WO1994014769A1 - N-substituted indole derivative - Google Patents

N-substituted indole derivative Download PDF

Info

Publication number
WO1994014769A1
WO1994014769A1 PCT/JP1993/001845 JP9301845W WO9414769A1 WO 1994014769 A1 WO1994014769 A1 WO 1994014769A1 JP 9301845 W JP9301845 W JP 9301845W WO 9414769 A1 WO9414769 A1 WO 9414769A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
group
acid
substituted
alkyl
alkoxy
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/001845
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Tomoyuki Ikemoto
Akiyo Horiguchi
Yutaka Kawashima
Katsuo Hatayama
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. filed Critical Taisho Pharmaceutical Co., Ltd.
Priority to EP94903029A priority Critical patent/EP0675109A1/en
Priority to AU57154/94A priority patent/AU5715494A/en
Priority to KR1019950702463A priority patent/KR950704252A/ko
Publication of WO1994014769A1 publication Critical patent/WO1994014769A1/ja

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C07D209/16—Tryptamines

Definitions

  • the present invention relates to a ⁇ -substituted indole derivative having an antihypertensive effect and an effect of improving dysuria by blocking an ⁇ 1 -adrenergic receptor.
  • ⁇ 1 -Adrenergic receptor blockers are mainly used as antihypertensive drugs, do not reduce cardiac output or organ return, and are used in patients with reduced heart function and renal function. The feature is that it can be used. In recent years, it has also been used as an agent for improving dysuria.
  • Brazosin, doxazosin, perapidil and the like are known as compounds having an antihypertensive action
  • prazosin and perapidil are known as compounds having a therapeutic effect on dysuria. Each of them has a different basic structure from the compound of the present invention.
  • An object of the present invention is to provide a compound which has a potent and sustained antihypertensive effect and an effect of improving dysuria by blocking ⁇ 1 -adrenergic receptor. Disclosure of the invention
  • the present inventors have conducted intensive studies in order to achieve the above object, and as a result, it has been found that certain ⁇ -substituted indole derivatives block ⁇ 1 -adrenerine receptor, resulting in a strong decrease.
  • the present invention has been found to have a pressure action and an action to improve urinary disorders, and has completed the present invention. That is, the present invention relates to the formula
  • R 1 is an alkyl group having 1 to 8 carbon atoms, a phenyl group or a ⁇ halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or 1 to 4 carbon atoms.
  • R 2 represents a fuel group, a halogen atom, a halogen atom, an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms, or a carbon atom having 1 to 4 carbon atoms.
  • n represents an integer of 2 to 5.
  • the alkyl group means a linear or branched one.
  • alkoxy group means a linear or branched one.
  • a halogen atom is a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom.
  • the acid addition salt of the compound of the formula (I) indicates a salt to which an inorganic acid or an organic acid is added.
  • inorganic or organic acids used in this case, but for example, hydrochloric acid, oxalic acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, formic acid, acetic acid, propionic acid, glycolic acid, Fumaric acid, succinic acid, tartaric acid, asconolenic acid, salicylic acid, ferric acid, lingoic acid, methansulfonic acid,, Rat soleens sulfonate can be mentioned.
  • the substituent of the functional group or the 2-pyridyl group defined by R 2 is two, the substituents may be the same or different.
  • the compound of the present invention can be produced, for example, according to the method shown below. That is, first, the expression
  • ⁇ represents a halogen atom or a methanesulfonyloxy group, and R 1 has the same meaning as described above
  • a solvent in a base for example, lithium carbonate or triethyla
  • a nitrile-based solvent for example, acetonitrile
  • a halogen-based solvent for example, dichloromethane, cross-hole form, or the like
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C
  • the reaction time is 10 minutes to 48 hours.
  • a nitrile-based solvent for example, acetonitrile, etc.
  • a halogen-based solvent for example, dichloromethan, black-mouthed form, etc.
  • Example 2 The compound (190 mg) obtained in Example 1 was dissolved in an ethanol-ether mixture, 4N hydrogen chloride / ethyl acetate solution was added, the precipitate was collected by filtration, and recrystallized from ethanol. Obtained 91 mg of the title compound.
  • Example 1 (1) the corresponding compound of the formula ( ⁇ ) was used in place of 1-promo-2-butanone, and in Example 1 (2), 2-methoxyxylbiperazine was used. Substantially the same as in Example 1 (substantially the same operation as in Example 2 is performed, if necessary) using the corresponding compound of formula ( ⁇ ) instead of The compound was obtained. - - table 1
  • the ⁇ 1 -adrenergic receptor binding reaction was performed according to the method described in Greengrass and Bremner [Eur. J. Pharmacol., Vol. 55, p. 323 (1979)].
  • the mixture was rapidly filtered through a glass filter (Whatman GF / B), and the filter was washed three times with 3 ml of 50 mM tris-hydrochloric acid (pH 7.4). Radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter.
  • the radioactivity obtained in the presence of 10 M brazosine was subtracted from the radioactivity when no sample was added, and this was defined as the specific binding of the control.
  • the ratio to the control was determined from the radioactivity obtained when the sample was added, and plotted against the sample concentration.
  • the 50 % inhibitory concentration (IC50 value) of each sample was calculated from the curve fitting using a computer.
  • hypotensive effect test was performed according to the method described in Journal of Physiology, Vol. 448, pp. 307-320 (1992).
  • a catheter for detecting and transmitting blood pressure was implanted in a branch of the femoral artery of a dog (body weight lOK g, beagle dog, 4 animals per group). After the animals recovered from the post-operative invasion, they were filled with cellulose capsules and fasted orally (3 mg / Zkg) under fasted conditions without anaesthesia and without restraint.
  • Heart rate was measured by telemetry from blood pressure and blood pressure pulse waves via a catheter implanted in the body.
  • the blood pressure lowering effect almost peaked 30 minutes after administration, and decreased by about 12 mmHg. This antihypertensive effect was maintained 24 hours after administration.
  • Heart rate was slightly decreased by administration of the compound, and reflex tachycardia associated with hypotension was sufficiently suppressed.
  • the test for improving dysuria was performed according to the method described in FEDERATION PROCEEDINGS, Vol. 45, No. 11, (1986).
  • the prostate was removed from male dogs (7-10 kg body weight, beagle dogs, 3 per group) under pentobarbital anesthesia.
  • a canine prostate smooth muscle specimen was prepared by a conventional method, and isometric tension was measured by the Magnus method.
  • full Yoo two reflex after re down washing, the specimen (10- 8 ⁇ 1 ( ⁇ 6 ⁇ ) after allowed to act for 15 minutes.
  • the compound of the present invention blocks ⁇ 1 -adrenergic receptor and has a strong antihypertensive effect and an effect of improving dysuria.
  • the compounds of the present invention can be formulated orally or parenterally (eg, intravenously) in a form suitable for administration with pharmaceutically acceptable excipients. it can.
  • preparations for oral administration solid preparations such as tablets, granules and capsules, liquid preparations such as solutions, fat emulsions and ribosome preparations can be used.
  • preparation for intravenous administration aqueous solutions, non-aqueous solutions, emulsifiers, liposome preparations, suspensions and the like can be used.
  • Additives that can be used to prepare such formulations include, for example, excipients such as crystalline cellulose, lactose, corn starch, mannitol; magnesium stearate Lubricants such as talc, talc, etc .; -— Bonding agents such as nil pyrrolidone; disintegrators such as carboxymethyl cellulose cellulose; flow improvers such as light gay anhydride; distilled water for injection, physiological saline, and Ringer's solution Preservatives such as methyl parabenzoic acid benzoate, pills and the like; emulsifiers such as gum arabic and lecithin; surface active agents such as twine and span. Agents and the like.
  • excipients such as crystalline cellulose, lactose, corn starch, mannitol; magnesium stearate Lubricants such as talc, talc, etc .
  • -— Bonding agents such as nil pyrrolidone
  • disintegrators
  • the dosage of the compound of the present invention can vary over a wide range depending on the age, sex, weight, severity of symptoms, judgment of a physician, etc. Is 0.1 to 50 mg when administered as a therapeutic agent for dysuria, and 1 to 20 mg when administered as an antihypertensive drug. It can be administered in one to several divided doses.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

- - 明 細 書
N —置換ィ ン ドール誘導体 本発明は、 α 1 —ア ドレナ リ ン受容体を遮断するこ とにより降圧作用および排 尿障害改善作用を有する Ν —置換ィ ン ドール誘導体に関する。
ϋ
α 1 —ア ドレナ リ ン受容体遮断薬は、 おもに、 降圧薬と して用いられており、 心拍出量や、 臓器還流量を減少させず、 心機能低下例、 腎機能低下例にも使用で きることが特徴である。 更に、 近年、 排尿障害の改善剤と しても用いられている。 降圧作用を有する化合物と しては、 ブラ ゾシ ン、 ドキサゾシ ン、 ゥラ ピジルなど が、 排尿障害治療作用を有する化合物と しては、 プラ ゾシ ン、 ゥ ラ ピ ジルが知ら れている力 いずれも本発明の化合物とは基本的な構造が異なつている。
本発明の目的は、 α 1 —ア ドレナ リ ン受容体を遮断するこ と によ り、 降圧作用 および排尿障害改善作用を強力かつ持続的に示す化合物を提供するこ とにある。 発明の開示
本発明者らは前記課題を達成するために鋭意研究を進めた結果、 ある種の Ν— 置換ィ ン ドール誘導体が α 1 — ア ド レナ リ ン受容体を遮断するこ と によ り強い降 圧作用および排尿障害改善作用を有することを見いだし、 本発明を完成した。 すなわち、 本発明は式
メ C H2〉n N N— R
N
( I )
R
0
(式中、 R 1は炭素原子数 1 ~ 8個のアルキル基、 フ ヱ ニル基または 「ハ ロ ゲ ン原 子、 炭素原子数 1 〜 4個のアルキル基も しく は炭素原子数 1 〜 4個のアルコ キ シ 基」 で置換されたフ ユ二ル基を示し、 R 2はフ ユニル基、 「ハ ロ ゲン原子、 炭素原 子数 1 ~ 4個のアルキル基、 炭素原子数 1 〜 4個のアルコ キシ基及びピぺリ ジノ 基」 から選ばれる基の 1 もしく は 2個で置換されたフ ヱニル基、 2 — ピリ ジル基 - - または 「ハ ロ ゲン原子、 炭素原子数 1 〜 4個のアル牛ル基及び炭素原子数 1 〜 4 個のアル コ キ シ基」 から選ばれる基の 1 もしく は 2個で置換された 2 — ピリ ジル 基を示し、 nは 2 ~ 5の整数を示す。 ） で表わされる N—置換イ ン ドール誘導体 及びその酸付加塩である。
本発明においてア ルキ ル基とは、 直鎖状または分枝鎖状のものをいう。 また、 アルコ キ シ基とは、 直鎖状または分枝鎖状のものをいう。 ハロ ゲン原子とは、 フ ッ素原子、 塩素原子、 臭素原子またはョ ゥ素原子である。 式 （ I ) の化合物の酸 付加塩とは、 無機酸又は有機酸が付加した塩を示す。 この場合使用する無機酸又 は有機酸には特に制限はないが、 例えば塩酸、 シユ ウ酸、 臭化水素酸、 硫酸、 燐 酸、 蟻酸、 酢酸、 プロ ピオ ン酸、 グリ コ一ル酸、 フマル酸、 コハク酸、 酒石酸、 ァ ス コ ノレ ビ ン酸、 サ リ チ ル酸、 孕し酸、 リ ンゴ酸、 メ タ ン ス ルホ ン酸、 ノ、。 ラ ト ソレエ ン ス ルホ ン酸を挙げるこ とができる。 なお、 R 2で定義されるフ ユニル基または 2 一 ピリ ジル基の置換基が 2個である場合、 当該置換基は同一であつても異なつて いてもよい。
本発明においては、 3 — [ 2 — ( 4 - ( 2 —メ ト キ シフ ヱ ニル） ピぺラ ジュル） ェチル] 一 1 一 （ 2 _ ォ キソプチル） イ ン ドールが特に好ま しい。
本発明の化合物は、 例えば下記に示す方法に従って製造することができる。 すなわち、 まず、 式
C H2〉n— X
Figure imgf000004_0001
(式中、 nは前記と同意義であり、 Xはハロゲン原子またはメ タ ン ス ルホ ニ ルォ キシ基を示す。 ） で表されるイ ン ドール誘導体と、 式
Y - C H 2 - C O— R〗 （ Π )
(式中、 Υはハロゲン原子またはメ タ ン スルホ二ルォキシ基を示し、 R 1は前記と 同意義である。 ） で表される化合物を溶媒中、 塩基 （例えば炭酸力 リ ウム、 ト リ ェチルァ ミ ンなど） 存在下に反応させる こ と によ り、 式 〉n - X
(式中、 R
Figure imgf000005_0001
意義である。 ） で表わされる化合物を得る。 こ こで、 溶媒と しては、 二 ト リ ル系溶媒 （例えばァセ トニ ト リ ルなど） 、 ハ口 ゲン系溶媒 （例えばジク ロ ロ メ タ ン、 ク ロ 口ホルムなど） などを用いることがで きる。 反応温度は 0〜 1 0 0 °Cであり、 反応時間は 1 0分間〜 4 8時間である。 次に、 上記で得た化台物と、 式 Π
Figure imgf000005_0002
(式中、 R 2は前記と同意義である。 ） で表わされる化合物を溶媒中、 塩基 （例え ば炭酸力 リ ウム、 ト リエチルァ ミ ンなど） 存在下に反応させることにより本発明 の式 （ I ) の化合物を得ることができる。
こ こで、 溶媒と しては、 二 ト リ ル系溶媒 （例えばァセ トニ ト リ ルな ど） 、 ハ口 ゲン系溶媒 （例えばジク ロ ロメ タ ン、 ク ロ 口ホルムなど） などを用いることがで きる。 反応温度は 0〜 1 0 0 °Cであり、 反応時間は 1 0分間〜 4 8時間である。 発明を実施するための最良の形態
以下、 実施例及び試験例を挙げて本発明を更に詳細に説明する。
(実施例 1 )
3 — 丄 2 — (_4 - i 2 ー メ ト キ シフ ユ 二ル） ピぺラ ジニル） ェチルコ _ 1 一 （ 2 —ォキソブチル） イ ン ドー ル （化合物 1 ) の製造
( 1 ) 3 — ( 2 — ブロモ ェチル） イ ン ド一ル 3 . 0 0 g と 1 一 ブロモ 一 2 — ブタ ノ ン 2 . 2 2 gをァセ ト ニ ト リ ル 3 0 m l に溶解し、 炭酸カ リ ウ ム 1 . 8 5 g を 加え 4時間加熱還流した。 減圧下反応液の溶媒を留去し、 残渣に水を加え酢酸ェ チルで抽出し、 水及び飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネ シゥムで乾燥し濾過後濃縮 した。 残渣をシ リ カ ゲルカ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一に付し （展開溶媒： へキサ ン - -
： 酢酸ェ チル = 1 2 : 1 〜： 1 0 : 1 ) 、 3— ( 2 —ブロモェチル） 一 1 — ( 2 — ォキソプチル） イ ン ドール 3. 0 3 gを得た。
( 2 ) ( 1 ) で得られた 3 — （ 2 —プロモェチル） — 1 一 （ 2 —ォキソプチル） イ ン ドール 3. 0 2 gと 2 —メ ト キ シフ ユ 二ル ビペラ ジ ン 2. 5 0 gを、 ァセ ト 二 ト リ ル 8 0 m 1 に溶解し、 ト リ ェチルァ ミ ン 1. 3 2 gを加え 6時間加熱還流 した。 反応液を減圧下溶媒留去し、 残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出し、 水及び 飽和食塩水で洗浄後、 硫酸マグネ シウ ムで乾燥し、 濾過後濃縮した。 残渣を シ リ 力 ゲル力 ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ ーに付し （展開溶媒： へキサ ン ： 酢酸ェチル = 4
： 1 〜 2 ： 1 ) 、 得られた粗生成物を酢酸ェチルより再結晶し標記化合物 3. 1 0 gを得た。
m. p. 1 3 2〜 1 3 3。C
(実施例 2 )
3 - 「 2 _ ( 4 - ( 2 —メ ト キ シフ ヱ ニル） ピぺラ ジュル） ェチル;] - 1 - 2 —才キソブチル） イ ン ドール 二塩酸塩の製造
実施例 1 で得た化合物 1 9 0 m gをエタ ノ ール—エーテル混合液に溶解し、 4規定 塩化水素 酢酸ェチル溶液を加え、 析出物を濾取して タノ ールで再結 晶し、 標記化合物 9 1 m gを得た。
m. p. 1 4 5 ~ 1 4 6 °C
(実施例 3 ~ 2 1 )
実施例 1 ( 1 ) において、 1 —プロモー 2—ブタノ ンの代わりに対応する式 （ Π ) の化合物を用い、 また、 実施例 1 ( 2 ) において、 2 —メ トキ シフ ユ 二ル ビ ペラ ジ ンの代わりに対応する式 （ΙΠ) の化合物を用い、 実質的に実施例 1 と同様 にして （必要に応じて実施例 2 と実質的に同様の操作も加え） 、 次の表 1 に示す 化合物を得た。 - — 表 1
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000007_0002
注）△は分解したことを示す。 (試験例 1 ) [ひ 1 一ア ド レナ リ ン受容体結合試験]
α 1 — ア ド レナ リ ン受容体結合反応は Greengrassと Bremner [Eur. J. Pharmac ol.， 第 55巻， 第 323ページ （ 1979年） ] に記載の方法に準じて行った。
ラ ッ トを断頭し脳を摘出した後、 3 0倍量の 5 0 mM ト リ スー塩酸 （ p H 7. 4 ) でホモジヱナイ ズした。 これを 1 , 0 0 0 X gで 5分間遠心し、上清をさ らに 4 8 , 0 0 0 X gで 2 0分間遠心し、 沈渣を得た。 沈渣を 5 0 mM ト リ ス一塩 酸 （ p H 7. 4 ) に懸濁させ、 再度 4 8 , O O O X gで 2 0分間遠心した。 この 沈渣を 1. 0 m g /m 1 プロテイ ンとなるよ う に、 5 0 m M ト リ ス—塩酸 （ p H 7. 4 ) に懸濁させ、 α ΐ — ア ド レナ リ ン受容体標品と した。
受容体標品 1. 0 m l に 0. 6 n M [3H ] プラゾシンおよび種々濃度の検体 を添加し、 2 5 °Cで 3 0分間反応させた。
反応終了後ガラ スフ ィ ルタ一 （Whatman GF/B) で急速濾過し、 フ ィ ルタ一は 3 m l の 5 0 mM ト リ スー塩酸 （ p H 7. 4 ) で 3回洗浄した。 フ ィ ルタ一上の 放射活性は、 液体シンチ レー シ ョ ンカウ ンターにより測定した。
検体を添加しないときの放射活性から、 1 0 Mのブラゾシ ン存在下に得られ る放射活性を差し引き、 これをコ ン トロールの特異的結合と した。 検体添加時に 得られる放射活性からコ ン ト ロールに対する割合を求め、 検体濃度に対してプロ ッ ト した。 コ ン ピューターによるカーブフ ィ ッ ティ ングから各検体の 5 0 %阻害 濃度 （ I C50値） を計算した。
結果を表 2に示す。
- - 表 2
Figure imgf000009_0001
注） 表中の化合物 1 , 4， 8， 1 4及び 1 5は、 それぞれ前記実施例 1 , 4 , 8， 1 4 , 1 5で製造した化合物である （以下の試験例において同じ） 。
(試験例 2 ) [降圧作用試験]
降圧作用試験は、 Journal of Physiology, 第 448巻， 第 307 ~ 320ページ （1992 年） に記載の方法に準じて行った。
ペン トバルビタール麻酔下、 ィ ヌ （体重 lOK g, ビーグル犬， 1群 4匹） の大 腿動脈の分枝に血圧を検出送信するカ テーテルを埋め込んだ。 動物が手術後の侵 襲から回復した後、 無麻酔無拘束の状態で、 絶食下、 化台物 1 の原末をセルロー ス カ プセルに充塡し、 経口投与した （ 3 m gZk g) 。
体内に埋め込まれたカ テーテルを介し、 血圧と血圧脈波から心拍数を遠隔測定 法によって測定した。 血圧降下作用は、 投与後 3 0分でほぼピークに達し、 約 1 2 mm H g下がっていた。 この降圧作用は、 投与 2 4時間後においても持続して いた。 心拍数においては、 本化合物の投与によりやや減少し、 降圧に伴う反射性 の頻脈は十分に抑制されていた。
(試験例 3 ) [排尿障害改善作用試験]
排尿障害改善作用試験は、 FEDERATION PROCEEDINGS, 第 45巻， 第 11号 （ 1986年） に記載の方法に準じて行つた。 - - ペ ン トバル ビタール麻酔下、 雄性ィ ヌ （体重 7〜10K g， ビー グル犬， 1群 3 匹） より前立腺を摘出した。 常法により ィ ヌ摘出前立腺平滑筋標本を作成し、 マ グヌス法にて等尺性の張力を測定した。 6 0〜 9 0分のイ ンキ ュ ベー シ ョ ンの後, フ ユ二レ フ リ ン （10-7〜1(Γ4Μ) を累積的に投与し、 コ ン ト ロールの用量反応曲 線を得た。 フ ユ二レフ リ ン洗浄後、 検体 （10— 8〜1(Γ6Μ) を 15分間作用させた後. その存在下再度フ ユ二レフ リ ン （1(Γ7~10-3Μ) を累積的に投与して、 同様に用 量反応曲線を得た。 これら 2つの用量反応曲線から各検体の I C5B値を算出した t 結果を表 3に示す。 表 3
Figure imgf000010_0001
産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 前記試験例より明らかなよ う に、 α 1 —ア ドレナ リ ン受容 体を遮断し、 また、 強い降圧作用および排尿障害改善作用を有するので、 降圧剤 または排尿障害改善剤と して利用できる。
この目的のため、 本発明の化合物は、 製剤学的に許容しうる添加剤と共に投与 に適した剤形に製剤化して、 経口的にまたは非経口的に （例えば静脈内） 投与す ることができる。 経口投与のための製剤と しては、 錠剤、 顆粒剤、 カ プセル剤な どの固形製剤， 溶液剤、 脂肪乳剤、 リボソーム製剤などの液体製剤を用いること ができる。 静脈内投与のための製剤と しては水性溶液剤、 非水性溶液剤、 乳化剤. リ ポソー ム製剤、 懸濁剤などを用いるこ とができる。
このよ うな製剤を調製するために用いうる添加剤と しては、 例えば、 結晶セル ロ ース、 乳糖、 ト ウモ ロ コ シデンプン、 マ ンニ トールな どの賦形剤； ステア リ ン 酸マグネ シウ ム、 タ ルク などの滑沢剤； ヒ ドロ キ シプロ ピルセルロー ス、 ポ リ ビ - — ニル ピロ リ ドンなどの結台剤； カ ルボキ シメ チルセル ロース カ ルシウ ムな どの崩 壊剤； 軽質無水ゲイ酸などの流動性向上剤； 注射用蒸留水、 生理食塩水、 リ ンゲ ル液などの溶解剤 ； パラ ォキ シ安息香酸メ チル、 パラ ォキ シ安息香酸プ口 ピルな どの保存剤； ア ラ ビアゴム、 レ シチ ンな どの乳化剤； ツイ ー ン、 スパ ンな どの界 面活性剤などを挙げるこ とができる。
本発明の化合物の投与量は、 患者の年齢、 性別、 体重、 症状の軽重、 医師の判 断等に応じ広い範囲にわたって変えるこ とができるが、 標準的な成人 1 人当りの 1 曰投与量は、 排尿障害治療薬と して投与する場合は 0 . 1 ~ 5 0 m g、 降圧薬 と して投与する場合は 1 ~ 2 0 O m gであり、 必要に応じてこれらの用量を 1 曰 1 回〜数回に分けて投与することができる。

Claims

請求の範囲
( 1 ) 式
Figure imgf000012_0001
(式中、 R 1は炭素原子数 1 ~ 8個のアルキル基、 フ ユ ニル基または 「ハロ ゲン原 子、 炭素原子数 1 〜 4個のアルキル基も しく は炭素原子数 1 ~ 4個のアルコ キ シ 基」 で置換されたフユ二ル基を示し、 R 2はフユニル基、 「ハ ロゲン原子、 炭素原 子数 1 ~ 4個のアルキル基、 炭素原子数 1 〜 4個のア ルコキシ基及びピぺリ ジノ 基」 から選ばれる基の 1 もしく は 2個で置換されたフユニル基、 2 — ピリ ジル基 または 「ハロ ゲン原子、 炭素原子数 1 ~ 4個のアルキル基及び炭素原子数 1 〜 4 個のアルコキシ基」 から選ばれる基の 1 もしく は 2個で置換された 2 — ピリ ジル 基を示し、 nは 2〜 5 の整数を示す。 ） で表わされる N —置換ィ ン ドール誘導体 及びその酸付加塩。
PCT/JP1993/001845 1992-12-21 1993-12-21 N-substituted indole derivative WO1994014769A1 (en)

Priority Applications (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP94903029A EP0675109A1 (en) 1992-12-21 1993-12-21 N-substituted indole derivative
AU57154/94A AU5715494A (en) 1992-12-21 1993-12-21 N-substituted indole derivative
KR1019950702463A KR950704252A (ko) 1992-12-21 1993-12-21 N-치환 이미다졸 유도체

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP4/340448 1992-12-21
JP34044892 1992-12-21
JP4492793 1993-03-05
JP5/44927 1993-03-05

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1994014769A1 true WO1994014769A1 (en) 1994-07-07

Family

ID=26384893

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1993/001845 WO1994014769A1 (en) 1992-12-21 1993-12-21 N-substituted indole derivative

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP0675109A1 (ja)
KR (1) KR950704252A (ja)
AU (1) AU5715494A (ja)
CA (1) CA2152160A1 (ja)
WO (1) WO1994014769A1 (ja)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0753511A1 (en) * 1994-03-30 1997-01-15 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative and medicine containing the same
KR100498864B1 (ko) * 2001-07-13 2005-07-04 르 라보레또레 쎄르비에르 벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제 조성물
US7829545B2 (en) 1998-05-06 2010-11-09 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes
US9714232B2 (en) 2013-12-20 2017-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6133453A (en) * 1998-05-15 2000-10-17 Pharm-Eco Laboratories, Inc. Method for making substituted indoles
FR2793793B1 (fr) * 1999-05-19 2004-02-27 Adir Nouveaux derives dimeriques substitues, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62258369A (ja) * 1986-05-02 1987-11-10 Nippon Soda Co Ltd キナゾリノン誘導体及びその製造方法
JPH0193578A (ja) * 1987-07-13 1989-04-12 Hoechst Roussel Pharmaceut Inc Ｎ‐置換‐５，６‐ジメトキシ‐１，２‐ベンゾイソオキサゾール‐３‐プロパンアミンおよび関連化合物
JPH0285277A (ja) * 1988-06-10 1990-03-26 Bristol Myers Co １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
JPH02225460A (ja) * 1988-12-28 1990-09-07 H Lundbeck As 新規ピペラジニル誘導体

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS62258369A (ja) * 1986-05-02 1987-11-10 Nippon Soda Co Ltd キナゾリノン誘導体及びその製造方法
JPH0193578A (ja) * 1987-07-13 1989-04-12 Hoechst Roussel Pharmaceut Inc Ｎ‐置換‐５，６‐ジメトキシ‐１，２‐ベンゾイソオキサゾール‐３‐プロパンアミンおよび関連化合物
JPH0285277A (ja) * 1988-06-10 1990-03-26 Bristol Myers Co １―インドリルアルキル―４―（置換ピリジニル）ピペラジン
JPH02225460A (ja) * 1988-12-28 1990-09-07 H Lundbeck As 新規ピペラジニル誘導体

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 109, No. 17, 1988, Abstract No. 149556n, TAKEBAYASHI et al.: "3-(1-Piperazinylalkyl)-2-Thioxoguinazolin-4-One Derivatives as Selective. Alpha1 Blockers and a Process for Preparing Them"; & JP,A,62 258 369 (Nippon Soda Co., Ltd.), November 10, 1987 (10.11.87). *
CHEMICAL ABSTRACTS, Vol. 115, No. 1, 1991, Abstract No. 8711w, RUSSO, F. et al.: "Pyrimido (5, 4-b) Indole Derivatives 1, A New Class of Potent and Selective Alpha1 Adrenoceptor Ligands"; & J. Med. Chem., 1991, 34(6), 1850-4. *

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0753511A1 (en) * 1994-03-30 1997-01-15 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative and medicine containing the same
EP0753511A4 (en) * 1994-03-30 1997-07-23 Zeria Pharm Co Ltd INDOLE DERIVATIVE AND MEDICINE CONTAINING IT
US5760040A (en) * 1994-03-30 1998-06-02 Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. Indole derivative for treating overproduction of dihydrotestosterone
US7829545B2 (en) 1998-05-06 2010-11-09 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes
US7858312B2 (en) 1998-05-06 2010-12-28 Duke University Method of treating bladder and lower urinary tract syndromes
KR100498864B1 (ko) * 2001-07-13 2005-07-04 르 라보레또레 쎄르비에르 벤젠설폰아미드 화합물, 이들의 제조 방법 및 이들을함유하는 약제 조성물
US9714232B2 (en) 2013-12-20 2017-07-25 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted piperazine compounds and methods of use thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CA2152160A1 (en) 1994-07-07
AU5715494A (en) 1994-07-19
KR950704252A (ko) 1995-11-17
EP0675109A1 (en) 1995-10-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2067975C1 (ru) 1,2-дигидро-2-оксопиридины, их физиологически приемлемые соли и фармацевтическая композиция
JP4316794B2 (ja) イソキノリン誘導体及び医薬
RU2270833C2 (ru) Гетероциклическое соединение
JP3087763B2 (ja) 新規な複素環式化合物およびそれを含有する医薬組成物
JP2001514631A (ja) ４，５，６，７−テトラヒドロ−チエノ［３，２−ｃ］ピリジン誘導体類、それらの製造方法及び使用
JP3643107B2 (ja) （ｓ）−４−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−ｎ−［１−［１−（２−テトラヒドロフリルカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ベンズアミド、その製造方法、それを含有する医薬組成物及び該化合物の中間体
WO1999020607A1 (fr) Derives amides ou sels desdits derives
EP3303325A1 (en) Cannabinoid receptor mediating compounds
US4097481A (en) Tertiary amide derivatives of pyrrolidine and piperidine
BG62768B1 (bg) Пиридазинонови производни и методи за получаването им
EP0230035B1 (en) Omega-[(hetero)alkyl]benz[cd]indol-2-amines
RU2165420C2 (ru) 1,2,5-тиадиазольные производные индолилалкил-пиримидинил-пиперазинов и фармацевтическая композиция на их основе
WO1994014769A1 (en) N-substituted indole derivative
WO1995009167A1 (fr) Derive d'indoline et antagoniste du recepteur 5-ht3 contenant ce derive et utilise comme ingredient actif
JP2002053577A (ja) 新規ｎ−トリアゾリルメチル−ピペラジン誘導体、その製造方法および中間生成物、および前記誘導体を含有する医薬品
US5543409A (en) Indane derivatives for treating endotoxin shock and/or nephritis
JPH07267954A (ja) 新規の３−フェニルスルホニル−３，７−ジアザビシクロ［３，３，１ノナン−化合物、その製法及び抗不整脈剤
JP4021481B2 (ja) 抗ガストリン活性を持つ芳香族酸ジアミド類、その製造法および医薬用途
US5753678A (en) Heterocyclic compounds
JPS62161768A (ja) ３（２ｈ）―ピリダジノン誘導体及びこれを含む薬剤組成物
JP2798005B2 (ja) 平滑筋細胞増殖に起因する疾患の治療・予防剤
JP2001011047A (ja) ホスホジエステラーゼ阻害剤
JPH0680041B2 (ja) ２−ピリジル酢酸誘導体、その製法およびそれを含む医薬
US6949656B2 (en) Cyclic amine derivatives and use thereof
US6303608B1 (en) 2-{4-[4-(4,5-dichloro-2-methylimidazol-1-yl)butyl]-1-piperazinyl}-5-fluoropyrimidine, its preparation and its therapeutic use

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AU CA JP KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IE IT LU MC NL PT SE

DFPE Request for preliminary examination filed prior to expiration of 19th month from priority date (pct application filed before 20040101)
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application
WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 1994903029

Country of ref document: EP

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2152160

Country of ref document: CA

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1994903029

Country of ref document: EP

WWW Wipo information: withdrawn in national office

Ref document number: 1994903029

Country of ref document: EP