WO1994002452A1

WO1994002452A1 - Benzene derivative

Info

Publication number: WO1994002452A1
Application number: PCT/JP1993/000961
Authority: WO
Inventors: Kenji Hayashi; Nobuhisa Watanabe; Koichi Nose; Hiroshi Tanaka; Issei Ohtsuka; Motoharu Kogushi; Hironobu Hiyoshi; Hiroki Kobayashi; Toshie Yamada; Toru Horie
Original assignee: Eisai Co., Ltd.
Priority date: 1992-07-20
Filing date: 1993-07-12
Publication date: 1994-02-03
Also published as: US5462958A; EP0609457B1; CA2115915A1; ATE159715T1; HUT67475A; FI941300A; CN1084164A; EP0609457A1; DE69314929T2; HU9400795D0; JP3612328B2; EP0609457A4; DE69314929D1; FI941300A0

Description

明細書

ベンゼン誘導体

発明の分野

本発明は、医薬として有用なベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩に関する。

関連技術

わが国における死因の上位を占める脳卒中などの脳血管障害、心筋梗塞などの大部分は、動脈硬化の末期症状として発症する。食生活の欧米化や人口の高齢化に伴い、動脈硬化症の患者数は、着実に増加しており、それに伴い、脳卒中や心筋梗塞の患者数も増加の一途をたどっている。

周知のように、脳卒中や心筋梗塞の患者の致死率は極めて高く、たとえ延命したとしても高度の後遺症が残るケースが多い。

従って、このような重篤な疾患に至る前に、動脈硬化症を予防 ·治療することが極めて重要である。

従来、動脈硬化症の予防 ·治療には、血中脂質、特にコレステロールの量の低下に有効な抗高脂血薬が主として用いられているが、決定的な薬剤はいまだ見いだされておらず、現在も動脈硬化及びその予防 ·治療剤の研究は種々なされている。

最近、動脈硬化症（ァテローム性動脈硬化症）に認められる脂肪線条の形成には、動脈壁に存在するコレステロール 0—ァシルトランスフヱラーゼ（あるいはァシル C o A ：コレステロール 0—ァシルトランスフヱラーゼ）（以下 A C A Tと記す。）が関与することが知られるようになってきた。

すなわち、動脈壁における過剰なコレステロールエステルの蓄積は、粥状病変をひきおこすこと、コレステロールエステルの生成は、 A C A Tにより触媒されることが明らかとなった。

従って、 A C A Tを阻害することにより、動脈壁でのコレステロールエステルの過剰蓄稂が抑制され、それにより、粥状病変の形成および進展が抑制されることが期待される。 —方、 ACATは、コレステロールの腸管吸収にも関係していることが知られている。すなわち、食餌コレステロール及び生体自身の適合によって、胆汁中に混じって腸管に放出されたコレステロールは、まず、遊離コレステロールとして腸管から吸収され、次いで A C ATの作用によってエステル化され、カイロミクロン中に充填されてから、血流中に放出される。

従って、腸管における A C A Tを阻害することにより、腸管吸収された遊離コレステ口一ルが飽和状態となり、コレステロ一ルの腸管吸収が抑制されることが期待される。

AC AT阻害作用を有するとされている化合物は、例えば、米国特許第 4, 62 3, 6 62号、同第 4， 4 89， 094号、同第 4, 48 9, 0 9 0号、同第 4， 8 24, 84 3号および同第 4， 28 5, 9 5 1号、特開昭 58— 1 3 4 07 0号、同 5 9 - 2 3 1 0 58号、同 6 0— 4 1 6 5 5号、同 62— 2773 5 1号、同 6 2— 2 58 3 66号、同 6 3 - 23 84 8号、同 6 3— 2 53 06 0号、同 64 - 1 9 0 1 6号、特開平 1— 9 3 5 6 9号、同 1— 2 03 3 6 0号、同 2— 64 55号、同 2— 64 57号および同 2— 6 4 5 6号などにおいて提案されているが、いずれも本発明化合物とはその化学構造を異にする。

発明の開示

本発明者等は、この AC ATに着目し、動脈壁及び腸管の A C A Tに対する阻害活性を有し、そのために、動脈壁へのコレステロールエステルの過剰蓄積と腸管からのコレステロール吸収を妨げる化合物について、長年にわたり鋭意研究を行ってきた。その結果、後述のごとく、特定のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩が所期の目的を達することを見いだし、それにより、本発明を完成した。

本発明化合物は、下記一般式（ I ) で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩である。

[式中、 R¹ は、保護されていてもよいカルボキシル基または式

(式中、 R⁵ は低級アルキル基またはヒドロキシアルキル基であり、 R⁶ は水素原子または水酸基である）で示される基、

R² は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基、

R³ 、 R⁴ は、それぞれ、水素原子または水酸基、

pは 1~6の整数である。 ]。

上記一般式（ I ) で表される本発明化合物は、泡沫細胞（Foam cells) の形成に関与する酵素の 1つである AC ATを特異的に阻害する作用を有しているため、本発明化合物により、動脈硬化の発症 ·進展を抑制することが可能である。

従って、本発明は、前記一般式（ I ) で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする、 AC AT阻害剤、および、 AC AT阻害作用が有効な疾患、例えば動脈硬化症の予防 ·治療剤に関する。

また、本発明は、予防または治療に有効な量の前記一般式（ I ) で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩と賦形剤とからなる医薬組成物、 AC AT阻害作用が有効な疾患を治療するための医薬を作るという、前記一般式（ I ) で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩の用途、および、 A CAT阻害作用が有効な疾患にかかっている患者に、治療有効量の前記一般式（ I ) で表されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を投与するという疾患の治療方法に関する。

以下に、本発明を詳細に説明する。

上記一般式（ I ) の定義において、 R ²、 R ⁵の定義に見られる低級アルキル基とは、炭素数 1 ~ 6の直鎖もしくは分技状のアルキル基、例えば、メチル基、ェチル基、 n —プロピル基、イソプロピル基、 n _ブチル基、イソブチル基、 s e c 一ブチル基、 t e r t — ブチル基、 n—ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル基、 t e r t一ペンチル基、 2 —メチルブチル基、 n—へキシル基、イソへキシル基、 2—メチルペンチル基、 3—メチルペンチル基、 2， 2 —ジメチルブチル基、 2 , 3—ジメチルブチル基、 3， 3—ジメチルブチル基、 2—ェチルブチル基、 3—ェチルブチル基、 1ーェチルー 1一メチルプロピル基、 1ーェチルー 2—メチルプロピル基などを挙げることができる力、'、これらのうち好ましくは、メチル基、ェチル基、 n—プロピル基、 n _ブチル基などを挙げることがでさる。

R ¹ の定義に見られる保護されていてもよいカルボキシル基とは、遊離のカルボキシル基か、若しくは、例えば、メチル基、ェチル基などで代表される低級アルキル基、 2， 2， 2— トリクロ口ェチル基、 2—ョードエチル基、トリクロロメチル基などのハロゲン化ァルキル基、ビバロイルォキシメチル基、 1—ァセトキシェチル基、 2—ァセトキシェチル基などの低級アル力ノィルォキシアルキル基、 3—フタジリル基などの複素環基などで保護されたカルボキシル基を挙げることができる。また更に、種々の酸アミドも保護されたカルボキシル基に含むことができる。要するに保護されたカルボキシル基とは、生体内で何らかの手段により分解されて、カルボキシル基となり得る基であれば、いかなる基でも良い。

R ² 、 R ⁵ の定義に見られるヒドロキシアルキル基は、上記の低級アルキル基であつて、そのいずれかの炭素原子が 1 ~ 2個の水酸基を有するものを意味する。

以下に本発明化合物の主な製造方法を示す。

製造方法 1 —般式（ I ) で示される化合物は、以下の方法で製造することができる ^

o

(I)

-NHCNHR (—連の式中、 R¹ 、 R² 、 R³ 、 R⁴ 及び pは前記の意味を有する。）

すなわち、通常の方法で一般式（Π) で示されるニトロ体を接触水素添加して、一般式

(III)で示されるァニリン体を得、更にァニリン体（ΠΙ)から通常の方法によりゥレア体

(IV) を得、最後に一般式（X) で表される化合物とウレァ体（ I V) とを縮合させることにより、目的化合物（ I ) が得られる。

ニトロ体（ I I ) からァニリン体（III) を得るには、パラジゥム一炭素触媒を用いるのが好ましい。

ァニリン体（III)からウレァ体（ I V) を得るには、通常行われる方法を用いることができるが、好ましくは、酢酸一水中でァニリン体（ I I I ) にシアン酸ナトリゥムを反応させる方法ゃテトラヒドロフランなどの反応に開与しない溶媒中で、ァニリン体（ I I I ) をイソシァネ一トと反応させる方法を挙げることができる。

更に、得られたゥレア体（ I V) を通常の方法で一般式（X) で示される化合物と縮合させることにより、目的化合物（ I) を得ることができる。縮合は、ヨウ化ナトリウム及び炭酸カリウム存在下で行うことが好ましい。また、縮合の際の反応溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶媒を用いることができるが、好ましくは、ジメチルホルムアミドなどを挙げることができる。反応温度は、約 80度が好ましい。

製造方法 2

一般式（ I ) で示される化合物は、以下の方法でも製造することができる。

Cl- CH₂½-R^x (X)

(VII)

N0₂

o—

O - CH2 -R¹ (種）

(I)

(一連の式中、 R¹ 、 R²、 R³ 、 R⁴ 及び pは前記の意味を有する。）

すなわち、一般式（V I ) で示される化合物と一般式（X) で示される化合物を通常の方法で縮合させ、一般式（V I I ) で示される化合物を得、得られた一般式（VII)で示される化合物を接触水素添加して、一般式（νπι) で示されるァニリン体を得、更に、通常の通常の方法により、このァニリン体（VIII) から目的化合物（ I ) を得る。

一般式（V I ) で示される化合物と一般式（X) で示される化合物を縮合させる場合、反応溶媒は、反応に関与しないあらゆる溶媒を用いることができるカ^ ジメチルホルムァミドなどが好ましい。

ここで得られた一般式（VII)で示される化合物を、通常の方法で接触水素添加して、一般式（VIII) で示される化合物を得るが、この際に用いる好ましい触媒としては、パラジゥム—炭素触媒を挙げることができる。

目的化合物（ I ) は、好ましくは、酢酸一水中でァニリン体（VIII) にシアン酸ナトリゥムを反応させる方法や、テトラヒドロフランなどの反応に関与しない溶媒中で、ァニリン体（VIII) をィソシァネートと反応させる方法により、得られた一般式（VIII) で示されるァニリン体から得ることができる。

本発明において、「薬理学的に許容できる塩」は限定されない。例えば、ナトリウム塩、力リゥム塩などのアル力リ金属塩；アンモニゥム塩；テトラェチルアンモニゥム塩、ベタィン塩などの 4級アンモニゥム塩；カルシウム塩、マグネシウム塩などのアル力リ土類金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硫酸塩、炭酸塩、重炭酸塩などの無機酸塩；酢酸塩、マレイン酸塩、乳酸塩、酒石酸塩などの有機カルボン酸塩；メタンスルホン酸塩、ヒドロキシメタンスルホン酸塩、ヒドロキシエタンスルホン酸塩、タウリン塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩などの有機スルホン酸塩；アルギニン塩、リジン塩、セリン塩、ァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩、グリシン塩などのアミノ酸塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ピリジン塩、プロ力イン塩、ピコリン塩、ジシクロへキシルァミン塩， N， N' —ジベンジルエチレンジァミン塩、 N—メチルグルカミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、トリス（ヒドロキシメチルァミノ）メタン塩、フエネチルベンジルァミン塩などのアミン塩などが挙げられる。

次に本発明化合物の効果を詳述するために、実験例を示す。

実験例

1. 実験方法

<試験管内テスト >

本発明の代表的化合物の A C AT阻害活性は、 F.J. Field と S. N. Mathur (Journal of Lipid Research, Vol.24, p.p. 1049-1059(1983)) に記載されている試験管内テスト法を用いて測定した。

ゥサギ動脈壁ホモジネート上清、ラット小腸ミクロソーム及びヒト大腸癌由来上皮細胞 (C a C 0₂) ホモジネート上清のうちのいずれかを酵素源として使用し、放射標識したォレオイル C o Aと（遊離）コレステロールから形成される放射標識コレステロールォレエートの量を測定し、コントロール（被検化合物未添加の場合）と被検化合物を添加した場合との測定結果を比較することによって、ォレオイル C 0 Aによるコレステロールのァシル化を触媒する酵素を阻害する作用を被検化合物が有することに基づく、被検化合物のァシル化阻害能力を評価した。

結果を表 1に示す。表 1に表される.データは、 I C₅。値、すなわち、 AC ATの酵素活性の 50 %を阻害するために必要な被検化合物の濃度である。

表 1

A C A T阻害活性 I C _s。（ μ M) 被検化合物

翻例番号）

ラッ卜ゥサギ C a C 0 a

1 0. 58 1. 1

2 6. 9 1. 0

5 0. 15 0. S 5 0. 1 7

6 3. 8

8 3. 5

9 0. 084 0. 7 0. 32

10 . 4. 2 1. 0 0. 48

1 1 0. 068 0. 26 0. 1 0

上記の結果より、本発明化合物群は、 A C A T阻害作用を持つことが明らかになった。よって、本発明化合物群は、 A C A T阻害作用が有効な疾患の治療剂として有効である。すなわち、本発明化合物は、各種動脈硬化の予防 ·治療剤として有用である。特に、脳卒中などの脳血管障害や心筋梗塞などの動脈硬化に起因した疾患の予防 ·治療剤として有効である。また、本発明の化合物は、毒性が低く、安全性も高いので、その意味でも本発明の価値は高い。

本発明化合物を抗動脈硬化剤として患者に投与する場合、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤などとして経口的に投与してもよいし、また、坐剤、注射剂、外用剤、点滴剤として非経口的に投与してもよい。投与量は、症状、年齢などにより著しく異なるが、通常成人 1 日当たり約 0 . l mg~ 5 0 0 0 nig，好ましくは 2 mg〜 1 0 0 0 mgを 1日 1〜数回に分けて投与する。

製剤化の際は、通常の製剤担体を用い、常法により製剤を製造する。

すなわち、経口用固形製剤を調製する場合は、主薬に、主薬の賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤などを加えた後、得られた混合物を、常法により、錠剤、被覆绽剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤などとする。

賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ぶどう糖、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等が、結合剤としては、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルエーテル、ェチルセルロース、メチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン等が、滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油等が、着色剤としては、医薬品に添加することが許可されているものが、矯味矯臭剤としては、ココァ末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、龍脳、ケィヒ末等が用いられる。これらを用いて調製された錠剤、顆粒剤に、必要により、糖衣、ゼラチン衣、その他を用いてコーティングしてもよい。注射剤を調製する場合には、主薬に、必要により pH調整剤、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤などを添加し、得られた混合物を、常法により皮下、筋肉内、静脈内用注射剤とする。実施例

以下に本発明の実施例を挙げるが、本発明はこれらに限定されないことは言うまでもない。

実施例 1

N—ブチルー N' — [ 2— [ 3— （ 5—ェチル— 4—フエニル— 1 H—イミダゾールー 1 —ィル）プロボキシ] 一 4—ヒドロキシ— 6—メチルフヱニル] ゥレア

N—ブチル— N' — （2， 4—ジヒドロキシ _ 6—メチルフヱニル）ゥレア 1 g (4. 2匪 ol) をジメチルホルムアミド 5mlに溶解し、炭酸カリウム 1. 4 5 g ( 1 0. 5 mmol) 、 1 — ( 3—クロ口プロピル） ― 5—ェチル— 4一フエ二ルイミダゾール 1. 04 g (4. 2mi0l) のジメチルホルムアミド溶液 5 ml及び触媒量のヨウ化ナトリウムを加え、得られた混合物を 80てで 2時間攪拌した。

得られた反応混合物を希塩酸で中和し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル相は、水洗、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、酢酸ェチルを減圧留去した。

得られた残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィ一（溶媒：ベンゼン一アセトン）で精製後、酢酸ェチルで再結晶し、標題化合物 0. 23 gを得た。収率 1 2. 0 %。

'融点： 200 - 20 1て

• M/Z (M十 1 ) ⁺ ： 4 50

• ¹ H - N M R (DMS 0- d . )

<5 (ppm)= 0- 82 (311 , t ， J = 7Hz) 1.17 (3H , ΐ , J=7Hz) 1.18 〜1·40 (4H,m) 2,00 〜2.15 (2H ， m) 2.07 (3H ， s)

2.76 (211 , q ， J = 7Hz) 2.92-3.05 (2H , m)

3.80 (2H , t , J = 6Hz) 4.10 (2H , t , J=6Hz)

5.99 (1H , brs) 6.18 (211 , s) 6, 84 (1H , s)

7.14 ~7.61 (6H ， m) 9.19 (1H ， s)

実施例 2

N—プチルー N' - [2— [3— [5—ェチルー 4— ( 4ーヒドロキシフヱニル）一 1 H 一イミダゾールー 1—ィル] プロボキシ] 一 6—メチルフヱニル] ゥレア

実施例 1と同様の方法で得た N—ブチル—N' - [ 2 - [3 - [5—ェチル—4— (4一ベンジルォキシフエニル）一 1 H—イミダゾール— 1—ィル] プロボキシ] 一 6 _メチルフェニル] ゥレア 0. 8 g ( 1. 48miuol) をテトラヒドロフラン 5 Oml及びエタノール 2 Oralの混合液に溶解し、パラジウム一炭素触媒を用いて一夜水素添加した。パラジウム -炭素触媒をろ別し、ろ液を減圧下に濃縮後、残渣を酌酸ェチルで再結晶し、標題化合物 0. 51 gを得た。収率 76. 6%。

'融点： 188〜 190て

• M/Z (M+ 1 ) + ： 451

• Ή-NMR (DMS 0 - d ₆ )

δ (ppm) = 0.90 (311, s , J = 7Hz) 1.12 (311, s , J = 7IIz)

1.20〜1.40 (4H, m) 2.05 ~2.14 (211, m) 2.16 (311, s) 2.70 (211 . q , J = 7Hz) 2.98 ~3.07 (2H, m) 3.89 (2H, t , J = 6Hz) 4.08 (2H, t , J = 6Hz)

6.15-6.24 (1H, in) 6.72 ~7.52 (911, m) 9.30 (1H, brs) 実施例 3

N - [ 2 - [ 3 - [ 5 _ェチル— 4— ( 4ーヒドロキシフエニル）一 1 H—イミダゾール一 1一ィル] プロボキシ] — 6—メチルフヱニル] ゥレア

実施例 2と同様の方法で標題化合物を得た。収率 64. 6%。

•融点： 1 74〜 1 75て

■ MZZ (M+ 1 ) + ： 39 5

• Ή-NMR (DMS 0 - d _κ )

δ (ppm) = l.15 (3Η, t , J=7Hz) 2.05 ~2.16 (2H, m) 2.17 (3H, s)

2.72 (2H, q , J = 7Hz) 3.90 (211, t ， J = 6Hz)

4.10 (211, t ， J = 6Hz) 5.80 (2H, brs) 6.70-7.52 (8H, m) 8.29 (1H， s)

実施例 4

N— [ 2 - [ 3 - [ 5— ( 1, 2—ジヒドロキシェチル） — 4 _フエニル— 1 H—イミダゾール— 1—ィル] プロボキシ] 一 6—メチルフヱニル] ゥレア

実施例 1と同様の方法で得た N - [2— [3 - （ 5—ビニルー 4一フユニル _ 1 H—イミダゾールー 1一ィル）プロポキシ ] — 6—メチルフエニル] ゥレア 0. 23 g (0. 61 mmol) をテトラヒドロフラン 1 0mlに溶解し、室温にて、蒸留水 2ral、四酸化ォスミゥム触媒量及び 4一メチルモルホリン N—ォキシド 0. 08 g (0. 67腳 ol) を加えた。得られた混合物を一夜攪拌した。

反応混合物に亜硫酸水素ナトリウム水溶液を加え、得られた混合物を 30分間攪拌後、酢酸ェチルで 2回抽出した。酢酸ェチル相は、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸ェチルを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン一メタノール）で精製後、酢酸ェチルで再結晶し、標題化合物 0. 024 gを得た。収率 9. 9 %。

'融点： 160 ~ 162て

• M/Z (M+ 1 ) + ： 41 1

• !H-NMR (DMS 0— d_R )

δ (ppm) = 2.20 (3Η， s) 2.20 -2.30 (2H, m) 3.55 〜3.65 (1H, m)

3·70〜3·80 (1H， m) 3.90 ~4.00 (2H, m) 4.24 〜4.40 (2H, m) 4.92-5.00 (2H, m) 5.60 (1H, d , J=5Hz) 5.81 (2H, brs) 6.78〜7.76 (10H, m)

実施例 5

N—ブチルー N' - [2— [3— [5— (1—ヒドロキシェチル） —4—フエ二ルー 1 H 一イミダゾールー 1一ィル] プロボキシ] — 6—メチルフヱニル] ゥレア

実施例 1と同様の方法で得た N -プチルー N' - [ 2— [ 3 - (5 -ァセチルー 4 フエニル— 1 H—イミダゾール— 1 一ィル）プロボキシ] 一 6 —メチルフヱニル] ゥレア 1 2 Omg ( 0. 2 7MIO1) をメタノール 5 mlに溶解し、室温にて水素化ホウ素ナトリウム 1 5mg ( 0. 4 Ommol) を加え、得られた混合物を一夜攪拌した。希塩酸で過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解、中和後、得られた混合物を酢酸ェチルで 2回抽出した。酢酸ェチル相を水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸ェチルを減圧留去した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ジクロロメタン一メタノール）で精製し、標題化合物 6 5rag得た。収率 5 3. 5 %。

'融点：アモルファス

• M/Z (M+ 1 ) ⁺ ： 4 5 1

• ¹ H - NMR (C D C 1 3 )

δ (ppm) = 0.84 (3H, t , J=7Hz) 1.20 -1.42 (4Η, m)

1.59 (3H, d ， J = 7Hz) 2.26 (3H, s) 2.26-2.40 (2H, m)

3.09-3.21 (2H, m) 3.94 ~4.06 (2H， m) 4.32 〜4.52 (2H， m)

4.98 (1H, brs) 5.25-5.35 (2H， m) 6.13 (1H, brs)

6.69 (1H, d , J = 7Hz) 6.84 (1H, d , J = 7Hz)

7.10 (1H， t , J-7Hz) 7.22 ~7.75(6H, m)

実施例 6 "

N— ( 4ーヒドロキシブチル）一 N' — [ 2 - [ 3 — ( 5—ェチルー 4 一フヱニルー 1 H —イミダゾールー 1—ィル）プロボキシ] — 6 —メチルフエニル] ゥレア

実施例 1 と同様の方法で得た N— （ 3 —エトキンカルボニルプロピル）一 N' - [ 2 - [ 3 — ( 5 —ェチル— 4 一フエニル— 1 H—イミダゾールー 1 一ィル）プロボキシ] 一 6 —メチルフエ二ル] ゥレア 1 1 3 mg ( 2 3mmol) をテトラヒドロフラン 5 mlに溶解し、氷冷下水素化リチウムアルミニウム 13mg ( 34ramol) を加え、得られた混合物を 1時間攪拌した。氷冷下、得られた混合物に、水 0. 013ml、 15 %水酸化ナトリウム水溶液 0. 013ml, 水 0. 039 mlをこの順に加え、形成された析出物をろ別した。

ろ液を減圧下濃縮し、残渣はシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒：ベンゼン/ァセトン→ァセトンノメタノール）で精製後、酢酸ェチルーベンゼン— n—へキサンで再結晶し、標題化合物 3 Omgを得た。収率 29. 0%。

'融点： 164— 1 66て

• M/Z (M+ 1 ) ⁺ ： 451

δ (ρρπι) = 1.25 (3Η, t , J-7Hz) 1.48 -1.64 (4Η, m) 2.28(311, s)

2.22〜2.36 (2H, m) 2.80 (2H, q ， J = 7Hz) 3.14 ~3.30 (2H, m)

3.52~3.62 (2H, in) 3.99 (2H, t ， J = 6Hz)

4.30 (2H, t , J=6Hz) 5.70(111, brs) 6.40 (1H, brs)

6.68 (1H, d , J-7Hz) 6.83 (1H, d , J = 7Hz)

7.07 (1H, t , J = 7Hz) 7.27 〜7.60 (5H, m) 8.19 (111, brs) 実施例 7

N - ( 3—カルボキシプロピル）一 N' ― [2— [3— （ 5—ェチルー 4—フエ二ルー 1 H—イミダゾールー 1一ィル）プロボキシ] 一 6—メチルフヱニル] ゥレア

実施例 1と同様の方法で得た N— （ 3 -エトキンカルボニルプロピル） — N' — [2— [ 3 - （ 5 -ェチル— 4一フエニル— 1 H—イミダゾールー 1—ィル）プロボキシ] — 6 -メチルフヱニル] ゥレア 77 mg ( 1 6mmol) をエタノール 5 ml に溶解し、室温にて水酸化カリウム 26mg ( 47mniol) を加えた。得られた混合物を一夜 ίδίΐ:し、酢酸ェチルで 1回抽出した。水相を希塩酸で中和し、酢酸ェチルで 3回抽出した。酢酸ェチル相を、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸ェチルを減圧留去した。得られた残渣をベンゼン— n—へキサンで再結晶し、標題化合物を 4 9 mg得た。収率 66 · 0 %。

•融点： 20 1— 202

• M/Z (M+ 1 ) + ： 4 65

• ^JH -NMR (DMS 0 - d . )

δ (ppm) = l.16 (3H , t ， J = 7Hz) 1.55〜し 68 (2H , m)

2.05-2.18 (2H , m) 2.18 (3H , s) 2.20-2.25 (211 , m) 2.78 (2H ， q , J=7Hz) 3.00 ~3- 10 (2H ， m)

3.90 (2H , t , J=6Hz) 4.12 (211 ， t , J=6Hz)

6.30 (1H , brs) 6.75-7.61 (10H , m)

実施例 8

N - [ 2— [ 3— （ 5 -ェチルー 4ーフェニルー 1 H—イミダゾールー 1—ィル）プロポキシ] 一 6—メチルフヱニル] ゥレア

2— [ 3— （ 5—ェチル— 4—フエ二ルー 1 H—イミダゾールー 1—ィル）プロポキシ] 一 6—メチルァニリン 1 23mg ( 0. 37mmol) を酢酸 1 ml及び水 2 mlの混合液に溶解し、得られた溶液に、シアン酸ナトリウム 4 8mg( 0. 74iraol)を水 lmlに溶解した溶液を 3 5 に加温して滴下した。得られた混合物を 3 0分間攪拌後、炭酸水素ナトリウム水溶液で中和し、酢酸ェチルで 3回抽出した。齚酸ェチル相は、水洗、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、酢酸ェチルを減圧留去した。残渣をベンゼン一 n—へキサンで再結晶し、標題化合物 24 mgを得た。収率 1 7. 1 %。

•融点： 1 1 7 - 1 1 9 M/Z (M+ 1 ) + ： 3 7 9

H -N R (C D C 1 ₃

δ (ppm) = l.22 (3H t ， J=7Hz) 2.20-2.23 (2H , m) 2.29 (3H ， s)

2.78 (2H q , J=7Hz) 3.99 (2H ， t , J=6Hz)

4.24 (2H t , J=6Hz) 5.07 (2H , brs) 6.43 (1H ， brs) 6.67 (1H d , J=7Bz) 6.82 (1H , d , J = 7Hz)

7.09 (1H t , J=7Hz) 7.22〜7· 60 (5H ， m)

7.97 (1H brs)

実施例 9

N—ブチル _Ν' - [ 2— [ 3— ( 5—ェチルー 4—フヱニル— 1 H—イミダゾールー 1 一ィル）プロボキシ] — 6—ヒドロキシメチルフエニル] ゥレア

2 — [ 3 — （ 5—ェチルー 4—フエ二ルー 1 H—イミダゾールー 1 —ィル）プロポキシ] - 6—ヒドロキシメチルァニリン 2 0 Omg ( 0. 5 7DIDIO1) をテトラヒドロフラン 1 Omlに溶解し、 n—ブチルイソシァネート 6 2mg( 0. 6 3 mmol)をテトラヒドロフラン 1 Omlに溶解したものを加え、得られた混合物を室温にて一夜攪拌した。

溶媒を減圧留去し、残渣を酢酸ェチルで再結晶し、標題化合物 9 Omgを得た。収率 3 5. 1 %。

•融点： 1 4 6 - 1 4 7て

• M/Z (M+ 1 ) ⁺ : 4 5 1

• ^-NMR (C D C 1 3 )

6 (ppm)= 0.88 (3H , t , J = 7Hz) 1.19 (3Η ， t) 1.22-1.48 (4H ， m) 2.30〜2.40 (2H ， m) 2.72 (2H , q , J = 7Hz) 3.11~3.20 (2H , m) 4.07 (2H , t ， J=6Hz) 4.20 (2H ， t ， J=6Hz) 4.42 (2H , s) , 6.09 (1H , brs) 6.43 (1H ， brs) 6.68-7.95 (911 , m) 実施例 1 0

N— （ 3—ヒドロキシブチル） — N' — [ 2— [3— （5—ェチルー 4―フエニル— 1 H —ィミダゾールー 1一ィル）プロボキシ] ― 6—メチルフヱニル] ゥレア

実施例 9と同様の方法で得た N— (3—ォキソプチル） — N' - [ 2— [ 3— (5—ェチル— 4—フエニル— 1 H—イミダゾール— 1—ィル）プロボキシ] — 6—メチルフエ二ル] ゥレア 3 5 Omg( 0. 6 Ommol)をメタノール 1 Oral に溶解し、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム 34 mg ( 0. 9 Oramol) を加え、得られた混合物を室温にて 2時間攪拌した。希塩酸で過剰の水素化ホウ素ナトリウムを分解 ·中和後、得られた混合物を酢酸ェチルで 2回抽出した。酢酸ェチル相は、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸ェチルを減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（溶媒：ジクロロメタン—メタノール）で精製後、酢酸ェチルで再結晶し、標題化合物 54mgを得た。収率 2 0. 1 %。

•融点： 1 20 - 1 22て

• M/Z (m + 1 ) ⁺ ： 4 5 1

• Ή -NMR (C D C 1 ₃)

δ (ppm) = l.13 (311 , d ， J = 7Hz) 1.22 (311 , t , 7Hz)

1.35〜し 55 (2H ， m) 2.18-2.30 (211 ， m) 2.28 (311 , s) 2.79 (2H , q , J=7Hz) 3.00-3.10 (1H , ra) 3.52-3.67 (1H ， m) 3.73-3.86 (lil , m)

3.90-4.00 (2H ， m) 4.11- 4.23 (2H , m) 5.61 (1H , brs) 6.16 (1H ， s) 6.67 (1H , d , J = 7Hz) 6.84 (1H ， d , J=7Hz) 7.08 (1H ， t , J = 7Hz) 7.22-7.78 (6H , m)

実施例 1 1

N—プチル— N' - [ 2— [ 3— ( 5—ェチル— 4—フエニル _ 1 H—イミダゾール— 1 —ィル）プロボキシ] — 5—ヒドロキシ— 6—メチルフエニル] ゥレア

実施例 9と同様の方法で得た N—プチルー N' — [ 2— [ 3— ( 5—ェチル— 4一フエ二ルー 1 H—イミダゾール— 1 —ィル）プロボキシ] ― 5—プチルカルバモイルォキシー

6—メチルフヱニル] ゥレア 4. 5g( 8. 2mmol) をエタノール 1 0 Oralに溶解し、水酸化カリウム 1. 4g( 2 4. 6nraol) を加えた。得られ.た混合物を 1時問還流し、氷冷下、希塩酸で中和し、酢酸ェチルで 2回抽出した。酢酸ェチル相は、水洗、無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、酢酸ェチルを減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 (霞：ジクロロメタン一メタノール）で精製後、酢酸ェチルで再結晶し、標題化合物 2. 9 gを得た。収率 78. 6%。

'融点： 1 88— 1 89て

• M/Z (m+ 1 ) ⁺ ： 4 5 1

δ (ppm) = 0.83 (311 , t , J = 7Hz) 1.16(3Η ， t ， J=7Hz)

1.20〜1.40 (4H , m) 1.93 (311 ， s) 2.01〜2.16 (211 , tn) 2.77(2H ， q , J = 7Hz) 2.99〜3.08 (2H ， m)

3.80 (2H , t , J = 6Hz) 4.10 (211 , ΐ ， J = 6Hz)

6.12〜6.20 (1H , m) 6.54 (1H , d , J=7Hz)

6.60 (1H ， d ， J=7H2) 7.11-7.60 (7H ， m) 8.80 (111 , s) 実施例 1 2

3 - ( 2ーブチルゥレイドー 3—メチルフエノキシ）プロピオン酸

N—ブチル— N' - (2—ヒドロキシ— 6—メチルフヱニル）ゥレア 2. 8 5g ( 1 2. 8 mmol) 及び水酸化カリウム 0. 73g ( 1 3. Ommol) を水 2. 5 mlに溶解し、それに 3—クロ口プロピオン酸 0. 7 0g ( 6. 5 mmol) を水 1. 5 mlに溶解してなる溶液と水酸化カリウム 0. 3 5g (6. 3 mmol ) を水 lmlに溶解してなる溶液を 70てで同時に滴下した。得られた混合物を 1 0分問拌後、希塩酸酸性とし、酢酸ェチルで 2回抽出した。酢酸ェチル相を炭酸水素ナトリウム水溶液で抽出し、それを静 Eし、分液した。水相を取り出し、希塩酸酸性とし、その酸性の水相を酢酸ェチルで 2回抽出した。酌酸ェチル相は、水洗、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、酢酸ェチルを減圧留去した。残渣を酢酸ェチルで再結晶し、標題化合物 1 20mgを得た。収率 3. 2%。

•融点： 1 64 - 1 6 5て

• M/Z (M+ 1 ) ⁺ ： 29 5

• ^!H-NMR (DM S O)

δ (ppm) = 0.88 (3Η , t ， J = 7Hz) 1.20〜し 40 (4H ， m) 2.10 (311 s)

2.68 (2H , t , J=6Hz) 2.96-3.08 (2H , m)

4.10 (211 , t , J = 6Hz) 6- 12-6.20 (111 , m)

6.75 (HI , d , J = 7Hz) 6.82 (111 ， d , J=7Hz) 7.00 (IH J=7Hz) 7.08 (IH , s)

Claims

請求の範囲

下記一般式（ I ) で示されるベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩

(式中、 R⁵ は低級アルキル基またはヒドロキシアルキル基、 R⁶ は水素原子または水酸基である。）で示される基、

R² は、水素原子、低級アルキル基、ヒドロキシアルキル基またはカルボキシアルキル基、 R³ 、 R⁴ は、水素原子または水酸基、 pは 1〜6の整数を示す。 ]

2. 一般式（ I ) 中の R ¹が式

N,

(式中、 R ⁵は低級アルキル基またはヒドロキシアルキル基、 R⁶は水素原子または水酸基である）で示される基である請求項 1記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容でさる。

3 . 請求項 1記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするコレステロール 0—ァシルトランスフェラーゼ阻害剤。

4 . 請求項 1記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とするコレステロール 0—ァシルトランスフ Xラーゼ阻害作用が有効な疾患の予防 ·治療剤。

5 . 請求項 1記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を有効成分とする動脈硬化症予防 ·治療剤。

6 . 予防または治療に有効な量の請求項 1記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩と、薬理学的に許容できる賦形剤とからなる医薬組成物。

7 . コレステロール 0—ァシルトランスフェラーゼ阻害作用が有効な疾患を治療するための医薬を作るという請求項 1記載のベンゼン誘導体または薬理学的に許容できる塩の用途。

8 . 動脈硬化症を治療するための医薬を作るという請求項 1記載のベンゼン誘導体または薬理学的に許容できる塩の用途。

9 . コレステロール 0—ァシルトランスフヱラ一ゼ阻害作用が有効な疾患にかかっている患者に、治療有効量の請求項 1記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を投与するという疾患の治療方法。

1 0 . 動脈硬化症の患者に、治療有効量の請求 5Ϊ 1記載のベンゼン誘導体またはその薬理学的に許容できる塩を投与するという疾患の治療方法。