WO1994011363A1 - 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof - Google Patents

2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydroquinoxaline derivative, process for producing the same, and use thereof Download PDF

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WO1994011363A1
WO1994011363A1 PCT/JP1993/001589 JP9301589W WO9411363A1 WO 1994011363 A1 WO1994011363 A1 WO 1994011363A1 JP 9301589 W JP9301589 W JP 9301589W WO 9411363 A1 WO9411363 A1 WO 9411363A1
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pyridyl
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reaction
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PCT/JP1993/001589
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Hideyuki Watanabe
Masao Yaso
Daisuke Mochizuki
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Asahi Kasei Kogyo Kabushiki Kaisha
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • C07D241/38—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atoms
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Definitions

  • the present invention relates to a novel 2-alkoxy-5,6,7,8-tetrahydric quinoxaline derivative, a method for producing the same, an anti-sickness agent, an anti-sickness agent, an antiemetic agent, an anti-vertigo agent, an antidepressant,
  • the present invention relates to pharmaceutical uses such as an anxiolytic and an eating disorder improving agent.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. 63-107968 discloses 2- [2- (4-substituted phenyl_1-piperazinyl) ethoxy] _5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin derivative, and platelet aggregation is disclosed. It is described as having an inhibitory action, a vasodilatory action, and an inhibitory action on lipid peroxide production, but there is no mention of usefulness relating to the serotonin nervous system. Problems to be solved by the invention
  • the present inventors have synthesized various compounds and studied their pharmacological actions for the purpose of solving the above problems.
  • the 2-alkoxy-1,5 represented by the following formula (1) was obtained.
  • the 6,7,8-tetrahydric quinoxaline derivative has not been described in the literature, and has been found to have excellent serotonin 1A receptor affinity and excellent pharmacological action, and thus completed the present invention.
  • the first object of the present invention is to provide the following general formula (1)
  • R 2 is substituted with 1 to 3 halogen atoms, a lower alkyl group, a trifluoromethyl group, a lower alkoxy group, a carbamoyl group or a cyano group.
  • a second object of the present invention is to provide a compound of the general formula (2)
  • a third object of the present invention is to provide a therapeutic agent for a serotonin nervous system-related disease, comprising a compound represented by the general formula (1) or a non-toxic salt thereof as an active ingredient.
  • the compound (1) of the present invention is produced, for example, by reacting a compound represented by the general formula (2) with a compound represented by the general formula (3) in an inert solvent.
  • the lower alkyl group defined by the R, group in) means an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms which may have a branched chain. For example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, SE-butyl, pentyl, hexyl and the like can be mentioned.
  • the group X represents a reactive leaving group for alkylation.
  • the leaving group means a group capable of increasing the reactivity with the above compound (3) and leaving, for example, a fluorine atom.
  • halogen atoms of chlorine, bromine and iodine, and alkyl or arylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy. .
  • the above compound (2) is a novel compound that has not been described in the literature.
  • R has the same meaning as described above, is reacted with an alkali metal alkoxide such as sodium methoxide in an alcohol solvent such as methanol, and then the alcohol is distilled under reduced pressure.
  • an alkali metal hydride such as sodium hydride or lithium hydride in an organic solvent such as tetrahydrofuran.
  • R, R 3 and n have the same meanings as described above, and the compound (7) is reduced with a reducing agent in an inert solvent to obtain a compound of the general formula (8)
  • hydroxyl group of the compound (8) is converted into a halogenating agent such as thionyl chloride or a sulfonyl such as methanesulfonyl chloride in an inert solvent. It is obtained by reacting with an agent and converting to a leaving group X.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride or a sulfonyl such as methanesulfonyl chloride in an inert solvent.
  • the compound (2) is obtained by converting the compound (4) into a compound represented by the general formula (9)
  • the compound (7) and the compound (8) are novel compounds which have not been described in the literature.
  • the compound (4) used in the above reaction is a known compound. It can be synthesized according to the method described in JP-A-68-108 or according to the method described in the literature.
  • Compound (6) and compound (9) are known compounds and are listed in reagent catalogs.
  • Examples of the alkali metal reagent used in the reaction for obtaining the compound (5) from the compound (4) include lithium methoxide, sodium methoxide, potassium methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, and potassium methoxide.
  • Metal alkoxides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, and the like; Although the use ratio of the alkali metal reagent may be basically equivalent to that of the compound (4), it is usually used in a slightly excessive amount.
  • Examples of the reaction solvent used in the reaction for obtaining the compound (5) from the compound (4) include alcohols such as methanol, ethanol, propanol, butanol, and t-butanol.
  • the above reaction may be carried out at a temperature of ⁇ 10 ° C. to room temperature. Usually, it is performed at 15 ° to 0 °. The reaction is completed in 10 minutes to 1 hour. The amount of the solvent may be appropriately selected, and the volume is, for example, 5 to 100 times that of the compound (4).
  • the compound (6) is reacted with the obtained compound (5). Examples of the compound (6) used in this reaction include methyl bromoacetate or ethyl ester, methyl methyl acetate or methyl acetate.
  • Ethyl ester methyl or ethyl 3-bromopropionate, methyl or ethyl 3-chloropropionate, methyl or ethyl 4-bromobutyrate, methyl or ethyl 4-butyrate 5-ethyl methyl or ethyl valerate, 5-chloroethyl Examples include methyl valerate or ethyl ester.
  • the inert solvent used in the above reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Preferred solvents include, for example, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, acetonitrile, acetone, t Butyl alcohol and the like can be mentioned.
  • the amount of the inert solvent to be used may be appropriately selected, and an example of the amount is 10 to 200 times the volume of the compound (6).
  • the use ratio of the compound (6) may be basically equivalent to that of the compound (5), but is usually used in a slightly excessive amount.
  • the above reaction may be carried out under heating conditions from room temperature, for example, at 50 to 120 ° C.
  • the reaction time may be appropriately selected depending on the combination of the compound (5) and the compound (6), the reaction temperature, and the like, and the reaction may be terminated after confirming that the reaction has sufficiently proceeded. finish.
  • the obtained compound (7) is reduced with a reducing agent to obtain compound (8).
  • the reducing agent used in this reduction reaction is an alkali metal hydride such as lithium aluminum hydride. Things.
  • the ratio of the reducing agent to be used may be basically equivalent to that of the compound (7), but is usually 1 to 5 equivalents, particularly preferably 1 to 2 equivalents.
  • the inert solvent used in the above reduction reaction is not particularly limited as long as it does not adversely affect the reaction.
  • Preferred examples of the solvent include tetrahydrofuran and 1,4-dioxane.
  • the amount of the solvent may be appropriately selected, and an example of the solvent is 10 to 200 times the volume of the compound (7).
  • the above reaction may be carried out at a temperature of from 120 ° C. to room temperature, for example, from 110 ° C. to 10 ° C.
  • the reaction time is affected by the reaction temperature and the like, but may be terminated after confirming that the reaction has sufficiently proceeded. Usually, the reaction is completed within 1 hour to 1 day.
  • a conventionally known method may be used. For example, a hydroxyl group can be converted to a halogen atom by halogenation with a halogenating agent such as thionyl chloride or phosphorus pentachloride.
  • the above conversion may be carried out in an inert solvent such as a solvent such as methylene chloride or chloroform, and the halogenating agent may be used in an amount of about 1 to 1.2 equivalents of the compound (8).
  • This conversion reaction may be carried out at room temperature or lower temperature, for example, under ice-cooling, usually for 1 hour to 1 day.
  • the amount of the solvent may be appropriately selected, but preferably the compound (8) For example, a capacity of 5 to 100 times of the above is exemplified.
  • a method of reacting the compound (4) with the compound (9) has been described.
  • the inert solvent used in the reaction between compound (4) and compound (9) may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and is not particularly limited.
  • Preferred examples of the solvent include benzene, toluene, and xylene Dimethylformamide, acetonitrile, aceton and the like.
  • the amount of the inert solvent may be appropriately selected, and an example of the amount is 10 to 200 times the volume of the compound (4).
  • a deoxidizing agent include inorganic or organic bases, such as carbonates, bicarbonates or hydrides of alkali metal such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, and sodium hydride, or triethylamido.
  • Pyridine, Tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendecar 7-ene (DBU).
  • reaction accelerator such as sodium iodide or potassium iodide may be added.
  • the ratio of the compound (4) to the compound (9) may basically be used in the reaction in an equivalent amount.
  • the compound (9) is used in an amount of 1 to 5 equivalents, particularly preferably 1.2 to 2.0 equivalents.
  • the above reaction can proceed at room temperature, but is usually preferably performed under heating conditions, for example, under solvent reflux conditions.
  • the reaction time is affected by the combination of the compound (4) and the compound (9), the reaction temperature and the like, but may be terminated after confirming that the reaction has sufficiently proceeded.
  • the reaction is usually completed in one hour to several days.
  • the compound (2) thus obtained is reacted with the compound (3) to obtain the target compound (1) of the present invention.
  • the compound (3) used in this reaction is represented by the general formula (3)
  • R 2 groups are 1 in 3) 3 halogen atoms, a lower ⁇ alkyl group, trifluoromethyl group, lower alkoxy group, a force Rubamoiru group if Ku is pyridyl group which may be substituted with Shiano group or 1, It is a compound defined as a pyrimidinyl group which may be substituted with two lower alkyl groups or lower alkoxy groups.
  • the halogen atom defined above means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom and an iodine atom.
  • the lower alkyl group means an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms which may have a branched chain, and includes, for example, a methyl, ethyl, propyl, isopropyl and butyl group.
  • the lower alkoxy group means an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms which may have a chain, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy group, etc.
  • the above compound (3) is a known substance, most of which are commercially available, and can be synthesized by a known method.
  • the inert solvent used in the reaction between compound (2) and compound (3) may be any solvent that does not adversely affect the reaction, and is not particularly limited.
  • Preferred examples of the solvent include benzene, toluene, xylene, Examples include dimethylformamide, acetonitrile, and acetone.
  • the amount of the solvent may be appropriately selected, and an example of the solvent amount is 10 to 200 times the volume of the compound (2).
  • a deoxidizing agent examples include inorganic or organic bases, for example, carbonates, bicarbonates or hydrides of alkali metals such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, sodium hydride, and triethylamid. Pyridine, tertiary amines such as 1,8-diazabicyclo [5.4.0] pendant 7-ene (DBU).
  • the compound (2) and the compound (3) may basically be reacted in an equivalent amount.
  • the compound (3) is used in an amount of 1 to 5 equivalents, particularly preferably 1.2 to 2.0 equivalents. Used.
  • the deoxidizing agent is preferably used in an amount of 1 to 2 equivalents of the normal compound (3).
  • the above reaction can proceed at room temperature, but is usually preferably performed under heating conditions, for example, under solvent reflux conditions.
  • the reaction time may be appropriately selected depending on the combination of the compounds, the reaction temperature, and the like, and may be appropriately terminated by confirming that the reaction has sufficiently proceeded by thin layer chromatography, high performance liquid chromatography, or the like.
  • the reaction is usually completed in one hour to several days.
  • the insolubles in the reaction solution are removed by filtration, the filtrate is concentrated, and the residue is subjected to column chromatography using silica gel or the like. It is carried out by first separating and purifying.
  • the compound (2) and the precursor compound used in the production of the target compound (1) of the present invention may or may not be purified from each reaction product, but in the case of purification, for example, It is preferable to purify by a known purification method such as column chromatography using a carrier such as silica gel.
  • target compound (1) of the present invention include, for example, those shown in Table 1 below.
  • Compounds, Table 1 Compounds, Table 1
  • the compound (1) of the present invention can be converted into a pharmaceutically acceptable non-toxic salt thereof, if necessary.
  • salts include salts with inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and phosphoric acid, acetic acid, propionic acid, tartaric acid, citric acid, glycolic acid, gluconic acid, succinic acid, lingic acid, and glutamic acid.
  • salts with organic acids such as aspartic acid and methanesulfonic acid.
  • they can be produced by a known method for obtaining a salt from a free base.
  • one equivalent or more of a hydrochloric acid / methanol solution is added to the compound of the present invention (1) to precipitate a hydrochloride, which may be recovered. If the salt is difficult to precipitate, an organic solvent such as getyl ether may be added to the salt to precipitate.
  • the thus-obtained compound (1) of the present invention and the nontoxic salt thereof have a high affinity for the serotonin 1A receptor as described later, and have a serotonin nervous system, such as an anti-sway sickness effect, in animal experiments.
  • the compound of the present invention (1) or a non-toxic compound thereof can be used.
  • the salt may be combined with a pharmaceutically acceptable pharmaceutical carrier and formulated by a known method.
  • the therapeutic agent for serotonergic nervous system-related diseases of the present invention may be administered orally or parenterally, such as by injection including intravenous drip, and the dosage varies depending on the administration route, age, weight, symptoms, etc. of the recipient. However, it is generally about 0.1 mg to 200 mg / kg as compound (1) per adult day.
  • Dosage forms for the above formulation include injections, tablets, pills, powders, granules, capsules, etc., and for the production thereof, are pharmaceutically acceptable according to these formulations
  • Various pharmaceutical carriers and the like can be used.
  • excipients such as starch, lactose, sucrose, mannitol, carboxymethylcellulose, corn starch, inorganic salts, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydrid Binders such as roxypropylcellulose, crystalline cellulose, ethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, macrogol, starch, hydroxypropyl starch, carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, disintegrators such as hydroxypropylcellulose, sodium lauryl sulfate Surfactants such as soy lecithin, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80, talc, wax, hydrogenated food oil, sucrose fatty acid ester, polysorbate 80, talc, wax, hydrogenated food oil,
  • the drug of the present invention can also be used as an emulsion, syrup or elixir.
  • distilled water for injection physiological saline, aqueous solution of budsugar, vegetable oil for injection, propylene glycol, polyethylene glycol and the like can be generally used as a diluent. If necessary, bactericides, preservatives, stabilizers, tonicity agents, soothing agents and the like may be added.
  • the compound of the present invention (1) to be tested is indicated by the compound number described in the examples and used in the form of its hydrochloride.
  • Rat hippocampal membrane fraction prepared above (approximately 1 0 0 ⁇ 2 0 0 g protein content) and 3 H - 8- OH- DPAT (. Newington ground 'NUKE Reasha NEN) (final concentration 0. 5 n M) and purge line (pargy 1 ine, manufactured by Sigma) (After a final concentration of 10 was reacted at 30 ° C for 30 minutes, the reaction was stopped by suction filtration using a Pittman GF / C filter, and the radioactivity adsorbed at Filfil Was measured with a liquid scintillation counter, and the measured value was used as the total binding amount (TB) .
  • a non-specific binding amount (NB) was used instead of serotonin, and an appropriate concentration of a sample of each compound was added and reacted to obtain a measured value (DTB).
  • the binding inhibition rate of the sample at a certain concentration was calculated by the following formula.
  • Table 2 shows the results of measuring the Ki value for the serotonin 1A (5HT1A) receptor.
  • Sunks were used as experimental animals. Suncus is a small animal of the shrew family, known as an animal that causes motion sickness and vomiting.
  • test compound was intraperitoneally administered to Suntas, and the amplitude was 4 cm '30 minutes later.
  • Table 3 shows the results of measuring the effects on Sunx's disease and vomiting.
  • the compound of the present invention is indicated by a compound number.
  • Cisplatin and nicotine are known to have emetic effects. Therefore, it was examined whether or not the compound of the present invention (1) hydrochloride has an inhibitory effect on these drug-induced emesis.
  • cisplatin is used as an anticancer drug, it causes vomiting as a side effect and is a major problem. Since the compound of the present invention suppressed this cisplatin-induced vomiting, the compound of the present invention was used as a prophylactic agent for vomiting caused by administration of an anticancer drug. Useful. It is known that ondansetone, a 5-HT 3 blocker, is currently effective in this cisplatin-induced emesis, but it is also known to be ineffective in other drug-induced emesis and motion sickness . Compound No. 300 of the present invention (hydrochloride) is also effective against nicotine-induced vomiting and motion sickness, and is useful as an excellent antiemetic drug with a wide variety of uses.
  • rat forced swimming is the most reliable screening method for antidepressant drug development.
  • a Wistar male rat was used to intraperitoneally administer the compound of the present invention (hydrochloride) of Compound No. 300, and 30 minutes later, the rat was placed in an aquarium and observed for 6 minutes. The immobility time was measured.
  • the compound of the present invention (hydrochloride) of Compound No. 300 (110 mg / kg) markedly shortened the rat immobility time and exhibited an antidepressant effect.
  • the compound (1) (hydrochloride) of the present invention shows strong affinity for the serotonin 1A receptor, and is used as an anti-sway agent, an anti-sickness agent, an antiemetic agent, an anti-vertigo agent, It is useful as a therapeutic agent for serotonin nervous system-related diseases such as antidepressants, anxiolytics, and eating disorder ameliorating agents.
  • Table 6 shows the amounts of 3-alkyl-1- (4-hydroxy xybutoxy) —5,6,7,8-tetrahydric quinoxaline, the types of products, and their yields and yields. It is.
  • Reference example 1 2- (4-methanesulfonyloxybutoxy) 1,5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin
  • the obtained compound was dissolved in 8.9 N hydrochloric acid / methanol, and crystallized by adding diethyl ether thereto, followed by filtration to obtain a hydrochloride.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Table 8 shows the amounts of the 3-alkyl form (2 ') and the piperazine derivative (3) used, the type of target substance, and the yield and yield.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 14 2 [4— ⁇ 4- (3-chloro-1-2-pyridyl) -11-piperazinyl ⁇ butoxy] -1,5,6,7,8-tetrahydroquinoxalin [compound 502]
  • Example 13 1- (3-chloro-2-pyridyl) piperazine 237 mg (1.2 mM) was used in place of 1- (6-methyl-2-pyridyl) piperazine. The same reaction was performed to obtain the title compound. Yield 17 l mg (Yield 45%)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 in place of 1- (6-methyl-2-pyridyl) pidazine, 1- (3-methoxy1-2-pyridyl) pidazine 23 2 mg (1.2 mM) was used. The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound. Yield: 179 mg (Yield: 45%) A hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 11- (3-cyano-2-pyridyl) piperazine (226 mg, 1.2 mM) was used in place of 11- (6-methyl-1-pyridyl) pidazine. The same reaction was performed to obtain the title compound. Yield 309 mg (Yield 79%)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 in place of 1- (6-methyl-12-pyridyl) pidazine, 1- (3,6-dimethyl-12-pyridyl) piperazine was replaced by 229 mg (1.2 mM) of piperazine. The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound. Yield 113 mg (30% yield)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 1- (6-methyl-2-pyridyl) piperazine was replaced with 1- (6-methyl-open-2-pyridyl) piperazine (23 mg, 1.2 mM) in place of 1- (6-methyl-1-pyridyl) piperazine. The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound. Yield 108 mg (27% yield)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 in place of 1- (6-methyl_2-pyridyl) pidazine, 1- (6-ethoxy-12-pyridyl) pidazine 248 mg (1.2 mM) A similar reaction was carried out using to give the title compound. Yield 282 mg (yield 69%)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 1- (3-methyl-2-pyridyl) piperazine instead of 1_ (6-methyl-2-pyridyl) piperazine was replaced with 24.5 mg (1.2 mM) of piperazine. The same reaction was performed to obtain the title compound. Yield 302 mg (74% yield)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 in place of 1- (6-methyl-2-pyridyl) pidazine, 1- (6-meth-oxy-2-pyridyl) pidazine 23 2 mg (1.2 mM) was replaced with 1- (6-methyl-2-pyridyl) pidazine. The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound. Yield 3 36 mg (Yield 85%)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 1- (3-cyano-4,6-dimethyl-12-pyridyl) pidazine instead of 1- (6-methyl-12-pyridyl) pidazine 259 mg ( (1.2 mM) to give the title compound. Yield 19 2 mg (Yield 46%)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 the same procedure was repeated except that 1- (4,6-dimethyl-2-pyridyl) piperazine 229 mg (1.2 mM) was used instead of 1- (6-methyl-1-pyridyl) pidazine.
  • 1- (4,6-dimethyl-2-pyridyl) piperazine 229 mg (1.2 mM) was used instead of 1- (6-methyl-1-pyridyl) pidazine.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 1- (3-trifluoromethyl-1-pyridyl) piperazine 277 mg (1.2 mM) was used in place of 1- (6-methyl-2-pyridyl) piperazine. The same reaction was performed to obtain the title compound. Yield 359 mg (83% yield)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 the same procedure was repeated except that 1- (6-methyl-2-pyridyl) pidazine was replaced by 1- (6-propoxy-l2-pyridyl) piperazine (265 mg, 1.2 mM). The reaction was performed to obtain the title compound. Yield 2 5 7 mg (Yield 6 1%)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 1- (6-methyl-2-pyridyl) pidazine was replaced by 1- (6-isopropoxy-12-pyridyl) pidazine 26.5 mg (1.2 mM). The same reaction was performed to obtain the title compound. Yield 1 48 mg (Yield 35%)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 177 mg (1.2 mM) of 1- (4-trifluoromethyl-2-pyridyl) piperazine was replaced with 11- (6-methyl-12-pyridyl) piperazine. The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound. Yield 283 mg (Yield 65%)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 1- (6-methyl-2-pyridyl) piperazine was replaced with 27-mg (1.2 mM) of piperazine instead of 1- (6-methyl-2-pyridyl) piperazine. The reaction was carried out in the same manner to obtain the title compound. Yield 28 1 mg (Yield 65%)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 the same procedure was repeated except that 1- (4-methyl-2-pyrimidinyl) piperazine was used in place of 1- (6-methyl-2-pyridyl) piperazine, with 14 mg (1.2 mM) of piperazine. The reaction was performed to obtain the title compound. Yield 17 4 mg (Yield 45%)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 in place of 1_ (6-methyl-12-pyridyl) pidazine, 1- (4,6-dimethoxy-12-pyrimidinyl) pidazine 269 mg (1. (2 mM) to give the title compound. Yield 17 1 mg (Yield 40)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • Example 13 in place of 1- (6-methyl-2-pyridyl) pidazine, 1- (4-methoxy-16-methyl-12-pyrimidinyl) piperazine 250 mg (1.2 (mM) to give the title compound. Yield 373 mg (90% yield)
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • 2- (2-Hydroxyethoxyquin) -1,5,6,7,8-Tetrahydroxyquinoxaline 29 1 mg (1.5 mM) is dissolved in methylene chloride (15 ml), and triethylamine (0.25 ml) is added. (1.8 mM), and 0.13 ml (1.65 mM) of methanesulfonyl chloride was added dropwise under ice-cooling.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.
  • a hydrochloride was obtained in the same manner as in Example 1.

Description

明 細 書
2—アルコキシ一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン誘導体、 その製法および用途 技術分野
本発明は、 新規な 2—アルコキシ— 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノ キサリン誘導体、 その製造法および抗動揺病剤、 抗宇宙酔い剤、 制吐剤、 抗 めまい剤、 抗うつ剤、 抗不安剤、 摂食障害改善剤等の医薬用途に関する。 従来の技術
セロトニン 1 A受容体に親和性を有する化合物が、 抗動摇病剤、 抗宇宙酔 い剤、 制吐剤、 抗めまい剤、 抗うつ剤、 抗不安剤、 摂食障害改善剤等として 有用なことが知られており、 これらの化合物について既に多くの報告がなさ れている 〔日本臨床 47巻、 1 989年増刊号、 第 1 24 1— 1 248頁、 J . P. F e i g h n e v, W. F. Boy e r, P s y c ho p a t ho l o gy, 22， 2 1 (1 989) 、 P. R. S ax e n a, C. M. V i l l a l on, T i PS， 1 1， 95 (1 990) 、 N. Ma t s u k i , e t a 1. ， J p n . J. Ph a rma c o l. S u p 1. ， 58， 3 1 3 (1 992 ) 等〕 。 また、 特開昭 63 - 1 07968号公報には、 2— 〔 2— ( 4—置換フエニル _ 1—ピペラジニル） エトキシ〕 _ 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ドロキノキサリ ン誘導体が開示され、 血小板凝集抑制作用、 血管拡張作用、 過酸化脂質生成抑制作用を有することが記載されているが、 セロトニン神経系に関連する有用性については記載はない。 発明が解決しょうとする課題
より優れたセロトニン神経系に関連する薬理作用を有する化合物を広く検 索、 見出し、 これを提供することが望まれていた。 課題を解決するための手段
本発明者らは、 かかる課題を解決することを目的とし、 種々の化合物を合 成し、 それらの薬理作用について検討していたところ、 下記式 （ 1 ) で表さ れる 2 —アルコキシ一 5， 6 , 7， 8 —テトラハイ ド口キノキサリン誘導体 は文献未記載であり、 優れたセロ 卜ニン 1 Aレセプタ—親和性および優れた 薬理作用を有することを見出し、 本発明を完成した。
従って、 本発明の第 1の目的は次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000004_0001
(式中、 は水素原子または低級アルキル基を、 R 2 は 1〜3個のハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 低級アルコキシ基、 カル バモイル基もしくはシァノ基で置換されていてもよいピリジル基、 または 1 〜 2個の低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい ピリ ミジニル基を、 nは 2〜5の整数を示す） で表される化合物またはその 無毒性塩を提供するものである。
また、 本発明の第 2の目的は、 不活性溶媒中、 一般式 （2 )
Figure imgf000004_0002
(式中、 Xはアルキル化のための反応性脱離基を示し、 R , および nは前言 E と同じ意味を示す） で表される化合物と一般式 （3 )
HN N— R2 (式中、 R2 は前記と同じ意味を示す） で表される化合物を反応されること を特徴とする前記一般式 （1 ) またはその無毒性塩の製造法を提供するもの である。
また、 本発明の第 3の目的は、 前記一般式 （1 ) で表される化合物または その無毒性塩を有効成分とするセロ トニン神経系関連疾患治療剤を提供する ものである。
本発明化合物 （ 1 ) は、 例えば、 不活性溶媒中、 一般式 （2) で表される 化合物と一般式 （3) で表される化合物を反応させることにより製造される c 上記一般式 （2) における R, 基で定義される低級アルキル基は、 分鎖を 有していてもよい炭素数 1〜6個のアルキル基を意味する。 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル、 イソブチル、 s e e—ブチル、 ペンチル、 へキシルなどが挙げられる。
また、 基 Xはアルキル化のための反応性脱離基を示すが、 脱離基とは、 上 記化合物 （3) との反応性を高め、 脱離しうる基を意味し、 例えばフッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子のハロゲン原子や、 メタンスルホニルォ キシ基、 ベンゼンスルホニルォキン基、 p—トルエンスルホニルォキン基等 のアルキルまたはァリ一ルスルホニルォキシ基等が例示される。
上記化合物 （2) は文献未記載の新規化合物であって、 例えば、 一般式 （ 4)
Figure imgf000005_0001
(式中、 R, は前記と同じ意味を示す） で表される化合物をメタノールなど のアルコール溶媒中、 ナトリウムメ トキサイ ド等のアル力リ金属アルコキサ イ ドと反応せしめ、 次いで、 アルコールを減圧留去するか、 またはテトラヒ ドロフランなどの有機溶媒中、 水素化ナトリウム、 水素化力リウム等の水素 化アルカリ金属物と反応させることにより、 一般式 （5)
Figure imgf000006_0001
(式中、 R, は前記同じ意味を示し、 Mはナ ト リウム、 カ リウム等のアル力 リ金属原子を示す） で表される化合物を得、 該化合物 （5) に一般式 （6)
Y- (CH2 ) „-, _C〇〇R3 (6)
(式中、 Yはハロゲン原子を、 R3 は低級アルキル基を示し、 nは前記と同 じ意味を示す） で表される化合物を不活性溶媒中にて反応せしめて一般式 （ 7)
Figure imgf000006_0002
(式中、 R, 、 R3 および nは前記と同じ意味を示す） で表される化合物を 得、 該化合物 （7) を不活性溶媒中還元剤で還元して一般式 （8)
一 OH
( 8 )
Figure imgf000006_0003
(式中、 および nは前記と同じ意味を示す） で表される化合物を得、 該 化合物 （8) の水酸基を不活性溶媒中チォニルクロライ ド等のハロゲン化剤 またはメタンスルホニルクロライ ド等のスルホニル化剤と反応せしめて、 脱 離基 Xに変換することにより得られる。
また、 前記化合物 （2) は前記化合物 （4) を一般式 （9)
Y- (CH2 ) π - Z (9)
(式中、 Zはハロゲン原子を示し、 Yおよび nは前記と同じ意味を示す） で 表される化合物と不活性溶媒中にて反応せしめることにより得ることもでき る。
前記の化合物 （7 ) および化合物 （8 ) は文献未記載の新規化合物である c 上記の反応において使用される化合物 （4 ) は公知の化合物であって、 特 開昭 6 3 _ 1 0 7 9 6 8号公報に記載されているか、 または同文献記載の方 法に準じて合成できる。 また化合物 （6 ) および化合物 （9 ) は公知の化合 物であって、 試薬カタログに掲載されている。
化合物 （4 ) から化合物 （5 ) を得る反応に用いられるアルカリ金属試薬 としては、 リチウムメ トキサイ ド、 ナトリウムメ トキサイ ド、 カリウムメ ト キサイ ド、 ナトリウムェトキサイ ド、 カリウムェトキサイ ド、 カリウム一 t ーブトキサイ ド、 水素化リチウム、 水素化ナトリウム、 水素化カリウム等の アル力リ金属アルコキサイ ドまたは水素化アル力リ金属物等が挙げられる。 該アルカリ金属試薬の使用割合は化合物 （4 ) と基本的に当量でよいが、 通常はやや過剰に使用される。
化合物 （4 ) から化合物 （5 ) を得る反応に用いられる反応溶媒としては メタノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ一ル、 t—ブタノ一ルなど のアルコールが挙げられる。
上記の反応は、 — 1 0 °Cから室温下で行えばよい。 通常は一 5 ° 〜0 ° で 行われる。 反応時間は 1 0分間〜 1時間で反応が終了する。 溶媒量は適宜の 量を選択すればよいが、 化合物 （4 ) の 5〜 1 0 0倍の容量が例示される。 次に、 得られた化合物 （5 ) に化合物 （6 ) を反応させるのであるが、 こ の反応で使用される化合物 （6 ) の例としては、 ブロモ酢酸メチルまたはェ チルエステル、 クロ口酢酸メチルまたはェチルエステル、 3—ブロモプロピ オン酸メチルまたはェチルエステル、 3―クロロプロピオン酸メチルまたは ェチルエステル、 4—ブロモ酪酸メチルまたはェチルエステル、 4—クロ口 酪酸メチルまたはェチルエステル 5—プロモ吉草酸メチルまたはェチルエス テル、 5—クロロ吉草酸メチルまたはェチルエステル等が挙げられる。 上記反応に用いられる不活性溶媒としては、 反応に悪影響を与えない溶媒 であれば特に限定されないが、 好ましい溶媒としては、 例えばベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 アセトン、 t 一ブチルアルコール等が挙げられる。 不活性溶媒の使用量は適宜の量を選択 すればよいが、 化合物 （6 ) の 1 0〜2 0 0倍の容量が例示される。 化合物 ( 6 ) の使用割合は化合物 （5 ) と基本的には当量でよいが、 通常はやや過 剰に使用される。
上記反応は、 室温から加熱条件下にて行えばよく、 例えば 5 0〜 1 2 0 °C で行われる。 反応時間は化合物 （5 ) と化合物 （6 ) の組合せや、 反応温度 等により適宜選択し、 充分反応が進行したことを確認して終了すればよいが、 通常、 1時間〜 1 日で反応が終了する。
次に、 得られた化合物 （7 ) を還元剤で還元して化合物 （8 ) を得るので ある力、 この還元反応において使用される還元剤としては、 リチウムアルミ ニゥムハイ ドライ ド等の水素化アルカリ金属物が挙げられる。 還元剤の使用 割合は化合物 （7 ) と基本的には当量でよいが、 通常は 1〜5当量、 特に好 ましくは 1〜2当量用いるとよい。
上記還元反応に用いられる不活性溶媒としては、 反応に悪影響を与えない 溶媒であれば、 特に限定されないが、 好ましい溶媒としては、 例えばテトラ ヒ ドロフラン、 1， 4一ジォキサン等が挙げられる。 溶媒量は適宜の量を選 択すればよいが、 化合物 （7 ) の 1 0〜2 0 0倍の容量が例示される。
上記の反応は、 一 2 0 °Cから室温条件下にて行えばよく、 例えば一 1 0 °C 〜 1 0 °Cで行われる。 反応時間は反応温度などにより影響されるが、 反応が 充分進行したことを確認して終了すればよい。 通常は 1時間〜 1 日で反応が 終了する。 次に、 得られた化合物 （8 ) を化合物 （2 ) に変換するには、 従 来公知の方法を用いればよい。 例えば、 水酸基をハロゲン原子に変換するに は、 チォニルクロライ ド、 五塩化リン等のハロゲン化剤でハロゲン化すれば よい。 また、 水酸基をメタンスルホニルォキシ、 ベンゼンスルホニルォキシ、 P 一 トルエンスルホニルォキシ等のアルキルまたはァリ一ルスルホニルォキン 基に変換するには、 それぞれに対応するアルキルスルホニルクロライ ドまた はァリールスルホニルクロライ ド、 例えばメタンスルホニルクロライ ド、 P
- トルエンスルホニルクロライ ド等を使用すればよい。
上記の変換反応は、 不活性溶媒、 例えば塩化メチレン、 クロ口ホルム等の 溶媒中で行えばよく、 ハロゲン化剤は、 化合物 （8 ) の 1〜 1 . 2当量程度 を使用すればよい。 この変換反応は、 室温またはそれより低い温度、 例えば 氷冷下の条件で、 通常 1時間〜 1 日行えばよい、 溶媒量は適宜の量を選択す ればよいが、 好ましくは化合物 （8 ) の 5〜1 0 0倍の容量が例示される。 前記において、 前記化合物 （2 ) を得る別法として、 前記化合物 （4 ) と 前記化合物 （9 ) を反応させる方法を挙げた。 この反応に使用される化合物 ( 9 ) の例としては、 1， 2—ジブロモェタン、 1， 2—ジクロロェタン、 1—ブロモー 2 _クロロェタン、 1， 3—ジブロモプロパン、 1， 3—ジク ロロプロノ、0ン、 1 —ブロモ一 3 —クロ口プロパン、 1， 4—ジブロモブタン、 1， 4—ジクロロブタン、 1 —ブロモ一 4 —クロロブタン、 1， 5 —ジブ口 モペンタン、 1， 5—ジクロロペンタン、 1ーブロモー 5 —クロ口ペンタン 等のジハロゲン化ァルカンが挙げられる。
化合物 （4 ) と化合物 （9 ) との反応に用いられる不活性溶媒としては、 反応に悪影響を与えない溶媒であればよく、 特に限定されないが、 好ましい 溶媒としては、 例えば、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムァ ミ ド、 ァセトニトリル、 ァセトン等が挙げられる。 不活性溶媒量は適宜の量 を選択すればよいが、 化合物 （4 ) の 1 0〜2 0 0倍の容量が例示される。 また、 上記反応においては、 脱酸剤を存在させることが好ましい。 この脱 酸剤としては、 無機または有機の塩基が挙げられ、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナトリウム、 重炭酸ナトリウム、 水素化ナトリウム等のアル力リ金属の 炭酸塩、 重炭酸塩もしくは水素化物、 またはトリェチルァミ ン、 ピリジン、 1， 8—ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデカー 7—ェン （DBU) 等の 第 3級アミ ン等が挙げられる。
さらに、 上記反応においては、 ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムのよう な反応促進剤を添加してもよい。
化合物 （4) と化合物 （9 ) の使用割合は基本的には当量で反応せしめれ ばよいが、 通常は化合物 （9) を 1〜5当量、 特に好ましくは 1. 2〜2. 0当量用いられる。 また、 脱酸剤は、 通常化合物 （9) の 1〜2当量を用い ることが好ましい。
上記反応は、 室温でも進行し得るが、 通常は加熱条件下、 例えば、 溶媒還 流条件下にて行うことが好ましい。 反応時間は、 化合物 （4) と化合物 （9 ) の組合せや反応温度等により影響されるが、 反応が充分に進行したことを 確認して終了すればよい。 通常は 1時間〜数日で反応は完了する。
このようにして得られた化合物 （2) に化合物 （3) を反応させて本発明 の目的化合物 （ 1 ) を得るのであるが、 この反応で使用される化合物 （3 ) としては、 一般式 （3) における R2 基が 1〜 3個のハロゲン原子、 低級ァ ルキル基、 トリフルオルメチル基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基もし くはシァノ基で置換されていてもよいピリジル基、 または 1〜 2個の低級ァ ルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよいピリ ミジニル基 として定義される化合物である。 上記で定義されるハロゲン原子はフッ素原 子、 塩素原子、 臭素原子、 沃素原子を意味する。 低級アルキル基は分鎖を有 してもよい炭素数 1〜4個のアルキル基を意味し、 例えば、 メチル、 ェチル、 プロピル、 イソプロピル、 ブチル基等が挙げられる。 低級アルコキシ基は分 鎖を有していてもよい炭素数 1〜4個のアルコキシ基を意味し、 例えば、 メ トキシ、 エトキシ、 プロボキシ、 イソプロボキシ、 ブトキシ基等が挙げられ る ο
上記の化合物 （3) は公知物質であり、 その多くは市販されており、 また、 公知の方法により合成することができる。 化合物 （2) と化合物 （3) との反応に用いられる不活性溶媒としては、 反応に悪影響を与えない溶媒であればよく、 特に限定されないが、 好ましい 溶媒としては、 例えばベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジメチルホルムアミ ド、 ァセトニトリル、 アセ トン等が挙げられる。 溶媒量は、 適宜の量を選択 すればよいが、 化合物 （2) の 1 0〜2 0 0倍の容量が例示される。
上記反応においては、 脱酸剤を存在させることが好ましい。 この脱酸剤と しては無機または有機の塩基が挙げられ、 例えば、 炭酸カリウム、 炭酸ナト リウム、 重炭酸ナトリウム、 水素化ナトリウム等のアルカリ金属の炭酸塩、 重炭酸塩もしくは水素化物、 またはトリェチルァミ ン、 ピリジン、 1， 8— ジァザビシクロ 〔5. 4. 0〕 ゥンデ力一 7—ェン （DBU) 等の第 3級ァ ミ ン等が例示される。 上記反応においては、 化合物 （2) と化合物 （3) は基本的には当量反応せしめればよいが、 通常は化合物 （3) を 1〜5当量、 特に好ましくは 1. 2〜2. 0当量用いられる。 また、 脱酸剤は、 通常化合 物 （3) の 1〜2当量を用いることが好ましい。
上記反応は、 室温でも進行し得るが、 通常は加熱条件下、 例えば、 溶媒還 流条件下にて行うことが好ましい。 反応時間は、 化合物の組合せや反応温度 等により適宜選択し、 反応が充分に進行したことを薄層クロマトグラフィー、 高速液体クロマトグラフィー等により確認して適宜終了すればよい。 通常は 1時間〜数日で反応は完了する。
化合物 （2) と化合物 （3) との反応液から目的の化合物 （1 ) を採取す るには、 反応液中の不溶物を濾去し、 濾液を濃縮し、 残渣をシリカゲルなど のカラムクロマトグラフィ一により分離精製することにより行われる。
本発明の目的化合物 （1 ) の製造に使用される化合物 （2) およびその前 駆化合物は、 各々各反応物中から精製してもしなくてもよいが、 精製する場 合には、 例えば、 シリカゲルなどの担体を用いるカラムクロマトグラフィー などの公知の精製法により精製することが好ましい。
本発明の目的化合物 （ 1 ) の具体例としては、 例えば、 次の第 1表に示す 化合物を挙げることができる, 第 1表
Figure imgf000012_0001
(第 1表 {：続く）
5 5 7 H 4 一 2 -P y- 0 C H3 ( 3 )
5 1 4 H 4 - 2一 P y - CN (3 )
5 9 8 H 4 一 2一 Py - (CH3 ) 2 (3， 6)
5 0 0 H 4 一 2一 P y - CH3 (6)
5 2 4 H 4 一 2一 P y— C 1 (6)
5 2 6 H 4 一 2一 Py - CONH2 (3)
5 3 9 H 4 一 2一 P y -
5 6 1 H 4 - 2一 p y一 CN (3) ― (CH3 ) 2
(4 ， 6)
5 6 9 H 4 - 2一 Py - (CH3 ) 2 (4， 6 )
〇
O
6 2 1 H 4 一 2一 P y - CF〇 3 (3)
6 2 9 H 4 一 2一 P y— OC3 H7 (6)
6 3 0 H 4 一 一 Py— 0- iso- C寸 3 H7 (6)
6 3 9 H 4 一 2 — Py - CF3 (4)
〇
6 4 0 H 4 一 2一 Py - C F3 (6)
4 8 1 H 4 一 2 - Pm- (CH3 ) 2 (4， 6)
5 0 4 H 4 一 2 - Pm- CH3 (4 )
5 4 9 H 4 一 2 - Pm- (OCH3 ) 2 (4， 6)
5 6 2 H 4 一 2 - Pm-
6)
本発明化合物 （1 ) は、 必要に応じて、 その医薬上許容される無毒性塩と することができる。 このような塩の例としては、 塩酸、 硫酸、 リン酸などの 無機酸との塩、 酢酸、 プロピオン酸、 酒石酸、 クェン酸、 グリコール酸、 グ ルコン酸、 コハク酸、 リ ンゴ酸、 グルタミ ン酸、 ァスパラギン酸、 メタンス ルホン酸などの有機酸との塩などが挙げられる。 これらの塩を本発明化合物 （ 1 ) から得るには、 公知の遊離塩基から塩を 得る方法によって製造することができる。 例えば、 本発明化合物 （ 1 ) に 1 当量以上の塩酸/メタノール溶液を加え、 塩酸塩を析出させ、 これを回収す ればよい。 塩が析出し難い場合には、 これにジェチルェ一テルなどの有機溶 媒を加えて析出させてもよい。
かく して得られた本発明化合物 （1 ) およびその無毒性塩は、 後記の通り、 セロ トニン 1 Aリセプターに高い親和性を有し、 さらに動物実験によって抗 動揺病作用等のセロ トニン神経系が関与する疾患に作用することが確認され たので、 セロ トニン神経系関連疾患治療剤となしうるものであるが、 このよ うな治療剤を調製するには、 本発明化合物 （ 1 ) またはその無毒性塩と薬学 的に許容される医薬担体とを組合せ、 公知方法により製剤化すればよい。 本発明のセロ トニン神経系関連疾患治療剤は、 通常経口投与もしくは点滴 を含む注射等の非経口投与すればよく、 その投与量は、 投与経路、 被投与者 の年齢、 体重、 症状等によって異なるが、 一般には成人 1 日当り、 化合物 （ 1 ) として 0 . 1 m g〜 2 0 0 m g / k g程度である。
上記製剤化のための剤型としては、 注射剤、 錠剤、 丸薬、 散剤、 顆粒剤、 カプセル剤などが挙げられるが、 その製造のためには、 これらの製剤に応じ た薬学的に許容される各種医薬担体等を用いることができる。 例えば、 錠剤、 顆粒剤、 カプセル剤などの経口用製剤の調製に当たっては、 澱粉、 乳糖、 白 糖、 マンニット、 カルボキシメチルセルロース、 コーンスターチ、 無機塩類 などの賦形剤、 メチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナトリウム、 ヒ ドロキシプロピルセルロース、 結晶セルロース、 ェチルセルロース、 ポリ ビニルピロリ ドン、 マクロゴールなどの結合剤、 澱粉、 ヒ ドロキシプロピル スターチ、 カルボキシメチルセルロース、 カルボキシメチルセルロースナト リウム、 ヒ ドロキプロピルセルロースなどの崩壊剤、 ラウリル硫酸ナトリウ ム、 大豆レシチン、 ショ糖脂肪酸エステル、 ポリソルベート 8 0などの界面 活性剤、 タルク、 ロウ、 水素添加食物油、 ショ糖脂肪酸エステル、 ステアリ ン酸マグネシウム、 ステアリ ン酸カルシウムなどの滑沢剤、 流動性促進剤、 矯味剤等を用いることができる。
また、 本発明の薬剤は、 ェマルジヨン剤、 シロップ剤、 エリキシル剤とし ても使用することができる。
非経口剤を調製するには、 希釈剤として一般に注射用蒸留水、 生理食塩水、 ブドゥ糖水溶液、 注射用植物油、 プロピレングリコール、 ポリエチレングリ コールなどを用いることができる。 さらに必要に応じ、 殺菌剤、 防腐剤、 安 定剤、 等張化剤、 無痛化剤などを加えてもよい。
発明の効果
次に、 本発明化合物 （1 ) およびその無毒性塩について、 その薬理作用を 検討した結果を示す。
試験する本発明化合物 （ 1 ) は実施例記載の化合物番号で表示し、 その塩 酸塩の形で使用した。
1. セロ トニン 1 A (5 HT 1 A) レセプターに対する親和性
( 1 ) 実験方法
(A) ラッ ト海馬膜画分の調製
SD系雄性ラッ ト （7週令、 チヤ一ルス · リバ一） を断頭後、 すばやく脳 を取り出し、 これに氷冷下 5 OmMトリス ·塩酸緩衝液 （pH 7. 4 ) を加 えて懸濁し、 ホモジネートした。 このホモジネートを遠心分離 （ 4 8 0 0 0 g、 1 5分） し、 その沈渣を上記緩衝液で再懸濁した。 内在性のセロニトン を分解するために、 懸濁液を 3 0°Cで 2 0分間保温した後、 遠心分離 （4 8 0 0 0 g、 1 5分） し、 その沈渣を海馬膜画分とした。
(B) 3H— 8—ヒ ドロキシージプロピルアミ ノテ トラリン （ 3H_ 8— OH— DP AT) 結合能の測定方法
上記で調製したラッ ト海馬膜画分 （約 1 0 0〜2 0 0 g蛋白量） と 3H — 8— OH— DPAT (ニューイングラン ド ' ニューク レア社。 NEN) ( 最終濃度 0. 5 n M) およびパージリ ン （ p a r g y 1 i n e、 シグマ社製 ) (最終濃度 1 0 を 30°Cで 3 0分間反応させた後、 反応液をヮッ ト マン GF/Cフィルタ一で吸引濾過することにより反応を停止させ、 フィル 夕一にて吸着した放射活性を液体シンチレ一シヨンカウンタ一で測定し、 得 られた測定値を総結合量 （TB) とした。 上記組成にセロ トニン （最終濃度 1 0 M) を加えて同様に反応させたものの測定値を非特異的結合量 （NB ) とした。 セロ トニンの代わりに適宜の濃度の各化合物の検体を加えて反応 させ、 測定値 （DTB) を得た。
(C) K i値計算法
ある一定濃度における検体の結合阻害率を次の計算式で算出した。
結合阻害率 （％) = 1 00- (DTB-NB) ÷ (TB-NB) X I 0 0 各検体毎に適宜の濃度 （高濃度から低濃度まで） における結合阻害率を求 め、 横軸に濃度の対数値、 縦軸に結合阻害率をプロットし、 非線型最小二乗 法にて曲線を引き、 各検体の I C50値 （50%結合阻害する濃度） を求めた c K i値は次の計算式で算出した。
K i = I C50÷ ( 1 + 〔L〕 ZK d)
CL] ；実験に用いた放射性リガンド濃度 （0. 2 nM)
Kd ；放射性リガンドのレセプターに対する親和性を表す濃度 （0. 7 1 74 nM)
I C50； リセプターと放射性リガンドとの結合を 50%阻害する薬物濃度 ( 2 ) 測定結果
セロ トニン 1 A (5 HT 1 A) レセプターに対する K i値を測定した結果 は、 第 2表の通りである。
第 2表 被験化合物 （塩酸塩） 5 HT 1 A K i (nM)
3 00 1. 6 (第 2表に続く）
3 0 1 6
4 0 9 1 6
4 1 0 . 2 4
5 3 7 1 4
5 3 8 2 5
5 1 1 8 . 4
5 1 2 2 3
5 0 1 0 . 6
5 0 2 1 3
5 5 7 1 . 5
5 1 4 4 . 8
5 9 8 2 5
5 0 0 2 . 1
5 2 4 1 . 9
5 3 9 1 . 3
5 6 1 1 6
5 6 9 6 . 8
6 2 9 1 . 8
6 3 0 3
6 3 9 1 1
6 4 0 5 . 2
4 8 1 5 · 3
5 0 4 3 . 9
5 4 9 6 . 6
5 6 2 1 1 2 . 抗動揺病作用
( 1 ) 測定方法
実験動物としてスンクスを使用した。 スンクスは トガリネズミ科の小型動 物であり、 動揺病や嘔吐を起こす動物として知られている 〔生体の科学 4 1，
5 3 8 ( 1 9 9 0 ) 〕 。 スンクスに単純な加速度刺激を加えると、 人での乗 り物酔いに相当する症状 （動揺病） を呈し最終的に嘔吐を引き起こす。 動揺 病の発生原因としては、 視覚と平衡感覚などの情報間に異常が起きたり、 過 去に記憶されていない刺激を感じたときに生じるといわれており、 内耳一前 庭核経路の障害および脳の高次機能が関与していると考えられている。 従つ て、 薬物によりこの嘔吐を抑えることができれば、 抗動揺病剤、 抗宇宙酔い 剤、 制吐剤、 抗めまい剤等として有用である。
スンタスに被験化合物を腹腔内投与し、 その 3 0分後に振幅 4 c m '頻度
1 H zの加速度剌激を与え嘔吐の発現有無を 1 0分間観察した。
( 2 ) 測定結果
スンクス動摇病嘔吐に対する作用を測定した結果は第 3表の通りである。 本発明化合物は化合物番号で示す。
第 3表 被験化合物 投与量 嘔吐するまでの時間 例数 生理食塩水 1分 3 5秒 ± 8秒 4 6
3 0 0 (塩酸塩） 1 m g k g 嘔吐せず 4
3 0 1 (塩酸塩） 3 m g / k g 嘔吐せず 4
5 0 1 (塩酸塩） 1 m g / k g 嘔吐せず 4
5 0 0 (塩酸塩） 1 m g / K g 嘔吐せず 4
5 2 4 (塩酸塩） 1 m g / k 嘔吐せず 4 (第 3表に続く）
5 3 9 (塩酸塩） 1 m g/k g 嘔吐せず 4
6 2 9 (塩酸塩） 3 m g/k g 嘔吐せず 4
6 3 0 (塩酸塩） 3 m g/k g 嘔吐せず 4
5 0 4 (塩酸塩） 1 m g/k g 嘔吐せず 4
5 6 2 (塩酸塩） 3 m g/k g 嘔吐せず 4 以上の測定結果によれば、 生理食塩水投与群は 1 0 0 %動揺病を呈し、 剌 激開始後 2分以内に嘔吐を引き起こした。 ところが、 予め本発明化合物 （1 ) 塩酸塩を投与すると、 嘔吐の発現は完全に阻止され、 これらの化合物は抗 動揺病剤、 制吐剤、 抗宇宙酔い剤、 抗めまい剤等として有用である。
3. 薬物誘発嘔吐の抑制作用
シスブラチンおよびニコチンは催吐作用があることが知られている。 そこ で本発明化合物 （ 1 ) 塩酸塩がこれら薬物誘発嘔吐に対して抑制作用を有す るかについて検討した。
スンクス 4匹にシスブラチン （2 0 mgZk g、 腹腔内投与） を投与する と全例で投与後 4 0〜7 0分の間に 1 0〜2 0回の嘔吐を観察した。
化合物番号 3 0 0の本発明化合物 （塩酸塩） （0. 3 mgZk g) をシス ブラチン投与 3 0分前に腹腔内投与すると、 シスブラチンによる嘔吐は完全 に抑制された。 またスンクス 4匹にニコチン （4 mgZk g) を皮下投与す ると全例で投与後 3〜 1 0分の間に 1 1〜2 9回の嘔吐が誘発された。 あら かじめニコチン投与 3 0分前に化合物番号 3 0 0の本発明化合物 （塩酸塩） (3 mg/k g) を腹腔内投与すると、 このニコチン誘発嘔吐は完全に抑制 された。
シスブラチンは制癌剤として使用されるが、 その副作用として嘔吐を引き 起こし大きな問題となっている。 本発明化合物がこのシスブラチン誘発嘔吐 を抑制したことから、 本発明化合物は制癌剤投与による嘔吐の予防薬として 有用である。 現在 5 - H T 3遮断薬であるオンダンセト口ンなどがこのシ スプラチン誘発嘔吐に有効であることが知られているが、 その他の薬物誘発 嘔吐や動揺病には効果がないことも知られている。 化合物番号 3 0 0の本発 明化合物 （塩酸塩） はニコチン誘発嘔吐や動揺病に対しても有効であり、 用 途の広い優れた制吐剤として有用である。
4 . 抗うつ作用 （ラッ ト強制水泳）
ラッ トを水槽に入れるとそこから逃れようと必死にもがく （強制水泳） 、 しかし逃れられないと判断すると泳ぐのをやめ不動の状態に陥る。 ところが、 抗うつ薬を投与すると逃れようと泳ぐ動作が増強され、 逆に不動状態が短縮 されることが知られている。 また、 薬物による強制水泳による不動時間の短 縮と臨床的な抗うつ作用が良く相関するため、 抗うつ薬の開発においてラッ ト強制水泳は最も信頼できるスク リ一ニング法である。 実験にはウィスター 系雄性ラッ トを用い、 化合物番号 3 0 0の本発明化合物 （塩酸塩） を腹腔内 投与し、 その 3 0分後にラッ トを水槽に入れ 6分間の行動を観察し、 その間 の不動時間を測定した。
第 4表に示したように、 化合物番号 3 0 0の本発明化合物 （塩酸塩） （ 1 1 0 m g / k g ) は著明にラッ ト不動時間を短縮し、 抗うつ作用が認められ o
第 4表 投与化合物 投与量 不動時間 例数 生理食塩水 （コン トロール） 2 3 6秒 8
3 0 0 (塩酸塩） 1 m g / k g 1 7 3秒 6
1 0 m g / k g 1 6 3秒 6 尚、 本発明化合物 （1 ) 塩酸塩のいずれの化合物もマウス 3匹に 5 0 mg Zk g腹腔内投与で死亡例を認めず、 安全性の高いことが確認された。 ' 上記の結果の通り、 本発明の化合物 （1 ) (塩酸塩） は、 セロ トニン 1 A レセプターに対し強い親和性を示し、 抗動揺病剤、 抗宇宙酔い剤、 制吐剤、 抗めまい剤、 抗うつ剤、 抗不安剤、 摂食障害改善剤等のセロトニン神経系関 連疾患治療薬として有用である。 実施例
次に本発明の目的化合物 （ 1 ) およびその塩酸塩、 その製造の例とその中 間体に関し実施例および参考例耷挙げて本発明を更に詳しく説明する。 尚、 各参考例および各実施例で得られた目的化合物の物性、 即ち核磁気共鳴スぺ ク トルおよび質量分析の結果は後記の第 9表および第 1 0表に記載する。 参考例 1
2—ハイ ド口キシー 5， 6， 7 , 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン グリ シンアミ ド塩酸塩 1 1. 0 5 g (0. 1 M) をメタノール 2 0 0 m l に溶解し、 これに一 3 0°C以下に冷却下シクロへキサン一 1， 2—ジオン 1
3. 4 4 g ( 0. 1 2 M) のメタノール （ 3 0 m 1 ) 溶液を加えた後、 1 2.
5 N— N a OH水溶液 2 0 m 1を滴下した。 滴下後、 ― 3 0 °C以下で 3 0分、 更に室温で 3時間攪拌した。 反応液に濃塩酸 2 5 m lを加え、 1 0分間攪拌 した後、 重曹 1 5 gを加えた。 反応混合物を減圧下で溶媒を留去した後、 残 渣に水を加え、 クロ口ホルムで 3回抽出した。 抽出液を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後、 減圧濃縮した。 残渣をアセトンより再結晶して表題の化合 物を得た。 収量 9. 3 6 （収率6 2. 4 %)
参考例 2
2 _ ( 3—エトキシカルボニルプロポキシ） 一 5， 6， 7 , 8—テ トラ ハイ ドロキノキサリン
2—ハイ ドロキシ _ 5， 6, 7, 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 1. 5 g ( 1 0 mM) をメタノール 3 O m lに溶解し、 1規定ナトリウムメ トキサ ィ ドのメタノール溶液 1 0 m 1を加え、 減圧にて溶媒を留去し、 ナトリウム 塩とした。 これを N, N—ジメチルホルムアミ ド （DMF) 3 O m l に溶解 し、 4—ブロモ酪酸ェチルエステル 1. 9 5 g ( 1 0 mM) を加え、 1 0 0 °Cにて一夜加熱攪拌した。 反応後、 減圧にて溶媒を留去し、 残渣に水を加え、 クロ口ホルムにて抽出 （2回） した。 クロ口ホルム層を芒硝にて乾燥し、 溶 媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （和光純薬製、 C — 2 0 0、 4 0 g、 トルエン ：酢酸ェチル = 1 0 : 1 ) を行って表題の化合 物を得た。 収量 1. 5 9 g (収率 6 0. 3 %)
参考例 3〜 6
3—アルキル一 2— （ 3—エトキンカルボニルプロボキシ） 一 5， 6，
7, 8—テトラハイ ド口キノキサリン
参考例 2において、 2—ハイ ドロキシ一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口 キノキサリンの代わりに、 3—アルキル— 2—ハイ ド口キシ一 5， 6， 7 , 8ーテトラハイ ドロキノキサリンを用いて同様の反応を行い、 各々表題の化 合物を得た。 上記の 3—アルキル— 2—ハイ ドロキシ _ 5， 6, 7， 8— テトラハイ ドロキノキサリンの使用量、 生成物の種類、 その収量および収率 は第 5表の通りである。
,0— (CH2)—— COOC2H5
Figure imgf000022_0001
第 5表
Figure imgf000023_0001
参考例 7
2— （ 4一ハイ ド口キシブトキシ） 一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口 キノキサリン
2— (3—エトキシカルボニルプロポキシ） 一 5， 6， 7 , 8—テトラノヽ イ ド口キノキサリン 1. 8 4 g (7. 0 mM) をテトラヒ ドロフラン （TH F) 1 0 m 1 に溶解し、 氷冷した。 これを水素化リチウムアルミニウム 3 1 9 mg (8. 4 mM) の THF 1 5 m 1懸濁液に氷冷下少しづつ滴下し、 同 温度で 2時間攪拌した後、 2 N_HC 1を加え pHを酸性にした。 析出した 沈澱物を濾過し、 水洗した。 濾液をクロ口ホルムにて抽出し （2回） 、 有機 層を合わせ芒硝にて乾燥した後、 減圧にて溶媒を留去し、 残渣をシリカゲル カラムクロマトグラフィー （和光純薬製、 C— 2 0 0、 5 0 g、 クロ口ホル ム ： メタノール = 2 0 0 : 1 ) を行って表題の化合物を得た。 収量し 5 5 g (収率 1 0 0 %)
参考例 8〜 1 1
3—アルキル一 2— （ 4—ハイ ドロキシブトキシ） 一 5, 6， 7， 8 - テトラハイ ドロキノキサリン 参考例 7において、 2— (3—エトキンカルボニルプロボキシ） _ 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリンの代わりに、 3—アルキル一 2— (3 —エトキシカルボニルプロポキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノ キサリンを用い同様の反応を行って、 各々表題の化合物を得た。
上記の 3—アルキル一 2— ( 4—ハイ ド口キシブトキシ） — 5， 6， 7, 8—テトラハイ ド口キノキサリ ンの使用量、 生成物の種類、 その収量および 収率は第 6表の通りである。
Figure imgf000024_0001
-OH
Figure imgf000024_0002
第 6表
Figure imgf000024_0003
参考例 1 2 2— （ 4—メタンスルホ二ルォキシブ卜キシ） 一 5， 6， 7 , 8—テ卜 ラハイ ドロキノキサリン
2— ( 4—ハイ ド口キシブトキシ） 一 5， 6 , 7， 8—テトラハイ ドロキ ノキサリン 1. 5 5 g ( 6. 9 8 mM) を塩化メチレン 3 0 m 1に溶解し氷 冷した。 これにトリェチルァミ ン 1. 1 7 m l (8. 4 mM) を加え、 メタ ンスルホニルクロリ ド 0. 5 9m l ( 7. 7 mM) を滴下した後、 同温度で 2. 5時間攪拌した。 反応液にクロ口ホルム 2 0 m lを加え、 有機層を希炭 酸ナトリウム水溶液で洗浄した。 水層はさらにクロ口ホルムで抽出し、 有機 層を合わせ芒硝にて乾燥した後、 減圧にて溶媒を留去し表題の化合物を得た 収量 1. 9 2 g (収率 9 1. 7 %)
参考例 1 3 ~ 1 6
3—アルキル一 2— （4—メタンスルホニルォキシブトキシ） _ 5， 6，
7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン
参考例 1 2において、 2— (4—ハイ ド口キシブトキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ドロキノキサリンの代わりに 3—アルキル一 2— （ 4—ハイ ドロキシブトキシ） ー 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリンを用い て同様の反応を行い、 各々表題の化合物を得た。 上記の 3 _アルキル一 2— (4—ハイ ド口キンブトキシ） _ 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサ リンの使用量、 生成物の種類、 その収量および収率は第 7表の通りである。 — OH
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
第 7表
Figure imgf000026_0001
参考例 1 7
2— （ 4—クロロブトキシ） 一 5， 6， 7 8ーテトラハイ ドロキノキ サリン
2—ハイ ド口キシ一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリン 3 0 0 m g ( 2 mM) を DMF 5 m lに溶解し、 これに 8—ジァザビシクロ 〔 5. 4. 0〕 ゥンデカー 7—ェン （DBU) 3 6 0 / 1 (2. 4 mM) 、 1 一ブロモ _ 4一クロロブタン 2 7 7 1 (2. 4 mM) を加えて 6 0 °Cにて 2 2時間加熱攪拌した。 反応後、 減圧にて DMFを留去し、 残渣に炭酸カリ ゥム水溶液を加え、 クロ口ホルム抽出した。 クロ口ホルム層を無水硫酸ナト リウムで乾燥し、 濾過し、 減圧にて溶媒を留去し、 残渣をシリカゲルカラム クロマトグラフィー （メルク製、 A r t 7 7 3 4、 2 0 g、 クロロホルム） にて精製して表題の化合物を得た。 収量 2 6 3 mg (收率 5 4. 7 %) 参考例 1 8
2 _ (4—クロロブトキシ） 一 3—イソプロピル一 5， 6， 7 , 8—テ トラハイ ドロキノキサリン
参考例 1 7において、 2—ハイ ド口キシー 5, 6， 7， 8—テトラハイ ド 口キノキサリンの代わりに 2—ハイ ドロキシ一 3—イソプロピル一 5 , 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン 3 8 4 mg ( 2 mM) を用いて同様の 反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 2 8 7 mg (収率 5 0. 8 %) 参考例 1 9
2—エトキシカルボニルメ トキシー 5， 6， 7， 8—テトラハイ ドロキ ノキサリン
参考例 2において、 4—ブロモ酪酸ェチルエステルの代わりにブロモ酢酸 ェチルエステル 1. 6 7 g ( 1 0 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の 化合物を得た。 収量 4. 0 4 g (収率 8 6 %)
参考例 2 0
2 _ ( 2—ハイ ドロキシエトキン） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口 キノキサリン
参考例 7において、 2— (3—エトキシカルボニルプロボキシ） 一 5， 6, 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリンの代わりに 2—ェトキシカルボニルメ トキシ一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリン 1. 6 5 g (7 mM
) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 0. 9 5 g (収率 7 0 %)
参考例 2 1
2— (3—クロ口プロボキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノ キサリン
2—ハイ ド口キシ一 5， 6， 7， 8—テ卜ラハイ ド口キノキサリン 1. 5 g ( 1 0 mM) をァセトニトリル 4 0 m lに溶解し、 これに炭酸力リウム 2. 7 6 g (2 0 mM) 、 1—ブロモ一 3—クロ口プロパン 1. 1 9 m l ( 1 2 mM) を加えて、 2時間加熱還流した。 不溶物を濾過して濾液を得、 減圧に て溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク製、 A r t 7 7 3 4 , 4 2 g、 クロ口ホルム） にて精製し表題の化合物を得た。 収量 1. 4 7 g (收率 6 7 %) 参考例 2 2
2— （ 5—クロ口ペントキシ） 一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノ キサリン
参考例 2 1において、 1—ブロモー 3—クロロプロパンの代わりに 1 —ブ ロモ一 5—クロ口ペンタン 1. 5 8 m l ( 1 2 mM) を用いて同様の反応を 行い、 表題の化合物を得た。 収量 2. 4 6 g (収率 9 7 %)
実施例 1
2 - 〔4— { 4 - (2—ピリジル） _ 1 —ピペラジニル } ブトキシ〕 一 5， 6, 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 3 0 0〕
2— （ 4—メタンスルホニルォキシブトキシ） 一 5， 6， 7 , 8—テトラ ハイ ドロキノキサリン 3 0 O mg ( 1 mM) をァセトニ ト リノレ 1 O m l に溶 解し、 炭酸力リウム 2 0 8 mg ( l . 5 mM) 、 1— ( 2—ピリジル） ピぺ ラジン 1 9 6 mg ( l . 2 mM) を加え、 1 5時間加熱還流した。 不溶物を 濾過し、 ァセトニトリルで洗浄して濾液を得た後、 減圧にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー （メルク製、 A r t 7 7 3 4、 2 0 g、 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 : 1 ) にて精製して表題の化合 物を得た。 収量 2 9 3 mg (収率 7 9. 8 %)
得られた化合物を 8. 9 N塩酸 メタノールに溶解し、 これにジェチルェ 一テルを加えて結晶化させ、 濾取して塩酸塩を得た。
実施例 2
2 - [4 - {4 - (2—ピリ ミジニル） 一 1ーピペラジニル } ブトキシ 〕 一 5， 6， 7, 8—テトラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 3 0 1〕 実施例 1において、 1 _ ( 2—ピリジル） ピペラジンの代わりに 1 一 （2 一ピリ ミ ジニル） ピぺラジン 1 9 7 mg ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応 を行い表題の化合物を得た。 収量 1 5 8 mg (収率 4 2. 9 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 3〜 1 0 2 - [4 - { 4— ( 2—ピリジル又は 2—ピリ ミジニル） 一 1―ピペラ ジニル } ブトキン〕 一 3—アルキル一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口 キノキサリン 〔化合物 4 0 9、 4 1 0、 4 2 3、 4 1 4、 4 3 1、 4 3 2、 4 2 5、 4 2 8 ]
実施例 1および実施例 2と同様にして 2— （4ーメタンスルホニルォキシ ブトキシ） 一 3—アルキル一 5， 6, 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン と 1一 （ 2—ピリジル） ピペラジン又は 1 _ ( 2—ピリ ミ ジニル） ピペラジ ンを反応させ、 各々表題の化合物を得た。
実施例 1と同様にして各々塩酸塩を得た。
上記 3—アルキル体 （2' ) およびピぺラジン誘導体 （3) の使用量、 目 的物の種類、 その収量および収率は第 8表の通りである。
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
第 8表
3一アルキル体 ピペラジン誘導体 目 的 物 実施例 (2' ) (3) ( Γ )
Ri R2 化合物 収量 （mg)
.
(使用量） (使用重) 収率 （％) (第 8表に続く）
3 I CH3 2 ピリジル 4 0 9 3 2 7 m g
(3 1 4 mg) ( 1 9 6 mg) 8 5. 7 % CH3 2 -ピリ ミジニル 4 1 0 3 6 1 m g
(3 1 4 mg) ( 1 9 7 m g) 9 4. 5 %
C H 2 -ピリジル 4 2 3 3 8 4 m g
(3 4 2 mg) ( 1 9 6 mg) 9 3. 9 % C3 H7 2 -ピリ ミジニル 4 1 4 3 8 3 m g
(3 4 2 mg) ( 1 9 7 mg) 9 3. 3 % i s o— C H 2.一ピリジル 4 3 1 3 7 5 m g
(3 4 2 mg) ( 1 9 6 m g) 9 1. 6 % i s o - C H7 2 -ピリ ミジニル 4 3 2 4 0 6 m g
(3 4 2 mg) ( 1 9 7 m g) 9 9. 1 %
C H 2 -ピリジル 4 2 5 3 8 9 m g
(3 7 0 mg) ( 1 9 6 mg) 8 9. 1 %
1 0 Cs H, , 2 -ピリ ミジニル 4 2 8 4 1 3 m g
(3 7 0 mg) ( 1 9 7 mg) 9 4. 4 % 実施例 1 1
2 - 〔4一 { 4 - (2—ピリジル） 一 1ーピペラジニル } ブトキシ〕 一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 3 0 0〕 実施例 1において、 2— (4—メタンスルホニルォキシブトキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリ ンの代わりに 2— （4—クロ口ブト キシ） _ 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリン 2 4 1 m g ( 1 mM ) を用い、 更にヨウ化ナトリウム 1 4 9 mg ( 1当量） を加え、 同様の反応 を行い、 表題の化合物を得た。 収量 1 4 8 mg (収率 4 0. 4 %) 実施例 1 2 2— 〔4— { 4 - (4， 6 -ジメチル一 2—ピリ ミ.ジニル） 一 1—ピぺ ラジニル} ブトキシ〕 一 5, 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 4 8 1〕
2— (4—クロロブトキシ） 一 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサ リ ン 2 4 1 mg (1 mM) をァセ トニト リル 1 Om lに溶解し、 これに炭酸 カリウム 2 0 8 mg ( l . 5 mM) 、 1 - (4, 6—ジメチル一 2—ピリ ミ ジニル） ピぺラジン 2 3 0 mg ( 1. 2 mM) を加え、 1 5時間加熱還流し た。 不溶物を濾過し、 ァセトニトリルで洗浄して濾液を得た後、 減圧にて溶 媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマ トグラフィー （メルク製、 A r t 7 7 3 4 , 2 0 g、 クロロホルム ： メタノ一ル= 1 0 0 : 1 ) にて精製 し、 表題の化合物を得た。 収量 1 9 1 m g (収率 4 8. 2 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 1 3
2 - 〔4— { 4 - (6—メチルー 2—ピリ ジル） 一 1―ピペラジニル } ブトキシ〕 ー 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 5 0 1〕
2— (4—クロロブトキシ） 一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサ リ ン 2 4 1 mg ( 1 mM) をァセ トニ トリル 1 0m lに溶解し、 これに炭酸 カリウム 2 0 8mg (l . 5 mM) 、 1一 （ 6—メチル一 2—ピリ ジル） ピ ペラジン 2 1 2 mg ( 1. 2 mM) およびヨウ化ナ ト リウム 1 4 9 mg ( 1 mM) を加え、 1 5時間加熱還流した。 不溶物を濾過し、 ァセトニト リルで 洗浄して濾液を得た後、 減圧にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラム クロマ トダラフィー （メルク製、 A r t 7 7 3 4、 2 0 g、 クロロホルム ： メタノール = ;1 0 0 ： 1 ) にて精製し、 表題の化合物を得た。 収量 1 2 9 m g (収率 3 4 %)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 1 4 2— 〔4— { 4 - (3—クロ口一 2—ピリ ジル） 一 1 ―ピペラジニル } ブトキシ〕 一 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 5 0 2〕
実施例 1 3において、 1 — (6—メチルー 2 _ピリ ジル） ピぺラジンの代 わりに 1— ( 3—クロロー 2 _ピリ ジル） ピぺラジン 2 3 7 m g ( 1. 2 m M) を用いて同様の反応を行い表題の化合物を得た。 収量 1 7 l mg (収率 4 5 %)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 1 5
2— 〔4— { 4 - (3—メ トキシ一 2—ピリ ジル） 一 1 ―ピペラジニル } ブトキシ〕 一 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 5 5 7 ]
実施例 1 3において、 1— ( 6—メチルー 2—ピリ ジル） ピぺラジンの代 わりに 1— ( 3—メ トキシ一 2—ピリ ジル） ピぺラジン 2 3 2 m g ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 1 7 9 mg ( 収率 4 5 %) 実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 1 6
2 - 〔4— {4 - (3—シァノ一 2—ピリ ジル） _ 1ーピペラジニル） ブトキシ〕 一 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 5 1 4)
実施例 1 3において、 1一 （ 6—メチル一 2—ピリジル） ピぺラジンの代 わりに 1一 （ 3—シァノー 2—ピリ ジル） ピぺラジン 2 2 6 m g ( 1. 2 m M) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 3 0 9 mg (収 率 7 9 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 1 7
2 - 〔4— { 4 - (3， 6—ジメチル一 2 _ピリ ジル） 一 1 —ピペラジ 二ル} ブトキシ〕 一 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔ィ匕 合物 5 9 8〕
実施例 1 3において、 1 — (6—メチル一 2—ピリ ジル） ピぺラジンの代 わりに 1 — ( 3， 6 -ジメチル一 2—ピリ ジル） ピペラジン 2 2 9 m g ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 1 1 3 mg (収率 3 0 %)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 1 8
2— 〔4— { 4 - (6—クロ口一 2—ピリ ジル） _ 1 —ピペラジニル） ブトキシ〕 一 5, 6， 7 , 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 5 0 0〕
実施例 1 3において、 1— ( 6—メチル一 2 _ピリ ジル） ピペラジンの代 わりに 1 — ( 6—クロ口 _ 2—ピリ ジル） ピぺラジン 2 3 7 m g ( 1. 2 m M) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 1 0 8 mg (収 率 2 7 %)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 1 9
2— 〔 4— { 4 - ( 6—エトキシ一 2—ピリ ジル） 一 1一ピペラジニル } ブトキシ〕 一 5， 6， 7, 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 5 2 4 ]
実施例 1 3において、 1一 （6—メチル _ 2—ピリ ジル） ピぺラジンの代 わりに 1 — ( 6—エ トキシ一 2—ピリ ジル） ピぺラジン 2 4 8 m g ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 2 8 2 mg ( 収率 6 9 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 2 0
2一 [ 4 - { 4 - ( 3—力ルバモイル一 2—ピリ ジル） 一 1 —ピペラジ 二ル} ブトキシ〕 一 5, 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化 合物 5 2 6〕
実施例 1 3において、 1 _ ( 6—メチルー 2—ピリ ジル） ピぺラジンの代 わりに 1— (3—力ルバモイル一 2—ピリ ジル） ピペラジン 2 4 5 m g ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 3 0 2 mg (収率 7 4 %)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 2 1
2 - 〔 4一 { 4 - ( 6—メ トキシ一 2—ピリ ジル） 一 1 —ピペラジニル } ブトキシ〕 _ 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 5 3 9 )
実施例 1 3において、 1 一 （ 6—メチルー 2—ピリ ジル） ピぺラジンの代 わりに 1— ( 6—メ トキシ一 2—ピリ ジル） ピぺラジン 2 3 2 m g ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 3 3 6 mg ( 収率 8 5 %)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 2 2
2— 〔4一 { 4 - (3—シァノ一 4， 6—ジメチル一 2—ピリ ジル） 一 1—ピペラジニル） ブトキシ〕 _ 5， 6, 7 , 8—テ トラハイ ド口キノ キサリン 〔化合物 5 6 1〕
実施例 1 3において、 1一 （ 6 _メチル一 2—ピリ ジル） ピぺラジンの代 わりに 1— (3—シァノ一 4， 6—ジメチル一 2—ピリ ジル） ピぺラジン 2 5 9 mg ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 1 9 2 mg (収率 4 6 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 2 3
2— 〔4— { 4 - (4， 6—ジメチル一 2—ピリ ジル） 一 1 ーピペラジ 二ル} ブトキシ〕 _ 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔ィ匕 合物 5 6 9〕
実施例 1 3において、 1— ( 6 _メチル一 2—ピリジル） ピぺラジンの代 わりに 1 一 （ 4， 6 -ジメチルー 2—ピリジル） ピペラジン 2 2 9 m g ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 2 1 6 mg (収率 6 6 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 2 4
2— 〔 4一 { 4— ( 3— トリフルォロメチル一 2—ピリジル） 一 1—ピ ペラジニル） ブトキシ〕 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 6 2 1〕
実施例 1 3において、 1一 （ 6—メチルー 2—ピリジル） ピペラジンの代 わりに 1— (3— トリフルォロメチル一 2—ピリジル） ピぺラジン 2 7 7 m g ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 3 5 9 mg (収率 8 3 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 2 5
2— [4 - {4一 （ 6—プロポキシ一 2—ピリジル） 一 1 —ピペラジニ ル} ブトキシ〕 一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合 物 6 2 9〕
実施例 1 3において、 1 _ (6—メチル— 2—ピリジル） ピぺラジンの代 わりに 1— (6—プロポキシ一 2 _ピリジル） ピペラジン 2 6 5 mg ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 2 5 7 mg (収率 6 1 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 2 6
2 - 〔4— { 4 - ( 6—イソプロポキシ一 2—ピリジル） 一 1 —ピペラ ジニル } ブトキシ〕 一 5， 6， 7 , 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔 化合物 6 3 0〕
実施例 1 3において、 1 _ (6—メチルー 2 _ピリジル） ピぺラジンの代 わりに 1一 （6—イソプロボキシ一 2 _ピリ ジル） ピぺラジン 2 6 5 m g ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 1 4 8 mg (収率 3 5 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 2 7
2 - [ 4 - {4一 （4— ト リフルォ口メチル一 2—ピリ ジル） 一 1 —ピ ペラジニル } ブトキシ〕 _ 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 6 3 9〕
実施例 1 3において、 1一 （6—メチル一 2 _ピリジル） ピぺラジンの代 わりに 1— ( 4— トリフルォロメチル一 2—ピリ ジル） ピペラジン 2 7 7 m g ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 2 8 3 mg (収率 6 5 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 2 8
2— 〔4— { 4 - (6— ト リフルォ口メチルー 2—ピリ ジル） 一 1—ピ ペラジニル } ブトキシ〕 — 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 6 4 0〕
実施例 1 3において、 1一 （6—メチル _ 2—ピリジル） ピぺラジンの代 わりに 1— ( 6— トリフルォロメチル一 2 _ピリ ジル） ピペラジン 2 7 7 m g ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 2 8 1 mg (収率 6 5 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 2 9
2 - 〔4一 { 4 - (4ーメチルー 2—ピリ ミ ジニル） 一.1 —ピペラジニ ノレ } ブトキシ〕 一 5， 6， 7， 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合 物 5 0 4〕
実施例 1 3において、 1— ( 6—メチルー 2 _ピリ ジル） ピペラジンの代 わりに 1 _ (4ーメチルー 2—ピリ ミ ジニル） ピぺラジン 2 1 4 mg ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 1 7 4 mg (収率 4 5 %)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 3 0
2 - 〔 4一 { 4— ( 4， 6—ジメ トキシ _ 2 _ピリ ミ ジニル） 一 1 —ピ ペラジニル } ブトキシ〕 一 5， 6， 7, 8—テ トラハイ ド口キノキサリ ン 〔化合物 5 4 9〕
実施例 1 3において、 1 _ (6—メチル一 2—ピリ ジル） ピぺラジンの代 わりに 1一 （4， 6—ジメ トキシ一 2—ピリ ミ ジニル） ピぺラジン 2 6 9 m g ( 1. 2mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 1 7 1 mg (収率 4 0 )
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 3 1
2 - [4 - {4 - (4—メ トキシ一 6—メチル一 2—ピリ ミ ジニル） 一 1—ピペラジニル } ブトキシ〕 一 5， 6， 7 , 8—テ トラハイ ド口キノ キサリン 〔化合物 5 6 2〕
実施例 1 3において、 1一 （6—メチルー 2—ピリ ジル） ピぺラジンの代 わりに 1— (4—メ トキシ一 6—メチル一 2 _ピリ ミ ジニル） ピペラジン 2 5 0 mg ( 1. 2 mM) を用いて同様の反応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 3 7 3 mg (収率 9 0 %)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 3 2
2 - 〔2— {4— （2—ピリ ジル） 一 1 ーピペラジニル） エ トキシ〕 ― 5 , 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 5 1 7〕
2— ( 2—ハイ ドロキシエトキン） 一 5 , 6， 7, 8—テトラハイ ドロキ ノキサリン 2 9 1 m g ( 1. 5 mM) を塩化メチレン 1 5 m l に溶解し、 こ れにトリエチルァミ ン 0. 2 5 m l ( 1. 8 mM) を加え、 氷冷下メタンス ルホニルクロライ ド 0. 1 3 m l ( 1. 6 5 mM) を滴下した後、 室温で 2 ·
5時間撹拌した。 反応液にクロ口ホルムを加え、 有機層を炭酸カリウム水溶 液で洗浄し、 水層を更にクロ口ホルムで抽出した。 有機層を合わせて硫酸ナ トリウムで乾燥し、 濾過後、 濃縮して 2— （2 _メタンスルホニルォキシェ トキシ） 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン 4 0 8 mgを得た c これをァセトニトリル 1 0 m 1 に溶解し、 炭酸カリウム 0. 3 1 g (2. 2
5 mM) 、 1一 （ 2—ピリ ジル） ピペラジン 2 9 4 mg ( l . 8 mM) を加 え 2 4時間加熱還流した。 不溶物を濾過し、 ァセトニト リルで洗浄して濾液 を得た後、 減圧にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ フィ一 （メルク製、 A r t 7 7 3 4、 2 0 g、 クロ口ホルム ： メタノ一ル=
1 0 0 : 1 ) にて精製して表題の化合物を得た。 収量 5 2 2 mg (収率 1 0
0 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 3 3
2— 〔2— {4— （2—ピリ ミジニル） 一 1一ピペラジニル） エトキシ 〕 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 5 2 1〕 実施例 3 2において、 1 _ (2—ピリジル） ピぺラジンの代わりに 1一 （ 2 _ピリ ミジニル） ピペラジン 2 9 6 mg ( 1 · 8 mM) を用いて同様の反 応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 4 0 7 mg (収率 8 0 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 3 4
2 - 〔3— { 4 - (2—ピリジル） 一 1—ピペラジニル } プロボキシ〕 — 5, 6, 7, 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 5 3 7〕 2— (3—クロ口プロボキシ） 一 5, 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキ サリン 2 2 7 mg ( 1 mM) をァセトニトリノレ 1 O m lに溶解し、 これに炭 酸カリウム 2 0 8 mg (l . 5 mM) 、 1— ( 2—ピリジル） ピペラジン 1 9 6 mg ( 1. 2 mM) およびヨウ化ナトリウム 1 4 9 mg ( 1 mM) を加 え、 1 5時間加熱還流した。 不溶物を濾過し、 ァセトニトリルで洗浄して濾 液を得た後、 減圧にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一 （メルク製、 A r t 7 7 3 4、 2 0 g、 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 : 1 ) にて精製し、 表題の化合物を得た。 収量 2 7 9 m g (収率 7 9 %)
実施例 1 と同様にして塩酸塩耷得た。
実施例 3 5
2— [3 - { 4 - (2—ピリ ミジニル） 一 1—ピペラジニル） プロポキ シ〕 一 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 5 3 8〕 実施例 3 4において、 1— (2—ピリジル） ピぺラジンの代わりに 1— ( 2—ピリ ミジニル） ピペラジン 1 9 7 mg ( 1. 2 mM) を用いて同様の反 応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 1 9 8mg (収率 5 6 %)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 3 6
2— 〔5— {4一 （2—ピリジル） _ 1—ピペラジニル } ペントキシ〕 — 5， 6， 7， 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 5 1 1〕 2— (5—クロ口ペントキシ） 一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキ サリン 2 5 5 mg ( 1 mM) をァセトニトリル 1 0m lに溶解し、 これに炭 酸カリウム 2 0 8 mg (l . 5 mM) 、 1一 （ 2—ピリジル） ピペラジン 1 9 6 mg ( 1. 2 mM) およびヨウ化ナトリウム 1 4 9 mg ( 1 mM) を加 え、 2 5時間加熱還流した。 不溶物を濾過し、 ァセトニトリルで洗浄して濾 液を得た後、 減圧にて溶媒を留去した。 残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィー （メルク製、 A r t 7 7 3 4、 2 0 g、 クロ口ホルム ： メタノール = 1 0 0 ： 1 ) にて精製し、 表題の化合物を得た。 収暈 1 6 0 mg (収率 4 2 %)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。
実施例 3 7
2一 〔 5 _ { 4— （ 2—ピリ ミジニル） 一 1―ピペラジニル } ペントキ シ〕 一 5， 6， 7 , 8—テトラハイ ド口キノキサリン 〔化合物 5 1 2〕 実施例 3 6において、 1 _ (2—ピリジル） ピぺラジンの代わりに 1一 （ 2 -ピリ ミ ジニル） ピペラジン 1 9 7 mg ( 1. 2 mM) を用いて同様の反 応を行い、 表題の化合物を得た。 収量 2 1 2mg (収率 5 6 %)
実施例 1と同様にして塩酸塩を得た。
第 9表 参考例 Ή-NMR (CD C 13 ， TMS) MA S S
■Φ口
番^" δ ： ( J ： H z) (FAB)
1 1. 7〜1. 9 (4 H, m) 、 2. 6〜2. 8 (4 1 5 1 H, m) 、 8. 0 4 ( 1 H， s) (M『 )
2 1. 2 6 ( 3 H, t , J = 7. 1 ) 、 1. 8〜2. 2 6 5
0 (4 H, m) 、 2. 0〜2. 2 (2 H, m) , 2 (MH+ ) . 4 9 (2 H, t， J = 7. 4) 、 2. 7〜3. 0 1 5 1 (4 H, m) 、 4. 1 4 (2 H, q, J = 7. 1 )
、 4. 3 1 (2 H， t， J = 6. 3) 、 7. 9 5 (
1 H， s)
3 1. 2 6 (3 H， t， J = 7. 1 ) 、 1. 7〜2. 2 7 9
0 ( 4 H, m) 、 2. 0〜 2. 2 ( 2 H, m) 、 2 (MH一 ) (第 9表に続く）
. 3 9 (3 H， s) 、 2. 4 9 (2 H， t, J = 7 1 5 1 . 4) 、 2. 6〜2. 9 (4 H， m) 、 4. 1 5 (
2 H, q, J = 7. 1 ) 、 4. 3 2 ( 2 H， t， J
= 6. 3 )
0. 9 7 (3 H， t， J = 7. 3) 、 1. 2 6 (3 3 0 7 H, t , J = 7. 1 ) 、 1. 5 5〜1. 7 5 ( 2 H (MH- ) ， m) 、 1. 7〜2. 0 (4 H， m) 、 2. 0〜2 1 5 1 . 2 (2 H， m) 、 2. 4 6 (2 H, t, J = 7.
4) 、 2. 6〜2. 9 ( 6 H, m) 、 4. 1 5 ( 2
H, q, J = 7. 1 ) 、 4. 3 1 ( 2 H, t， J =
6. 3 )
1. 2 4 (6 H， d， J = 6. 9) 、 1. 2 6 (3 3 0 7 H， t， J = 7. 1 ) 、 1. 7〜2. 0 (4 H， m (MH+ ) ) . 2. 0〜2. 2 (2 H, m) 、 2. 4 9 ( 2 H 1 5 1 ， t， J - 7. 4) 、 2. 6〜2. 9 (4 H， m)
、 3. 2〜3. 4 ( 1 H, m) . 4. 1 5 (2 H，
q， J = 7. 1 ) 、 4. 3 1 (2 H， t， J = 6.
3)
0. 8 9 (3 H, t , J = 7. 0) 、 1. 2 6 ( 3 3 3 5 H, t, J = 7. 1 ) 、 1. 3〜1. 4 (4 H， m (MHT ) ) . 1. 5〜1. 7 (2 H, m) 、 1. 8〜2. 0 1 5 1 (4 H, m) , 2. 0〜2. 2 ( 2 H, m) , 2.
4 6 ( 2 H, t， J = 7. 4) 、 2. 6〜2. 9 ( (第 9表に続く）
6 H, m) 、 4. 1 5 (2 H， q， J = 7. 1 ) 、
4. 3 1 (2 H， t， J = 6. 3 )
7 1. 6〜2. 0 (8 H， m) 、 2. 7〜2. 9 (4 2 2 3 H， m) 、 3. 6〜 3. 8 ( 2 H, m) 、 4. 3 2 (MH ) ( 2 H, t， J = 6. 3) 、 7. 9 6 ( 1 H， s ) 1 5 1
8 1. 6〜 1. 9 ( 8 H, m) 、 2. 4 0 ( 3 H, s 2 3 7 ) 、 2. 7〜 2. 9 ( 4 H， m) 、 3. 6 ~ 3. 8 (MH一 ) ( 2 H, m) 、 4. 3 3 ( 2 H, t， J = 6. 3 ) 1 5 1
9 0. 9 7 ( 3 H, t , J = 7. 3) 、 1. 6〜2. 2 6 5 0 (1 0 H， m) 、 2. 6〜2. 9 (6 H， m) 、 (MPT ) 3. 6 5〜 3. 8 5 ( 2 H, m) 、 4. 3 2 ( 2 H 1 5 1 , t， J = 6. 3 )
1 0 1. 2 3 (6 H， d， J = 6. 9) 、 1. 6〜2. 2 6 5
0 (8 H， m) 、 2. 6〜2. 9 (4 H, m) 、 3 (MH一 ) . 2〜3. 4 ( 1 H, m) 、 3. 6〜3. 8 ( 2 H 1 5 1 ， m) 、 4. 3 2 ( 2 H, t， J = 6. 3 )
1 1 0. 8 9 ( 3 H, t， J = 7. 0) 、 1. 2〜 1. 2 9 3
4 (4 H, m) 、 1. 5〜 1. 9 ( 1 0 H， m) 、 (MH- ) 2. 4〜2. 9 ( 6 H, m) 、 3. 6 5〜 3. 8 5 1 5 1 (2 H, m) , 4. 3 2 (2 H， t， J = 6. 3 ) (第 9表に続く）
1 2 1. 8〜 2. 0 ( 8 H, m) 、 2. 7〜 2. 9 (4 3 0 1
H, m) 、 3. 0 2 (3 H, s) 、 4. 2〜4. 4 (MIT ) (4 H, m) 、 7. 9 5 ( 1 H, s) 1 5 1
1 3 1. 8〜 2. 0 ( 8 H, m) 、 2. 4 0 ( 3 H, s 3 1 5
) 、 2. 7〜2. 9 (4 H, m) 、 3. 0 2 ( 3 H (M『 ) ， s ) 、 4. 3〜 4. 4 ( 4 H, m)
1 4 0. 9 7 ( 3 H, t , J = 7. 3) 、 1. 6〜 1. 3 4 3
7 ( 2 H, m) 、 1. 8〜 2. 0 ( 8 H， m) 、 2 (M T ) . 6〜2. 8 ( 6 H, m) . 3. 0 2 (3 H, s )
、 4. 3〜4. 4 (4 H， m)
1 5 1. 2 4 (6 H, d， J = 6. 9) 、 1. 8〜2. 3 4 3
0 ( 8 H, m) 、 2. 7〜2. 8 (4 H, m) 、 3 (MH÷ ) . 0 2 ( 3 H, s) ^ 3. 1 5〜 3. 3 5 ( 1 H,
m) 、 4. 3〜4. 4 (4 H, m)
1 6 0. 8 9 ( 3 H, t， J = 6. 9) 、 1. 3〜 1. 3 7 1
4 (4 H, m) 、 1. 6〜 1. 7 (2 H， m) 、 1 (MH ) . 8〜2. 0 (8 H, m) 、 2. 6〜2. 9 (6 H
， 111ノ ヽ tj · Kl u , ¾ ノ ヽ · ΰ · ¾ V,
4 H, m)
1 7 1. 8〜 2. 0 ( 8 H， m) 、 2. 7〜 2. 9 (4 2 4 3.
H, m) 、 3. 6 2 ( 2 H, t， J = 6. 3 ) 、 4 2 4 1 (第 9表に続く）
Figure imgf000044_0001
(第 9表に続く）
. 3. 5 6 ( 2 H， t， J = 6. 6) 、 4. 2 8 ( (MH ) 2 H, t， J = 6. 3) , 7. 9 5 ( 1 H, s ) 第 1 0表 化合物 H-NMR (CDC " ， TMS) MAS S δ ： (J ： H z) (FAB)
3 0 0 1. 6〜 2. 0 ( 8 H， m) 、 2. 4 5 ( 2 H， t 3 6 8
， J = 7. 4) 、 2. 5〜2. 7 (4 H, m) 、 2 (MH— ) . 7 ~ 2. 9 (4 H, m) 、 3. 5〜3. 7 (4 H 2 1 6
， m) ， 4. 3 0 (2 H, t , J = 6. 3) 、 6.
5〜6. 7 (2 H, m) 、 7. 4〜7. 6 ( 1 H,
m) 、 7. 9 5 ( 1 H, s) 、 8. 1〜8. 3 (1
H, m)
3 0 1 1. 6〜2. 0 ( 8 H, m) , 2. 4〜2. 7 (6 3 6 9
H, m) 、 2. 7〜3. 0 (4 H， m) 、 3. 7〜 (MH - ) 3. 9 (4 H， m) 、 4. 3 0 (2 H， t， J = 6 2 1 7 . 3) , 6. 4 7 ( 1 H， t， J = 4. 6) 、 7.
9 5 ( 1 H, s ) 、 8. 3 0 ( 2 H, d， J = 4.
6)
4 0 9 1. 6 5〜し 8 (4 H, m) 、 1. 8〜 1. 9 ( 3 8 2
4 H, m) 、 2. 4 1 ( 3 H， s ) 、 2. 4 7 (2 (MH - ) H， t， J = 7. 4) 、 2. 5 7 (4 H, t， J = 2 1 6 (第 1 0表に続く）
5. 0 ) 、 2. 7〜 2. 9 ( 4 H, m) 、 3. 5 6
( 4 H, t， J = 5. 0 ) 、 4. 3 1 ( 2 H, t，
J = 6. 3) 、 6. 6〜6. 7 ( 2 H, m) 、 7.
4〜 7. 5 5 ( 1 H， m) 、 8. 1 9 ( 1 H, d d
， J = 1. 5 , 4. 6 )
4 1 0 1. 6 5〜1. 9 (8 H, m) 、 2. 4 0 (3 H， 3 8 3 s) 、 2. 4 6 ( 2 H, t， J = 7. 4) 、 2. 5 (M『 )
1 (4 H， t， J = 5. 0) 、 2. 7-2. 9 (4 2 1 9
H, m) 、 3. 8 4 (4 H, t , J = 5. 0) 、 4
. 3 0 (2 H， t, J = 6. 3) 、 6. 4 8 ( 1 H
， t , J = 4. 6) 、 8. 3 1 (2 H， d， J = 4
. 6)
4 2 3 0. 9 7 ( 3 H, t, J = 7. 3) 、 1. 6〜1. 4 1 0
7 5 (6 H， m) 、 1. 7 5〜1. 9 (4 H, m) (MH— ) 、 2. 4 7 ( 2 H, t , J = 7. 4) 、 2. 5 7 ( 2 1 6
4 H， t， J = 5. 1 ) 、 2. 7 2 ( 2 H, t , J
= 7. 8) 、 2. 7〜2. 9 (4 H， m) 、 3. 5
5 (4 H, t， J = 5. 1 ) 、 4. 3 0 ( 2 H, t
， J = 6. 1 ) 、 6. 6〜6. 7 (2 H， m) 、 7
. 4 5〜 7. 5 ( 1 H, m) 、 8. 1 9 ( 1 H, d
d， J = 1. 8, 4. 6 )
4 1 4 0. 9 7 ( 3 H, t， J = 7. 4) 、 1. 6〜1. 4 1 1
8 ( 6 H, m) , 1. 8〜 1. 9 ( 4 H， m) 、 2 (MH一 ) (第 1 0表に続く）
. 4 6 ( 2 H, t， J = 7. 4) 、 2. 5 1 ( 4 H 2 1 9 , t， J = 5. 0) 、 2. 7 2 ( 2 H, t， J = 7
. 8) 、 2. 7〜2. 9 (4 H, m) 、 3. 8 4 ( 4 H， t， J = 5. 0) 、 4. 3 0 (2 H， t， J
= 6. 1 ) 、 6. 4 8 ( 1 H, t， J = 4. 6 ) 、
8. 3 0 ( 2 H, d， J = 4. 6 )
4 3 1 1. 2 5 ( 6 H， d， J = 6. 9 ) 、 1. 6 ~ 1. 1 0
9 (8 H, m) 、 2. 4 7 (2 H， t， J = 7. 3 (MIT ) ) , 2. 5 7 (4 H， t , J = 5. 0) 、 2. 7〜 2 1 8 2. 9 (4 H, m) 、 3. 2〜3. 4 ( 1 H, m)
、 3. 5 5 (4 H, t， J = 5. 0) 、 4. 3 0 (
2 H, t, J = 6. 1 ) 、 6. 5〜6. 7 (2 H,
m) 、 7. 4〜 7. 5 ( 1 H, m) 、 8. 1 9 (1
H， d d， J - 2. 0 , 5. 0 )
4 3 2 1. 2 4 ( 6 H, d， J = 6. 9) 、 1. 6〜1. 4 1 1
9 (8 H， m) 、 2. 4 6 (2 H, t， J = 7. 6 (MH+ ) ) 、 2. 5 1 (4 H, t， J = 5. 0) 、 2. 7〜 2 1 9 2. 9 (4 H, m) 、 3. 2〜3. 4 ( 1 H, m)
、 3. 8 4 (4 H， t， J = 5. 0) 、 4. 3 0 (
2 H， t， J = 6. 1 ) 、 6. 4 8 ( 1 H, t , J
= 4. 9 ) 、 8. 3 0 ( 2 H, d， J = 4. 9 )
4 2 5 0. 9 0 (3 H， t， J = 6. 9) 、 1. 3〜1 4 3 8
4 ( 4 H， m) 、 1. 6〜 1. 9 ( 1 0 H, m) (MH— ) (第 1 0表に続く）
2. 4 6 ( 2 H, t， J = 7. 4) 、 2. 5 7 (4 2 1 8 H, t， J = 5. 1 ) 、 2. Ί〜2. 9 ( 6 H, m
) . 3. 5 5 (4 H, t， J = 5. 1 ) 、 4. 3 0
( 2 H, t , J = 6. 1 ) 、 6. 6〜6. 7 ( 2 H ， m) 、 7. 4 ~ 7. 5 ( 1 H， m) 、 8. 1 9 (
1 H, d d， J = 1. 5， 4. 5 )
4 2 8 0. 8 9 ( 3 H， t， J = 7. 1 ) 、 1. 3〜 1. 4 3 9
4 ( 4 H， m) 、 1 ·. 6〜 1. 9 ( 1 0 H， m) 、 (M『 ) 2. 4 5 ( 2 H, t , J = 7. 4) 、 2. 5 1 ( 4 2 1 9 H, t， J = 5. 1 ) 、 2. 7 ~ 2. 9 ( 6 H, m
) . 3. 8 3 (4 H, t， J = 5. 0) 、 4. 3 0
( 2 H, t， J = 6. 1 ) 、 6. 4 8 ( 1 H, t，
J = 4. 6) ， 8. 3 0 ( 2 H, d， J - 4. 6 )
5 1 7 1. 7 5〜1. 9 ( 4 H, m) 、 2. 6 ~ 2. 8 5 3 4 0
( 1 0 H, m) 、 3. 5 3 ( 4 H, t， J = 5. 0 (MH' ) ) , 4. 1 3 ( 2 H, t， J = 6. 8) 、 6. 6〜
6. 7 ( 2 H， m) 、 7. 4〜 7. 5 ( 1 H, m)
、 8. 0 3 ( 1 H, s ) 、 8. 1 5〜 8. 2 5 ( 1
H, m)
5 2 1 1. 7〜 1. 9 (4 H， m) 、 2. 6 0 ( 4 H, t 3 4 1 ， J = 5. 0 ) 、 2. 6 5〜 2. 8 5 ( 6 H, m) (MH一 ) 、 3. 8 1 ( 4 H, t， J = 5. 0 ) 、 4. 1 3 (
2 H, t， J = 6. 8 ) 、 6. 4 9 ( 1 H, t , J (第 1 o表に続く）
= 4. 6 ) 、 8. 0 3 ( 1 H， s ) 8. 3 1 (2
H, d， J = 4. 6)
5 3 7 1. 7 5〜 2. 0 ( 6 H, m) 、 2. 4 7 ( 2 H， 3 5 4 t， J = 6. 8) 、 2. 5 6 (4 H, t， J = 5. (MH一 ) 1 ) . 6〜 2. 8 ( 4 H, m) 、 3. 5 3 ( 4 H
， t， J = 5. 1 ) 、 4. 0 5 ( 2 H, t, J = 7
. 6 ) 、 6. 6〜 6. 7 ( 2 H, m) 、 7. 4〜 7
. 5 ( 1 H, m) , 8. 0 1 ( 1 H, s ) , 8. 1
5〜 8. 2 ( 1 H， m)
5 3 8 1. 7 5〜2. 0 (6 H, m) 、 2. 4 7 (2 H， 3 5 5 t， J = 6. 9) 、 2. 5 0 (4 H， t， J= 5. (MiT )
0 ) 、 2. 6〜 2. 8 ( 4 H, m) 、 3. 8 1 (4
H， t， J = 5. 0 ) 、 4. 0 6 ( 2 H, t， J =
7. 6) 、 6. 4 9 ( 1 H, t , J = 4. 6) 、 8
. 0 2 ( 1 H， s) 、 8. 3 1 (2 H, d， J = 4
. 6)
5 1 1 1. 5〜1. 7 ( 4 H, m) 、 1. 7 5〜 2. 0 ( 3 8 2
6 H， m) 、 2. 4 2 (2 H， t， J = 7. 4) 、 (M『 ) 2. 5 6 (4 H， t， J = 5. 0) 、 2. 7〜2.
9 (4 H， m) 、 3. 5 5 (4 H, t， J = 5. 0
) 、 4. 2 7 (2 H， t， J = 6. 6) 、 6. 6〜
6. 7 ( 2 H， m) 、 7. 4 5〜 7. 5 ( 1 H, m
) 、 7. 9 6 ( 1 H， s ) 、 8. 1 9 ( 1 H， d, (第 1 0表に続く）
J = 4. 6)
5 1 2 1. 5 5〜 1. 7 ( 4 H, m) 、 1. 7 5〜 1. 9 3 8 3
5 (6 H， m) 、 2. 4 0 (2 H, t， J = 7. 6 (MH— ) ) 、 2. 5 0 ( 4 H, t， J = 5. 1 ) 、 2. 7〜
2. 9 ( 4 H, m) 、 3. 8 3 ( 4 H, t , J = 5
. 1 ) 、 4. 2 7 (2 H, t， J = 6. 6) 、 6.
4 7 ( 1 H， t， J = 4. 6) 、 7. 9 5 ( 1 H,
s) 、 8. 3 0 (2 H, d， J = 4. 6 )
5 0 1 1. 6 5〜 1. 8 (4 H, m) 、 1. 8〜 1. 9 ( 3 8 2
4 H, m) 、 2. 3 9 ( 3 H, s) , 2. 4 5 (2 (MH一 ) H, t , J = 7. 4) 、 2. 5 6 (4 H, t， J =
5. 0) 、 2. 7〜2. 9 (4 H, m) 、 3. 5 4
( 4 H, t， J = 5. 0 ) 、 4. 3 0 ( 2 H, t，
J = 6. 3 ) 、 6. 4 3 ( 1 H, d， J = 8. 3 )
、 6. 4 8 ( 1 H, d， J = 7. 3) 、 7. 3〜7
. 4 ( 1 H， m) 、 7. 9 5 ( 1 H， s )
5 0 2 1. 6 5〜し 8 (4 H, m) , 1. 8〜 1. 9 ( 4 0 2
4 H, m) 、 2. 4 8 (2 H， t， J = 7. 4) 、 (MH一 ) 2. 6 3 ( 4 H, t， J = 4. 8) 、 2. 7〜2.
9 (4 H, m) , 3. 4 0 (4 H， t， J = 4. 8
) 、 4. 3 0 (2 H, t， J = 6. 3) 、 6. 8 2
( 1 H， d d， J = 5. 0， 7. 6) 、 7. 5 7 ( 1 H, d d， J = 1. 7， 7. 6) 、 7. 9 5 ( 1 (第 1 0表に続く）
H, s ) 、 8. 1 8 ( 1 H, d d, J = 1. 7 , 5
. 0)
5 5 7 1. 6〜 1. 9 ( 8 H, m) 、 2. 4 7 ( 2 H, t 3 9 8 ， J = 7. 4) 、 2. 6 3 (4 H, b r . s) 、 2 (MH一 ) . 7 ~ 2. 9. 4 H, m) 、 3. 4 5 (4 H， b r
• s) , 3. 8 5 ( 3 H， s ) 、 4. 3 0 ( 2 H，
t， J = 6. 3) 、 6. 8 2 ( 1 H, d d， J = 5
. 0， 7. 9 ) 、 7. 0 3 ( 1 H， d， J = 7. 9
) , 7. 8 7 ( 1 H， d， J = 5. 0 ) 、 7. 9 5
( 1 H, s)
5 1 4 1. 6 5〜1. 8 (4 H， m) , 1. 8〜1. 9 ( 3 9 3
4 H， m) 、 2. 4 7 ( 2 H， t， J = 7. 3 ) 、 (MH+ )
2. 6 0 (4 H， t， J = 5. 0) 、 2. 7 ~ 2.
9 (4 H， m) , 3. 7 5 (4 H， t， J = 5. 0
) . 4. 3 0 (2 H， t , J = 6. 3、 ） 、 6. 7
3 ( 1 H, d d， J = 4. 6， 7. 6 ) 、 7. 7 6
( 1 H, d d， J = 2. 0， 7. 6 ) 、 7. 9 6 ( 1 H, s ) 、 8. 3 3 ( 1 H, d d， J - 2. 0 ,
4. 6 )
5 9 8 1. 6〜 2. 0 ( 8 H, m) 、 2. 2 1 ( 3 H, s 3 9 6
) 、 2. 4 1 ( 3 H, s) 、 2. 4 7 (2 H, t , (MH一 ) J = 7. 3) 、 2. 5〜2. 7 (3 H， m) 、 2.
7〜2. 9 ( 4 H, m) 、 3. 1〜3. 2 5 ( 3 H (第 1 0表に続く）
， m) 、 3. 5 5〜 3. 6 5 ( 1 H, m) 、 4. 2
〜4. 4 (3 H， m) 、 6. 6 7 ( 1 H， d， J =
7. 6) 、 7. 2 5 ( 1 H， d， J = 7. 6) 、 7
. 9 6 ( 1 H， s )
5 0 0 1. 6〜 1. 8 ( 4 H， m) 、 1. 8 ~ 1. 9 (4 4 0 2
H, m) 、 2. 4 4 (2 H, t， J = 7. 4) 、 2 (MH一 ) . 5 3 (4 H， t , J = 5. 3) 、 2. 7〜2. 9
(4 H, m) 、 3. 5 5 (4 H, t， J = 5. 3 )
、 4. 3 0 ( 2 H, t， J = 6. 3) 、 6. 4 8 (
1 H, d， J = 8. 2 ) 、 6. 5 9 ( 1 H, d， J
= 7. 6) 、 7. 3 5〜 7. 4 5 (1 H， m) 、 7
. 9 5 ( 1 H， s)
5 2 4 1. 3 7 (3 H， t, J = 6. 9) 、 1. 6 5〜1 4 1 2
. 8 (4 H， m) 、 1. 8〜 1. 9 (4 H, m) 、 (MH^ ) 2. 4 5 (2 H， t， J = 7. 4) 、 2. 5 4 (4
H, t， J = 5. 1 ) 、 2. 7〜2. 9 (4 H， m
) . 3. 5 2 (4 H， t， J = 5. 1 ) 、 4. 2 9
(2 H， q ， J = 6. 9) 、 4. 3 0 (2 H, t , J = 6. 4) 、 6. 0 5 ( 1 H, d， J = 7. 9
) , 6. 1 4 ( 1 H， d， J = 7. 9 ) 、 7. 3 9
(1 H， t， J = 7. 9) 、 7. 9 6 ( 1 H， s )
5 2 6 1. 6 5〜 1. 8 5 (4 H, m) 、 1. 8 5 ~ 1. 4 1 1
9 (4 H， m) 、 2. 4 7 (2 H， t， J = 7. 3 (MH一 ) (第 1 0表に続く）
) 、 2. 6 2 (4 H， t， J = 5. 0) 、 2. Ί〜
2. 9 ( 4 H, m) 、 3. 2 6 ( 4 H, t， J = 5
. 0) 、 4. 3 0 ( 2 H, t， J = 6. 3) 、 5.
9 1 (寸 1 H, b r . s) . 7. 0 8 ( 1 H, d d，
J = 4. 6 , 7. 6) 、 7. 9 5 ( 1 H, s) 、 8
. 2 9 ( 1 H, d d, J = 2. 0, 7. 6) 、 8.
4 0 ( 1 H， d d， J = 2. 0, 4. 6 ) 、 8. 4
7 ( 1 H， b r. s)
5 3 9 1. 6〜 1. 8 5 (4 H, m) 、 1. 8 5〜 1. 9 3 9 8
(4 H, m) 、 2. 4 5 (2 H， t， J +- = 7. 4) (MH一 )
、 2. 5 6 (4 H， t , J = 5. 0) 、 2. 7〜2
II
0 ) 、 3. 8 7 ( 3 H， s ), 4. 3 0 ( 2 H, t
， J = 6. 4 ) 、 6. 0 7 ( 1 H， d， J = 7. 9
) 、 6. 1 5 ( 1 H, d， J = 7. 9 ) 、 7. 4 0
( 1 H， t， J = 7. 9 ) 、 7. 9 6 ( 1 H, s )
5 6 1 1. 6〜 1. 9 (8 H， m) 、 2. 3 9 ( 3 H, s 4 2 1
) 、 2. 4 0 (3 H, s) 、 2. 4 6 (2 H， t， (MH一 )
J = 7. 3) 、 2. 5 9 (4 H， t， J = 5. 0 )
、 2. 7〜2. 9 (4 H, m) 、 3. 6 8 (4 H，
t， J = 5. 0) 、 4. 3 0 (2 H， t， J = 6.
3 ) 、 6. 5 2 ( 1 H, s ) 、 7. 9 6 ( 1 H， s
) (第 1 0表に続く）
5 6 9 1. 6 5〜 1. 8 5 (4 H, m) , 1. 8 5〜 1. 3 9 6
9 (4 H， m) 、 2. 2 1 (3 H， s) 、 2. 3 6 (MH— )
( 3 H, s ) 、 2. 4 5 ( 2 H, t， . J = 7. 4 )
、 . 5 5 (4 H, t， J = 5. 1 ) 、 2. 7〜 2
. 9 ( 4 H, m) 、 3. 5 2 ( 4 H, t , J = 5.
1 ) 、 4. 3 0 ( 2 H, t， J = 6. 3) 、 6. 2
6 ( 1 H, s) 、 6. 3 5 ( 1 H, s) 、 7. 9 5
( 1 H, s)
1. 6 5〜し 8 5 (4 H， m) 、 1. 8 5〜 4 3 6 9 ( 4 H, m) 、 2. 4 7 ( 2 H， t， J = 7. 4 (MPT ) ) 、 2. 5 9 (4 H, t， J - 4. 8) 、 2. 7〜
2. 9 (4 H， m) 、 3. 3 4 (4 H, t , J = 4
. 8) 、 4. 3 0 (2 H, t， J = 6. 3) 、 6.
9 5 ( 1 H, d d， J = 4. 6， 7. 9) 、 7. 8
4 ( 1 H, d d， J = 1. 8， 7. 9 ) 、 7. 9 5
( 1 H， s) 、 8. 4 0〜8. 4 2 ( 1 H, m)
6 2 9 1. 0 0 ( 3 H, t， J = 7. 4) 、 1. 6 5〜 1 4 2 6
. 9 5 ( 1 0 H， m) 、 2. 4 5 ( 2 H, t， J = (M『 ) 7. 4 ) 、 2. 5 5 (4 H, t， J = 5. 1 ) 、 2
. 7〜 2. 9 ( 4 H, m) 、 3. 5 1 ( 4 H, t，
J = 5. 1 ) 、 4. 1 8 ( 2 H, t ， J = 6. 8
) 、 4. 3 0 (2 H, t， J = 6. 3) 、 6. 0 6
( 1 H， d， J = 7. 9) 、 6. 1 3 ( 1 H， d，
J = 7. 9 ) 、 7. 3 8 ( 1 H, t， J = 7. 9 ) (第 1 0表に続く）
、 7. 9 5 ( 1 H, s )
6 3 0 1. 3 3 ( 6 H, d， J = 6. 3 ) 、 1. 6 5〜 1 4 2 6
. 9 5 ( 8 H， m) 、 2. 4 5 ( 2 H, t， J = 7 (M ) • 4) 、 2. 5 5 (4 H， t， J = 5. 1 ) 、 2.
7〜2. 9 (4 H, m) 、 3. 5 1 (4 H, t， J
= 5. 1 ) 、 4. 3 0 (2 H, t , J = 6. 4) 、
5. 1 5〜5. 2 5 ( 1 H， m) 、 6. 0 2 ( 1 H
， d， J = 7. 9) 、 6. 1 2 ( 1 H， d， J二？
. 9) 、 7. 3 7 ( 1 H, t， J = 7. 9) 、 7.
9 5 ( 1 H, s )
6 3 9 1. 6 5〜1. 9 5 ( 8 H, m) 、 2. 4 6 ( 2 H 4 3 6 ， t， J = 7. 4) 、 2. 5 6 (4 H, t， J = 5 (M ) . 1 ) 、 2. 7〜 2. 9 ( 4 H， m) 、 3. 6 1 (
4 H, t， J = 5. 1 ) 、 4. 3 0 ( 2 H, t ，
J = 6. 3) 、 6. 7 7 ( 1 H, d， J = 4. 9)
、 6. 7 8 (1 H， s) 、 7. 9 6 ( 1 H, s) 、
8. 2 9 ( 1 H, d， J = 4. 9)
6 4 0 1. 7〜 1. 9 5 ( 8 H， m) 、 2. 4 5 ( 2 H, 4 3 6 t , J = 7. 4) 、 2. 5 5 (4 H, t， J = 5. (MH一 )
1 ) 、 2. 7〜 2. 9 ( 4 H, m) 、 3. 6 1 (4
H, t， J = 5. 1 ) 、 4. 3 0 (2 H， t, J =
6. 3) 、 6. 7 6 (1 H， d， J = 7. 9) 、 6
. 9 3 ( 1 H, d， J = 7. 9) 、 7. 5 6 ( 1 H (第 1 0表に続く）
t， J = 7. 9 ) 、 7. 9 6 ( 1 H， s )
4 8 1 1. 6〜 1. 9 ( 8 H, m) 、 2. 2 8 ( 6 H, s 3 9 7
) , 2. 4 ~ 2. 6 ( 6 H， m) 、 2. 8〜 2. 9 (MH ) ( 4 H, m) 、 3. 8 4 ( 4 H， t， J = 5. 0 )
、 4. 3 0 (2 H, t， J = 6. 3) 、 6. 2 5 (
1 H， s) 、 7. 9 6 ( 1 H， s)
5 0 4 1. 6 5〜 1. 8 (4 H， m) 、 1. 8〜 1. 9 ( 3 8 3
4 H, m) 、 2. 3 3 (3 H， s) 、 2. 4 4 (2 (MH- ) H, t， J = 7. 4) 、 2. 5 0 (4 H， t， J =
5. 0) 、 2. 7〜2. 9 (4 H， m) 、 3. 8 3
(4 H, t , J = 5. 0) 、 4. 3 0 (2 H， t,
J = 6. 3 ) 、 6. 3 6 ( 1 H, d, J = 5. 0 )
、 7. 9 5 (1 H， s) 、 8. 1 6 ( 1 H, d， J
= 5. 0 )
5 4 9 1. 6 5〜し 8 5 (4 H， m) 、 1. 8 5〜し 4 2 9
9 (4 H, m) 、 2. 4 4 (2 H, t, J = 7. 1 (M『 ) ) 、 2. 4 8 (4 H， t， J = 5. 0) 、 2. 7〜
2. 9 (4 H， m) 、 3. 8 1 (4 H, t， J = 5
. 0 ) 、 3. 8 5 ( 6 H， s ) 、 4. 3 0 ( 2 H,
t， J = 6. 3 ) 、 5. 3 6 ( 1 H, s ) 、 7. 9
5 ( 1 H, s )
5 6 2 1. 6 5〜 1. 8 5 (4 H, m) 、 1. 8 5〜 1. 4 1 3 (第 1 0表に続く）
9 ( 4 H, m) 、 2. 2 5 ( 3 H， s ) 、 2. 4 4 (ΜΗ'- ) ( 2 H, t， J = 7. 9 ) 、 2. 4 9 ( 4 H， t，
J = 5. 3 ) 、 2. 7〜 2. 9 ( 4 H， m) 、 3.
8 2 (4 H, t， J = 5. 3) 、 3. 8 6 (3 H，
s) , 4. 3 0 ( 2 H， t， J = 6. 3 ) 、 5. 8
4 (1 H， s) 、 7. 9 5 (1 H， s)

Claims

求 の 範 囲
1 . 一般式 （ 1 )
Figure imgf000058_0001
(式中、 R , は水素原子または低級アルキル基を、 R 2 は 1〜3個のハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 低級アルコキシ基、 カル バモイル基もしくはシァノ基で置換されていてもよいピリジル基、 または 1 〜 2個の低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい ピリ ミジニル基を、 nは 2〜5の整数を示す） で表される化合物またはその 無毒性塩。
2 . 不活性溶媒中、 一般式 （2 )
Figure imgf000058_0002
(式中、 R , は水素原子または低級アルキル基を、 Xはアルキル化のための 反応性脱離基を示し、 nは 2〜5の整数を示す） で表される化合物と一般式 ( 3 )
/~\
HN N— R2
( 3 )
(式中、 R 2 は 1〜 3個のハロゲン原子、 低級アルキル基、 トリフルォロメ チル基、 低級アルコキシ基、 力ルバモイル基もしくはシァノ基で置換されて いてもよいピリジル基、 または 1 ~ 2個の低級アルキル基もしくは低級アル コキシ基で置換されていてもよいピリ ミ ジニル基を示す） で表される化合物 を反応させることを特徴とする一般式 （ 1 )
Figure imgf000059_0001
(式中、 R , 、 R 2 および nは前記と同じ意味を示す） で表される化合物ま たはその無毒性塩の製造法。
3 . 一般式 （ 1 )
Figure imgf000059_0002
(式中、 R , は水素原子または低級アルキル基を、 R 2 は 1〜3個のハロゲ ン原子、 低級アルキル基、 トリフルォロメチル基、 低級アルコキシ基、 カル バモイル基もしくはシァノ基で置換されていてもよいピリジル基、 または 1 〜 2個の低級アルキル基もしくは低級アルコキシ基で置換されていてもよい ピリ ミジニル基を、 nは 2〜5の整数を示す） で表される化合物またはその 無毒性塩を有効成分とするセロ トニン神経系関連疾患治療剤。
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