は低級アルキル基
A ： 低級アルキレン基
B ： 1 ) 低級アルキル基も しくはァラルキル基置換又は未置換の飽 和あるいは不飽和の 4乃至 1 0員含窒素シクロアルキル基 2 ) 4乃至 8員含窒素シク口アルキル基とベンゼン環とが縮合 した二環式含窒素炭化水素環基
= ：単結合又は二重結合） で示されるセリ ン誘導体又はその製薬学 的に許容される塩。
3. Xが硫黄原子であり， Yが CHである請求の範囲第 1項又は第 2 項記載のセリ ン誘導体又はその製薬学的に許容される塩
4. ニニが単結合であり， R 2が水素原子であり， Bがァラルキル基置 換又は未置換の飽和あるいは不飽和の 4乃至 1 0員含窒素シク口 アルキル基である請求の範囲第 3項記載のセリ ン誘導体又はその 製薬学的に許容される塩
5. 2 —ア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキシー 3— [ 5 - ( 1 一へキサヒ ドロア 5 · ゼピニル） メチルー 2 —チェニル] プロ ピオン酸又はその製薬学 的に許容される塩
6. ェチル 2 —ベンズジルォキシカルボニルア ミ ノ ー 3 — ヒ ドロキ シ一 3— [ 5 - ( 1 一へキサヒ ドロアゼピニル） メチル— 2—チ ェニル] プロピオネー ト又はその製薬学的に許容される塩
10 7. ェチル 2—べンジルォキシカルボニルァ ミ ノ 一 3 — ヒ ドロキシ 一 3— [ 5 - (3— ( 1 一へキサヒ ドロアゼピニル） プロピル） 一 2—チェニル] プロピオネー ト又はその製薬学的に許容される塩
8. ェチル 2 —ベンジルァ ミ ノカルボニルァ ミ ノ 一 3 — ヒ ドロキシ 一 3— [ 5 - ( 1 一へキサヒ ドロアゼピルメチル） 一 2—チェ二 ル] プロピオネー ト又はその製薬学的に許容される塩
9. 請求の範囲第 1項乃至第 8項に記載のセリ ン誘導体又はその製薬 学的に許容される塩と製薬学的に許容される担体から成る医薬 組成物
10. 請求の範囲第 1項乃至第 8項に記載のセリ ン誘導体又はその製薬 20 学的に許容される塩を有効成分とする抗 PCP薬
11. 向精神薬である請求の範囲第 10項記載の抗 PC P薬
12. 抗精神分裂病薬である請求の範囲第 1 0項記載の抗 PC P薬
13. 抗痴呆薬である請求の範囲第 1 0項記載の抗 PC P薬
14. 痴呆に伴う問題行動改善薬である請求の範囲第 10項記載の抗 PCP薬 25
15. 小児期の精神遅滞の治療薬である請求の範囲第 10項記載の抗 PCP薬
16. 自閉症の治療薬である請求の範囲第 1 0項記載の抗 PC P薬
17. 請求の範囲第 1項乃至 8項に記載のセリ ン誘導体又はその製薬学 的に許容される塩を有効成分とする向精神薬
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