WO1994015600A1 - Application du riluzole comme radiorestaurateur - Google Patents

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WO1994015600A1
WO1994015600A1 PCT/FR1994/000002 FR9400002W WO9415600A1 WO 1994015600 A1 WO1994015600 A1 WO 1994015600A1 FR 9400002 W FR9400002 W FR 9400002W WO 9415600 A1 WO9415600 A1 WO 9415600A1
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riluzole
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application
acceptable salts
useful
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PCT/FR1994/000002
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Inventor
Jérémy Pratt
Jean-Marie Stutzmann
Original Assignee
Rhone-Poulenc Rorer S.A.
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    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Definitions

  • the present invention relates to a new therapeutic application of riluzole (6-trifluoromethoxy-2-amino-benzothiazole) or the pharmaceutically acceptable salts of this compound.
  • Riluzole is useful as an anticonvulsant, anxiolytic and hypnotic drug (patent EP 50551), in the treatment of schizophrenia (EP 305276), in the treatment of sleep disorders and depression (EP 305277), in the treatment of cerebrovascular disorders and as an anesthetic (EP 282971).
  • Radioremediation is useful in X-ray therapy, particularly in the treatment of cancer and against other sources of harmful radiation such as those encountered by people in areas bordering on nuclear explosions.
  • the activity of the product has been demonstrated on the rhinencephalon of young rats subjected to a global gamma irradiation.
  • the irradiation is carried out using a gamma ray source, Cobalt 60.
  • the animals used are male rats of Sprague Dawley strain weighing 28 to 33 g aged 15 days which are placed in an aerated plexiglass containment box undergoing a rotation of 180 ° in order to carry out global and homogeneous irradiations in a single dose of 1 , 5 and 2.5 Gy with a dose rate of 0.2 Gy per minute.
  • the survival time between irradiation and sacrifice is 6 hours. All the animals are fixed by intra-aortic infusion of a fixing liquid composed of 1% paraformaldehyde, 1% glutaraldehyde and 0.05% calcium chloride in a 0.4M phosphate buffer of pH 7.3.
  • the product to be studied is administered intraperitoneally at doses of 1, 2, 4 and 8 mg / kg 20 minutes after irradiation (at the start of pycnosis).
  • salts with mineral acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or organic salts such as acetate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophillin- acetate, salicylate, phenolphthalinate, methylene-bis- ⁇ -oxynaphthoate or substitution derivatives of these derivatives.
  • mineral acids such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate or organic salts such as acetate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maleate, methanesulfonate, isethionate, theophillin- acetate, salicylate, phenolphthalinate, methylene-bis- ⁇ -oxynaphthoate or substitution derivatives of these derivatives.
  • the medicaments consist of at least riluzole in free form or in the form of an addition salt with a pharmaceutically acceptable acid, in the pure state or in the form of a composition in which it is associated with any other pharmaceutical product. compatible, may be inert or physiologically active.
  • the medicaments according to the invention can be used orally or parenterally.
  • solid compositions for oral administration tablets, pills, powders (gelatin capsules, cachets) or granules can be used.
  • the active principle according to the invention is mixed with one or more inert diluents, such as starch, cellulose, sucrose, lactose or silica, under a stream of argon.
  • These compositions can also comprise substances other than diluents, for example one or more lubricants such as magnesium stearate or talc, a dye, a coating (dragees) or a varnish.
  • compositions for oral administration there can be used pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups and elixirs containing inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil .
  • inert diluents such as water, ethanol, glycerol, vegetable oils or paraffin oil .
  • These compositions can include substances other than diluents, for example wetting, sweetening, thickening, flavoring or stabilizing products.
  • the sterile compositions for parenteral administration can preferably be aqueous or non-aqueous solutions, suspensions or emulsions.
  • solvent or vehicle water, propylene glycol, polyethylene glycol, vegetable oils, in particular olive oil, injectable organic esters, for example ethyl oleate or other organic solvents can be used. suitable.
  • These compositions can also contain adjuvants, in particular wetting agents, isotonizers, emulsifiers, dispersants and stabilizers. Sterilization can be done in several ways, for example by aseptic filtration, by incorporating sterilizing agents into the composition, by irradiation or by heating. They can also be prepared in the form of sterile solid compositions which can be dissolved at the time of use in sterile water or any other sterile injectable medium.
  • the doses depend on the desired effect, on the duration of the treatment and on the route of administration used; they are generally between 50 and 800 mg per day orally for an adult with unit doses ranging from 25 to 200 mg of active substance and between 25 and 600 mg per day intravenously for an adult with unit doses ranging from 12.5 to 200 mg of active substance.
  • the doctor will determine the appropriate dosage based on age, weight and all other factors specific to the subject to be treated.
  • Tablets containing 50 mg of active product having the following composition are prepared according to the usual technique:
  • capsules containing 50 mg of active product having the following composition are prepared:
  • a solution for injection containing 10 mg of active product having the following composition is prepared:
  • the invention also relates to the process for the preparation of medicaments useful as radiorestorators, comprising mixing riluzole or the pharmaceutically acceptable salts of this compound with one or more compatible and pharmaceutically acceptable diluents and / or adjuvants.
  • the invention also relates to a method of treating mammals and, in particular, humans requiring radioremediation comprising the administration of an effective amount of riluzole or the pharmaceutically acceptable salts of this compound.

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Abstract

Application du riluzole ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé à la préparation de médicaments utiles comme radiorestaurateurs.

Description

APPLICATION DU RILUZOLE COMME RADIORESTAURATEUR
La présente invention concerne une nouvelle application thérapeutique du riluzole (trifluorométhoxy-6 amino-2 benzothiazole) ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé.
Le riluzole est utile comme médicament anticonvulsivant, anxiolytique et hypnotique (brevet EP 50551), dans le traitement de la schizophrénie (EP 305276), dans le traitement des troubles du sommeil et de la dépression (EP 305277), dans le traitement des désordres cérébrovasculaires et comme anesthésique (EP 282971).
II a maintenant été trouvé de manière surprenante que ce composé peut aussi être utilisé comme radiorestaurateur.
La radiorestauration est utile dans la thérapie aux rayons X notamment dans le traitement des cancers et contre les autres sources de radiations nuisibles telles que celles rencontrées par les personnes dans les zones limitrophes des explosions nucléaires.
L'activité du produit a été mise en évidence sur le rhinencéphale de jeune rat soumis à une irradiation gamma globale.
L'irradiation s'effectue au moyen d'une source de rayons gamma, Cobalt 60.
Les animaux utilisés sont des rats mâles de souche Sprague Dawley pesant 28 à 33 g âgés de 15 jours qui sont placés dans une boite de contention aérée en plexiglass subissant une rotation de 180° afin de réaliser des irradiations globales et homogènes en dose unique de 1,5 et 2,5 Gy dont le débit de dose est de 0,2 Gy par minute. Le délai de survie entre l'irradiation et le sacrifice est de 6 heures. Tous les animaux sont fixés par perfusion intra-aortique d'un liquide fixateur composé de 1% de paraformaldéhyde, 1% de glutaraldéhyde et 0,05% de chlorure de calcium dans un tampon phosphate 0,4M de pH 7,3. Pour éviter la coagulation, on injecte 0,04 ml d'héparine dans le ventricule et 0,3 ml de nitrite de sodium à 1 % pour débarasser les vaisseaux des hématies. Les animaux sont anesthésiés par injection intrapéritonéale de Pentobarbital sodique à 3%. Les animaux sont ensuite couchés sur le dos et fixés sur la table d'opération. La cage thoracique est ouverte et maintenue béante à l'aide de 2 clamps. Le coeur est ainsi dégagé, la pointe du ventricule gauche est incisée, la canule de perfusion introduite jusqu'au début de la crosse de l'aorte et clampée. L'oreillette droite est incisée et la perfusion est effectuée. Le passage du liquide de perfusion est assuré par gravité. Après la perfusion, la tête de l'animal est coupée et le cerveau est prélevé, immergé dans le liquide fixateur et conservé une nuit à 4°C.
Le lendemain de la perfusion, on procède à des coupes frontales du gyrus dentatus sous une loupe binoculaire. Les fragments recueillis sont immergés dans le liquide de lavage pendant 5 minutes. Ils sont ensuite déshydratés dans des bains d'alcool de concentration croissante puis inclus dans l'araldite. Les coupes semi-fines de 1 micromètre sont réalisées à l'aide d'un Ultramicrotome Reichert avec des couteaux de verre. Elles sont colorées à chaud avec une solution filtrée de bleu de toluidine à 1% préparée dans du tampon borate à 1% puis observées à l'aide d'un microscope Orthoplan.
L'étude comparative consiste à compter sur 3 coupes non sériées (séparées de 10 micromètre chacune), pour chaque rat et sur un ensemble de 1000 cellules au total (granulaires et subgranulaires). On comptabilise le nombre de cellules pycnotiques puis le nombre de cellules survivantes observées dans cette zone. Ceci permet de calculer le pourcentage de cellules survivantes par rapport au nombre de cellules de la zone (pourcentage de survie = 100 x cellules vivantes / cellules vivantes + cellules pycnotiques).
Le produit à étudier est administré par voie intrapéritonéale aux doses de 1, 2, 4 et 8 mg/kg 20 minutes après l'irradiation (au début de la pycnose).
Les résultats obtenus sont mentionnés dans les tableaux suivants et montrent que, après traitement avec le produit testé, la dégénérescence neuronale est inférieure par rapport aux témoins irradiés ne recevant pas de produit. ESSAI 1
Figure imgf000005_0001
ESSAI 2
Figure imgf000005_0002
Comme sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être notamment cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate, phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, succinate, oxalate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophilline-acétate, salicylate, phénolphtalinate, méthylène-bis-β-oxynaphtoate ou des dérivés de substitution de ces dérivés.
Les médicaments sont constitués par au moins le riluzole sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physioiogiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être employés par voie orale ou parentérale. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (capsules de gélatine, cachets) ou des granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice, sous courant d'argon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis.
Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, Péthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants.
Les compositions stériles pour administration parentérale, peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou d'autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irra¬ diation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable.
Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 50 et 800 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 25 à 200 mg de substance active et entre 25 et 600 mg par jour par voie intraveineuse pour un adulte avec des doses unitaires allant de 12,5 à 200 mg de substance active.
D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter.
Les exemples suivants illustrent des médicaments selon l'invention :
Exemple A
On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Riluzole 50 mg
- Mannitol 64 mg
- Cellulose microcristalline 50 mg
- Polyvidone excipient 12 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 16 mg - Talc 4 mg
- Stéarate de magnésium 2 mg
- Silice colloïdale anhydre 2 mg
- Mélange de méthylhydroxypropylcellulose, polyéthylèneglycol 6000, dioxyde de titane (72-3,5-24,5) q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg
Exemple B
On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Riluzole 50 mg - Cellulose 18 mg
- Lactose 55 mg
- Silice colloïdale 1 mg
- Carboxyméthylamidon sodique 10 mg
- Talc 10 mg - Stéarate de magnésium 1 mg Exemple C
On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante :
- Riluzole 10 mg - Acide benzoïque 80 mg
- Alcool benzylique 0,06 cm3
- Benzoate de sodium 80 mg
- Ethanol à 95 % 0,4 cm3
- Hydroxyde de sodium 24 mg - Propylène glycol 1,6 cm3
L'invention concerne également le procédé de préparation de médicaments utiles comme radiorestaurateurs consistant à mélanger le riluzole ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
L'invention concerne également une méthode de traitement des mammifères et, notamment, de l'homme nécessitant une radiorestauration comprenant l'administration d'une quantité efficace de riluzole ou des sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé.

Claims

REVENDICATIONS
1 - Application du riluzole ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé à la préparation de médicaments utiles comme radiorestaurateurs.
2 - Application selon la revendication 1 pour obtenir un médicament utile par voie orale comprenant 25 à 200 mg du riluzole.
3 - Application selon la revendication 1 pour obtenir un médicament utile par voie intraveineuse comprenant 12,5 à 200 mg du riluzole.
4 - Procédé de préparation d'un médicament utile comme radiorestaurateur caractérisé en ce que l'on mélange le riluzole ou les sels pharmaceutiquement acceptables de ce composé avec un ou plusieurs diluants et/ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables.
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