WO1994006785A1 - Nouveau derive d'acide sulfonique et son usage medicinal - Google Patents

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WO1994006785A1
WO1994006785A1 PCT/JP1993/001339 JP9301339W WO9406785A1 WO 1994006785 A1 WO1994006785 A1 WO 1994006785A1 JP 9301339 W JP9301339 W JP 9301339W WO 9406785 A1 WO9406785 A1 WO 9406785A1
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benzofuran
tetrahydro
cyclopenta
acid
hydroxy
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Application number
PCT/JP1993/001339
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English (en)
French (fr)
Inventor
Kiyotaka Ohno
Atsushi Ohtake
Shintaro Nishio
Kazuhiro Hoshi
Shunji Tsukamoto
Original Assignee
Toray Industries, Inc.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to a sulfonate derivative having a cyclopenta [b] benzofuran ring used as a therapeutic agent for a disease caused by thromboxane A2.
  • Thromboxane A 2 (TX A 2), discovered by Samuel sson et al. In 1975, has strong platelet aggregation and smooth muscle contraction (Proc. Atl. Acad. ScU.S. See A. 72, pp. 2994 (1975). Thromboxane A2 is thought to be one of the causes of angina, myocardial infarction, ischemic heart disease such as myocardial infarction, cerebrovascular disease, and bronchial asthma. Therefore, it is effective to suppress the action of thromboxane A2 in treating diseases such as ischemic heart disease such as angina pectoris and myocardial infarction, cerebrovascular disease, and bronchial asthma.
  • a thromboxane A 2 receptor antagonist has been reported as a drug that suppresses the action of thromboxane A 2 (Circulation, 81, Suppl I, 1 — 69 (199 Year).
  • Thromboxane A2 receptor antagonists are attracting attention as therapeutic agents for diseases caused by thromboxane A2, and there is a need for highly active, long-lasting thromboxane A2 receptor antagonists. I have. Disclosure of the invention
  • the present inventors have searched for a thromboxane A2 receptor antagonist having a novel structure, and as a result, have found that cyclopenta [b] benzofuran is a compound having a strong tromboxane A2 receptor antagonistic action.
  • a sulfonamide derivative having a ring was found. That is, the present invention provides a compound represented by the general formula [I]
  • R 3 represents alkyl having 1 to 4 carbons
  • R 4 and R are (1) hydrogen or (2) an alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and R 4 and R may be the same or different; and B is a group represented by the formula [11] or Formula [III]: Re Re
  • R 9 is (1) hydrogen, (2) alkyl having 1 to 4 carbons, (3) acyl group having 2 to 5 carbons, or (4) hydrogen having 7 to 11 carbons Represents an arylo group
  • N ⁇ (CH 2 ) 1 (where 1 represents an integer of 5 to 7, R, represents hydrogen or a fluorine group),
  • Y is — (CH 2 ) m ⁇ (where m represents 0 or 1)
  • W is one N- or-0-
  • R 6 , R 7 , R 8 , Y and W are the same as defined above.
  • a sulfonamide derivative represented by the following formula (I ′) and a sulfonate derivative represented by the following formula (I ⁇ ) are preferable.
  • R 20, R 3 Q are each hydrogen or alkyl Le carbon number 1-4 independently
  • R 40 is — (CH 2 ) n —R 5 .
  • n is an integer from 0 to 5
  • R 5 is unsubstituted or alkyl, methoxy, chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, nitro, cyano, phenyl, phenoxy
  • (Iii) - Z - R, 2 (here Z is as defined above, R 1 2 1 - naphthyl, 2 - naphthyl group, or an alkyl, main butoxy, chlorine, bromine, full Tsu-containing, iodine , R 1, RT represents 1 naphthyl group or 2 naphthyl group substituted by 1 to 4 members selected from the group consisting of trifluoromethyl, nitro, cyano, phenyl and phenoxy).
  • a and Y are preferably the same sulfone amides as defined above.
  • R 2 is a pharmacologically acceptable cation
  • a metal cation, an ammonium, an ammonium cation or a quaternary ammonium cation can be mentioned.
  • Particularly preferred metal cations are those derived from alkali metals, such as lithium, sodium, potassium and alkaline earth metals, such as magnesium and calcium.
  • alkali metals such as lithium, sodium, potassium and alkaline earth metals, such as magnesium and calcium.
  • the present invention also covers the cationic forms of other metals, such as aluminum, zinc, and iron.
  • Pharmacologically acceptable amide cations are those derived from primary, secondary or tertiary amines. Examples of more preferred amines are methylamine, dimethylamine, triethylamine, ethylamine, dibutylamine, triisopropylamine, N-methylhexylamine, decylamine.
  • Diol tris (hydroxymethyl) aminomethan, N-phenylethanolamine, N- (p-tert-aminophenol) diethanamine, galactamine, N-methine N-methylglutosamine, N-methyldarcosamine, ephedrine, phenylephrine, epinephrine, procaine, etc., as well as basic amino acids, specifically lysine and arginine .
  • Examples of the alkyl having 1 to 14 carbon atoms represented by R 2 or R 8 include a linear or branched alkyl group such as methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, heptyl, and octyl.
  • Examples of the alkyl having 1 to 4 carbon atoms represented by R 3 , R 4 , R 5 , R 7 , and R 9 include methyl, ethyl, propyl, butyl, isopyl pill, and sec — Butyl, t-butyl, isobutyl and the like.
  • A is — (CH 2 ) n — include valence bonds, methylene, ethylene, trialkylene and the like. Also,
  • R 14 and R 15 are preferably
  • a hydrogen or methyl group is used independently.
  • R is selected from the group consisting of aryl groups or alkyl, methoxy, chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, nitro, cyano, phenyl and phenyl.
  • aryl groups substituted by phenyl, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, p—trinole, m—trinole, 0—trinole, ⁇ —Ethylfenyl, p—Propylphenyl, p-Butylphenyl, ⁇ -Anisyl, m—Anisinole, 0—Anisinole, p—Cro-mouth feninolle, m—Kuro-lo-Feninole, 0—Cro Mouth phenyl, p — bromophenyl, m — bromophenyl, m
  • R Is 1-naphthyl, 2-naphthyl or alkyl, methoxy, chlorine, bromine, fluorine, iodine, trifluoromethyl, nitro, cyano, phenyl and phenyloxy.
  • 1-naphthyl or 2-naphthyl substituted by 4 are 1-naphthyl, 2-naphthyl, 4-methyl- 1.—naphthyl, 4— Methyl 2-naphthyl, 6-methyl-1- 1-naphthyl, 6-methyl-2-naphthyl, 4-chloro-1- 1-naphthyl, 4-chloro-1--2-naphthyl, 4-fluoro-1-naphthyl, 4 — phenolic 2 — naphthyl, 4 — bromo-1-naphthyl, 4 — bromo-2 — naphthyl, 4 — odor 1 — naphthyl, 4 — odor 1 2 — naphthyl, 4 — trifluorethyl 1—naphthyl, 4— Trifluoromethyl 1 2 — naphthyl, 4— Triflu
  • C and H 2t represented by Z include methylene, methyl methylene, dimethyl methylene, ethyl methylene, ethylene, 1-methyl ethylene, 1,2-dimethyl ethylene, 1, 1 —Dimethylethylene, trimethylene, 1-methyltrimethylene, 2-methyltrimethylene, tetramethylene and the like.
  • the compound represented by the general formula [I] has an asymmetric carbon
  • the compound represented by the general formula [I] of the present invention includes all possible stereoisomers.
  • the compound represented by the general formula [I] is named using a cyclopenta [b] benzofuran ring as a skeleton.
  • B is a compound represented by the general formula ( ⁇ ⁇ ) or (III) (where R 6 is 0H, R is hydrogen, and ⁇ is a valence bond) and It can be manufactured by the method described in (1).
  • A, R is as defined above, R l 2 is methyl or E Ji Le.
  • Step A-1 is a step in which a promohydrin is added to the double bond. This step is carried out by dissolving Compound IV in a mixed solvent of dimethyl sulfoxide water and reacting with N-bromosuccinic acid imide (NBS).
  • NBS N-bromosuccinic acid imide
  • Step A-2 is the step of epoxidizing promohydrin. This step is carried out by using an alkali such as sodium carbonate or sodium carbonate as a base. Methanol is used as the solvent. When R and 2 represent ethyl, R 12 is converted to methyl in this step.
  • compounds VII obtained in step A-3 one example of a production method of a compound in which A is —CH 2 CHCH 2 — is described in JP-A-57-144424.
  • Step A-4 is the step of opening the epoxide with an azide. This step is carried out by reacting sodium azide at reflux temperature in a mixed solvent of methanol and water. In this step, the methyl ester is hydrolyzed to form a carboxylic acid, and the carboxylic acid is formed by adding diazomethane in a solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, or ethyl acetate. The acid is converted to a methyl ester.
  • the compound obtained in step A-4 is obtained as a mixture of 1-azide VIII and 2-azide IX.
  • 1-Azide form VIII and 2—Azide form IX can be separated by column chromatography (normal-phase silica gel: ethyl acetate Z cyclohexane). Is done.
  • Step A-5 is a step of protecting the alcohol of compound VIII with tetrahydrohydranil ether. This step is carried out by reacting 2,3-dihydropyran at a temperature of 178 ° C to room temperature using P-toluenesulfonic acid as a catalyst. Ether or tetrahydrofuran is preferably used as the solvent.
  • Step A-6 is a step in which azide is reduced to obtain amine, and is carried out under ordinary so-called hydrogenation conditions. That is, the reaction is carried out under a hydrogen atmosphere at normal pressure to 10 atm using a catalyst such as palladium-carbon, palladium-barium sulfate, and Raney-nickel. As the solvent, methanol, tetrahydrofuran, benzene or the like is used. Compound XI can also be produced by omitting step A-3 from compound VI and performing a series of operations similar to steps A-4 to A-6.
  • Step A-7 is a step of converting amide XI to sulfone amide. This step is carried out in the co-presence of bases such as triethylamine, diisopropylethylamine and pyridin.
  • the reaction is carried out by reacting
  • the solvent include tetrahydrofuran, dimethoxetane, dioxane, benzene, toluene, methylene chloride, chloroform and the like.
  • Triethylamine, diisopropylpyrethylamine, pyridine This can be achieved even when a base such as is used as a solvent.
  • the reaction temperature is selected from between -78 ° C and 100 ° C.
  • Step A-8 is a step of removing the tetrahydrovinylyl group of compound XII to obtain compound XIII (a). This step is carried out in a solvent such as methanol, ethanol, hydrated tetrahydrofuran, or hydrated dioxane. P-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. are used as the catalyst acid.
  • a solvent such as methanol, ethanol, hydrated tetrahydrofuran, or hydrated dioxane.
  • P-toluenesulfonic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, etc. are used as the catalyst acid.
  • Steps A-9 to A-12 are steps for producing sulfonamide XVII from azide IX, and are carried out in the same manner as steps A-5 to A-8.
  • compound XV obtained in step A-10 can also be prepared by omitting step A-3 from compound VI and performing a series of operations similar to steps A-4, A-9, and A-10. can do.
  • Compound XIIKa) can also be produced by performing the same series of operations as in Steps A-6 and A-7 without protecting the alcohol of Compound VIII ( Compound XVII protects the alcohol of Compound IX Without performing these steps, it is possible to produce the product by performing a series of operations similar to those in Steps A-10 and A-11. ⁇
  • a compound in which B is a compound of the formula [II] (wherein R 7 is hydrogen and Y is a valence bond) and R 1 is COOMe is also prepared by the method shown in Step B can do.
  • Process B In the formula, A and R a are the same as defined above, and R 13 is alkyl having 1 to 4 carbons.
  • Step B_1 is a step of reducing an azide to obtain an amide, and is carried out in the same manner as in step A-16.
  • Step B-2 is a step of converting an amine of compound XVIII into a sulfonamide and converting an alcohol into a sulfonic acid ester, and is carried out in the same manner as in step A-17.
  • Step B-3 is a step of closing the ring to aziridine using an appropriate base. This step is carried out using, as a base, lithium carbonate, sodium carbonate, sodium methoxide, diazabicyclodecene (DBU), diazabicyclononone (DBN) or the like.
  • DBU diazabicyclodecene
  • DBN diazabicyclononone
  • solvent methanol, tetrahydrofuran, ether, methylene chloride, dimethyl sulfoxide and the like are used.
  • Step B-4 is a step of obtaining a compound X111 (b) by opening the ring of aziridine. This step is performed by refluxing aziridine XX in acetic acid. It is preferable to add sodium acetate and potassium acetate to increase the reaction rate.
  • Step B-5 is a step of removing the acetyl group of compound X111 (b). This step is carried out by dissolving compound X111 (b) in methanol, and then adding an appropriate base.
  • anhydrous calcium carbonate, sodium methoxide, and potassium methoxide are preferably used.
  • Step B- 4 has the formula Of the compounds included in the present invention by 5 [II], R, but C OOM e, R 6 is OH or OA c, R 7 is hydrogen, Y is valence A compound that is a bond is obtained.
  • Step B-6 is a step of obtaining a compound X111 (c) by opening the ring of aziridine XX.
  • This step is Na Application Benefits Umuarukokishi de (N a OR 13: R 13 represents an alkyl of 1-4 carbon atoms.) The alcohol (R 13 OH) a It is carried out by reacting as a solvent.
  • B is the formula [II], R i is COOM e, R 6 is OR 13 (R 13 represents alkyl having 1 to 4 carbon atoms), R 7 Is hydrogen and Y is a valence bond.
  • Step B-7 is a step in which compound XII 1 (d) is obtained by opening the ring of aziridine XX. This step is carried out by reacting aziridine XX with sodium borohydride and sodium borohydride in dimethyl sulfoxide and hexamethylphosphoric triamide. . The reaction temperature is from room temperature to 150 ° C, preferably from 50 to 100 ° C.
  • B is a compound included in the present invention wherein B is a compound of the formula [II] (wherein, R 6 is hydrogen, R 7 is hydrogen, and Y is a valence bond), and is C 0 OM e Is obtained.
  • Step B-8 is a step of obtaining a compound XIIKe) by opening the ring of aziridine XX. This step is carried out by heating aziridine together with the cyclic secondary amine. Preferred solvents include methanol, ethanol and the like. Power is also achieved by heating aziridine XX and amine without solvent.
  • B is the formula [11]
  • R 6 is a cyclic amine
  • R 7 is hydrogen
  • B is a compound of the formula [II] (wherein R 6 is OH or 0 Ac, R 7 is hydrogen, Y is —CH 2 —), and R! Can be produced by the method shown in Step C.
  • Step C-1 is a step in which the hydroxyl group of compound XXI is converted to a methanesulfonic acid ester, and then is converted to an azide by a substitution reaction.
  • the methanesulfonic acid esterification reaction is carried out by reacting with methanesulfonyl chloride in the presence of a base such as triethylamine, diisopropylamine, or pyridine.
  • the solvent include tetrahydrofuran, dimethoxetane, dioxane, benzene, toluene, methylene chloride, and chloroform.
  • the reaction temperature is selected from the range of 100 ° C. to 50 ° C., but usually, the temperature of 150 ° C. to room temperature is preferred.
  • the next substitution reaction is carried out by reacting sodium azide in a methanol-water mixed solvent at a reflux temperature.
  • Step C-2 is a step in which an azide is reduced to obtain an amine, and is carried out in the same manner as in Step A-6.
  • Step C-13 is a step of converting an amine to a sulfonamide, and is carried out in the same manner as in step A-7.
  • Step C-14 is a step of removing the acetyl group of compound X111 (e), and is carried out in the same manner as in step B-5.
  • the compound wherein B is a compound of the formula [II] (where R 6 is OH), A is —CH—CH—, and R 1 is Can be manufactured.
  • Step A An example of a production method is described in Step A for the starting material XXIV of Step D.
  • Step D-1 is a step of reducing the ester to alcohol. This step is carried out by reduction with lithium aluminum hydride or catalytic hydrogenation with copper chromite catalyst.
  • the solvent used is tetrahydrofuran, dimethoxetane, ether, or the like.
  • Step D-2 is the step of oxidizing the alcohol to the aldehyde, and various oxidizing agents can be used for this purpose.
  • Oxidizing agents such as oxalic anhydride-pyridinic complex, dimethylsulfoxy dodicyclohexylcarpoimide, and manganese dioxide are preferably used in this step.
  • Step D-3 converts the aldehyde into an unsaturated ester with two longer carbon chains.
  • a salt formed from carboalkoxymethylene triphenylphosphorane or trialkylphosphonoacetate and a metal hydride (sodium hydride, potassium hydride, etc.) is added to aldehyde XXVI.
  • Step D-4 is a step of removing the tetrahydrovinylyl group of compound XXVI I, and is carried out in the same manner as in step A-8.
  • a compound in which B is a compound of the formula [II] (R 6 is OH, R ⁇ is alkyl having 1 to 4 carbon atoms) and is COOM e can be produced by the method shown in step E. it can.
  • rule 14 is alkyl having 1 to 4 carbons.
  • step E X XVI II The starting material for step E X XVI II is described in step A as an example of its production process.
  • Step E-1 is a step of converting amide hydrogen of compound XXVIII to an alkyl group. This step is performed in the presence of a suitable base.
  • R and 4 are alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and X represents iodine, bromine or chlorine
  • Step E-2 is a step of removing the tetrahydrovinylyl group of compound XXIX, and is carried out in the same manner as in step A-8.
  • R 15 is OH or OTHP.
  • step F X X X is an example of the production method described in step A.o
  • Step F-1 is a step of adding dimsylazine to ester XXX.
  • dimsirione produced from bases such as dimethyl sulfoxide and hydrogenated sodium is converted to tetrahydrofuran and dimethyl It is carried out by reacting with ester XXX in a solvent such as xishetane.
  • Step F-2 is a step of cleaving the carbon-sulfur bond of compound XXXI.
  • various reducing agents are used as a reducing agent.
  • zinc is preferably used and the reaction is carried out in acetic acid.
  • acetic acid, ethanol, methanol, or the like is used as a solvent.
  • R 15 represents OTHP, a reduction reaction occurs, the tetrahydrohydranil group is removed, and R 15 is converted to OH.
  • a is —0CH 2 — can also be produced by the method shown in Step G.
  • Step F An example of a production method for the starting material XXX II in Step G is described in Step F.
  • Step G-1 is a step of converting methyl ketone into acetate. This step is carried out by reacting peracetic acid such as peracetic acid or m-cycloperbenzoic acid with methyl ketone XXXII.
  • peracetic acid such as peracetic acid or m-cycloperbenzoic acid
  • methyl ketone XXXII As the solvent, dichloromethane, black mouth form and the like are preferably used.
  • a base such as sodium bicarbonate may be added to promote the reaction.
  • Step G-2 is a step of hydrolyzing the acetate to convert it to phenol. This step is carried out at a temperature of 130 ° C to 70 ° C by dissolving compound XXXIII in methanol, followed by addition of an appropriate base. However, preferable results are obtained at a temperature of 0 ° C to room temperature.
  • the base sodium carbonate, sodium methoxide, sodium hydroxide, and hydroxide hydroxide are preferably used
  • Step G-3 is a step of etherifying the phenol of compound XX XIV. This step is carried out by extracting the phenolic hydrogen of compound XXIV with an appropriate base, followed by reaction with methyl bromoacetate.
  • an appropriate base potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, hydride hydride, carbonate lime, or the like is used, and as the solvent, methanol is used.
  • Ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dimethoxetane and the like are used.
  • diastereomers of compounds XIII (a) to XIII (j) can be produced by various methods. Can be. A-COORi 2 A-COORi, 2
  • Step H wherein A and R are the same as defined above, R 16 is hydrogen or 0R 17 (where R 17 represents alkyl or acetyl having 1 to 4 carbon atoms), and R 12 is methyl Or ethyl.
  • Step H-1 is a step of epoxidizing the double bond of compound IV. This step is carried out using a peracid such as peracetic acid, perbenzoic acid, and m-chloroperbenzoic acid. As the solvent, methylene chloride, chloroform, and the like are preferably used. In this step, epoxide XXXV in which the epoxide oxygen and the benzofuran ring are in a trans configuration is obtained.
  • a peracid such as peracetic acid, perbenzoic acid, and m-chloroperbenzoic acid.
  • solvent methylene chloride, chloroform, and the like are preferably used.
  • Step ⁇ -2 is a step of debromination, followed by ring opening of the epoxide with azide, and is carried out by a series of operations similar to steps ⁇ -3 and A-4.
  • step H-3 the azide of compound XXXVI is reduced to amine, the resulting amine of amino alcohol is converted to sulfonamide, and the alcohol is converted to sulfonate, and then in the presence of a base.
  • compound XXXVII is obtained by opening the ring to aziridine. This step is performed by a series of operations similar to steps A-6, A-7, and B-3.
  • Step H-4 is a step of opening the aziridine ring of compound XXXVII.
  • C Compound XXXVII carried out in the same manner as in step B-4 or step B-6 or step B-7 is the same as step B-4.
  • the compound wherein B is the formula [II] and R 1 is C00H can be produced by the method shown in Step I.
  • Step I-11 is a step of hydrolysis of a methyl ester. This step is carried out by reacting with a base in a solvent such as aqueous ethanol, aqueous methanol, aqueous dioxane, aqueous tetrahydrofuran, or the like.
  • a base an inorganic base such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate, and potassium carbonate is preferably used.
  • the reaction temperature is selected from the range of ⁇ 20 ° C. to 150 ° C. Usually, a favorable reaction rate is obtained at room temperature.
  • Step I-12 was performed in the same manner as step I-1. .
  • the compound in which B is the formula [III] and R, is C00H uses the compound I (B is the formula [III], and R, is COOMe). And can be produced by performing the same method as in step I-11.
  • An example of the production method of compound IV in step A and step H is described in JP-A-57-144277, but it can also be produced by the method shown in step J.
  • R 4 is the same as defined above, R 2 is methyl or ethyl, and R is alkyl having 1 to 4 carbons.
  • Step J-11 is a step of substituting bromine of compound XXXX with a formyl group. This step is carried out by extracting bromine at the ortho-position of oxygen using a suitable base to give the corresponding phenylanion, followed by reaction with dimethylformamide.
  • a suitable base for extracting bromine butyllithium, phenyllithium, cyclohexylmagnesium mouth lid and the like are used. Tetrahydrofuran, dimethoxetane, etc. are used as the solvent.
  • the extraction reaction is performed at _78 ° C to 100 ° C, and the formylation is performed at 0 ° C to 50 ° C. You.
  • Step J-12 is a step of converting the formyl group of compound XXXXI into an ester having a longer carbon chain.
  • This step is a step in which methyl methyl sulfide (ethyl sulfide) (FAMS0) is added in the presence of an appropriate base, followed by acid treatment to produce an ester.
  • the first addition reaction is carried out in a solvent such as tetrahydrofuran or dimethoxetane using N-benzyltrimethylamine as a base.
  • the acid treatment is performed using hydrochloric acid or sulfuric acid in a solvent such as methanol or ethanol.
  • Step J-13 is a step of converting the aldehyde into a three-unsaturated ester having two carbon chains longer, and is carried out in the same manner as in step D-3.
  • Step J-14 is a step of substituting bromine of compound XXXX with a hydroxyl group. In this step, bromine at the ortho-position of oxygen is extracted in the same manner as in step J-11, converted to the corresponding phenyl anion, and then treated with trimethyl borate to lead to an arylporonic acid derivative. It is performed by oxidation with hydrogen peroxide.
  • This step can also be carried out by oxidizing the corresponding phenyl anion with oxygen, t-butyl perbenzoate, t-butyl hydroperoxide, molybdenum pentoxide Z pyridine Z HMPA complex.
  • Step J — 5 is the step of etherifying the phenol of compound XXXX IV is there. In this step, the phenolic hydrogen of compound XXXX IV is extracted with an appropriate base, and then
  • R 4 is as previously defined, R 1 2 denotes the methylation or Echiru
  • R 1 2 is carried out by reacting with.
  • the base sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, sodium hydride, potassium carbonate, etc.
  • methanol is used as the solvent. Ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dimethoxetane and the like are used.
  • Step J-6 is a step of introducing an alkyl group at the ester position.
  • C hydrogen at the ester position is extracted with an appropriate base, and then
  • R and 8 are alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and X represents iodine, bromine or chlorine.
  • the reaction is carried out by reacting
  • sodium amide, lithium amide, lithium diisopropyl amide and the like are used.
  • Tetrahydrofuran and dimethoxetane are preferably used as the solvent.
  • a force C00R 2 is R 2 not hydrogen or a cation, i.e. compounds when an ester residue, by the corresponding R 2 is esterified carboxylic acid is hydrogen
  • a method of reacting diazolan, a mixed acid anhydride method and the like are particularly preferably used for the production of the compound of the present invention.
  • the method using diazoal force is easy by contacting rubonic acid with diazoal force in a solvent. You can get the object you want.
  • diazoline include diazomethane, diazotane, diazopropane, diazodecane and the like, but are not limited thereto.
  • the second mixed acid anhydride method has the widest application range, and most of the ester compounds of the present invention are produced by this method.
  • This method first black port carbonate Echiru the salts of carboxylic acids, salts of pivaloyl, p - toluenesulfonic acid chloride to form a mixed acid anhydride is reacted, and then an excess of the alcohol R '2 0H (R' 2 Can be heated by adding an alkyl having 1 to 14 carbon atoms).
  • Specific examples of alcohol include, but are not limited to, methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, decanol, isopropanol, and 2-ethylhexanol.
  • Steps A to J are represented by the structural formulas of optically active compounds, and the structural formulas represent d-form, 1-form and dl-form. Steps A to J are exactly the same for d-, 1- and dl-forms.o
  • the compound represented by [I] can be easily separated into its d-isomer and 1-isomer by the technique of optically active column chromatography.
  • B represents the formula (I I), and W is —0—, wherein B is the compound represented by the formula (I I ′):
  • the compound represented by the formula (I ′) can be produced as follows.
  • Step A 'Step A'-1 is the step of epoxidizing the double bond of compound II. This step is performed using a peracid such as peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid and the like. As the solvent, methylene chloride, chloroform, and the like are preferably used. In this step, oxygen of epoxide and benzo Epoxide III in which the furan ring is in a trans configuration is obtained.
  • a peracid such as peracetic acid, perbenzoic acid, m-chloroperbenzoic acid and the like.
  • solvent methylene chloride, chloroform, and the like are preferably used.
  • oxygen of epoxide and benzo Epoxide III in which the furan ring is in a trans configuration is obtained.
  • Step A'-2 is a debromination step.
  • alkalis such as potassium acetate and sodium acetate are allowed to coexist, and hydrogen at normal pressure to 10 atmospheres is used using a catalyst such as palladium-carbon, palladium-barium sulfate, Raney nickel or the like. It is performed under the atmosphere.
  • Step A ′ — 3 is the step of opening the epoxide and reducing it to alcohol.
  • the reducing agent various hydride reagents, for example, aluminum hydride, lithium borohydride, bismethoxhetium aluminum hydride, sodium diisobutylaluminum, aluminum hydride, etc. Is used.
  • Step A′—4 is a step of etherifying the phenol of compound IV.
  • the phenolic hydrogen of compound III is extracted with an appropriate base, and then
  • R 2 , R 3 are the same as defined above.
  • potassium hydroxide, sodium hydroxide, sodium hydride, potassium hydride, carbon dioxide, etc. are used, and as the solvent, methanol is used.
  • Ethanol, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, tetrahydrofuran, dimethoxetane and the like are used.
  • Step A′—5 is a step of converting compound VI to a sulfonic ester. This step is carried out in the co-presence of bases such as triethylamine, diisopropylpyramylamine, and pyridine.
  • R is the same as defined above.
  • a solvent tetrahydrofuran, dimethoxetane, dioxane, benzene, toluene, methylene chloride, or chloroform are used, and triethylamine, diisopropylamine, etc. This can also be achieved by using a base such as pyridine or a solvent as a solvent.
  • R 6 among the compounds included in the present invention Can be produced by the method shown in Step B. Where R 2 . , R 30 and R 40 are the same as defined above.
  • Step ⁇ 'Step ⁇ ' — 1 is the step of hydrolysis of methyl ester. This step is performed by reacting with a base in a solvent such as aqueous ethanol, aqueous methanol, aqueous dioxane, or aqueous tetrahydrofuran.
  • a base an inorganic base such as sodium hydroxide, sodium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate is preferably used.
  • the reaction temperature is selected from the range of 20 ° C to 150 ° C, but usually a favorable reaction rate is obtained at room temperature.
  • the second mixed acid anhydride method has the widest application range, and most of the ester compounds of the present invention are produced by this method.
  • a carboxylic acid salt is first reacted with ethyl chlorocarbonate, bivaloyl chloride, and P-toluenesulfonic acid chloride to form a mixed acid anhydride, and then an excess amount of alcohol R 6 .
  • R 6 is the same as defined above, but not hydrogen or a cation
  • Specific examples of alcohols include, but are not limited to, methanol, ethanol, propanol, butanol, octanol, decanol, isopropanol, and 2-ethylhexanol.
  • the compound of the present invention is represented by the structural formula of an optically active substance, and this general formula is intended to represent d-form, 1-form and dl-form. Steps A′-B ′ can be applied in exactly the same way for d-, 1- and dl-forms.
  • the compound of the present invention has potent pharmacological effects such as platelet aggregation inhibitory effect, vasoconstriction inhibitory effect, bronchial muscle contraction inhibitory effect by having thromboxane A2 antagonistic effect, and is used for hypertension, myocardial infarction, angina Disease,
  • Thrombus formation after PTCA cerebral infarction, transient ischemic attack, peripheral circulatory disorder (Bajaja disease, Reino disease, Pecs-X-t disease, thrombotic thrombocytopenia Purpura, liver, kidney disorders, etc.), arteriosclerosis, platelet dysfunction associated with diabetes, retinal vascular obstruction, hyperlipidemia, lupus nephritis, migraine, tremor, bronchial asthma, allergic disease, etc.
  • the compounds of the invention can usually be administered intravenously, intravenously, intramuscularly, transdermally, subcutaneously or orally.
  • Oral or rectal administration is usually in the range of 1 zg / kgZ day to 100 mg / kgZ day in 1 to 4 divided doses per day.
  • intravenous or intravenous drip favorable results can be obtained if the dose is in the range of 1 ngZ kg, min.
  • the dose is 0.1 to 4 times a day in the range of 0.1 / g Zkg, day to 100 mgZ kgZ day.
  • the dose is selected from the above range in consideration of the patient's age, gender, condition, and the number of administrations of the drug.
  • the compounds of the present invention include starch, lactose, sucrose, glucose, microcrystalline cellulose, excipients such as certain clays, coloring agents, lubricants, binders, disintegrants, coatings. It can be administered orally in solid form.
  • the compounds of the invention may also be administered parenterally in the form of these sterile solutions and may contain other solutes, for example, sodium chloride or dalcos sufficient to make the solution isotonic. May be included.
  • the compound of the present invention has chemical structural stability, there are no difficulties in the preparation, and the above-mentioned oral preparations (tablets, powders, granules) and various injections, suppositories, ointments, lotions A wide range of administration methods such as drugs and patches can be applied.
  • IRCKBr method 3094, 3028, 2994, 2942, 1711, 1603, 1446, 1419, 1330, 1303, 1274, 1210, 1156, 1108, 1062, 1033, 1002,
  • reaction mixture was cooled to 0 ° C., 1N hydrochloric acid (92 ml) was added. Saturated saline (100 ml) was further added, and the mixture was extracted with methylene chloride (200 ml ⁇ 3). The combined organic layers were cooled to 0 ° C, and an ether solution of diazomethane was added to esterify the generated carboxylic acid. This solution is combined with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (100 ml) and a saturated saline solution (100 ml). , Dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated.
  • IR KBr method 3496, 3004, 2960, 2936, 2922, 2114, 1707, 1613,
  • IR liquid film method
  • reaction solution was neutralized with 6N hydrochloric acid (100 ml) under ice cooling, and extracted with ethyl acetate (400 ml, 200 ml ⁇ 2). The organic layers were combined, washed with saturated saline (200 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate to obtain a crude aldehyde compound.
  • residue was dissolved in anhydrous THF (100 ml), and methylmethylsulfinylmethylsulfide (FAMS0, 9.9 ml), N-benzyltrimethylammonium hydroxide (40% aqueous solution: Triton B, 4.0 ml) and refluxed for 2 hours.
  • IR Liquid film method: 2968, 2920, 1738, 1462, 1435, 1350, 1305, 1203, 1160, 1102, 1058, 998, 980, 951, 911, 880, 866, 832, 762, 721, 704, 630 , 584, 567, 516, 412cm- 1
  • IRCKBr method 3040, 2962, 2928, 1736, 1464, 1431, 1394, 13.46, 1311, 1263, 1224, 1199, 1158, 1069, 1046, 1033, 1009, 977, 977, 915, 884, 874, 841, 828, 774, 743, 721, 669, 636, 594, 580, 557, 518, 429cm- 1
  • IRCKBr method 3386, 3064, 2992, 2946, 1818, 1777, 1707, 1632, 1582, 1437, 1354, 1340, 1328, 1305, 1238, 1174, 1112, 1069, 1031, 1002, 984, 946, 899, 866, 835, 777, 723, 708, 632, 609, 592, 565, 542, 485, 455, 420cnT '
  • IRCKBr method 2956, 1717, 1638, 1454, 1336, 1305, 1280, 1243,
  • IR KBr method 3526, 2996, 2950, 2904, 2238, 2112, 1715, 1599, 1481, 1458, 1421, 1375, 1352, 1336, 1307, 1263, 1209, 1191, 1106, 1067, 1042, 1011, 971 , 953, 895, 861, 837, 787, 748, 640, 619, 592, 514, 484cnT '
  • IR liquid film method
  • Methyl benzofuran-5-butyrate is a highly polar fraction. This gave the title compound (0.57 g, 30. ⁇ ).
  • I R liquid film method: 3388, 2938, 2496, 2364, 2230, 2106, 1736, 1599,
  • I R (KBr method): 3430, 2900, 1600, 1460, 1420, 1360, 1300, 1280,
  • IR (KB r method): 2950, 1770, 1730, 1610, 1580, 1480, 1420, 1390, 1290, 1280, 1200, 1110, 1020, 1000, 960, 920, 900, 860, 840, 820, 790, 760 , 730, 640, 590, 500, 420 cm— 1
  • I R Liquid film method: 3480, 2950, 2100, 1750, 1610, 1590, 1480, 1430, 1190, 1120, 1000, 940, 880, 860, 750cm— '
  • IR liquid film method
  • I R Liquid film method: 2950, 2100, 1760, 1620, 1580, 1480, 1430, 1350,
  • I R Liquid film method: 2950, 2100, 1760, 1620, 1480, 1440, 1360, 1260,
  • IR liquid film method
  • the aqueous layer was re-extracted with methylene chloride (50 ml X2), and the combined organic layers were washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate (25 ml), water (25 ml), and saturated saline (25 ml), and anhydrous magnesium sulfate. After drying with, the mixture was concentrated. The obtained residue was separated and purified by column chromatography (silica gel: methylene chloride, Zacetonitrile 5/1) to give the title compound.
  • Hexamethylphosphoric triamide (HMPA: 5.3 ml) was added thereto, followed by dropwise addition of a solution of methyl iodide (3.8 ml) in anhydrous THF (10 ml), followed by stirring for 2 hours.
  • the reaction solution was neutralized with an aqueous solution of ammonium chloride, and then extracted with ethyl acetate (200 ml ⁇ 2).
  • the organic layers were combined, washed with water (50 ml) and brine (50 ml), 19 Dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated. The residue was separated and purified by column chromatography (silica gel: ethyl acetate Z cyclohexane 1 Z 20) to give the title compound (4.6 g, 57.15).
  • I R liquid film method: 3064, 2988, 2942, 1738, 1603, 1466, 1419, 1383,
  • IR liquid film method: 3462, 2994, 2952, 2846, 1742, 1605, 1593, 1468, 1423, 1386, 1367, 1336, 1299, 1234, 1195, 1141, 1102, 1075, 1038, 1017, 975, 940 , 911, 868, 845, 830 , 804, 758, 656 cm
  • 1 NMR 90MHz, CDC1 3, ⁇ ): 1.55 (3H, s), 1.56 (3H, s), 2.10- 2.20 (1H, m), 2.40-2.70 (1H, m), 3.60-3.90 (3H, m) , 3.77 (3H, s), 5.20-5.50 (1H, m), 6.90-7.00 (1H, m), 7.02-7.10 (1H, m)
  • IR liquid film method: 3480, 2992, 2952, 2504, 2230, 2108, 1740, 1609, 1481, 1462, 1383, 1367, 1270, 1197, 1174, 1141, 1091, 1044, 1013, 957, 932, 870 , 847, 814, 764, 737CDT 1
  • mp 103-104 ° C (recrystallized from n-hexane ethyl acetate)
  • IR liquid film method: 3260, 2954, 1771, 1620, 1595, 1493, 1448, 1392, 1352, 1323, 1309, 1294, 1220 , 1201, 1170, 1154, 1114, 1098, 1087, 1050, 1023, 998, 949, 903, 878, 864, 847, 758, 721, 690, 611, 580, 563 cm
  • the obtained mixture was extracted with methylene chloride (150 ml ⁇ 2), and the organic layer was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (150 ml), water (150 ml), and a saturated saline solution (150 ml), and then washed with magnesium sulfate. After drying, it was concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography to give the title compound (9.26 g).
  • the reaction solution was poured into water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml ⁇ 2). Match the organic eyebrows, wash with saturated saline (20 ml), and dry with sodium sulfate After drying, it was concentrated. The residue was dissolved in a mixture of water and methanol (4: l, 5 ml), sodium azide (270 mg) was added, and the mixture was refluxed for 5.5 hours under an argon atmosphere. After the reaction solution was cooled to room temperature, it was poured into water (50 ml) and extracted with ethyl acetate (30 ml ⁇ 2). The organic layers were combined, washed with brine (20 ml), dried over sodium sulfate, and concentrated. The obtained residue was purified by column chromatography (silica gel: cyclohexanenoacetate 2/1) to give the title compound (534 mg) in a yield of 88 mg.
  • IR liquid film method
  • IR (KB r method): 3516, 3252, 2976, 2956, 1721, 1599, 1481, 1456, 1437, 1408, 1390, 1365, 1313, 1290, 1274, 1220, 1199, 1178, 1151, 1127, 1096, 1073 , 1044, 1011, 965, 926 , 876, 861, 830, 793, 756, 719, 690, 623, 584, 559, 518, 422 cm one 1
  • IR (KB r method): 3520, 3268, 2942, 2904, 1729, 1597, 1450, 1307, 1278, 1201, 1154, 1091, 1062, 1023, 938, 888, 849, 804, 760, 737, 721, 694 , 623, 584, 559 cm- 1
  • the aqueous layer was re-extracted with methylene chloride (70 ml), and the combined organic layers were washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution (50 ml), water (30 ml), and a saturated saline solution (50 ml), and dried over anhydrous magnesium sulfate. , Concentrated. The residue was dissolved in methanol (80 ml), and a catalytic amount of P-toluenesulfonic acid was added. Stirred at room temperature for 2 hours.
  • I R (KBr method): 3460, 3220, 3020, 1750, 1620, 1600, 1490, 1440,
  • IR (KB r method): 3500, 3196, 2924, 1723, 1624, 1599, 1491, 1462, 1435, 1334, 1305, 1274, 1199, 1160, 1118, 1098, 1064, 973, 938, 897, 814, 727 , 708, 671, 567, 530 cm " 1
  • IR (KB r method): 3480, 3182, 1725, 1626, 1599, 1491, 1460, 1435, 1330, 1299, 1263, 1197, 1154, 1118, 1100, 1067, 1031, 975, 938, 901, 837, 804 , 770, 727, 700, 669 , 574 cm one 1
  • IR (KB r method): 3496, 3152, 2914, 1740, 1622, 1597, 1491, 1468, 1435, 1419, 1325, 1294, 1232, 1199, 1160, 1108, 1067, 1027, 1002, 975, 938, 895 , 857, 843, 785, 766, 725, 681, 671, 619, 596, 555, 536, 499, 416 cm— 1
  • IR (KB r method): 3488, 3178, 2898, 2598, 1723, 1657, 1626, 1597, 1578, 1562, 1543, 1491, 1464, 1435, 1359, 1336, 1296, 1276, 1199, 1162, 1118, 1067 , 1040, 1009, 975, 938, 901, 843, 787, 772, 727, 700, 679, 671, 644, 619, 598, 574, 534, 501, 466, 445, 433, 422 cm- 1
  • IR liquid film method: 3280, 1736, 1624, 1576, 1560, 1543, 1491, 1460, 1392, 1218, 1193, 1164, 1093, 1069, 1011, 824, 756cm " 1
  • I R (KBr method): 3502, 3274, 2924, 1744, 1620, 1597, 1570, 1493, 1444, 1386, 1330, 1294, 1241, 1203, 1164, 1112, 1056, 1009,
  • IR (KB r method): 3486, 3152, 2916, 2604, 1939, 1723, 1624, 1599, 1572, 1491, 1462, 1435, 1386, 1323, 1263, 1199, 1160, 1118, 1093, 1064, 1006, 973 , 936, 897, 841, 816, 785, 772, 733, 702, 625, 603, 557, 538, 458 cm- 1
  • IR (KB r method): 3562, 3518, 3280, 3106, 3050, 2968, 2928, 1937, 1763, 1620, 1597, 1493, 1468, 1439, 1406, 1325, 1296, 1230, 1203, 1168, 1110, 1064 , 1033, 1017, 963, 938, 895, 841, 822, 785, 758, 725, 712, 623, 598, 549, 472, 429, 410 cm— 1
  • IR (KB r method): 3500, 2234, 1769, 1657, 1618, 1562, 1491, 1462, 1435, 1402, 1342, 1284, 1228, 1203, 1164, 1114, 1031, 957, 957, 919, 849, 774, 725 , 632, 572, 516, 443, 431, 414 cm— 1
  • IR (KB r method): 3494, 3130, 2966, 2920, 1773, 1740, 1607, 1543, 1491, 1466, 1433, 1336, 1280, 1224, 1197, 1166, 1120, 1069, 1002, 969, 940, 897 , 849, 826, 787, 729, 671, 619, 590, 559, 540, 522, 472, 455, 416 cm

Landscapes

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Description

明 細 書 新規スルホ ン酸誘導体およびその医薬用途 技術分野
本発明は、 トロンボキサン A 2に起因する疾患の治療薬と して用 いられるシクロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン環を有するスルホ ン酸誘 導体に関する。 背景技術
1975年に Samuel ssonらによって発見された トロンボキサン A 2 (TX A 2 ) は強い血小板凝集作用ならびに平滑筋収縮作用を有し ている （P r o c. a t l . A c a d. S c U. S . A. 7 2巻、 2 9 9 4頁 （ 1 9 7 5年） 参照のこと。 ） 。 トロンボキサ ン A 2は、 これらの作用によって狭心症.、 心筋梗塞といった虚血性 心疾患、 脳血管障害、 気管支喘息などの疾患を発生させる一因と考 えられている。 したがって、 狭心症、 心筋梗塞といった虚血性心疾 患、 脳血管障害、 気管支喘息などの疾患の治療には トロンボキサン A 2の作用を抑制することが有効である。 トロンボキサン A 2の作 用を抑制する薬剤と して、 ト ロ ンボキサン A 2受容体拮抗薬が報告 されている （C i r c u l a t i o n, 8 1卷、 S u p p l I、 1 — 6 9 ( 1 9 9 0年） 参照のこと。 ） 。
ト ロ ンボキサン A 2受容体拮抗薬は、 ト ロ ンボキサン A 2に起因 する疾患の治療薬として注目を集めており、 高活性、 高持続性の ト ロ ンボキサン A 2受容体拮抗薬が求められている。 発明の開示
本発明者等は、 新規な構造を有する ト ロ ンボキサン A 2受容体拮 抗薬を探索した結果、 強力な ト ロ ンボキサン A 2受容体拮抗作用を 有する化合物と してシク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン環を有するス ルホンアミ ド誘導体を見出だした。 すなわち、 本発明は一般式 [I ]
Figure imgf000004_0001
〔 I〕
[式中、
R 1 は
( i ) - C 00 R (ここで R2 は （ 1 ) 水素、 （ 2 ) 薬理学 的に許容される陽イオン、 又は （ 3 ) 炭素数 1〜 1 4のアルキルを 表す） または基 ：
(ii) 0
II
- C - R 3
(ここで R3 は炭素数 1〜 4のアルキルを表す） であり ；
Aは
( i ) ( C H ) n - (ここで nは 0 3の整数を表す） (ii) C H= C H—、 または基 ：
(iii) 一 0— C一
/ \
R R
(ここで R 4 ， R は （ 1 ) 水素または （ 2 ) 炭素数 1〜 4のアル キルを表し、 R4 ， R は同一でも異なっていてもよい） であり ； Bは式 「11] 又は式 [ III] ： Re Re
I
- CH2- CH- CH- CH2-CH-CH-
I
Y— W— S02R8 Y-W-S02Rs
(II) (III)
{ し し で R 6 νά
( i ) 水素、
(ii) -OR9 (こ こで R 9 は （ 1 ) 水素、 （ 2 ) 炭素数 1 〜 4の アルキル、 （ 3 ) 炭素数 2〜 5のァシル基、 または （ 4 ) 炭素数 7 〜11のァロイル基を表わす） 、
(i i i)ノヽロゲン、
(iv) シァノ、 または
V ) 式 R i o
一 N ^ (CH2)1 (ここで 1 は 5〜 7の整数を表 し、 R ,。は水素、 フ 二ル基を表す） を表し、
Yは— （CH2)m - (ここで mは 0又は 1 を表す） であり、
Wは一 N—又は— 0—であり、
R 7
は
( i ) 水素、 または '
(ii) 炭素数 1 〜 4のアルキルであり、
R 8 は
( i ) 炭素数 1 〜14のアルキル、 または
(ii) - Z - R ,！ (ここで Zは原子価結合又は CtH2 t (こ こで t は 1 〜 5の整数） で示される直鎖又は分岐アルキレンであり、 R H はァリール基、 又はアルキル、 メ トキシ、 塩素、 臭素、 フッ素、 ョ ゥ素、 ト リ フルォロメチル、 ニ トロ、 シァノ、 フヱニルおよびフヱ ノキシからなる群から選ばれた 1〜 4個によって置換された炭素数 6〜 16のァ リ ール基を表す） である } である ]
で表わされるスルホン酸誘導体 ； 並びに該新規スルホン酸誘導体を 有効成分とする トロ ンボキサン A 2受容体拮抗薬に関する ものであ る
式 （ I ) で示される化合物のうち、
Bが式 （II) 又は式（ΠΙ' )
Re
I
CH2-CH-CH- CH: CH— CH—
I
Y-W-S02R8 Y-N-S02R8
R7
(Π) (III' )
(式中 R6 , R7 ， R8 , Yおよび Wは前記定義に同じ） で示され る化合物が好ま しく 用いられる。
中でも下記式 （ I ' ) に示されるスルホンア ミ ド誘導体および ( I〃 ) に示されるスルホン酸エステル誘導体が好ま しいものであ る
A-R,
R6 Y-N-S02R8
R7
( I ' )
(式中、 ， R6 , R7 , R8 , Αおよび Υは前記定義に同じ） P T/JP93/01339
COORe o
Figure imgf000007_0001
C I " )
[式中、
R 60は
( 1 ) 水素、
( 2 ) 薬理学的に許容される陽イオン、
( 3 ) 炭素数 1〜 1 4のアルキルであり、
R 20, R 3Qはそれぞれ、 独立に水素または炭素数 1〜 4のアルキ ルであり、
R40は— （CH2 ) n— R5。 （こ こで nは 0〜 5の整数であり、 R 5。は非置換またはアルキル、 メ 卜キシ、 塩素、 臭素、 フッ素、 ョ ゥ素、 ト リ フルォロメチル、 ニトロ、 シァノ、 フエニル、 フエノキ シの 1〜 4個によって置換されたァリールである） である]
また、 上記一般式 （ I ' ) に示されるスルホンアミ ド誘導体のう ち、
R 6 が、
( i ) 水素
(ii) — 0R2(こ こで R2 は （ 1 ) 水素、 （ 2 ) 炭素数 1〜 4のァ ルキル又は （ 3 ) ァシル基である） であり、 ' R 8 が、
( i ) 炭素数 1〜 1 4のアルキル、
(ii) - Z - R H (ここで Zは原子価結合又は C t H2, (こ こで tは 1〜 4の整数） で示される直鎖又は分岐アルキレンであり、 はフエニル基、 又はアルキル、 メ トキシ、 塩素、 臭素、 フ ッ素、 ョ ゥ素、 ト リ フルォロメチル、 ニ トロ、 シァノ、 フエニルおよびフエ ノキシからなる群から選ばれた 1 〜 4個によって置換されたフエ二 ル基を表す） 、
( i i i ) - Z - R , 2 (ここで Zは前記定義に同じであり、 R 1 2は 1 —ナフチル基、 2 —ナフチル基、 又はアルキル、 メ トキシ、 塩素、 臭素、 フ ッ素、 ヨウ素、 ト リ フルォロメチル、 ニ トロ、 シァノ、 フ ェニルおよびフヱノキシからなる群から選ばれた 1 〜 4個によって 置換された 1 一ナフチル基も しく は 2 —ナフチル基を表す） であり - R 1 , R T , Aおよび Yは前記定義に同じであるスルホンア ミ ドが 好ま しい。
R 2 が薬理学的に許容される陽イオンの場合には、 金属陽イオン、 アンモニゥム、 ア ミ ン陽イオン又は第 4級アンモニゥム陽イオンが 挙げられる。 特に好ま しい金属陽イオンはアルカ リ金属類、 例えば リチウム、 ナ ト リ ウム、 カ リ ウム及びアルカ リ土類金属、 例えばマ グネシゥム、 カルシウムから誘導される ものである。 勿論、 その他 の金属、 例えばアルミニウム、 亜鉛、 および鉄の陽イオン型も本発 明に包含される。
薬理学的に許容されるァ ミ ン陽イオンは、 第 1 級、 第 2級又は第 3級ァ ミ ンから誘導される ものである。 より好ま しいァ ミ ンの例は、 メチルァ ミ ン、 ジメチルァ ミ ン、 ト リェチルァ ミ ン、 ェチルァ ミ ン、 ジブチルア ミ ン、 ト リ イ ソプロ ピルア ミ ン、 N—メチルへキシルァ ミ ン、 デシルァ ミ ン、 ドデシルァ ミ ン、 ァ リ ルァ ミ ン、 クロチルァ ミ ン、 シク ロペンチルァ ミ ン、 ジシクロへキシルァ ミ ン、 ベンジル ァ ミ ン、 ジベンジルァ ミ ン、 ひ一フエニルェチルァ ミ ン、 S — フエ ニルェチルァ ミ ン、 エチレ ンジァ ミ ン、 ジエチレン ト リ ア ミ ン、 及 び 1 8個までの炭素原子を含有する同様な、 脂肪族、 脂環式及び複 素環式ア ミ ン類、 例えば 1 —メ チルビペリ ジン、 4 一ェチルモルホ リ ン、 1 _イ ソプロ ピルピロ リ ジン、 2 —メ チルピロ リ ジン、 4 _ ジメ チルビペラ ジン、 2 —メ チルビペリ ジンが挙げられる。 更に水 溶性又は親水性基を含有するァ ミ ン類、 例えばモノ ー、 ジーおよび ト リエタノ ールァ ミ ン、 ェチルジェチルァ ミ ン、 N—ブチルェタノ
—ルァ ミ ン、 2 —ァ ミ ノ 一 1 —ブタノ ール、 2 —ア ミ ノ ー 2 —ェチ ノレ一 1 , 3 —プロノ、。ンジオール、 ト リ ス （ヒ ドロキシメ チル） ア ミ ノ メ タ ン、 N —フエニルエタノ ールァ ミ ン、 N— ( p — t e r t — ァ ミ ノ フエ二ル） ジエタノ ールァ ミ ン、 ガラクタ ミ ン、 N —メ チル グルタ ミ ン、 N —メ チルダルコサミ ン、 エフヱ ドリ ン、 フ ヱニルェ フ リ ン、 ェビネフ リ ン、 プロカイ ン等、 更には塩基性ァ ミ ノ酸、 具 体的にはリ ジン、 アルギニンが挙げられる。
R 2 または R 8 に示される炭素数 1〜 1 4 のアルキルを表す例と しては、 直鎖または分岐鎖アルキル基であるメチル、 ェチル、 プロ ピル、 ブチル、 ペンチル、 へキシル、 ヘプチル、 ォクチル、 ノニル、 デカニル、 ゥ ンデ力ニル、 ドデシル、 イ ソプロ ピル、 s e c —ブチ ル、 t —ブチル、 i s 0—ブチル、 1 —メ チルペンチル、 4 —メチ ルペンチル、 1 ーメチルへキシル、 5 —メチルへキシル、 1 —メチ ルヘプチル、 6 —メ チルヘプチル、 1 ーメ チルォクチル、 7 —メ チ ルォクチル、 8 —メチルノニル、 9 —メ チルデカニル、 1， 1 —ジ メ チルブチル、 2， 2 —ジメ チルブチル、 1， 1 ージメ チルペンチ ル、 4， 4 —ジメ チルペンチル、 1 , 1 —ジメチルへキシル、 5， 5 —ジメ チルへキシル、 1， 1 —ジメチルヘプチル、 6， 6 —ジメ チルヘプチル、 1 , 1 ージメ チルォクチル、 1， 1 —ジメ チルノニ ル、 1， 1 —ジメ チルデカニル、 1， 1， 2， 2 —テ トラメ チルぺ ンチル、 1， 1， 3， 3 —テ トラメチルペンチル、 1， 1， 2， 2 ーテ トラメ チルへキシル、 1， 1， 3 , 3 —テ トラメチルへキシル、 2 , 2 , 3， 3 —テ トラメ チルへキシル等をあげる事ができる。 な かでも、 R 2 がアルキル基を表わす場合、 炭素原子数 1〜 4 のアル キルが好ま しく用いられる。
R 3 、 R 4 、 R 5 、 R 7 、 R 9 に示される炭素数 1〜 4 のアルキ ルを表す例と しては、 メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 プチル、 イ ソプ 口 ピル、 s e c —ブチル、 t —ブチル、 イ ソブチル等をあげる事が できる。
Aがー （ C H 2 ) n —である具体的な例と しては、 原子価結合、 メ チレン、 エチレン、 ト リ アルキレン等をあげる事ができる。 また、
Aが— 0— C — を表わす場合、 R 1 4および R 1 5は、 好ま し く は、
/ \
R 1 4 i 1 5
独立に水素またはメチル基が用いられる。
R ,。がァ リ ール基又はアルキル、 メ トキシ、 塩素、 臭素、 フ ッ素、 ヨウ素、 ト リ フルォロメ チル、 ニ ト ロ、 シァノ、 フ ヱニルおよびフ ュ ノ キシからなる群から選ばれた 1〜 4個によって置換されたァ リ ール基である具体的な例と しては、 フヱニル、 1 —ナフチル、 2 — ナフチル、 p — ト リ ノレ、 m — ト リ ノレ、 0 — ト リ ノレ、 ρ —ェチルフ エ ニル、 p —プロ ピルフ エニル、 p—ブチルフ ヱニル、 ρ—ァニシル、 m —ァニシノレ、 0 —ァニシノレ、 p — ク ロ 口フ エ二ノレ、 m— ク ロ ロ フ ェニノレ、 0 —ク ロ 口フ エニル、 p —ブロモフ エ二ノレ、 m —ブロモフ ェニル、 0 —ブロモフ エニル、 p —フルオロフ ヱニル、 m —フルォ 口フ エ二ノレ、 0 —フノレオロフ ェニノレ、 ρ — ョ 一 ドフ エ二ノレ、 m — ョ — ドフ エニル、 0 — ョ 一 ドフ エニル、 p — ト リ フノレオロメ チノレフ ェ ニル、 m — ト リ フルォロメ チルフ エニル、 0 — ト リ フルォロメ チノレ フ エ二ノレ、 p —ニ ト ロ フ エ二ノレ、 p — シァノ フ エ二ノレ、 4 — ビフ エ ニル、 p —フ エ ノ キシフ エニル、 3， 4 — ジメ チルフ エニル、 2， 4 — ジメ チノレフ エニル、 3， 4 — ジメ トキシフ エニル、 2， 4 — ジ ク ロ口フ エニル、 2， 5 —ジク ロロフ エニル、 2， 6 —ジク ロロフ ェニル、 3， 4 —ジク ロロフ エニル、 3， 5 —ジク ロロフヱニル、 2 —クロ口一 4 —フルオロフェニル、 3 —ク ロ口一 4 —メ チノレフ エ ニル、 3 —フルオロー 4 —メ チルフ ヱニル、 3 —ク ロロー 4 一フエ ノキシフ： L二ル等をあげることができる。
R ,！が 1 一ナフチル基， 2 —ナフチル基またはアルキル、 メ トキ シ、 塩素、 臭素、 フ ッ素、 ヨウ素、 ト リ フルォロメチル、 ニ トロ、 シァノ、 フ ニルおよびフ ヱノキシからなる群から選ばれた 1〜 4 個によって置換された 1 —ナフチル基も し く は 2 —ナフチル基であ る具体的な例と しては、 1 一ナフチル、 2 —ナフチル、 4 一メ チル — 1. —ナフチル、 4 —メ チルー 2 —ナフチル、 6 —メ チル一 1 —ナ フチル、 6 —メチルー 2 —ナフチル、 4 一ク ロ口一 1 —ナフチル、 4 一ク ロ口一 2 —ナフチル、 4 一フルオロー 1 一ナフチル、 4 —フ ノレオロー 2 —ナフチル、 4 —ブロモ一 1 一ナフチル、 4 —ブロモー 2 —ナフチル、 4 —ョー ド一 1 —ナフチル、 4 —ョ一 ド一 2 —ナフ チル、 4 — ト リ フルォロメ チル一 1 —ナフチル、 4 — ト リ フルォロ メチル一 2 —ナフチル、 4 —ニ トロ一 1 —ナフチル、 4 一二 トロ一 2 —ナフチル、 4 一シァノ 一 1 —ナフチル、 4 —シァノ 一 2 —ナフ チル、 4 —フエニル一 1 —ナフチル、 4 —フ エニル一 2 —ナフチル、 4 —フ エノキシ一 1 一ナフチル、 4 —フ エノキシ一 2 —ナフチル等 をあげるこ とができる。
Zに示される C , H 2 tの具体的な例と しては、 メ チレン、 メチル メ チレン、 ジメ チルメ チレン、 ェチルメ チレン、 エチレン、 1 —メ チルエチレン、 1， 2 —ジメ チルエチレン、 1， 1 —ジメ チルェチ レン、 ト リ メ チレン、 1 ーメ チル ト リ メチレン、 2 —メチル ト リ メ チレン、 テ トラメチレン等をあげるこ とができる。
前記一般式 [ I ] で表される化合物には不斉炭素が存在するが、 本発明の一般式 [ I ] で表される化合物には可能なすべての立体異 性体が含まれる。
前記一般式 [ I ] で表される化合物は、 シクロペンタ [b] ベンゾ フ ラ ン環を骨格と して命名される。
Figure imgf000012_0001
8
1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン
本発明に含まれる化合物の命名をその構造式とともに例示する
C00H
Figure imgf000012_0002
( 1 R, 2 R， 3 a S , 8 b R) — 1 一ベンゼンスルホンア ミ ド一 2— ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク 口ペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5—カルボン酸
Figure imgf000012_0003
( 1 S , 3 a S , 8 b R) — 1 — (m— ク ロ 口ベンゼンスルホ ンァ ミ ド） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸
本発明の化合物の具体的な例をこの命名法に従って列記する。 R S表示は示さないが、 各化合物には可能なすべての立体異性体が まれ O ο
1 —メ タ ンスルホンア ミ ド一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ — 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
1 —エタ ンスルホンア ミ ドー 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ — 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
1 —プロノ、。ンスルホンア ミ ド一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ド 口一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
1 —ブタンスルホンア ミ ドー 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ 一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
1 —ペンタ ンスルホンア ミ ドー 2 , 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ド 口一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
1 —へキサンスルホンア ミ ドー 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ド 口一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
1 —ヘプタ ンンスルホンア ミ ド一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢 酸、 1 —オクタンスルホンア ミ ドー 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ 酢酸、 1 —デカ ンスルホンア ミ ド一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ 酢酸、 1 —ベンゼンスルホンアミ ドー 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキ シ酢酸、 1 — ( p — トルエンスルホンアミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — (m— トルエンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 0 — トルエンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( p—メ トキシ ベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — (m—メ トキシベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 0 —メ トキシベンゼンスルホンア ミ ド） — 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( p—ク ロ口ベンゼン スルホンア ミ ド） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シ ク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — (m —ク ロ口ベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ 酢酸、 1 — ( 0—ク ロ口ベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3，
3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [b ] ベンゾフラ ン— 5 —ィルォキシ酢酸、
1 — ( p—ブロモベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — (m—ブロモベンゼンスルホンア ミ ド） — 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （ 0 —ブロモベンゼン スルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シ ク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( p —フルォロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ 卜 ラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [ b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキ シ酢酸、 1 — (m—フルォロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 0—フルォロベンゼンスルホン ア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペン タ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （ p—ョ一 ド ベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （m—ョ一 ドベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b —テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b] ベンゾフラ ン一 5 —ィ ルォキシ酢酸、 1 — ( 0—ョ一 ドベンゼンスルホンア ミ ド） — 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾ フラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （p— ト リ フルォロメチルべ ンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — (m— ト リ フルォロメチルベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( o— ト リ フルォロメ チルベンゼ ンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペン夕 [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一
( p—ニ トロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォ キシ酢酸、 1 — ( p—シァノベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （ 4 一ビフヱニルスルホンア ミ ド） - 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( p—フエノキシベン ゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H ーシク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —イノレオキシ酢酸、 1 — ( P —フエノキシベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b —テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィ ルォキシ酢酸、 1 — ( 3， 4 —ジメ チルベンゼンスルホンア ミ ド） — 2 , 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
1 一 （ 2， 4 ージメチルベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 3 , 4 —ジメ トキシベンゼンス ルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク 口ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 3， 4 ージクロ口ベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 , 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シクロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォ キシ酢酸、 1 — ( 2， 4 —ジクロロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b —テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （ 3 , 5 —ジク ロロベン ゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H —シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 ( 2， 6 —ジク ロロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 2 —ク ロロー 4 —フルォロベンゼンス ルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク 口ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 3 — ク ロ口一 4 —メ チルベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 3 —フルオロー 4 —メチルベンゼンス ルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク 口ペンタ [ b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 3 — ク ロ口一 4 一フエノキシベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 —フエニルメ タ ンスルホンア ミ ド一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 2 —フエ二ルェ夕 ンスルホンァ ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 1 —ナフタ レ ンスルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペン夕 [ b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一
( 2 —ナフタ レンスルホンア ミ ド） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シクロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ 酢酸、 2 —ヒ ドロキシー 1 一メ タンスルホンア ミ ド一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一エタンスルホンア ミ ド一 2 —ヒ ド 口キシー 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —ヒ ドロキシ一 1 —プロノ、。ンスルホンア ミ ド一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 —ブタ ンスルホンア ミ ド一 2 —ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b —テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィ ルォキシ酢酸、
2 — ヒ ドロキシー 1 —ペンタ ンスルホンア ミ ドー 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 —へキサンスルホンア ミ ド一 2 — ヒ ドロキ シ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 —ヘプタ ンスルホンア ミ ドー 2 — ヒ ドロキシ一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 —オクタ ンスルホンア ミ ド一 2， 3 , 3 a , 8 b —テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 _ィルォ キシ酢酸、 1 —デカ ンスルホンアミ ド一 2 —ヒ ドロキシ一 2， 3 : 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 —ベンゼンスルホンア ミ ド一 2 —ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン タ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —ヒ ドロキシ一 1 — ( P— トルエンスルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキ シ酢酸、 2 —ヒ ドロキシー 1 — (m— トルエンスルホンア ミ ド） — 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シクロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —ヒ ドロキシ一 1 — ( 0 — トルエンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b —テ トラ ヒ ドロ — 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —ヒ ドロキシ一 1 一 （ p—メ トキシベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —ヒ ドロキシ一 1 一 （m —メ トキシベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキ シ酢酸、 2 —ヒ ドロキシー 1 — ( 0 —メ トキシベンゼンスルホン ア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン タ [ b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( p —ク ロ口 ベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 —ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b —テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィ ルォキシ酢酸、 1 — (m—ク ロ口ベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 Η—シク ロ ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （ 0 —ク ロロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （ p—ブロモベンゼンスルホンア ミ ド） — 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
1 一 （m—ブロモベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 0—ブロモベンゼンス ルホンア ミ ド） 一 2 —ヒ ドロキシー 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [ b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢 酸、 1 — ( p—フルォロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロ キシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — (m—フルォロ ベンゼンスノレホンア ミ ド） 一 2 —ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b —テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィ ルォキシ酢酸、 1 一 （ 0 —フルォロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク 口ペン夕 [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — ヒ ドロ キシ一 1 一 （ P—ョ一 ドベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 一 （m—ョ一 ドベンゼン スルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シ ク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — ヒ ド 口キシ一 1 — ( 0 —ョ一 ドベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3，
3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —ヒ ドロキシ一 1 — ( p— ト リ フノレ ォロメ チルベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキ シ酢酸、 2 —ヒ ドロキシ一 1 ― (m— ト リ フルォロメチルベンゼ ンスルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 — ( 0 — ト リ フルォロメチルベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —ヒ ドロキシー 1 — ( p 一二トロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 , 3 , 3 a , 8 b —テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ 酢酸、 1 一 （ p—シァノベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロ キシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ
[ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （ 4 — ビフエ二 ルスルホンア ミ ド） 一 2 —ヒ ドロキシ一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキ シ酢酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 — ( p—フヱノキシベンゼンスルホ ンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロべ ンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —ヒ ドロキシ — 1 — ( 3， 4 —ジメチルベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3，
3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン— 5 —ィルォキシ酢酸、
2 — ヒ ドロキシー 1 — ( 2， 4 ージメ チルベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ド口一 1 H—シク ロペンタ
[ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —ヒ ドロキシー 1 一 （ 3， 4 —ジメ トキシベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —ヒ ドロキシー 1 — ( 3， 4 —ジク ロロべ ンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ 卜ラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン夕 [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 2 , 4 —ジク ロロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキ シ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 ー （ 3， 5 —ジク ロロべ ンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 —ヒ ドロキシー 2， 3， 3 a , 8 b - テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィノレ ォキシ酢酸、 1 ー （ 2， 6 —ジク ロロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シ ク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 2 —クロ口一 4 —フルォロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 —ヒ ドロキ シー 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( 3 —ク ロ口一 4 —メ チルベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 ーィルォキシ酢酸、 1 — ( 3 —フルオロー 4 —メチルベンゼンス ルホンア ミ ド） 一 2 —ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢 酸、 . 1 — ( 3 —ク ロ口一 4 —フエノキシベンゼンスルホンア ミ ド） — 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シ ク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — ヒ ド 口キシ一 1 —フエニルメ タ ンスルホンア ミ ドー 2 , 3， 3 a , 8 b ーテ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィ ルォキシ酢酸、 2 —ヒ ドロキシ一 1 — ( 2 —フ エニルエタ ンスル ホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロ ペンタ [ b l ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — ヒ ドロキ シ一 1 一 （ 1 一ナフ タ レ ンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b —テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィ ルォキシ酢酸、 2 —ヒ ドロキシ一 1 一 （ 2 —ナフタ レンスルホン ア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン タ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 —ベンゼンスル ホンア ミ ド一 2 —メ トキシー 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
2 —メ トキシ一 1 — ( p— トルエンスルホンア ミ ド） 一 2， 3，
3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン— 5 —ィルォキシ酢酸、
2 —メ トキシ一 1 — ( p—メ トキシベンゼンスルホンア ミ ド） ― 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベ ンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( p—クロ口ベンゼンス ルホンア ミ ド） 一 2 —メ トキシー 2， 3 , 3 a , 8 b—テ 卜ラ ヒ ド 口 一 1 H—シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
1 — ( p—ブロモベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 —メ トキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( p—フルォロベンゼンスル ホンア ミ ド） 一 2 —メ トキシ一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ — 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
1 一 （p—ョー ドベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 —メ トキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾ フラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —メ トキシ一 1 _ (p— ト リ フ ルォロメ チルベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォ キシ酢酸、 2 —メ トキシ一 1 — ( p—ニ トロベンゼンスルホンァ ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( p—シァノベ ンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 —メ トキシ一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォ キシ酢酸、 1 — ( 4 —ビフ エニルスルホンア ミ ド） 一 2 —メ トキ シ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —メ トキシ一 1 — ( p— フ エノキシベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン夕 [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキ シ酢酸、 2 —メ トキシー 1 一フ エニルメ タ ンスルホンア ミ ドー 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —メ トキシー 1 — ( 2 —フエ二 ルエタンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
2 —メ トキシ一 1 — ( 1 —ナフタ レンスルホンア ミ ド） 一 2， 3，
3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シクロペンタ [ b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —メ トキシ一 1 一 （ 2 —ナフタ レン スルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シ ク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （N —メ チルベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 —ヒ ドロキシ一 2， 3，
3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 — (N— (メ チル） フエニルメ タ ンスルホンア ミ ド） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢 酸、
2 — ヒ.ドロキシ一 1 — (N—メ チルー 2 —フエニルェタ ンスルホ ンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロべ ンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 ( (N—メ チルベンゼンスルホ ンア ミ ド） メ チル） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — ヒ ドロキシー 1 — ( (N— (メ チ ノレ） フ ヱニルメ タ ンスルホンア ミ ド） メ チル） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 — ( (N—メ チル一 2 — フ エニルエタ ンスルホンア ミ ド） メ チル） 一 2 , 3， 3 a , 8 b— テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —ィル ォキシ酢酸、 1 — ( (ベンゼンスルホンア ミ ド） メ チル） 一 2 _ ヒ ドロキシー 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロべ ンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — ヒ ドロキシ — 1 — ( (フ エニルメ タ ンスルホンア ミ ド） メ チル） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 — ( ( 2 —フ エ二 ルエタ ンスルホンア ミ ド） メ チル） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —イノレオキシ 酢酸、
1 —ベンゼンスルホンア ミ ドー 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —カルボン酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 —フ エニルメ タ ンスルホ ンァ ミ ド一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —力ルボン酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 — ( 2 —フ エニルエタ ンスルホ ンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b —テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 _カルボ ン酸、 1 ― ( (ベンゼンスルホ ンア ミ ド） メ チル） 一 2 — ヒ ドロ キシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —カルボン酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 — ( (フ ヱニルメ タ ンスルホンア ミ ド） メ チル） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —カルボン酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 一 （ （ 2 —フ ヱニルエタ ンス ルホ ンア ミ ド） メ チル） 一 2， 3， 3 a， 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン一 5 —カルボン酸、 1 — ベンゼンスルホ ンア ミ ド一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b— テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン一 5 —酢酸.
2 — ヒ ドロキシ一 1 —フ エニルメ タ ンスルホ ンア ミ ド一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン― 5 —酢酸、
2 — ヒ ドロキシ一 1 一 （ 2 —フ エニルエタ ンスルホ ンア ミ ド） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベ ンゾフラ ン一 5 —酢酸、 1 一 （ （ベンゼンスルホンア ミ ド） メ チ ル） 一 2 — ヒ ドロキシー 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H — シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —酢酸、 2 — ヒ ドロキシ - 1 - ( (フ エニルメ タ ンスルホンア ミ ド） メ チル） 一 2， 3，
3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン一 5 —酢酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 一 （ （ 2 —フ エニルエタ ンス ノレホ ンア ミ ド） メ チル） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —酢酸、 1 —ベンゼ ンスルホ ンア ミ ドー 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シ ク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 一 （ p— トルエンスルホ ンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 — ( P—メ トキシベンゼンスルホ ンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b —テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン一 5 —プ ロ ピオン酸、 1 — ( p— ク ロ 口ベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [ b] ベンゾ フ ラ ン一 5 —プロ ピオ ン酸、 1 — ( p—ブロモベンゼンスノレホ ン ア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペン タ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 — ( p—フルォロ ベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 — ( p— ョ 一 ドベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b - テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 — ( p— ト リ フルォロメ チルベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 — ( p—ニ ト ロベン ゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H — シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 — ( P— シァノベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピ オン酸、 1 — ( 4 — ビフ エニルスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 — ( p—フ エ ノ キシベンゼンスルホ ンア ミ ド） — 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオ ン酸、 1 一フ エニルメ タ ンスルホ ン ア ミ ド一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 — ( 2 —フ エニルェ タ ンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H ー シク ロペン夕 [ b] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオ ン酸、
1 一 （ 1 —ナフ タ レ ンスルホ ンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b— テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 一 （ 2 —ナフ タ レ ンスルホンア ミ ド） 一 2 , 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオ ン酸、 1 一ベンゼンスルホ ンア ミ ド一 2 — ヒ ド 口キシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 — ( p— トルエンス ノレホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸 1 — ( P—メ トキシベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ — 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 — (p—ク ロ口ベンゼンス ノレホ ンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオン酸-
1 — ( p—ブロモベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペン夕 [b] ベ ンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 一 （p—フルォロベンゼンス ルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオン酸、
1 — ( p— ョ一 ドベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 — (p— ト リ フルォロメ チル ベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2 , 3， 3 a , 8 b —テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン一 5 —プ ロ ピオン酸、 1 — (p—二 ト ロベンゼンスルホ ンア ミ ド） ー 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロべ ンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオ ン酸、 1 — ( p— シァノ ベンゼンスルホ ンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b —テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン一 5 —プ ロ ピオ ン酸、 1 — ( 4 — ビフ エニルスルホ ンアミ ド） 一 2 — ヒ ド ロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b —テ ト ラ ヒ ドロ一 1 Η— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオ ン酸、 1 一 （ p—フ エ ノ キシ ベンゼンスルホ ンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b —テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プ ロ ピオン酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 —フ エニルメ タ ンスルホ ンア ミ ド一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 — ( 2 — フ エニルエタ ンスルホ ンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオ ン酸、
1 — ( 1 —ナフ タ レ ンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシー 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 — ( 2 —ナフタ レ ンスルホ ンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシー 2， 3， 3 a， 8 b —テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H — シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオ ン酸、 1 — ( (ベンゼンスルホンア ミ ド） メ チル） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b —テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 — ( (フ エニルメ タ ンスルホ ンア ミ ド） メ チル） ー 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ — 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 — ( ( 2 —フ エニルエタ ンスルホンア ミ ド） メ チル） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 1 —ベンゼンスルホ ン ア ミ ド一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 一 （ p — トルエンスル ホ ンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロ ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 — ( p —メ トキ シベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 , 3， 3 a , 8 b —テ ト ラ ヒ ドロ 1339
— 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 — ( p— ク ロ 口ベンゼンスルホ ンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b— テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —ァク リ ル酸、 1 — ( p—ブロモベンゼンスルホ ンア ミ ド） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ド口 一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 — ( p—フルォロベンゼンスルホ ンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 一 （ p— ョ一 ドベンゼ ンスルホ ンア ミ ド） 一 2 , 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 — (p— ト リ フルォロ メ チルベンゼンスルホ ンア ミ ド） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 — (p—二 ト ロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 一 （ p— シァノベンゼンスルホンァ ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 — ( 4 ー ビフ エニルス ルホ ンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク 口ペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 一 （ p—フ エ ノ キシベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 —フ エニルメ タ ンスルホ ンア ミ ドー 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン一 5 —アタ リ ノレ 酸、
1 — ( 2 —フ エニルエタ ンスノレホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン一 5 -ァク リ ル酸、 1 — ( 1 一ナフ タ レ ンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —ァ ク リ ル酸、 1 — ( 2 —ナフ タ レ ンスルホ ンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 —ベンゼンスルホ ンア ミ ド一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロ ペンタ [ b] ベンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 _ ( p— トルェ ンスルホ ンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン一 5 —ァク リ ノレ 酸、 1 — ( p—メ トキシベンゼンスルホ ンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロ キシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 一 （ p— ク ロ 口べンゼ ンスルホ ンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシー 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —アク リ ル 酸、 1 — ( p—ブロモベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキ シ一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ァク リ ノレ酸、 1 — (p—フルォロベンゼンス ノレホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシー 2 , 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 — ( p—ョ一 ドベンゼンスルホ ンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシー 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 — ( p— ト リ フルォロ メ チルべ ンゼンスルホ ンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシー 2， 3， 3 a , 8 b— テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H— シク ロぺンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ァク リ ル酸、 1 一 （ p—ニ ト ロベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ド ロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 — ( p— シァノ ベンゼ ンスルホ ンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —ァク リ ノレ 酸、 1 — ( 4 — ビフ エニルスルホ ンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一
2 , 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベ ンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 一 （p—フ エ ノ キシベンゼンス ノレホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、
2 — ヒ ドロキシ一 1 —フ エニルメ タ ンスルホ ンア ミ ド一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —ァク リ ル酸、
2 — ヒ ドロキシ一 1 一 （ 2 —フ エニルエタ ンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベ ンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 — ( 1 一ナフ タ レ ンスルホ ンァ ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 — ( 2 —ナフ タ レンスルホンア ミ ド） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3，
3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ァク リ ル酸、 1 — ( (ベンゼンスルホンア ミ ド） メ チル） _ 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シ ク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —アク リ ル酸、 2 — ヒ ドロキ シ一 1 — ( (フ エニルメ タ ンスルホンア ミ ド） メ チル） 一 2， 3 ,
3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロぺンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —アク リ ル酸、 2 — ヒ ドロキシー 1 — ( ( 2 —フ エニルェ タ ンスルホ ンア ミ ド） メ チル） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ド ロ ー 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —アク リ ル酸、 1 一ベンゼンスルホ ンア ミ ド一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a，
8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [ b] ベンゾフ ラ ン一 5 —酪酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 一フ エニルメ タ ンスルホ ンア ミ ド一 2 , 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン一 5 —酪酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 — ( 2 —フ ヱニルェ タ ンスルホ ンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ ー 1 H —シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —酪酸、 1 — ( (ベンゼ ンスルホンア ミ ド） メ チル） 一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —酪酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 — ( (フ エニルメ タ ンスルホ ンア ミ ド） メ チル） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロ ペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —酪酸、 2 — ヒ ドロキシ一 1 一
( ( 2 —フ エニルエタ ンスルホ ンア ミ ド） メ チル） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —酪酸、 2 —ベンゼンスルホ ンア ミ ドー 1 —ヒ ドロキシ一 2， 3，
3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 —ベンゼンスルホ ンア ミ ドー 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 2 — (p— ク ロ 口ベンゼンスルホ ンァ ミ ド） 一 1 ー ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、
2 — (p— ク ロ 口ベンゼンスルホンア ミ ド） 一 2， 3， 3 a , 8 b ーテ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペン夕 [b] ベンゾフ ラ ン一 5 —ィ ルォキシ酢酸、
2 —ベンゼンスルホンア ミ ド一 1 ー ヒ ドロキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [ b] ベンゾフラ ン一 5 一力ルボン酸、 2 —ベンゼンスルホ ンア ミ ド一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾフ ラ ン一 5 —カルボン酸、 2 —ベンゼンスルホ ンア ミ ド一 1 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ド口一 1 H— シク ロペンタ [ h i ベ ンゾフラ ン一 5 —酢酸、 2 —ベンゼンスルホンア ミ ド一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —酢酸、 2 —ベンゼンスルホンア ミ ド一 1 — ヒ ドロキシ一 2 , 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 2 —ベンゼンスルホンア ミ ドー 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ド口一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸、 2 —ベンゼンスルホンア ミ ドー 1 ーヒ ドロキシー 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク 口ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ァク リノレ酸、 2 —ベンゼンス ルホンア ミ ド一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロ ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —アク リル酸、 2 —ベンゼンスル ホンア ミ ドー 1 ーヒ ドロキシ _ 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ — 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —酪酸、 2 —ベン ゼンスルホンア ミ ド一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H— シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —酪酸、 1 —ベンゼンスルホ ンア ミ ドー 2 —ク ロ口一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H —シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルーォキシ酢酸、 1 一 ベンゼンスルホンア ミ ド一 2 —ピペリ ジル一 2， 3 , 3 a , 8 b— テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィル —ォキシ酢酸、 1 一ベンゼンスルホンア ミ ドー 2 — （ 4 一フエニル ピペリ ジル） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロ ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルーォキシ酢酸、 1 —ベンゼン スルホンア ミ ド一 2 —シァノ ー 2 , 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ 一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィル一ォキシ酢酸、 およびこれらのメ チルエステル、 ェチルエステル、 プロ ピルエステ ル、 イ ソプロ ピルエステル、 ブチルエステル、 ペンチルエステル、 へキシルエステル、 ヘプチルエステル、 ォクチルエステル、 デシル エステル等をあげることができる。
本発明の式 （ 1 ' ) で表わされる具体的な例と しては、
1 — (フ エニルスルホニルォキシ） — 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキ シ酢酸、 1 — ( ( P— ト リル） スルホニルォキシ） — 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン— 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( (m— ト リル） スルホ二ルォキ シ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ
[ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( ( 0 — ト リル） スルホ二ルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一
( ( p—ェチルフエニル） スルホ二ルォキシ） — 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （ （ p—プロ ピルフヱニル） スルホニル ォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン タ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( ( p—プチ ルフ ヱニル） スルホ二ルォキシ） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢 酸、 1 — ( ( p—メ トキシフエニル） スルホニルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （ （p—ク ロ口フエニル） ス ルホニルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シ ク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 —
( (m—ク ロ口フエニル） スルホニルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 ーィルォキシ酢酸、 1 — ( ( 0 —ク ロロフヱニル） スルホニルォ キシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( ( p—ブロモ フエニル） スルホ二ルォキシ） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ド 口一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸
1 - ( ( p—フルオロフヱニル） スルホニルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （ （m—フルオロフ ェニル） スル ホニルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク 口ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( ( 0 —フルオロフェニル） スルホ二ルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b— テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィル ォキシ酢酸、 1 一 （ （ p—ョー ドフヱニル） スルホニルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( (p— ト リ フルォロ メチルフエニル） スルホ二ルォキシ） 一 2 , 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキ シ酢酸、
1 一 ( ( p—二 トロフエニル） スルホニルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( ( p—シァノ フ ヱニル） スルホ 二ルォキシ） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロ ペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( ( 4 — ビフ エ二リル） スルホ二ルォキシ） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ 酢酸、 1 — ( ( p—フ ヱノキシフヱニル） スルホニルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベ ンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 （ （ 3， 4 ージメチルフ ェニル） スルホ二ルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ 一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( ( 2， 5 —ジク ロロフエニル） スルホニノレオキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [ b] ベンゾ フラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( ( 2， 6 —ジク ロロフエ二 ル） スルホ二ルォキシ） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( ( 3， 4 —ジク ロロフ エニル） スルホニルォキシ） 一 2， 3 ; 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( ( 3， 5 —ジク ロロフ ヱニル） スルホニルォキシ） 一 2 , 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H— シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 一 ( ( 2 —ク ロロー 4 一フルオロフェニル） スルホニルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —ィルォキン酢酸、 1 — ( ( 3 —ク ロ口一 4 —メ チル フエニル） スルホニルォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ド 口一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — ( ( 1 —ナフチル） スルホニルォキシ） 一 2 , 3， 3 a , 8 b —テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン夕 [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィ ルォキシ酢酸、 1 — ( ( 2 —ナフチル） スルホニルォキシ） — 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b] ベンゾ フラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — (ベンジルスルホニルォキシ） 一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸、 1 — (フヱネチルスルホニル ォキシ） 一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペン タ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ィルォキシ酢酸およびこれらのメ チル エステル、 ェチルエステル、 プロ ピルエステル、 イ ソプロ ピルエス テル、 ペンチルエステル、 へキシルエステル、 ヘプチルエステル、 ォクチルエステル、 デシルエステル等をあげることができる。
発明に含まれる化合物のうち、 Bが一般式 （Π) 又は （III ) (式中 R6 が 0H、 R が水素、 Ϋが原子価結合である） 、 が C O OM eである化合物は工程 Aに示す方法によつて製造すること ができる。
Figure imgf000038_0001
N V
Figure imgf000038_0002
VII OO e
Figure imgf000038_0003
K OOMe
Figure imgf000038_0004
X
X A (その l ) e OMe
Figure imgf000039_0001
R8S02NH °THP RsSO OH
A その 2 )
式中、 A、 R は前記定義に同じであり、 R l 2はメチル又はェチ ルである。
工程 A— 1 は二重結合に対して、 プロモヒ ドリ ンの付加反応を行 う工程である。 本工程は化合物 I Vをジメチルスルホキシ ドー水混合 溶媒に溶かし、 N—プロモコハク酸イ ミ ド （N B S ) を作用させる ことによって実施される。
工程 A— 2 はプロモヒ ドリ ンをエポキシ化する工程である。 本ェ 程は塩基と して炭酸力 リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウム等のアルカ リを用い るこ とによって実施される。 溶媒と してメ タノ ールが用いられる。 R , 2がェチルを表す場合は、 本工程で R 1 2はメチルに変換される。 工程 A— 3 は脱臭素工程である。 本工程は酢酸力 リ ウム、 酢酸ナ ト リ ウム等のアルカ リを共存させ、 パラ ジゥム一炭素、 パラ ジウム —硫酸バリ ウム、 ラネ—ニッケル等の触媒を用いて、 常圧〜 1 0気 圧の水素雰囲気下で実施される。 Aが— C H = C H—を表す場合は、 本工程で Aは— C H 2 C H 一に変換される。 工程 A— 3で得られ る化合物 V I Iのうち Aが— C H 2 C H C H 2 —である化合物は特 開昭 5 7— 1 4 4 2 7 6 に製造法の一例が記載されている。
工程 A— 4 はエポキシ ドをアジ ドで開環する工程である。 本工程 はメ タノ ール—水混合溶媒中でアジ化ナ ト リ ゥムを還流温度で反応 させることによって実施される。 本工程では、 メチルエステルが加 水分解されてカルボン酸が生成するが、 メ タノ ール、 エタノ ール、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 酢酸ェチル等の溶媒中でジァゾメ タ ンを加え ることによってカルボン酸はメチルエステルに変換される。 工程 A ― 4で得られる化合物は 1 一アジ ド体 V I I Iと 2 —アジ ド体 I Xの混合 物と して得られる。 1 —アジ ド体 V I I Iと 2 —アジ ド体 IXは力ラムク ロマ トグラフ ィ 一 (順相シリ カゲル ： 酢酸ェチル Zシク ロへキサン 混合溶媒を展開液と して用いれば、 通常好ま しい分離が達成される。 の技術によつて分離される。
工程 A— 5 は化合物 V I I Iのアルコールをテ トラ ヒ ドロ ビラニルェ —テルで保護する工程である。 本工程は P -トルエンスルホン酸を触 媒と して 2, 3-ジヒ ドロ ピラ ンを一 7 8 °C〜室温で反応させることに より実施される。 溶媒と してエーテル、 テ トラ ヒ ドロフラ ン等が好 ま しく用いられる。
工程 A— 6 はアジ ドを還元してア ミ ンを得る工程であり、 通常の いわゆる水素添加の条件によって実施される。 すなわち、 パラ ジゥ ム—炭素、 パラ ジウム—硫酸バリ ウム、 ラネ—ニッケル等の触媒を 用いて、 常圧〜 1 0気圧の水素雰囲気下で実施される。 溶媒と して、 メ タノ ール、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ベンゼン等が用いられる。 化合 物 X Iは化合物 V Iより工程 A— 3 を省略して工程 A— 4から工程 A— 6 までと同様の一連の操作の実施によつても製造することができる。 工程 A— 7 はァ ミ ン X Iをスルホンア ミ ドへ変換する工程である。 本工程は ト リェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 ピリ ジ ン等の塩基共存下で
Figure imgf000041_0001
(式中 R 8 は前記定義に同じ）
と反応させることによつて実施される。 溶媒と しては、 テ トラ ヒ ド 口フラ ン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 塩化メ チレン、 ク ロ口ホルム等が用いられるが、 ト リェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルア ミ ン、 ピリ ジン等の塩基を溶媒と しても達 成される。 反応温度は— 7 8 °C〜 1 0 0 °Cの間から選択される。
工程 A— 8 は化合物 X I Iのテ トラ ヒ ドロビラ二ル基を除去し、 ィ匕 合物 X I I I (a) を得る工程である。 本工程はメ タノ ール、 エタノ ール、 含水テ トラ ヒ ドロフラ ン、 含水ジォキサン等の溶媒中で実施される。 触媒の酸と しては、 P -トルエンスルホン酸、 塩酸、 硫酸などが用い られる。
工程 A— 9から工程 A— 1 2まではアジ ド IXからスルホンアミ ド XVIIを製造する工程で工程 A— 5から工程 A— 8までと同様にして 実施される。 さらに、 工程 A— 1 0で得られる化合物 XVは化合物 VI より工程 A— 3を省略して工程 A— 4、 工程 A— 9， 工程 A— 1 0 と同様の一連の操作の実施によっても製造することができる。 化合 物 XIIKa) は化合物 VIIIのアルコールを保護せずに、 工程 A— 6 と 工程 A— 7 と同様の一連の操作を実施しても製造することができる ( 化合物 XVIIは化合物 IXのアルコールを保護せずに、 工程 A— 1 0 と工程 A— 1 1 と同様の一連の操作を実施しても製造することがで さ ^
本発明に含まれる化合物のうち Bが式 [II] (式中、 R7 が水素、 Yが原子価結合） 、 R , が C OOM eである化合物は工程 Bに示す 方法によつても製造することができる。
OMe
OOMe
Figure imgf000043_0001
A-COOMe
Figure imgf000043_0002
R130 NHS02R8
XI fc)
A-COOMe
Figure imgf000043_0003
Figure imgf000043_0004
工程 B 式中、 A、 R a は前記定義に同じであり、 R 13は炭素数 1〜 4の アルキルである。
工程 B _ 1 はアジ ドを還元してァ ミ ンを得る工程であり、 工程 A 一 6 と同様にして実施される。
工程 B— 2は化合物 XVI IIのァ ミ ンをスルホンア ミ ドに、 アルコ ールをスルホン酸エステルにそれぞれ変換する工程であり、 工程 A 一 7 と同様にして実施される。 工程 B— 3は適当な塩基を用いて ァジ リ ジンに閉環する工程である。 本工程は塩基と して炭酸力 リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 ジァザビシク ロウ ン デセン （D B U) 、 ジァザビシク ロノネン （D BN) 等が用いて実 施される。 溶媒と して、 メ タノ ール、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ェ一テ ル、 塩化メ チレン、 ジメチルスルホキシ ド等が用いられる。
工程 B— 4はアジリ ジンを開環して化合物 X 111(b)を得る工程で ある。 本工程はアジリ ジン X Xを酢酸中で還流することによって実 施される。 反応速度を高めるために酢酸ナ ト リ ウム、 酢酸カ リ ウム を加えることが好ま しい。
工程 B - 5は化合物 X 111(b) のァセチル基を除去する工程であ る。 本工程は化合物 X 111(b) をメ タノ ールに溶解し、 つづいて適 当な塩基を加えることによって実施される。 塩基と しては、 通常、 無水炭酸カ リ ゥム、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド、 カ リ ウムメ トキシ ドが 好ま しく用いられる。
工程 B― 4、 工程 B— 5により本発明に含まれる化合物のうち B が式 [II] 、 R , が C OOM e、 R 6 が OH又は OA c、 R 7 が水 素、 Yが原子価結合である化合物が得られる。
工程 B— 6はアジ リ ジ ン X Xを開環して化合物 X 111(c) を得る 工程である。 本工程はナ ト リ ウムアルコキシ ド （N a OR13 : R13 は炭素数 1〜 4のアルキルを表す。 ） をアルコール （R 13OH) を 溶媒と して反応させることによつて実施される。 工程 B— 6により 本発明に含まれる化合物のうち Bが式 [II] 、 R i が C OOM e、 R 6 が OR 13 (R 13は炭素数 1〜 4のアルキルを表す。 ） 、 R7 が 水素、 Yが原子価結合である化合物が得られる。
工程 B— 7はァジリ ジ ン X Xを開環して化合物 X II 1(d)を得るェ 程である。 本工程はジメチルスルホキシ ド、 へキサメチルホスホリ ック ト リアミ ド中で、 アジリ ジン X Xに水素化ホウ素ナ ト リウム、 シァン化水素化ホウ素ナ ト リウムを反応させることによつて実施さ れる。 反応温度は室温〜 1 5 0 °Cで行われるが、 5 0〜 1 0 0 °Cが 好ま しい。 工程 B— 7により、 本発明に含まれる化合物のうち Bが 式 [II] (式中'、 R6 が水素、 R7 が水素、 Yが原子価結合） 、 が C 0 OM eである化合物が得られる。
工程 B— 8は、 アジリ ジン X Xを開環して化合物 X IIKe)を得る 工程である。 本工程は、 アジリ ジンを環状 2級ァミ ンと共に加熱す ることにより実施される。 好ま しい溶媒としてはメ タノール、 エタ ノールなどが挙げられる力《、 無溶媒でアジリ ジン XXとアミ ンを加 熱しても達成される。 本発明に含まれる化合物のうち、 Bが式 [11]、 R 6 が環状ァミ ン、 R 7 が水素である化合物が工程 B— 8により得 れる。
本発明に含まれる化合物のうち Bが式 [II] (式中、 R6 が OH 又は 0 A c、 R 7 が水素、 Yが— C H 2 —） 、 R！ が C 0 OM eで ある化合物は工程 Cに示す方法によつて製造することができる。
工程 Cの出発原料 XX I は特開昭 5 8— 1 2 4 7 7 8、 特開昭 6 2— 2 6 5 2 7 9、 特願昭 6 2— 2 6 2 0 2 1、 特願平 2 - 6 4 8 7 0に製造法の一例がのべられている。 A-COOMe A-COOMe
Figure imgf000046_0001
A-COOMe
C一 2 C一 3
Figure imgf000046_0002
e
Figure imgf000046_0003
8
XIIKe ) XII I( f ) 工程 C
式中、 A、 R8 は前記定義に同じである。
工程 C— 1 は化合物 X X I のヒ ドロキシル基をメ タンスルホン酸 エステルにし、 つづいて、 置換反応によってアジ ドに変換する工程 である。 メタンスルホン酸エステル化反応は ト リエチルァ ミ ン、 ジ ィ ソプロ ピルァ ミ ン、 ピリ ジン等の塩基共存下でメ タンスルホニル クロライ ドと反応させることによつて実施される。 溶媒と しては、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ トキシェタン、 ジォキサン、 ベンゼン、 トルエン、 塩化メチレン、 ク ロ口ホルム等が用いられる。 反応温度 は一 1 0 0 °C〜 5 0 °Cの間から選択されるが、 通常、 一 5 0 °C〜室 温が好ま しい。 次の置換反応はメタノール—水混合溶媒中でアジ化 ナ ト リゥムを還流温度で反応させることによつて実施される。
工程 C— 2 はアジ ドを還元してアミ ンを得る工程であり、 工程 A - 6 と同様にして実施される。
工程 C一 3 はァミ ンをスルホンアミ ドに変換する工程であり、 ェ 程 A— 7 と同様にして実施される。
工程 C一 4 は化合物 X 111(e) のァセチル基を除去する工程であ り、 工程 B— 5 と同様にして実施される。
本発明に含まれる化合物のうち Bが式 [II] (式中、 R 6 が O H) Aが— C H = C H—、 R 1 が C 0 OM eである化合物は工程 Dに示 す方法によつて製造することができる。
Figure imgf000048_0001
R7
XXIV XXV
D一 2 D一 3
Figure imgf000048_0002
R7
XXVI
COOMe COOMe
Figure imgf000048_0003
工程 D 式中、 Y、 R 7 、 R 8 は前記定義に同じである。
工程 Dの出発原料 X X I Vは工程 Aに製造法の一例が述べられてい る。
工程 D— 1 はエステルをアルコールに還元する工程である。 本ェ 程は水素化リ チウムアルミニゥムによる還元、 あるいは銅ク ロマイ ト触媒による接触水素添加法等によつて実施される。 還元剤と して 水素化リ チウムアルミニウムを用いる場合、 溶媒と しては、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ トキシェタン、 エーテル等が用いられる。
工程 D— 2 はアルコールをアルデヒ ドに酸化する工程であり、 種 々の酸化剤がこの目的のために使用できる。 無水ク 口ム酸—ピリ ジ ン錯体、 ジメ チルスルホキシ ドージシク ロへキシルカルポジイ ミ ド、 二酸化マンガン等の酸化剤が本工程では好ま しく用いられる。
工程 D — 3 はアルデヒ ドを炭素鎖が 2つ長いな、 不飽和エステ ルに変換する工程である。 本工程はカルボアルコキシメチレン ト リ フ エニルホスホラ ン又は ト リ アルキルホスホノアセテー 卜と金属水 素化物 （水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウム等） から生成する塩を アルデヒ ド X X V Iに加えるこ とによつて実施される。 工程 D - 4 は化合物 X X V I Iのテ トラ ヒ ドロ ビラ二ル基を除去する工程であり、 工程 A— 8 と同様にして実施される。
本発明に含まれる化合物のうち Bが式 [ I I] ( R 6 が O H、 R τ が炭素数 1〜 4 のアルキル） 、 が C O O M eである化合物はェ 程 Eに示す方法によって製造することができる。 A— COOMe A— COOMe
Figure imgf000050_0001
A— COOMe
Figure imgf000050_0002
工 程 E
式中、 A、 Y、 R 8 は前記定義に同じであり、 尺 14は炭素数 1〜 4のアルキルである。
工程 Eの出発原料 X XVI IIは工程 Aに製造法の一例が述べられて いる。
工程 E— 1 は化合物 XXVIIIのア ミ ド水素をアルキル基に変換す る工程である。 本工程は適当な塩基存在下で
R 14- X
(式中、 R , 4は炭素数 1〜 4のアルキルであり、 Xはヨウ 素、 臭素または塩素を表す）
と反応させることによって実施される。 塩基と しては、 炭酸力 リ ウ ム、 炭酸ナ ト リ ウム、 リ チウムジイ ソプロ ピルア ミ ド、 ト リェチル ァ ミ ン、 水素化ナ ト リ ウム、 酸化銀等が用いられ、 溶媒と しては、 メ タノ ール、 エタノ ール、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ トキシェタ ン- ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキシ ド等が用いられる。 工程 E— 2は化合物 XXIXのテ トラ ヒ ドロ ビラ二ル基を除去する 工程であり、 工程 A— 8 と同様にして実施される。
本発明に含まれる化合物のうち Bが式 [II] 、 R , が— C (= 0) M e、 R 6 が 0H、 である化合物は工程 Fに示す方法によって製造 するこ とができる。
0 0
II II
A- COOMe A- CCH2SMe
Figure imgf000051_0001
0
II
A- C一 Me
SOzRa
Figure imgf000051_0002
工 程 F
式中、 A、 Y、 R 7 、 R 8 は前記定義に同じであり、 R l 5は OH 又は OTH Pである。
工程 Fの出発原料 X X Xは工程 Aに製造法の一例が述べられてい o
工程 F— 1 はエステル X X Xにジムシルァ二オンを付加させるェ 程である。 本工程はジメチルスルホキシドと水素化ナ ト リ ゥム等の 塩基から生成するジムシルァ二オンをテ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ ト キシェタ ン等の溶媒中でエステル X X Xに反応させることによって 実施される。
工程 F— 2は化合物 XXX Iの炭素一硫黄結合を切断する工程で ある。 本工程は還元剤と して種々の還元剤が用いられるが、 通常、 亜鉛が好ま しく用いられ、 酢酸酸性中で実施される。 溶媒と して酢 酸、 エタノ ール、 メ タノ ール等が用いられる。 本工程で、 R 15が OTH Pを表す場合は、 還元反応が起きるとともに、 テ トラ ヒ ドロ ビラニル基が除去され、 R 15は OHに変換される。
本発明に含まれる化合物のうち Bが式 [II] 、 R 1 が C OOM e . Aがー 0 C H 2 —である化合物は工程 Gに示す方法によつても製造 することができる。
Figure imgf000052_0001
COOMe
G一 2
Figure imgf000052_0002
工 程 G
式中 Y、 R6 、 R7 、 R a は前記定義に同じである, 工程 Gの出発原料 X X X IIは工程 Fに製造法の一例が述べられて いる。
工程 G— 1 はメ チルケ ト ンをァセテ— 卜に変換する工程である。 本工程は過酢酸、 m—ク ロ口過安息香酸等の過酢酸をメ チルケ ト ン X X X IIに反応させることによって実施される。 溶媒と しては、 ジ ク ロロメ タ ン、 ク ロ口ホルム等が好んで用いられる。 反応を促進す るために炭酸水素ナ ト リ ゥム等の塩基を加えてもよい。 工程 G— 2はァセテ— トを加水分解してフ ヱノ —ルに変換する工程である。 本工程は化合物 XXXIIIをメ タノールに溶解し、 つづいて適当な 塩基を加え、 一 3 0 °C〜 7 0 °Cで実施されるが、 通常 0 °C〜室温で 好ま しい結果が得られる。 塩基と しては、 炭酸力 リ ウム、 ナ ト リ ウ ムメ トキシ ド、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥムが好んで用いら れる。
工程 G— 3は化合物 XX XIVのフヱノ ールをエーテル化する工程 である。 本工程は適当な塩基で化合物 X X X IVのフエノ ール性水素 を引き抜き、 つづいてブロモ酢酸メチルと反応させることによって 実施される。 塩基と しては、 水酸化カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リゥム、 炭酸力 リ ゥム等が用いられ、 溶媒と しては、 メ タノ ール、 エタノ ール、 ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ トキシェタン等 が用いられる。
本発明に含まれる化合物のうち化合物 X III(a)〜X III(j)のジァ ステレオマーは種々の方法で製造することができるが、 一例と して 工程 Hに示す方法で製造することができる。 A-COORi 2 A-COOR, 2
Figure imgf000054_0001
IV XXXV
A-COOMe
H一 2 H— 3
Figure imgf000054_0002
A-COOMe A-COOMe
Figure imgf000054_0003
XIII (k) 工程 H 式中、 A， R は前記定義に同じであり、 R 16は水素又は 0R17 (ここで R 17は炭素数 1〜 4のアルキル又はァセチルを表す） 、 R 12 はメチル又はェチルである。
工程 H— 1 は化合物 IVの二重結合をェポ—キシ化する工程である。 本工程は過酢酸、 過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸等の過酸を用 いて実施される。 溶媒と しては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等が 好んで用いられる。 本工程においては、 エポキシ ドの酸素とベンゾ フラ ン環が トラ ンス配置にあるェポキシ ド XXXVが得られる。
工程 Η— 2 は脱臭素化し、 つづいてエポキシ ドをアジ ドで開環す る工程であり、 工程 Α— 3、 工程 A— 4 と同様の一連の操作によつ て実施される。
工程 H— 3 は化合物 XXXVI のアジ ドをァミ ンに還元し、 得られた ァ ミ ノアルコールのア ミ ンをスルホンア ミ ドに、 アルコールをスル ホン酸エステルに変換し、 つづいて塩基存在下でァジリ ジンに開環 して化合物 XXXVIIを得る工程である。 本工程は工程 A— 6， A - 7 , B - 3 と同様の一連の操作によつて実施される。
工程 H— 4 は化合物 XXXVIIのァジリ ジン環を開環する工程であり、 工程 B - 4又は工程 B— 6又は工程 B— 7 と同様にして実施される c 化合物 XXXVIIを工程 B - 4 と同様に実施して得られる化合物 XIII (K)(R 16は OAc である。 ） を工程 B - と同様にしてァセチル基 を除去することによって化合物 ΧΙΠ (K)(R 16は 0Hである。 ） を製 造することができる。
本発明に含まれる化合物のうち Bが式 [II] 、 R , が C00Hである 化合物は工程 I に示す方法によって製造することができる。
Figure imgf000056_0001
A-COOMe A-COOH
02R8
Figure imgf000056_0002
I
R7
XXXVHKb ) XXXIXCb ) 工程 I 式中、 A， Y, R6 , R7 , R 8 は前記定義に同じである。
工程 I 一 1 はメチルエステルの加水分解の工程である。 本工程は含 水エタノ ール、 含水メ タノール、 含水ジォキサン、 含水テ トラ ヒ ド 口フラ ン等の溶媒中で塩基と反応させることによって実施される。 塩基と しては、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化カ リ ウム、 炭酸ナ ト リ ウ ム、 炭酸カ リ ウムのような無機塩基が好ま しく用いられる。 反応温 度は— 20°C〜 150°Cの範囲から選択されるが、 通常、 室温で好ま し い反応速度が得られる。 工程 I 一 2は工程 I — 1 と同様にして実施 れ 。.
本発明に含まれる化合物のうち Bが式 [III]、 R , が C00Hである 化合物は化合物 I (Bは式 [III]、 R , は COOMe である。 ） を用い て工程 I 一 1 と同様に実施することによって製造することができる。 工程 A、 工程 Hの化合物 I Vは特開昭 57— 144277に製造法の一例が 述べられているが、 工程 Jに示す方法によつても製造することがで さる。
R ,
Figure imgf000057_0001
XXXXV 工程 J 式中、 R 4 は前記定義に同じで、 R , 2はメチル又はェチルで、 R は炭素数 1 〜 4のアルキルである。
工程 Jの出発原料 ΠΧΧは特開昭 57— 144277にその製造法の一例が 述べられている。
工程 J 一 1 は化合物 XXXXの臭素をホルミル基に置換する工程であ る。 本工程は適当な塩基を用いて酸素のオル ト位の臭素を引き抜き 相当するフ ヱニルァニオンと し、 つづいてジメ チルホルムア ミ ドを 反応させることによつて実施される。 臭素を引き抜く ための塩基と しては、 ブチルリ チウム、 フエニルリ チウム、 シク ロへキシルマグ ネシゥムク 口 リ ド等が用いられる。 溶媒と しては、 テ トラ ヒ ドロフ ラ ン、 ジメ トキシェタ ンなどが用いられ、 _ 78°C〜 100°Cで引き抜 き反応を行い、 ホルミル化は 0 °C〜50°Cで実施される。
工程 J 一 2 は化合物 XXXX I のホルミル基を炭素鎖が 1 つ長いエス テルに変換する工程である。 本工程は適当な塩基存在下でメ チルメ チルスルフィエルメ チルスルフィ ド（FAMS0) を付加させ、 つづいて 酸処理によつてエステルを製造する工程である。 最初の付加反応は テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ トキシェタ ン等の溶媒中で N—ベンジル ト リ メチルア ミ ン等を塩基と して用いて実施される。 酸処理はメ タ ノール、 エタノール等の溶媒中で塩酸、 硫酸を用いて実施される。 工程 J 一 3 はアルデヒ ドを炭素鎖が 2つ長い ， 3不飽和エステ ルに変換する工程であり、 工程 D— 3 と同様にして実施される。 工程 J 一 4 は化合物 XXXXの臭素を水酸基に置換する工程である。 本工程は工程 J 一 1 と同様にして酸素のオル ト位の臭素を引き抜き、 相当するフヱニルァニオンと し、 つづいてホウ酸 ト リ メチルで処理 してァ リ ールポロ ン酸誘導体に導き、 さ らに過酸化水素で酸化する ことによって実施される。 本工程は相当するフヱニルァニオンを酸 素、 過安息香酸 t 一プチル、 t —プチルヒ ドロペルォキシ ド、 五酸 化モリブデン Zピリ ジン Z HMPA錯体で酸化するこ とによつても実施 できる。
工程 J — 5 は化合物 XXXX I Vのフヱノールをエーテル化する工程で ある。 本工程は適当な塩基で化合物 XXXX I Vのフェノール性水素を引 き抜き、 つづいて
Br
R 4 CHCOOR 1 2
(式中、 R 4 は前記定義と同じであり、 R 1 2はメ チルまたはェチル を表す） と反応させることによって実施される。 塩基と しては、 水 酸化力 リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化力 リ ゥム、 炭酸カ リ ウム等が用いられ、 溶媒と しては、 メ タノール、 ェ 夕ノール、 ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ トキシェタ ン等が用いられる。
工程 J— 6 はエステルの 位にアルキル基を導入する工程である c 本工程は適当な塩基によつてエステルの 位の水素を引き抜き、 つ づいて
K 1 8― A
(式中、 R , 8は炭素数 1 〜 4 のアルキルであり、 Xはヨウ素、 臭素又は塩素を表す）
を反応させることによつて実施される。 塩基と しては、 ナ ト リ ウム ア ミ ド、 リ チウムア ミ ド、 リチウムジイ ソプロ ピルア ミ ド等が用い られる。 溶媒はテ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ トキシェタ ンが好んで用 いられる。
本発明の化合物のうち R , 力 C00R 2 で R 2 が水素又は陽イオンで ない場合、 すなわちエステル残基である場合の化合物は、 相当する R 2 が水素であるカルボン酸をエステル化することによって製造す ることができる。 エステル化方法は種々知られているが、 ジァゾァ ルカ ンを作用させる方法、 混合酸無水物法等が本発明化合物の製造 には特に好ま しく用いられる。 ジァゾアル力 ンを用いる方法では力 ルボン酸とジァゾアル力 ンとを溶媒中で接触させる事により、 容易 に目的物を得る事ができる。 ジァゾアル力 ンと してはジァゾメ タ ン、 ジァゾェタ ン、 ジァゾプロパン、 ジァゾデカ ン等をあげる事ができ るが、 勿論これらに限定されない。 第二の混合酸無水物法は最も適 用範囲が広く本発明のエステル化合物は大半はこの方法によって製 造される。 この方法はまずカルボン酸の塩にクロ口炭酸ェチル、 塩 化ビバロイル、 p — トルエンスルホン酸塩化物を反応させ混合酸無 水物を生成させ、 ついで過剰量のアルコール R ' 20H ( R ' 2 は炭 素数 1〜14のアルキル） を加えて加熱すればよい。 アルコールの具 体例をあげると、 メ タノール、 エタノール、 プロパノール、 ブタノ ール、 ォクタノール、 デカノール、 イ ソプロパノ ール、 2 —ェチル へキサノール等をあげる事ができるがこれに限定される事はない。 工程 A〜 Jの化合物は光学活性体の構造式をもって示されている が、 この構造式は d体、 1体及び d l体を表わすものとする。 工程 A 〜 Jは d体、 1体及び d l体について全く同様に適用できるものであ る o
光学活性体の製造例の詳細が参考例 38〜43、 実施例 67〜74に述べ てある。 参考例 38， 39の原料は特開昭 58— 124778、 特開昭 59— 161371 にその製造法の一例が述べてある。
工程 A〜Hを d l体で実施した場合、 ラセミ体で得られる一般式
[ I ] で表される化合物は光学活性のカラムクロマ トグラフィ ーの 技術によって容易にその d体、 1体に分離できる。
一般式 （ I ) において Bが式 （I I ) を表わし、 Wが— 0—である 化合物は、 Bが式 （I I ' ) ：
R e
一 CH 2— CH— CH - 0H
で表わされる化合物と、 次の式 ： R^SOaCl
(式中 R4 は前記の意味を有する）
により表わされる化合物との反応により製造することができる。 式 （ I ' ) で表わされる化合物の製造は特に、 次の様にして製造 することができる。
式 （ I ' ) の化合物のうち、 R 6。がメチル （Me) である化合物は 工程 A' に示す方法によって製造することができる。 式中、 R20，
R so, R 4。は前記定義に同じである。
Figure imgf000061_0001
Figure imgf000061_0002
νπ
工程 A ' 工程 A ' — 1 は化合物 IIの二重結合をエポキシ化する工程である 本工程は過酢酸、 過安息香酸、 m—クロ口過安息香酸等の過酸を用 いて実施される。 溶媒と しては、 塩化メチレン、 クロ口ホルム等が 好んで用いられる。 本工程においては、 エポキシ ドの酸素とベンゾ フラ ン環が トラ ンス配置にあるエポキシ ド III が得られる。
工程 A ' — 2 は脱臭素工程である。 本工程は酢酸カ リ ウム、 酢酸 ナ ト リ ウム等のアルカ リを共存させ、 パラ ジウム—炭素、 パラ ジゥ ム—硫酸バリ ウム、 ラネーニッケル等の触媒を用いて、 常圧〜 10気 圧の水素雰囲気下で実施される。
工程 A ' — 3 はエポキシ ドを開環してアルコールに還元する工程 である。 還元剤と しては種々のヒ ドリ ド試薬、 例えば、 水素化アル ミニゥムリ チウム、 水素化ホウ素リ チウム、 水素化ビスメ トキシェ トキアルミニウムナ ト リ ウム、 水素化ジイ ソブチルアルミニウム、 水素化アル ミニゥム等が用いられる。
工程 A ' — 4 は化合物 IVのフヱノールをエーテル化する工程であ る。 本工程は適当な塩基で化合物 III のフエノール性水素を引き抜 き、 つづいて
R
Br- C- COO e
R
(式中、 R 2。， R 3。は前記定義に同じ） と反応させることによって 実施される。 塩基と しては、 水酸化カ リ ウム、 水酸化ナ ト リ ウム、 水素化ナ ト リ ウム、 水素化カ リ ウム、 炭酸力 リ ゥム等が用いられ、 溶媒と しては、 メ タノール、 エタノール、 ジメチルホルムア ミ ド、 ジメチルスルホキシ ド、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ トキシェタ ン等 が用いられる。
工程 A ' — 5 は化合物 VIをスルホン酸エステルへ変換する工程で ある。 本工程は ト リエチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 ピリ ジン等の塩基共存下で
R4 oS02Cl
(式中 R は前記定義に同じ） と反応させることによって実施され る。 溶媒と しては、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジメ トキシェタ ン、 ジォ キサン、 ベンゼン、 トルエン、 塩化メ チレン、 ク ロ口ホルム等が用 いられる力く、 ト リェチルァ ミ ン、 ジイ ソプロ ピルェチルァ ミ ン、 ピ リ ジン等の塩基を溶媒と しても達成される。
本発明に含まれる化合物のうち R 6。が水素である化合物は工程 B に示す方法によって製造することができる。 式中、 R 2。， R 3 0 , R 4 0 は前記定義に同じである。
Figure imgf000063_0001
工程 Β ' 工程 Β ' — 1 はメチルエステルの加水分解の工程である。 本工程 は含水エタノール、 含水メ タノール、 含水ジォキサン、 含水テ トラ ヒ ドロフラ ン等の溶媒中で塩基と反応させることによって実施され る。 塩基と しては、 水酸化ナ ト リ ウム、 水酸化力 リ ゥム、 炭酸ナ ト リ ウム、 炭酸カ リ ウムのような無機塩基が好ま しく用いられる。 反 応温度は一 20°C〜 150°Cの範囲から選択されるが、 通常、 室温で好 ま しい反応速度が得られる。
工程 A ' の化合物 I Iは特願平 4 一 249288に製造法の一例が述べら れている。 本発明の化合物のうち R , が水素又は陽イオンでない場 合、 すなわちエステル残基である場合の化合物は、 相当する が 水素であるカルボン酸をエステル化することによって製造すること ができる。 エステル化方法は種々知られているが、 ジァゾアルカン を作用させる方法、 混合酸無水物法等が本発明化合物の製造には特 に好ま しく用いられる。 ジァゾアル力ンを用いる方法ではカルボン 酸とジァゾアル力ンとを溶媒中で接触させる事により、 容易に目的 物を得る事ができる。 ジァゾアルカンと してはジァゾメ タン、 ジァ ゾェタン、 ジァゾプロパン、 ジァゾデカン等をあげる事ができるが, 勿論これらに限定されない。 第二の混合酸無水物法は最も適用範囲 が広く本発明のエステル化合物は大半はこの方法によつて製造され る。 この方法はまずカルボン酸の塩にクロ口炭酸ェチル、 塩化ビバ ロイル、 P — トルエンスルホン酸塩化物を反応させ混合酸無水物を 生成させ、 ついで過剰量のアルコール R 6。0H ( R 6。は前記定義に同 じ、 但し、 水素、 陽イオンではない。 ） を加えて加熱すればよい。 アルコールの具体例をあげると、 メタノール、 エタノール、 プロパ ノール、 ブタノール、 ォクタノール、 デカノール、 イソプロパノー ル、 2 —ェチルへキサノ一ル等をあげる事ができるがこれに限定さ れる事はない。
本発明の化合物は光学活性体の構造式をもって示されているが、 この一般式は d体、 1体及び d l体を表わすものとする。 工程 A ' 〜 B ' は d体、 1体及び d l体について全く同様に適用できるものであ o
工程 Α ' 〜Β ' を d l体で実施した場合、 ラセミ体で得られる一般 式 [ I ] で表される化合物は光学活性のカラムクロマ トグラフィ ー の技術によって容易にその d体、 1体に分離できる。
本発明の化合物は トロンボキサン A 2拮抗作用を持つことにより 強力な血小板凝集抑制作用、 血管収縮抑制作用、 気管支筋収縮抑制 作用等の薬理作用を有しており、 高血圧症、 心筋梗塞、 狭心症、
PTCA後の血栓形成、 脳梗塞、 一過性脳虚血発作、 末梢循環障害 （バ ャ一ジャ一氏病、 レイノ一病、 ペーチ X ッ ト病、 血栓性血小板減少 性紫斑症、 肝、 腎障害等） 、 動脈硬化症、 糖尿病に併発する血小板 機能障害、 網膜血管閉塞症、 高脂血症、 ループス腎炎、 片頭痛、 振 動病、 気管支喘息、 アレルギー性疾患等の治療と予防に有効である この目的のためには、 通常静脈注射、 動注、 筋注、 経皮、 皮下又 は経口で本発明の化合物が投与できる。 通常経口又は直腸投与の際 には 1 z g / kgZ日〜 l OOmg/ kgZ日の範囲で 1 日 1 〜 4回にわけ て投与される。 点滴静注又は動注の場合には 1 ngZ kg,分〜 100 g Z kgZ分の範囲で投与すれば好ま しい結果が得られる。 通常の 静注、 筋注、 皮下注の場合には 0. 1 / g Zkg,日〜 l OOmgZ kgZ日 の範囲で 1 日 1 〜 4回にわけて投与する。 これらの投与の場合、 そ の投与量は上記の範囲から患者の年令、 性別、 状態及び薬剤の投与 回数等を考慮して選択される。
本発明の化合物は、 澱粉、 乳糖、 白糖、 ブドウ糖、 微結晶セル口 ース、 ある種の粘土のような賦形剤、 着色剤、 滑沢剤、 結合剤、 崩 壊剤、 被覆剤を含む固形物の形で経口投与できる。 又本発明の化合 物は、 これらの殺菌溶液の形で非経口的に投与してもよく、 また他 の溶質、 たとえば液を等張するに十分な塩化ナ ト リ ウム又はダルコ —ス等を含んでいてもよい。 本発明の化合物は化学構造上の安定性 を有しているため、 製剤上の難点はなく、 上記経口用の製剤 （錠剤、 散剤、 顆粒剤） および各種注射剤、 坐剤、 軟膏、 ローショ ン剤、 貼 付剤等幅広い投与法を応用できる。 実施例
以下、 本発明を実施例を挙げてさ らに具体的に説明する。 参考例 1
(1SR， 2RS， 3aSR, 8bRS) — 7 —ブロモ一 1 , 2 —エポキシ一 2 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 Η—シク ロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —カルボン酸メチルエステル （ 1 )
Figure imgf000066_0001
特開昭 57— 144277号公報記載の方法で製造した （3aSR， 8bSR) 一 7 —ブロモ一 3 a， 8 b—ジヒ ドロー 3 H—シク ロペンタ [b ] ベ ンゾフラ ン一 5 —カルボン酸メチルエステル （12g ) を DMS0—水 (18： 1 ) 150ml に溶解し、 0 °Cで N—プロモコハク酸イ ミ ド（NBS, 10.2g) を加え、 1 時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液（15ml)水（80ml)を加え、 酢酸ェチル（300ml， 100ml)で 抽出した。 有機層を水（100ml X 2 ) 、 飽和食塩水（100ml) で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を無水 THF(100ml)、 無水メ タノ ール（100ml) に溶かし、 炭酸カ リ ウム（8.3g ) を加え、 室温で終夜攪拌した。 反応混合物に塩化アンモニヴム水溶液 （ 8 g を水 300ml に溶かした溶液） を加え、 THF 、 メ タノ ールを留去した c 残渣を塩化メチレン（300ml， 100ml)で抽出し、 有機層を飽和食塩水 (100ml) で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた残 渣をカラムク ロマ トグラフ ィ ー （シリ カゲル ： 酢酸ェチル Zシク ロ へキサン 8 Z 1 ) で精製すると表題化合物 （10.4g， 82%) が得 られた。.
mp： 175.5- 176.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
IRCKBr法） ： 3094， 3028, 2994, 2942, 1711, 1603， 1446, 1419, 1330， 1303, 1274, 1210, 1156， 1108， 1062， 1033， 1002,
978, 953， 884, 845， 824， 783, 712, 644， 619, 532， 437cm" N ROOMHz, CDCla, δ ) : 2.16- 2.35(1H， m)， 2.52(1H, d， J =
16.3Hz)， 3.87(3H, s)， 3.65- 3.95(3H， m), 5.40-5.60(1H, m)， 7.50- 7.55(1H， m)， 7.85-7.95(1H, m)
MASS (EI法、 mZ e ) ： 310(M+ )
参考例 2
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS) — 1 —アジ ド一 2 —ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a， 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —カルボン酸メチルエステル （ 2 )
Figure imgf000067_0001
(1SR， 2RS, 3aSR， 8bRS) — 7 —ブロモ— 1 ， 2 —エポキシ— 2 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロー 1 Η—シク ロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —カルボン酸メチルエステル （ 1 ) (9.4g) をメ タノ一 ル（300ml) に溶解し、 10%パラ ジウム活性炭（800mg) 、 酢酸ナ ト リ ゥム（3.7g ) を加え水素雰囲気下、 室温で 3時間攪拌し、 反応混合 物を濾過後濃縮した。 得られた残渣をメタノール（200ml) に溶かし た溶液をアジ化ナ ト リ ウム（5.9 g) 水溶液（40ml)に加え、 24時間還 流させた。 反応混合物を 0 °Cに冷却し、 1規定の塩酸（92ml)を加え. さらに飽和食塩水（100ml) を加えて、 塩化メチレン（200ml X 3 ) で 抽出した。 有機層を合わせて 0 °Cに冷却し、 ジァゾメ タ ンのエーテ ル溶液を加えて、 生成したカルボン酸をエステル化した。 この溶液 を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液（100ml) と、 飽和食塩水（100ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣 をカラムク ロマ トグラフィ 一 （シ リカゲル ： 酢酸ェチル zシク 口へ キサン 1ノ 8 — 1 Z 4 ) で分離精製すると、 低極性の留分と して (1SR, 2SR, 3aSR, 8bRS) — 2 —アジ ド一 1 — ヒ ドロキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン— 5 —カルボン酸メチルエステルが、 高極性の留分と して表題化 合物 （2.55g， 30.6%) が得られた。
mp： 150.5— 151.5 °C (酢酸ェチルより再結晶）
IR KBr法） ： 3496， 3004， 2960, 2936， 2922, 2114， 1707, 1613，
1454， 1325, 1257， 1222, 1185， 1141， 1087， 1056， 1035， 1013, 982， 959， 932， 876, 851， 828, 810， 789, 754, 692， 650, 617, 491cm-'
NMROOMHz, CDCls, δ ) ： 1.90-2.10(1H, m)， 2.28-2.60(1H, m), 3.60-4.00(2H, m), 3.88(3H, s)， 4.10- 4.30 (1H， m),
5.30-5.55(1H, m), 6.92(1H, s， J = 7.7Hz), 7.25-7.50
(1H, m)， 7.70-7.85(1H, m)
MASS (EI法、 m e ) ： 275(M+ )
参考例 3
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS) — 1 一アジ ドー 2 —テ トラ ヒ ドロ ビラ ニルォキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロべ ンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —カルボン酸メチルエステル （ 3 )
THP
Figure imgf000068_0001
( IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS) 一 1 一アジ ドー 2 — ヒ ドロキシ一 2 , 3， 3 a， 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン— 5 —カルボン酸メ チルエステル （ 2 ) (2.5g ) を無水 THF (40ml)に溶かし、 触媒量の p— トルエンスルホン酸と 2， 3 —ジヒ ドロピラ ン（1.64ml)を加え、 室温で 16時間攪拌した。 反応混合物に 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液（50ml)を加え、 酢酸ェチル（150ml， 100ml)で抽出し、 有機層あわせて水（50ml)、 飽和食塩水（50ml)で洗 い、 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をカラムク 口マ トグラフィ ー （シリ カゲル ： 酢酸ェチル /シク ロへキサン 1 10) で精製すると表題化合物（3.2g， 98%) が得られた。
IR (液膜法） ： 2950， 2875， 2854, 2666， 2494, 2232， 2109,
1717, 1609, 1452， 1354， 1325, 1294, 1272, 1214, 1189， 1137, 1077， 1036， 1006, 965， 938， 913, 870， 816， 758, 694， 617cm-1
NMR(400Hz， CDCla, δ ) ： 1.10-1.55(6Η， m), 2.20-2.35(1Η， m), 2, 45, 2.57(1Η, ddd, J = 5.5, 7.3， 14.7Hz), 3.40-3.50
(1H， m), 3.61-3.65， 3.78-3.82(1H, m), 3.67，、 3.71 (1H， dd， J=4.3， 8.5Hz), 3.88， 3.89(3H， s)， 3.90， 4.00(1H, t， J = 4.3Hz), 4.07, 4.20(1H， q, J = 5.5Hz), 4.60- 4.70(1H， m), 5.40(1H， ddd, J = 3.6, 7.3， 9.1Hz), 6.88- 6.91 (1H, m)， 7.37-7.42(1H, m)， 7.73-7.77(1H, m)
MASS (EI法、 m/ e ) ： 359(M+ )
参考例 4
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS) 一 1 —ベンゼンスルホンア ミ ドー 2 — テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシー 2 , 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ 一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —カルボン酸メ チル エステル （ 4 )
THP
Figure imgf000070_0001
( IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS) — 1 —アジ ドー 2 —テ トラ ヒ ドロ ビラ ニルォキシー 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロべ ンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —カルボン酸メチルエステル （ 3 )
(1.63g ) をメ タノール（20ml)に溶かし、 10%パラジウム活性炭
(160mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合 物を濾過し、 濾液を濃縮した。 得られた残渣を塩化メチレン（12ml) に溶かし、 ト リェチルァ ミ ン（2.52ml)およびベンゼンスルホニルク 口 リ ド（1.16ml)を加えて、 室温で 1 時間攪拌した。 反応液に氷冷下、
1規定塩酸（13.6ml)、 水（10ml)を加え、 酢酸ェチル（60ml， 20ml)で 抽出した。 有機層をあわせて、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液（20ml). 水 （20ml x 2 ) 、 飽和食塩水（20ml)で洗い、 濃縮した。 得られた残 渣を、 カラムクロマ トグラフ ィ ー （シリ カゲル ： 酢酸ェチル シク 口へキサン） で精製すると、 表題化合物 （1.91 g) が収率 89%で得 られた。
IR (液膜法） ： 3264, 2952, 1711， 1611, 1452, 1325， 1278,
1214， 1164, 1071, 1036, 1007, 973， 913, 870， 756, 731, 690， 646cm—1 N ROOMHz, CDCU, δ ) : 0.7- 2.2(8H， m), 3.2- 4.5(6H， m), 3.86(3H, s)， 5.2- 5.8(2H， m), 6.7-7.0(1H, m), 7.2-8.0 (7H, m)
MASS (EI法、 m/ e ) ： 473(M+ )
参考例 5
(3aSR， 8bSR) — 7 —ブロモ— 3 a， 8 b—ジヒ ドロ一 5 — ( 2 —メチルスルフィ二ルー 2 —メ チルチオェテニル） ― 3 H—シク 口 ペンタ [b ] ベンゾフラ ン （ 5 )
Figure imgf000071_0001
特開昭 57— 144277号公報記載の方法で製造した （3aSR, 8bSR) 一 5， 7 —ジブロモ一 3 a， 8 b—ジヒ ドロ一 3 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン （20g) を無水 THF(80ml) に溶かし、 アルゴン 下でシク ロへキシルマグネシウムク ロ リ ドの THF溶液 （1.90N, 40 ml, 76mmol) を加えて、 40°Cで 2時間攪拌した。 この反応溶液を室 温に戻して、 N， N—ジメチルホルムア ミ ド（DMF, 14.6ml) を滴下 し、 1 時間攪拌した。 反応液は氷冷下 6規定の塩酸（100ml) で中和 し、 酢酸ェチル （400ml, 200ml X 2 ) で抽出した。 有機層を合わせ て飽和食塩水（200ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 アルデヒ ド体の粗精製物を得た。 次に残渣を無水 THF(lOOml)に溶か し、 メチルメ チルスルフィ二ルメ チルスルフ ィ ド（FAMS0, 9.9ml), N—ベンジル ト リ メ チルアンモニゥムハイ ドロォキシ ド （40%水溶 液 ： Triton B， 4.0ml)を加え、 2時間還流した。 反応液に水（100ml) を加え、 THFを留去した。 残渣を酢酸ェチル（150ml X 2 ) で抽出し、 水（50ml)食塩水（50ml)で洗浄した後に、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥して、 濃縮した。 残渣をカラムクロマ トグラフ ィ ー （シ リ カゲル ： 酢酸ェチル /シク ロへキサン 1 /20) で精製すると表題化合物 (14.7g , 63%) が得られた。
IR (液膜法） ： 3464, 3064， 3000, 2924, 2838， 2114, 1713,
1591, 1441, 1354, 1325, 1299, 1270, 1247, 1187, 1065， 998, 980， 948， 909, 878， 833， 775, 748， 714, 669cm一 1 NMROOMHz, CDCls, δ ) ： 2.34(3H， s), 2.75(3H， s)， 2.80-2.95 (2H, m), 4.30-4.50(1H, m), 5.40- 5.60(1H， m), 5.60-5.90 (2H， m), 7.29- 7.32(1H， d)， 7.70(1H, s)， 8.20- 8.25 (1H， m) MASS (EI法、 mZ e ) ： 370(M+ )
参考例 6
(3aSR, 8bSR) — 7 —プロモー 3 a， 8 b—ジヒ ドロ一 3 H—シ ク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —酢酸メチルエステル （ 6 )
Figure imgf000072_0001
(3aSR, 8bSR) 一 7 —ブロモ一 3 a， 8 b—ジヒ ドロー 5 — ( 2 —メ チルスルフィニル一 2 —メチルチオェテニル） 一 3 H—シク 口 ペンタ [b ] ベンゾフラ ン （ 5 ) (14.6g ) をメ タノール（400ml) に溶かし氷冷下で 5.24規定の塩酸メ タノール溶液を（56ml)加えて 2 時間攪拌した。 反応液に飽和炭酸水素ナ ト リ ウム溶液を加え中和し、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル（300ml X 2 ) で抽出し、 水（50ml)、 食 塩水（50ml)で洗浄した後に、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮 した。 残渣をカラムクロマ トグラフィ ー （シリ カゲル ： 酢酸ェチル ノシクロへキサン 1ノ 20) で精製すると表題化合物 （12.1 g， 99 %) が得られた。
IR (液膜法） ： 2968， 2920， 1738， 1462, 1435, 1350, 1305, 1203, 1160, 1102， 1058, 998， 980, 951， 911， 880， 866， 832， 762， 721, 704， 630， 584， 567， 516， 412cm-1
N R(90MHz, CDC13， δ ) ： 2.70-2.90(1Η， m), 3· 53(1Η， bs),
3.69(1Η， s)， 4.30-4.50(1Η, m)， 5.40-5.60(1Η, m)， 5.65- 5.90(2Η， m)， 7.10- 7.30(2Η， m)
MASS (EI法、 m/ e ) ： 308(M+ )
参考例 7
(1SR, 2RS， 3aSR， 8bRS) — 7 —ブロモ一 1 , 2 —エポキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —酢酸メチルエステル （ 7 )
Figure imgf000073_0001
参考例 1 と同様にして （3aSR， 8bSR) — 7 —ブロモ— 3 a， 8 b ージヒ ドロ一 3 H—シクロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —酢酸メ チルエステル （11.2g) から表題化合物（9.7g) を得た。
mp： 166.0- 167.5 °C (酢酸ェチルより再結晶）
IRCKBr法） ： 3040， 2962, 2928， 1736, 1464, 1431， 1394, 13.46, 1311， 1263, 1224， 1199， 1158， 1069, 1046， 1033, 1009， 977， 915， 884， 874, 841, 828, 774， 743， 721, 669, 636， 594, 580， 557, 518, 429cm—1
N ROOMHz, CDCls, δ ) ： 2.10-2.40(1H, m), 2.45-2.75(1H, m), 3.45-3.60(2H, m)， 3.68(3H, s)， 3.60 - 3.90 (3H, m),
5.35-5.50(1H, m)， 7.15-7.40(2H, m)
MASS (EI法、 m/ e ) ： 324(M+ )
参考例 8
(IRS, 2RS， 3aSR， 8bRS) — 1 —アジ ド一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —酢酸メ チルエステル （ 8 )
Figure imgf000074_0001
参考例 2 と同様にして （1SR， 2RS, 3aSR, 8bRS) — 7 —プロモー 1， 2 —エポキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シ ク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —酢酸メチルエステル （ 7 ) (8.7g ) から （ 1SR， 2SR, 3aSR, 8bRS) — 2 —アジ ド一 1 —ヒ ドロ キシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロペンタ
[b ] ベンゾフラ ン一 5 —酢酸メチルエステルおよび表題化合物 (2.31 g , 31%) を得た。
IR (液膜法） ： 3428， 2956, 2498， 2230, 2108, 1738， 1622，
1601， 1483, 1458， 1348, 1257, 1160, 1087, 1062, 1040， 1013, 955， 864, 750cm-1
NMR (500MHz, CDC13， <5 ) ： 2.17-2.25(1H, m), 2.39-2.46
(1H， m), 3.52(1H, d， J = 16.0Hz), 3.65(1H， d， J = 16.0Hz),
3.68(3H, s)， 3.74(1H, dd, J = 3.0, 8.5Hz)， 3.90-3.95
(1H, m), 4.15(1H, bs), 5.29(1H， ddd, J = 2.4， 6.7， 8.5Hz), 6.87(1H， t， J = 7.4Hz)， 7.01(1H, d, J = 7.4Hz), 7.19
(1H， d， J = 7.4Hz)
MASS (EI法、 mZ e ) ： 289(M+ )
参考例 9
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS) 一 1 一アジ ド一 2 —テ トラ ヒ ドロ ビラ ニルォキシー 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロべ ンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —酢酸メチルエステル （ 9 )
Figure imgf000075_0001
参考例 3 と同様にして （1RS， 2RS, 3aSR, 8bRS) — 1 —アジ ドー 2 —ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク 口ペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —酢酸メチルエステル （ 8 ) (2.15 g ) から表題化合物 （2.75g， 99.0%) を得た。
mp： 107.0— 108.0 °C
IR(KBr) ： 2954， 2108, 1748, 1597， 1464, 1433， 1400， 1352, 1257， 1212， 1189， 1158, 1120， 1083， 1029, 1011， 949， 909， 855， 812， 746cm-'
NMR (500MHz, CDC13， δ ) : 1· 20- 1.60(6H， m), 2.02-2.15
(1H， m), 2.45-2.62(1H, m)， 3.45- 3.53 (1H， m)， 3.69，
3.70(3H, s), 3.55-3.85(4H, m), 3.89， 3.97 (1H， t, J = 5.5Hz), 4.04, 4.14(1H, q, J = 6. lHz)， 4.65(1H， m), 5.20 (1H， ddd， J=4.3， 7.3， 9. lHz)， 6.83， 6.84(1H， t， J=7.4 Hz), 7.04(1H, d, J = 7.4Hz), 7.14, 7.18(1H， d， J = 7.4Hz) MASS (EI法、 mZ e ) ： 373(M+ )
参考例 10
(3aSR, 8bSR) — 7 —ブロモ— 3 a， 8 b—ジヒ ドロ一 3 H—シ ク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —アク リル酸メ チルエステル（10)
COOMe
Figure imgf000076_0001
特開昭 57— 144277号公報記載の方法で製造した （3aSR， 8bSR) — 5 , 7 —ジブロモ一 3 a , 8 b—ジヒ ドロ一 3 H—シクロペンタ
[b ] ベンゾフラ ン （10g) を無水 THF(40ml) に溶かし、 アルゴン 下でシクロへキシルマグネシウムクロ リ ドの THF溶液 （1.90N, 20 ml) を加え、 40°Cで 2時間攪拌した。 この反応溶液を室温に戻して、 N, N—ジメチルホルムア ミ ド（DMF， 7.3ml)を滴下し、 1 時間攪拌 した。 反応液は氷冷下 6規定の塩酸（50ml)で中和し、 酢酸ェチル (200ml, 100ml x 2 ) で抽出した。 有機層を合わせて飽和食塩水 (100ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 アルデヒ ド体 の粗精製物を得た。 つぎに 0 °Cで水素化ナ ト リ ウム （60%ミ ネラル オイルデイ スパージヨ ン 2.15g) を無水 THF(40ml) 、 無水 DMS0 (70ml)に懸濁させたところに、 ト リ メチルホスホノアセテ一 ト
(9.78g) の無水 THF(40ml) 溶液を滴下し、 30分攪拌した。 次に、 先に得たアルデヒ ドの無水 THF(60ml) 溶液を滴下し、 30分攪拌した。 反応液に酢酸（3.3ml) を加えて、 濃縮した。 残渣を酢酸ェチル（200 mix 2 ) で抽出し、 水（100ml) 、 食塩水（100ml) で洗浄した後に、 無水硫酸マグネシウムで乾燥し、 濃縮した。 残渣をカラムク口マ ト グラフィ ー （シリカゲル ： 酢酸ェチル /シクロへキサン 1 /20) で精製すると表題化合物 （8.93g， 88.0%) が得られた。
mp： 143.0- 144.0 °C (酢酸ェチル再結晶）
IRCKBr法） ： 3386， 3064, 2992, 2946， 1818， 1777, 1707, 1632， 1582, 1437, 1354， 1340, 1328， 1305, 1238， 1174, 1112， 1069, 1031, 1002, 984, 946, 899， 866, 835, 777, 723, 708， 632， 609, 592, 565， 542, 485, 455, 420cnT'
N R(90MHz, CDCla, δ ) ： 2.80-3.00(2H, m)， 3.79(3H, s)，
4.30-4.45(1H, m)， 5.50-5.85(3H, m), 6.65(1H， d， J = 16.0 Hz), 7.20-7.30(2H, m)， 7.56(1H， d， J = 16.0Hz)
MASS (EI法、 m/ e ) ： 320(M+ )
参考例 11
(1SR, 2RS， 3aSR， 8bRS) 一 7 —プロモー 1 , 2 —エポキシ一 2 , 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 Η—シク ロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —ァク リル酸メチルエステル （11)
COOMe
Figure imgf000077_0001
参考例 1 と同様にして （3aSR， 8bSR) ― 7 ーブロモ— 3 a， 8 b —ジヒ ドロ一 3 H—シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —ァク リ ル酸メチルエステル （10) (6.0g) から表題化合物（3.7g， 58.8%) を得た。
mp： 167.5- 168.5 °C (酢酸ェチルより再結晶）
IRCKBr法） ： 2956， 1717, 1638, 1454, 1336， 1305， 1280， 1243,
1203， 1176， 1015， 980， 909， 884， 862， 841， 716, 669,
642， 427cm"1 一 NMROOMHz, CDC1 δ ) ： 2.15-2.45(1H, m)， 2.50-2.75(1H, m): 3.78(3H, s)， 3.65- 3.95(3H， m)， 5.35- 5.60 (1H， m), 6.61 (1H, d， J = 16.0Hz), 7.23-7.36(2H, m)， 7.55(1H, d，
J=16.0Hz)
MASS (EI法、 mZ e ) ： 336(M+ )
参考例 12
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS) — 1 —アジ ド一 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロペンタ [b ] ベンゾ フラ ン一 5 —プロ ピオン酸メチルエステル （12)
Figure imgf000078_0001
参考例 2 と同様にして （1SR, 2RS, 3aSR， 8bRS) 一 7 —プロモー 1， 2 —エポキシ一 2， 3， 3 a， 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シ ク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —アク リル酸メ チルエステル (11) (3.6g ) から （1SR, 2SR, 3aSR， 8bRS) 一 2 —アジ ドー 1 一 ヒ ドロキン一 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク ロべ ンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸メ チルエステルおよび 表題化合物 （0.87g， 26.9%) を得た。
mp： 62.5- 63.5°C (酢酸ェチルより再結晶）
IR KBr法） ： 3526， 2996, 2950， 2904， 2238， 2112, 1715, 1599, 1481, 1458， 1421， 1375， 1352, 1336, 1307， 1263， 1209， 1191， 1106， 1067, 1042, 1011， 971, 953， 895， 861， 837， 787, 748, 640， 619， 592， 514， 484cnT'
NMR (500MHz, CDC , δ ) : 1.97(1Η， d, J = 6.1Hz), 2.18(1H, dt， J = 3.6, 14.7Hz), 2.49(1H, dt, J = 6.1， 14.7Hz), 2.56- 2.70(2H， m), 2.80- 2.95(2H， m)， 3.63(3H, s)， 3.74(1H, dd， J=4.3， 8.5Hz)， 3.90(1H， t， J = 3.6Hz), 4.15-4.20 (1H, m), 5.25-5.28(1H， m), 6.83(1H， t， J = 7.3Hz)， 6.99 (1H， d， J = 7.3Hz)， 7.13(1H, d， J-7.3Hz)
MASS (EI法、 mZ e ) ： 303(M+ )
参考例 13
( IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS) — 1 —アジ ド一 2 —テ トラ ヒ ドロ ビラ ニルォキシー 2， 3 , 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シクロべ ンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸メチルエステル （13)
Figure imgf000079_0001
参考例 3 と同様にして （1RS， 2RS, 3aSR， 8bRS) — 1 —アジ ドー 2 —ヒ ドロキシー 2， 3， 3 a , 8 b—テ トラ ヒ ドロ一 1 H—シク 口ペンタ [b ] ベンゾフラ ン一 5 —プロ ピオン酸メ チルエステル (12) (0.87g) から表題化合物 （l. Ol g) を得た。
IR (液膜法） ： 2934， 2110, 1740, 1562， 1510， 1460， 1359，
1257， 1193, 1131， 1071, 1038， 1023, 982， 965, 915， 870， 793， 754cm一1
NMR (400MHz, CDC13， δ ) ： 1· 15- 1.55(6H， m), 2.00-2.20
(1Η， m)， 2.45-2.70(3Η, m), 2.80- 2.90 (2Η， m), 3.45-3.53 (1Η， m), 3.67(3Η, s), 3.60-3.85(2Η, m), 3.89， 3.97 (1Η， t， J = 4.9Hz), 4.06, 4.14(1H, q, J = 5.9Hz), 4.61-4.65， 4.67- 4.71(1H， m), 5.20(1H, ddd， J = 4.4， 7.3， 8.8Hz)， 6.78, 6.79(1H， t， J = 7.3Hz), 6.97(1H， d， J = 7.3Hz), 7.08, 7.12(1H, d， J = 7.3Hz)
MASS (EI法、 m/ e ) ： 387(M+ )
参考例 14
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS) — 1 —ア ジ ドー 2 — ヒ ドロキシ一 2， 3， 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロ 一 1 H— シク ロペンタ [b ] ベンゾ フ ラ ン一 5 —酪酸メ チルエステル （14)
Figure imgf000080_0001
特開昭 57— 144276号公報記載の方法で製造した （1SR， 2RS， 3aSR, 8bRS) - 1 , 2 —エポキシ一 2， 3 , 3 a , 8 b—テ ト ラ ヒ ドロー 1 H—シクロペンタ [b ] ベンゾフラン一 5 —酪酸メチルエステル (1.65g ) のメ タ ノ ール溶液（50ml)をアジ化ナ ト リ ウム （1.17g， 18. Ommol) を水（10ml)に溶かした溶液に加え、 24時間還流させた。 反応混合物を 0 °Cに冷却し、 1規定の塩酸（19ml)を加え、 さ らに飽 和食塩水（25ml)を加えて、 塩化メチレン （50mlx 3 ) で抽出した。 有機層を合わせて 0 °Cに冷却し、 ジァゾメ タ ンのエーテル溶液を加 えて、 生成したカルボン酸をエステル化した。 この溶液を飽和炭酸 水素ナ ト リ ウム水溶液（20ml)と、 飽和食塩水（20ml)で洗浄し、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマ 卜 グラ フィ一 （シ リ カゲル ： 酢酸ェチルノシク ロへキサン 1 Z 8 - 1 / 4 ) で精製すると、 低極性の留分と して（lSR，2SR，3aSR，8bRS) 2-ァジ ド - 1-ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ ト ラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペン タ [b] ベンゾフラン- 5- 酪酸メチルエステルが、 高極性の留分と し て表題化合物 （0.57g， 30. Οί が得られた。
I R (液膜法） ： 3388， 2938, 2496， 2364， 2230， 2106， 1736， 1599，
1560, 1541， 1481， 1456， 1375， 1257， 1193， 1151， 1089， 1029， 957， 864， 764, 745 cm"1
NMR (400MHz, CDC , δ ) ： 1.81-2.05(2Η, m), 2.15-2.23(2Η, m), 2.25-2.33(2Η, m)， 2.43-2.52(1Η， m), 2.53-2.69(2Η, m)， 3.64 (3Η, s)， 3.74(1H, dd, J = 3.9， 8.3Hz), 3.90(1H， t， J = 3.4Hz)， 4.17-4.20(1H， bs), 5.25(1H， ddd, J = 2.9, 6.8, 8.8Hz)， 6.83 (1H， t， J = 7.8Hz)， 6.97(1H, d, J = 7.8Hz)， 7.11(1H， d， J = 7.8Hz) MA S S (EI法， m/e)： 317(M+ )
参考例 1 5
(IRS, 2RS， 3aSR， 8bRS)-l-ァジ ド -2-テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H-シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン - 5- 酪酸メチルエステル （ 1 5 )
Figure imgf000081_0001
参考例 3 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-アジ ド -2-ヒ ド口 キシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン -5- 酪酸メ チルエステル（14)(560mg) から表題化合物（695mg， 9850 を得た。
I R (液膜法） ： 3338, 2932, 2854, 2662, 2492, 2232, 2108, 1742,
1599, 1481， 1456, 1354， 1325, 1259， 1201, 1135, 1079, 1036， 965， 913, 870， 818， 764， 745， 710 cm" 1
NMR (400MHz, CDC , δ ) ： 1.15-1.60(6H,m), 1.88-1.97(2H,m), 9
2.00-2.18(1H, m), 2.31-2.37(2H， m), 2.46-2.61 (2H, m), 3.45 -3.53(1H， m), 3.66(3H， s)， 3.60-3.85(2H， m), 3.89， 3.97(1H, t， J = 5.4Hz)， 4.06, 4.14(1H， q, J = 5.9Hz)， 4.63-4.68 (1H, m), 5.18(1H, ddd, J = 3.9, 7.3， 8.8Hz), 6.79, 6.80(1H， t， J = 7.8Hz)， 6.95(1H, d, J = 7.8Hz), 7.07, 7.11(1H， d, J = 7.8Hz)
MA S S (EI法， m/e)： 40KM+ )
参考例 1 6
(3aSR, 8bSR)-7—ブロモ - 5—ヒ ドロキシ一 3a， 8b-ジヒ ドロ - 3H-シ ク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン （ 1 6 )
Figure imgf000082_0001
特開昭 5 7 — 1 4 4 2 7 7号公報記載の方法で製造した （3aSR， 8bSR)- 5, 7 —ジブ口モー 3a， 8b-ジヒ ドロ - 3H-シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン（42.7g) を無水 THF(120ml)に溶かし、 アルゴン下で塩化 シク口へキシルマグネシゥムの THF 溶液（1.52N, 107ml) を加えて、 4 0でで 1 . 5時間攪拌した。 この反応溶液にホウ酸 ト リメチル (19.9ml)の THF(50ml) 溶液を— 1 0 °Cで加え、 そのままの温度で 1 時間攪拌した後、 酢酸（10.0ml)および 35%過酸化水素水（23.6ml)を 水（25ml)で薄めた溶液を加えた。 反応混合物を室温に戻して 1 8時 間攪拌した後、 亜硫酸水素ナ ト リ ウム（41g) を水（200ml) に溶かし た溶液を 0 °Cで攪拌しながらゆつ く り加え、 濾過した。 濾液の THF を減圧留去し、 残渣を酢酸ェチル（600ml, 200ml) で抽出した。 有機 層を飽和食塩水（200ml) で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 濃縮後、 残渣をカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲル ： 酢酸ェチ ル Zシク ロへキサン 1/10) で精製すると、 表題化合物（28.9g， 84%) が得られた。
m p ： 110-111 °C (酢酸ェチル / n—へキサンから再結晶）
I R (K B r法） ： 3430, 2900, 1600， 1460, 1420， 1360, 1300， 1280，
1260， 1220， 1160， 1150， 1050， 970, 940， 890， 840， 810， 760， 740，
720， 700, 600 cm— 1
NMR (90MHz, CDC13 ， δ ) ： 2.6-3.1(2Η, m), 4.38(1Η, br. d, J = 8
Hz), 5.02(1H, br. s), 5.4-5.9(3H, m), 6.8-7.0(2H， m) MA S S (EI法， m/e) ： 252(M+ )
参考例 1 7
(3aSR， 8bSR)-7—ブロモ - 3a, 8b—ジヒ ドロ - 3H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 1 7 )
COOMe
Figure imgf000083_0001
水素化ナ ト リ ウム（60%ミ ネラルオイルディ スパ一ジョ ン， 3.95g， ) を無水 THF(50ml) に懸濁させて、 この中に （ 3aSR， 8bSR) - 7—ブロモ -5—ヒ ドロキシ一 3a， 8b-ジヒ ドロ -3H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン（16)(25.0g) の無水 THF(lOOml)溶液を 0 °Cでゆっ く り加え、 0 でで 1 5分間攪拌した。 この反応溶液にブロモ酢酸メチル（18.7ml) を加え、 室温で 1 8時間攪拌した。 得られた反応混合物に塩化アン モニゥム（18g) を水（200ml) に溶かした溶液を 0 °Cで加え、 酢酸ェ チル（400ml) で抽出し、 有機層を水（200ml)，飽和食塩水（200ml) で 洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣を 酢酸ェチル Zn—へキサンで再結晶すると、 白色結晶の表題化合物 (27.6g, 86¾) が得られた。 母液を濃縮し、 残渣をカラムクロマ トグ JP9301339 ラフィ一 （シリ カゲル ： 酢酸ェチル Zシク ロへキサン 1/5)で精製 すると、 表題化合物（3.9g， 12¾ が得られた （全収率 98! 。
m p ： 96-96.5 °C (酢酸ェチル /n—へキサンから再結晶） I R (K B r法） ： 2920, 1730, 1620, 1580, 1490, 1430, 1330, 1290, 1240, 1200, 1180， 1110， 1100, 1010， 1000， 980, 940， 900， 840， 830， 790， 740， 710 cm一1
NM R (90MHz, CDC" , δ ) ： 2.7-3.0(2H, m), 3.79(3H, s), 4.47 (1H， br. d， J = 8Hz), 4.68(2H, s)， 5.4-5.9(3H, m), 6.81(1H, d， J =1.8Hz), 6.9-7.05(1H， m)
MA S S (EI法， m/e)： 324(M+ )
参考例 1 8
(1SR, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 7-ブロモ - 1, 2—エポキシ- 2, 3, 3a, 8b—テ ト ラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 メ チルエステル（18)
COOMe
Figure imgf000084_0001
参考例 1 と同様にして （3aSR， 8bSR)-7-ブロモ -3a， 8b-ジヒ ドロ - 3H-シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルェ ステル（17)(18.4g) から表題化合物（13.8g， 72%) を得た。
m p ： 160.5-161 °C (酢酸ェチルから再結晶）
I R (K B r法） ： 2950, 1770, 1730, 1610, 1580, 1480, 1420, 1390, 1290， 1280, 1200, 1110， 1020， 1000， 960, 920， 900， 860， 840， 820， 790, 760, 730， 640， 590， 500, 420 cm—1
NMR (400MHz, CDC13 , δ ) ： 2.28(1Η, ddd, J = l.7, 7.6, 16.1Hz), 2.59(1H， d, J = 16.1Hz), 3.66(1H， br. s)， 3.71(1H, br. s)， 3.75 -3.85(1H, m), 3.79(3H, s), 4.64(1H， d, J = 16.2Hz), 4.69(1H, d， J = 16.2Hz)， 5.40(1H, t， J = 7.6Hz)， 6.87(1H, d， J = l.8Hz)， 7.05 -7. l(lH,m)
MA S S (EI法， m/e)： 340(M+ )
参考例 1 9
(1SR, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1， 2-ェポキシ一 2， 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ一 1H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエス テル （ 1 9 )
COOMe
Figure imgf000085_0001
(1SR， 2RS， 3aSR, 8bRS)-7-ブロモ -1， 2- エポキシ— 2， 3， 3a， 8b-テ ト ラ ヒ ドロ一 1H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸 メ チルエステル（18)(31.4g) をエタノ ール（1.51)に溶かし、 10% パ ラ ジウム活性炭（3.17g) ， 酢酸ナ ト リ ウム（11.3g) を加え、 水素雰 囲気下、 5 時間攪拌した。 反応混合物をセライ トを用いて濾過した 後、 エタノ ールを減圧除去した。 残渣を酢酸ェチル（11)に溶かし、 1 規定塩酸（200ml),飽和食塩水（150ml) で洗い、 硫酸ナ ト リ ウムで 乾燥した後、 濃縮した。 残渣をカラムク ロマ トグラフィ ー （シリ カ ゲル ： シク 口へキサンノ酢酸ェチル 1/1〜1/2)にて精製すると表題 化合物（20.04g)が 83¾ί の収率で得られた。
mp ： 111〜112 。C (シクロへキサン クロ口ホルムから再結晶） IRCKBr法）： 2940, 1760， 1620， 1597, 1491， 1466, 1431， 1381， 1338, 1307,
1286， 1270, 1228, 1191， 1118， 1033, 994, 971, 897, 849, 772， 741, 719, 704 cm"1
NMR(90MHz, CDCU 、 5 ):6.73-7.00(3H,m), 5.37(1H, brt, J = 7.7Hz),
4.68(2H， s), 3.76(3H, s)， 3.66-3.83(3H, m), 2.59(1H， brd,
J = 15.9Hz), 2.24(1H， dd， J = 7.0， 16.0Hz)
MASSCEI 法， m/e): 262(M+ )
参考例 2 0
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS)-l-ァジ ド- 7—ブロモ -2— ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a，8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク 口ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィル ォキシ酢酸メ チルエステル（20)および（1SR， 2SR, 3aSR, 8bRS)- 2-ァジ ド- 7—ブロモ -1—ヒ ドロキシ -2， 3, 3a， 8b—テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク 口 ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（20，）
COOMe COOMe
Br
Figure imgf000086_0001
(20) (20' )
アジ化ナ ト リ ウム（2.50g) を水（25ml)、 メ タノ ール（80ml )に溶か した溶液に（1SR， 2RS, 3aSR， 8bRS)-7-ブロモ -1， 2—エポキシ -2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク 口ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォ キシ酢酸メ チルエステル（18)(4.35g) を加え、 2 4 時間還流した。 反応混合物を 0 °Cに冷却し、 1 規定塩酸（40ml)を加え、 さ らに飽和 食塩水（50ml)を加えて、 塩化メチレン（300ml， 100mlx 2)で抽出 した, 有機層を合わせて 0 °Cに冷却し、 ジァゾメ タ ンのエーテル溶液を加 えて生成したカルボン酸をエステル化した。 この溶液を飽和炭酸水 素ナ ト リ ウム水溶液（20ml)と飽和食塩水（80ml)の混合液で洗い、 無 水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をカラムク 口マ トグラフィ 一 （シ リ カゲル ： 酢酸ェチル Zシク ロへキサン 1/5 〜1/2.5)で分離精製すると低極性の留分と して（1SR, 2SR， 3aSR， 8bRS) -2- 了ジ ド -7—ブロモ -1—ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b—テ トラ ヒ ドロ - 1H- シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルェ ステル（20' )(3.28g， 収率 675 および高極性の留分と して（1RS， 2RS， 3aSR, 8bRS)-l- ァジ ド -7—ブロモ -2— ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ ト ラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 メ チルエステル（20)(1, 56g, 収率 32J が得られた。
1 —アジ ド体（20)
m p ： 107-107.5 。C (酢酸ェチル / n—へキサンから再結晶） I R (K B r法） ： 3450, 2880, 2100， 1750, 1610, 1590, 1480， 1430， 1400, 1290, 1250， 1230， 1200, 1110, 1080， 1020， 970， 940， 920， 880， 860， 850, 830， 820， 760, 730, 650, 600, 570 cm—1
NMR (400MHz, CDC13 ， δ ) ： 1.85-2.0(1H， m), 2.23(1H， dt， J =
3.2， 15.0Hz)， 2.47(1H, ddd， J=5.5， 6.5， 15.0Hz)， 3.72(1H， dd， J = 3.5, 8.7Hz)， 3.79(3H, s), 3.9K1H, t, J = 3.5Hz)， 4.15-4.25 (1H, m), 4.68(1H, d, J = 16.1Hz), 4.71 (1H, d, J = 16.1Hz), 5.35 (1H, ddd, J = 3.2, 6.5， 8.7Hz), 6.88(1H， d, J = l.8Hz)， 7.05-7.1 (1H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 383(M+ )
—アジ ド体（20， )
I R (液膜法） ： 3480, 2950， 2100, 1750, 1610， 1590， 1480, 1430， 1190, 1120， 1000, 940, 880, 860, 750cm—'
NMR (400MHz, CDC13 , δ ) ： 1.85-2.0(2H, m), 2.46(1H, dd, J = 6.4, 14.3Hz), 3.68(1H, ddd, J = 6.4, 8.4, 11.0Hz), 3.81(3H， s)， 3.97 (1H， t， J = 8.3Hz)， 4.1-4.25(1H, m)， 4.70(2H, s)， 5.75-5.85 (1H， m)， 6.89 (1H, d， J = l.8Hz), 7.05-7.1(1H， m) MA S S (EI法， m/e) ： 383CM+ )
参考例 2 1
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS)- 1-ァジ ド- 2— ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ ト ラ ヒ ドロ- 1H-シク 口ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 メチルェステル（21)ぉょび（131?，251?，3&51¾，81)1^)-2-ァジ ド- 1— ヒ ド 口キシ- 2， 3， 3a, 8b—テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（2Γ )
COOMe
Figure imgf000088_0001
参考例 2 0 と同様にして（1SR， 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1， 2-エポキシ- 2， 3， 3a, 8b —テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィ ルォキシ酢酸メチルエステル（19)(10. Og) から（1RS， 2RS, 3aSR, 8bRS) -1- ァジ ド -2—ヒ ドロキシ- 2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロべ ンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（21) (4.44g) および（1SR， 2SR， 3aSR， 8bRS) - 2-アジ ド- 1— ヒ ドロキシ -2， 3， 3a, 8b ーテ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィ ルォキシ酢酸メチルエステル（2Γ )(6.33g)を得た。
1 —アジ ド体（21)
IR (液膜法）： 3472, 2956， 2105, 1760, 1622， 1597, 1491， 1464, 1439,
1379, 1296, 1224， 1195， 1116， 1035, 951， 762, 729 cm一1 NMR(400MHz, CDC" , δ ) :6.94(1H, dd, J = l.0, 7.3Hz), 6.84(1H, t,
J = 7.3Hz), 6.75(1H， brd, J = 7.8Hz)， 5.33(1H, ddd， J = 3.0， 6.9, 8.8Hz)， 4.73， 4.69(eachlH, ABq, J = 16.1Hz), 4, 17 (1H， m)， 3.90(1H， brt, J = 3.9Hz)， 3.78 (3H, s)， 3.74(1H, dd, J = 3.9， 8.3Hz)， 2.47(1H, ddd, J = 5.9， 6.8， 14.6Hz)， 2.23(1H, m)， 2.01(1H， brd, J = 5.4Hz)
MASS(EI法）： 305(M+ )
2 —アジ ド体 （21，）
mp ： 85 〜86°C (シク ロへキサン Z酢酸ェチルから再結晶）
IR KBr法） :3366， 2092， 1775, 1620, 1491, 1466， 1454， 1439， 1315,
1290, 1249, 1236, 1203, 1185, 1166, 1125, 1104, 1060, 1009， 963, 777, 741 cm—1
NMR(400MHz, CDC13 、 5 ):6.94(1H, d, J = 7.3Hz), 6.82(1H, t, J = 7.3
Hz), 6.76(1H， dd, J = l.0, 7.3Hz), 5.28(1H， m)， 4.72(2H, s)， 4.17(1H， q， J = 8.3Hz), 4.00(1H, t, J = 8.3Hz)， 3.80 (3H, s)， 3， 66(1H, ddd, J = 6.4， 8.3, 10.7Hz)2.46(1H， dd, J = 6.3， 14.6Hz)l.87-1.96(2H, m)
MASSCBI 法）： 305(M+ )
参考例 2 2
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS)-l-ァジ ド -7—ブロモ- 2—テ トラ ヒ ドロ ビラ ニルォキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベン ゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 2 2 )
COOMe
0
Figure imgf000089_0001
参考例 3 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-ァジ ド -7—ブロモ -2—ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキジ酢酸メチルエステル（20)(1.41g) から 表題化合物（1.67g) を得た。
I R (液膜法） ： 2950, 2100, 1760， 1620， 1580， 1480, 1430, 1350，
1190， 1120， 1070, 1030, 960, 900, 860， 750 cm—1
NMR (90MHz, CDC13 , δ ) ： 1.15-1.65(6Η, m), 2.1-2.3(1Η, m), 2.4-2.6(1Η， m), 3.45-3.55(1Η, m)， 3.6-3.75(5Η, m)， 3.9-4.2 (2Η， m)， 4.6- 4.7(3Η, m)， 5.25- 5.35(1Η， m)， 6.85- 6.9(1Η， m)， 7.0-7.1(1Η， m)
MA S S (EI法， m/e)： 467(M+ )
参考例 2 3
(1SR， 2SR， 3aSR， 8bSR)- 2-ァジ ド- 7—ブロモ -1—テ トラ ヒ ドロ ビラ ニルォキシ一 2, 3， 3a， 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク 口ペンタ [ b ] ベン ゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 2 3 )
COOMe
0
Figure imgf000090_0001
参考例 3 と同様にして（1SR， 2SR, 3aSR, 8bRS)- 2-ァジ ド- 7—ブロモ -1— ヒ ドロキシ一2， 3, 3a， 8b-テ トラ ヒ ドロ- 1H-シク 口ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（20' )(2.79g)から 表題化合物（3.08g) を得た。
I R (液膜法） ： 2950, 2100， 1760, 1620, 1480， 1440， 1360, 1260，
1200, 1120, 1100, 1080， 1040, 960， 900, 860， 820， 760cm—1 NMR (90MHz, CDC13 , δ ) ： 1.4-2.1(7Η, m), 2.2-2.6(1Η, m), 3.4 -4.4(5Η， m)， 3.80(3Η, s)， 4.6-5.0(3Η, m), 5.1-5.4(1Η， m), 6.8 -6.9(1Η， m)， 7.2-7.3(1Η， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 467(M+ ) 参考例 2 4
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1-ァジ ドー 2-テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ -2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H-シク 口ペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5 - ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 2 4 )
COOMe
0
Figure imgf000091_0001
参考例 3 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-ァジ ドー 2-ヒ ド口 キシ -2.3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ一 1H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル（21)(4.44g) から表題化合物 (4.87g) を得た。
IR (液膜法） ： 2950， 2876， 2106， 1767, 1620, 1597， 1487, 1464， 1441,
1354， 1261, 1197, 1120， 1079, 1038， 1006, 967， 913，
870, 789, 764, 729 cm一'
NMROOMHz, CDCla ， 5 ) :6.73-6.98 (3H, m), 5.16-5.38(1H, m), 4.66
(2H， s), 3.78(3H, s)， 3.37-4.23(6H, m), 2.03-2.71
(2H， m), 1.23-1.62(6H， m)
MASS (EI 法， m/e): 389(Mi )
参考例 2 5
(IRS, 2RS， 3aSR， 8bRS)-l-ベンゼンスルホンア ミ ド -2—テ トラ ヒ ド 口 ビラニルォキシ- 2， 3, 3a， 8b—テ トラ ヒ ドロ- 1H-シク 口ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 2 5 )
COOMe
0
Figure imgf000092_0001
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-ァジ ド- 7—ブロモ- 2—テ トラヒ ドロビラ ニルォキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [b ] ベン ゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル（22)(908mg) をメ タノ —ル（20ml)に溶かし、 酢酸ナ ト リ ウム（318mg) と 10¾；パラ ジウム活 性炭（lOOmg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 8時間攪拌した。 反 応混合物に ト リェチルアミ ン（lml) を加え、 濾過後、 濃縮した。 残 渣に水（50ml)を加え、 塩化メチレン（100ml, 50ml x 3)で抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水（50ml)で洗い、 硫酸マグネシウムで 乾燥後、 濃縮した。 残渣を塩化メチレン（8ml) に溶かし、 ト リェチ ルァミ ン（0.81ml)およびベンゼンスルホニルク口 リ ド（0.50ml)を加 えて、 室温で 3時間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸（8ml) 、 水（15ml) を加え、 分液した。 水層を塩化メチレン（50ml X2)で再抽出し、 有 機層を合わせて飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液（25ml)、 水（25ml)、 飽和食塩水（25ml)で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し た。 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲル ： 塩化 メチレン Zァセ トニ ト リル 5/1 ) で分離精製すると表題化合物
(725mg) が 74% の収率で得られた。 I R (液膜法） ： 3276， 3026, 2952, 1756, 1622, 1599， 1491， 1466, 1441， 1381, 1325, 1220, 1195, 1164, 1118， 1094， 1073, 1035， 1007， 971, 893， 868， 851, 756, 690， 667, 584cm—1
NMR (90MHz, CDC , δ ) ： 1.0-1.8(6H,m), 1.9-2.6(2H,m), 3.2 -4.1(5H, m), 3.77(3H， s), 4.2-4.5(1H， m)， 4.66(2H， s), 5.1- 5.4(1H， m)， 6.6-7.1(3H， m), 7.4-8.1(5H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 503CM+ )
参考例 2 6
2-((3aSR, 8bSR)-7- ブロモ- 3a， 8b-ジヒ ドロ - 3H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ） -プロ ピオン酸ェチルエステル（26)
Figure imgf000093_0001
(3aSR, 8bSR)- 7-ブロモ -5-ヒ ドロキシ- 3a, 8b- ジヒ ドロ- 3H-シク 口ペンタ [b] ベンゾフラ ン（16) (5.2g)をメ タノ 一ル（50ml)に溶かし たところへ、 水酸化カ リ ウム（1.37g) のメ タノ ール溶液（30ml)を加 え 1 時間攪拌した。 メ タノ ールを留去し、 エタノ ールで共沸した。 残渣を N， N—ジメチルホルムア ミ ド （DMF:80ml) に溶かしたとこ ろへ、 2 —ブロモ一プロ ピオン酸ェチル（5.42ml)の D M F (10ml)溶 液を滴下し、 2 時間攪拌した。 反応液の DM Fを減圧で留去した後 に残渣を酢酸ェチル（200ml X 2)で抽出 した。 有機層を合わせて水
(50ml X 2)、 飽和食塩水（ 50ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシウム で乾燥し、 濃縮した。 残渣をカラムク ロマ トグラフ ィ ー （シ リ カゲ ル ： 酢酸ェチル /シク 口へキサン 1 1 0 ) で精製すると表題化 合物（17.2g， 98! が得られた。 I R (液膜法） ： 2988, 2942, 1752, 1605, 1466, 1377, 1338, 1290, 1236， 1193, 1133, 1104, 1075, 1046, 1002, 911, 859, 832, 733, 710 cm一1
NMR (90MHz, CDC , δ ) : 1.25(3H, t， J = 7.0Hz), 1.59 (3H, d， J = 6.8Hz)， 2.80-3.00(2H， m)， 4.21(2H， q, J-7.0Hz), 4.10-4.50 (1H， m)， 4.83(1H， q, J = 6.8Hz), 5.40-5.70 (1H, m)， 5.60-5.90 (2H， m), 6.80-6.90 (1H, m), 6.95-7.00(1H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 352(M+ )
参考例 2 7
2-((3aSR, 8bSR)- 7- プロモ- 3a， 8b-ジヒ ドロ - 3H -シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ） -2-メ チルプロ ピオン酸ェチルエステ ル（27)
Figure imgf000094_0001
0 °Cに冷却したジイソプロピルァミ ン（4.29ml)の無水 T H F (30ml) 溶液に 1.62規定の n—プチルリチゥム溶液（18.8ml)を加え 3 0分攪 拌した。 次に反応液を一 7 8 °Cに冷却して、 2- ((3aSR， 8bSR)- 7- ブ ロモ- 3a, 8b-ジヒ ドロ - 3H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィル ォキシ） -プロ ピオン酸ェチルエステル（26)(7.15g) の無水 T H F溶 液（20ml)溶液を加えて 3 0分攪拌した。 そこへへキサメチルホスホ リ ック ト リア ミ ド（HMPA:5.3ml)を加え、 続いてョゥ化メチル（3.8ml) の無水 T.H F溶液（10ml)を滴下し、 2時間攪拌した。 反応液を塩化 アンモニゥム水溶液で中和した後に酢酸ェチル（200ml X 2)で抽出し た。 有機層をまとめて、 水（50ml)、 食塩水（50ml)で洗浄した後に、 1 9 無水硫酸マグネシウムで乾燥して、 濃縮した。 残渣をカラムク ロマ トグラフィ 一 （シ リ カゲル ： 酢酸ェチル Zシク ロへキサン 1 Z 2 0 ) で分離精製すると表題化合物（4.6g, 57.15 が得られた。
I R (液膜法） ： 3064, 2988, 2942, 1738, 1603， 1466, 1419， 1383,
1367, 1338， 1292， 1238， 1191, 1139， 1071, 1025, 1002, 988， 948， 911， 861， 833, 762, 712 cm"1
NMR (90MHz, CDC", 5 ) ： 1.32(3H, t, J=7.0Hz), 1.56(3H, s), 2.80-2.85(2H， m), 4.24(2H, q, J = 7.0Hz), 4.20-4.45(1H， m), 5.40-5.60(1H， m), 5.60-5.85(2H， m)， 6.80-6.83(1H， m), 6.85 -7.03(1H, m)
M.A S S (EI法， ro/e)： 368(M+ )
参考例 2 8
2- ((1SR, 2RS, 3aSR， 8bRS)-7- ブロモ -1, 2- エポキシ- 2， 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキン）- 2 -メチルプロ ピオン酸メチルエステル （ 2 8 )
Figure imgf000095_0001
参考例 1 と同様にして 2- ((3aSR， 8bSR)-7- プロモ- 3a， 8b-ジヒ ド 口 - 3H-シク 口ペンタ [b] ベンゾフラニルォキシ）-2-メ チルプロ ピオ ン酸ェチル（27)(3.74g) から表題化合物（2.78g， 74.0%) を得た。
I R (液膜法） ： 3462, 2994， 2952， 2846， 1742， 1605， 1593， 1468， 1423, 1386, 1367， 1336, 1299， 1234, 1195， 1141, 1102, 1075, 1038， 1017, 975, 940, 911, 868, 845， 830， 804， 758, 656 cm一 1 NMR (90MHz, CDC13, δ ) : 1.55(3H， s)， 1.56(3H， s)， 2.10- 2.20 (1H, m), 2.40-2.70(1H， m)， 3.60-3.90(3H, m), 3.77(3H, s)， 5.20-5.50(1H， m), 6.90-7.00(1H， m), 7.02-7.10(1H， m)
MA S S (EI法， m/e)： 368(M+ )
参考例 2 9
2- ((1RS， 2RS， 3aSR, 8bRS)-l- アジ ド -2-ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ） - 2 -メ チルプロ ピオン酸メチルエステル （ 2 9 ) v/ヽ COOMe
Figure imgf000096_0001
参考例 2 と同様にして 2- ((1SR， 2RS， 3aSR， 8bRS)-7- ブロモ - 1，2 - ェポキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン- 5- ィルォキシ） -2-メチルプロ ピオン酸メチルエステル（28) (2.74g) から 2- ((1SR， 2SR， 3aSR， 8bRS)- 2- アジ ド - 1-ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィル ォキシ）-2-メ チルプロ ピオン酸メ チルエステルおよび表題化合物 (820mg, 33¾) を得た。
I R (液膜法） ： 3480, 2992, 2952, 2504, 2230, 2108, 1740, 1609, 1481, 1462, 1383, 1367, 1270, 1197, 1174， 1141， 1091， 1044, 1013， 957, 932， 870, 847, 814, 764， 737CDT1
NMR (400MHz, CDC13， δ ) ： 1.52(3H, s), 1.58(3H, s), 1.97(1H, bs), 2.20(1H， dt， J = 3.7, 14.7Hz)， 2.45(1H， ddd, J = 5.4, 6.3, 14.7 Hz), 3.73(1H， dd， J = 3.7, 8.8Hz)， 3.78(3H, s)， 3.74(1H, dd， J =3.0， 8.5Hz)， 3.91(1H， t， J = 3.7Hz)， 4.15-4.25 (1H, m), 5.27 - 5.30(1H， m), 6.73-6.80(1H， m), 6.96-7.00(1H， m)
MA S S (EI法， m/e)： 333(M+ )
参考例 3 0
2-((lRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l- アジ ド -2-テ トラ ヒ ドロ ビラニルォ キシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペン夕 [b] ベンゾフラ ン - 5—ィルォキシ） -2-メ チルプロ ピオン酸メ チルエステル（30)
COOMe
Figure imgf000097_0001
参考例 3 と同様にして 2- ((1RS， 2RS， 3aSR, 8bRS)- 1- アジ ド -2-ヒ ドロキシ- 2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン- 5—ィルォキシ） -2-メチルプロ ピオン酸メチル（29)(817mg) か ら表題化合物 （850mg， 83! を得た。
I R (液膜法） ： 3338， 2948， 2874， 2106， 1740, 1609， 1597， 1481，
1460, 1383， 1367， 1265， 1197, 1174， 1137, 1081, 1038, 1021, 1006， 965, 913, 870， 847, 814， 764, 737cm一1
NMR (400MHz, CDC13, δ ) ： 1.56, 1.58(3H, s)， 1.57， 1.59(3H, s),
2.04, 2.15(1H， ddd, J=4.4, 6.8， 14.3Hz)， 2.48-2.62(1H， m)，
3.47-3.52(1H, m), 3.61-3.84(2H, m)， 3.76, 3.77(3H, s)， 3.89， 3.97(1H, t, J = 5.4Hz), 4.03-4.15(1H， m), 4.63-4.68(1H, m)
5.20(1H, ddd, J=4.4, 7.3， 9.3Hz), 6.67-6.76(1H， m), 6.90 -
6.96(1H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 417(M+ ) 参考例 3 1
(1RS， 2SR， 3aSR， 8bRS)- 1， 2- (N—ベンゼンスルホ二ルイ ミ ノ）- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィル ォキシ酢酸メ チルエステル （ 3 1 )
COOMe
0
Figure imgf000098_0001
(1SR, 2SR, 3aSR， 8bRS)- 2-ァジ ド- 1—ヒ ドロキシ一 2， 3, 3a, 8b-テ ト ラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 メ チルエステル（2Γ )(10. Og)をメ タノ ール（100ml) 、 テ トラ ヒ ドロ フラ ン（150ml) に溶かし 10¾パラ ジウム活性炭（670mg) を加え、 水 素雰囲気下、 室温で 6時間攪拌した。 反応混合物を濾過後、 濃縮し た。 残渣をピリ ジン（150ml) に溶かし、 ベンゼンスルホニルクロ リ ド（16.8ml)を加えて、 8 0 °Cで 4時間攪拌した。 ピリ ジンを減圧下 で留去し、 残渣に酢酸ェチル（300ml) を加え、 1規定塩酸（100ml) で洗った。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液（100ml) 、 水 (100ml) 、 飽和食塩水（100ml) で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮した。 残渣をメ タノ 一ル（150ml) 、 テ トラ ヒ ドロフラ ン (150ml) に溶かし、 無水炭酸カ リ ウム（5.89g) を加え、 室温で 3時 間攪拌した。 反応混合物に酢酸（5.3ml) を加え、 さ らに水（150ml) を加え、 酢酸ェチル（200mlx2)で抽出した。 有機層を水（150ml) 、 飽和食塩水（150ml) で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した c 得られた残渣をカラムク ロマ トグラフィ ー （シリカゲル ： 酢酸ェチ ル シクロへキサン） で精製すると表題化合物（10. llg)が 77!¾ の収 率で得られた。
m p ： 103-104 °C (酢酸ェチルノ n—へキサンから再結晶） I R (液膜法） ： 3260， 2954， 1771， 1620， 1595， 1493, 1448， 1392， 1352， 1323, 1309, 1294, 1220， 1201, 1170， 1154, 1114， 1098, 1087， 1050， 1023, 998， 949， 903， 878, 864， 847, 758, 721, 690， 611, 580, 563 cm一'
NMR (90MHz, CDC13 ， δ ) ： 2.14(1H, dt, J=4.9, 15.3Hz), 2.61 (1H， dd， J=7.7, 15.3Hz)， 3.43(1H, t, J=4.9Hz), 3.70(1H， d， J = 4.9Hz)， 3.77(3H, s), 4.16(1H， d, J = 7.7Hz)， 4.69(2H, s)， 5.07 (1H， dt, J=4.9， 7.7Hz)， 6.7-7.0(3H, m), 7.5-7.8(3H， m), 7.9- 8.1(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 40KM+ )
参考例 3 2
(1RS， 2SR, 3aSR， 8bRS)- 7-ブロモ - 1， 2- エポキシ- 2， 3， 3a， 8b- テ ト ラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 3 2 )
COOMe
0
Figure imgf000099_0001
(3aSR, 8bSR)- 7-ブロモ - 3a， 8b—ジヒ ドロ- 3H-シク ロペンタ [b] ベ ンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（17) (11.0g) を塩化 メチレン（150ml) に溶かし、 m-クロ口過安息香酸（14.6g) を加え、 室温で 2 2時間攪拌した。 反応混合物にチォ硫酸ナ ト リ ゥムを水 (100ml) に溶かした溶液を 0 °Cでゆつ く り加えた。 得られた混合物 を塩化メチレンで抽出（150ml X 2)し、 有機層を飽和炭酸水素ナ 卜 リ ゥム水溶液（150ml) 、 水（150ml) 、 飽和食塩水（150ml) で洗い、 硫 酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィ 一で精製すると表題化合物（9.26g) が得られた。
m p ： 111-112 °C (酢酸ェチル Z n—へキサンから再結晶） I R (K B r法） ： 2960， 1736， 1620, 1584， 1491， 1423, 1325， 1290，
1265, 1199， 1122, 1102， 1033, 1013， 1002， 973, 938, 868, 835, 816， 785， 648 cm—1
NMR (90MHz, CDC13 , δ ) ： 1.9-1.2(1Η, m), 2.70(1Η, d, J = 7.6, 15.8Hz), 3.5-3.7(2Η, m), 3.79 (3Η, s)， 4.15(1Η， br. d， J = 8Hz), 4.63(2H， s)， 5.10(1H, d, J = 3.5, 7.6Hz)， 6.8-6.9(1H， m), 7.0- 7. K1H, m)
MA S S (EI法， m/e)： 340CM+ )
参考例 3 3
(IRS, 2SR， 3aSR, 8bRS)- 1， 2-ェポキシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H- シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエス テル （ 3 3 )
COOMe
Figure imgf000100_0001
参考例 1 9 と同様にして（1RS， 2SR, 3aSR， 8bRS)- 7-ブロモ - 1， 2- ェ ポキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（32)(421mg) から表題化合物 (288mg) を得た。
m p ： 76-77 °C (酢酸ェチル /n—へキサンから再結晶）
I R (K B r法） ： 2996， 1748, 1620, 1591, 1491, 1468， 1437, 1386,
1286， 1226, 1191, 1123, 1104, 1042, 977, 955, 940, 835, 806，
791， 764, 725, 708 cm—1
NMR (90MHz, CDC13 , δ ) : 1.9- 2.2(1Η， m), 2.70(1Η， dd， J = 7.3，
15.5Ηζ)， 3.56(1Η， t， J = 2.4Ηζ)， 3.70(1Η, d， J = 2.4Hz), 3.78
(3Η， s), 4.17(1Η, d， J = 7.9Hz), 4.71(2Η, s)， 4.9-5.2(1Η， π ，
6.7-7.0(3Η， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 262(M+ )
参考例 3 4
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS)-2-ァジ ド- 1—ヒ ドロキシ -2， 3, 3a, 8b—テ ト ラ ヒ ドロ -卜 H—シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸 メチルエステル （ 3 4 )
COOMe
Figure imgf000101_0001
参考例 2 0 と同様にして（1RS， 2SR, 3aSR， 8bRS)-l, 2-エポキシ- 2, 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォ キシ酢酸メチルエステル（33)(2.00g) から表題化合物（2.30g) を得
I R (液膜法） ： 3494， 2958， 2110， 1742, 1622, 1597, 1491， 1464， 1439, 1377, 1193, 1114, 1040， 961, 847, 766， 727cm"1
NMR (400MHz, CDCls , δ ) : 2.19(1Η, ddd， J = 3.5， 6.1, 14.6Ηζ)， 2.22 (1Η, d， J=3.9Hz), 2.60(1Η， dt, J=6.7, 14.6Ηζ)， 3.74(1Η, dd, J = 3.9， 8.8Hz)， 3.78(3H， s)， 3.8-3.9(1H， m)， 4.1-4.2(1H, m), 4.71(1H， d， J = 16.4Hz)， 4.73(1H， d， J = 16.4Hz)， 5.36(1H， ddd, J = 3.5， 6.7, 8.8Hz)， 6.75-6.85(2H, m), 6.9-6.95(1H, m) MA S S (EI法， m/e) ： 305(M+ )
参考例 3 5
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bSR)— 2—ベンゼンスノレホンア ミ ド— 1—ベンゼンス ルホニルォキシ- 2， 3， 3a， 8b—テ トラ ヒ ドロ - 1- H—シク口ペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 3 5 )
COOMe
Figure imgf000102_0001
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS)-2-ァジ ド- 1一ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b—テ ト ラ ヒ ドロ -1- H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸 メ チルエステル（34)(185mg) をメ タノ 一ル（6ml) に溶かし 10 パラ ジゥム活性炭（20mg)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 2時間攪拌した, 反応混合物を濾過後、 濃縮した。 残渣をピリ ジン（6ml) に溶かし、 ベンゼンスルホニルクロ リ ド（0.38ml )を加えて、 8 0 °Cで 3 時間攪 拌した。 反応混合物に 0 °Cで 0. 1規定塩酸（25ml)を加え、 酢酸ェ チル（50ml X2)で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶 液（25ml)、 水（25ml)、 飽和食塩水（25ml)で洗い、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィ 一 （シリ カゲル ： 酢酸ェチル シクロへキサン 1/5-1/2) で精製す ると表題化合物（164mg) が収率 4 8 %で得られた。
I R (液膜法） ： 3292, 3030, 2958, 1756， 1622, 1597， 1491, 1464, 1339
1450， 1367, 1340， 1299, 1224, 1189， 1096, 951, 855， 754, 688， cm— 1
NMR (90MHz, CDC13 ， δ ) ： 1.9-2.6(2H, m), 3.75(3H, s), 3.7- 4.0(2H， m), 4.5-4. Q(3W, m)， 5.1-5.5(2H， m)， 6.4-6.8(3H, m), 7.2-8.0C10H, m)
MA S S (EI法， m/e)： 559(M+ )
参考例 3 6
(1SR, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1, 2- (N—ベンゼンスルホ二ルイ ミ ノ）- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィル ォキシ酢酸メチルエステル （ 3 6 )
COOMe
Figure imgf000103_0001
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bSR)- 2-ベンゼンスルホンァ ミ ド -1—ベンゼンス ルホニルォキシ- 2， 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1- H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（35)(1.25g) をジ メ チルスルホキシ ド（20ml)に溶かし、 ジァザビシク ロウ ンデセン (DBU，0.67ml)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に 0. 2 規定塩酸（25ml)を加え、 酢酸ェチル（50ml X 2)で抽出した。 有機層 を水（25ml)、 飽和食塩水（25ml)で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥後. 濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲル 酢酸ェチル /"シクロへキサン） で精製すると表題化合物（764mg) が 85¾ の収率で得られた。 m p ： 133-134 °C (酢酸ェチルノ n—へキサンから再結晶）
I R (KBr 法） ： 2958, 1773, 1622, 1597, 1493, 1435， 1319, 1294，
1197， 1156， 1120, 1091， 1013， 1000, 967， 870， 799, 733， 688， 600,
555 cm- 1
NMR (400MHz, CDCla , δ ) ： 2.41(1Η, ddd, J = 3.2, 7.3, 16.1Hz),
2.69(1H， d, J = 16. lHz)， 3.35-3.45(1H, m)， 3.75-3.85(2H， m),
3.80(3H, s)， 4.69(2H， s)， 5.33(1H， t， J = 7.3Hz), 6.37(1H, d， J =7.3Hz)， 6.43(1H, d, J = 7.3Hz)， 6.65-6.7(1H， m), 7.2-7.3(2H, m)， 7.4-7.5(3H，m)
MA S S (EI法， m/e) ： 40KM+ )
参考例 3 7
(1SR， 2RS， 3aSR, 8bSR)- 2—ァセ トキシ- 1ーァジ ドメ チル一 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ一 1H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォ キシ酢酸メチルエステル （ 3 7 )
COOMe
0
Figure imgf000104_0001
特開昭 6 2 — 2 6 5 2 7 9号公報記載の方法で製造した （1SR， 2RS, 3aSR， 8bSR)-2-ァセ トキシ- 1ーヒ ドロキシメチルー 2， 3， 3a， 8b-テ ト ラ ヒ ドロ一 1H—シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 メ チルエステル（567mg) を塩化メチレン（5ml) に溶かし- 78 °Cに冷 却した。 この溶液に、 ト リェチルァ ミ ン（0.4ml)，メタンスルホニル クロ リ ド（0.16ml)を加えアルゴン雰囲気下、 -78 °Cで 1.5 時間攪拌 した。 反応溶液を水（50ml)に注ぎ、 酢酸ェチル（30mlx2)で抽出した。 有機眉を合わせて、 飽和食塩水（20ml)で洗い、 硫酸ナ ト リウムで乾 燥後、 濃縮した。 残渣を水—メ タノール（4:l，5ml) の混合液に溶か し、 アジ化ナ ト リ ウム（270mg) を加えアルゴン雰囲気下 5.5 時間還 流した。 反応溶液を室温まで冷却後、 水（50ml)に注ぎ、 酢酸ェチル (30mlx2)で抽出した。 有機層を合わせて、 飽和食塩水（20ml)で洗い. 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィ ー （シリ カゲル ： シク ロへキサンノ酢酸ェチル 2/1 ) で精製すると、 表題化合物 （534mg)が 88¾ί の収率で得られた。
IR (液膜法） ： 2958， 2106, 1734， 1620, 1597, 1491， 1464， 1371， 1243，
1193， 1098， 1058， 847, 764, 729cm—1
NMRC90MHZ ， CDC" ， δ ) :6.68-6.93(3H, m), 5.09-5.42(1H, m), 4.98(1H， q, J = 5.5Hz), 4.72(2H, s), 3.78(3H， s)， 3.42-3.75(3H, m), 2.24-2.76(3H， m), 1.82(3H, s)
MASS EI法，ra/e) :361(M+ )
実施例 1
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1-ベンゼンスルホンア ミ ド -2- ヒ ドロキシ - 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸メ チルエステル （ 3 8 )
COO e
Figure imgf000105_0001
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-ァジ ド- 2- テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン- 5 カルボン酸メ チルエステル （3) (1.08g ) をメ タノ ール （15ml) 、 無水 T H F (15ml)に溶かし、 10%パラジウム活性炭 （lOOmg)を加え. 水素雰囲気下、 室温で、 3時間攪拌した。 反応液を濾過、 濃縮し、 残渣を塩化メ チレン （20ml) に溶かし、 ト リェチルァ ミ ン （1.69mml) およびベンゼンスルホニルクロ リ ド（0.77ml)を加えて、 室温で 3時 間攪拌した。 反応液に 1規定塩酸 （13ml) 、 水 （15ml) を加え、 分 液した。 水層を塩化メチレン （50ml) で再抽出し、 有機層をあわせ て、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 （30ml) 、 水 （30ml) 、 飽和食 塩水 （30ml) で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をメ タノ ール （100ml ) に溶かし、 触媒量の p — トルエンスル ホン酸を加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応液に水 （40ml) を加 え、 炭酸水素ナ ト リウム水溶液で中和し、 メタノールを濃縮した。 残渣を塩化メ チレン （60ml) で 2回抽出し、 有機層を水 （40ml) 、 飽和食塩水 （40ml) で洗い、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮し た。 得られた残渣を、 メルク社ローバーカラム （酢酸ェチル Zシク 口へキサン 2 1 ) で精製すると表題化合物 （1.03mg) が収率 88 %で得られた。
m p ： 139.0 〜134.0 °C
I R (K B r法） ： 3434, 3166, 2956, 1665， 1603， 1437， 1296， 1214， 1145， 1035, 919， 890, 861, 754， 716, 687, 549 cm—1
NMR (500MHz, CDC13 , δ ) :2.13 (1Η, ddd, J = 4.3, 7.3, 14.6Hz), 2.54(1Η， dt， J = 7.3， 14.6Ηζ)， 2.71(1Η, d， J = 3.6ΗΖ), 3.46(1Η， q, J = 5.5Hz), 3.62(1H， dd， J=5.5， 9.1Hz), 3.85(3H, s)， 4.08- 4.12(1H, m)， 5.30(1H, ddd, J = 4.3， 7.3， 9. IHz), 5.48-5.50(1H, m)， 6.70-6.73(1H, m), 6.92-6.94(1H， m), 7.52-7.56(2H， m)， 7.60-7.64(1H, m)， 7.67-7.69(1H， m)， 7.79-7.93(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 389 (M+ )
元素分析 （C ι βΗ , βΝ Ο ε S と して）
計算値 C ： 58.60 、 H ： 4.92、 N ： 3.60、 S ： 8.23
実測値 C ： 58.49 、 H ： 5.05、 N ： 3.74、 S ： 8.33 実施例 2
(lRS,2RS，3aSR, 8bRS)-卜ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ -2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5· カルボン酸 （ 3 9 )
Figure imgf000107_0001
(lRS，2RS，3aSR，8bRS)-卜ベンゼンスルホンア ミ ド -2- ヒ ドロキシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5· カルボン酸メチルエステル（38)(700mg, )をメ タノ 一ル （40ml) に溶 かし、 2規定水酸化ナ ト リウム （1ml)を加え、 室温で、 1 5時間攪 拌した。 反応液を濃縮し、 残渣に水 （10ml) を加え、 1規定塩酸
(1. lml)で中和した。 得られた溶液を塩化メチレン （50ml) で 2回 抽出し、 有機層を水 （40ml) 、 飽和食塩水 （40ml) で洗い、 無水硫 酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣を、 酢酸ェチルで 再結晶すると、 白色結晶の表題化合物 （623mg)が収率 93%で得られ m p ： 177.5 〜； 178.5 °C
I R (K B r法） ： 3496， 3188, 1684， 1615， 1454, 1311， 1218， 1160，
1069， 936， 882, 853， 754, 721, 688， 594, 542cm-1
NMR (400MHz, CDC13 -薦0， δ ) :2.0.4-2. ΙΚΙΗ, m), 2.50-2.52
(IH, m), 3.37-3.40(1H, m)， 3.68-3.70(2H, m), 4.06-4.08(1H， . m), 5.32-5.36(1H， m), 6.70-6.73 (IH, m), 7.01-7.03(1H, m),
7.50-7.53(2H， m)， 7.56-7.59(1H， m)， 7.68-7.70(2H, m), 7.91
- 7.93(1H， m)， 11.0- 12.5(1H, BS) MA S S (EI法， m/e) ： 375 (M+ )
元素分析 （ C isH . rN O e S と して）
計算値 C ： 57.59 、 H ： 4.56、 N ： 3.73、 S ： 8.54 実測値 C ： 57.50 、 H ： 4.69、 N ： 3.87、 S ： 8.60 実施例 3
(lRS，2RS，3aSR，8bRS)- 1-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- 酢酸メチルエステル （ 4 0 )
Figure imgf000108_0001
実施例 1 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-ァジ ド- 2- テ トラ ヒ ドロ ビラ二ルォキシ -2, 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- 酢酸メチルエステル（9) (1.08g)から表題 化合物 （1. Olg)を収率 86%で得た。
m p ： 183.5 〜184.5 °C
I R (K B r法） ： 3516, 3252, 2976， 2956, 1721, 1599, 1481, 1456, 1437， 1408, 1390， 1365， 1313， 1290, 1274， 1220, 1199， 1178， 1151, 1127, 1096, 1073, 1044, 1011， 965， 926, 876, 861, 830, 793, 756, 719, 690， 623， 584, 559， 518, 422 cm一1
NMR (500MHz, CDC" , δ 2.05(1Η, ddd, J = 4.3, 6.1, 14.7Hz),
2.46(1Η， dt， J = 6.1, 14.1Hz), 2.85(1H， d， J=4.9Hz)， 3.45(1H, q, J = 5.3Hz)， 3.52(1H, d, J = 16.5Hz), 3.57(1H, d， J = 16.5Hz),
3.57-3.59 (1H, m), 3.67(3H, m), 4.01-4.05(1H， m), 5.12-5.16 (1H， m)， 6.66-6, 67(2H, m), 6.93-6.95(1H, m)， 7.53-7.56(2H,
l o 6 m), 7.60-7.63(1H， m)， 7.91-7.93(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 403 (Ml )
元素分析 （C 2。H 21N 06 S と して）
計算値 C ： 59.54 、 H ： 5.25、 N ： 3.47、 S ： 7.95 実測値 C ： 59.57 、 H ： 5.35、 N ： 3.64、 S ： 7.96 実施例 4
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1-ベンゼンスルホンア ミ ド -2- ヒ ドロキシ 2, 3, 3a, 8b-テ ト ラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフ ラ ン- 5 - 酢酸 （ 4 1 )
Figure imgf000109_0001
実施例 2 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)-卜ベンゼンスルホン ア ミ ド -2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ ト ラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- 酢酸メ チルエステル（40)(620mg) から表題 化合物（540mg) を得た。
m p ： 165.0 〜166.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3274， 1715， 1597， 1450， 1398， 1309， 1276， 1222，
1166, 1083, 1040, 961， 915, 859， 789, 758， 719， 687， 569cm"1 NMR (400MHz, CDC13 ， 5 ) :1.95-2.01 (1H, m), 2.45 (1H, dt, J = 5.8, 14.6Hz), 2.0-3.0(1H， bs)， 3.39(1H, q, J = 5.4Hz), 3.47(1H, d， J = 16.6Hz)， 3.52(1H， d， J = 16.6Hz)， 3.69(1H， dd, J=4.4, 8.8Hz); 4.03(1H, q, J = 5.8Hz), 3.0-4.0(1H, m)5.16(1H， ddd， 4.4， 6.8， 8.8Hz)， 6.64(1H， t， J = 7.3Hz), 6.73(1H， d, J = 7.3Hz), 6.94(1H, d， 7.3Hz), 7.49-7.53(3H， m), 7.91-7.93(2H， m) MA S S (EI法， m/e) ： 389 (M+ )
元素分析 （ C 1 9H 1 9N 06 S と して）
計算値 C ： 58.60 、 H ： 4.92、 N ： 3.60、 S ： 8.23 実測値 C ： 58.59 、 H ： 5.07, N ： 3.72、 S ： 8.35 実施例 5
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ 2, 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- プロ ピオン酸メチルエステル （ 4 2 )
Figure imgf000110_0001
実施例 1 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-ァジ ド- 2- テ トラ ヒ ドロ ビラ二ルォキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- プロ ピオン酸メチルエステル （13) (0.99g) から表題化合物 （885mg)を収率 83%で得た。
m p ： 157.5 〜158.5 °C
I R (K B r法） ： 3520, 3268, 2942, 2904, 1729, 1597, 1450, 1307, 1278, 1201, 1154， 1091， 1062, 1023, 938， 888， 849, 804, 760, 737, 721, 694， 623， 584， 559 cm一1
NMR (500MHz, CDC" , δ :2.00-2.06 (IH, m), 2.50-2.63 (3H, m),
2.74(1H, d， J = 3.0Hz), 2.77-2.87(2H. m), 3.44(1H, q, J = 5.5Hz),
3.57 (IH, dd, J = 5.5， 9.1Hz), 3.62(3H, s), 4.08-4.11(1H， m),
5.09(1H， d， J = 6.7Hz), 5.13-5.18(1H， ddd, 4.9， 7.3， 8.5Hz),
6.55 (IH, d， J = 7.3Hz), 6.60(1H, t， J=7.3Hz)， 6.90(1H， d， J = 7.3 Hz), 7.52-7.56(1H， m), 7.60-7.64(1H， m), 7.91-7.94(1H， m) MA S S (EI法， m/e) ： 417 (M+ )
元素分析 （ C 21 H 23N 06 S と して）
計算値 C ： 60.42 、 H ： 5.55、 N ： 3.36、 S ： 7.68 実測値 C ： 60.44 、 H ： 5.58、 N ： 3.45、 S : 7.70 実施例 6
(lRS，2RS, 3aSR，8bRS)-卜ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- プロ ピオン酸 （ 4 3 )
Figure imgf000111_0001
実施例 2 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR, 8bRS) -卜ベンゼンスルホン ア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン- 5- プロ ピオン酸メチルエステル（42)(730mg) から表題化合物 （540mg)を得た。
m p ： 150.5 〜151.5 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3442， 3202, 3062， 2970, 2934, 1698, 1597， 1462，
1421, 1344, 1309， 1249, 1214， 1199， 1172, 1149, 1087, 1069， 1040， 1027, 987, 967, 940, 897, 849， 824， 787, 756， 745, 719， 687, 619, 584， 553, 470, 414 cm一'
NMR (500MHz, CDC ， 5 ) :1.95 (1H, ddd, J=4.9, 7.3, 13.4Hz),
1.8-2.5(1H, bs)2.41-2.61(3H， m), 2.76-2.87(2H, m), 3.0-3.4 (1H, bs)， 3.35(1H， q, J = 5.5Hz)3.64(1H， dd, J = 5.6， 9. lHz)， 4.03-4.07(1H， m)， 5.12(1H, ddd, 4.9, 6.7, 9. lHz)， 6.58(1H， t， J = 7.3Hz)， 6.64(1H, d, J = 7.3Hz), 6.90(1H, d， J = 7.3Hz)， 7.49- 7.52(2H, m), 7.55-7.58(1H， m)， 7.91-7.93(2H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 403 (M+ ) ,
元素分析 （C 2。H 21 N 06 S と して）
計算値 C ： 59.54 、 H ： 5.25、 N 3.47、 S ： 7.95 実測値 C ： 59.53 、 H ： 5.23、 N 3.60、 S ： 7.94 実施例 7
(1RS，2RS， 3aSR， 8bRS)- 1-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5 - 酪酸メチルエステル （ 4 4 )
Figure imgf000112_0001
実施例 1 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-ァジ ド- 2- テ トラ ヒ ドロビラ二ルォキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- 酪酸メチルエステル （15)(685mg)から表題 化合物 （570mg)を収率 77%で得た。
m p ： 113.0 〜114.0 °C
I R (K B r法） ： 3442, 3200， 1742， 1595， 1452, 1344， 1309， 1265，
1193, 1168, 1100， 1067, 1035, 940， 903， 843, 824, 785, 758， 745, 719, 690， 619， 580， 561 cm—'
NMR (400MHz, CDC13 , δ):1.80-1.97(2Η, m), 2.01-2.07(lH,m), 2.18-2.30(2Η, m), 2.49-2.82(3Η， m)， 2.84(1Η, d， J = 3.5Ηζ)，
3.45(1Η, q, J = 5.3Ηζ)， 3.57(1Η, dd, 5.3， 8.8Ηζ)， 3.63(3Η, s)，
4.07-4.12(1Η， m), 5.00(1Η， d， J = 6.9Ηζ)， 5.14(1Η， ddd， J=4.4， 7.3， 8.8Ηζ)， 6.53(1Η， d， J = 7.3Ηζ)， 6.60(1Η， t, J = 7.3Hz), 6.88 (1H， d， J = 7.3Hz), 7.52-7.57 (1H, m), 7.60-7.65(1H， m), 7.91 -7.94(1H, m)
MA S S (EI法，m/e) ： 431 (M+ )
元素分析 （C 22H 25N O 6 Sと して）
計算値 C ： 61.24 、 H ： 5.84、 N ： 3.25、 S 7.43 実測値 C ： 61.12 、 H ： 5.92、 N ： 3.41、 S 7.56 実施例 8
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-ベンゼンスルホンア ミ ド -2 ヒ ドロキシ 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン - 5· 酪酸 （ 4 5 )
Figure imgf000113_0001
実施例 2 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR, 8bRS) -卜ベンゼンスルホン ァ ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2, 3, 3a, 8b- テ トラヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- 酪酸メチルエステル（44)(430mg) から表題 化合物 （360mg)を得た。
m p ： 145.0 〜146.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3333, 2938， 2640， 1715, 1593， 1452, 1398， 1334，
1261, 1191， 1149, 1125, 1085， 1044, 1025， 922， 866, 799, 758, 717, 688， 594, 576， 553, 478, 449 cm—'
NMR (400MHz, CDCl3 ， δ :1.76-2.02(4H, m), 2.15-2.28 (2H, m), 2.40-2.59(1H， m)， 3.37(1H, q, J = 5.4Hz)， 3， 65(1H， dd， J=4.8， 9.2Hz)， 4, 04-4.09(lH,m)， 5.12(1H, ddd, J = 4.9， 6.8， 8.8Hz)， 6.57-6.64C2H, m), 6.85-6.87(1H, m), 7.45-7.59(4H， m), 7.91 l l l -7.94(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 417 (M+ )
実施例 9
(lRS,2RS，3aSR，8bRS)- 1 -ベンゼンスルホンァ ミ ド- 2—ヒ ドロキシ - 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5 —ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 4 6 )
COOMe
Figure imgf000114_0001
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1 —アジ ド- 7—ブロモ -2—テ トラヒ ドロピ ラニルォキシ -2， 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H-シク 口ペン夕 [b] ベ ンゾフラン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（22)(1.64g) をメ タ ノール（25ml)に溶かし、 酢酸ナ ト リウム（561mg) と 10%パラジウム 活性炭（250mg) を加え、 水素雰囲気下、 室温で 1 5時間攪拌した。 反応混合物に ト リェチルァミ ン（1.4ml) を加え、 濾過後、 濃縮した。 残渣に水（50ml)を加え、 塩化メチレン（100mlx3)で抽出した。 有機 層を合わせて、 飽和食塩水（50ml)で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮した。 残渣をピリ ジン（15ml)に溶かし、 ベンゼンスルホ二 ルクロ リ ド（1.31ml)を加えて、 室温で 1時間攪拌した。 反応液に塩 化メチレン（120ml) を加え、 さ らに 0 °Cで 3規定塩酸（70ml)を加え、 分液した。 水層を塩化メチレン（70ml)で再抽出し、 有機層を合わせ て飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液（50ml)、 水（30ml)、 飽和食塩水 (50ml)で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を メタノール（80ml)に溶かし、 触媒量の P-トルエンスルホン酸を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶 液（50ml)、 水（80ml)を加え、 塩化メチレン（lOOinl, 80ml x 2)で抽出 した。 有機層を合わせて水（80ml)、 飽和食塩水（50ml)で洗い、 硫酸 マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマ ト グラフィー （シリ カゲル ： 塩化メ チレン ァセ トニ ト リル 20/1〜 5/1 ) で精製すると表題化合物（1.13g) が 79¾； の収率で得られた。 m p ： 149-149.5 °C (酢酸ェチルから再結晶）
I R (K B r法） ： 3460， 3220, 3020， 1750， 1620， 1600， 1490， 1440，
1390, 1340， 1310, 1290, 1220, 1200， 1160， 1150， 1110， 1060， 1030, 1010， 930, 890， 750， 740, 720, 680， 580， 560 cm"1 NMR (400MHz, CDC13 , δ ) ： 2.10(1Η, ddd, J=4.7, 7.1, 14.8Hz), 2.53(1H， dt， J=6.7, 14.8Hz), 2.55-2.65(1H, m), 3.47(1H, q， J = 5.9Hz), 3.58(1H， dd， J = 5.9Hz， 8.8Hz)， 3.76(3H, s)， 4.05- 4.15(1H, m), 4.66(1H, d， J = 16.2Hz), 4.68(1H， d， J = 16.2Hz), 4.82(1H, d， J = 5.9Hz)， 5.21(1H， ddd, J=4.7, 6.7, 8.8Hz)， 6.35 -6.45(1H, m), 6.62(1H， t, J = 7.8Hz), 6.65-6.75(1H， m), 7.5- 7.7(3H， m), 7.85-7.95(2H, m)
MA S S (EI法， m/e)： 419(M+ )
元素分析 （C 2。H 2 l N 07 Sと して）
計算値 C ： 57.27 、 H ： 5.05、 N ： 3.34、 S ： 7.64 実測値 C ： 57.23 、 H ： 5.05、 ： 3.44、 S : 7.73
実施例 1 0
(IRS, 2RS， 3aSR， 8bRS)— 1—ベンゼンスノレホ ンァ ミ ド -2— ヒ ドロキシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5 一ィルォキシ酢酸 （ 4 7 )
C00H
0
Figure imgf000116_0001
実施例 2 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR, 8bRS)-卜ベンゼンスルホン ア ミ ド -2— ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8 b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（1.83g) か ら表題化合物（1.56g) を得た。
m p ： 195-196 °C (酢酸ェチルから再結晶）
I R (K B r法） ： 3490, 3160, 2900， 1720, 1620, 1590, 1480, 1460，
1430, 1330, 1310， 1290， 1270， 1200， 1150, 1120， 1090， 1060， 970， 940， 900, 770， 760， 720, 690， 620， 600, 560 cm—1
NMR (400MHz, CDC13 +DMS0- d6 ， δ ) ： 2.03(1Η, ddd, J-4.8,
7.3， 13.8Hz)， 2.48(1H, dt， J = 6.8， 13.8Hz)， 3.39(1H， q, J=4.9 Hz), 3.68(1H, dd, J = 4.9, 8.9Hz), 4.0-4.1(1H， m), 4.59(1H， d， J = 16.4Hz), 4.61(1H， d, J = 16.4Hz)， 5.21 (IH, ddd, J=4.8, 6.8,
8.9Hz), 6.45-6.55(1H, m), 6.60(1H, t， J = 7.6Hz)， 6.65-6.70 (1H， m), 7.45-7.65( 4H， m)， 7.9-7.95(2H, m)
MA S S (EI法， m/e)： 405(M+ ) 元素分析 （ C , 9H , 9N 0マ Sと して）
計算値 C ： 56.29 、 H ： 4.72、 N ： 3.45、 S ： 7.91 実測値 ： 56.24 、 H ： 4.75、 N ： 3.61、 S : 8.05 実施例 1 1
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(p- トルエンスルホンア ミ ド）- 2-ヒ ドロ キシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 4 8 )
COOMe
Figure imgf000117_0001
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1 —アジ ド- 7—ブロモ -2—テ トラ ヒ ドロ ピ ラニルォキシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（22)(625mg) からべ ンゼンスルホニルク ロ リ ドのかわりに p-トルエンスルホニルク ロ リ ド（771mg) を用いる以外は実施例 9 と同様にして表題化合物（425mg) を得た。
m p ： 131.5-132.5 °C (酢酸ェチル n—へキサンより再結晶） I R (K B r法） ： 3430， 3188， 1734, 1597， 1495， 1470， 1435， 1350， 1307, 1288， 1267, 1203， 1193， 1166, 1149, 1108， 1087, 1064, 1033, 1006, 940， 895, 864, 818， 760， 725, 663, 559， 547 cm一1 NMR (500MHz, CDC13 , δ ) ： 2.09 (1Η， ddd， J=4.8， 7.0， 14.7Hz)， 2.44(3H, s), 2.52(1H， dt, J = 7.0， 14.7Hz), 2.73(1H， d， J = 3.7 Hz), 3.42(1H, q, J=, 5.8Hz)， 3.59(1H， dd， J = 5.8， 9. lHz)， 3.77 (3H， s)， 4.05-4. K1H, m), 4.67(1H， d， J = 15.9Hz)， 4.68(1H， d， J = 15.9Hz)， 5.09(1H， d， J = 5.8Hz)， 5.20(1H， ddd, J = 4.8， 7.0， 9.1Hz), 6.43(1H, d， J = 7.3Hz)， 6.62(1H, t， J = 7.3Hz), 6.67(1H， d, J = 7.3Hz)， 7.32(2H， d， J = 8.3Hz)， 7.79(2H， d， J = 8.3Hz) MA S S (EI法， m/e) ： 433(M+ )
元素分析 （ C 21H 23N 07 Sとして）
計算値 C ： 58.19 、 H ： 5.35、 N 3.23、 S ： 7.40 実測値 C ： 58.18 、 H ： 5.37、 N 3.16、 S ： 7.44 実施例 1 2
(1RS， 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1- (p - トルエンスルホンア ミ ド）- 2-ヒ ドロ キシ- 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 （ 4 9 )
C00H
0
Figure imgf000118_0001
実施例 2 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(p- トルエンスル ホンア ミ ド） -2-ヒ ドロキシ -2, 3, 3a, 8b—テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロべ ンタ [b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル（48) (235mg) から表題化合物（183mg) を得た。
m p ： 201-202 °C (酢酸ェチル Zメ タノ 一ル Zn—へキサンより 再結日 ノ
I R (K B r法） ： 3500, 3196, 2924, 1723, 1624, 1599, 1491, 1462, 1435, 1334， 1305, 1274, 1199, 1160， 1118, 1098， 1064, 973, 938, 897， 814， 727， 708， 671， 567, 530 cm"1
N MR (500MHz, DMS0-d6 , δ ) ： 2.02(1Η, ddd, J = 4.9, 7.3, 14. OHz), 2.4-2.5(1H, m), 2.42(3H, s)， 3.3-3.4(1H, m), 3.68(1H， dd， J = 4.9， 9.2Hz)， 4.0-4.1(1H， m)， 4.59(1H， d， J = 16.5Hz), 4.61(1H, d， J = 16.5Hz), 5.15-5.25(1H, m), 6.53(1H, d， J = 7.6Hz), 6.60 (1H， t, J = 7.6Hz)， 6.65(1H， d， J = 7.6Hz)， 7.30(2H, d， J = 8.3Hz), 7.4-7.6(1H， m), 7.79(2H， d, J = 8.3Hz)
MA S S (EI法， m/e) ： 419(M+ )
元素分析 （C 2。H 21 N 07 Sと して）
計算値 C ： 57.27 、 H ： 5.05、 N 3.34、 S ： 7.64 実測値 C ： 57.51 、 H ： 5.12、 N 3.22、 S ： 7.65 実施例 1 3
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(p- メ 卜キシベンゼンスルホンア ミ ド） - 2-ヒ ドロキシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 5 0 )
COOMe
0
Figure imgf000119_0001
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS)- 1 —アジ ド- 7—ブロモ -2—テ トラ ヒ ドロ ピ ラニルォキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペン夕 [ b ] ベ ンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（22)(620mg) からべ ンゼンスルホニルク ロ リ ドのかわりに p-メ トキシべゼンスルホニル クロ リ ド（818mg) を用いる以外は実施例 9 と同様にして表題化合物 (395mg) を得た。
m p ： 147-148 °C (酢酸ェチル Zn—へキサンより再結晶）
I R (K B r法） ： 3534， 3274, 1742， 1597， 1495， 1468， 1446， 1299， 1265, 1203, 1154， 1106, 1067, 1025， 936, 895, 835, 725, 669， 563 cm一 1
NMR (500MHz, CDCU ， δ) : 2.08(1H， ddd, J:4.9， 7.3， 14.7Hz)， 2.54(1H, dt， J = 7.1， 14.7Hz), 2.78(1H, d， J = 5.5Hz)， 3.35-3.45 (1H， m)， 3.58(1H, dd， J = 5.5, 8.9Hz)， 3.77(3H, s)， 3.88(3H， s)， 4.05-4.15(1H， m), 4.67(1H， d, J = 16. lHz)， 4.69(1H, d, J = 16.1 Hz), 5.05(1H, br. d, J = 6Hz)， 5.20(1H, ddd, J = 4.9， 7.1， 8.9Hz)，
6.46(1H， d, J = 7.3Hz), 6.6-6.7(2H,m)， 6.98(2H， d， J = 9.2Hz),
7.84(2H, d, J = 9.2Hz)
MA S S (EI法， m/e) ： 449(M+ )
元素分析 （C 2，H 23N 08 S と して）
計算値 C ： 56.12 、 H ： 5.16、 N ： 3.12、 S ： 7.13 実測値 C ： 56.47 、 H ： 5.15、 N ： 3.29、 S ： 7.20 実施例 1 4
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(p- メ トキシベンゼンスルホンア ミ ド） - 2-ヒ ドロキシ- 2, 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 （ 5 1 )
C00H
0
Figure imgf000120_0001
実施例 2 と同様にして（1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1- (p- メ トキシベン ゼンスルホンア ミ ド）- 2-ヒ ドロキシ- 2, 3, 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H - シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエステ ル（50)(276mg) から表題化合物（198mg) を得た。 m p ： 195-196 °C (メ タノ ール Z酢酸ェチル Zn—へキサンより 再結晶）
I R (K B r法） ： 3480, 3182, 1725, 1626, 1599, 1491, 1460, 1435, 1330, 1299， 1263， 1197, 1154, 1118， 1100， 1067, 1031, 975, 938， 901， 837， 804, 770, 727, 700， 669, 574 cm一1
NMR (500MHz, DMS0-d6 , δ ) ： 1.85-2.0(1Η, m), 2.2-2.25(1Η, m), 3.55-3.6(1Η， m), 3.84(3Η, s), 3.9-3.95(1Η， m), 4.56(1Η, d， J = 16.5Hz), 4.57(1H， d， J = 16.5Hz), 4.6-4.65(1H， m)， 5.15-5.25 (IH, m), 6.4-6.45(1H, m), 6.6-6.65 (IH, m), 7.15(2H, d， J = 9.2 Hz), 7.75-7.85(3H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 435(M+ )
元素分析 （C 2。H 21N 08 S と して）
計算値 C ： 55.17 、 H ： 4.86、 N ： 3.22、 S ： 7.36
実測値 C ： 55.21 、 H ： 4.88、 N ： 3.24、 S ： 7.35
実施例 1 5
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(p- フルォロベンゼンスルホンア ミ ド） - 2-ヒ ドロキシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペン夕 [ b ] ベ ンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 5 2 )
COOMe
Figure imgf000121_0001
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS)- 1 —アジ ド -7—ブロモ -2—テ トラ ヒ ドロ ピ ラ二ルォキシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（22)(616mg) からべ ンゼンスルホニルク ロ リ ドのかわりに P-フルォロベンゼンスノレホニ ルクロ リ ド（771mg) を用いる以外は実施例 9 と同様にして表題化合 物（363mg) を得た。
m p ： 118-119 °C (酢酸ェチル / n— へキサンより再結晶） I R (K B 法) ： 3530， 3270， 1738， 1622， 1595， 1493， 1468， 1444， 1332, 1296, 1282, 1265， 1238, 1201， 1170， 1158， 1108, 1075, 4013， 938, 901， 839, 762， 727, 669， 547cm-'
NMR (500MHz, CDC13 , δ ) ： 2.10, (1Η, ddd, J = 4.9, 7.3, 14.7Hz), 2.54，（1H， dt, J = 7.0， 14.7Hz), 2.7-2.75(1H, br. s)， 3.43(1H, q, J = 5.8Hz)， 3.57(1H, dd, J = 5.8, 8.9Hz), 3.77(3H, s)， 4.05 - 4.1(1H， m), 4.67(1H， d， J = 16.5Hz)， 4.69(1H, d， J = 16.5Hz), 5.1 -5.15(1H， m), 5.20(1H, ddd, J=4.9， 7.0, 8.9Hz)， 6.44(1H， d， J =6.7Hz. ), 6.6-6.7(2H， m), 7.15-7.25(2H， m), 7.9-7.95(2H， m) MA S S (EI法， m/e) ： 437(M+ )
元素分析 （ C 2。H 2。F N 07 Sとして）
計算値 C ： 54.92 、 H ： 4.61、 N ： 3.20、 S ： 7.33 実測値 C ： 55.11 、 H ： 4.64、 N ： 3.11、 S ： 7.41 実施例 1 6
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(p- フルォロベンゼンスルホンア ミ ド） - 2-ヒ ドロキシ -2, 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 （ 5 3 )
C00H
Figure imgf000122_0001
実施例 2 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1- (p- フルォロベン ゼンスルホンア ミ ド） -2-ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H- シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステ ル（52)(280mg) から表題化合物（200mg) を得た。
m p ： 222-223 °C (メ タノ 一ル /酢酸ェチル / n—へキサンより 再結晶）
I R (K B r法） ： 3496， 3186， 1725， 1595， 1491， 1462, 1435， 1334, 1294， 1276, 1238， 1199， 1166， 1154， 1120， 1096, 1065， 975， 938， 899, 843, 727, 673, 567, 542, 530 cm—'
NMR (500MHz, DMSO-de , δ ) : 2.0- 2.1 (1Η， m)， 2.4- 2.5(1Η， m),
3.35-3.45(1Η, m), 3.68(1Η， dd， J=4.9, 9.1Hz), 4.0-4.1(1Η， m),
4.59(1Η, d， J = 16.5Ηζ)， 4.60(1Η， d, J = 16.5Ηζ)， 5.21(1Η， ddd， J=4.3, 7.3， 9.1Ηζ)， 6.55-6.7(3H, m)， 7.15-7.25(2H, m), 7.78 (1H， d， J = 6.7Hz), 7.9-8.0(2H, m)
MA S S (EI法， m/e)： 423(M+ )
元素分析 （C 1 9H 1 8F N 7 O Sとして）
計算値 C ： 53.90 、 H ： 4.28、 N ： 3.31、 S ： 7.57
実測値 C ： 53.96 、 H ： 4.25、 N ： 3.08、 S ： 7.66
実施例 1 Ί
(1RS， 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1- (ρ- ク ロ口ベンゼンスルホンア ミ ド）- 2- ヒ ドロキシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベン ゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 5 4 )
COOMe
Figure imgf000124_0001
(IRS, 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1 —アジ ド -7—ブロモ- 2—テ トラ ヒ ドロ ピ ラニルォキシ -2, 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（22)(609mg) からべ ンゼンスルホニルクロ リ ドのかわりに P-クロ口ベンゼンスルホニル クロ リ ド（823mg) を用いる以外は実施例 9 と同様にして表題化合物 (400mg) を得た。
m p ： 128-129 。C (酢酸ェチル / n—へキサンより再結晶）
I R (K B r法） ： 3570， 3524, 3330， 1760， 1620， 1597， 1491， 1468，
1437, 1396， 1379, 1338， 1282, 1226, 1193， 1162, 1110, 1029, 1015， 973， 955， 924， 861， 837, 766, 752, 729, 611， 559， 482cm"1
NMR (500MHz, CDC13 , δ ) ： 2.09(1Η, ddd, J=4.9, 7.3, 14.7Hz),
2.54(1Η， dt, J = 6.9, 14.7Hz), 2.7(1Η, br. s， ), 3.4-3.45(1Η, m),
3.55-3.6(1Η, m)， 3.78(3Η， s)， 4.0-4. KlH, m), 4.68(1H, d， J.= 16.5Hz), 4.69(1H， d， J = 16.5Hz), 5.1-5.25(2H, m), 6.41(1H， d， J = 7.3Hz), 6.6-6.75(2H, m)， 7.49(2H, d， J = 8.9Hz)， 7.83(2H, d， J=8.9Hz)
MA S S (EI法， m/e) ： 453CM+ ) 元素分析 （C 2。H2。C 1 N07 Sと して）
計算値 C ： 52.91 、 H ： 4.44、 N ： 3.09、 S ： 7.06 実測値 C ： 53.01 、 H ： 4.57、 N ： 3.17、 S ： 7.32 実施例 1 8
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(p- ク ロ口ベンゼンスルホンア ミ ド）- 2- ヒ ドロキシ- 2, 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベン ゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 （ 5 5 )
C00H
Figure imgf000125_0001
実施例 2 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)-l-(p- クロ口べンゼ ンスルホンァ ミ ド） -2-ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H-シ ク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル (54)(304mg) から表題化合物（221mg) を得た。
m p ： 219-220 °C (メ タノ 一ルノ酢酸ェチル —へキサンより 再結晶）
I R (K B r法） ： 3494, 3184, 1723, 1620, 1595, 1491， 1462, 1435, 1336, 1276， 1199， 1162, 1118, 1096， 1065, 973， 938， 899， 822， 758, 638, 557, 542 cm一1
NMR (500MHz, DMSO-de ， δ ) ： 1.8- 1.9(1H， m)， 2.2- 2.3(1H， m)， 3.55-3.6(1Η, m)， 3.85-3.9(1Η， m), 4.58(2Η， s)， 4.65-4.7(1Η, m), 5.15-5.2(1Η， m), 6.45-6.5(1Η, m), 6.6-6.65(2Η， m), 7.70 (2Η， d， J = 8.5Hz)， 7.87(2H， d, J = 8.5Hz), 8.12(1H, d， J = 7.3Hz)
MA S S (EI法， m/e) ： 439(M+ ) 元素分析 （ C , 9H , 8 C 1 N O 7 Sと して）
計算値 C ： 51.88 、 H ： 4.12、 N ： 3.18、 S ： 7.29 実測値 C ： 51.82 、 H ： 4.18、 N ： 3.23、 S ： 7.45 実施例 1 9
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(m- ク ロ口ベンゼンスルホンア ミ ド）- 2 - ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペン夕 [ b ] ベン ゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 5 6 )
COOMe
Figure imgf000126_0001
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS)-l-ァジ ド- 2- テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ -2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5 - ィルォキシ酢酸メチルエステル （24)(436mg)からベンゼンスルホ二 ルク ロ リ ドのカヽわりに m-ク ロ口ベンゼンスルホニルク ロ リ ド （ 473mg) を用いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 （455mg)を得た。 m p ： 110.0 〜110.5 °C
I R (K B r法） ： 3496， 3152, 2914, 1740, 1622, 1597, 1491， 1468, 1435， 1419, 1325， 1294， 1232, 1199， 1160, 1108, 1067, 1027, 1002, 975, 938, 895, 857， 843, 785， 766, 725, 681, 671, 619， 596， 555, 536, 499, 416 cm—1
NMR (400MHz, CDC13 ， 6 ) :2.06-2.13 (IH, m), 2.49-2.56 (IH, m),
2.66 (IH, d, J = 3.9Hz)， 3.43-3.49 (IH, m), 3.55-3.59 (IH, m)，
3.77(3H, s)， 4.04-4.10(1H， m)， 4.68(2H, s)， 5.17-5.22(1H， m)， 5.24 (IH, d， J = 7.3Hz)， 6.45-6.47(1H, m), 6.63-6.68(2H, m)， 7.44-7.48(1H， m)， 7.56-7.58 (1H, m), 7.77-7.79(1H, m), 7.89 -7.90(1H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 453 (M+ )
元素分析 （C 2。H 2。C 1 N 07 S と して）
計算値 C ： 52.92 、 H ： 4.44、 N ： 3.09、 S ： 7.06、 CI： 7.81 実測値 C ： 52.66 、 H ： 4.46、 N ： 3.13、 S ： 7.29、 C1： 7.79 実施例 2 0
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(m- ク ロ口ベンゼンスルホンア ミ ド）- 2- ヒ ドロキシ -2, 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペン夕 [ b ] ベン ゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸 （ 5 7 )
C00H
Figure imgf000127_0001
実施例 2 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)-l-(m- クロ口べンゼ ンスルホンア ミ ド）- 2-ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H-シ クロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステル (56) (298mg)から表題化合物 （230mg)を得た。
m p ： 219.0 〜220.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3488, 3178, 2898, 2598, 1723, 1657, 1626, 1597, 1578, 1562, 1543, 1491, 1464, 1435， 1359， 1336， 1296, 1276, 1199， 1162， 1118， 1067, 1040， 1009, 975， 938， 901， 843, 787, 772, 727, 700， 679， 671, 644， 619， 598， 574, 534， 501， 466， 445, 433， 422 cm—1
NMR (400MHz, CDC13 ， <5 ) :2.00-2.06(1H, m), 2.38-2.45 (1H, m), 3.43-3.47(1H， m)， 3.65-3.68(1H, m), 4.00-4.04(1H, m), 2.8 -
4.0(2H， bs)， 4.59(2H, s)， 5.19-5.23(1H, m), 6.58-6.67(3H, m); 7.45-7.49(lH，m)， 7.53-7.55(lH,m), 7.80-7.83(lH,m), 7.90
- 7.93(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 439 (M+ )
実施例 2 1
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(o- クロ口ベンゼンスルホンア ミ ド）- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1- シク ロペンタ [ b ] ベン ゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 5 8 )
COOMe
Figure imgf000128_0001
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS)-卜ァジ ド- 2- テ トラ ヒ ドロ ビラ二ルォキシ- 2， 3， 3a， 8b-テ トラ ヒ ドロ- 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン - 5 - ィルォキシ酢酸メチルエステル （24) (412mg)からベンゼンスルホ ニルク ロ リ ドのかわりにと 0-クロ口ベンゼンスルホニルク ロ リ ド (447mg)を用いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 （438mg) を得た。
m ρ ： 139.0 〜140.0 。C
I R (K B r法） ： 3528, 3268， 3192， 2988, 2962， 1748， 1601， 1576， 1487， 1448, 1392, 1325, 1247, 1193, 1168， 1096， 1040, 961， 938, 899， 862, 760, 710, 665， 586， 567， 474 cm—1
NMR (400MHz, CDC13 , ) :2.04- 2.15(1Η， m)， 2， 40(1Η， d， J = 4.5 Hz), 2.47-2.54(1H， m)， 3.40-3.44(1H， m)， 3.68-3.71(1H, m), 3.75(3H， s)， 4.11-4.15(1H, m), 4.64(1H, d， J = 16.6Hz)， 4.69 (1H， d， J = 16.6Hz)， 5.25-5.30(1H， m), 5.38(1H, d， J = 6.4Hz), 6.50-6.53(1H， m)， 6.62-6.68(2H, m), 7.42-7.46(1H, m), 7.54 -7.60(2H， m), 8.11-8.13(1H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 453 (M+ )
元素分析 （C 2。H 2。N 07 Sと して）
計算値 C ： 52.92 、 H ： 4.44、 N ： 3.09、 S 7.06、 C1： 7.81 実測値 C ： 52.92 、 H ： 4.46、 N ： 2.99、 S 7.15、 C1： 7.71 実施例 2 2
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(o- ク ロ口ベンゼンスルホンア ミ ド）- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1- シク ロペンタ [ b ] ベン ゾフラ ン -5- ィルォキシ酢酸 （ 5 9 )
C00H
Figure imgf000129_0001
実施例 2 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR， 8bRS)-l-(o- ク ロ口べンゼ ンスルホンァ ミ ド） -2-ヒ ドロキシ -2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1- シ ク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル (58) (324mg)から表題化合物 （285mg)を得た。
m p ： 210.5 〜212.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3502， 1727， 1626， 1597, 1491， 1460， 1435， 1336，
1263， 1197, 1166， 1116， 1071, 1046, 938, 903， 843， 756， 727, 710, 667, 588， 559, 472, 439 cm—1
NMR (400MHz, CDC13 , δ :2.02-2.08(1Η, m), 2.46-2.53(1Η, m), 2.4-3.2(2H， bs)， 3.41-3.45 (IH, m), 3.72-3.76 (IH, m), 4.06- 4.10(1H， m)， 4.58 (IH, d, J = 16.4Hz), 4.62 (IH, d, J = 16.4Hz)， 5.21-5.26(1H, m), 6.49-6.51 (IH, m)， 6.58-6.66(2H， m), 7.31 -7.34(1H， m), 7.38-7.42(1H， m), 7.49-7.57(2H， m), 8.09-8.12 (1H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 439 (M+ )
実施例 2 3
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)-卜（p- ブロモベンゼンスルホンア ミ ド）- 2 - ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [ b ] ベン ゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 6 0 )
COOMe
Figure imgf000130_0001
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)-卜ァジ ド- 2- テ トラ ヒ ドロ ピラニルォキシ 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル （24) (480mg)からベンゼンスルホ ニルクロ リ ドのかわりに p—ブロモベンゼンスルホニルクロ リ ド (631mg)を用いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 （350mg) を得た。
I R (液膜法） ： 3280, 1736, 1624, 1576, 1560, 1543, 1491, 1460, 1392, 1218, 1193, 1164， 1093， 1069， 1011， 824, 756cm"1
NMR (400MHz, CDC13 , δ ) :2.05-2.1 (IH, m), 2.4-2.5(1Η, m), 2.7(1Η， bs)， 3.42(1Η, q, J = 6.3Hz), 3.5-3.6(1Η， m), 3.78(3Η, s), 4.0-4.15 (IH, m), 4.68(2H, s)， 5.1-5.2(1H, m), 5.25(1H, d，
Figure imgf000131_0001
MA S S (EI法， m/e) ： 483 (M+ )
元素分析 （ C , 9H , 8B r N 07 Sと して）
計算値 C ： 47.12 、 H ： 3.75、 N ： 2.89、 S ： 6.62、 Br ： 16.50 実測値 C ： 46.75 、 H ： 3.84、 N ： 2.84、 S ： 6.90、 Br ： 16.25 実施例 2 5
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1- (P- ョ― ドベンゼンスルホンア ミ ド）- 2 - ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [ b ] ベン ゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 6 2 )
Figure imgf000132_0001
(IRS, 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1-ァジ ド -2- テ トラ ヒ ドロ ビラ二ルォキシ- 2， 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ- 1- シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル （24)(424mg)からベンゼンスルホ二 ルク ロ リ ドのかわりに P-ョー ドベンゼンスルホニルク ロ リ ド （ 659mg) を用いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 （542mg)を得た。
m p ： 159.5 〜160.5 °C
I R (K B r法） ： 3502, 3274, 2924, 1744, 1620, 1597, 1570, 1493, 1444， 1386, 1330， 1294, 1241, 1203， 1164, 1112, 1056， 1009，
944， 893, 843, 822, 754， 731, 596， 555 cm—1
NMR (400MHz, CDC13 , (5 ) :2.01-2.04 (1Η, m), 2.45-2.52 (1H, m), 3.34-3.38 (1H, m)， 3.55(1H， bs)， 3.65-3.68(1H， m)， 3.76(3H, s)， 4.00-4.05(1H， m)， 4.67(2H, s)， 5.17-5.22(1H， m)， 6.55- 6.57(1H, m), 6.62-6.72(2H, m), 7.61-7.63(2H, m), 7.67-7.69 (1H， m), 7.83-7.85(2H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 545 (M+ )
元素分析 （C 2。H 2。 I N 07 Sと して）
計算値 C ： 44.05 、 H ： 3.70、 N ： 2.57、 S ： 5.88、 I ： 23.27 実測値 C ： 43.89 、 H ： 3.72、 N ： 2.52、 S ： 5.87、 I ： 22.94 実施例 2 6
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(P- ョ一 ドベンゼンスルホンア ミ ド）- 2 - ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベン ゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸 （ 6 3 )
C00H
Figure imgf000133_0001
実施例 2 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(P- ョ― ドベンゼ ンスルホンア ミ ド）- 2-ヒ ドロキシ- 2, 3, 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H -シ ク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル (62) (337mg)から表題化合物 （293mg)を得た。
m p ： 219.5 〜 221.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3486, 3152, 2916， 2604， 1939， 1723, 1624, 1599, 1572, 1491， 1462, 1435, 1386, 1323， 1263, 1199， 1160， 1118， 1093, 1064, 1006， 973, 936, 897， 841， 816， 785, 772, 733, 702， 625， 603， 557, 538， 458 cm—1
N MR (400MHz, CDC13 ， δ :1.99-2.04(1Η, m), 2.35-2.41 (1Η, m), 3.41-3.45(1H， m)， 3.64-3.67(1H， m)， 3.97-4.01(1H， m), 2.8- 3.8(2H, bs)， 4.58(2H, s)， 5.18-5, 23(1H, m), 6.54-6.56(1H, m)， 6.62-6.67(2H, m)， 7.63-7.65(2H, m)， 7.85-7.91(3H, m)
MA S S (EI法，m/e) ： 531 (M+ )
元素分析 （C 19H 1 8 I N 07 Sとして）
計算値 C ： 42.95 、 H ： 3.41、 N ： 2.64、 S ： 6.03、 I ： 23.88 実測値 C ： 42.72 、 H ： 3.42、 N ： 2.64、 S ： 6.02、 I ： 23.87 実施例 2 7
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1- (p- ト リ フルォ口メ チルベンゼンスルホ ンア ミ ド）- 2-ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペン タ [b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 6 4 )
COOMe
0
Figure imgf000134_0001
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)-卜ァジ ド -2- テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ - 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5 - ィルォキシ酢酸メチルエステル （24) (490mg)からベンゼンスルホ ニルクロ リ ドのかわりに p-ト リ フルォロメチルベンゼンスルホニル クロ リ ド （616mg)を用いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 (420mg)を得た。
m p ： 139.5 〜； 141.0 。C
I R (K B r法） ： 3562, 3518, 3280, 3106， 3050, 2968, 2928， 1937， 1763, 1620, 1597, 1493, 1468, 1439， 1406， 1325， 1296， 1230, 1203, 1168， 1110， 1064， 1033， 1017, 963, 938， 895， 841， 822， 785, 758, 725, 712, 623， 598， 549, 472, 429, 410 cm—1
NMR (400MHz, CDCls ， <5 ) :2.04-2.11 (1H, m), 2.50-2.56 (1H, m), 2.7(1H, bs)， 3.44-3.55(2H, m), 3.78(3H， s)， 4.04-4.06 (1H, m), 4.65-4.67(2H, m), 5.12-5.17(1H, m), 5.40(1H， d， J=7.3Hz)， 6.29-6.31(1H， m), 6.55-6.59(1H, m), 6.63-6.65(1H, m), 7.78 (2H， d, J = 8.0Hz), 8.02(2H， d, J = 8.0Hz)
MA S S (EI法， m/e) ： 487 (M+ )
元素分析 （C 21H 20F N 07 Sと して）
計算値 C ： 51.75 H : 4.14、 N : 2.87、 S : 6.58、 F ： 11.69 実測値 C ： 51.67 : 4.18、 N ： 2.94、 S : 6.55、 F ： 11.65 実施例 2 8
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(p- ト リ フルォ口メ チルべンゼンスルホ ンア ミ ド）- 2-ヒ ドロキシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク 口ペン タ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸 （ 6 5 )
C00H
Figure imgf000135_0001
実施例 2 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(p- ト リ フルォ口 メ チルベンゼンスルホンア ミ ド）- 2-ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステル （64) (240mg)から表題化合物（203mg) を得た。
m p ： 225.0 〜226.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3632, 3196， 1721， 1657, 1638， 1626， 1562， 1510，
1491, 1462， 1435， 1406， 1330， 1274, 1145, 1098， 1064, 716, 623， 594， 538, 507, 456, 412 cm—1
NMR (400MHz, CDC , δ :1.99-2.05 (1Η, m), 2.42-2.49(1Η, m), 2.6-3.1(1H， bs), 3.41-3.45(1H， m), 3.63-3.69(1H, m)， 3.86 (1H， bs), 3.99-4.02(1H， m), 4.59(2H, s), 5.17-5.22(1H, m), 6.52-6.54(1H， m)， 6.58-6.67(2H, m), 7.75-7.77(2H, m), 8.00 (1H, d, J = 6.8Hz), 8.05-8.07(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 473 (M+ )
実施例 2 9
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1- (P- シァノベンゼンスルホンア ミ ド）- 2 - ヒ ドロキシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [ b ] ベン ゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 6 6 )
COOMe
Figure imgf000136_0001
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)-l-ァジ ド- 2- テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル（24) (455mg)からべンゼンスルホ二 ルク ロ リ ドのかわりに P-シァノベンゼンスルホニルク ロ リ ド （ 472mg) を用いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物が （362mg)を得た。 m p ： 146.0 〜147.0 °C
I R (K B r法） ： 3500， 2234, 1769， 1657, 1618， 1562， 1491， 1462, 1435, 1402， 1342， 1284, 1228， 1203, 1164， 1114， 1031， 957, 919， 849, 774， 725, 632, 572, 516, 443, 431, 414 cm—1
NMR (400MHz, CDC" , δ):2.01(1Η, ddd, J=4.9， 7.3， 14. OHz),
2.48(1Η， dt， J = 6.7， 14. OHz), 3.40(1H, t, J = 6. IHz), 3.52(1H， d, J = 3.6Hz), 3.66(1H, dd, J = 5.5， 9.1Hz), 3.76(3H, s)， 3.96- 4.0K1H, m), 4.65 (1H, d, J = 16.4Hz)， 4.68(1H， d， J = 16.4Hz)， 5.19(1H, ddd, J = 4.9， 7.3， 9. lHz)， 6.62-6.69(3H， m)， 7.76- 7.79(2H, m)， 7.93(1H, bs), 8.02-8.04(2H, m)
M A S S (FAB 法， m/e) ： 443 (M- H) - 元素分析 （C 21H 2。N 07 Sと して）
計算値 C ： 56.75 、 H ： 4.54、 N ： 6.30、 S ： 7.21 実測値 C ： 56.75 、 H ： 4.68、 N ： 6.29、 S ： 6.93 実施例 3 0
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(P- 二 ト口ベンゼンスルホンァ ミ ド）- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベン ゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 6 7 )
COOMe
Figure imgf000137_0001
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)-l-ァジ ド -2- テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ンィル ォキシ酢酸メチルエステル （24) (447mg)からベンゼンスルホニル ク ロ リ ドのかわりに P-二 トロベンゼンスルホニルク ロ リ ド （ 510nig) を用いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 （379mg)を得た。 m p ： 87.0〜88.5°C
I R (K B r法） ： 3554， 1771， 1698, 1620， 1524, 1491， 1435， 1352，
1284， 1222， 1197， 1166， 1120， 922, 855, 777, 739, 609， 547cm— 1
NMR (400MHz, CDC13 ， <5 ):1.94(1H, ddd, J = 4.9, 7.9, 13.4Hz),
2.40-2.46(1H, m), 3.33-3.37(2H, m)， 3.60 (1H, dd， J = 5.4， 8.5 Hz), 3.69(3H， s)， 3.92-3.95(1H， m), 4.57-4.62(2H， m)， 5.09 - 5.14(1H， m)， 6.54-6.62(3H， m)， 7.88(1H， d， J = 6.7Hz), 8.01- 8.03(2H, m)， 8.22-8.24(2H, m)
MA S S (FAB 法，m/e) ： 463 (M- H) - 元素分析 （ C 2。H 19N 2 09 Sと して）
計算値 C ： 51.72 、 H ： 4.34、 N ： 6.03、 S ： 6.90 実測値 C ： 51.68 、 H ： 4.64、 N ： 5.80、 S ： 6.77 実施例 3 1
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1- (P- ニ トロベンゼンスルホンア ミ ド） - 2 - ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [ b ] ベン ゾフラン- 5- ィルォキシ酢酸 （ 6 8 )
C00H
Figure imgf000138_0001
実施例 2 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1- (P- ニ トロべンゼ ンスルホンア ミ ド）- 2-ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シ ク ロペンタ . [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステル (67)(180mg) から表題化合物 （139mg)を得た。
m p ： 208.5 〜210.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3502， 1750, 1599, 1531, 1491, 1462, 1435, 1354, 1263， 1199, 1166， 1118， 1065, 938, 899， 855， 739, 685， 605， 534, 431 cm" 1
NMR (400MHz, CDC , (5 ) :1.98-2.04 (1Η, m), 2.41-2.48 (1H, m), 2.60-3.20(2H, bs), 3.47(1H, q， J = 6.4Hz), 3.67(1H， dd， J = 5.4， 9.3Hz), 3.98(1H， q, J = 5.9Hz)， 4.68(1H, d, J = 16.6Hz), 4.63 (1H, d, J = 16.6Hz)， 5.17-5.22(1H， m)， 6.61-6.70(3H, m), 8.10 -8.13(2H， m)， 8.15-8.16(1H， m), 8.30-8.34(2H, m), MA S S (FAB 法， m/e) ： 449 (M- H) - 実施例 3 2
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(2, 4- ジフルォロベンゼンスルホンァ ミ ド）- 2-ヒ ドロキシ- 2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 6 9 )
COOMe
Figure imgf000139_0001
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-ァジ ド -2- テ トラ ヒ ドロ ピラニルォキシ - 2, 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル （24) (431mg)からベンゼンスルホ ニルク 口 リ ドのかわりに 2， 4-ジフルォロベンゼンスルホニルク 口 リ ド （472mg)を用いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 （406mg) を得た。
m p ： 120.0 〜； 121.0 。C
I R (K B r法） ： 3494, 3130， 2966, 2920, 1773, 1740， 1607, 1543, 1491， 1466, 1433, 1336， 1280, 1224， 1197, 1166， 1120， 1069， 1002， 969, 940， 897， 849, 826, 787， 729, 671， 619， 590, 559， 540, 522， 472, 455， 416 cm一'
NMR (400MHz, CDC13 ， (5 ):2.08-2.14 (1H, m), 2.48 (1H, d, J = 4.4 Hz), 2.49-2.56(1H, m), 3.42-3.46(1H， m), 3.63-3.66(1H， m), 3.77(3H, s), 4.08-4.12(1H， m), 4.66(1H， d， J = 6.1Hz), 4.70 (1H， d， J = 6.1Hz), 5.22-5.27(2H, m), 6.62-6.64(1H， m), 6.67- 6.73(2H， m)， 6.97-7.03(2H， m), 7.90-7.95(1H， m)，
MA S S (EI法， m/e) ： 455 (M+ )
元素分析 （C 2。H 1 9F 2 N 07 Sと して）
計算値 C ： 52.75 、 H ： 4.20、 N ： 3.08、 S ： 7.04、 F : 8.34 実測値 C ： 52.75 、 H ： 4.23、 N ： 3.06、 S ： 7.13、 F : 8.36 実施例 3 3
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)-l-(2, 4- ジフルォ口ベンゼンスルホンア ミ ド）- 2-ヒ ドロキシ- 2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸 （ 7 0 )
C00H
Figure imgf000140_0001
実施例 2 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1- (2， 4- ジフルォ口 ベンゼンスルホンァ ミ ド）- 2-ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルェ ステル （69) (283mg)から表題化合物 （230mg)を得た。
m p ： 203.0 〜204.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3496， 3172， 1725， 1607， 1491, 1466， 1433， 1336，
1276, 1199， 1166， 1120, 1069， 971， 940, 903, 849, 770, 727, 671, 619, 524, 435 cm一 1
NMR (400MHz, CDCU ， 5 )： 1.99-2.05 (1H, m), 2.46-2.53 (1H, m), 2.57-2.60(1H, m)， 2.4-3.03(1H， bs)， 3.40-3.44(1H， m)， 3.70 -3.74(1H， m), 4.02-4.07(1H, m), 4.58-4.63 (2H, m)， 5.18-5.22 (1H， m)， 6.66-6.68(3H, m), 6.93-6.99(2H, m), 7.89-7.95(2H, m) MA S S (EI法， m/e) ： 441 (M+ )
元素分析 （ C 19H 1 7N 2 O 7 Sと して）
計算値 C ： 51.70 、 H ： 3.88、 N ： 3.17、 S ： 7.26、 F : 8.61 実測値 C ： 51.58 、 H ： 3.82、 N ： 3.12、 S ： 7.35、 F ： 8.64 実施例 3 4
(1RS， 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1- (3， 4- ジク ロロベンゼンスルホンア ミ ド） - 2- ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ-卜 シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 7 1 )
Figure imgf000141_0001
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-ァジ ド -2- テ トラ ヒ ドロ ビラ二ルォキシ- 2, 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステル（24)(506mg) からベンゼンスルホ二 ルク ロ リ ドのかわりに 3， 4-ジク ロロベンゼンスルホニルク ロ リ ド (638mg)を用いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 （480mg) を得た。
m p ： 135.5 〜136.5 。C
I R (K B r法） ： 3500， 3148， 2368， 1738， 1657， 1620， 1599， 1562，
1543, 1510， 1491， 1460, 1373, 1323, 1292， 1241, 1199， 1164, 1100， 1067, 1033, 1002， 975, 886， 818， 764, 679, 638, 605， 532， 462, 420, 410 cm"1 NMR (400MH2, CDC13 , 5 ) :2.09-2.15(1H, m), 2.52-2.59 (IH, m),
2.61(1H， d， J = 3.9Hz), 3.44-3.50 (IH, m), 3.55-3.58(1H， m)，
3.78(3H, s), 4.05-4.14(1H， m)， 4.66-4.70(2H， m), 5.03(1H， d， J = 6.8Hz), 5.18-5.23(1H, m), 6.49-6.51 (IH, m), 6.65-6.71 (2H， m), 7.57-7.59(1H， m), 7.69-7.72(1H, m)， 7.97-7.98(1H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 487 (Ml )
元素分析 （C 2。H 19C 1 2 N 07 S と して）
計算値 C ： 49.19 、 H ： 3.92、 N ： 2.87、 S ： 6.57、 CI ： 14.52 実測値 C ： 49.38 、 H ： 3.93、 N ： 3.09、 S ： 6.66、 C1 ： 14.43 実施例 3 5
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(3, 4- ジク ロロベンゼンスルホンア ミ ド） - 2- ヒ ドロキシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ-卜 シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸 （ 7 2 )
C00H
Figure imgf000142_0001
実施例 2 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(3, 4- ジク ロロべ ンゼンスルホンァ ミ ド）- 2-ヒ ドロキシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1 シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステ ル（71) (202mg)から表題化合物 （153mg)を得た。
m p ： 239.0 〜240.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3492， 3180, 2914， 1721, 1657, 1626， 1599， 1562, 1543, 1510, 1491, 1460, 1435, 1373, 1336, 1276, 1199， 1164， 1118, 1100, 1067, 1035， 975, 938， 901, 818, 785, 772, 727, 702, 679, 640, 578, 528, 511, 458, 414 cm -1
NMR (400MHz, CDC13 , 5 ) :1.99-2.05(1H, m), 2.41-2.48(1H, m), 2.7-3.2(1H, bs), 3.4-3.45 (IH, m), 3.64-3.68 (IH, m)， 3.8-3.9 (1H， bs), 3.98-4.02(1H， m), 4.60(2H， s)， 5.17-5.22(1H， m), 6.65-6.69(3H， m)， 7.57(1H, d， J = 8.3Hz)， 7.75(1H， dd， J = 8.3, 1.9Hz), 7.93(1H， d, J = 6.8-Hz), 8.02(1H， d, J = l.9Hz)
MA S S ( FAB法， m/e) ： 472 (M- H) - 実施例 3 6
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)-l-フエニルメ タンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ド 口キシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 7 3 )
COOMe
Figure imgf000143_0001
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-ァジ ド- 2- テ トラ ヒ ドロ ビラ二ルォキシ- 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5 - ィルォキシ酢酸メチルエステル （24) (480mg)からベンゼンスルホ ニルクロ リ ドのかわりにべンジルスルホ ルク ロ リ ド （ 468mg)を用 いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 （395mg)を得た。
m p ： 157.5 〜； 158.0 °C
I R (K B r法） ： 3516， 3314, 1754, 1657， 1620, 1562， 1543， 1491，
1437, 1377, 1315， 1294， 1274, 1228, 1193， 1166, 1114, 1075, 942， 774, 725， 700, 601， 549 cm—1
NMR (400MHz, CDC ， <5 ) :2.10-2.20(1H, m), 2.50-2.60(1H, m), 3.56-3.59(1H， m), 3.61-3.66(1H, m), 3.77(3H, s)， 4.05-4.10 (1H， m), 4.35(1H, d， J = 14.0Hz)， 4.38(1H, d， J = 14.0Hz), 4.45 (1H， d, J = 6.8Hz), 4.65-4.75(2H， m)， 5.18-5.23(1H, m)， 6.74- 6.76(1H， m), 6.80-6.84(1H, m)， 6.91-6.92(1H, m)， 7.37-7.43 (5H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 433 (M+ )
元素分析 （C 2,H 23N 07 Sと して）
計算値 C ： 58.19 、 H ： 5.35、 N ： 3.23、 S ： 7.40 実測値 C ： 58.17 、 H ： 5.37、 N ： 3.13、 S : 7.45 実施例 3 7
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1-フエニルメ タ ンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ド 口キシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン- 5- ィルォキシ酢酸 （ 7 4 )
C00H
Figure imgf000144_0001
実施例 2 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-フヱニルメ タンス ルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H-5-シク 口ペンタ [b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル (73)(144mg) から表題化合物 （lOlmg)を得た。
m p ： 223.5 〜225.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3464, 3150， 2910， 2608， 2364， 1725， 1626， 1595，
1491， 1460, 1433， 1361， 1307, 1294， 1272, 1199， 1172, 1143， 1120, 1067, 1035, 971, 940， 903， 845， 772, 727, 698， 623， 605, 545, 518 cm-1
NMR (400MHz, CDC13 , δ ) :2.00-2.08 (1H, m), 2.50-2.80 (3H, m),
3.65-3.70(2H, m)， 4.03-4.10(1H， m), 4.34(1H, d, J-13.7Hz)，
4.38(1H， d， J = 13.7Hz), 4.62(1H， d, J = 6.8Hz)， 4.67(1H, d， J = 6.8Hz)， 5.15-5.20(1H, m)， 6.72-6.80(2H, m), 6.96-6.98(1H, m), 7.04-7.06(1H, m), 7.34-7.38(3H， m), 7.42-7.48(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 419 (M+ )
実施例 3 8
(IRS, 2RS， 3aSR， 8bRS)-l-(2-フヱニルエタ ンスルホンア ミ ド）- 2- ヒ ドロキシ -1、 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベン ゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 7 5 )
COOMe
0
Figure imgf000145_0001
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-ァジ ド -2- テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5 一ィルォキシ酢酸メチルエステル（24) (470mg)からべンゼンスルホ ニルクロ リ ドのかわりにフエネチルスルホニルク ロ リ ド （ 494mg)を 用いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 （450mg)を得た。
m p ： 142.5 〜143.0 °C
I R (K B r法） ： 3528， 3308， 2954, 1756， 1618， 1491， 1433， 1311, 1274, 1222， 1189, 1151， 1110， 1067， 975, 924, 758, 729， 702，
601, 513, 424 cm—1
NMR (400MHz, CDCla ， 5 ):2.08(1H, ddd, J = 5.4, 8.3, 13.7Hz), idf/JDd/ α£ S8卜 9066£
Figure imgf000146_0001
NMR (500MHz, DMSO, δ :1.97-2.03(1H， m)， 2.55-2.60(2H, m), 2.0-3.4(2H, bs), 3.08-3.20 (2H, m), 3.31-3.45(2H, m)， 3.60 (1H， q, J = 7.3Hz)， 3.68(1H， dd, J = 6.1， 9. lHz)， 4.01-4.04(1H, m), 4.64(1H, d， J = 16.3Hz)， 4.65(1H， d， J = 16.3Hz), 5.15-5.20 (1H， m), 6.72-6.78(2H, m)， 7.10-7.13(2H, m), 7.19-7.23(3H, m), 7, 27-7.30C2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 433 (M+ )
元素分析 （C 2, H 23N 07 Sと して）
計算値 C ： 58.19 、 H ： 5.35、 N ： 3.23、 S ： 7.40 実測値 C ： 58.06 、 H ： 5.28、 N ： 3.46、 S ： 7.56 実施例 4 0
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(2- ナフタ レンスルホンア ミ ド）- 2-ヒ ド 口キシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 7 7 )
COOMe
Figure imgf000147_0001
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-ァジ ド- 2- テ トラ ヒ ドロ ビラ二ルォキシ 2， 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル（24)(417mg) からべンェンスルホ.二 ルクロ リ ドのかわりに 2-ナフタ レンスルホニルク ロ リ ド （ 548mg)を 用いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 （380mg)を得た。
m p ： 112.5 〜114.0 °C
I R (K B r法） ： 3490, 3142, 1740, 1622, 1597, 1491, 1468, 1435, 1294, 1232， 1199， 1156, 1131, 1108， 1067, 1027, 1002， 961， 897， 816， 783， 667， 644， 621， 538, 476 cm—1
NMR (400MHz, CDC" , δ ):2.05-2.10(1H， m)， 2.50-2.5(1H， m), 3.50-3.55(2H， m)， 3.56-3.60(1H， m), 3.74(3H, m)， 4.07-4, 12 (lH，m)， 4.63(2H, s), 5.08(1H， d, J = 6.9Hz)， 5.17-5.22(1H, m), 6.26-6.28(1H， m)， 6.32-6.36(1H， m)， 6.54-6.56(1H， m), 7.61 -7.69(2H, m), 7.86-8.01(4H, m), 8.46(1H， s)，
MA S S (EI法，m/e) ： 469 (M+ )
元素分析 （C 24H 23N 07 Sとして）
計算値 C ： 61.40 、 H ： 4.94、 N ： 2.98、 S ： 6.83 実測値 C ： 61.45 、 H ： 5.00、 N ： 2.97、 S ： 6.95 実施例 4 1
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l-(2- ナフタ レンスルホンア ミ ド）- 2-ヒ ド 口キシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフ ラ ン- 5- ィルォキシ酢酸 （ 7 8 )
C00H
Figure imgf000148_0001
実施例 2 と同様にして（1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)-卜（2- ナフタ レンス ルホンア ミ ド）- 2-ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク 口 ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステル（77) (153mg) から表題化合物 （102m) を得た。
m p ： 215.0 〜216.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3482, 1721, 1626, 1597， 1491， 1462， 1433, 1263, /:1ε0κ7ΙΙ>€89 P6 p εΙε6€ S 2909 9 29 ε CO
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oo
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Figure imgf000149_0001
4ΗΪ ^ Λ^ Λ ^ ^ Λ η D D-,-—-'
1 , g8ヽ3 Λ κ Λ Λ κへ-3,.-- n 1、 d D- ^ im職
o6ΙΠ a s〜 · .
にε6 S ^ョ 8 ΐ9S6S 8 * NMR (400MHz, CDC13 , δ ) 2.05-2.20 (1H, m), 2.60-2.7(1H, m), 2.83(1H， d, J = 4.4Hz), 3.05(3H, s)， 3， 60-3.65(2H, m), 3.79 (3H， s), 4.05-4.10(1H, m), 4.71(1H, d， J = 16.2Hz)， 4.74(1H, d， J = 16.2Hz), 4.92(1H， d, J = 7.0Hz)， 5.20-5.25(lH,m), 6.75 - 6.77(1H, m), 6.81-6.84(1H, m)， 7.00-7.05(1H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 357 (Ml )
元素分析 （C 15 H 19N O 7 Sとして）
計算値 C ： 50.41 、 H ： 5.36、 N ： 3.92、 S ： 8.97 実測値 C ： 50.39 、 H ： 5.37、 N ： 3.92、 S ： 9.15 実施例 4 3
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-メ タ ンスルホンア ミ ド -2- ヒ ドロキシ一 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸 （ 8 0 )
C00H
Figure imgf000150_0001
実施例 2 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)-；!-メタンスルホンァ ミ ド- 2- ヒ ドロキシー 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ
[ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル（79)(167mg) から表題化合物 （142mg)を得た。
m p ： 228.5 〜230.0 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3446, 3248, 3024， 2968， 2936, 2692, 2598, 1926, 1738, 1622, 1595， 1491, 1466， 1433, 1350, 1263, 1195, 1149， 1116， 1065， 1029， 998， 982， 955, 919， 888, 857， 830, 797, 777, 764, 731, 598, 561, 536, 511, 437 cm-"1 NMR (400MHz, CDC13 , δ :1.95-2.05(1H, m), 2.50-2.60 (1H, m), 3.03(3H， s)， 2.8-3.2(1H， bs), 3.55-3.60(1H， m), 3.64-3.70 (1H， m), 3.99-4.05(1H， m), 4.5(1H， bs), 4.59-4.70(2H, m)， 5.15-5.20(1H， m), 6.72(1H, d, J-7. OHz), 6.73-6.78(1H， m), 7.06-7.08(1H， m), 7.23-7.25(1H， m)，
MA S S (EI法， m/e) ： 343 (Ml )
元素分析 （C H H 1 7 N 07 Sとして）
計算値 C ： 48.97 、 H ： 4.99、 N ： 4.08、 S ： 9.34
実測値 C ： 48.70 、 H ： 5.10、 N ： 3.91、 S : 9.29
実施例 4 4
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1-ブタ ンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b ] ベンゾフラ ン- 5- ィ ルォキシ酢酸メチルエステル （ 8 1 )
COOMe
Figure imgf000151_0001
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)-卜ァジ ド- 2- テ トラ ヒ ドロ ビラ二ルォキシ - 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5 - ィルォキシ酢酸メ チルエステル （24) (480mg)からベンゼンスルホ ニルク ロ リ ドのかわりにブタ ンスルホニルク ロ リ ド （ 0.32ml ) を用 いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 （312mg)を得た。
m p ： 131.0 〜132.0 °C
I R (K B r法） ： 3518， 3318， 2966, 2936， 2876, 1760， 1618， 1591, 1562, 1543， 1489， 1466， 1429, 1377, 1292, 1226， 1183, 1145, 1120， 1069， 1029, 986, 971, 932， 859， 830, 766, 731, 706， 679， 600, 540, 499, 422 cm-'
NMR (400MHz, CDC13 ， 5 ) :0.94(3H， t， J = 7. Hz)， 1.4- 1.5(2H， m)， 1.75-1.85(2H,m), 2.05-2.20(1H, m)， 2.60-2.70(1H, m), 2.86 (1H， d， J = 4.0Hz), 3.05-3.15(2H, m), 3.55-3.65(2H, m)， 3.79 (3H， s)， 4.05-4.10(1H， m), 4.64(1H, d， J = 6.2Hz), 4.70(1H, d， J = 16.0Hz), 4.74(1H, d, J = 16. OHz), 5.2-5.25(1H， m)， 6.75- 6.78 (1H, m), 6.80-6.83(1H， m), 6.97-6.99(1H， m)，
MA S S (EI法， m/e) ： 399 (M+ )
元素分析 （C 18H 25N 07 Sと して）
計算値 C ： 54.12 、 H ： 6.31、 N ： 3.51、 S ： 8.03
実測値 C ： 54.06 、 H ： 6.33、 N ： 3.54、 S ： 8.13
実施例 4 5
(1RS， 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1-ブタンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィ ルォキシ酢酸 （ 8 2 )
C00H
Figure imgf000152_0001
実施例 2 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-ブタンスルホンァ ミ ド- 2- ヒ ドロキシ -2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ
[ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステル（81) (249mg) から表題化合物 （203mg)を得た。
m p ： 191.0 〜191.5 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3450， 3166， 2876， 2606, 1725, 1624， 1597， 1491， 1460， 1435, 1363, 1272， 1197, 1118, 1050， 973, 940， 899， 843, 772, 727, 700, 615， 578, 528 cm—'
NMR (400MHz, CDC13 , <5 ) :0.94 (3H, t, J = 7.4, Hz), 1.4-1.5(2H, m), 1.75-1.85 (2H, m), 1.95-2.05(1H， m)， 2.50-2.60(2H, m)，
3.0-3.15(2H， m), 3.50-3.60(1H, m), 3.65-3.70(1H, m), 4.0-
4.05(1H, m), 4.3(1H， bs), 4.62(1H， d， J = 16.5Hz), 4.65(1H， d， J = 16.5Hz), 5.15-5.20(lH,m), 6.7-6.8(2H, m)， 7.05-7.10(1H, m), 7.15(1H, d, J = 7.7Hz)，
MA S S (EI法， m/e) ： 385 (M+ )
元素分析 （C 17H 23N 07 Sと して）
計算値 C ： 52.98 、 H ： 6.01、 N ： 3.63、 S ： 8.32 実測値 C ： 52.96 、 H ： 6.02、 N ： 3.43、 S : 8.52 実施例 4 6
(1RS， 2RS， 3aSR, 8bRS)- 1-オクタ ンスルホンア ミ ド -2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5 - ィルォキン酢酸メチルエステル （ 8 3 )
COO e
Figure imgf000153_0001
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)-l-ァジ ド -2- テ トラ ヒ ドロ ピラニルォキシ - 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5 ィルォキシ酢酸メチルエステル （24) (428mg)からベンゼンスルホ ニルク ロ リ ドのかわりにオクタ ンスルホニルク ロ リ ド （0.43ml) を 用いる以外は実施例 1 と同様にして表題化合物 （370mg)を得た。
m p ： 60.5 〜 61.5 °C
I R (K B r法） ： 3558, 3472， 3348, 3190, 2922， 2860, 1748, 1649， 1620, 1597, 1495, 1466, 1398, 1352， 1311, 1241, 1191， 1176, 1139, 1114， 1056， 1031, 1015， 971， 938, 890， 843, 789， 758， 721, 569, 526, 466 cm—1
NMR (400MHz, CDC" , 5 ) : 0.86-0.90(3H, m), 1.2-1.35(8H, m), 1.38-1.48(2H， m), 1.78-1.86(2H， m)， 2.08-2.14 (1H, m), 2.59 - 2.66(1H， m), 2.90(1H， d, J=3.9Hz)， 3.06-3.10(2H, m)， 3.58- 3.62(2H， m)， 3.78(3H, s)， 4.05-4.15(1H, m)， 4.72(2H, s)， 4.76 (1H, d, J = 7.3Hz), 5.19-5.24(1H, m)， 6.75-6.77(1H, m), 6.79- 6.83(1H, m), 6.97-6.99(1H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 455 (M+ )
実施例 4 7
(1RS， 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1_オクタ ンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸 （ 8 4 )
C00H
Figure imgf000154_0001
実施例 2 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR, 8bRS)- 1-ォクタンスルホン ア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル（83) (250mg) から表題化合物 （210mg)を得た。
m p ： 196.0 〜197.5 °C (酢酸ェチルより再結晶）
I R (K B r法） ： 3478, 3278, 2922, 2858， 1736, 1622， 1595, 1491，
1462, 1433， 1263, 1197， 1151, 1122， 913, 777, 725， 636, 600，
433 cm—1 NMR (400MHz, CDC13 ， δ ) : .86-0.89 (3H, m), 1.2-1.35 (8H, m), 1.36-1.45 (2H, m), 1.78-1.86 (2H, m), 2.00-2.07 (1H, m), 2.55 -2.62(1H， m), 3.04-3.08(2H, m)， 3.51-3.56(1H， m)， 3.66-3.70
(1H， m), 3.99-4.05(1H， m)， 3.2-4.2(2H, bs)， 4.63(1H， d， J = 16.4Hz), 4.68(1H， d， J = 16.4Hz)， 5.16-5.22(1H， m), 6.74-6.80 (3H, m), 7.07(1H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 441 (M+ )
元素分析 （ C 2,H 3 lN 07 S と して）
計算値 C ： 55.93 、 H ： 7.27、 N ： 3.26、 S ： 7.46 実測値 C ： 55.67 、 H ： 7.01、 N ： 3.43、 S ： 7.36 実施例 4 8
2-((lRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l- ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロ キシ -2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン -5- ィルォキシ） -2-メチルプロ ピオン酸メチルエステル （ 8 5 )
Figure imgf000155_0001
実施例 1 と同様にして 2-((lRS， 2RS, 3aSR, 8bRS)-l- 7ジ ド- 2- テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ -2， 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロぺ ンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ） -2-メチルプロ ピオン酸メ チルエステル （30) (460mg)から表題化合物 （370mg)を得た。
I R (液膜法） ： 3506, 3276, 2998, 2954, 1736, 1609, 1481, 1460, 1386, 1367, 1292, 1145， 1075， 907, 866， 754, 690， 667cm-1
NMR (400MHz, CDC13 , δ ) :\.50 (3Η, s), 1.53(3Η, s), 2.04-2.10 (1H， m), 2.49(1H， dt, J = 6.3， 14.2Hz), 2.72(1H, d， J = 3.9Hz),
3.42-3.48(1H, m), 3.58(1H， dd, J=4.9, 8.8Hz), 3.76(3H, s)，
4.05-4. lKlH.m), 5.05(1H, d, J = 6.9Hz)， 5.17(1H， ddd, J = 4.4, 7.3， 8.8Hz)， 6.4K1H, d， J = 7.8Hz)， 6.56(1H, t， J = 7.8Hz), 6.65 (IH, d， J = 7.8Hz)， 7.52-7.55(2H， m)， 7.59-7.63(1H， m), 7.90- 7.92(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 447 (M+ )
実施例 4 9
2-((lRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-l- ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロ キシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ）-2_メチルプロ ピオン酸 （ 8 6 )
Figure imgf000156_0001
実施例 2 と同様にして 2- ((IRS, 2RS， 3aSR， 8bRS)- 1- ベンゼンスル ホンア ミ ド -2- ヒ ドロキシ- 2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロべ ンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ） -2-メチルプロ ピオン酸メ チルエステル（85)(350mg) から表題化合物 （315mg)を得た。
I R (K B r法） ： 3398， 2352， 1717， 1549， 1560， 1543， 1508， 1460，
1261, 1160， 1044， 909, 864, 754, 690cm—1
NMR (400匪 z, CDC13 -DMSO, )： 1.49(3H， s)， 1.53(3H， s)， 2.00- 2.06(1H， m), 2.40-2.47(1H， dt, J = 5.9， 14.6Hz), 2.70-3.40 (1H， bs), 3.44-3.50 (IH, m), 3.60-3.67 (IH, m), 4.07-4.14(2H， m), 5.18(1H, ddd, J = 3.9， 6.8， 8.3Hz)， 5.46(1H， d， J = 6.8Hz), 6.50(1H， d， J = 7.3H£ , 6.61(1H. t, J = 7.3Hz), 6.75(1H, d， J =
7.3Hz), 7.52-7.56(2H, m), 7.60-7.64(1H, m)， 7.90-7.93(1H, m) MA S S (EI法，m/e) ： 433 (M+ )
実施例 5 0
(lRS，2RS，3aSR, 8bRS)-l-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ - 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- (E)-アク リル酸メチルエステル （ 8 7 )
COOMe
Figure imgf000157_0001
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS)-l-ベンゼンスルホンア ミ ド -2- テ トラ ヒ ド 口 ピラニルォキシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸メ チルエステル（4)(853mg) を無水
T H F (10ml) に溶かし、 一 2 0 °Cでリチウムアルミニウムヒ ドリ ド（137mg) を加え、 1 5分間攪拌した。 反応混合物に水（10ml)をゆ つ く り加え、 続いて、 1規定塩酸（15ml)を加え、 酢酸ェチル（50ml， 20ml) で抽出した。 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リウム水溶液（20ml)、 水 （20ml) 、 飽和食塩水 （20ml) で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥 後、 濃縮した。 得られた残渣を、 塩化メチレン（10ml)に溶かし、 二 酸化マンガン（782mg) を加え室温で 6時間攪拌し、 二酸化マンガ / (469mg) を 1 2時間おきに 3回加えた。 最後に二酸化マンガンを加 えてから 1 2時間攪拌し、 反応混合物を濾過した。 結晶を T H F (20mlx3)で洗浄し、 濾液を合わせて濃縮した。 次に水素化ナ ト リウ ム （60%ミ ネラルオイルディ スパ—ジ ョ ン（201mg) を無水 T H Fに 懸濁させ、 DM S O (8ml) を加え、 0 °Cに冷却した。 この中へジメ トキシホスホリル酢酸メチル（0.874ml) を加え 0 °Cで 3 0分間攪拌 した。 この反応混合液に上記合成したアルデヒ ドの TH F (6ml) 溶 液を 0 °Cで加えそのままの温度で 2 0分間攪拌した。 えられた反応 溶液を酢酸で中和し、 濃縮した。 残渣に水（30ml)加え、 酢酸ェチル (40mlx2)で抽出した。 有機層を水（30mlx2)、 飽和食塩水（30ml)で洗 い、 無水硫酸ナ ト リ ゥムで乾燥後濃縮した。 得られた残渣をメタノ —ル（20ml)に溶かし、 濃塩酸 3滴加え、 室温で 1 時間攪拌した。 得 られた反応混合物に炭酸水素ナ ト リウムを加えて中和し、 濃縮した 残渣に水（30ml)を加え、 酢酸ェチル 0mlx2)で抽出した。 有機層を 水（30ml)、 飽和食塩水（30ml)で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥 後濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲ ル ： 酢酸ェチル /シクロへキサン） で分離精製すると、 表題化合物 が、 (602mg) が 81%の収率で得られた。
m p ： 220.0 〜221.0 °C (TH F/n—へキサンより再結晶） I R (K B r法） ： 3420， 3132， 2916， 1628， 1607， 1589， 1483， 1450, 1330, 1296, 1261， 1201, 1162, 1096, 1075, 1027, 982， 909， 870， 849， 793， 750， 721， 690， 617, 586， 555 cm一1
NMR (400MHz, DMS0, <5 ):1.97(1H， br. d. J = 15.0Hz)， 2.2-2.3(1H, m), 3.35-3.45, 3.55-3.65(1H， m)， 3.69(3H， s)， 3.90-3.95(1H, m), 4.65(1H, d， J=2.9Hz)， 5.3-5.4(1H， m), 6.60(1H, d， J = 16.1 Hz), 6.7-6.8(2H, m)， 7.3-7.4(1H, m), 7.55 (1H, d， J = 16. lHz)， 7.6-7.7(3H, m), 7.85-7.95(2H, m), 8.00-8.05(1H， m) MA S S (EI法， m/e) ： 415 (M+ )
元素分析 （ C 21H 21N 06 Sとして）
計算値 C ： 60.71 、 H ： 5.09、 N ： 3.37、 S ： 7.72 実測値 C ： 60.80 、 H ： 5.32、 N ： 3.60、 S ： 7.77 実施例 5 1
(1RS， 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ -2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン- 5 -(E)- アク リル酸 （ 8 8 )
C00H
Figure imgf000159_0001
実施例 2 と同様にして（1RS， 2RS, 3aSR, 8bRS) -1-ベンゼンスルホン ア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5- (E)- アク リル酸メチルエステル（250mg) か ら表題化合物（166mg) を得た。
m p ： 231 〜232 。C (メ タノ 一ル^ /酢酸ェチル Zn—へキサンよ り再結晶）
I R (K B r法） ： 3432, 3190， 2978， 1680， 1628， 1607, 1589, 1452，
1421, 1311， 1216， 1203， 1172, 1087, 1069, 1029， 988， 940， 909， 750, 719, 688, 588, 559 cm—'
NMR (400MHz, DMS0, δ):ί.96(1Η, br. d. J = 15. OHz), 2.2-2.3(1H， m), 3.35-3.45(1H， m), 3.55-3.65(1H， m)， 3.90-3.95(1H, m), 4.66 (1H, d, J = 3.4Hz)， 5.3-5.4(1H, m), 6.51(1H, d, J = 16.1Hz),
6.7-6.8(2H, m), 7.25-7.35(1H, m), 7.48(1H， d， J = 16. IHz),
7.6-7.75(3H, m)， 7.85-7.95(2H， m), 8.03(1H, d， J = 7.3Hz)， 12.26(1H, br. s)
MA S S (EI法， m/e) ： 401 (M+ ) 元素分析 （C 2。H 1 9N 06 S として）
計算値 C ： 59.84 、 H ： 4.77、 N ： 3.49、 S ： 7.99
実測値 C ： 59.82 、 H ： 4.81、 N ： 3.54、 S ： 8.10
実施例 5 2
(IRS, 2RS， 3aSR， 8bRS)-l-ベンゼンスルホンァ ミ ド- 2—ヒ ドロキシ - 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン - 5 —ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 4 6 )
COOMe
Figure imgf000160_0001
(1RS， 2SR， 3aSR， 8bRS)- 1， 2-(N—ベンゼンスルホ二ルイ ミ ノ）- 2, 3， 3a, 8b -テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b] ベンゾフラ ン- 5—ィル ォキシ酢酸メ チルエステル（31)(155mg) を酢酸（2ml) に溶かし、 酔 酸ナ ト リウム（95mg)を加え、 3時間還流した。 反応溶液を冷却し、 酢酸ェチル（50ml)、 水（30ml)を加え、 この混合物に 0 °Cで炭酸水素 ナ ト リウム（3.5g)をゆっ く り加え、 分液した。 水層を酢酸ェチル
(30ml)で再抽出し、 有機層を合わせて、 水（30ml)、 飽和食塩水（30ml) で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣を無水メ タノ 一ル（4ml) に溶かし、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドのメ タノ 一ル溶液 (5.22 規定， 0.03ml)を加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液を酢 酸で中和し、 濃縮した。 残渣に水（25ml)を加え、 酢酸ェチル（50ml， 20ml) で抽出し、 有機層を合わせて、 水（20ml)、 飽和食塩水（20ml) で洗った。 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮し、 得られた残渣 を残渣をカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲル ： 酢酸ェチルノシ クロへキサン 1/1 〜2/1)で精製すると表題化合物（141mg) が収率 81% で得られた。
スぺク トルデータは、 実施例 9で製造した化合物（46)と同じであ 。
実施例 5 3
(ISR, 3aSR， 8bRS)- 1-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 8 9 )
COOMe
Figure imgf000161_0001
(lRS，2SR, 3aSR， 8bRS)- 1,2-(N—ベンゼンスルホ二ルイ ミ ノ）- 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン -5—ィル ォキシ酢酸メチルエステル（31)(1.00g) を HMPA(8ml) に溶かし、 NaCNBH3 (626mg) を加え、 7 0 °Cで 4.5時間攪拌した。 反応溶液に 酢酸ェチル（100ml) を加え、 水（40ml)で洗った。 水層を酢酸ェチル (40ml)で再抽出し、 有機層を合わせて水（30ml)、 飽和食塩水（10ml) の混合溶媒で 2回、 飽和食塩水（40ml)で洗い、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をカラムクロマ トグラフィ ー （シリ カ ゲル ： 酢酸ェチル Zシクロへキサン 1/1)で精製すると表題化合物 (595mg) が収率 59% で得られた。
m p ： 129-130 °C (酢酸ェチル Zn—へキサンから再結晶）
I R (K B r法） ： 3260, 2954, 1771, 1620, 1595， 1493, 1448， 1392, 1352, 1323， 1309, 1294， 1220， 1201， 1170, 1154, 1114， 1098, 1087， 1050， 1023， 998， 949， 903， 878, 864， 847， 758, 721, 690, 611, 580， 563 cm一1
NMR (500MHz, CDC13 , δ ) ： 1.55-1.6(1H, m), 1.65-1.7(1H, m), 2.0-2.1(1H， m)， 2.15-2.2(1H, m), 3.65-3.7(1H， m)， 3.77(3H, s), 3.85(1H, d， J = 7.9Hz), 4.67(1H， d， J = 16.5Hz)， 4.68(1H, d， J = 16.5Hz), 4.77(1H, d, J = 6.1Hz), 5.3-5.35(lH，m)， 6.65-6.75 (3H, m), 7.55-7.65(3H, m), 7.9-7.95(2H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 403(M+ )
元素分析 （C 2。H 21N 06 Sとして）
計算値 C ： 59.54 、 H ： 5.25、 N ： 3.47、 S ： 7.95 実測値 C ： 59.61 、 H ： 5.28、 N ： 3.61、 S ： 8.14 実施例 5 4
(ISR, 3aSR, 8bRS)— 1—ベンゼンスノレホ ンア ミ ドー 2, 3， 3a, 8b— テ 卜 ラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 ( 9 0 )
C00H
Figure imgf000162_0001
実施例 2 と同様にして（ISR, 3aSR， 8bRS)-卜ベンゼンスルホ ンァミ ド- 2， 3， 3a, 8b- テ ト ラ ヒ ドロ- 1H-シク 口ペンタ [ b ] ベンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（89)(260mg) から表題化合物 (206mg) を得た。
m p ： 148-149 °C (酢酸ェチル Zn—へキサンから再結晶）
I R (K B r法） ： 3250, 2972, 2934, 1738， 1620， 1595， 1493, 1468， 1454, 1437, 1350, 1317, 1296, 1249, 1205, 1154， 1114， 1085， 1017, 990, 948, 936, 905， 878, 760, 727, 692, 613, 578， 563cm—1 NMR (400MHz, CDC13 , δ ) ： 1.5-1.6(1H, m), 1.7-1.8(1H, m),
1.95-2.2(2H, m), 3.6-3.7(1H， m), 3.85(1H， d， J = 7.8Hz), 4.69 (1H， d， J = 16.6Hz)， 4.71(1H, d, J = 16.6Hz)， 4.73(1H, d， J = 6.4 Hz), 5.3-5.35(1H， m, ), 6.7-6.8(3H， m), 7.5-7.65(3H， m), 7.85 -7.95(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 389(M+ )
元素分析 （C 1 9H , 9N 06 Sと して）
計算値 C ： 58.60 、 H ： 4.92、 N ： 3.60、 S ： 8.23 実測値 C ： 58.59 、 H ： 4.92、 N ： 3.51、 S : 8.43 実施例 5 5
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2—メ トキシ- 2， 3, 3a, 8b —テ トラ ヒ ド口- 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5— ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 9 1 )
COOMe
Figure imgf000163_0001
(IRS, 2SR， 3aSR， 8bRS)-l, 2- (N—ベンゼンスルホ二ルイ ミ ノ）- 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペン夕 [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィル ォキシ酢酸メ チルエステル（31)(500mg) をメ タノ ール（5ml) に溶か し、 ナ ト リ ウムメ トキシ ドのメ タノ 一ル溶液（5.22N, 0.60ml)を加え、 6時間還流した。 反応混合物を酢酸で中和し、 水（20ml)を加えて酢 酸ェチル（60ml X2)で抽出した。 有機層を水（20ml)、 飽和食塩水 (20ml)で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られ た残渣を残渣をカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲル ： 酢酸ェチ ル /シクロへキサン 1/1)で精製すると表題化合物（474mg) が得ら れた。
m p ： 140-141 °C (酢酸ェチル / n—へキサンより再結晶）
I R (K B r法） ： 3268, 2930, 1773, 1620, 1597, 1493， 1450， 1394，
1373, 1319， 1294, 1203, 1158， 1114, 1027, 893， 762, 719, 688,
582 cm- 1
NMR (400MHz, CDC13 , δ ) ： 2.15-2.2(lH,m), 2.26(1H, ddd, J = 5.4， 6.8, 14.7Hz)， 2.94(3H， s), 3.6-3.75(3H, m)， 3.76(3H, s)， 4.66(2H, s)， 4.98(1H， d， J=6.8Hz), 5.2-5.3(1H， m), 6.65-6.75 (3H， m)， 7.55-7.65(3H， m), 7.9-7.95(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 433(M+ )
元素分析 （C 21H 23N 07 Sとして）
計算値 C ： 58.19 、 H ： 5.35、 N ： 3.23、 S ： 7.40 実測値 C ： 58.09 、 H ： 5.51、 N ： 3.28、 S ： 7.37 実施例 5 6
(IRS, 2RS， 3aSR, 8bRS)— 1—ベンゼンスノレホンア ミ ド— 2—メ トキシ— 2， 3, 3a, 8b —テ ト ラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5— ィルォキシ酢酸 （ 9 2 )
C00H
Figure imgf000164_0001
実施例 2 と同様にして（1RS，2RS, 3aSR, 8bRS)-l-ベンゼンスルホ ン ァ ミ ド- 2—メ トキシ- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ
[ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（91)(190mg) から表題化合物（154mg) を得た。
m p ： 177-178 °C) (酢酸ェチル n—へキサンより再結晶） I R (K B r法） ： 3268, 2928, 1771, 1626， 1595, 1493, 1435, 1371, 1321， 1294, 1193, 1166， 1114， 1093, 1067, 1046， 977， 946, 920， 895， 841, 764, 721, 694， 679, 617， 582, 561 cm—1
NMR (400匪 z， DMS0-d6 ， 6 ) ： 1.95-2.05(1H, m), 2.2-2.3(1H, m), 2.79(3H, s), 3.45-3.5(1H, m), 3.55-3.6(2H， m)， 4.56(2H， s)， 5.2-5.25(1H, m)， 6.34(1H, d， J = 7.3Hz), 6.6-6.65(2H, m), 7.6 -7.7(3H, m), 7.85-7.95(2H， m), 8.11(1H, d, J = 7.3Hz) MA S S (EI法， m/e) ： 419(M+ )
元素分析 （C 2。H 21N 07 Sと して）
計算値 C ： 57.27 、 H ： 5.05、 N 3.34、 S ： 64
実測値 C ： 56.96 ， H ： 5.34、 N 3.68、 S ： 62
実施例 5 7
(IRS, 3aSR, 8bRS)-l-ベンゼンスルホンァ ド- 2, 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフ ン -5—ィルォキシ酢酸メ チルエステノレ （ 9 3 )
COOMe
Figure imgf000165_0001
実施例 5 3 と同様にして（1SR， 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1， 2-(N—ベンゼン スルホ二ルイ ミ ノ）-2, 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b Ί ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル（36)(200mg) から 表題化合物（75mg)を得た。
m p ： 133-134 °C (酢酸ェチル / n—へキサンより再結晶）
I R (K B r法） ： 3284, 2978， 2958， 1750， 1622， 1591， 1491， 1462， 1446, 1361, 1319， 1292， 1226, 1197, 1156, 1123， 1091， 969， 940， 922， 760, 733， 719， 690， 594, 563, 538 cm—1
NMR (400MHz, CDC13 , δ ) ： 1.25-1.35 (1Η, m), 1.65-1.75 (2H, m), 2.1-2.2(1H, m)， 3.78 (3H, s)， 3.85-4.0(2H， m), 4.33 (1H, d, J = 9.8Hz), 4.69(1H, d, J = 16.4Hz)， 4.71(1H， d, J = 16.4Hz)， 5.25 - 5.3(1H， m), 6.7-6.85(3H， m), 7.5-7· 6(3H， m)， 7.85-7.9(2H, m) MA S S (EI法， m/e) ： 403CM+ )
元素分析 （C 2。H 2i N 06 Sと して）
計算値 C ： 59.54 、 H ： 5.25、 N ： 3.47、 S ： 7.95
実測値 C ： 59.33 、 H ： 5.29、 N ： 3.51、 S ： 7.76
実施例 5 8
(lRS， 3aSR， 8bRS)-卜ベンゼンスルホンア ミ ド- 2， 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ド口 - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 ( 9 4 )
Figure imgf000166_0001
実施例 2 と同様にして（IRS, 3aSR, 8bRS)-；!-ベンゼンスルホンァ ミ ド- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（93)(100mg) から表題化合物 (67mg)を得た。
m p ： 188-189 。C (酢酸ェチル Z n—へキサンより再結晶）
I R (K B r法） ： 3288, 2956, 1717, 1624， 1591, 1491， 1450， 1359， 1319， 1286， 1236， 1199， 1156， 1123, 1091， 938， 920， 890， 760， 735， 719， 690， 594 cm"1
NMR (400MHz, DMS0-d6 , δ ) : 1.2-1.4(2Η， m)， 1.65-1.75(1Η， m), 1.8-1.9(1Η， m), 3.6-3.7(1Η, m)， 3.82(1Η, t， J = 7.5Ηζ)， 4.61 (2Η， s), 5.17(1Η， dd, J = 5.4, 7.5Hz), 6.7-6.8(2Η, m), 6.91(1Η， d, J = 6.8Ηζ)， 7.5-7.7(4Η, m), 7.8-7.85(2Η， m)
MA S S (EI法， m/e)： 389(M+ )
元素分析 （C 19Η 1 βΝ 06 Sと して）
計算値 C ： 58.60 、 H ： 4.92、 N 3.60、 S 8.23
実測値 C ： 58.42 、 H ： 4.85、 N 3.61、 S 8.27
実施例 5 9
(ISR, 2RS， 3aSR, 8bSR)- 2—ァセ トキシ -1 ((ベンゼンスルホンァ ミ ド） メチル） -2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ一 1H—シク ロペンタ [b] ベ ンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 9 5 )
COOMe
A
Figure imgf000167_0001
(ISR, 2RS， 3aSR, 8bSR)-2—ァセ トキシ- 1—ァジ ドメチルー 2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ一 1H—シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォ キシ酢酸メチルエステル（37)(390mg) をメ タノ ール（5ml) に溶かし、 10% パラジウム活性炭（40mg)を加え、 水素雰囲気下、 室温で 4時間 攪拌した。 反応混合物をセライ トを用いて濾過後、 濃縮した。 を塩化メチレン（5ml) に溶かし、 ト リェチルァ ミ ン（0.15ml， 1.06 mmol)，ベンゼンスルホニルク ロ リ ド（0.10ml)を加え、 室温下、 17時 間攪拌した。 反応溶液を水（50ml)に注ぎ、 酢酸ェチル（30mlx2)で抽 出した。 有機層を合わせ、 1規定塩酸（20ml)， 飽和炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液（20ml)， 飽和食塩水（20ml)で洗い、 硫酸ナ ト リ ウムで乾 燥後、 濃縮した。 得られた残渣を、 カラムクロマ トグラフィ ー （シ リ カゲル ： シクロへキサン Z酢酸ェチル 1/1) で精製すると、 表題 化合物（160mg) が 31% の収率で得られた。
N RC90MHZ ，CDC13 , δ ) :6.63-7.95(8H, m), 4.79-5.61 (3H, m),
4.69(2H， s), 3.78(3H， s)， 3.60-3.75(2H， m), 2.92-3.14(2H， m),
2.00-2.50(2H, m), 1.76(3H, s)
MASS( EI法， m/e) ： 475( M+ )
実施例 6 0
(1SR，2RS, 3aSR，8bSR)-l—（（ベンゼンスルホンア ミ ド） メチル） - 2-ヒ ドロキシー 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ一 1H—シク ロペンタ [b] ベ ンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル （ 9 6 )
COOMe
Figure imgf000168_0001
(1SR， 2RS, 3aSR， 8bSR)-2—ァセ トキシ -1一（（ベンゼンスルホンァ ミ ド） メチル） -2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ一 1H—シク ロペンタ [b] ベ ンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（95)(160mg) をメ タ ノ 一ル（2ml) に溶かし、 5.92規定ナ ト リ ウムメ トキサイ ドメ タノ 一 ル溶液（0.05ml)を加え、 アルゴン雰囲気下、 室温で 2.5 時間攪拌し た。 反応溶液を酢酸で中和した後、 水（50ml)に注ぎ、 酢酸ェチル (30mlx3)で抽出した。 有機層を合わせ、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液（30ml)で洗い、 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をカ ラムク ロマ トグラフィ ー （シリ カゲル ： ク ロ口ホルム メ タノ ール
95/5)で精製すると、 表題化合物（94mg)が 64% の収率で得られた。 mp ： 126°C (酢酸ェチル Zシク ロへキサンから再結晶）
IR KBr法） ： 3466， 3174， 2958， 2930， 1758， 1731， 1620, 1593， 1510, 1491， 1466, 1450, 1325, 1309, 1272, 1253， 1193, 1166， 1098， 1079， 1038， 789， 758, 727， 690， 592, 540， 518， 501, 418cm—1
NMR( 500MHZ ， CDCU ， δ 7.87(2H, m), 7.59(1H, m), 7.52(2H, M), 6.82(1H, brd, J = 6.7Hz), 6.77(1H, t， J = 8. OHz), 6.72(1H, dd， J = 1.2， 7.9Hz), 5.13(1H， ddd, J=4.9， 6.7, 8.5Hz)， 5.02(1H， brm), 4.72, 4.68(eachlH, ABq, J = 16.5Hz), 3.97(1H, m)， 3.78(3H, s), 3.35(1H, t， J = 8.6Hz)， 3.30(1H， ddd, J=5.5， 7.9, 12, 8Hz)， 3.08 (1H, ddd, J=4.9， 7.9, 12.8Hz)， 2.57(1H， m), 1.93-2.07(3H， m) MASS( EI法， m/e) ： 433( Ml )
元素分析 （C 21H 23N 07 Sとして）
計算値 C ： 58.21 、 H ： 5.35、 N ： 3.23、 S ： 7.38
実測値 C ： 58.06 、 H ： 5.33、 N ： 3.21、 S : 7.46
実施例 6 1
(IRS, 2RS, 3aS , 8bRS)-l- (N-メチルベンゼンスルホンア ミ ド） - 2 — ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（97)
COOMe
Figure imgf000170_0001
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)-l-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2—テ トラ ヒ ド 口 ビラニルォキシ -2, 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H-シク口ペンタ [b ] ベンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（25)(375mg) のァ セ トン（8ml) 溶液に炭酸カ リウム（154mg) 、 ヨウ化メチル（0.14ml ) を加え、 5時間還流した。 反応混合物を冷却し、 酢酸（0.15ml)を加 えた後、 水（30ml)を加え、 酢酸ェチル（40ml X2)で抽出した。 有機 層を合わせて水（30ml)、 飽和食塩水（30ml)で洗い、 無水硫酸マグネ シゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をメ タノ ール（15ml)に溶かし、 濃 塩酸を 3滴加え、 室温で 3時間攪拌した。 反応溶液を炭酸水素ナ ト リ ウムで中和し、 濃縮した。 残澄に酢酸ェチル（50ml)を加え、 水 (20ml X 2), 飽和食塩水（20ml)で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾 燥後、 濃縮した。 得られた残渣をカラムクロマ トグラフィ ー （シリ 力ゲル ： 塩化メチレン Zァセ トニ ト リル 4/1 ) で精製すると表題 化合物（300mg) が 93% の収率で得られた。
I R (液膜法） ： 3516， 3026， 2958， 1758， 1622, 1595， 1491， 1464，
1448, 1379， 1330， 1222， 1193， 1154, 1114, 1091， 1027, 1002， 946, 861， 832, 754, 716, 690， 667, 586 cm—1 NMR (400MHz, CDC , δ ) ： 1.95-2.05 (1H, m), 2.25-2.35 (1H, m), 2.6-2.7(1H， m), 2.96(3H， s)， 3.6-3.7(1H, m), 3.78(3H, s)， 4.05-4.15(2H， m), 4.70(2H, s)， 5.13(1H， ddd, J = 6.1， 7.6， 9.3 Hz), 6.32(1H， d, J = 7.8Hz)， 6.60(1H, t， J = 7.8Hz)， 6.68(1H， d， J = 7.8Hz)， 7.45-7.6(3H, m), 7.8-7.85(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 433(M+ )
実施例 6 2
(IRS, 2RS， 3aSR， 8bRS)-l- (N-メ チルベンゼンスルホンア ミ ド）- 2 ー ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [ b ] ベ ンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸 （ 9 8 )
C00H
Figure imgf000171_0001
実施例 2 と同様にして（IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)-l- (N-メチルベンゼ ンスルホンア ミ ド）- 2 —ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H- シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステ ル（97)(180mg) から表題化合物（lOlmg) を得た。
m p ： 194-195 °C (メ タノール 水から再結晶）
I R (K B r法） ： 3502, 2950， 1742, 1622, 1591， 1491, 1464, 1448， 1427, 1328, 1290， 1257, 1203, 1158， 1122， 1110， 1089， 1031， 969， 944, 891， 855， 833， 774， 748, 735， 719, 683， 590， 569 cm—1 NMR (400MHz, DMS0-d6 , δ ) ： 1.69(1Η， ddd, J = 6.3， 9.3, 13.2Ηζ)， 2.4-2.5(1H， m), 2.78(3H, s)， 3.6-3.7(1H， m)， 3.9-4.0(1H， m), 4.08(1H, t， J = 8. lHz)， 4.65(2H， s)， 4.89(1H, d， J = 6.8Hz)， 5.05 -5.15(1H， m), 6.65-6.75(3H, m)， 7.5-7.7(3H, m)， 7.85-7.9 (2H, m)， 12.9- 13.0(lH，m)
MA S S (EI法， m/e) ： 419(M+ )
元素分折 （C 2。H 2 1 N 07 Sと して）
計算値 C ： 57.27 、 H ： 5.05、 N ： 3.34、 S ： 7.64 実測値 C ： 57.30 、 H ： 5.11、 N ： 3.43、 S ： 7.79 実施例 6 3
(ISR, 2SR, 3aSR， 8bRS)- 2-ベンゼンスルホンア ミ ド- 1—ヒ ドロキシ ― 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン - 5 —ィルォキシ酢酸メ チルエステル （ 9 9 )
COO e
Figure imgf000172_0001
実施例 9 と同様にして（1SR， 2SR， 3aSR， 8bSR)- 2-ァジ ド- 7—ブロモ - 1—テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ一 2, 3， 3a， 8b-テ トラ ヒ ドロ- 1H-シ ク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル (23)(3.07g) から表題化合物（2.15g) を得た。
m p ： 119-120 °C (酢酸ェチルから再結晶）
I R (K B r法） ： 3420， 3280, 2930， 1760, 1730, 1620, 1590， 1490, 1440, 1330， 1290, 1200, 1150， 1120， 1090, 1000， 940, 770， 760, 740， 720, 690， 610, 600, 560 cm—1
NMR (400MHz, CDCls , δ ) ： 1· 74(1Η， ddd， J = 5.5， 11.6， 14.3Hz), 2.31(1Η, dd, J = 6.6, 14.3Hz), 2.55-2.65(1Η, m), 3.25-3.4(1Η, m), 3.79(3Η， s)， 3.96(1Η， t, J = 8.4Ηζ)， 4.1-4.2(lH,m), 4.68 (IH, d, J = 16.3Hz), 4.70 (IH, d， J = 16.3Hz), 5.15-5.25 (2H, m),
6.7-6.75(1H, m), 6.79(1H， t, J = 7.6Hz)， 6.94(1H， d， J = 7.6Hz),
7.45-7.6(3H， m), 7.8-7.9(2H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 419(M+ )
元素分析 （C 2。H 2 l N 07 S と して）
計算値 C ： 57.27 、 H ： 5.05、 N 3.34 S ： 7.64 実測値 C ： 57.38 、 H ： 5.24、 N 3.16 S ： 7.34 実施例 6 4
(1SR， 2SR， 3aSR， 8bRS)- 2-ベンゼンスルホンア ミ ド- 1—ヒ ドロキシ ― 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン - 5 一ィルォキシ酢酸 （ 1 0 0 )
Figure imgf000173_0001
実施例 2 と同様にして（1SR， 2SR, 3aSR, 8bRS) - 2-ベンゼンスルホン ア ミ ド- 1ーヒ ドロキシ一 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（99)(500mg) から表題化合物（287mg) を得た。
m p ： 181-182 °C (酢酸ェチルから再結晶）
I R (K B r法） ： 3480, 3270, 2930, 1710, 1620, 1590, 1480, 1450, 1320， 1280, 1230, 1190, 1150， 1120, 1110， 1090, 1000， 940, 900， 850, 800， 770, 750, 730, 720, 690， 600， 560 cm" 1
NMR (400MHz, CDCla +DMS0- d6 ， 6 ) ： 1.55- 1.7(1H， m)， 1.75- 1.9(1H， m), 3.1-3.2(1H， m), 3.78(1H, t， J = 8.5Hz)， 4.07 (IH, t， J = 8.5Hz), 4.58(2H， s)， 5.0-5.1(1H， m), 6.6-6.7(2H， m), 6.8- 6.9(1H, m), 7.5-7.6(3H， m)， 7.7-7.75(1H, m), 7.8-7.85(2H, m) MA S S (EI法， m/e) ： 405(M+ )
元素分析 （C 19H ,9 07 Sと して）
計算値 C ： 56.29 、 H ： 4.72、 N 3.45、 S ： 7.91 実測値 C ： 56.34 、 H ： 4.74、 N 3.37、 S ： 7.98 実施例 6 5
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)-l-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2—ヒ ドロキシ - 2， 3, 3a， 8b—テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5 —ィルォキシメ チル メチル ケ ト ン （ 1 0 1 )
Figure imgf000174_0001
無水 DMS0(2ml) に水素化ナ ト リ ウム（60¾；ミ ネラルオイルディ スパ —ジョ ン， 162mg) を加え、 7 0。Cで 1 時間攪拌した。 反応混合物に 0。Cで無水 THF(2ml)を加え、 つづいて（1RS， 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-ベン ゼンスルホンア ミ ド -2—テ トラ ヒ ドロ ビラニルォキシ- 2,3， 3a， 8b— テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク 口ペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ 酢酸メ チルエステル（25)(510mg) の無水 THF(2ml)溶液を加え、 0 °C で 3 0分間攪拌した。 反応溶液を 1規定塩酸（4.3 ml) で中和し、 水 (40ml)を加え、 酢酸ェチル（100mlx2)で抽出した。 有機層を合わせ て飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液（40ml)、 水（40ml X 2)、 飽和食塩 水（40ml)で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣 を酢酸（8ml) に溶かし、 亜鉛粉末（659mg) を加え、 1 0分間還流し た。 反応溶液を冷却し、 濾過した。 濾液に酢酸ェチル（120ml) 、 水 (120ml) を加え、 この混合物に 0 °Cで炭酸水素ナ ト リ ウム（14.1g) をゆっ く り加え、 分液した。 水層を酢酸ェチル（120ml) で再抽出し、 有機層を合わせて、 水（60ml X 2)、 飽和食塩水（60ml)で洗い、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をカラムクロ マ トグラフィ 一 （シリカゲル ： 酢酸ェチル Zシクロへキサン 1/1 〜1/2 ) で精製すると表題化合物（211mg) が収率 52% で得られた。 m p ： 179-180 °C (メタノ一ルから再結晶）
I R (K B r法） ： 3500， 3236， 2904, 1738， 1620, 1599， 1489， 1460， 1431, 1419， 1336， 1299, 1255， 1232， 1214, 1187, 1154, 1104， 1060， 969, 938, 886， 843， 774, 754， 743, 727, 683, 615， 584, 559, 545， 536 cm -1
NMR (500MHz, D SO-de , δ ) ： 1.85- 1.9(1Η， m)， 2.10(3Η， s)，
2.2-2.3(1Η, m), 3.35-3.4(1Η, m), 3.55-3.6(1Η, m), 3.85-3.95 (1Η， m), 4.6-4.65(1Η， m)， 4.68(2Η, s), 5.25-5.35(1Η, m), 6.3 - 6.35(1H， m)， 6.55-6.65(2H， m)， 7.6-7.7(3H, m)， 7.85-7.9 (2H， m), 7.95-8.0(1H， m)
MA S S (EI法， m/e)： 403(M+ )
実施例 6 6
(IRS, 2RS, 3aSR， 8bRS)- 1-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2—ヒ ドロキシ -2， 3, 3a, 8b- テ トラヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフラン- 5 ーィルォキシ酢酸ェチルエステル （ 1 0 2 )
COOEt
Figure imgf000176_0001
(IRS, 2RS, 3aSR, 8bRS)-卜べンゼンスルホンア ミ ド- 2— ヒ ドロキシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シクロペンタ [ b ] ベンゾフラ ン- 5 —ィルォキシ酢酸（47)(150mg) のテ トラ ヒ ドロフラ ン（1.5ml) 溶液 に ト リエチルア ミ ン（0.051ml),ク ロ口ぎ酸ェチル（0.035ml) を加え、 室温で 3 0分間攪拌した。 反応混合物にエタノール（ 1. lml)、 ト リ ェチルァミ ン（0.051ml) を加え、 室温で 1 時間攪拌した。 得られた 溶液を酢酸ェチル（50ml)で抽出した。 有機層を水（20ml)、 飽和食塩 水（20ml)で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得ら れた残渣をカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲル ： 酢酸ェチル / シクロへキサン 1/1) で精製すると表題化合物（126mg) が得られた。 m p ： 124.5-125.5 °C (酢酸ェチル n—へキサンより再結晶） I R (K B r法） ： 3504, 3252， 2978， 1769， 1738， 1620， 1595， 1495, 1452, 1303， 1263, 1197, 1151, 1106， 1079, 1033, 940, 905， 864， 845, 756， 721, 690 cm—1
NMR (400MHz, CDC , δ ) ： 1.27(3Η, t, J = 7.1Hz), 2.08(1H, ddd, J=4.9, 7.3， 14.2Hz)， 2.52(1H， dt， J = 6.6， 14.2Hz)， 2.74(1H, d， J = 3.9Hz), 3.4-3.45(1H， m), 3.58(1H， dd, J = 5.4， 8.8Hz)， 4.05 -4.1(1H, m), 4.23 (2H, q, J = 7. IHz), 4.65(2H, s)， 5.05-5.15 (2H， m), 6.37(1H， d， J = 6.8Hz)， 6.55-6.7(2H, m), 7.5-7.65(3H， m), 7.9-7.95(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 433(M+ )
元素分析 （ C 21 H 23N 07 S と して）
計算値 C ： 58.19 、 H ： 5.35、 N ： 3.23、 S ： 7.40
実測値 C ： 58.11 、 H ： 5.42、 N ： 3.36、 S ： 7.45
参考例 3 8
(3aS， 8bS)- 7-ブロモ - 3a， 8b- ジヒ ドロ- 3H-シクロペンタ [b] ベン ゾフラ ン- 5- カルボン酸メチルエステル （ 1 0 3 )
COOMe
Figure imgf000177_0001
特開昭 5 9 — 1 6 1 3 7 1 号公報記載の方法で製造した（3aS， 8bS) - 7- ブ口モ -3a, 8b- ジヒ ドロ - 3H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸（30g) をメ タノ ール（850ml) に溶解し、 95|¾ 硫酸（1. lml) を加え、 15時間還流した。 反応混合物より析出した結晶を濾取した。 結晶は、 酢酸ェチル（600ml) に溶解し、 1¾ί飽和炭酸水素ナ ト リ ウム 水溶液（200ml) 、 飽和食塩水（200ml) で洗浄し、 無水硫酸マグネシ ゥムで乾燥した後、 濃縮乾固した。 濾液は減圧下で濃縮し、 残渣を 塩化メ チ レ ンに溶解し、 1¾ί炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液（200ml) 、 飽 和食塩水（150ml) で洗浄し、 さ らに無水硫酸マグネシウムで乾燥し た後濃縮乾固した。 得られた残渣を合わせて、 酢酸ェチルより結晶 化を行い、 表題化合物（25.8g) を針状結晶と して得た。 また、 母液 をク ロマ トグラフ ィ 一 （シリ カゲル ： n-へキサンノ 酢酸ェチル / 塩 化メ チレン 10:1:2) で精製し、 表題化合物（3.8g)を結晶と して得 た （計 29.6g，収率 94¾)。
m p ： 155- 159°C (酢酸ェチルより再結晶）
[a D 25 - 168.64 (c 0.472， eOH)
I R KBr法） ： 2988, 2952, 1709, 1603, 1437, 1346, 1328, 1274, 1199, 1154, 1046， 1025， 998， 949, 897, 876， 828, 783, 739, 710， 621， 561， 516， 462 cm"1
NMR ( 90MHz, CDC , 5 ) :2.91 (2H, m), 3.88 (3H, s), 4.37 (1H, br, d， J = 7.5Hz)， 5.6-5.9(3H， m)， 7.4-7.5(1H， m), 7.8-7.9(1H， m)
M A S S (EI 法， m/e):294(M+ )
参考例 3 9
(3aR， 8bR)-7-ブロモ - 3a， 8b- ジヒ ドロ- 3H-シク ロペンタ [b] ベン ゾフラ ン- 5- カルボン酸メチルエステル （ 1 0 4 )
参考例 3 8 と同様にして特開昭 5 8 — 1 2 4 7 7 8号公報記載の 方法で製造した（3aR， 8bR)-7-ブロモ -3a, 8b- ジヒ ドロ - 3H-シクロべ ンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸（30g) から表題化合物 （29.0 g，収率 92! を得た。
m p ： 153- 158°C (酢酸ェチルより再結晶）
[a ] D25 +168.29 (c 0.492， MeOH)
I R (KBr法） ： 3088， 3054， 2988， 2952， 2914, 1771, 1711, 1603, 1437, 1346， 1330， 1274, 1212, 1199， 1154， 1046, 1025, 998， 949, 897， 876, 828， 783， 737， 710， 621, 561， 516， 464, 414 cm—1
NMR (90MHz, CDC13 , ) :2.91(2H， m)， 3.88(3H， s), 4.37(1H， d, br, J=7.3Hz)， 5.6-5.9(3H， m), 7.4-7.5(1H， m), 7.82(1H， d, J = 2.2Hz)
M A S S (EI 法， m/e):294(M+ ) 参考例 4 0
(1S， 2R， 3aS， 8bR)- 7-ブロモ - 1, 2- エポキシ- 2， 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸メ チルエス テル （ 1 0 5 )
COOMe
Figure imgf000179_0001
参考例 1 と同様にして（3aS， 8bS)- 7-ブロモ - 3a, 8b- ジヒ ドロ- 3H- シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸メ チルエステル（103) (23.0g) から表題化合物 （12.5g,収率 51.3! を得た。
m p ： 234- 236°C (酢酸ェチルより再結晶）
[な] D2に 106.36 (c 0.440, CHC1 3 )
I R KBr法） ： 3086， 3028， 2990, 2950， 1709， 1603， 1450， 1419， 1332， 1307， 1274, 1212， 1156， 1100, 1064, 1029， 1004， 978， 953, 882， 843, 826， 785， 712, 640, 621, 534， 433 cm—1
NMR (90MHz, CDC13 ， δ :2.30(1Η, ddd, J = l.3, 7.5, 15.8Hz),
2.70(1H, d， J = 15.8Hz)， 3.71(3H， br), 3.87(3H, s)， 5.50(1H, t, J = 7.7Hz), 7.5-7.6(1H， m)， 7.90(1H， d, J = 2.2Hz)
M A S S (EI 法， m/e):310(M+ )
参考例 4 1
(1R， 2S, 3aR, 8bS)-7-ブロモ - 1, 2- ェポキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸メ チルエス テル （ 1 0 6 )
参考例 1 と同様にして（3aR, 8bR)- 7-ブロモ - 3a， 8b- ジヒ ドロ -3H- シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸メ チルエステル（104) (28.5g) から表題化合物（24.2g, 収率 80.5¾ί)を得た。
m p ： 233-235°C (酢酸ェチルより再結晶）
[a l D 25 +106.52 (c 0.506， CHC13 )
I R (KBr法） ： 3086, 3028, 2990, 2950, 1711, 1603, 1450, 1421, 1332, 1307, 1274, 1212， 1156, 1100， 1064， 1029, 1004, 978, 953， 882, 843, 826， 785， 712, 640, 621， 534, 435 cm—1
N M R (90MHz, CDCU , 5 ) :2.30 (1H, ddd, J = l.3, 7.5, 16.3Hz),
2.70(1H， d, J = 16.3Hz), 3.70(3H, br， s)， 3.87(3H, s)， 5.49(1H， t, J = 7.5Hz), 7.5K1H, d， J = 2.2Hz)， 7.90(1H， d, J = 2.2Hz)
M A S S (EI 法， m/e):310(M+ )
参考例 4 2
(1R， 2R， 3aS, 8bR)- 1-アジ ド- 7- ブロモ -2- ヒ ドロキン- 2， 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸メ チルエステル （ 1 0 7 )
COO e
Figure imgf000180_0001
(IS, 2R, 3aS， 8bR)- 7-ブロモ _1， 2- エポキシ- 2, 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H -シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸メ チルエス テル（105K11.9g) をメ タノ ール（250ml) に溶解し、 1.27M アジ化 ナ ト リ ウム水溶液 （0.114D101) を加え、 4 時間還流した。 反応混合 物は減圧下で濃縮し、 メ タノ ールを除去した後、 3N塩酸を加え、 酢 酸ェチル（400ml+100ml x2)で抽出した。 有機層は水（150ml X 2)、 飽 和食塩水（150ml) で洗浄した。 得られた抽出液は、 0 °Cに冷却下、 ジァゾメ タ ンを加え、 30分間攪拌した。 さ らに酢酸（0.1ml) を加え. 濃縮した。 残渣をカラムクロマ トグラフィ一（ シリカゲル ： n -へキ サンノ酢酸ェチルノ塩化メ チレン 3:1:1)にて精製し、 酢酸ェチル Zn-へキサンより結晶化し表題化合物（4.2g)を得た。
m p ： 144-146°C (酢酸ェチル Zn-へキサンより再結晶）
[a ] D 25 +60.90 (c 0.550， MeOH)
I R CKBr法） ： 3520, 3098, 2958, 2942, 2892, 2500, 2232, 2114, 1721, 1603， 1437， 1357, 1328, 1296， 1267, 1193, 1162, 1135, 1075， 1033， 1006, 973， 953, 926， 876, 851， 808， 787， 729， 700, 675, 609, 555, 516， 426, 412 cm一1
NMR ( 90MHz, CDC13 ， δ ) :2.1-2.6(3H, m), 3.6-3.9(2Η, m), 3.88 (3Η, s)， 4.24(1H, m), 5.44(1H， m), 7.5-7.6(1H， m), 7.87(1H， d， J = 2.2Hz)
M A S S (EI 法， m/e):353(M+ )
参考例 4 3
(1S， 2S, 3aR， 8bS)-l-アジ ド -7- ブロモ -2- ヒ ドロキシ- 2, 3， 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸メ チルエステル （ 1 0 8 ) 参考例 4 2 と同様にして（1R， 2S， 3aR， 8bS)- 7 -ブロモ -1， 2- エポキシ- 2, 3, 3a， 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク 口ペン タ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸メチルエステル（106)(21.3g) から表題化合物（6.2g)を得た。
m p ： 144-146°C (酢酸ェチル n-へキサンより再結晶）
[a ] D25 -60.91 (c 0.504， MeOH)
I R CKBr法） ： 3522, 2958, 2232, 2114, 1721, 1603, 1452, 1357, 1328, 1296, 1267, 1234, 1193， 1162， 1075, 1033, 973, 953， 926, 876, 851， 789, 729, 675, 555， 516 cm—'
NMR (90MHz, CDC13 , δ :2.24-2.47(3H, m), 3.63(2H, m), 3.88 (3H， s), 4.24(1H, m)， 5.44(1H, ddd， J = 3.1， 6.2， 8.6Hz)， 7.49 (1H, dd， J = l.1， 2.2Hz)， 7.87(1H， m)
M A S S (EI 法， m/e):353(M+ )
実施例 6 7
(lR，2R，3aS，8bR)-卜ベンゼンスルホンァ ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボ ン酸メ チルエステル （ 1 0 9 )
Figure imgf000182_0001
(1R， 2R， 3aS， 8bR)-l-アジ ド -7- ブロモ -2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a， 8b テ トラ ヒ ドロ- 1H-シク口ペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸メ チルエステル（107) (3.9g)をメ タノ ール（50ml)に溶解し、 酢酸ナ ト リ ウム（1.88), 10¾パラジウム活性炭（400mg) を加え、 水素雰囲気下 室温で 20時間攪拌した。 反応混合物はセライ ト濾過を行い、 濾液を 濃縮した。 残渣を水（60ml)に溶解し、 酢酸ェチル（lOOm 30ml X 2) で抽出した。 有機層を水（40ml)、 飽和食塩水（40ml)で洗浄し、 無水 硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣を塩化メチレン (70ml)に溶解し、 -70 °Cに冷却下、 ト リェチルァミ ン（6.0ml) 、 ベ ンゼンスルホニルクロ リ ド（1.79ml)を加え、 アルゴン雰囲気化 -70 °Cで 3時間攪拌した。 反応混合物にメ タノ ール（2.0ml) を加え、 室 温まで温度を上昇させた後、 1N塩酸（100ml) を加えた。 さらに塩化 メチレン（ 100ml+40nil X 2)で抽出し、 有機層は、 炭酸水素ナ ト リ ゥム水溶液（50ml)、 水（50ml)、 飽和食塩水（50ml)で洗浄し、 無水硫 酸ナ ト リ ゥムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をカラムク ロマ トグラフ ィ ― (シリ カゲル ： 酢酸ェチル Zn-へキサン 2:1)で精製し、 表題化 合物（3.38g) を収率 79!¾ で得た。
[ ] D25 +138.31 (c 0.582， MeOH)
I R ( 液膜法 )： 3492, 3264, 3024, 2956, 1707, 1611, 1450, 1284, 1216, 1191， 1162， 1094, 1067, 1035, 928， 853, 806， 756, 721， 690， 667, 588, 445， 420, 404 cm—1
NMR ( 90MHz, CDC13 ， <5 ) :1.8-2.7(2H, m), 2.85(1H, br, s), 3.4-
4.2(3H， m), 3.85(3H， s), 5.31(1H, ddd, J=4.0， 6.5, 8.5Hz),
5.76(1H, br, s), 6.6-7.0(2H， m), 7.4-7.75(4H， m)， 7.8-8.0 (2H, m)
M A S S (EI 法，m/e):389(M+ )
実施例 6 8
(1S， 2S, 3aR， 8bS)-;i-ベンゼンスルホンア ミ ド -2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボ ン酸メチルエステル （ 1 1 0 ) 実施例 6 7 と同様にして（IS, 2S， 3aR， 8bS)-l- ァジ ド -7- ブロモ -2- ヒ ドロキシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- カルボン酸メ チルェ ステル（108)(4.0g)から表題化合物（3.36g) を収率 76% で得た。
la ] D 25 -150.39 (c 0.508， MeOH)
I R (液膜法） :3454， 3264， 3026， 2956, 1707， 1611, 1450， 1284, 1216，
1191， 1162, 1094， 1067， 1035, 928， 853， 808， 754， 721, 690， 667, 586, 451 cm—1
NMR (90MHz, CDC" , 6 ) :2.12 (1H, ddd, J=4.7, 6, 7, 14.7Hz),
2.55(1H， dt， J=6.4， 14.7Hz)， 2.75(1H, s， br), 3.4-3.7(2H， m)，
3.85(3H， s)， 4.1K1H, q， J = 5.6Hz), 5.30(1H, ddd, J = 4.1， 6.4， 8.8Hz)， 5.5-5.8(1H, s， br), 6.70(1H, t， J = 7.5Hz)， 6.94(1H， d， J = 6.6Hz)， 7.5-7.75(4H, m), 7, 8-8.0(2H， m)
M A S S (EI 法， m/e):389(M+ ) 実施例 6 9
(1R， 2R， 3aS， 8bR)-卜ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン - 5- ィノレ メ チル ケ ト ン （ 1 1 1 )
Figure imgf000184_0001
寒施例 6 5 と同様にして（11?，2^ 3&5，81)1 -卜べンゼンスルホンァ ミ ド- 2- ヒ ドロキシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- 力ルポン酸メ チルエステル（109)(400mg)から表題 化合物（330mg) を収率 86% で得た。
[な] D25 +143.41 (c 0.516， MeOH)
I R ( 液膜法 )： 3454， 3158， 3024, 2926, 1655， 1601, 1446， 1367，
1330， 1294, 1241, 1216, 1156, 1116， 1081, 1040, 1021, 967, 917, 882， 859, 828, 754, 688， 669, 466, 422, 412， 406CDT1
NMR ( 90MHz, CDCU ， 5 ) :2.0-3.0(3H, m), 2.55(3H, s), 3.4-3.8 (2H、 m), 4.0-4.2(1H， s), 5.27(1H， ddd, J=4.6， 6.3， 8.6Hz)， 5.84(1H, br, s)， 6.6- 6.95(2H， m)， 7.4-7.7(4K, m), 7.8-8.0 (2H, m)
M A S S (EI 法， m/e):373(M+ ) 実施例 7 0
(IS, 2S, 3aR， 8bS)-卜ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィノレ メ チル ケ ト ン （ 1 1 2 )
実施例 6 5 と同様にして（1S， 2S， 3aR， 8bS)-卜ベンゼンスルホンァ ミ ド -2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- 力ルポン酸メ チルエステル（110) (3.25g)から表題 化合物（1.67g) を収率 53.7¾ί で得た。
[a D25 -145.52 (c 0.514， MeOH)
I R ( 液膜法 )： 4216, 3268, 3024， 1671， 1605, 1448， 1367， 1313,
1286, 1216, 1162， 1094， 1071, 928， 758， 688， 669， 478， 464， 447， 439, 431, 412, 404 cm—'
NMR (90MHz, CDC13 , 5 ) :2.07(1H, ddd, J=4.6, 7.0, 14.3Hz),
2.4-2.7，（lH，m)， 2.55(3H， s), 2.85(1H， s， br)， 3.4-3.75(2H， m), 4.16(1H, m), 5.27(1H, ddd, J=4.4， 7.3， 8.4Hz)， 5.85(1H, s), 6.6-6.9(2H， m), 7.5-7.7(4H, m), 7.8-8.0(2H, m)
M A S S (EI 法， m/e):373(M+ )
実施例 7 1
(1R, 2R, 3aS， 8bR)-卜ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォ キシ酢酸メ チルエステル （ 1 1 3 )
Figure imgf000185_0001
(1R, 2R, 3aS, 8bR)-卜ベンゼンスルホンア ミ ド -2- ヒ ドロキシ- 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィル メチル ケ トン（lll)(219mg) を塩化メチレン（4ml) に溶解し、 炭 酸水素ナ ト リゥム（197mg, 2.3mmol) 、 メタクロ口過安息香酸（ 力価 70%， 289mg)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物に 3¾ί亜硫酸 ナ 卜 リウム水溶液（15ml)を加え、 塩化メチレン（15ml + 10ml X 2)で抽 出した。 有機層は、 水（15ml)、 飽和食塩水（15ml)で洗浄し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥後， 濃縮した。 残渣をカラムクロマ トグラフ ィ一（ シリ カゲル ： シク 口へキサン/酢酸ェチル 1:2)で精製し、 (1R， 2R， 3aS， 8bR)_卜ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2，3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィル アセテー ト（190mg) を得た。
上記の方法で製造した（1R, 2R, 3aS,8bR)-卜ベンゼンスルホンアミ ド -2- ヒ ドロキシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペン夕 [b] ベンゾフラ ン- 5- ィル アセテー ト（448mg) をメ タノ ールに溶解し、 0.61N 水酸化力 リゥムノメタノ—ル溶液（1.9ml) を加え、 室温で 20 分間攪拌した。 反応混合物を 5¾ί塩化アンモニゥム水溶液に加え、 酢 酸ェチル（50ml+30mix2)で抽出した。 有機層は、 飽和食塩水（30ml) で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をカラム ク ロマ トグラフィ ー（ シリ カゲル ： 塩化メチレン メ タノ 一ル 20: 1 〜7:1)で精製し、 （1R, 2R， 3aS， 8bR)-卜ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾ フラ ン- 5- オール（376mg) を得た。
上記の方法で製造した（1R, 2R, 3aS, 8bR)-l-ベンゼンスルホンアミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ォ一ル（ 342mg)を N， N-ジメチルホルムァ ミ ド（6ml) に溶解し、 5.2Nナ ト リ ウムメ トキシ ド メ タノ一ル溶液（0.21ml, 1.09mmol) を滴下した。 さ らにブロモ酢酸メチル（0.10ml)を加え、 アルゴン雰囲気下室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を 1.5 塩化ァ ンモニゥム水溶液（20ml)に加え、 20% n-へキサンノ酢酸ェチル（40ml + 20ml X2)で抽出した。 有機層を水（20ml)、 飽和食塩水（20ml)で洗 浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 残渣をカラムク 口マ トグラフィ 一（ シリ カゲル ： ク ロ口ホルム Zメ タノ 一ノレ 15:1) で精製し、 さ らに酢酸ェチルノジェチルエーテルより結晶化し、 表 題化合物（209mg) を得た。
m p ： 105.5-106.5°C (酢酸ェチル /ジェチルェ—テルより再結 晶）
[ ] D25 +59.99° (c 0.495, MeOH)
I R (KBr法） ： 3498， 3232， 2348, 1756， 1620, 1599， 1491, 1439， 1334， 1294， 1222, 1193， 1156， 1108， 938, 886， 758, 727， 688, 584, 559， 424 cm—1
NMR (400MHz, CDC13， δ :2.09(1Η， ddd, J=4.9, 7.3， 14.7Ηζ)， 2.53 (1Η, dt, J=6.8， 14.7Hz), 2.71(1H， d, J=3.9Hz)， 3.46(1H, q, J = 6.8Hz), 3.59(1H, dd， J = 5.4， 8.8Hz), 3.77(3H, s), 4.09(1H, m), 4.64-4.71(2H, m), 5.07(1H, d, J = 6.8Hz)， 5.23(1H, ddd, J = 4.9，
6.8， 8.8Hz)， 6.38(1H， d， J = 7.2Hz), 6.59-6.68(2H， m)， 7.52-
7.56(2H， m), 7.59-7.64(1H， m), 7.92(2H, m)
M A S S (EI 法， m/e):419(M+ )
元素分析 （C 2。H 21 N 07 Sと して）
計算値 C ： 57.27 、 H ： 5.05、 N ： 3.34、 S ： 7.64 実測値 C ： 57.17 、 H ： 5.08、 N ： 3.35、 S ： 7.75 実施例 7 2
(IS, 2S， 3aR， 8bS)-卜ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキン- 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シクロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォ キシ酢酸メ チルエステル （ 1 1 4 )
(IS, 2S， 3aR， 8bS)-l-ベンゼンスルホンア ミ ド -2- ヒ ドロキシ- 2，3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H -シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン - 5- ィノレ メ チル ケ ト ン（112)(1.57g) を塩化メチレン（30ml)に溶解し、 炭 酸水素ナ ト リ ゥム（2.12g) 、 メ タクロ口過安息香酸（ 力価 70%， 4.61 g)を加え、 室温で 5時間攪拌した。 反応混合物に ^亜硫酸ナ ト リ ゥ ム水溶液（100ml) を加え、 塩化メチレン（100ml+50ml X2)で抽出し た。 有機層は飽和食塩水 （50ml X 2)で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した後濃縮乾固した。 残渣をカラムク ロマ トグラフィ ー ( シリ カゲル ： n-へキサンノ酢酸ェチル 1:1 〜 1:2)で精製し、 (lS，2S，3aR，8bS)-卜ベンゼンスルホンア ミ ド -2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a， 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィル アセテー ト（1.26g) を得た。
上記の方法で製造した（1S，2S， 3aR，8bS)-l-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィル アセテー ト（1.14g) をメ タノ ール（15ml)に 溶解し、 0.61N 水酸化カ リ ウム Zメ タノ —ル溶液（5.0 ml) を加え、 室温で 30分間攪拌した。 反応混合物を 5%塩化ァンモニゥム水溶液 (30ml)に加え、 酢酸ェチル（60nil+30mlx2)で抽出した。 有機層は、 飽和食塩水（30ml)で洗浄し、 無水硫酸ナ ト リ ウムで乾燥した後、 濃 縮乾固した。 残渣は、 カラムクロマ トグラフィ ー （シ リ カゲル ： ク ロロホルム/ /メ タノ ール 20:1〜10:1) で精製し、 （IS, 2S， 3aR， 8bS) -1- ベンゼンスルホンア ミ ド -2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ- 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- オール（940mg) を得た。 上記の方法で製造した（IS, 2S， 3aR, 8bS)- 1-ベンゼンスルホンァ ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- オール（846mg) を N， N-ジメチルホルムア ミ ド（12ml) に溶解し、 5.2Nナ ト リ ウムメ トキシ ド メ タノ 一ル溶液（0.54ml)を 滴下した。 さ らにブロモ酢酸メチル（0.27ml)を加え、 アルゴン雰囲 気下室温で 2時間攪拌した。 反応混合物を 5!¾塩化ァンモニゥム水溶 液（50ml)に加え、 15 n-へキサン/酢酸ェチル（80ml+40ml X 2)で抽 出した。 有機層を水（30ml)、 飽和食塩水（30ml)で洗浄し、 無水硫酸 マグネシゥムで乾燥した後、 濃縮乾固した。 残渣はカラムクロマ ト グラフ ィ ー（ シリ カゲル ： クロ口ホルム メ タノ ール 20： 1〜； 10： 1) で精製し、 酢酸ェチル- ジェチルエーテルより結晶化を行い、 表題 化合物（604mg) を得た。
m p ： 106-106.5°C (酢酸ェチル Zジェチルエーテルより再結晶）
[ ] D25 -59.49 (c 0.474, MeOH)
I R KBr法） ： 3498， 3234, 2906， 1756， 1620， 1599, 1489， 1450, 1334，
1294, 1222， 1193， 1156， 1108, 1056， 975, 938， 886, 841， 758, 727, 687, 619， 584， 557， 445 cm—1
NMR (500MHz, CDC , δ ) :2.08(1H， ddd， J=4.9， 7.3， 14. OHz), 2.52 (1H, dt, J = 6.7, 14. OHz), 2.68(1H， d， J=4.3Hz)， 3.45(1H, q, J = 6.1Hz), 3.58(1H， dd， J = 5.5， 9.2Hz), 3.77(3H, s)， 4.05-4.12 (1H, m), 4.68(2H， m), 5.19-5.24(2H, m)， 6.38(1H, d, J = 7.3Hz)， 6.60(1H, t, J = 7.3Hz)， 6.65(1H, d, J = 7.3Hz)， 7.54(2H, t, J = 7.3 Hz), 7.62(1H, m), 7.92(2H, m)
M A S S (EI 法， m/e):419(M+ )
元素分析 （C 2。H 21N 07 Sと して）
計算値 C ： 57.27 、 H ： 5.05 、 N ： 3.34 、 S ： 7.64 実測値 C ： 57.22 、 H ： 5.10 、 N ： 3.53 、 S ： 7.50 実施例 7 3
(lR，2R，3aS，8bR)- ;1 -ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォ キシ酢酸 （ 1 1 5 )
C00H
Figure imgf000190_0001
実施例 2 と同様にして（1R， 2R, 3aS， 8bR) -卜ベンゼンスルホンア ミ ド -2- ヒ ドロキシ -2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メチルエステル（113) (250mg) か ら表題化合物を定量的に得た。
I R ( 液膜法 ): 3260, 2938, 1734, 1624, 1597, 1491, 1466, 1448,
1294， 1193, 1162, 1096， 1035， 959， 897， 859， 756, 723, 690， 667, 584， 487, 474， 462， 445， 435, 426, 410 cm—'
NMR (400MHz, DMS0-d6， δ ) :7.98(1H， dd, J = 7.0Hz), 7.89(1H， dd, J =1.5， 7.8Hz), 7.61-7.69(3H， m), 6.57-6.63(2H, m), 6.33(1H, d， J = 6.8Hz)， 5.20(1H， m), 4.65(1H, d， J- 2.8Hz)， 4.55(2H, s)， 3.91(1H, s， br), 3.56(1H， dd, J = 2.4， 8.8Hz), 2.22(1H， dt， J = 6.3， 14.2Hz), 1.88(1H， d， br, J = 14.2Hz)
M A S S (EI 法， m/e):405(M+ ) 実施例 7 4
(IS, 2S， 3aR, 8bS)-:i-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2，3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォ キシ酢酸 （ 1 1 6 )
実施例 2 と同様にして（1S， 2S, 3aR， 8bS)-l-ベンゼンスルホンア ミ ド- 2- ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5- ィルォキシ酢酸メ チルエステル（114) (250mg) か ら表題化合物を定量的に得た。
I R KBr法） ： 3436, 3268, 3028, 2934, 1738, 1624, 1597, 1491, 1466, 1450， 1294, 1245， 1193， 1160， 1096， 1035， 1000, 959， 897, 859， 756， 723， 690， 667, 584, 553， 530， 478, 449， 433, 416, 408 cm— 1 NMR (400MHz, DMS0-d6, <5 ) :7.98(1H, d, J=6.8Hz)， 7.89(1H， dd, J = 1.5， 7.8Hz), 7.61-7.69(3H， m), 6.57-6.63(2H, m), 6.33(1H, d， J-6.8Hz)， 5.20(1H， m), 4.65(1H， s， br)， 4.55(2H， s)， 3.90(1H， s， br)， 3.56(1H, dd, J = 2.4, 8.8Hz), 2.22(1H， dt， J = 6.4， 14.2 Hz), 1.88(1H, d， br, J = 14.2Hz)
M A S S (EI 法， m/e):405(M+ )
参考例 44
(IRS, 2SR, 3aSR, 8bRS)-l, 2-ェポキシ- 5—ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b- テ ト ラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン（117)
Figure imgf000192_0001
(3aSR， 8bSR)-7-ブロモ -3a， 8b—ジヒ ドロ- 5— ヒ ドロキシ- 3H-シク 口ペンタ [b] ベンゾフラ ン（10. Og) を塩化メ チレン（150ml) に溶か し、 m-ク ロ口過安息香酸（25.2g) を加え、 室温で 2時間攪拌した。 反応混合物にチォ硫酸ナ ト リ ウム（58.8g) を水（200ml) に溶かした 溶液を 0 °Cでゆつ く り加えた。 得られた混合物を塩化メチレンで柚 出 （600ml， 200ml X 2)し、 有機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液 (200ml) 、 飽和食塩水（200ml) で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥後. 濃縮した。 得られた残渣をテ トラ ヒ ドロフラ ン（20ml)、 メ タノ ール (80ml)に溶かし、 この溶液に酢酸ナ ト リ ウム（3.89g) 、 1 0 %パラ ジゥム活性炭（l. OOg) を加え、 水素雰囲気下で 2 4時間室温で攪拌 した。 反応混合物をセライ トを用いて濾過した後、 溶媒を減圧除去 した。 残渣に酢酸ェチル（150ml) を加え、 水 （80ml) 、 飽和食塩水 (80ml)で洗い、 硫酸マグネシウムで乾燥した後、 濃縮した。 残渣を カラムク ロマ トグラフ ィ ー （シリ カゲル ： シク ロへキサン/酢酸ェ チル 10/1〜2/1)で精製し、 表題化合物（3.77g) を 5 1 %の収率で得 た。
m. p . ： 121- 122°C (酢酸ェチル Z n—へキサンより再結晶） I R (K B r法） ： 2900-3500， 1615, 1600, 1468， 1312, 1288, 1270,
1220， 1179, 1038， 963, 832, 814, 770, 722cm一 1
NMR (90MHz, CDC13> δ ) ： 1.9- 2.2(1H， m)， 2· 71 (1H， dd, J = 7, 6， 15.8Hz)， 3.57(1H， t, J = 2.7Hz), 3.72(1H, d， J = 2.7Hz), 4.20(1H, d， J = 7.6Hz), 5.0-5.2(2H， m)， 6.7-6.9(3H， m)
MA S S (EI法， m/e) ： 190(M+ )
参考例 45
(1SR, 3aSR， 8bRS)- 1， 5-ジヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b—テ トラ ヒ ドロ - 1H- シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン（118)
Figure imgf000193_0001
(1RS， 2SR, 3aSR， 8bRS)- 1, 2-エポキシ- 5— ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン（117)(2.40g)を無 水テ トラ ヒ ドロフラ ン（80ml )に溶かし、 水素化アルミニウムリ チウ ム（717mg) を加え、 . 2時間還流した。 反応混合物を 0 °Cに冷却し、 水（30ml)をゆつ く り加え、 さ らに 3規定塩酸（40ml)を加えた。 得ら れた混合物を酢酸ェチル（150ml， 100ml X 2)で抽出し、 有機層を飽和 炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液（50ml)、 飽和食塩水（50ml)で洗い、 無水 硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣をカラムクロ マ トグラフィ 一 （シリ カゲル ： シク ロへキサン/酢酸ェチル 3/1)で 精製し、 表題化合物（2.10g) を 8 7 %の収率で得た。
m. p. ： 145- 146°C (酢酸ェチル Zn—へキサンより再結晶）
I R (K B r法） ： 2000-3500， 1599， 1479, 1446, 1398， 1296, 1245, 1185， 1149, 1052, 1031， 977, 940， 861， 824， 772, 760, 725cm-'
N M R (90MHz, CDC13, δ ) ： 1.3- 2.4(4Η， m)， 3.63(1Η， d, J = 8.0Hz)， 4.0-4.2(1H， m)， 4.8-5.0(1H， m)， 5.2-5.4(1H， m), 6.5-6.8(3H， m), 9.02(1H, s)
MA S S (EI法， m/e) ： 192(M+ ) l 9 l 参考例 46
(1SR， 3aSR, 8bRS)-卜ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シ ク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル (119)
Figure imgf000194_0001
(1SR, 3aSR, 8bRS)- 1， 5-ジヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b—テ トラ ヒ ドロ - 1 H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン（118) (1.62g)をメ タノ 一ル（20ml) に溶かし、 水酸化力 リ ウム（581mg) を加え、 室温で 3 0分間攪拌し た。 反応混合物を濃縮し、 残渣をジメチルホルムアミ ド（30ml)に縣 濁し、 ブロモ酢酸メチル（1.44ml)を加え、 室温で 2時間攪拌した。 得られた反応混合物に塩化ァンモニゥム水溶液（40ml)を加え、 酢酸 ェチル（100ml X 3)で抽出した。 有機層を水（50ml X 3)、 飽和食塩水 (50ml)で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られ た残渣をカラムク ロマ トグラフィ ー （シリ カゲル ： ァセ トニ ト リル 塩化メチレン 1/15) で精製し、 表題化合物（2.04g) を 9 2 %の収 率で得た。
I R (液膜法） ： 3100-3700, 2960, 1742, 1620, 1597, 1491, 1464, 1439， 1377, 1296， 1226, 1195， 1114, 1006, 980, 965, 942, 859， 820， 768， 727cm"1
N M R (90MHz, CDC13, δ ) ： 1.6-1.95(3Η, m), 2.05-2.4(2Η, m), 3.7-3.9(1Η， m), 3.78 (3Η, s)， 4.2-4.4(1H, m)， 4.71(2H, s)， 5.3 - 5.6(1H, m), 6.6-7.0(3H, m)
MA S S (EI法， m/e)： 264(M+ ) 実施例 75
(1SR， 3aSR， 8bSR)-l- (フヱニルスルホニルォキシ）- 2, 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸 メ チルエステル（120)
Figure imgf000195_0001
(1SR, 3aSR， 8bRS)- 1-ヒ ドロキシ- 2, 3, 3a, 8b—テ トラ ヒ ドロ - 1H-シ ク 口ペンタ [b] ベンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル (119)(492mg)をピリ ジン（5ml) に溶かし、 ベンゼンスルホニルク ロ リ ド（0.70ml)を加えて、 室温で 1 7時間攪拌した。 反応液を 3規定 塩酸（30ml)の中に滴下し、 酢酸ェチル（100ml, 50ml)で抽出した。 有 機層を飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水溶液（30ml)、 水（30ml)、 飽和食塩 水（30ml)で洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得ら れた残渣をカラムクロマ トグラフィ ー （シリカゲル ： シクロへキサ ン 酢酸ェチル 2/1)で精製し、 表題化合物（623mg) を 8 3 %の収率 で得た。
m p ： 90-9 C (酢酸ェチル n—へキサンから再結晶）
I R (K B r法） ： 2980， 1754, 1622， 1595， 1493, 1468， 1450， 1354， 1299, 1224， 1191, 1112, 1073, 949, 922， 895, 868, 849, 828, 772, 758, 729， 714, 687, 607， 586， 547cm一1
NMR (400MHz, CDC13 , δ ) ： 1.7-1.8(1Η, m), 1.85-1.95(1Η, m), 2.1-2.3(2Η， m), 3.77(3Η, s), 4.00(1Η, d, J = 7.3Hz)， 4.67(1H， d， J = 16.1Hz), 4.69(1H， d， J = 16.1Hz), 4.85(1H, d， J = 3.9Hz)， 5.35-5.45 (1H， m)， 6.65-6.8(3H， m)， 7.55-7.7(3H， m), 7.95-8.0(2H, m) MA S S (EI法， m/e) ： 404(M+ )
元素分析 （C 2 θ Η 20O 7 S と して）
計算値 C ： 59.40 、 H ： 4.98、 S ： 7.93
実測値 C ： 59.29 、 H ： 5.22、 S ： 7.97
実施例 76
(1SR, 3aSR, 8bSR)-l- (フ ヱニルスルホニルォキシ）- 2， 3， 3a, 8b -テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 (121)
Figure imgf000196_0001
(1SR, 3aSR， 8bSR)-l- (フ ヱニルスルホニルォキシ）- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸 メ チルエステル（120)(200mg)をメ タノ 一ル（8ml) を、 テ トラ ヒ ドロ フラ ン（2ml) に溶かし、 1規定水酸化ナ ト リ ウム（1.5ml) を加え、 0 °Cで 3時間攪拌した。 反応混合物を濃縮し、 残渣に水（20ml)を加 え、 1規定塩酸（1.5nil) で中和した。 得られた混合物を酢酸ェチル (50ml X 2)で抽出し、 有機層を水（20ml)、 飽和食塩水（20ml)で洗い, 無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 濃縮した。 得られた残渣を酢酸ェ チル —へキサンで再結晶し、 表題化合物（140mg) を得た。
m p ： 158-159 。C
I R (K B r法） ： 2400-3400, 1734, 1622， 1593, 1491， 1435, 1367, 1261, 1185， 1116, 949, 913, 762, 725, 685, 594, 551, 51 lcm一1
NMR (400MHz, CDCh , δ ) ： 1.65- 1.8(1Η， m)， 1.85- 1.95(1Η， m), 2.1-2.25(2Η, m)， 4.01(1Η, d， J 7.3Hz), 4.68 (1H, d, J = 16.9Hz), 4.71(1H, d, J = 16.9Hz)， 4.85(1H, d， J = 3.9Hz)， 5.35-5.45(1H, m), 6.7-6.8(3H, m), 7.55-7.7(3H, m)， 7.95-8.0(2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 390(M+ )
元素分析 （ C 1 9H 1 807 S と して）
計算値 C ： 58.45 、 H ： 4.65、 S : 8.21
実測値 C ： 58.35 、 H ： 4.79、 S ： 8.23
実施例 77
(1SR, 3aSR, 8bSR)-l-((p-卜 リル） スルホ二ルォキシ）- 2, 3, 3a, 8b - テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢 酸メチルエステル（122)
Figure imgf000197_0001
(1SR， 3aSR, 8bRS)- 1-ヒ ドロキシ- 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シ ク 口ペンタ [b] ベンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル (119)(195mg)力、らベンゼンスルホニルク 口 リ ドのかわりに p-トルェ ンスルホニルク 口 リ ド（423mg) を用いる以外は実施例 1 と同様にし て表題化合物（270mg) を得た。
m p ： 101- 102°C (酢酸ェチル / n—へキサンから再結晶）
I R (K B r法） ： 2800-3000, 1754, 1620, 1597, 1493， 1468， 1437， 1354, 1296， 1226, 1193, 1178, 1114, 953, 919, 895， 874， 864， 818，
770， 727， 669， 551cm— 1
NMR (400MHz, CDC , δ ) : 1.65- 1.8(1Η, m), 1.85- 1.9(1Η, m)， 2.1-2.25(2Η, m), 2.47(3Η， s), 3.77(3Η, s), 3.99(1Η， d, J = 7.3Ηζ)， 4.67(1Η， d, J = 16.1Hz), 4.69(1Η, d, J = 16.1Ηζ)， 4.83(1H, d， J = 3.9Hz), 5.35-5.45(1H, m)， 6.65-6· 8(3H, m), 7.38(2H, d， J = 8.1Hz), 7.83 (2H, d， J = 8.1Hz)
MA S S (EI法， m/e)： 418(M+ )
元素分析 （ C 2。H 2207 S と して）
計算値 C ： 60.28 、 H ： 5.30、 S ： 7， 66
実測値 C ： 60.26 、 H ： 5.29、 S : 7.64
実施例 78
(1SR, 3aSR, 8bSR)-l-((p-ト リル） スルホ二ルォキシ）- 2， 3, 3a, 8b- テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢 酸（123)
Figure imgf000198_0001
実施例 2 と同様にして（1SR， 3aSR， 8bSR)-l-((p-ト リル） スルホ二 ルォキシ） -2, 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフ ラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル（122) (151mg)から表題化合 物（116mg) を得た。
m p ： 165- 166°C (メ タノ ール 酢酸ェチル n—へキサンから 再結晶）
I R (K B r法） ： 2300-3300, 1744, 1715, 1620， 1595， 1493， 1429, 1369， 1294, 1261, 1172， 1118, 1096, 953, 922， 893， 874, 861， 810, 770， 729, 669， 551， 509cm一 1
NMR (400MHz, CDC13 , δ ) ： 1.65-1.75(1Η, m), 1.85-1.95 (1Η, m), 2.1-2.25(2H, m), 2.47(3H, s)， 4.01(1H， d, J = 7.8Hz), 4.69(1H, d， J = 16.8Hz), 4.71(1H， d， J = 16.8Hz), 4.83(1H， d， J = 3.9Hz)， 5.35-5.45 (1H， m), 6.7-6.8(3H， m), 7.38(2H， d， J = 8.3Hz)， 7.83(2H， d， J = 8.3Hz) MA S S (EI法， m/e) ： 404CM+ )
元素分析 （ C 2。H 2。07 S と して）
計算値 C ： 59.40 、 H ： 4.98、 S ： 7.93
実測値 C ： 59.32 、 H ： 4.92、 S ： 7.81
実施例 79
(1SR， 3aSR， 8bSR)- 1- ((p-ク ロロフヱニル） スルホ二ルォキシ）- 2， 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H -シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン - 5—ィノレ ォキシ酢酸メ チルエステル（124)
Figure imgf000199_0001
(1SR, 3aSR, 8bRS)- 1-ヒ ドロキシ- 2， 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シ ク 口ペンタ [b] ベンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸メ チルエステル (119)(330mg)からベンゼンスルホニルク ロ リ ドのかわりに p-ク ロ口 ベンゼンスルホニルク ロ リ ド（660mg) を用いる以外は実施例 1 と同 様にして表題化合物（455mg) を得た。
m p ： 123-123.5°C (酢酸ェチル / n—へキサンから再結晶） I R (K B r法） ： 2980， 1765， 1620, 1593, 1491， 1441， 1398， 1371， 1296， 1218, 1199, 1189， 1112, 1085， 949, 922, 897, 868， 835， 803, 752， 727, 658, 621, 567， 511, 484cm—1
NMR (400MHz, CDC13 , δ ) : 1.7- 1.8(1Η， m), 1· 85- 1.95(1Η， m)， 2.05-2.3(2Η, m)， 3.77(3Η, s)， 4.03(1Η, d, J = 7.7Hz), 4.70(1Η， d， J = 16.1Ηζ)， 4.72(1Η， d， J = 16.1Ηζ)， 4.87(1Η, d， J = 3.9Ηζ)， 5.40(1Η, dd, J = 5.1， 7.7Hz), 6.65-6.85(3Η， m)， 7.55-7.65(2Η, m), 7.85-7.95 (2H, m)
MA S S (EI法， m/e) ： 438(M+ )
元素分析 （ C 2。H I 9C 1 07 S と して）
計算値 C ： 54.73 、 H ： 4.36、 S ： 7.30
実測値 C ： 54.51 、 H ： 4.42、 S ： 7.22
実施例 80
(1SR, 3aSR, 8bSR)- 1- ((p-ク ロロフ ヱニル） スルホニルォキシ） -2， 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィル ォキシ酢酸（125)
Figure imgf000200_0001
実施例 2 と同様にして（1SR， 3aSR, 8bSR)-卜（（p-ク ロロフ ヱニル） スルホ二ルォキシ）- 2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン -5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（124)(230mg)から 表題化合物（194mg) を得た。
m p ： 168- 169°C (メ タノ ール/酢酸ェチル Z n—へキサンから 再結晶）
I R (K B r法） ： 2700-3700, 1731， 1620， 1595, 1491， 1435, 1365, 1294, 1276， 1263, 1189， 1116， 1100， 948, 920， 897， 828， 764, 623, 557， 487cm-'
NMR (400MHz, CDC , δ ) ： 1.65-1.8(1Η, m), 1.85-1.95(1Η, m), 2.1-2.3(2Η， m), 4.05(1Η， d， J = 7.8Hz)， 4.69(1H, d， J = 16.6Hz)， 4.72 (1H， d， J = 16.6Hz), 4.87(1H， d， J=4.4Hz), 5.35-5.45 (1H, m), 6.7- 6.85(3H, m)， 7.55-7.65(2H, m), 7.85-7.95(2H， m) MA S S (EI法， m/e) ： 424(MI )
元素分析 （ C ] 8H 1 7 C 1 07 S と して）
計算値 C ： 53.71 、 H ： 4.03、 S ： 7.55
実測値 C ： 53.49 、 H ： 4.05、 S ： 7.33
実施例 81
(ISR, 3aSR, 8bSR)- 1- ((p-フルオロフヱニル） スルホニルォキシ） - 2， 3, 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィ ルォキシ酢酸メ チルエステル（126)
Figure imgf000201_0001
(ISR, 3aSR, 8bRS)-卜ヒ ドロキシ- 2， 3， 3a, 8b—テ トラ ヒ ド口 - 1H -シ ク ロペンタ [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル (119)(195mg)からベンゼンスルホニルク ロ リ ドのかわりに p-フルォ 口ベンゼンスルホニルクロリ ド（431mg) を用いる以外は実施例 1 と 同様にして表題化合物（275mg) を得た。
m p ： 106-107°C (酢酸ェチルノ n —へキサンから再結晶） I R (K B r法） ： 2800-3100， 1765, 1620， 1593, 1493， 1444, 1371, 1296, 1224， 1201, 1187, 1154， 1112， 973， 951， 938， 922， 895， 851， 801， 729, 675, 569， 551cm -，
NM R (400MHz, CDC13 , δ ) ： 1.7-1.8(lH,m), 1.85-1.95(lH,m), 2.1-2.3(2H, m)， 3.77(3H， s), 4.03 (1H, d, J=7.8Hz)， 4.67(1H, d， J = 16. lHz)， 4.70(1H， d， J = 16. lHz)， 4.86(1H， d, J = 3.9Hz)， 5.35-5.45 (1H， m)， 6.65-6.85(3H， m), 7.25-7.35(2H， m), 7.95-8.05(2H, m) MA S S (EI法， m/e) ： 422(M+ ) 元素分析 （ C 2。H , 9 F O 7 Sとして）
計算値 C ： 56.87 、 H ： 4.53、 S ： 7.59
実測値 C ： 56.81 、 H ： 4.55、 S ： 7.57
実施例 82
(1SR, 3aSR, 8bSR)- 1- ((p-フルォロフ ヱニル） スルホニルォキシ） - 2, 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ - 1H-シク ロペン夕 [b] ベンゾフラ ン- 5—ィ ルォキシ酢酸（127)
Figure imgf000202_0001
実施例 2 と同様にして（1SR， 3aSR， 8bSR)-l-((p-フルォロフヱニル） スルホ二ルォキシ） -2， 3， 3a, 8b-テ トラ ヒ ドロ -1H-シク ロペン夕 [b] ベンゾフラ ン- 5—ィルォキシ酢酸メチルエステル（126)(160mg)から 表題化合物（124mg) を得た。
m p ： 162- 163°C (メ タノ ールノ酢酸ェチル n—へキサンから 再結晶）
I R (K B r法） ： 2300-3300， 1731， 1624, 1595， 1491， 1435, 1365, 1276, 1263， 1238, 1187, 1156， 1118, 1098， 946, 922， 895, 882， 839, 779, 557cm—1
NMR (400MHz, CDCh , δ ) ： 1.65-1.8(1Η, m), 1.85-1.95(lH,m), 2.1-2.3(2Η， m), 4.04(1Η， d， J = 7.3Hz), 4.69(1H， d， J = 16.8Hz)， 4.72 (1H， d, J = 16.8Hz)， 4.86(1H， d， J = 3.9Hz), 5.35-5.45(1H, m), 6.7- 6.85(3H, m), 7.2-7.35(2H, m)， 7.95-8.05(2H， m)
MA S S (EI法， w/e)： 408(M+ )
2 o o 元素分析 （ C 1 S)H 1 7 F 07 Sと して）
計算値 C ： 55.88 、 H ： 4.20、 S ： 7.85 実測値 C ： 55.81 、 H ： 4.20、 S ： 7.82
実施例 8 3
血小板凝集抑制作用
ヒ ト肘正中静脈より採血した血液を 8 0 0 r p m 1 0分間遠心し 上部を多血小板血漿 （P R P) と して採取する。 P R Pを小試験管 に分注し、 T X A 2作用薬 U— 4 6 6 1 9 (フナコシ） を添加し (最終濃度 1 〜 4 ^ M) ， 血小板凝集を誘発させ、 その大きさを血 小板凝集測定装置 （へマ ト レーサー 1、 二光バイオサイエンス） に より濁度の変化として測定する。 化合物は U— 4 6 6 1 9添加の 1 分前に加え、 凝集を 5 0 %抑制する濃度を I C 5。値と して計算する, 本方法で本発明の化合物の活性を評価した結果を表 1 にまとめて 示す。
表 1 血小板凝集抑制作用
Figure imgf000205_0001
対照化合物 ： 4 — ( 2 —ベンゼンスルホンアミ ド） ェチル） フ ヱ ノ キシ酢酸 （特開昭 54— 122250に記載の化合物） 5 1 39 表 1 から明らかな通り、 本発明の化合物は対象化合物と比較して 同等もしく はそれ以上の血小板凝集抑制作用を有している。
実施例 8 4
血管収縮抑制作用
体重 1 5 0〜 2 0 0 gの雌雄の long Evansラ ッ トを使用する。 動 物を断頭により屠殺した後、 胸部大動脈を摘出し外膜を剝離し、 約
2 c mの 12 旋標本とする。 血管標本は 3 7 °Cに保温され、 9 5 % 酸素 + 5 %炭酸ガスで通気している栄養液 1 0 m 1 を含むマグヌス 管に保持する。 栄養液は N a C 1 1 1 8 · 3、 K C 1 4. 7、
C a C 1 2 2. 5、 M g S O4 、 1. 2、 KH2 P 04 1. 2、 N a H C 03 2 5、 D— g l u c o s e l l . 1、 E D T A
0. 0 3 mm o およびア ト口 ピン、 フェ ン トラ ミ ン、 メ ピラ ミ ン、 シプロへプタジン、 プロプラノ ロ一ル、 イ ン ドメ タシンをそれ ぞれ 1 〃 gZm 1 を含有し、 p Hは 7. 4に調整したものを用いた。 血管の収縮は等尺性トラ ンスジューサー （Harward UF-1 Transducer および Sekonic SS-250F Graphrecorder) を用いて測定する。 摘出 した血管はマグヌス装置装着後 3時間の平衡化時間を置き、 この間
3 0分おきに新鮮な栄養液と置換する。 この後 T X A 2作用薬 U—
4 6 6 1 9の l O n gZm l (最大収縮の約 7 5 %になる） を 3 0 分間適用し血管を収縮させ、 この間の安定最大収縮をコン トロール 収縮 （C 1 ) とする。 次に血管を栄養液にて数回洗浄し薬物を除去 し、 3 0分間の回復期間の後、 被検薬物を種々の濃度で 1 0分間適 用し再び U— 4 6 6 1 9の 1 O n gZm l を 3 0分間適用し血管を 収縮させ、 この間の安定最大収縮を被検薬物の収縮 （C 2 ) とする。 薬物による U— 4 6 6 1 9誘発血管収縮の抑制率を次式より求め、 抑制率が 5 0 %以上である最小濃度を最小有効濃度 M I Cと して求 める。 ( (C I 一 C 2 ) /C I ) x l 0 0 =抑制率 （％)
本方法で本発明の化合物の活性を評価した結果を表 2にまとめて 示す。
表 2 血管収縮抑制作用
Figure imgf000208_0001
対照化合物 ： 4 一 （ 2 —べンゼンスルホ ンアミ ド） ェチル） フ ヱ
ノキシ酢酸 （特開昭 54— 122250に記載の化合物）
表 2 より明らかな通り、 本発明の化合物は対象化合物と比較して 同等も しく はそれ以上の血管収縮抑制作用を有している。
実施例 8 5
受容体結合実験
New Zealand White ゥサギより血液を A C D液 （ 1 . 1 7 5 gク ェン酸ナ ト リウム、 0. 6 8 5 gクェン酸、 l g Dextrose を 5 0 m l の蒸留水に溶解） を含む容器に採取し、 室温にて 1 8 O x gで
1 0分間遠心し多血小板血漿を得る。 さらにこの多血小板血漿を室 温にて 2 8 0 O X gで遠心し血小板を沈殿させる。 この血小板を
5 0 mM ト リス塩酸緩衝液 （ p H 7. 2、 N a C 1 0. 1 5 4 M含 有） にて再懸濁し、 再び 4 °C 2 8 0 0 X gで 1 5分間遠心する。 こ の操作を 2回繰り返し洗浄血小板を作成し、 最終濃度 1 O m gZ m l (湿重量） になるように調整する。 T X A 2のリガン ドと して は ト リ チウムラベルの S Q 2 9 5 4 8 ( [3 H] S Q 2 9 5 4 8 ) を用い、 拮抗実験においては 1 0 m g/m 1 の血小板浮遊液 5 0 0 1 に最終濃度 3 n Mの [3 H] S Q 2 9 5 4 8を 2 0 〃 1加える とともに、 適当な溶媒に溶かした被検薬物を 2. 6 ζ 1加え、 2 5 °Cで 6 0分間イ ンキュベーショ ンした後、 セルハーブスター法によ りガラスフフィルタ一上に濾過し、 フィルタ一を 5 O mM ト リス塩 酸緩衝液 （ 3 X 4 m 1 ) で洗浄し、 シンチレーショ ンカウ ンターに て放射活性を測定し、 血小板に結合した [3 H] S Q 2 9 5 4 8の 量を求める。 また、 飽和試験においては最終濃度 0. 1〜 5 0 n M になるように [3 H] S Q 2 9 5 4 8を 2 0 1加え、 非特異的結 合を見るために最終濃度 1 Mの B M 1 3 5 0 5を 2. 6 1加え て結合実験を実施する。 [3 H] S Q 2 9 5 4 8 の結合を 5 0 %抑 制する被検薬物の濃度を I C 5。値と して求める。
本方法で本発明の化合物の活性を評価した結果を表 3 にまとめて ^4 表 3 トロンボキサン A 2受容体結合試験
Figure imgf000211_0001
対照化合物 4 — ( 2 — （ベンゼンスルホンア ミ ド） ェチル） フ ノキシ酢酸 （特開昭 54— 122250に記載の化合物）
表 3 より明らかな通り、 本発明の化合物は対象化合物と比較して 同等もしく はそれ以上の T X A 2受容体拮抗作用を有している。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は生体内の安定性に優れ かつ強力な ト口ンボキ サン A 2受容体拮抗作用を有しているため、 血小板凝集抑制作用、 血管収縮抑制作用、 気管支筋収縮抑制作用等の薬理作用を有してお り、 医薬品と して有用である。

Claims

1. 般式 〔 I〕
Figure imgf000213_0001
青
〔 I〕
〔式中、
R , は の
( i ) —C00R2(ここで R2 は （ 1 ) 水素、 （ 2 ) 薬理学的に許容 される陽イオン、 又は （ 3 ) 炭素数 1〜14のアルキルを表す） また 囲
は
(ii) 0
II
- C - R
(ここで R3 は炭素数 1〜 4のアルキルを表す） であり ；
Aは
( i ) ― (CH2)n - (ここで nは 0〜 3の整数を表す） 、
( ii ) -CH=CH-または
(ii i) O - C - / \
R R
(ここで R R は （ 1 ) 水素または （ 2 ) 炭素数 1〜 4のアル キルを表し R R は同一でも異なっていてもよい） であり '； そして
Bは式 〔II〕 又は式 〔III〕
Figure imgf000214_0001
(II) (III)
lし こで、 R 6 は
( i ) 氷素、
(ii) — 0R9(ここで R9 は （ 1 ) 水素、 （ 2 ) 炭素数 1〜 4のァ ルキル、 （ 3 ) 炭素数 2〜 5のァシル基、 または （ 4 ) 炭素数 7〜 11のァ口ィル基を表わす） 、
(iii)ハロゲン、 （iv) シァノまたは
、 V ) 式 一 / R i o
- ^ (CH2)1 (ここで 1 は 5〜了の整数を表し
。は水素、 フ 二ル基を表す） を表し
Yは— （CH2)m ― (ここで mは 0又は 1を表す） であり、
Wは一 N—又は— 0—であり、
I
R 7
R 7 は
( i ) 水素、 または
(ii) 炭素数 1〜 4のアルキルであり、
R 8 は
( i ) 炭素数 1〜14のアルキル、 または
(ii) - Z - R , 0 (ここで Zは原子価結合又は C,H2 t (ここで t は 1〜 5の整数） で示される直鎖又は分岐アルキレンであり、 R10 はァ リ ール基、 又はアルキル、 メ トキシ、 塩素、 臭素、 フ ッ素、 ョ ゥ素、 ト リ フルォロメチル、 ニ トロ、 シァノ、 フヱニルおよびフ エ ノキシからなる群から選ばれた 1〜 4個によって置換された炭素原 子数 6〜16個のァリール基を表す） を表す } である〕
で表される新規スルホン酸誘導体。
2. 一般式 （ I ) 記載のスルホン酸誘導体において
Bが式 （II) 又は式（ΠΙ' ) であることを
1 6 6
. I I
- CH2-CH-CH- 一 CH2 -CH-CH- I I
Y-W-S02R8 Y-N-S02 8
I
Figure imgf000215_0001
(II) (ΙΠ' )
(式中 R6 , R7 ， R8 ， Yおよび Wは前記定義に同じ） 特徴とす る請求項 1記載のスルホク酸誘導体。
3. 一般式 （ I ' ) 記載のスルホンァミ ド誘導体である
R
Figure imgf000215_0002
( I ' )
(式中、 ， R6 , R7 , R8 ， Aおよび Yは前記定義に同じ） ことを特徴とする請求項 1 または 2記載の新規スルホン酸誘導体。
4. —般式 （ I ' ) 記載のスルホンァミ ド誘導体において
R 6 が
( i ) 水素
(ii) 一 0R2(こ こで R 2 は （ 1 ) 水素、 （ 2 ) 炭素数 1〜 4のァ ルキル又は （ 3 ) ァシル基である） であり、
R 8 力 ( i ) 炭素数 1 〜 14のアルキル、
(ii) — Z— R ,。 （ここで Zは原子価結合又は C t H 2 , (ここで t は 1 〜 4の整数） で示される直鎖又は分岐アルキレンであり、 R はフ ヱニル基又はアルキル、 メ トキシ、 塩素、 臭素、 フ ッ素、 ヨウ 素、 ト リ フルォロメ チル、 ニ トロ、 シァノ、 フヱニルおよびフエノ キシからなる群から選ばれた 1 〜 4個によって置換されたフ ニル 基を表す） 、
(iii) - Ζ - R I . (ここで Zは前記定義に同じであり、 は 1 一ナフチル基、 2 —ナフチル基又はアルキル、 メ トキシ、 塩素、 臭 素、 フ ッ素、 ヨウ素、 ト リ フルォロメチル、 ニ ト ロ、 シァノ、 フエ ニルおよびフ ノキシからなる群から選ばれた 1 〜 4個によって置 換された 1 ーナフチル基も しく は 2 —ナフチル基を表す） であり、
R 1 , R 7 , Aおよび Yは前記定義に同じであることを特徴とす る請求項 3記載のスルホン酸誘導体。
5. —般式 〔 I 〃 〕
Figure imgf000216_0001
〔 〕
〔式中、
R 60は
( 1 ) 水素、
( 2 ) 薬理学的に許容される陽イオン、
( 3 ) 炭素数 1 〜14のアルキルであり、
R 20, R 3°はそれぞれ、 独立に水素または炭素数 1 4のアルキル であり、
R 4。は— （CH2)n — R 5° (ここで nは 0〜 5の整数であり、 R 5°は 非置換またはアルキル、 メ トキシ、 塩素、 臭素、 フ ッ素、 ヨウ素、 ト リ フルォロメ チル、 ニ トロ、 シァノ、 フ エニル、 フ エノキシの 1 〜 4個によって置換されたァリールである） である〕 で表される請 求項 1 または 2 に記載の新規スルホン酸エステル誘導体。
6. 請求項 1 〜 5のいずれか 1項に記載の新規スルホン酸誘導体 を有効成分と して含有することを特徵とする トロ ンボキサン A 2受 容体拮抗薬。
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