WO1994022896A1 - Cholestasis ameliorant - Google Patents

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WO1994022896A1
WO1994022896A1 PCT/JP1994/000282 JP9400282W WO9422896A1 WO 1994022896 A1 WO1994022896 A1 WO 1994022896A1 JP 9400282 W JP9400282 W JP 9400282W WO 9422896 A1 WO9422896 A1 WO 9422896A1
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cholestasis
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Minoru Maeda
Kumiko Koiso
Shozaburo Sekido
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Tokyo Tanabe Company Limited
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
    • C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/575—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of three or more carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, ergosterol, sitosterol

Definitions

  • the present invention relates to a cholestatic improving agent containing tauroursodeoxycholic acid as an active ingredient.
  • Tauroursodeocholic acid is a compound represented by the following structural formula, which is a taurine conjugate of ursodeoxycholic acid.
  • Bile depression is a condition in which bile secretion, an important function of the liver, is impaired, and the flow of bile from the liver to the duodenum via the biliary tract is reduced, resulting in stasis of bile components.
  • extrahepatic obstructive jaundice which has a clear mechanism of mechanical obstruction such as tumors and gallstones
  • intrahepatic cholestasis which shows cholestasis despite the fact that the obstruction is not evident macroscopically.
  • intrahepatic cholestasis is acute, associated with drug-induced hepatitis, viral hepatitis, It is classified into chronic type typified by primary biliary cirrhosis (PBC), recurrent type that occurs during pregnancy, etc., all of which are characterized by severe jaundice and persistent pruritus .
  • PBC primary biliary cirrhosis
  • tauroursodeoxycholic acid compared to ursodeoxycholic acid, It has been found that it has good solubility, is easy to prepare as an injection, and has a cholestatic improvement effect.
  • a cholestatic agent comprising tauroursodeoxycholic acid as an active ingredient.
  • the tauroursodeoxycholic acid used in the present invention may be a pharmacologically acceptable salt, and is a well-known method for producing a taurine conjugate of bile acid using ursodequincholic acid as a raw material. It can be manufactured by applying. For example, it can be produced by reacting ursodeoxycholic acid in a non-hydrating solvent with alkyl chlorocarbonate under a basic catalyst, and reacting this solution with taurine in an aqueous alkali solution.
  • estradiol 1 ⁇ ⁇ 17 3—D-glucuronide (E—17—G) 10 ⁇ mo 1 e / kg was administered once from the femoral vein.
  • tauroursodeoxycholic acid 0.6 mo 1 emi 100 gW.B. was continuously administered from the femoral vein for 2 hours, and the bile flow was measured over time.
  • Taurol sodoxycholic acid inhibits the reduction of bile flow due to E—17—G at doses of 0.3 zmo 1 e / min / 100 g B.W. It was more significant than deoxycholic acid.
  • ⁇ -naphthylisotoosinate ( ⁇ ⁇ ⁇ ) 8 O mg / kg was administered to male ICR mice, and tauroursodeoxycolic acid was administered 100 hours before and 2 hours after administration of ANIT.
  • ⁇ : 1200 zmol / kg was administered via the tail vein.
  • Serum pyrylvin concentration, total bile acid concentration and LDH activity were measured after ANIT administration2.
  • Tauroursodeoxycholate inhibited ANIT-induced increases in bilirubin concentration, total bile acid concentration, and LDH activity.
  • Example 1 Man, 71 years old, 46 kg In this case, the GOT and GPT levels increased from the third day after administration due to the drug administered for the treatment of neuralgia in January and February 1992. UZ 1, GPT 664 U / 1, and the total pyrirubin level increased to 18.6 mg / d 1 even after discontinuation of drug administration. Abdominal ultrasonography revealed thickening of the gall g wall, and severe jaundice was observed. The patient was diagnosed with cholestatic depression due to drug-induced liver injury.
  • total pyrilrubin value ⁇ 6.9 mg gZd 1
  • no improvement was observed in subjective symptoms such as skin pruritus and epigastric discomfort.
  • Cholic acid was injected intravenously once daily at a dose of 100 mg for 14 days.
  • the total pyrilrubin level was 2.1 mg / d 1
  • GOT was reduced to 45 UZ 1
  • GPT was reduced to 36 UZ 1
  • the jaundice symptoms disappeared, subjective symptoms such as skin pruritus and epigastric discomfort Also disappeared.
  • the patient was a Japanese living in San Francisco, but in March 1993 he felt pruritus on his fingers, was diagnosed with viral acute hepatitis at a local hospital, and received temporary treatment.
  • tauroursodeoxycholate was administered intravenously at a dose of 100 mg per dose for 14 days.
  • the total pyrilvin level before the start of administration decreased from 31.4 mg / dl to 13.7 mg / d1 and the total bile acid amount from 21 zmol Zl to 12 mole Zl. From 3 onwards, subjective symptoms such as skin itching and anorexia disappeared, and jaundice symptoms were reduced.
  • liver biopsy showed necrosis of parenchymal cells around the center of the lobule, and was diagnosed with drug-induced liver injury.
  • Xycolic acid was intravenously infused at a dose of 300 mg once per day for 14 days.
  • the total pyrilrubin value was 2.8 mg Zd1
  • GOT was 171 U / 1
  • GPT was 1
  • the measured value was not increased even 2 weeks after the completion of the administration, and improvement of jaundice symptoms due to cholestasis was observed.
  • total pyrilrubin value 16.19 mg Zd 1
  • tauroursodeoxycholic acid was infused intravenously once daily at a dose of 30 Omg for 14 days.
  • total bilirubin decreased to 4.4 mg / d 1
  • GOT decreased to 48 UZ1
  • GPT decreased to 36 U / 1
  • jaundice symptoms began to decrease after one week, and after 10
  • subjective symptoms such as general malaise disappeared.
  • Example 6 Male, 55 years old, 60 kg D In this case, when he noticed jaundice in the middle of May 1993, he was diagnosed with endoscopic retrograde cholangiohepatic angiography (ERCP). The patient was diagnosed with obstructive jaundice because of an irregular stenosis of 3-4 cm, and a nasal bile duct drainage (ENBD) was performed on May 31.
  • ERCP endoscopic retrograde cholangiohepatic angiography
  • ENBD nasal bile duct drainage
  • taurol sodoxycholic acid was intravenously injected at a dose of 100 mg per dose for 22 days.
  • an increase in bile flow and a decrease in the total pyrilrubin level were clearly observed, and with this, jaundice and pruritus dermatitis were improved.
  • PTCD percutaneous transhepatic biliary drainage
  • Acute toxicity (LD 50 ) of tauroursodeoxycholic acid by intravenous administration was measured using 6-week-old CD male and female rats and 8- to 11-month-old male and female beagle dogs.
  • LD 5 The values for rats were 600-80 Omg / kg for males and 800-100 mg / k for females. In beagle dogs, the dose was 300-600 mgZkg for both males and females.
  • tauroursodeoxycholic acid is an active ingredient Can be referred to as a cholestatic improving agent having a hepatocyte protective action.
  • the dosage of tauroursodeoxycholic acid for patients varies depending on age, symptoms, etc., but for adults, 50 to 300 mg orally, preferably 200 to 150 mg per patient
  • the dose should be 30 to 120 mg, preferably 100 to 60 Omg, intravenously, and used in 1 or 2 divided doses.
  • the bile stasis ameliorating agent of the present invention includes various pharmaceutical compositions containing a solid or liquid pharmaceutical carrier harmless to the active ingredient tauroursodeoxycholic acid as long as the above-mentioned daily dose can be maintained. Things are also included.
  • the pharmaceutical composition can be in the form of tablets, capsules, powders, fine granules, granules, solutions, syrups, or injections.
  • tauroursodeoxycholic acid which is an active ingredient of the present invention, has high water solubility, it can be made into an aqueous injection with purified water or physiological saline. In this case, it is preferable that tauroursodeoxycholic acid is contained at a concentration of 1% to 10% (W / V).
  • a solution of 10 g of tauroursodeoxycholic acid and 46 g of D-mannitol prepared in purified water with a total volume of 100 ml was treated in the same manner as in Formulation Example 1 to obtain tauroursodeoxycholic acid.
  • An injection containing 1% (w / v) cholic acid was produced.
  • tauroursodeoxycholic acid of the present invention is excellent in water solubility, exhibits a bile effect and has a hepatocyte protective effect, it has an intrahepatic bile depressant improving agent and bile after obstructive jaundice, and in the treatment of obstructive jaundice. It is useful as a stasis improving agent.

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Description

明 細 書
胆汁うつ滞改善剤 技術分野
本発明は、 タウロウルソデォキシコール酸を有効成分として含有する 胆汁うつ滞改善剤に関する。 タウロウルソデォキンコール酸は以下の構 造式で示される化合物で、 ウルソデォキシコール酸のタウリン抱合体で め 。
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技術背景
胆汁うつ滞は、 肝臓の重要な働きである胆汁分泌が障害された状態で、 肝臓から胆道を経て十二指腸へ達する胆汁の流量が減少し、 その結果、 胆汁成分のうっ滞が生じた状態であり、 腫瘍や胆石等の機械的閉塞機序 の明らかな肝外閉塞性黄疸と肉眼的に閉塞部位が証明されないにもかか わらず胆汁うっ滞を示す肝内胆汁うっ滞とに分けられている。 さらに肝 内胆汁うっ滞は、 薬物性肝炎、 ウィルス性肝炎に併発する急性のもの、 原発性胆汁性肝硬変 （P B C ) に代表される慢性型のもの、 家族性や妊 娠中に起こる反復性のもの等に分類されており、 いずれも強度の黄疸と 執拗な瘙痒感を主訴とする。
肝内胆汁うつ滞の治療には、 従来よりステロイ ドあるいはフエノバル ピタール投与が行われて、 一定の成績を収めているが、 充分ではない。 閉塞性黄疸に対しては、 胆汁の体外誘導を目的とする経皮経肝胆管ド レナージ （P T C D ) 等の減黄術が行われているが、 減黄効果が不良で 黄疸が遷延する症例も少なからず存在する。
近年、 ウルソデォキシコール酸製剤が肝内胆汁うつ滞に対し高い有用 性を示すとの報告が、 国内外でなされ、 その注射剤の出現が望まれてい た。
しかしながら、 ウルソデォキシコール酸の溶解性は非常に低く、 又、 調製したとしても、 その注射剤の p Hは高くなり、 血管痛を伴うなどの 欠点を有していた。
従って、 水溶性で、 注射剤として調製が容易で、 中性付近の p Hを示 す物質が求められていた。 発明の開示
本発明者等はウルソデォキシコール酸の肝疾患における種々の胆汁酸 誘導体の影響を研究している過程で、 タゥロウルソデォキシコール酸が ウルソデォキシコール酸に比して、 溶解性がよく注射剤として調製が容 易で、 胆汁うっ滞改善作用を持つことを見出した。
本発明によれば、 タゥロウルソデォキシコール酸を有効成分とする胆 汁うっ滞改善剤が提供される。 発明を実施する為の最良の形態 本発明に使用するタウロウルソデォキシコール酸は、 薬理学的に許容 される塩であっても良く、 ウルソデォキンコール酸を原料とし、 胆汁酸 のタウリ ン抱合体に関する周知の製造法を応用して製造することができ る。 例えば、 非水和性溶媒中のウルソデォキシコール酸に、 塩基性触媒 下、 クロル炭酸アルキルを反応させ、 この溶液に、 アルカリ水溶液中の タウリンを反応させることによって製造できる。
〈薬理作用〉
(ラッ 卜での胆汁うっ滞改善作用）
S D系雌性ラッ トに麻酔下外胆汁瘻を増設し、 3 0分間胆汁を採取し た後、 エストラジオ一ルー 1 7 3— D—グルクロニド （E— 1 7 — G) 1 0 ^m o 1 e / k gを大腿静脈より単回投与した。 この直後に、 タウ ロウルソデォキシコール酸 0. 6 mo 1 e m i 1 0 0 gW. B. を大腿静脈より 2時間持続投与し、 経時的に胆汁流量を測定した。
タウロウルソデォキシコール酸は 0. 3 zmo 1 e/m i n/1 0 0 gB. W. 以上の用量で E— 1 7 — Gによる胆汁流量の減少を抑制し、 この作 用は遊離のウルソデォキシコール酸より顕著であった。
(マウスでの肝障害抑制作用）
I C R系雄性マウスに α—ナフチルイソ トオシァネート （ΑΝ Ι Τ) 8 O m g/k gを単回経口投与し、 AN I T投与の 2時間前および 2時 間後にタウロウルソデォキシコ一ル酸を 1 0 0〜： 1 2 0 0 zm o l e / k gを尾静脈より投与した。 AN I T投与 2曰後の血清中のピリルビン 濃度、 総胆汁酸濃度及び L D H活性を測定した。
タウロウルソデォキシコ一ル酸は AN I Tにより引き起こされる、 ビ リルビン濃度、 総胆汁酸濃度及び L D H活性の上昇を抑制した。
(注射剤を用いた実験成績）
[例 1 ] 女， 7 1才， 4 6 k g 本症例は、 1 9 9 2年 1 2月に神経痛治療の目的で投与された薬剤に よって、 投与後 3日目から G O T値， G P T値が上昇し、 1 2日目には G O T 5 4 8 UZ 1 , G P T 6 6 4 U/ 1 となり、 薬剤投与中止後も総 ピリルビン値が 1 8. 6 m g/d 1 まで上昇した。 また、 腹部超音波検 査で胆 g壁の肥厚が認められ、 高度の黄疸症状が認められたことから薬 剤性肝障害による胆汁うつ滞と診断された。
中等度の黄疸がなお認められ （総ピリルビン値 ·· 6. 9 m gZd 1 ) 、 皮膚瘙痒感や心窩部不快感等の自覚症状に改善は見られない段階で、 タ ゥロウルソデォキシコール酸を 1日 1回 1 0 O mgの投与量で 1 4日間、 静脈内に注射した。 その結果、 総ピリルビン値は 2. 1 mg/d 1 , GOT は 4 5 UZ 1 , G P Tは 3 6 UZ 1にまで低下し、 黄疸症状はなくなり、 皮膚瘙痒感や心窩部不快感等の自覚症状も消失した。
[例 2 ] 男， 3 2才， 6 3 k g
患者はサンフランシスコ在住の邦人であるが、 平成 5年 3月に手指に 瘙痒感を感じ、 現地病院にてウィルス性急性肝炎と診断され、 一時治療 を受けていたが、 4月 5曰に帰国して入院後、 タウロウルソデォキシコ一 ル酸を 1 曰 1回 1 0 O m gの投与量で、 1 4日間静脈内に投与した。 その結果、 投与開始前の総ピリルビン値 3 1. 4 m gノ d lが 1 3. 7 m g/d 1に、 総胆汁酸量 2 1 zm o l e Z lが 1 2 m o l e Z l に減少し、 投与開始 3曰後より皮膚瘙痒感や食欲不振等の自覚症状がな くなり、 黄疸症状も軽減した。
[例 3 ] 女， 5 6才， 5 6 k g
本患者は、 過去に急性 A型肝炎を経験しており、 肝生検により小葉中 心部周囲実質細胞の壊死が認められ、 薬剤性肝障害と診断された。
中等度の黄疸が認められる （総ピリルビン値 ： 9. m g/ d K
G 0 T 8 3 8 UZ 1、 G P T 4 5 1 UZ 1 ) 段階で、 タウロウルソデォ c
5 キシコール酸を 1曰 1回 300 m gの投与量で 1 4日間静脈内に点滴注 射したところ、 総ピリルビン値は 2. 8 m g Z d 1， G O Tは 1 7 1 U / 1 , GPTは 1 45 UZ 1 となり、 投薬終了 2週間後においても測定 値の上昇は見られず、 胆汁うっ滞に起因する黄疸症状の改善が認められ
[例 4] 男， 32才， 59 k g
本症例は、 免疫血清学的検査で G OT 1 1600 U/l , GPT6300U / 1 , 総ピリルビン値 7. TmgZd lを示し、 ウィルス学的検査で B 型陽性で高度の黄疸症状を示したことから、 急性ウィルス性肝炎による 胆汁うつ滞と診断された。
高度の黄疸がなお認められる段階で （総ピリルビン値： 16. 1 9mg Zd 1 ) 、 タウロウルソデォキシコール酸を 1日 1回 30 Omgの投与 量で 14日間、 静脈内に点滴注射した。 その結果、 総ビリルビン値は 4. 4mg/d 1 , GOTは 48UZ1, G P Tは 36 U/ 1にまで低下し、 黄疽症状は 1週間後から軽減し始め、 1 0曰後には、 皮膚瘙痒感や全身 倦怠感等の自覚症状も消失した。
[例 5] 女， 22才， 49 k g
患者は、 平成 5年 6月下旬より全身倦怠感があり、 6月 28日には黄 疸を認めた為、 近くの個人病院にて治療を受けたが、 黄疽が改善しない 為、 7月 5曰に転院してきた。 検査の結果、 急性ウィルス性 （B型） 肝 炎による胆汁うっ滞と診断された。
7月 8曰よりタウロウルソデォキシコール酸を 1曰 1回 600mgの 投与量で 1 8日間、 静脈内に注射した。 その結果、 投与 4曰後には、 総 ピリルビン値は半減し、 1週間後にはほぼ正常値を示した。 他の肝機能 検査値においても改善が認められ、 黄疸症状、 全身倦怠感も消失した。
[例 6] 男， 55才， 60 k g D 本症例は、 1 9 9 3年 5月中頃に黄疸に気付き診察を受けたところ、 内視鏡的逆行性胆膝肝造影 （E RC P) によって、 両側肝内胆管が拡張 し、 総胆管に 3— 4 c mにわたる不整な狭窄像が認められたことから、 閉塞性黄疸と診断されて、 5月 3 1曰に経鼻的胆管ドレナージ （ENBD) が行われた。
しかしながら、 黄疸症状の改善が認められないことから、 タウロウル ソデォキシコール酸を 1 曰 1回 1 0 Omgの投与量で 22日間、 静脈内 注射した。 その結果、 投与開始後 1週間で明らかに胆汁流量の増加なら びに総ピリルビン値の低下が認められ、 それに伴って、 黄疸及び皮膚瘙 痒感が改善された。
[例 7] 男， 6 1才， 6 0 k g
患者は、 E RC Pにより脖癌と診断された。 入院後、 直ちに経皮経肝 胆管ドレナージ （P TC D) を施行することにより、 一旦総ピリルビン は最高値 35mg/d 1より低下傾向を示したものの、 1 5mgZd 1 前後でさらなる低下が得られず、 黄疸症状、 皮膚瘙痒感が引き続く為、 タウロウルソデォキシコール酸を 1 曰 1回 6 0 Omgの投与量で 3 8曰 間、 静脈内に注射した。 その結果、 総ピリルビン値は 3. 3mg/d 1 になり、 胆汁流量も投与直前の 23 0m l /曰から 4 4 0m l /曰に増 加し、 黄疸症状ならびに皮膚瘙痒感の改善が認められた。
(急性毒性）
6週令の C D系の雌雄のラッ ト及び 8〜 1 1力月令の雌雄のビーグル 犬を用い、 タウロウルソデォキシコール酸の静脈内投与での急性毒性 （LD50) を測定した。 LD5。値は、 ラッ トでは雄で 600〜80 OmgZk g、 雌で 8 0 0〜 1 0 0 Omg/ k であった。 また、 ビーグル犬では雌雄 ともに 30 0〜6 00mgZk gであった。
上述の結果を考慮すれば、 タウロウルソデォキシコール酸を有効成分 として含有する薬剤は、 肝細胞保護作用を具備する胆汁うつ滞改善剤と いうことができる。
タウロウルソデォキシコール酸の患者への投与量は、 年齢、 症状など により異なるが、 成人に対し 1 曰あたり、 経口で 5 0〜 3 0 0 0 m g, 好ましくは 2 00〜 1 5 0 0mg, 静注で 3 0〜 1 2 0 0 m g， 好まし くは 1 0 0〜6 0 Omgとし、 これを 1〜2回に分けて用いる。
本発明の胆汁うっ滞改善剤には、 上述の 1 日用量が保持できる範囲内 において、 有効成分のタウロウルソデォキシコール酸に無害な固体又は 液体の製剤坦体を配合した種々の薬剤組成物も包含される。 この薬剤組 成物は、 錠剤、 カプセル剤、 散剤、 細粒剤、 顆粒剤、 水剤、 シロップ剤、 又は注射剤の形態をとることができる。
本発明の有効成分であるタウロウルソデォキシコール酸は、 水溶性が 高いので、 精製水や生理食塩水により、 水性注射剤とすることができる。 その際には、 タウロウルソデォキシコール酸は、 1 %〜 1 0% (W/V) の濃度で含有されていることが好ましい。
[製剤例 1 ]
タウロウルソデォキシコール酸 6 0 gを生理食塩液 1 0 0 Om 1 に溶 解し、 0. 2 #mメンブランフィルターで濂過し、 5m lをアンプルに 充填 *熔閉した後、 30分間煮沸滅菌して、 タウロウルソデォキシコ一 ル酸を 6 % (W/V) 含有する注射剤を製造した。
[製剤例 2]
タウロウルソデォキシコール酸 1 0 g、 D—マンニトール 4 6 gを精 製水で全量 1 0 0 0 m l に調製した溶液を、 製剤例 1におけると同様に 処理して、 タウロウルソデォキシコール酸を 1 % (W/V) 含有する注 射剤を製造した。
[製剤例 3] タウロウルソデォキンコ一ル酸 3 0 g、 D—マ ンニ トール 4 2 gを用 いて製剤例 2におけると同様に処理して、 タウロウルソデォキンコール 酸を 3 % (W/V) 含有する注射剤を製造した。
[製剤例 4]
タウロウルソデォキシコール酸 6 0 g、 D—マンニトーノレ 3 7 gを用 いて製剤例 2におけると同様に処理して、 タウロウルソデォキシコール 酸を 6 % (W/V) 含有する注射剤を製造した。
[製剤例 5]
タウロウルソデォキシコール酸 3 00 g、 乳糖 1 00 gを混合して均 質均等となし、 これに滑沢剤ステアリ ン酸マグネシウムを均一に添加し て、 打錠機によりタウロウルソデォキシコール酸を 1錠あたり 300mg 含有する錠剤を製造した。
[製剤例 6]
タウロウルソデォキシコール酸 3 0 0 g、 乳糖 1 0 0 gを充分に混合し て均質とし、 タウロウルソデォキシコール酸 1 0 O mgを含むように軟 カプセルにつめ、 タウロウルソデォキシコール酸のカプセル剤を製造し
Γ o
産業上の利用可能性
本発明の、 タウロウルソデォキシコール酸は水溶性に優れ、 利胆作用 を示すとともに肝細胞保護作用を有することから、 肝内胆汁うつ滞改善 剤や閉塞性黄疸の減黄術後の胆汁うっ滞改善剤として有用である。

Claims

" 請 求 の 範 囲
1 . タゥロウルソデォキシコール酸を有効成分とすることを特徴とする 胆汁うっ滞改善剤。
2 . 注射剤である請求の範囲 1記載の胆汁うっ滞改善剤。
3 . 錠剤またはカプセル剤である請求の範囲 1記載の胆汁うつ滞改善剤。
PCT/JP1994/000282 1993-03-31 1994-02-23 Cholestasis ameliorant WO1994022896A1 (en)

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