WO1994004140A1 - Antiprotozoan drug - Google Patents

Description

明 細 書 抗 原 虫 薬 技術分野

本発明はスパガ リ ン関連化合物の薬学的用途に関する ものである。 更に詳細には、 本発明はバチルス属の生産 菌よ り単離されたスパガ リ ンの誘導体であるスパガ リ ン 関連化合物の抗マラ リ ア剤な どの抗原虫薬と しての新規 な薬学的用途に関する。

背景技術

現在、 抗原虫薬、 例えば抗マラ リ ア剤 と しては、 キニ ーネ、 ク ロ 口キ ン、 プ リ マキン等が代表的薬剤と してあ げられる。

また、 スパガ リ ン関連化合物はバチルス属の生産菌ょ り単離されたスパガ リ ンの誘導体で誘導体の種類によ り 抗腫瘍活性、 免疫増強活性、 免疫抑制活性のある こ とが 知 られている （特開昭 5 8 年第 6 2 1 5 2 号 （ U S P 4 5 1 8 , 5 3 2 ) 、 特開昭 6 1 年第 1 2 9 1 1 9 号 （ E P - A - 0 1 8 1 5 9 2 ) ) 。

例えば、 後述する一般式 〔 A — 2 〕 で示されるスパガ リ ン関連化合物は E P — A 1 — 0 3 4 7 8 2 0 に、 後述 する 〔 A — 3 〕 で示されるスパガ リ ン関連化合物は特開 昭 6 4 年第 9 0 1 6 4 号 （ E P - A 2 — 3 0 9 9 7 1 ) に、 後述する 〔 B — 1 〕 で示されるスパガ リ ン関連化合 物は特開昭 5 9 年第 4 2 3 5 6 号 （ E P — A 2 - 0 1 0 5 1 9 3 ) に、 後述する 〔 B — 2 〕 で示されるスパガ リ ン関連化合物は特開平 2 年第 1 3 1 4 5 8 号 （ E P — A - 0 3 4 7 8 2 0 ) に、 後述する 〔 B — 3 〕 で示される スパガ リ ン関連化合物は特開昭 6 3 年第 4 5 2 4 7 号 ( E P - A 2 - 0 2 4 1 7 9 7 ) に開示されている。

現在用い られている抗原虫薬、 例えば抗マラ リ ア剤は、 毒性が強 く 場合によ っては後遺症の恐れがあ り、 又薬剤 耐性マ ラ リ ア の発生がある こ と等によ り、 新規な安全性 の高い抗マラ リ ァ剤の開発が切望されている。

発明の開示

本発明者らは、 新しいタイ プの抗原虫薬、 例えば抗マ ラ リ ア剤開発の為、 鋭意研究を行い、 スパガ リ ン関連化 合物がマラ リ ァ原虫に対する感染阻止能がある こ とを見 いだし本発明を完成した。

即ち本発明は一般式 〔 1 〕

Gu- Xo - (CH₂) _β - CONH- X, - CO- X₂ 〔 1 〕 〔式中 G u はグァニジノ 基、 X。 は一 ( C H ₂) , -₅ 一又 は置換基を有 して も よいフ ヱ ニ レ ン基、 a は 3 ない し 5 の整数、

X 1 は— ( C H 2ノ 0 - 2 一 し H 、 1 0。 ) ― 、 し H 2) 0— 2^_

(式中 R 。₀は— H、 — O H、 - 0 C H 3 又は

一 C H ₂ O Hを示す。 ） 、 X ₂ は— N H R ₂ (式中 R ₂ は— （ C H ₂)】 -₃ — C 〇 〇 Hを示す。 ） 又は一 N H

( C H ₂)₄ N ( R 0 i) 一 ( C H ₂)₃ 一 N H — R 。₂ (式中 R。，および R。 2はそれぞれ独立に、 同一又は異なって も よ く 、 水素、 ア ミ ノ 酸も し く はペプチ ドのカ ルボキシル 基よ り水酸基を除いた残基を示す。 ）.但し、 X。

一 ( C H ₂)₃ 一、 a力 3、 X , がー C H ( 0 H )

X 2 がー N H ( C H ₂)₄ - N H - ( C H ₂)₃ - N H ₂ が 表わす場合を除 く 〕

で表わされるスパガ リ ン関連化合物又はそれらの薬理学 的に許容される塩を有効成分と して含有する抗原虫薬 ； 一般式 ！: A - 1 〕

H，N - X -（CH,),-，- CONH- (CH - CH -（CH,) --CO-R, CA- 1)

OH

〔式中、 Xは— （ C H ₂)₀— ₃ —又は置換基を有していて も よレ、 フ ヱ ニ レ ン基を示 し、 mは 0、 1 又は 2 を示 し、 nは 1 又は 2 を示し、 R , は水酸基又は一 N H

( C H ₂ ) ! - 4 一 C O O Hを示す。 〕 で表わされるスパガ リ ン関連化合物又はそれらの薬理学的に許容される塩を 有効成分と して含有する抗原虫薬 ；

及び一般式 ！： B - 1 〕

HiNCNH-X- (CH₂),-CO-R₆-NH (CH^NH (ΟΗ^,ΝΗ, 〔Β - 1〕 II

H

〔式中 は— （ C H ₂),— ₅ —又は一 C ₆ H を示 し、 r は 3 〜 5 の整数を示 し、 R , は、 α — ア ミ ノ 酸、 ひ — メ ト キ シ グ リ シ ンの ひ — ァ ミ ノ 基か ら水素原子 1 個お よ びひ — カ ルボキシル基か ら ヒ ドロキ シル基を除いた残基 ま たは ω — ア ミ ノ 酸の ω — ア ミ ノ 基か ら水素原子 1 個お よび 一 カ ルボキ シル基力ヽ ら ヒ ドロキシル基を除いた残 基で、 残基中に官能基を有 していて も よい ものを示す。 〕 で表わさ れる スパガ リ ン関連化合物又はそれ らの薬理学 的に許容される塩を有効成分 と して含有する抗原虫薬 ； 上記 したいずれかのスパガ リ ン関連化合物又はその薬 理学的に許容される塩の有効量を人を含む哺乳動物に投 与する こ とを含む、 原虫感染の阻止方法 ； お よび

上記 したいずれかのスパガ リ ン関連化合物又はその薬 理学的に許容される塩を有効成分 と して含有する抗原虫 薬の製造のためのスパガ リ ン関連化合物又はその薬理学 的に許容さ れる塩の使用 に関する ものであ る。

発明を実施するための最良の形態

上記一般式 〔 1 〕 に含ま れる化合物 と しては、 例えば 一般式 〔 Α - 2 〕 HN=C - NH - Y (CH:), - CONH -（CH,). - CH -（CH!), - CONH - R， （A - 2〕

NH, . OH

〔式中、 Yは一 （ C H n — 又は置換基を有する フ エ 二 レ ン基を示 し、 p は 0 、 1 又は 2 を示 し、 q は 1 又は 2 を示 し、 R ₂ は 一 （ C H , - ^ — C 〇 0 Hを示す。 〕 で表わされるスパガ リ ン関連化合物 ；

一般式 〔 A— 3 〕

C-NH-Z- (CH:). - C0NHCHC0NH - (CH^-N- HN *

(A— 3〕

〔式中 Zは一 （ C H ₂)₃— ₅ —又は一 C ₆ H ₄ —を示 し、 u は 3〜 5 の整数を示 し、 R ₃ は— H又は一 C H ₂ — 0 H、 R ₄ 及び R ₅ はア ミ ノ 酸も し く はペプチ ドのカル ボキシル基よ り水酸基を除いた残基を示す。 〕 で表わさ れるスパガ リ ン関連化合物 ；

一般式 〔 B — 2 〕

HiNC-NH-y- (CH,).-CONH- (CH:),— CH—（CH,)-—

NH OH (B— 2〕

CONH (CH 4-NH- (CH_a)₃-NH-W

〔式中、 Yは— （ C H ₂),— 5 —又は一 C ₆ H 4 —を示 し Wは水素原子又はァ ミ ノ 酸も し く はべプチ ドのカルボキ シル基よ り水酸基を除いた残基を示 し、 ま た mは 0、 1 又は 2 を示 し、 n は 1 又は 2、 s は 3 — 5 の整数を示す で表わされるスパガ リ ン関連化合物 ； および

一般式 〔 B — 3 〕 R_¾ H

—

(B - 3〕 (CH,)₃— NH— .

〔式中 Uは一 （ C H ₂)₃— 5 — 又は一 C ₆ H 4 一 を示 し、 R ₂ は一 H又は一 C H ₂ — 〇 H、 R 4 はア ミ ノ 酸 も し く はべプチ ドのカ ルボキ シル基よ り 水酸基を除いた残基、 t は 3 — 5 の整数を示す。 〕

で表わされる スパガ リ ン関連化合物な どがあげ られる。

一般式 〔 1 〕 の X。 が フ エ二 レ ン基を表わす場合には その フ エ二 レ ン基は置換基を有 していて も よ く 、 置換基 と しては、 塩素、 フ ッ 素、 臭素な どのハロ ゲ ン原子 ； メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 t ー ブチ儿ヽ ペ ンチルな どの 低級アルキル基 ； メ ト キ シ、 エ ト キ シ、 プロ ボキ シ、 t 一 ブ ト キ シ、 ペ ン ト キ シな どの低級アル コキ シ基等が挙 げ られる。

X 0 が一 （ C H z) ,— ₅ — と しては一 （ C H ₂)₃ — ま た は一 （ C H ₂) ₅ — が好ま しい。

一般式 〔 1 〕 で表わ さ れる 化合物は、 酸と塩を形成 し て も よ い力 塩を形成するための酸 と して非毒性であれ ば無機酸、 有機酸のいずれで も よい。 無機酸 と しては特 に制限はないが、 塩酸、 硫酸、 硝酸等が好ま しい。 有機 酸 も 特に制限 はな い力；、 メ タ ン ス ル ホ ン酸、 ェ 夕 ン ス ル ホ ン酸、 プロパ ンスルホ ン酸等が好ま しい。

一般式 〔 A — 1 〕 の Xがフ 二 レ ン基を表わす場合に は、 そのフ 二 レ ン基は置換基を有 していて も よ く 、 置 換基 と しては、 塩素、 フ ッ素、 臭素な どのハロ ゲ ン原 子 ； メ チル、 ェチル、 プロ ピル、 t — ブチル、 ペ ンチル な どの低級アルキル基 ； メ ト キ シ、 エ ト キ ン、 プロ ポキ シ、 t 一 ブ ト キ シ、 ペ ン ト キ シな どの低級アルコ キ シ基 等が挙げ られる。 Xがー （ C H ₂ )。— ₃ — を表わす場合に は— C H ₂ —又は一 （ C H ₂)₃ —が好ま しい。 一般式 〔 A — 1 〕 における 一 （ C H ₂ )】— ₅ — と しては

一 ( C H ₂) 5 —が好ま しい。 m と しては 0 又は 1 、 n と しては 1 が好ま しい。 R , と しては一 （ C H ₂)₂ — C O O H又は一 （ C H ₂)₃ — C 〇 〇 Hが好ま しい。

一般式 〔 A — 1 〕 で表わさ れる化合物は、 酸 と塩を形 成 して も よいが、 塩を形成する ための酸と して非毒性で あれば無機酸、 有機酸のいずれで も よい。 無機酸と して は特に制限はないが、 塩酸、 硫酸、 硝酸等が好ま しい。 有機酸 も特に制限はないが、 メ タ ンスルホ ン酸、 ェタ ン スルホ ン酸、 プロゾ、' ンスルホ ン酸等が好ま しい。

本発明の一般式 〔 A 1 〕 において、 水酸基が結合す る炭素原子の立体配置は S、 R あ る いは R S型を示す。 本発明の化合物の主な ものは以下の表 1 に示す通 り であ

-© 0

6 a

. > S>

〇

3

2： 2： 3：

<r>

？ a o o

^ 化合物 X -CCHz). n m R I 番 号

A-1-62 -NHCH₂-C00H A-l-63 -NH(CH₂)_Z-C00H A - 1-64 -NH(CH₂),-C00H Λ-1-65 -NHCCH₈) 4-C00H

A-l-66 〇 -（CH₂)' - OH

A- 1-67 0 -NHCH₂-C00H A十 68 0 - NHCCH:)，- COOH

A-1-69 〇 -NH(CH₂)₃-C00H

A十 70 - NH(CH₂) COOH

A - 1—71 〇 (CH₂)₃ - -OH

A十 72 0 -NHCH₂- COOH A- 1-73 0 -NHCCH !)₂-CO0H A-l-74 0 -随 H: _i)₃-COOH A-l-75 0 -NH(CH_: COOH A-1-76 (CHi)₂ - -（CH,)₆ - 0 -OH

A十 77 0 - NHCH COOH A-1-78 0 -NH(CH !) 2 -圆 1 A- 1-79 0 -NH(CH₂)₃-COOH A十 80 0 -NHCCH !)₄ - COOH

一般式 〔 A — 2 〕 で表わされる化合物も酸と塩を形成 し、 塩を形成するための酸と しては、 一般式 〔 A — 1 〕 の化合物の場合 と同様な ものが使用でき る。

本発明の一般式 〔 A — 2 〕 において、 水酸基が結合す る炭素原子の立体配置は S 、 Rあるいは R S型を示す。 その主な ものは以下の表 2 に示す通りである。

> > 3» > > 3>

I 1 \ 1 > 3» > >

1 1 1 1 1 1 t 1 1 i 1 1 t 1 t

0 C to 0 M ) M t to ts3 ISD t Ϊ t

CO -J t ―

〇

C3 =q

!33

2 A—

本発明の一般式 〔 A — 3 〕 において、 R ₄ 及び R ₅ と しては下記ア ミ ノ 酸 も し く は下記ペプチ ドのカ ルボキ ジ ル基よ り 水酸基を除いた残基があげ られる。 なお了 ミ ノ 酸残基の立体配置は グ リ シ ン、 /3 — ァ ラニ ン及び ァ 一ァ ミ ノ 酪酸を除き、 L D ある いは D L型を示す。

( 1 ) ア ミ ノ 酸

ァ ラ ニ ン、 ア ルギニ ン、 オ ル二チ ン、 ァ ス ノ、° ラ ギ ン酸、 ァスパラ ギン、 システィ ン、 シスチ ン、 グルタ ミ ン酸、 グルタ ミ ン、 ピロ グルタ ミ ン酸、 グ リ シ ン、 ヒ スチ ジ ン、 リ ジ ン、 プロ リ ン、 ヒ ド ロ キ シプ ロ リ ン、 イ ソ ロ イ シ ン、 ロ イ シ ン、 メ チォニ ン、 フ エ 二ルァ ラ ニ ン、 フ エ ニル置 換フ エ 二ルァ ラ ニ ン、 セ リ ン、 ス レ オニ ン、 ト リ プ ト フ ア ン、 ホモセ リ ン、 チ ロ シ ン、 リ ン、 フ エ ニル グ リ シ ン、 。ラ ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ノレ グ リ シ ン、 4 ー ヒ ド ロ キ ジ メ チ ノレ ー 3 — ヒ ド ロ キ シ フ エ 二ノレ グ リ シ ン、 β — マ ラ ニ ン、 7" — ァ ミ ノ 酪酸、 3 — ア ミ ノ ー 2 — ヒ ドロ キ シ一 4 ー フ ヱ ニル酪酸等があげ られる。 炭素数 2 ない し 6 のモ ノ ア ミ ノ モ ノ カ ルボ ン酸が好ま し く 、 ヒ ドロキ シ基ま た は フ ヱ ニル基で置換さ れていて も よい。

( 2 ) ペプチ ド

上記 （ 1 ) のァ ミ ノ 酷が単独あ る いは組みあわさ って 2 〜 3 個のア ミ ノ 酸が縮合 した ジあ る いは ト リ ぺプチ ド な どが好ま しい。 例えばァ ラ ニルァ ラ ニ ン、 ロ イ シルロ イ シ ン、 リ ル リ ン 、 フ エ ニルァ ラ ニ ル フ エ 二ルァ ラ ニ ン 、 チ ロ シ ル チ ロ シ ン 、 フ エ ニ ル ダ リ シ ル フ ェ ニ ノレ グ リ シ ン 、 グ リ シ ノレ グ リ シ ン 、 イ ソ 口 イ シ ノレ イ ソ ロ イ シ ン 、 口 イ シ ノレ フ エ ニ ノレア ラ ニ ン 、 フ エ 二 ル ァ ラ ニ ル ロ イ シ ン 、 ロ イ シ ル フ ェ ニ ノレ グ リ シ ン 、 フ エ 二 ノレ グ リ シ ノレ ロ イ シ ン 、 グ リ シ ノレ グ リ シ ノレ グ リ シ ン 、 フ エ 二 ル グ リ シ ノレ フ エ 二 ル グ リ シ ル フ ェ ニ ル グ リ シ ン 、 フ エ 二 ル ァ ラ 二 ル フ ェ ニ ル ァ ラ ニ ノレ フ エ ニ ノレア ラ ニ ン お よ び ロ イ シ ノレ ロ イ シ ノレ ロ イ シ ン等があげ られる。

好ま しいァ ミ ノ 酸 も し く はべプチ ド と しては フ エニル グ リ シ ン、 フ エ二ルァ ラニ ン、 ロ イ シ ン、 ァ ス ノ、。ラ ギ ン 酸、 ト リ ブ ト フ ァ ン、 ァ ラニ ン及びこ れ らのア ミ ノ 酸力 2〜 3 個縮合 したぺプチ ド等であ る。

R 4 およ び R ₅ の代表的な基を示す と下記の通 り であ る。

① 式

X,、 X₂ - C₆H₄ ― (CH₂) _r CH(NH₂)C0 一

〔式中 r は 0 又は 1 、 X , は H又は 一 0 H、 X 2 は — H又は一 C H ₂ O Hを示す ) で示される基。

② 式

X 3 - ( C H ₂)_S — C H ( X ₄) C 〇 —

〔式中 s は 0〜 4 の整数、 X ₃ は一 Η、 一 C 〇 〇 H、 - O H . - N H 2 又は一 C 〇 N H ₂ 、 X 4 は一 H又は

- N H 2 を示 し、 少な く と も X 3 及び X 4 のいずれか一 方は一 N H ₂ を示す。 〕 で示さ れる基。

③ 式

H - ( A ) , ― (式中 y は 1 又は 2、 Aは 一 N H C H ( C H 2 C H ( C H ₃)₂)C 〇又は — N C ₄ H ₇ — C O— を示 し、 y = 2 の と き、 両者はペプチ ド結合 している も の とする。 但 し、 一 N C ₄ H 7 一 は 1 、 2 — ピロ リ ジニ レ ン基を示す。 ） で示さ れる基ま たは、

④ 式

C 6 H ₅ - C H 2 C H ( N H ₂)- C H ( 0 H ) C O - で示さ れる基な どであ る。

一般式 〔A— 3 〕 の化合物の中で好ま しい化合物 と し ては、 一般式 〔A— 3〕 における Zがー C ₆ H 4 一 、 R 3 がー C H ₂ 0 H、 R 4 およ び R ₅ がそれぞれ同一 も し く は異な って も よ く 、 下記

( L ) C ₆ Hに C H ₂ C H (N H ₂)C O—、 ( D p - H O - C ₆ H ₅ — C H ₂ C H ( N H ₂)C O -、 ( L ) C H ₃ C H (N H ₂)C O -、 ( L ) ( C H ₃)₂ C H C H 2 C H (N H ₂)C 0—

ま たは （ L、 L ) ( C H 3 ) 2 C H C H 2 C H ( N H ₂) C 0 N H C H ( C H 2 C H ( C H ₃)₂)C O

で表わさ れる基であ る化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩、 な どがあげ られる。

一般式 〔 A— 3 〕 で表わさ れる スパガ リ ン関連化合物 も酸と塩を形成 し、 塩を形成する ための酸と しては前記 一般式 〔 A— 1 〕 の化合物の場合 と同様な も のが使用で き る。

一般式 〔 A - 3 〕 の化合物の例示

本発明の一般式 〔 A _ 3 〕 の化合物 と しては例えば次 の表 3 の化合物があげ られる

〔 Λ - 3〕

化合物 Z R K ,及び R U 番 号

Cli.

A - 3- 1 〇 CII,-0H Cll-CHt-CH-CO- (Leu)

CH.

NH₃

A-3- 2 〇 V- Cll'-CH - CO- (Phe)

A 3- 3 110 -< O >- CH₂- CH-CO- (Tyr)

Nil,

Λ-3- 4 〇 -CH_z -0II HOOCCIl jCII CO (Asp)

Nil, 化合物 Z R H *及び K U 番 号

CH.CH-C0- (Ala)

Λ- 3 - 5

NH₂

HOCHiCH-CO- (Ser)

A-3- 6

NH₂

A-3 - 7 〇 CH-CO- (Phg)

NH₃

A-3- 8 (Pro)

N C0- H

A-3- 9 〇 -CH_∑-0H HZCHJCHSCO- (/3-Ala)

A-3-10 NH_∑CH₂C0- (Gly)

H:N0C- (CH₂)₂- CH- CO (Gin)

A-3- 11

N1I_:

H_SN-(CH₂) -CH-C0- (Lys)

A - 3- 12

NH₂

化合物 Z R R«及び R u 番 号；

A - 3-19 -CH₂0H CH-CO- (Phg)

mi,

■·—「'·

Λ-3-20 〇 -CH₂ H

A-3-21 H 5

A-3-22 (CH₂)₃- CH₂0H 5

A-3-23 H 5

CH₂-0H CH-CH,- CH - Cfl- (Leu)

NI1_S

A - 3 - 25

A-3-26 (CH - -CH₂OH

A - 3-27 H 次に一般式 〔 B — 1 〕 のスパガ リ ン関連化合物におい て、 R ₆ は ひ 一 ア ミ ノ 酸、 ひ ー メ ト キ シ グ リ シ ン の α — ァ ミ ノ 基か ら水素原子 1 個お よ び ひ 一 カ ルボキ シル基か ら ヒ ド ロ キ シ ル基を除いた残基 ま た は ω — ァ ミ ノ 酸の ω — ア ミ ノ 基か ら水素原子 1 個お よび α — カ ルボキ シル基 か ら ヒ ドロ キシル基を除いた残基で、 残基中に官能基を 有 していて も よい ものであ り 、 公知の 一 ま たは ω — ァ ミ ノ 酸か ら誘導される残基であれば特に制限はない。

ま た、 一 ま たは ω — ア ミ ノ 酸か ら誘導される残基に おいて、 光学活性炭素を有する も のは、 L 一 、 D —及び D L —型のいずれで も使用する こ とができ る。

R 6 の代表的な具体例 と しては、 グ リ シ ン、 ひ ー メ ト キ シ グ リ シ ン、 ァ ラ ニ ン、 ひ 一ァ ミ ノ 酪酸、 プロ リ ン、 ノく リ ン、 ノ ノレノく リ ン、 イ ソ ロ イ シ ン、 ァ ロ イ ソ ロ イ シ ン、 ロ イ シ ン、 ノ ゾレ ロ イ シ ン、 セ リ ン、 ホモセ リ ン、 ス レ オ ニ ン、 ァ ロ ス レ オニ ン、 0 — メ チ ルセ リ ン、 0 — ェチ ル セ リ ン、 0 — メ チ ルホ モセ リ ン、 ο — ェチ ルホモセ リ ン、 ο — メ チ ノレス レ オニ ン 、 0 — ェチ ルス レ オニ ン、 0 — メ チ ノレア ロ ス レ オニ ン、 0 — ェチ ルァ ロ ス レ オニ ン、 オ ル 二チ ン、 リ ジ ン、 ァ ス ノ、。 ラ ギ ン酸、 グル タ ミ ン酸、 ァ ス ノ ラ ギ ン、 グル タ ミ ン、 ア ルギニ ン、 フ ヱ ニルァ ラ ニ ン、 チ ロ シ ン、 ヒ ス チ ジ ン、 ト リ プ ト フ ァ ン、 シ ス ティ ン、 ホ モ シ ス テ ィ ン、 S — メ チ ル シ ス テ ィ ン、 S — ェチ ル シ ス テ ィ ン メ チ ォニ ン、 ェチ ォニ ン な どの ひ 一 ア ミ ノ 酸の ひ ー ァ ミ ノ 基か ら水素原子 1 個お よ び ひ 一 カ ル ボキ シ ル · 基か ら ヒ ドロキ シル基を除いた残基お よ び /3 — ァ ラ ニ ン、 ァ ー ァ ミ ノ 酪酸、 ά 一 ア ミ ノ 吉草酸、 £ — ア ミ ノ カ プロ ン酸な どのァ ミ ノ 酸の ω — ァ ミ ノ 基か ら水素原子 1 個お よ び α — カ ルボキ シル基か ら ヒ ドロ キ シル基を除いた残 基な どがあげ られる。

一般式 〔 Β — 1 〕 のスパガ リ ン関連化合物の具体的な 代表例 と しては、 表 4 にあげる ものがあ る。 なお一般式 〔 Β — 1 〕 の R ₆ が不整炭素原子を有する場合には、 そ の立体配置は S、 R 又は S R のいずれで も よ い。

表 4

H₂NC H- X-(CH₂) C0-R_S_NH(CH₂)4 H(CH₂)₃ H₂ 〔B— 1〕

NH

化 」番号 X r

- H-CH-CO-

B-1-1 - (CH₂),- 3

CH₂0H

B-l-2 -(CH₂)₅- 3

-l-3 -(CH₂)₃- -Nf{-CH₂-C0- 3

B-I-4 (CI{₂), 3

-NH-Cfi-CO-

B-l-5 〇 3

CH₂0H -l-6 〇 -NI1-CH₂-C0- 3

-Nll-Cil-CO-

B-1-1 〇 5

Cli₂0li

B-l-8 〇 -NH- Cil₂- CO- 5

-N!l-CH-CO-

B-1-9 一 (CH₂)₃- 3

OCH₃

-Nli-CH- CO-

B-1-10 - (CH₂)₃- 5

OCH, 本発明の一般式 〔 B — 2 〕 において、 Wと しては例え ば水素原子又は前記一般式 〔 A — 3 〕 の と こ ろで記載 し た R ₄ と同様な ものが使用でき、 下記ア ミ ノ 酸 も し く は 下記べプチ ドのカ ルボキ シル基よ り 水酸基を除いた残基 があげ られる。 それ らの う ち、 炭素数 2 ない し 6 のモ ノ ァ ミ ノ モ ノ カ ルボ ン酸又はそれ らの ジぺプチ ドのカ ルボ キ シル基か ら ヒ ドロキ シル基を除いた残基 （ ヒ ドロキ シ 基又はフ ヱニル基で置換さ れていて も よい） に含まれる ものが好ま しい。 なおア ミ ノ 酸残基の立体配置は グ リ シ ン、 /S — ァ ラニ ンおよ び 7 — ァ ミ ノ 酪酸を除き、 S、 R あ る いは R S型を示す。

( 1 ) ア ミ ノ 酸

ァ ラニン、 アルギニ ン、 オル二チ ン、 ァ ス ノ、。ラ ギン酸、 ァ ス ノ、。ラ ギン、 システィ ン、 シスチ ン、 グルタ ミ ン酸、 グルタ ミ ン、 ピロ グルタ ミ ン酸、 グ リ シ ン、 ヒ スチ ジ ン、 リ ジ ン、 プロ リ ン、 ヒ ドロキ シプロ リ ン、 イ ソ ロ イ シ ン、 ロ イ シ ン、 メ チォニ ン、 フ エ ニノレア ラニ ン、 フ エニル置 換フ エ二ルァ ラニ ン、 セ リ ン、 ス レ オニ ン、 ト リ プ ト フ ア ン、 ホモセ リ ン、 チ ロ シ ン、 ノく リ ン、 フ エニルグ リ シ ン、 ノ ラ ヒ ドロ キ シ フ エ ニルグ リ シ ン、 4 — ヒ ドロキ シ メ チノレー 3 — ヒ ドロ キ シ フ エ ニル グ リ シ ン、 β - Ύ ラ ニ ン、 γ — ァ ミ ノ 酪酸、 3 — ァ ミ ノ 一 2 — ヒ ドロ キ シ 一 4 ー フ ヱ ニル酪酸等があげ られる。 炭素数 2 ない し 6 のモ ノ ア ミ ノ モ ノ カ ルボ ン酸が好ま し く 、 ヒ ドロ キ ジ基ま た は フ エ ニル基で置換さ れていて も よ い。 ( 2 ) ペプチ ド

上記 （ 1 ) のア ミ ノ 酸が単独あ る いは組みあわ さ って 2 〜 3 個のァ ミ ノ 酸が縮合 した ジあ る いは ト リ ぺプチ ド な どが好ま しい。

例えばァ ラ ニルァ ラ ニ ン、 ロ イ シ ル ロ イ シ ン、 バ リ ル ノく リ ン、 フ エ 二ルァ ラ 二ノレ フ エ ニノレア ラ ニ ン、 チ ロ シル チ ロ シ ン、 フ エ ニノレ グ リ シ ゾレ フ エ 二ル グ リ シ ン、 グ リ シ ノレ グ リ シ ン、 イ ソ 口 イ シ ノレイ ソ ロ イ シ ン、 口 イ シ ノレ フ エ 二ルァ ラ ニ ン、 フ エ ニルァ ラ ニル ロ イ シ ン、 ロ イ シ ル フ ェ ニル グ リ シ ン、 フ エ 二ノレ グ リ シノレ ロ イ シ ン、 グ リ シル グ リ シ ノレ グ リ シ ン、 フ エ 二ル グ リ シ ノレ フ エ ニル グ リ シ ル フ エ ニノレ グ リ シ ン、 フ ヱ ニルァ ラ 二ル フ ヱ ニルァ ラ ニル フ ェ ニルァ ラ ニ ン お よ び ロ イ シ ル ロ イ シ ル ロ イ シ ン等が あげ られる。

好ま しいア ミ ノ 酸 も し く はペプチ ド と しては フ エニル グ リ シ ン、 フ エ 二ルァ ラ ニ ン、 ロ イ シ ン、 ァ ス ノ、。 ラ ギ ン 酸、 ト リ ブ ト フ ァ ン、 ァ ラニ ン及びこ れ らのア ミ ノ 酸が 2 〜 3 個縮合 したペプチ ド等である。 よ り 好ま しい も の と しては フ エ 二ル グ リ シ ン、 ロ イ シルロ イ シ ン等であ る 本発明の一般式 〔 B — 2 〕 の代表的化合物 と しては例 えば次の表 5 の化合物があげ られる。 一般式 〔 B — 2 〕 において * 印を付 した炭素原子の立体配置は R、 S 、 又 は R S のいずれで も よ い。 こ れ らの化合物の う ち、 Yが - ( C H ₂ ) ₅ 一 、 Wが水素原子、 炭素数 2 ない し 6 のモ ノ ア ミ ノ モ ノ カ ル'ボ ン酸又はそれ らの ジぺプチ ドの力 ル ボキシル基よ り 水酸基を除いた残基 （炭素鎖は ヒ ドロキ シル基又は フ ヱ ニル基で置換さ れていて も よ い） 、 m及 び nは 1 、 s は 3〜 5 の整数であ る 化合物に含ま れる も のが好ま し く 、 Wが水素原子又はフ エニルグ リ シ ン も し く は 口 イ シ ノレ ロ イ シ ン の カ ノレ ボキ シル基よ り ヒ ド ロ キ シ ル基を除いた基であ る場合がよ り 好ま しい。 こ れ らの化 合物において R体は毒性が低い点でよ り 好ま しい。

但 し、 表中 p h Gは C ₆ H 5 一 C H ( N H ₂)C 〇を、 L e u - L e uは （ C H ₃)₂ C H C H ₂ C H ( N H ₂) C O N H C H ( C H ₂ C H ( C H ₃)₂)C 〇 — を示す。 なお光学活性の R体又は S体は R S体か ら ク ロマ ト グ ラ フ ィ 一で、 あ る い はブル シ ンを用いてブルシ ン塩と し た後、 得 られた結晶をイ ソ プロ ピルアルコ ール等の有機 溶媒で再結晶するな どの常法に よ っ て光学分割する こ と に よ って得る こ とができ る。 ま た合成する際に光学活性 な H ₂ N ( C H ₂ ) _n C H ( C H ₂ ) _m C O〇 H

I

0 H

(m、 nは前記 と同 じ） で表わさ れる ア ミ ノ 酸を用いる こ と に よ つ て も得る こ とができ る。 表 5

H₂N-C-NH-Y-(CH₂), -C0H-(CH₂) _n-CH C〖!₂)

H OH 〔B— 2〕

-C0-NH-(CH₂)4-NH-(CH₂)₃-H-W

化 播号 - Y n m w S

B-2-12 _(CH₂) 4 - 1 1 Leu-Leu 3

B - 2-13 -(CH₂)₅- H 3

B-2-14 phG 3

B-2-15 // Leu-Leu 3

R-2-16 H 3

B-2-17 PhG 3

B-2-18 Lcu-Leu 3

B - 2-1 (J -(CHz) ₂- 1 0 H 3

B-2-20 piiC 3

B-2-21 Leu-Leu 3 β - 2-22 -(Cll₂) ₃- H 3

B-2-23 phG 3

B-2-2 Leu-Leu 3

* : S 体、 * * : R体 本発明の一般式 〔 B— 3 〕 において、 R ₄ と しては前 記一般式 〔 A— 3 〕 の と こ ろであげたア ミ ノ 酸 も し く は ぺプチ ドのカ ルボキ シル基よ り 水酸基を除いた残基があ げ られる。

一般式 〔 B— 3 〕 の化合物の中で好ま しい化合物 と し ては一般式 〔 B — 3〕 における Uがー C ₆ H 4 一

R ₂ がー C H ₂ 0 H、 R ₄ 力 （ L又は D ) C ₆ H ₅ 一

C H (N H ₂)C 〇 -、 ( L ) C _e H ₅ - C H ₂ C H

(N H ₂ ) C 〇 一、 ( L ) p - H O - C e H ₄ - C H ₂ C H (N H ₂)C 0 -、 ( L ) C H ₃ C H ( N H ₂)C 0 - . ( L ) ( C H ₃)₂ C H C H ₂ C H (N H ₂)C 0 - ま たは （ L、 L ) ( C H ₃)₂ C H C H ₂ C H (N H ₂) C O N H C H ( C H ₂ C H ( C H ₃)₂)C 〇 - である化合物又はその薬理学的に許容さ れる塩、 な どが あげ られる。

一般式 〔 B — 3 〕 の化合物の例示

本発明の一般式 〔 B— 3〕 の化合物 と しては例えば次 の表 6 の化合物があげ られる。

R₅

(CH₂)₃-NH- 〔B— 3〕

化^)番号 U R₂及び' Cの isWiSSfg びその立舰置 t

B-3- 1 し -CH₂-OH し く◦ ~ CH-CO- (PhG) 3

B-3- 2 し し (Leu) 3

B-3- 3 し D H- CO- (Leu) 3

NH₂

化合物番号 u R₂及び^の立 i*S己置 ^及びその立 ίΦϊΕ置 t

(θ)~ CH-CO- (PhG) 3

B-3-19 -(CH)₃- H し ~^/ H₂

B-3-20 し -CH₂0H し _CHj ^S CH-CH₂-CH-C0- (Leu) 3

NH₂

B - 3-21 -(CH₂)₃- L // し CH-CO- (PhG) 3

. t rilnU

B-3-22 し // Dし H0H₂C《〇> CH-CO- (For) 0 0

し // し一し (Prp-Pro-y 3

化合物番号 U ^及び *Cの立 ίΦΕ置 I ^及びその立体己遛 t

B-3-34 -(CH₂)₃- L -CH'OH L 3

B-3-35 L D 0 > CH-CO- (PhG) 5

<。> 〈

NH₂

B - 3-36 -(CH₂)₃- し 〃 D 5

B-3- 37 し 〃 L-L Le u -Le u 3

D

〔 B — 1 〕 〜 〔 B — 3 〕 化合物は酸と塩を形成するが、 塩を形成する ための酸と しては、 薬理学上許容される も のであれば無機酸、 有機酸のいずれで も よい。 無機酸 と しては例えば塩酸、 硫酸、 硝酸、 リ ン酸な どが好ま し く 、 有機酸 と しては例えば酢酸、 プロ ピオ ン酸、 コハ ク酸、 フマル酸、 マ レ イ ン酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 グルタ ル酸、 ク ェ ン酸、 ベ ンゼ ンスルホ ン酸、 ト ルエ ンスルホ ン酸、 メ タ ンスルホ ン酸、 エタ ンスルホ ン酸、 プロ ノく ンスルホ ン酸、 ァスパラ ギン酸、 グルタ ミ ン酸な どが好ま しい。 本発明で使用する スパガ リ ン関連化合物はいずれ も公 知化合物 も し く はその類縁化合物で公知の方法 も し く は それに準 じた方法で製造する こ とができ る。

本化合物が抗マ ラ リ ア剤 と して用い られる場合は、 単 独ま たは賦形剤あ る いは担体 と混合 して注射剤、 経口剤、 ま たは坐剤な ど と して投与さ れる。 賦形剤及び担体 と し ては薬剤学的に許容さ れる も のが選ばれ、 その種類及び 組成は投与経路や投与方法に よ って決ま る。 例えば液状 担体 と して水、 ア ルコ ール類 も し く は大豆油、 ピーナツ 油、 ゴマ油、 ミ ネ ラ ル油等の動植物油 ま たは合成油が用 い られ、 固体担体 と して乳糖、 マル ト ース、 シ ュ ク ロ ー スな どの糖類、 ア ミ ノ 酸類、 ヒ ドロキ シプロ ピルセル口 —スな どセルロ ース誘導体、 ステア リ ン酸マ グネ シウ ム な どの有機酸塩な どが使用 さ れる。

注射剤で使用する賦形剤はマ ンニ ト ー ル、 マル ト 一ス、 デキス ト ラ ン、 乳糖、 シ ク ロ デキス ト リ ン、 コ ン ド 口 ィ チ ン硫酸、 ゼラ チ ン、 ヒ ト血清アルブ ミ ンであ るが、 マ ル ト ー ス、 乳糖、 コ ン ド ロ ィ チ ン硫酸、 ゼラ チ ン、 ヒ ト 血清アルブ ミ ンが好ま しい。 こ れ らの賦形剤 と共に凍結 乾燥製剤 と し、 それを投与時に注射用の適当な溶剤、 例 えば滅菌水、 生理食塩水、 ブ ドウ糖液、 電解質溶液ア ミ ノ 酸液等静脈投与用液体に溶解 して投与する こ と もでき ま た、 本発明における製剤の組成中に pH調整等の 目 的 で、 酸やアルカ リ 又は適量の緩衝剤を加えて も よい。

製剤中における本化合物の含量は製剤によ り種々 異な るが通常 0. 1 〜 1 0 0 重量％が好ま し く は 1 〜 9 8 重量 %であ る。 例えば注射液の場合には、 通常 0. 1 〜 3 0 重 量％、 好ま し く は 1 〜 1 0 重量％の有効成分を含むよ う にする こ とがよい。 経口投与する場合には、 前記固体担 体 も し く は液状担体 と と も に錠剤、 カ プセル剤、 粉剤、 顆粒剤、 液剤、 ドラ イ シ ロ ッ プ剤等の形態で、 用い られ る。 カ プセル、 錠剤、 顆粒、 粉剤は一般に 5 〜 1 0 0 重 量％、 好ま し く は 2 5 〜 9 8 重量％の有効成分を含む。

投与量は、 患者の年齢、 体重、 症状、 治療目 的等に よ り 決定さ れるが治療量は一般に、 非経口投与で 1 〜 1 0 0 mg/ Kg · 日 、 経口投与で 5 〜 5 0 0 mg/ Kg · 日 であ る。 本化合物は比較的低毒性であ り 、 ま た、 連続投与に よ る毒性の蓄積性が小さ い こ とが特徴的であ る。 特に R体 は毒性が低 く 、 医薬品 と して好ま しい。

一般式 〔 A — 1 〕 、 〔 A — 2 〕 、 〔 A — 3 〕 、 〔 B - 1 〕 、 〔 B — 2 〕 、 及び 〔 B — 3 〕 で表わされるスパガ リ ン関連化合物の ヒ トマラ リ アに対する効果について試 験例 1 、 2 で示す。

試験例 1 スパガ リ ン関連化合物 （ A— 1 一 3 ( S体） 、

A - 2 - 2 ( S体） 、 A— 3 — 7 ) の抗ヒ ト マラ リ ア作用

験力法

健常成人よ りへパ リ ン加血を採取、 R P M I 1 6 4 0 メ ディ ウムにて遠心洗浄し、 赤血球沈渣を得た。 1 0 % ヒ ト血清加 R P M I 1 6 4 0 にて、 1 0 %赤血球浮遊液 を調整した。 こ の浮遊液に ヒ トマラ リ ア （Plasmodium falcipaleum)を感染させ、 感染率が約 1 %の赤血球浮遊 液を調整した。 こ の感染赤血球浮遊液 2 0 0 a 1 /well を 9 6 we 11培養プレー ト に加え、 実験に供 した。

各薬剤は滅菌生理食塩液に溶解後、 ミ リ ポアフ ィ ルタ 一にて濾過滅菌 した ものを用いた。 上述の感染赤血球浮 遊液に最終濃度が 1 0 、 1 、 0. 1 ;/ g/mlとなる よ う に薬 剤を加えた。 薬剤処置開始日 を day 0 と し各日 に培養液 を交換 し、 その都度 1 0 、 1 、 0. 1 g/ml濃度で各薬剤 を添加 し、 day 5 まで観察 した。 対照と して生理食塩水 (生食） のみを添加 した ものを同様に day5まで観察した c Day 1 、 2 、 3 、 4 、 5 に培養赤血球の一部を採取 し、 塗抹標本を作成、 ギムザ染色を実施した。 顕微鏡下にて 感染赤血球を数え、 感染率を算出 した。 結果を表 7 に示 す。 スパガリン閟迎化合物の抗マラリア作用 （A— 3— 7、 A— 2— 2(S体）、 A—1— 3(S体）） 化合物番号 濃度 /ml) day 1 day 2 day 3 day 4 day 5 生食 1へ - 1.3· 3.5 6.7 8.8 10.8

2对 2.5 4.8 7.3 10.1 ND

3 1.8 4.7 7.3 10.1 ND

A - 3 - 7 10 0 B η n u π

1 0.6 0.5 0.5 0.4 0.6

0.1 0.8 3.4 4.2 3.6 6.5

A - 2— 2 (S体） 10 2.0 4.0 3.4 3.3 ND

1 2.1 4.1 5.4 3.2 ND

0.1 2.3 4.5 5.6 3.1 ND

A - 1 - 3 (S体） 10 1.3 3.2 4.8 4.7 ND

1 1. 4.0 .5 3.8 ND

0.】 1.5 4.8 6.2 5.3 ND

* ： 96、 感染率 ND ：実施せず。

試験結果

表 7 に示す如 く 、 スパガ リ ン関連化合物は強い抗マ ラ リ ア作用を示した。 興味深いこ とに、 各薬剤の ヒ トマラ リ アに対する増殖抑制効果は、 da y 3 以降に著明に発現 された。 即ち、 本薬剤群の作用は時間依存的に発揮され る こ とが示された。 本実験系は ヒ トマラ リ アを用いてお り、 こ の寄生虫が血液寄生虫である こ とを考慮する と、 人の病態をよ く 反映する実験系 と考え られる。 こ のこ と から、 本薬剤群を ヒ トマラ リ アに対する優れた治療薬と なる こ とが期待される。

試験例 2 スパガリ ン関連化合物 （ B — 1 一 1 、 B - 1

一 5、 B - 3 - 6 ) の抗ヒ トマラ リ ア作用 試験方法

試験例 1 の方法と同様に して試験を行なった。 結果を 表 8 に示す。

表 8

スパガリン関連化合物の抗マラリア作用 （B- 1 — 1、 B— 1 一 5、 B— 3— 6 ) 化合物番号 濃度 ί g/ml) day 1 day 2 day 3 day 4 day 5 生食 1 l. r 3.5 6.8 8.8 10.6 2対 1.9 4,7 7. L 10.1 ND 3照 1.8 7.0 10.1 D 4 1.1 3.5 6.8 8.7 10.7

B - - 1 - - 1 10 1.8 3.0 3.6 1.6 ND

1 1.8 3.5 3.7 2.1 ND

0.1 2.1 3.6 4.5 2.1 ND

B - - 1 - - 5 10 2.2 4.2 '1.5 0.7 ND

1 1.7 4.2 7.4 1.4 ND

0.1 2.0 5.0 8.0 1.7 ND

B - - 3 - - 6 10 1.1 2.8 2.8 1.4 0, 2

1 0.9 2.7 3.3 1.5 0.7

0.1 1.2 3.3 5.0 3.1 2.8

* ： 90、 感染率 D ：実施せず _t

gt 験糸口 ^:

表 8 に示す如 く 、 スパガ リ ン関連化合物は強い抗マ ラ リ ア作用を示 した。 興味深い こ と に、 各薬剤の ヒ ト マ ラ リ ア に対する増殖抑制効果は、 day 3 以降に著明に発現 さ れた。 即ち、 本薬剤群の作用 は時間依存的に発揮さ れ る こ とが示さ れた。 本実験系は ヒ ト マ ラ リ アを用いてお り 、 こ の寄生虫が血液寄生虫であ る こ とを考慮する と、 人の病態をよ く 反映する実験系 と考え られる。 こ の こ と か ら、 本薬剤群は ヒ ト マ ラ リ アに対する優れた治療薬 と な る こ とが期待される。

試験例 3 スパガ リ ン関連化合物 （ B — 1 — 1 、 B — 1

一 3、 B 一 1 — 5、 B - 2 - 1 3 ( S体） 、

B - 2 - 1 5 ( S体） 、 B - 2 — 4 7 ( S 体） 、 B 一 2 — 4 8 ( S体） 、 B - 2 - 4 9

( R体） 、 B - 3 - 1 3、 B - 3 - 1 8、 B

- 3 - 3 7 ) の i n v i v oにおける抗マ ラ リ 了 作用

試験方法

ネズ ミ マ ラ リ ア Plasmodium berghei NK 6 5 は メ ス ddY マウ スで継代 した も のを用いた。 全赤血球中の 5 0 %以上がマ ラ リ ァ に感染 している こ とが確認さ れた個体 よ り 採血 し、 生理食塩液にて 1 0 %赤血球浮遊液を調整 した。 こ の浮遊液 0. 1 mlを 5 週令の メ ス ddY マ ウ スに尾 静脈内に投与 した。

マ ラ リ ア移植後 2 日 目 に各マ ウ スの尾静脈よ り採血 し、 血液塗抹標本を作成、 メ イギムザ染色を施 した。 顕微鏡 下にてこ の血液塗抹標本を観察し、 実験に用いたマウス がマラ リ ァに感染している こ とを確認した。

各薬剤は滅菌生理食塩液に溶解後、 ミ リ ポアフ ィ ルタ —にて濾過滅菌 した ものを用いた。 マラ リ ア移植後 3 日 目 よ り、 各薬剤 5 mgZkgを腹腔内に 1 日 2 回、 7 日 間連 日投与した。 薬剤投与終了後 4 5 日 目 までマ ウ スの生存 日数を観察した。

試験結果

下記表 9 に示す如 く 、 スパガ リ ン関連化合物は i n v i voにおいて も強い抗マ ラ リ ア作用を示した。 特に B — 2 - 1 3 ( S体） 、 B — 2 — 4 7 ( S体） 、 B - 2 — 4 8 ( S体） 、 B - 2 — 4 9 ( R体） 、 B — 2 - 1 5 ( S 体） 投与群においては全例が延命、 生存した。 即ち、 こ の 5 化合物は強い抗マラ リ ア作用を有する こ とが明 らか とな った。

表 9

C

G スパガ リ ン関連化合物の i n vivo における

COO C抗マ ラ リ ア作用 化合物 ί又 "^ 里 動物数 T/C(%) 完全延命例

B-1-3 5mg/kg, x2/day 5 313 0/5

B-1-1 5mg/kg, x2/day 5 327 0/5

B-1-5 5mg/kg, x2/day 5 393 0/5

B-1-9 5mg/kg, x2/day 5 327 0/5

B-2- 13(S体) 5mg/kg, x2/day 5 〉600 5/5

B - 2- 47(S体) 5mg/kg, x2/day 5 > 600 5/5

B - 2-49(R体） 5mg/kg, x2/day 5 >600 5/5

5mg/kg, x2/day 5 353 Π /

5mg/kg, x2/day 5 353 0/5

B - 3 - 13 5mg/kg, x2/day 5 309 0/5

B-2- 15(S体) 5mg/kg, x2/day 5 〉600 5/5

B- 2-48(S体) 5mg/kg, x2/day 5 >600 5/5 試験例 4 スパガ リ ン関連化合物 ( Β — 2 — 1 3 ( S 体

) 、 B - 2 - 4 7 ( S 体） 、 B — 2 一 4 9

( R体） 、 B - 2 一 1 5 ( S 体） 、 Β - 2 -

4 8 ( S体） ） の i n v i vにおける ク ロ ロキ ン 耐性マ ラ リ ア に対する抗マ ラ リ ア作用 験方法

ク ロ 口 キ ン耐性ネズ ミ マ ラ リ ア と して Plasmodium yoel i i nigeriensis N 67 strain よ り樹立さ れた C 2 5 - C Q - 1 7 株 （文献） を用 いた。 こ の耐性株を メ ス ddY マ ウ スで継代 した ものを治療実験に用 いた。 全赤血 球中の 5 0 %以上がマ ラ リ ア に感染 している こ とが確認 さ れた個体よ り採血 し、 生理食塩液にて 1 0 %赤血球浮 遊液を調整 した。 こ の浮遊液 0. 1 mlを 5 週合の メ ス ddY マウ スの腹腔内に投与 した。

マ ラ リ ア移植後 5 日 目 に各マウ スの尾静脈よ り採血 し、 血液塗抹標本を作成、 メ イ ギムザ染色を施 した。 顕微鏡 下にて こ の血液塗抹標本を観察 し、 全赤血球中に 占める マ ラ リ ァ感染赤血球の比率を算出 した。

各薬剤は滅菌生理食塩液に溶解後、 ミ リ ポア フ ィ ルタ —にて濾過滅菌 した ものを用いた。 マ ラ リ ア移植 1 時間 後よ り、 各薬剤 5 mgZkgを 1 日 2 回 （対照の ク ロ 口キ ン は 1 0 0 mgZkgを 1 日 1 回） 、 4 日 間連日皮下投与 した。 試験結果

下記表 1 0 に示す如 く 、 スパガ リ ン関連化合物は i n vivoにおいて、 ク ロ 口キ ン耐性マ ラ リ ア に対 して も強い 抗マ ラ リ ア作用を示 した。 特に B — 2 — 1 3 ( S体） 、 B - 2 - 4 9 ( R体） 、 B — 2 — 1 5 ( S体） 、 B - 2 - 8 ( S体） 投与群においては ま っ た く マ ラ リ ア感染 が認め られなかっ た。 ま た B — 2 — 4 7 ( S体） もほ と ん ど感染が認め られなかっ た。 即ち、 こ の 5 化合物は ク ロ ロ キ ン耐性マ ラ リ ア に対 し、 強い抗マ ラ リ ア作用を有 する こ とが明 ら力、 とな っ た。

以上の事実は、 現在 ヒ 卜 のマ ラ リ ア治療の う えで最大 の問題であ る ク ロ ロ キ ン耐性マ ラ リ ァ に対する本化合物 の有用性を示す ものであ り 、 スパガ リ ン関連化合物は ヒ ト マ ラ リ アに対する優れた治療薬 とな る こ とが期待さ れ る。

(文献） K. Ichimor i, C. F. Curtis, and G. A. T. Target t ： The effects of chroloquine on the infectivity of chroloquine-sensitive and-res i s tan t populations of Plasmodium yoelii n i ger i ens i s to mosquitoes. Parasi tology 1 0 0 : 3 7 7 — 3 8 1 ， 1 9 9 0

表 1 0

スパガ リ ン関連化合物の i n vivo における ク ロ 口 キ ン 耐性マ ラ リ アに対する抗マ ラ リ ア作用 化合物 投与量 動物数 マ ラ リ ア感染率（％) ク ππキン 100mg/kg, l/day 5 30.4 4 曰

B - 2- 13(S体） 5mg/kg， x2/day 5 0

B- 2 - 47(S体) 5mg/kg, x2/day 5 1

B- 2- 49(R体） 5m.g/kg, x2/day 5 0

B- 2- 15(S体） 5mg/kg, x2/day 5 0

B- 2 - 48(S体） 5mg/kg， x2/day 5 0 無投与 66.3 試験例 5 スパガ リ ン関連化合物 （ B — 2 — 1 3 ( S体

) 、 B 2 4 7 ( S体） 、 B - 2 4 9

( R体） 、 B — 2 — 1 5 ( S 体） 、 B — 2 —

4 8 ( S体） ） の毒性試験 試験方法

雄 I C Rマウス 6 週齢を実験に用いた。 各薬剤は生理 食塩液に溶解後、 ミ リ ポアフ ィ ルタ一にて滅菌 した もの を用いた。 薬剤は 4 X 1 0 -⁵mole/kg/day および 2 x 1 0 - ⁵mole/kg/day ( 2 0 mg/kg/day および 1 0 mg/kg/ day 換算） を腹腔内に 2 1 日間連日投与した。

試験結果

本試験結果を表 1 1 に示した。

表 1 1 スパガ リ ン関連化合物の毒性 化合物 4x10- ⁵mole/kg/day 2x 10— ⁵ mo 1 e/kg/day

100¾ 死亡日 100% 死亡日

B - 2- 13(S体） day 14 day 19

B-2- 15(S体) day 17

B-2- 49(R体） day 20

B- 2 - 47(S体) day 17 day 19

B - 2- 48(S体） day 18 a ： day 21で 5 例全例（ 100%)生存。 b ： day 21で 5 例中 4 例（80 ) 生存。 c ： day 21で 5 例中 3 例（60%) 生存。 以下本発明の実施例を具体的に示すが、 本発明はこれ ら に限定される ものではない。

実施例 1

注射剤

1 0 重量部、 乳糖 2 0 重量部、 1 N 塩酸 （化合物番 号 A — 3 - 7 適量） 及び注射用蒸留水 （適量） に よ り pH 4. 0 に調整 した薬液 5 0 0 重量部を得る。 こ の調整 した 薬液を メ ンブラ ン フ ィ ルタ ーで除菌ろ過 して後、 注射用 ガラ ス容器に分注 し、 凍結乾燥する。 凍結乾燥終了後、 1 バイ アルに化合物番号 A — 3 — 7 1 0 0 m gを含む凍 結乾燥注射用製剤を得る。

実施例 2

顆粒剤

化合物番号 A - 3 - 7 5 0 重量部、 乳糖 6 0 0 部、 結晶セルロ ール 3 3 0 部及び ヒ ドロ キ シプロ ピルセルロ ース 2 0 部をよ く 混和 し、 ロ ール型圧縮機 （ロ ー ラ ー コ ンパ ク タ ー登録商標） を用いて圧縮 し、 破砕 して 1 6 メ ッ シ ュ と 6 0 メ ッ シュ の間に入る よ う 篩過 し、 顆粒と し た。

実施例 3

錠 剤

化合物番号 A - 3 _ 7 3 0 重量部、 結晶乳糖 1 2 0 部、 結晶セルロ ース 1 4 7 部及びステア リ ン酸マ グネ シ ゥ 厶 3 部を V型混合機で混合後打錠 し、 1 錠 3 0 0 m gの 錠剤を得た。

実施例 4

化合物番号 B - 1 一 5 について、 実施例 1 〜 3 であげ た同様の方法に よ っ て、 注射剤、 顆粒剤、 錠剤を得る。 参考例 1

1 8 - ア ミ ノ ー 7 — ( R S ) — ヒ ドロ キ シ - 5 , 1 0 ー ジォキ ソ 一 4 ， 9 一 ジァザォ ク 夕 デカ ン酸 （化合物番 号 A — 1 一 3 ) の合成

ィ ） 9 一 t 一 ブチルォキ シカ ルボ二ルー 7 — ( R S ) 一 ヒ ドロ キ シー 5 — ォキ ソ 一 4 , 9 ー ジァザノ ナ ン酸ベ ン ジルエステルの合成

7 — N — t 一 ブチルォキ シカ ルボ二ルー /3 — ( R S ) — ヒ ドロ キ シブタ ン酸 1 0. 0 g ( 4 5. 6 1 mmol) と N — ヒ ドロ キ シベン ゾ ト リ ァ ゾーノレ 9. 1 g ( 5 9. 4 2 mmol) をジ ク ロ ロ メ タ ン 3 0 0 mlに溶解 した。 こ の溶液を氷で 冷や し、 N , N ' 一 ジ ン ク ロへキ シルカ ルボジイ ミ ド 1 2. 3 g ( 5 9. 6 1 mmo 1 ) を加え、 氷冷下で 1 5 分間反応 させた。 次いでこ の溶液に — ァ ラニ ンべ ン ジルエステ ル · p — ト ルエ ンスルホ ン酸塩 1 6. 0 3 g ( 4 5. 6 1 mmol) と ト リ エチルァ ミ ン 5. 1 g ( 5 0. 3 9 mmo 1 ) の ジ ク ロ ロ メ タ ン溶液を氷冷下で加え、 室温で戻 し数時間反 応させた。 不溶物を濾別 し、 濾液を減圧濃縮 した。 油状 の残渣を酢酸ェチル 4 0 0 m 1に溶解 し、 蒸留水、 5 % リ ン酸、 5 %炭酸ナ ト リ ウ ム水溶液、 飽和食塩水で順次洗 浄した。 有機層を無水硫酸ナ ト リ ウ ムで乾燥し、 上清液 を減圧濃縮し、 淡黄色油状物 2 5. 0 g を得た。 得られた 油状物を シ リ カ ゲル 6 0 ( メ ル ク社製） に よ る カ ラ 厶 ク 口マ ト グラ フ ィ 一 に付 し、 ク ロ 口 ホルム 一 メ タ ノ ール ( 3 0 ： 1 、 V / V ) の混液で展開する と油状物 1 7. 0 g (収率 9 7. 9 8 % ) が得 られた。

口） 8 — ア ミ ノ ー 7 — ( R S ) — ヒ ドロキ シ ー 5 — ォキ ソ — 4 ー ァザォ ク 夕 ン酸ベ ン ジルエステル · 塩酸塩の合 9 一 t 一 ブチルォキ シカ ルボ二ルー 7 — ( R S ) ー ヒ ドロ キ シー 5 — ォキ ソ 一 4 9 ー ジァザノ ナ ン酸べン ジ ルエステノレ 1 7. 0 g ( 4 4. 6 8 mmol) を ジ ク ロ ロ メ タ ン 4 0 mlに溶解 し、 氷冷下 4 N塩酸— ジォキサ ン溶液 4 0 mlを加え、 室温に戻 し一夜反応させた。 反応液を減圧で 濃縮 し、 得 られた白色残渣を n —へキサ ン、 エーテルで デカ ンテー シ ヨ ン した後減圧濃縮する と、 白色結晶 1 3. 2 g (収率 9 3. 3 % ) が得 られた。

ハ） 1 9 一べ ン ジルォキ シカ ルボ二ルー 7 - ( R S ) - ヒ ドロキ シ一 5 , 1 0 — ジォキ ソ 一 4 , 9 , 1 9 一 ト リ ァザノ ナデカ _ン酸ベ ン ジルエステルの合成

9 —ベ ン ジルォキ シカ ルボニルァ ミ ノ ノ ナ ン酸 3. 6 g

( 1 1. 7 1 mmol) をジ ク ロ ロ メ タ ン 5 0 mlに溶解 し、 氷 冷下 N— ヒ ドロキ シ ク酸ィ ミ ド 1. 6 4 g ( 1 4. 2 5 mmol) と N , Ν ' ー ジ シ ク ロへキ シルカ ルポジイ ミ ド 2.

9 4 g ( 1 4. 2 5 mmol) を加え、 室温で一夜反応させた 析出物を濾別 し、 濾液はそのま ま次の反応に使用 した。

白色結晶の 8 — ア ミ ノ ー 7 — ( R S ) — ヒ ドロキ シ—

5 一 ォキ ソ 一 4 ー ァザオ ク タ ン酸べン ジルエステル · 塩 酸塩 3. 3 g ( 1 0. 4 1 mmol) を ジ メ チルホルムア ミ ド 5

0 m 1に溶解 し、 氷冷下 ト リ エチルァ ミ ン 1. 2 6 g ( 1 2.

4 5 mmol) を加え、 次いで上述の 9 —ベ ン ジルォキ シカ ルポニルァ ミ ノ ノ ナ ン塩酸塩 N— ヒ ドロ キ シ ク酸ィ ミ ドエステルの ジ ク ロ ロ メ タ ン溶液を加え、 室温で一夜 反応させた。 反応液を濾別後濾液を減圧濃縮 し、 油状の 残渣を n —へキサ ン 1 0 O mlで 2 回デカ ンテー シ ヨ ン し た後減圧濃縮 した。 得 られた油状物をシ リ カ ゲル 6 0 ( メ ノレ ク 社製） に よ る カ ラ ム ク ロマ ト グラ フ ィ 一に付 し、 ク ロ 口 ホルム ー メ タ ノ 一ノレ （ 2 0 ： 1 、 V / V ) の溶液 で展開 し、 白色結晶の 目 的物 4. 4 g (収率 6 6. 0 6 % ) を得た。

二） 1 8 — ア ミ ノ ー 7 — （ R S ) — ヒ ドロキ シー 5 , 1 0 — ジォキ フ ー 4， 9 — ジァザォ ク タ デカ ン酸の合成

1 9 一べ ン ジルォキ シカ ルボ二ルー 7 — ( R S ) ー ヒ ドロキ シ ー 5 , 1 0 ジォキ ソ — 4， 9 , 1 9 — ト リ ァザ ノ ナデカ ン酸べ ン ジルエステル 4. 4 g ( 7. 7 2 mmol) を メ タ ノ ーノレ 4 0 mlに溶解 し、 酢酸 2 0 mlと ノ、。ラ ジウ ム黒 0. 5 g を加え、 5 0 °C常圧で 4 時間接触還元を行な っ た。 触媒を濾別 し、 濾液を減圧濃縮する と、 白色結晶物 3. 2 g が得 られた。

こ の白色結晶物を蒸留水 4 0 mlに溶解 し、 C M—

S e p h a d e x (商品名） C — 2 5 ( N a + ) 3 2 0 mlを充填 したカ ラ ム に付 し、 蒸留水で溶出 し、 目的物を 含むフ ラ ク シ ョ ンを集め減圧乾固 し、 乾固物 2. 3 g を得 た。 少量の不純物を除去する ために得 られた乾固物を蒸 留水 4 0 mlに溶解 し、 三菱化成 H P — 2 0 (商品名） 2 0 0 mlを充塡 したカ ラ ム に付す。 蒸留水で溶出 し、 目 的 物を含むフ ラ ク シ ョ ンを集め減圧濃縮 した。 得 られた白 色結晶物を蒸留水 3 ϋ m 1に溶解 し、 不溶物を濾別後凍結 乾燥する と、 目 的物 1. 6 9 g (収率 6 3. 3 0 % ) が得 ら れた。

ま た一般式 A — 1 で表わさ れる他の化合物 も こ の方法 に準 じて合成さ れる。

参考例一 2

】 0 — { N — （ 1 1 一 グァニジ ノ ンデカ ノ ィ ル） 一 7 — ア ミ ノ ー S — ( S ) — ヒ ドロキ シブタ ノ ィ ル } ー 1 ， 5 ， 1 0 — ト リ アザデカ ン · 3 塩酸塩 （化合物番号 B — 2 - 4 7 ) の合成

(ィ） 1 0 - { N - ( 1 1 ー グァニジ ノ ウ ンデカ ノ ィ ル） — 7 — ア ミ ノ ー /5 — ( S ) ー ヒ ドロキ シブ夕 ノ ィ ル } 一 1 , 5 — ジ一ベ ン ジルォキ シカ ノレボニル一 1 ， 5 ， 1 0 一 ト リ アザデカ ン · 塩酸塩の合成

1 1 ー グァニジ ノ ウ ンデカ ン酸 ' 塩酸塩 3 . 3 g ( 1 1 . 7 1 mmol) をジ メ チルホルムア ミ ド 4 0 mlに溶力、 し、 氷冷下 N — ヒ ドロ キ シ コハ ク酸イ ミ ド 1 . 6 3 g ( 1 4 . 0 5 mmol ) と N , Ν ' — ジ シ ク ロへキシルカ ルボジイ ミ ド 2 . 9 2 g ( 1 4 . 0 5 mmo 1 ) を加え、 室温で一夜反 応させる。 析出物を濾別 し、 濾液はそのま ま次の反応に 使用する。 油状の 1 0 — （ γ — ア ミ ノ ー / S — ( S ) ー ヒ ドロキ シブ夕 ノ ィ ノレ） 一 1 ， 5 — ジ 一ベ ン ジルォキ シカ ルポ二ルー 1 ， 5 , 1 0 — ト リ アザデカ ン ' 塩酸塩 5 . 5 g ( 9 . 7 6 mmo 1相当） をジ メ チルホルムア ミ ド 4 0 in 1に溶か し、 氷冷下 ト リ エチルァ ミ ン 1 . 1 9 g ( 1 1 . 7 1 mmol) を加え、 次いで上述の 1 1 — グァニ ジ ノ ウ ン デカ ン酸塩酸塩 N— ヒ ドロ キシコハ ク酸ィ ミ ドエステル の ジ メ チ ルホルムア ミ ド溶液を加え、 室温で一夜反応さ せる。 反応液を減圧濃縮 し、 油状の残渣を n — へキサ ン

1 0 O mlで 2 回洗滌 したのち減圧濃縮する。 得 られた油 状物を シ リ カ ゲル 6 0 ( メ ル ク 社製） に よ る カ ラ ム ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 に付 し、 ク ロ ロ ホ ノレム 一 メ タ ノ ー ノレ 一 1

7 %ア ン モ ニア水 （ 6 : 2 . 5 : 0 . 5 v Z v ) の混液 で展開する と油状物 4 . 9 g (収率 6 4 . 7 2 % ) が得 られる。

N M R ( C D 3 0 D + D 2 〇， external T M S )

δ = \ . 2〜 2 . 2 ( m， 2 2 H ) 、 2 . 2〜 2 . 8 ( m , 4 H ) 、 3 . 1 〜 3 . 8 ( m , 1 2 H ) 、 4 . 0〜 4 . 6 ( m， H ) 、 5 . 2 5 ( S， 2 H ) 、 5 . 2 8 ( S , 2 H ) 、 7 . 5 6 ( S , 1 O H ) .

T L C ( ク ロ ロ ホ ノレ 厶 ： メ タ ノ 一 ノレ ： 1 7 %ア ン モ ニア 水 = 6 : 2 . 5 : 0 . 5 V / V )

R f = 0 . 4 2

(D) 1 0 — { N - ( 1 1 — グァ ニ ジ ノ ウ ン デカ ノ ィ ル） 一 7 — ア ミ ノ ー — ( S ) ー ヒ ド ロ キ シブ タ ノ ィ ル } ― 1 ， 5 — ジ 一 ベ ン ジ ルォ キ シ カ ル ボ二ル ー 1 , 5， 1 0 — ト リ アザデカ ン ' 塩酸塩 4 . 7 g ( 6 . 0 5 mmo 1 ) を メ タ ノ ー ノレ 6 0 m 1に溶力、 し、 酢酸 1 . 3 g と ノ、 ° ラ ジ ウ ム 黒 0 . 7 g を加えて室温、 常圧で 4 時間接触還元を行う 。

反応後触媒を濾別 し 、 濾液を減圧濃縮する と油状物 4 . 0 g (収率定量的） が得られる。 こ の油状物を蒸留水 6 0 mlに溶か し、 C M— セ フ ア デッ ク ス ® C — 2 5

( N a ⁺ ) 3 5 0 mlに充塡したカ ラムに付し、 蒸留水 1 8 0 0 1111と 0 . 8 M塩化ナ ト リ ウム水溶液 1 8 0 0 mlと の間のグラ ジ ン ト溶出法で溶出 し、 目的物を含むフ ラ ク シ ヨ ンを集め減圧で濃縮乾固 し、 乾固物にメ タ ノ ール を加えて不溶物の塩化ナ ト リ ウムを濾別する。 得られた 油状物からの目的物の精製は、 次のよ う に して行う。 残 存する少量の塩化ナ ト リ ゥムを除去するために得られた 油状物をメ タ ノ ール 2 0 mlに溶かし、 セ フ ア デッ ク ス ® L H — 2 0 2 0 0 mlを充塡したカ ラムに付し、 メ タ ノ —ルで溶出 し、 目的物を含むフ ラ ク シ ョ ンを集め、 減圧 で濃縮する。 得られた油状物を蒸留水 3 5 mlに溶かし、 不溶物を濾別後凍結乾燥する と 目的物 2 . 6 3 g (収率 7 4 . 9 3 % ) が得られる。

N M R ( D 2 0 , 2 0 0 M H z )

(5 = 1 . 1 8 〜 1 . 4 6 ( m， 1 2 H ) . 1 . 4 7 〜 1 . 8 3 ( m , 8 H ) 、 1 . 9 8 2 . 1 9 ( m 2 H ) 、 2 . 2 1 〜 2 . 5 4 ( m， 4 H ) 、 3 .

0 3 〜 3 . 4 ( m 1 2 H ) 、 4 . 0 3 〜 4 . 2 0 ( m , H ) .

I R ( K B r )

v ( cm" ¹ ) = 3 3 1 0 , 3 1 6 0 , 2 9 3 0 , 2 8 5

0 ， 1 6 4 0 , 1 5 4 5 , 1 4 5 5 , 1 4 1 0 〔 〕 ² ° _D + 1 . 4 ( C = 1 . 0 0 , H 2 0 ) 参考例 3

1 0 - { N - ( 1 1 — グァニジ ノ ウ ンデカ ノ ィ ル） 一 ー Ύ リ 一 β — ( S_) ー ヒ ドロ キシブ」 ィ ル ) 一 1 — L 一 口 イ シルー L — 口 ィ」ン ンニ 1 ，— 5 , 1 0 — 卜 -リ ア ザデカ ン · 3 塩酸塩 （化合物番号 B - 2 - 4 8 ) の合成 (ィ） 1 0 - { N ： ( 1 1 ー グァニジ ノ ウ ンデカ ノ ィ ル） - 7 - ァ ミ ノ -1 - ( S ) ー ヒ ドロ キ シブタ ノ ィ ル } 一

1 一 （ N — t er t— ブチルォキシカ ルボ二ルー L 一 口 イ シ ルー L 一 口 イ シ ン） ー 1 , 5 , 1 0 — ト リ ァザデカ ン ' 2 塩酸塩の合成

1 0 — { N - ( 1 1 — グァニジ ノ ウ ンデカ ノ ィ ル） 一 7 — ア ミ ノ ー S — ( S ) ー ヒ ドロキ シブ夕 ノ ィ ル } 一 1 ， 5 ， 1 0 — ト リ ァザデカ ン · 3 塩酸塩 1 . 2 8 g ( 2 .

2 2 ramol) を メ タ ノ ール 4 0 m 1に溶か し、 氷冷下 ト リ エ チルァ ミ ン 0 . 2 5 g ( 2 . 4 7 mmol) を加える。 次レ、 で、 N — t e r t— ブチルォキ シカ ルボ二ルー L 一 ロ イ シル 一 L 一 口 イ シ ン と N— ヒ ドロ キ シコノヽ ク酸イ ミ ドとのェ ステル 0 . 9 9 g ( 2 . 2 4 mmo 1 ) を加え、 氷冷下で 2 時間反応させる。 反応液を減圧濃縮 し、 残渣をアセ ト ン で 2 回デカ ンテー シ ヨ ン したのち減圧濃縮する と 白色結 晶 2 . 1 g (収率定量的） が得 られる。

I R ( K B r )

V ( cm" ¹ ) = 3 2 7 0 , 2 9 3 0 ， 1 6 4 5 , 1 5 4

0 ， 1 4 5 0 , 1 3 6 0 ， 1 2 4 0 , 1 1 6 5 ( π) 1 ϋ — { Ν — （ 1 1 ー グァニジ ノ ウ ン デカ ノ ィ ル — 7 —ァ ミ ノ 一 y8 — ( S ) ー ヒ ドロキシブタ ノ ィ ノレ） 一

1 一 （ N— t er t— ブチ ノレ オ キ シ カ ノレ ボニ ノレ ー L — 口 イ シ ルー L 一 口イ シ ン） 一 1 ， 5 ， 1 0 — ト リ アザデカ ン 2 1 g ( 2 . 2 2 mmol相当） をメ タ ノ ール 2 O mlと水 1 0 mlの混合溶媒に溶かし、 氷冷下 4 N—塩酸一 ジォキサ ン 溶液 1 0 mlを加え、 室温で 3 〜 5 時間反応させる。 反応 液を減圧で濃縮し、 得られた油状物を蒸留水 3 0 mlに溶 かし、 C M— Sephadex® C - 2 5 ( N a ⁺ ) 2 0 0 mlを 充塡したカ ラムに付し、 蒸留水 1 0 0 0 mlと 1 . 0 M塩 化ナ ト リ ウ厶水溶液 1 0 0 0 mlとの間のグラ ジ ェ ン ト溶 出法で溶出 し、 目的物を含むフ ラ ク シ ョ ンを集め減圧で 濃縮乾固 し、 乾固物に メ タ ノ ールを加えて不溶物の塩化 ナ ト リ ゥムを濾別する。 得られた油状物からの目的物の 精製は、 次のよ う に して行う。

残存する少量の塩化ナ ト リ ゥム と不純物を除去するた めに得られた油状物を蒸留水 3 0 mlに溶解し、 三菱化成 H P — 2 0 ® 1 2 0 mlを充塡したカ ラ ム に付し、 蒸留水 1 2 0 m 1と 2 0 % メ タ ノ ール水溶液 1 2 0 m 1との間のグ ラ ジ ヱ ン ト溶出法で溶出 し、 目的物を含むフ ラ ク シ ョ ン を集め減圧濃縮した。 得られた油状物を蒸留水 1 0 mlに 溶か し、 不溶物を濾別後凍結乾燥する と 目的物 0 . 6 2

2 g (収率 3 4 . 5 4 P ） が得られる。

N M R ( D 2 0 , 2 0 0 M H z )

5 = 0 . 8 5 〜 1 . 0 4 ( m , 1 2 H ) 、 1 . 1 8 〜 L 4 5 ( m， 1 2 H ) 、 1 . 4 6 〜 1 . 8 2 ( m , 1 4 H ) 、 1 . 8 2〜 2 . 0 2 ( m , 2 H ) 、 2 . 2 1 〜 2 . 5 3 ( m , 4 H ) , 2 . 9 6〜 3 . 4 1 ( m， 1 2 H ) 、 3 . 9 1 〜 4 . 2 0 ( m， 2 H ) 、 4 . 2 7〜 4 . 3 9 ( m , H ) I R ( K B r )

ン （ cm リ = 3 2 7 0， 3 0 7 0 , 2 9 3 0 , 2 8 6

0， 1 6 4 5 , 1 5 4 0 , 1 4 5 5 , 1 3 6 5 産業上の利用可能性

本発明のスパガ リ ン関連化合物はマラ リ ア等の原虫に 対し優れた増殖阻止効果を示し、 毒性も低 く 安全性も高 いこ と よ り、 抗原虫薬の有効成分と して有用である。

Claims

1. 一般式 〔 1 〕

G υ - X 0 - ( C H ₂)_a 一 C 0 N H - X 1 - C 0 - X ₂ C 1 〕 請

〔式中 G u はグァニジノ 基、 X。 は一 （ C H 2 ) ^ 5 一又 は置換基を有して も よいフ ニレ ン基、 a は 3 なレヽ し 5 の整数を示し、 は— (の C H ₂)o- 2 一 C H ( R。₀) ― ( C H ₂)o- 2 一 （式中 R。₀は— H， — 0 H , - 0 C H 3 又は— C H ₂ 0 Hを示す。 ） 、 X ₂ は一 N H R 2 (式中 R 2 は— ( C Η ₂ ) , - 3 — C 0 0 Hを示す 0 ) 又は一 N H ( C Η ₂)₄ N ( R ₀₁) - ( C H ₂)₃ 一 N H — R。₂ (式中 R o ,および R。 ₂はそれぞれ独立に同一又は異なって も よ く 、 水素、 ア ミ ノ 酸も し く はペプチ ドのカルボキシル基 よ り水素基を除いた残基を示す。 ） 但し、 X ₀ が

一 （ C H ₂ ) ₃ -、 a が 3、 X , がー C H (〇 H ) -、 X ₂ が - N H ( C H ₂ > 4 - N H - ( C H 2 ) 3 - N H 2 を 表わす場合を除 く 。 〕

で表わされるスパガ リ ン関連化合物又はそれらの薬理学 的に許容される塩 ；

一般式 〔 A - 1 〕

ΗΪΝ-Χ- (CH₂).-₅-CONH- (CH,),— CH— (CH₂) .-CO-R, 〔八—¹〕 〔式中、 Xは— （ C H ₂)₀— ₃ —又は置換基を有 して も よ いフ ヱ ニ レ ン基を示 し、 mは 0 、 1 又は 2 を示 し、 n は 1 又は 2 を示 し、 は水酸基又は一 N H ( C H ₂) ί- 4 一 C 〇 O Hを示す。 〕 で表わさ れる スパガ リ ン関連化合 物又はそれ らの薬理学的に許容さ れる塩 ； ま たは

一般式 ！： B - 1 〕

H₂NCNH-X- (CH,)_r-CO-R*-NH (CH₂)₄NH

〔B— Π H

(式中 Xは— （ C H ₂)い ₅ —又は— C ₆ H 4 — を示 し、 r は 3 〜 5 の整数を示 し、 R ₆ は ひ 一 ア ミ ノ 酸、 ひ ー メ ト キシ グ リ シ ンの ひ ー ァ ミ ノ 基か ら水素原子 1 個およ び ひ 一 カ ルボキシル基か ら ヒ ドロキ シル基を除いた残基ま たは ω— ァ ミ ノ 酸の ω— ァ ミ ノ 基か ら水素原子 1 個お よ び ひ — カ ルボキシル基か ら ヒ ドロ キ シル基を除いた残基 で、 残基中に官能基を有 していて も よい ものを示す。 ） で表わ される スパガ リ ン関連化合物又はそれ らの薬理学 的に許容さ れる塩、 を有効成分 と して含有する抗原虫薬

2. —般式 〔 A — 1 〕

Η,Ν-Χ- (CHz),-₅-CONH- (CH ), - CH— (CH₂) .-CO-R, 〔八一¹〕 〔式中、 Xは— （ C H ₂)。_₃ —又は置換基を有して も よ いフ ヱニ レ ン基を示 し、 mは 0 、 1 又は 2 を示 し、 n は 1 又は 2 を示し、 は水酸基又は一 N H ( C H ₂) ι-4 一 C 〇 0 Hを示す。 〕 で表わされるスパガ リ ン関連化合 物又はそれらの薬理学的に許容される塩を有効成分と し て含有する請求項 1 の抗原虫薬。

3. 一般式 ！: A — 2 〕

HN=C - NH - Y (CH,)，― CONH -（CH,). - CH -（CH，).一 CONH -！^

NH, OH ^(A_2〕

〔式中、 Yは一 （ C H ₂),— ₅ —又は置換基を有する フ エ 二 レ ン基を示し、 p は 0 、 1 又は 2 を示し、 q は 1 又は 2 を示 し、 R ₂ は— （ C H ₂)い ₃ — C 〇 0 Hを示す。 〕 で表わされるスパガ リ ン関連化合物又はそれらの薬理学 的に許容される塩を有効成分と して含有する請求項 1 の 抗原虫薬。

4. 一般式 ！: A - 3 〕

R₃ -

〔A - 3〕

(CH₂)₃-NH-R₅

〔式中、 Z は— （ C H ₂)3-₅ —又は一 C ₆ H 4 一 を示 し、 u は 3 〜 5 の整数を示 し、 R ₃ は一 H又は— C H ₂ — 0 H、 R 4 及び R ₅ はア ミ ノ 酸 も し く はペプチ ドのカ ルボ キ シル基よ り 水酸基を除いた残基を示す。 〕

で表わされる新スパガ リ ン関連化合物又はその薬理学的 に許容される塩を有効成分と して含有する請求項 1 の抗 原虫薬。

5. 一般式 ！； B — 1 〕

H_ZNCNH - X - (CHz)_r-CO-R_i-NH (CH (CH₂),NH₂

NH 〔^B一 ¹〕

〔式中 Xは一 （ C H ₂),-₅ —又は— C ₆ H 4 一を示 し、 r は 3 〜 5 の整数を示 し、 R ₆ は ひ 一ア ミ ノ 酸、 ひ 一 メ ト キシ グ リ シ ンの ひ ー ァ ミ ノ 基か ら水素原子 1 個およ び ひ 一 カ ルボキシル基か ら ヒ ドロキ シル基を除いた残基ま たは ω—ァ ミ ノ 酸の ω —ア ミ ノ 基か ら水素原子 1 個お よ びひ — カ ルボキ シル基か ら ヒ ドロ キ シ基を除いた残基で、 残基中に官能基を有 していて も よ い ものを示す。 〕

で表わされる スパガ リ ン関連化合物又はそれ らの薬理学 的に許容さ れる塩を有効成分 と して含有する請求項 1 の 抗原虫薬。

6. 一般式 ！： B — 2 〕

H,NC-NH-Y- (CH₂).-C0NH- (CH — CH - (CH₂)_m -

NH OH

〔B_2〕 -CONH (CH_¾)₄-NH- (CH₂)₃ -NH-W

〔式中、 Yは一 （ C H 2),— ₅ —又は— C 6 H 4 一を示 し

Wは水素原子又はァ ミ ノ酸も し く はべプチ ドのカルボキ シ基よ り水酸基を除いた残基を示 し、 また mは 0 、 1 又 は 2 を示し、 η は 1 又は 2 を示し、 s は 3 〜 5 の整数を 示す。 〕

で表わされるスパガ リ ン関連化合物又はその薬理学的に 許容される塩を有効成分と して含有する請求項 1 の抗原 虫薬。

7. 一般式 〔 Β — 2 〕 において Υが - ( C H ₂)₅ -、 Wが水素原子、 炭素数 2 ない し 6 のモ ノ ア ミ ノ モ ノ カ ル ボン酸又はそれらのジぺプチ ドのカルボキ シル基よ り水 酸基を除いた残基 （ ヒ ドロキシル基又はフ エ二ル基を置 換基と して有していて も よい。 ） 、 m及び n は 1 、 s は 3 〜 5 の整数である請求項 6 の抗原虫 ο

8. 一般式 〔 B _ 2 〕 において、 Yがー （ C H ₂ ) ₅ - Wが水素原子又は、 フ ヱ ニルグ リ シ ン も し く は ロ イ シル ロ イ シ ンのカ ルボキシル基よ り水酸基を除いた残基、 m 及び n は 1 、 s は 3 または 5 である請求項 7 の抗原虫薬

9. 一般式 ！： B — 2 〕 において、 スパガ リ ン関連化合 物が、

II₂NCNH-CCH₂) e-CONH-CH₂CHCH₂CONH<CH_a) 4NH(CH₂) »NH₂

II I

NH OH H₂NCNH- CH₂) . - C0NH~CH₂CHCH₂-C0NH-(CH₂) ₄NH(CH₂) _aNH-Leu-Leu

NH OH

H₂NCNH—（CH₂) , o— CONH - CHzCHCHz - CONH -（CH₂) «NH(CH₂:> _aNH:

NH Oil

H₂NCNH-(CH₂) , o— CONH— CH2CHCH₂— CONH—（CH₂) ₄NH(CH₂;) _aNH—し eu—し ei

NH OH 又はその薬理学的に許容される塩である請求項 6 の抗原 虫薬。

10. 一般式 〔 B — 3 〕

R₅ H

H₂N

C-NH-U- (CH₂), - CONHCHCONH -（CHA - N - NH *

一 3〕

〔式中、 Uは一 （ C H ₂)₃— ₅ —又は一 C ₆ H , 一を示 し t は 3〜 5 の整数を示 し、 R ₂ は一 H又は一 C H ₂ — 〇 H、 R 3 はア ミ ノ 酸も し く はペプチ ドのカルボキシル基 よ り水酸基を除いた残基、 t は 3〜 5 の整数を示す。 〕 で表わされるスパガ リ ン関連化合物又はその薬理学的に 許容される塩を有効成分と して含有する請求項 1 の抗原 虫薬。

1 1 . 請求項 1 〜 1 0 のいずれかのスパガ リ ン関連化合 物又はその薬理学的に許容される塩の有効量を人を含む 哺乳動物に投与する こ とを含む、 原虫感染の阻止方法。

1 2. 請求項 1 〜 1 0 のいずれかのスパガ リ ン関連化合 物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗 原虫薬の製造のためのスパガ リ ン関連化合物又はその薬 理学的に許容される塩の使用。