WO1994000438A1 - Novel benzodiazepine derivative - Google Patents

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WO1994000438A1
WO1994000438A1 PCT/JP1993/000844 JP9300844W WO9400438A1 WO 1994000438 A1 WO1994000438 A1 WO 1994000438A1 JP 9300844 W JP9300844 W JP 9300844W WO 9400438 A1 WO9400438 A1 WO 9400438A1
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WO
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group
compound
dihydro
benzodiazepine
phenyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1993/000844
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English (en)
French (fr)
Inventor
Masato Satoh
Yoshinori Okamoto
Hiroyuki Koshio
Akito Nishida
Keiji Miyata
Mitsuaki Ohta
Hamish Ryder
David A. Kendrick
Graeme Semple
Michael Szelke
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd.
Ferring B.V.
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
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    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
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    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
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    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
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    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a medicament, particularly to a novel benzodiazepine derivative having a CCK-B receptor antagonistic action and a Z or gastrin receptor antagonistic action, or a pharmaceutically acceptable acid or base salt thereof.
  • the present inventors in the earlier application (W092 / 112446), disclosed a compound and a chemical structure described in Japanese Patent Application Laid-Open No. 'A novel benzodiazepine derivative having a markedly different effect and having a remarkably superior effect on drug efficacy was disclosed.
  • This compound is expected to have clinical efficacy because of its extremely high drug efficacy, but it has been known As with benzodiazepine-induced rest, absorption by oral administration was a concern.
  • the present inventors have further developed synthetic research, and have found a novel benzodiazepine derivative which can be expected to have excellent efficacy even in oral administration, and have completed the present invention.
  • the present invention provides a compound represented by the general formula (I):
  • R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl group or a hydroxyl group.
  • R 2 (a) phenyl substituted with at least one of the following substituents S: optionally substituted amino group, lower alkyl group, cyano group, nitro group, carboxyl group, lower alkoxycarbonyl group, Optionally substituted carbamoyl group or 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group; (b) pyridyl group; or (c) benzimidazolyl group.
  • R 3 a phenyl group or a pyridyl group.
  • R ′ is a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 is a lower alkyl-substituted phenyl group
  • R 3 is a pyridyl group.
  • the compound of the present invention is further described as follows.
  • the lower alkyl group is a linear or branched saturated hydrocarbon having 1 to 6 carbon atoms such as a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, Examples thereof include a butyl group, an isobutyl group, a pentyl group, a te1-t-pentyl group, and a hexyl group.
  • Substituents in a phenyl group substituted with at least one substituent include the following.
  • the optionally substituted amino group includes an unsubstituted amino group,
  • Amino groups substituted by one or two lower alkyl groups and / or lower acryl groups are exemplified.
  • the mono- or di-lower alkylamino group means an amino group having 1 or 2 alkyl having 1 to 6 carbon atoms, for example, methylamino.
  • No, ethylamino S, propylamino ;! Isopropyl amino group, butyl amino group, isobutyl amino group, tert-butyl amino group, pentyl amino group S, isopentyl amino group, tert-pentyl amino group, hexyl amino group, dimethyl amino group, dimethyl amino group, methyl ethyl amino group And the like.
  • the mono- or di-lower amino group means an amino group having 1 to 2 carbon atoms having 1 to 6 carbon atoms, such as a formylamino group, an acetylamino group, and a propionyl group.
  • Examples of the lower acetyl lower alkylamino group include a formylmethylamino group, an acetylmethylamino group, a propionylmethylamino group, a formylethylamino group, an acetylethylamino group, a propionylethylamino group, and the like. No.
  • Lower alkoxycarbonyl groups include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, Poxycarbonyl group, butoxycarbonyl group, isobutoxycarbonyl group, sec —butoxycarbonyl group, tert —butoxycarbonyl group, pentyloxycarbonyl group, isopentyloxycarbonyl group, neopentyloxycarbonyl group, tert— Examples include a pentyloxycarbonyl group, a hexyloxycarbonyl group, and an isohexyloxycarbonyl group.
  • the optionally substituted carbamoyl group is an unsubstituted levamoyl group or a levamoyl group substituted with a carboxy lower alkyl group (or a lower alkyl ester thereof).
  • the carbamoyl group substituted with a carboxy lower alkyl group (or a lower alkyl ester thereof) include, for example, carboxymethylcarbamoyl group, 1-carboxyethylcarbamoyl group, 2-carboxyethyl carbamoyl group, Carboxypropyl rubamoyl group, 2-carboxypropyl rubamoyl group, 3-carboxypropyl rubamoyl group, 2-carboxy-1-methylethylcarbamoyl group, 1-carboxy-1-methylethylcarbamoyl group, methoxycarbo N-methylcarbamoyl group, ethoxycarbonylmethylcarbamoyl group, propoxy
  • Examples of the ⁇ 3- to 7-membered nitrogen-containing heterocyclic group '' include, for example, an aziridinyl group, an azetidinyl group, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a hexahydrazevinyl group, a pyrrolidinyl group, an imidazolyl group, a virazolyl group, a biradizyl group; Examples include a pyridyl group, a birazinyl group, a pyrimidyl group, a triazinyl group, and a tetrazolyl group.
  • the compound of the present invention has an asymmetric carbon atom and exists in isomers (optical isomers, optically active isomers, racemates).
  • the compounds of the present invention include isolated or mixed forms of these isomers.
  • the compound of the present invention may be isolated as a hydrate, a solvate with a solvent such as ethanol, or a polymorph in some cases, and the present invention includes these.
  • the substrate of the present invention forms a salt with an acid or a base.
  • Salts with pharmaceutically acceptable acids include hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, nitrate,
  • Salts with pharmaceutically acceptable bases include salts with inorganic bases such as sodium salt, potassium salt, magnesium salt and calcium salt, and organic bases such as amino sugars such as dimethylamine, getylamine and glucamine. And salts thereof. Manufacturing method
  • the compound (I) of the present invention can be produced by applying various synthetic methods.
  • the typical production method is illustrated below.
  • R la represents a hydrogen atom or a lower alkyl group
  • R 2 and R 3 have the same meanings as above, R represents a lower alkyl group, a phenyl group, or a 4-nitrophenyl group, and X represents a halogen atom. Yes.
  • the compound (la) of the present invention is obtained by reacting an amide compound represented by the general formula (Ila) with a reaction corresponding amount of a halogenated carbonate represented by the general formula (m), and represented by the general formula (IVa). After the reaction is completed, the reaction can be obtained by reacting a corresponding amount of the amine compound represented by the general formula (V) (second step).
  • the carbonate halide represented by the general formula (II) include, for example, isobutyl carbonate chloride, methyl carbonate chloride, ethyl carbonate bromide, phenyl carbonate chloride, and 412 trophenyl carbonate chloride.
  • a base such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydroxide, hydroxylating water, triethylamine, N, N-dimethylaniline. May be advantageous.
  • the reaction solvent may be any inert solvent such as N, N-dimethylformamide, chloroform, benzene, toluene, xylene, dioxane, ether, tetrahydrofuran, chloroform, dichloromethane and dichloroethane. May be.
  • the reaction temperature is the general formula
  • the compound (I) of the present invention comprises an amide compound represented by the general formula ( ⁇ ) and an isocyanate compound obtained by a commercially available or an ffl time-prepared compound represented by the general formula (VI) in an amount corresponding to the reaction. Can be obtained by reacting
  • This reaction is carried out in an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, pyridine, benzene, toluene, dioxane, tetrahydrofuran, ether, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, n-hexane, etc.
  • an inert solvent such as N, N-dimethylformamide, pyridine, benzene, toluene, dioxane, tetrahydrofuran, ether, chloroform, dichloromethane, dichloroethane, n-hexane, etc.
  • Other production methods usually performed at room temperature or under heating with stirring
  • R 2 having a carbamoyl group may be prepared by amidating a corresponding compound having a carboxyl group by a conventional method.
  • the carboxylic acid compound is dissolved in an inert solvent such as benzene, chloroform, tetrahydrofuran or the like, and a corresponding amount of a halogen formate and a base are added to the solution.
  • an inert solvent such as benzene, chloroform, tetrahydrofuran or the like
  • a reaction-corresponding amount or an excess amount of an amine compound may be added, and the mixture may be stirred at room temperature to under heating.
  • the compound of the present invention thus produced is isolated as a free form or as a salt thereof, and purified.
  • Isolation and purification are performed by applying ordinary chemical operations such as extraction, concentration, evaporation, crystallization, filtration, recrystallization, and various types of mouth chromatography.
  • the racemic compound is optically resolved by subjecting an appropriate raw material compound to iT or by a general racemic resolution method, for example, leading to a diastereomer salt with a general optically active acid (tartaric acid, etc.). It can be led to stereochemically pure isomers by methods and the like.
  • the compound of the present invention has extremely excellent CCK-B receptor antagonistic action, gastrin receptive antagonistic action and gastric acid secretion inhibitory action.
  • the compound of the present invention is also characterized by showing a marked inhibitory effect on gastric acid secretion upon oral administration. The effects thereof will be described below together with the measurement method.
  • the maximum binding amount of the labeled ligand to receptivity was defined as 100%, and the K i (CCK-B) value was determined from the ligation line of the test drug; IC 5 of the compound of the present invention. Values ranged from 0.33 to 10 nM.
  • (i) Measuring method The rat was anesthetized with urethane (1.25 g / kg, intraperitoneal injection), a trachea was inserted into the trachea, the laparotomy was performed, and the stomach and duodenum were exposed. After ligation of the cardia, a polyethylene forceps was placed in the forestomach. Further, a small incision was made in the duodenum, and a polyethylene force wire was inserted into the stomach from the incision. The pylorus was ligated in order to secure the force neurons.
  • Physiological saline (adjusted to ⁇ . 0) was drained at a rate of 3 / niin from the forestomach to the pylorus.
  • Gastric acid secretion was measured by continuous titration of the perfusate with a pH-stat (manufactured by Tokyo Denki Kogyo Co., Ltd., UT-201). The continuous titration was performed by adjusting the end point of the titration to pH 7.0 and dropping a 25 mM sodium hydroxide solution. The result is gastric acid analysis every 10 minutes / ⁇ ⁇ ( ⁇ 10 minutes). Penyu gastrin (15 g ZkgZ hours) was administered intravenously.
  • the test drug was administered intravenously, and gastric acid secretion was measured.
  • the maximum value after pentagastrin injection was set to 100%, and the gastric acid secretion inhibition rate was calculated from the gastric acid secretion amount after administration of the test drug.
  • the rats were Wistar rats and SD rats. The two types of animals were ffl. Here, specific examples of SD rats are shown below.
  • the compound of the present invention exhibits a gastric acid secretion inhibitory effect of 9 to 89% at a dose of 0.1 ytmo £ Zkg.
  • test drug was orally administered 3 hours after the start of the continuous infusion of pentagastrin, and the effect of the drug was determined by determining the inhibition rate on gastric acid secretion every 15 minutes.
  • the compound of the present invention has an inhibitory effect on JCK-1-13 receptor!] 1 and penguin gastrin-stimulated gastric acid secretion. It is useful for the treatment and prevention of diseases associated with the Trin receptor.
  • diseases include gastric ulcer, duodenal ulcer, gastritis, reflux Gastrointestinal disorders such as esophagitis, Zollinger-Bllison syndrome, gastrin sensitivity II, and disorders of the central nervous system such as appetite regulation disorders, pain and anxiety.
  • compositions containing one or more of compound (I), a pharmacologically acceptable salt thereof, or a hydrate thereof as an active ingredient may be used as a carrier or excipient usually used for production. It is prepared using other additives.
  • the carrier and excipient of ffl may be solid or liquid, such as lactose, magnesium stearate, starch, talc, gelatin, agar, pectin, gum arabic, olive oil, sesame oil, cocoa butter, Examples include ethylene glycol and other commonly used products.
  • the drug can be administered orally via tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, or parenteral injections such as intravenous or intramuscular injections, suppositories, transdermal agents, transmucosal agents, etc. And may be performed systemically or locally.
  • Dosage varies depending on age, weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, etc. ⁇ Normally, 0 per day per adult per day! ⁇ 100 mg, preferably in the range of 1-5 mg, administered orally in one to several doses daily, or 0.05 mg to 5 O mg per adult per day The dose may be intravenously administered once to several times a day, or may be continuously administered intravenously for 1 EI to 24 hours. Of course, as described above, since the dose varies under various conditions, a dose smaller than the above dose range may be sufficient.
  • composition 2 Omg tablet 4
  • Omg tablet Compound of the example 2 Omg 4 Omg lactose 7 3.4 8 0 Constarch 1 8 2 0 Hydroxypropyl cellulose 4 5 Carboxymethylcellulose calcium 4 4.2
  • the compound of the example (100 g), lactose (366 g) and constarch (90 g) were uniformly mixed using a fluidized-granulation coating device (Okawara Seisakusho). This was sprayed with 200 g of a 10% hydroxypropylcellulose solution and granulated. After drying, pass through a 20-mesh sieve, add 20 g of calcium ruboxymethylcellulose and 3 g of magnesium stearate, and use a flat-tablet tableting machine (manufactured by Hata Iron Works) to obtain 7 mm X 8. Tablets of 12 Omg per tablet were made using 4R mortars.
  • the compound of the example (140 g), lactose (280 g) and constarch (70 g) were uniformly mixed using a fluidized-granulation coating device (Okawara Seisakusho). This was sprayed with 175 g of a 10% hydroxypropylcellulose solution and granulated. After drying, the mixture is passed through a 20-mesh sieve. To this, 147 g of calcium ruboxymethylcellulose and 2.8 g of magnesium stearate are added, and the mixture is mixed with a rotary tableting machine (manufactured by Hata Iron Works). Compensation X9R IUI : was used to make 150 mg tablets per tablet.
  • MP, MS and NMR indicate the melting point, the mass fraction Xin value and the magnetic resonance spectrum, respectively.
  • the residue obtained by distilling off the solvent is pulverized from a mixture of ethyl acetate and n-hexane, and contains a small amount of raw materials.
  • 1,3-Dihydro-1- (2'-methylthiophenacyl) -13-oxymidide 12.33 g of —5-phenyl-2 II-1,4-benzodiazepin-12-one were obtained. A part of this was subjected to silica gel column chromatography, and the elution fraction of the ethyl acetate-n-hexane (1: 1) mixture was recrystallized from the ethyl acetate-n-hexane mixture to obtain a pure sample. .
  • reaction solution was adjusted to pH 9 with 1N aqueous sodium hydroxide solution, extracted twice with ethyl acetate, washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. . The residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted with ethyl acetate.
  • step (c) To a mixture of 89 mg of compound (b) —A obtained in step (b) above and 0.5 mf of dichloromethane, was added a mixture of 25 mg of phenylisothiomethane and 0.5 m of dichloromethane. The mixture was added dropwise and stirred at room temperature for 15 hours. The residue was added to n-hexane, the precipitated crystals were collected by filtration, and the resulting crystals were collected to give a solution of 1-[[1- [2,3-dihydro-1-1- (4'-methylphenena).
  • the solvent of the reaction solution was distilled off, and the residue was dissolved in 5 m of N, N-dimethylformamide, and 17-Omg of 3-aminobenzoic acid was added to the triethylamine.
  • 3-Amino-1,3-dihydro-1-1 (2'-methylphenacyl) -1-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepine-12-one mandelate 150 mg of dichloromethane, 0.25N hydroxylated Toluene 5 / ⁇ solution of free amine obtained by treatment with an aqueous sodium solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes.
  • Example 6 The compound of Example 6 was obtained in the same manner as in Example 3 except that toluene-N, N-dimethylformamide was used instead of benzene described in Example 3.
  • Example 7 A compound of Example 7 was obtained in the same manner as in Example 3 except that toluene was used instead of benzene described in Example 3 for fll.
  • Example 8 A compound of Example 8 was obtained in the same manner as in Example 3 except that toluene was used instead of benzene described in Example 3.
  • Methyl benzoate (compound of Example 8) 1.0 7 g of methanol 32 was added to 1N aqueous sodium hydroxide solution 5.7, and the mixture was added at 50 ° C for 6 hours and then at room temperature. For 18 hours.
  • Example 13 The following compound of Example 13 was obtained in the same manner as in Example 3 except that toluene-N, N-dimethylformamide was used instead of benzene described in Example 3.
  • Example 14 The following compounds of Example 14 were obtained in the same manner as in Example 3 except that toluene was used instead of benzene described in Example 3.
  • Example 1G The following compound of Example 1G was obtained in the same manner as in Example 3 except that toluene-N, .N-dimethylformamide was used instead of benzene described in Example 3.
  • Example 1 The following compound of Example 1 was obtained in the same manner as in Example 3 except that toluene was used instead of benzene described in Example 3.
  • Example 18 A compound of Example 18 below was obtained in the same manner as in Example 3 except that toluene was used instead of benzene described in Example 3.
  • Example 21 A compound of Example 21 was obtained in the same manner as in Example 3 except that toluene was used instead of benzene.
  • Example 22 The compound of Example 22 was obtained in the same manner as in Example 3, except that toluene-N, N-dimethylformamide was used instead of benzene.
  • Example 25 The following compound of Example 25 was obtained in the same manner as in Example 3 except that toluene was used instead of benzene.
  • the extract was washed with 25 mi of toluene, the extract was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the filtrate c was heated under reflux for 45 minutes, cooled and then added with toluene to adjust the total volume to 3. It contains the equivalent of 4.75 mg of 3-getylaminophenyl isocyanate per 1.
  • the precipitated crystals are collected by filtration, washed with toluene, and treated with (+) — 1— (3-ethylpyraminophenyl) 1-3— [2,3-dihydro-1- 1 — (′-methylphenacyl) 1-2 —Oxo-5-feneru 111-1, 4,1-benzodiazepine-13-yl] Urea was obtained in an amount of 204 mg.
  • 2-Methyl benzyloxybenzoate (19.1 g, 79 mmol) is taken up in dioxane Z water, and treated with lithium hydroxide monohydrate (5.0 g, i. 5 equivalents) at room temperature for 18 hours. did. The mixture was concentrated. Partitioned between ethyl acetate and hydrochloric acid. The organic layer was washed with brine, filtered and evaporated to give 2-benzyloxybenzoic acid as a colorless oil (18.3 g. 100%) o
  • the residual tota is purified by flash chromatography (salt liquid 4096 ethyl acetate-hexane) on a silica gel, and is purified by 3-benzene xylon ribonylaminol 1 — (2'-benzyldiquinenacil) — 1, 3—Jihi draw 5—Feniru 2 H—1,4 Benzodiazepine—2—one (33 Omg, 68%).

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Description

明 新規べンゾジァゼピン誘導体 技術分野
本発明は、 医薬殊に C C K一 B受容体拮抗作用及び Z又はガス卜 リン受容体拮抗作用を有する新規べンゾジァゼピン誘導体又はその 製薬的に許容される酸もしくは塩基の塩に関する。
糸田
背景技術
従来、 ベンゾジァゼピン誘導体に関しては、 ベンゾジァゼピン受 容体に作用する中枢神経作用薬 （向精神薬） を開発することを目的 として数多くの合成研究が行われている。 最近になり、 一部のベン ゾジァゼピン誘導体が C C K— A (コレシストキニン一 A ) 受容体 拮抗作用及び C C K一 B (コレシストキニン一 B ) 受容体拮抗作用 を示すことが報告されている。
また、 C C K— B受容体拮抗作用の強い化合物がペン夕ガストリ ン刺激による胃酸分泌を抑制することが報告されている （Eur. J. Pharmacol. , 162, 273-280, 1989)。 発明の開示
本発明者等は、 先の出願 （W 0 9 2 / 1 1 2 4 6 ) において、 従 来知られていた特開昭 6 3 - 2 3 8 0 6 9号公報記載の化合物と化 学構造'上明確に異なり、 薬効においては顕著に優れた効果を有する 新規べンゾジァゼピン誘導体を開示した。 当該化合物は薬効が極め て優れているため臨床効果が期待されているが、 従来知られている ベンゾジァゼピン誘導休と同じく経口投与における吸収が懸案とな つていた。
本発明者等は上記の課題を鑑み更に合成研究を発展させ、 経口投 与においても優れた効力の期待できる新規べンゾジァゼピン誘導 ί本 を見い出し、 本発明を完成した。
即ち、 本発明は、 一般式 （ I )
Figure imgf000004_0001
(式中の記号は次の意味を示す。
R 1 ：水素原子、 低級アルキル基又は水酸基。
R 2 ： (a)少なく とも 1つの下記置換基で置換されたフ ニル S： 置換されていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、 シァノ基、 二卜 口基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカルボニル基、 置換されて いてもよい力ルバモイル基又は 3乃至 7員含窒素複素璟基；（b)ピリ ジル基 ；或いは (c)ベンズィ ミダゾリル基。
R 3 ： フヱニル基又はピリジル基。 但し、 R ' が水素原子又は低 級アルキル基であり、 そして R 2 が低級アルキル置換フヱニル基で あるとき、 R 3 はピリジル基である。 ) で示される新規ベンゾジァ ゼピン誘導体又はその塩に関する。
本発明化合物をさらに説明すると次の通りである。 低級アルキル 基としては、 炭素数 1乃至 6個の直鎖又は分枝鎖の飽和炭化水素 ¾ であり、 例えばメチル基、 ェチル基'、 プロピル基、 イソプロビル基、 ブチル基、 イソブチル基、 ペンチル基、 t e 1- t —ペンチル基、 へ キシル基等が挙げられる。
少なくとも一つの置換基で置換されたフ; nニル基中の置換基 としては以下のもの力挙げられる。
置換されていてもよいアミノ基としては、 未置換のアミノ基、
1乃至 2個の低級アルキル基および/または低級ァシル基によ つて置換されたァミノ基が挙げられる。
上記置換されていてもよいアミ ノ基中、 モノ —もしくはジ—低級 アルキルアミ ノ基としては、 炭素数 1乃至 6個を有するアルキル』 を 1乃至 2個有するァミ ノ基を意味し、 例えばメチルアミ ノ 、 ェ チルァ ミ ノ S、 プロピルァ ミ ノ；！、 イソプロビルァ ミ ノ基、 プチル アミノ基、 イソプチルァミ ノ基、 t e r t —プチルァミ ノ基、 ペン チルァミ ノ S、 イソペンチルァミ ノ基、 t e r t—ペンチルァミ ノ ¾、 へキシルァミ ノ基、 ジメチルァミ ノ基、 ジェチルァミ ノ基、 ェ チルメチルアミ ノ基等が挙げられる。
また、 モノ—もしく はジー低級ァシルァミ ノ基としては、 炭素数 1乃至 6個を有するァシル基を 1乃至 2個を有するァ ミ ノ ¾を意 し、 例えばホルミルアミ ノ基、 ァセチルァミ ノ基、 プロピオニルァ ミ ノ基、 プチリルァミ ノ基、 イソプチリルァミ ノ基、 バレリルァミ ノ基、 イソバレリルアミ ノ基、 ビバロイルァミ ノ -基、 ペン夕ノィル ァ ミ ノ；！、 ジホルミルア ミ ノ基、 ジァセチルァ ミ ノ基、 ジプ ピオ ニルァミ ノ基が挙げられる。
低級ァシル低級アルキルァミ ノ基としては、 例えばホルミ ルメチ ルァミ ノ基、 ァセチルメチルァミ ノ基、 プロピオニルメチルァ ミ ノ 基、 ホルミルェチルァミ ノ基、 ァセチルェチルァ ミ ノ基、 プロピオ ニルェチルァミ ノ基等が挙げられる。
低級アルコキシカルボニル基としては、 例えばメ 卜キシ力ルボニ ル甚、 エトキシカルボニル基、 プロポキシカルボニル基、 イソプロ ポキシカルポニル基、 ブトキシカルボニル基、 ィソブトキシカルボ ニル基、 s e c —ブトキシカルボニル基、 t e r t —ブトキシカル ボニル基、 ペンチルォキシカルボニル基、 イソペンチルォキシカル ボニル基、 ネオペンチルォキシカルボニル基、 t e r t—ペンチル ォキシカルボニル基、 へキシルォキシカルボニル基、 イソへキシル ォキシカルボ二ル基等が挙げられる。
置換されていてもよい力ルバモイル基としては、 未置換の力ルバ モイル基または力ルボキシ低級アルキル基 （又はその低級アルキル エステル体） で置換された力ルバモイル基である。 ここにカルボキ シ低級アルキル基 （又はその低級アルキルエステル体） で置換され た力ルバモイル基としては、 例えばカルボキシメチルカルバモイル 基、 1 —カルボキシェチルカルバモイル基、 2—カルボキシェチル 力ルバモイル基、 1 一カルボキシプロピル力ルバモイル基、 2—力 ルボキシプロピル力ルバモイル基、 3—カルボキシプロピル力ルバ モイル基、 2—カルボキシ— 1ーメチルェチルカルバモイル基、 1 一カルボキシー 1—メチルェチルカルバモイル基、 メ トキシカルボ ニルメチルカルバモイル基、 ェトキシカルボニルメチルカルバモイ ル基、 プロポキシカルボ二ルメチルカルバモイル基、 イソプロポキ シカルボニルメチルカルバモイル基、 ブトキシカルボニルメチルカ ルバモイル基、 1; e r t—ブトキシカルボ二ルメチルカルバモイル 基等が挙げられる。
「 3乃至 7員含窒素複素環基」 としては、 例えばアジリジニル基、 ァゼチジニル基、 ピロリジニル基、 ピペリジニル基、 へキサヒ ドロ ァゼビニル基、 ピロリジニル基、 ィミダゾリル基、 ビラゾリル基、 ビぺラジ二ル; i、 ピリジル基、 ビラジニル基、 ピリ ミ ジル¾、 卜リ ァジニル基、 テ卜ラゾリル基等が挙げられる。 · 本発明化合物は不整炭素原子を有しており、 異性体 （光学異性休、 光学活性体、 ラセミ体） が存在する。
従って本発明化合物には、 これら異性体の単離されたものあるい は混台物が含まれる。
また、 本発明化合物は、 水和物、 エタノール等の溶媒との溶媒和 物、 結晶多形として単離される場合もあり、 本発明にはこれらのも のが含まれる。
本発明化台物は酸又は塩基と塩を形成する。 製薬的に許容される 酸との塩としては塩酸塩、 臭化水素酸塩、 ヨウ化水素酸塩、 硝酸塩、
10 硫酸塩、 リン酸塩等の鉱酸塩ゃギ酸塩、 酢酸塩、 プロピオン酸塩、 シユウ酸塩、 マロン酸塩、 コハク酸塩、 フマール酸塩、 乳酸塩、 リ ンゴ酸塩、 クェン酸塩、 酒石酸塩、 炭酸塩、 ピク リ ン酸塩、 メタン スルホン酸塩、 エタンスルホン酸塩、 グルタ ミ ン酸塩等の有機酸と の酸付加塩が挙げられる。 製薬的に許容される塩基との塩としては、 ナトリウム塩、 カリウム塩、 マグネシウム塩、 カルシウム塩等の無 機塩基との塩ゃジメチルァミ ン、 ジェチルァミ ン又はグルカミ ンな どのアミ ノ糖等の有機塩基との塩が挙げられる。 製造法
20 本発明化合物 （ I ) は、 種々の合成法を適用して製造することが できる。 以下にその代表的な製造法を例示する。 第一製法
Figure imgf000008_0001
(l a) (式中、 Rlaは水素原子又は低級アルキル基を意味し、 R2 及び R3 は前記の意味を示し、 Rは低級アルキル基、 フヱニル基、 4— ニトロフエニル基を、 Xはハロゲン原子を意味する。 ）
本発明化合物 （l a) は一般式 （Il a) で示されるァミ ン化合物 に、 その反応対応量の一般式 （m)で示される炭酸ハロゲン化台物 を反応させ一般式 （IVa) で示される力ルバミ ン酸エステルとした のち （第 1工程） 、 更に反応対応量の一般式 （V) で示されるアミ ン化合物を反応させること （第 2工程） によって得ることができる。 一般式 （ΠΙ) で示される炭酸ハロゲン化物としては、 例えばイソ ブチル炭酸クロライ ド、 メチル炭酸クロライ ド、 ェチル炭酸ブロマ イ ド、 フヱニル炭酸クロライ ド、 4一二トロフヱニル炭酸クロライ ド等である。 また、 反応を促進させるために炭酸カリウム、 炭酸ナ 卜 リゥム、 水酸化ナト リウム、 水酸化力リ ゥム、 卜 リェチルァミ ン、 N, N—ジメチルァニリンの如き塩基の存在下に反応を行うのが有 利な場合がある。
反応溶媒としては、 N, N—ジメチルホルムアミ ド、 クロ口ホル ム、 ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 ジォキサン、 エーテル、 テ 卜 ラヒ ドロフラン、 クロ口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロエタン 等の不活性溶媒であればいずれでもよい。 反応温度は、 一般式
(H a) で示されるァミノ化合物と一般式 （ΙΠ) で示される炭酸ハ ロゲン化台物との反応においては冷却下乃至室温下に、 また、 ここ で得られた一般式 （IVa) で示される力ルバミ ン酸エステルと一般 式 （V) で示されるアミ ン化合物との反応においては室温下乃至加 熱下に設定される。 第二製法
Figure imgf000010_0001
( I )
(式中、 R' , R2 及び R3 は前記の意味を示す。 ）
本発明化合物 （ I ) は、 一般式 （Π) で示されるァミ ン化合物と、 その反応対応量の一般式 （VI) で示される市販の、 あるいは ffl時調 製により得られるイソシアナ一卜化合物とを反応させることにより 得ることができる。
この反応は、 N， N—ジメチルホルムアミ ド、 ピリジン、 ベンゼ ン、 トルエン、 ジォキサン、 テ卜ラヒ ドロフラン、 エーテル、 クロ 口ホルム、 ジクロロメタン、 ジクロロェタン、 n—へキサン等の反 応に不活性な溶媒中、 撹袢しながら通常室温乃至加熱下で行われる その他の製造法
目的化合物を製造するためのその他の方法として一般式 （ T ) に おける置換基を相互に変換する次の方法がある。
1 ： 本発明化合物のうち R2 にカルボキシル ¾を有しているものは 対応する低級アルキルエステル化合物をメ夕ノール、 ェタノール、 ジクロロメ夕ン等の溶媒中に溶解させ、 この溶液に水酸化ナ卜リゥ ムゃ水酸化力リゥム等の塩基性水溶液を加え、 室温乃至加温下で搅 -したのちにこの反応液に塩酸、 硫酸などの酸性水溶液を加えるこ とにより、 製造することができる。
2 ：本発明化合物 R 2 に力ルバモイル基を有しているものは、 対応 するカルボキシル基を有する化合物を常法によりァミ ド化すればよ い。 このアミ ド化はカルボン酸化合物をベンゼン、 クロ口ホルム、 テ卜ラヒ ドロフラン等の不活性溶媒中に溶解させ、 この溶液に反応 対応量のハロゲンぎ酸エステルおよび塩基を加え、 混合酸無水物に 導いた後、 反応対応量または過剰量のアミ ン化合物を加え、 室温下 乃至加温下で撹拌すればよい。
3 ：本発明化合物 R 2 にアミノ基を有しているものは、 対応するァ シルァミノ化合物を加水分解すればよい。 この加水分解はアミ ド化 台物をァセ 卜ン、 ベンゼン、 クロロホルム、 テ 卜ラヒ ドロフラン等 不活性溶媒中に懸濁させ、 この懸濁液に反応対応量の塩酸、 硫酸、 硝酸等の酸を加え室温下乃至加温下で撹拌すればよい。
このようにして製造された本発明化合物は、 遊離のままあるいは その塩として単離され、 精製される。
単離、 精製は抽出、 濃縮、 留去、 結晶化、 濾過、 再結晶、 各種ク 口マトグラフィ一等の通常の化学操作を適用して行われる。
また、 ラセミ化合物は適当な原料化合物を iT 、ることにより、 あ るいは一般的なラセミ分割法、 例えば、 一般的な光学活性酸 （酒石 酸等） とのジァステレオマー塩に導き、 光学分割する方法などによ つて立体化学的に純粋な異性体に導く ことができる。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は極めて優れた C C K - B受容体拮抗作兩、 ガス 卜リ ン受容休拮抗作 及び胃酸分泌抑制作用を有する。 本発明化合 物はまた経口投与で顕著な胃酸分泌抑制作用を示すことを特徴とす る。 以下にそれらの作用を測定方法と共に示す。
(l)C CK— B受容体に対する結合作用 ：
測定法
S Dラッ ト約 1 0 0匹を無麻酔下で断頭後、 速やかに全脳を摘出 した。 この全脳を 1 0倍量の 0· 3 2 Mショ糖水溶液でテフ口ンガラ スホ乇ジナイザーを用いてホモジナイズした。 ホモジネートを冷却 遠心機により、 9 0 0 G、 1 0分間遠心分離し、 その上清をさらに 11， 5 0 0 G、 1 5分間遠心分離した。 得られた沈渣を 0.0 8 % Triton X- 100、 5 0 rnM Tris-IICl 緩衝液 (pH 7. 4 ) に懸濁した。 この懸濁液を 3 0分間放置後、 再び 11, 5 0 0 G、 1 5分間の遠心 分離を行い、 その沈渣を 5 mMおよび 5 0 mM Tris-HCl 緩衝液を fi]いて遠心分離操作により 2回ずつ洗浄した。 この沈濟を 5 0 m M Tris-IICl 緩衝液に懸濁し、 一 8 0 °Cに凍結保存したものを膜標品 とした。
膜標品を室温融解後、 1 0 mM H E P E S緩衝液 （ 1 3 0 mM NaCl、 5 mM MgCl2 - 1 mM EGTA、 0.2 5 mg/v bacitracin. pH 6. 5 ) で希釈し、 [125 I ] B H · C C K - 8存在下に、 2 5 で 1 2 0分間インキュベート後、 吸引濾過により BZF分離を行った。 非特異的結合は i Mの C C K一 8存在下で決定した。 受容休に結 合した標識リガンドの量は 7—カウンタ一で計測した。 標識リガン ドの受容休への最大結合量を 1 0 0 %とし、 被験薬の結台 l;Jl害 llll線 より K i (C CK一 B) 値を求めた。 本発明化合物の I C 5。値は 0. 0 3〜 1 0 n Mであつた。
以下に具体例を示す。
Figure imgf000013_0001
(2) ペン夕ガストリ ン剌激による胃酸分泌抑制作用
(a) ラッ 卜静脈内投与における抑制効果
( i ) 測定法： ウレタン （ 1. 2 5 g /kg腹腔内投与） により麻酔 したラッ 卜の気管に力ニューレを挿入後開腹し、 胃 ·十二指腸部を 露出した。 噴門部結紮後、 前胃部にポリエチレン性力ニューレを装 置した。 さらに、 十二指腸に小切開を施し、 切開部より胃内方向に ポリエチレン製力ニューレを挿入した。 力ニューレを固定するため に幽門部を結紮した。
生理食塩水 （ρΙΠ. 0に調整） を 3 /niin の速度で、 前胃部から 幽門部方向へ溜流した。 灌流液を pH -スタツ 卜 （東亚電波工業製、 Λ U T - 2 0 1 ) で連続滴定することにより胃酸分泌を測定した。 連続滴定は、 滴定終点を pH 7. 0とし、 2 5 m M水酸化ナトリゥム 液を滴下することにより行った。 結果は 1 0分毎の胃酸分析 /ζ Ε(ιΖ 1 0分） として求めた。 ペン夕ガストリン （ 1 5 g ZkgZ時間） を静脈内投与した。 ペンタガストリ ン注入後酸分泌は亢進し、 注入 後 6 0分で最大値に達し安定する。 その後、 被検薬を静脈内投与し、 胃酸分泌を測定した。 ペンタガス卜リ ン注入後の最大値を 1 0 0 % とし、 被検薬投与後の胃酸分泌量から、 胃酸分泌抑制率を算出した c 本試験においてラッ トはウィスター系ラッ 卜、 S D系ラッ 卜の 2種 の動物を fflいたが、 ここでは S D系ラッ 卜の具体例を以下に示す。 本発明化合物は 0. 1 yt mo £ Zkg投与において 9〜 8 9 %の胃酸分 泌抑制効果を示す。
以下に具体例を示す。
Figure imgf000014_0001
( ii ) 測定法：一晩絶食した雄性ビーグル犬 （7— 1 2 kg) を使 用し、 G O F麻醉下開腹した。 胃体部を大弯と並行して切断後、 縫 台閉鎖した小胃内に金属性ポーチを留置し、 lleidenhalnポ一チ犬を 作成した。 術後 2ヶ月以上経過し、 健康状態の良好な犬を実験に供 した。 それぞれのポーチ犬は 1週間間隔で使用した。
1 8時間絶食した 1群 3〜 5匹の Heidenhalnポーチ犬にペン夕ガ ストリ ン （ 8 // g Zkg/hr) を持続注入し、 ポーチから自然に落下 する胃液を 1 5分毎に採取した。 胃液中の酸濃度は自動滴定装置
(comtite-7 、 平沼産業） を用いて pH 7. 0までの滴定に要する 0. 05 N NaOllの量から計算し、 胃液量との積を酸排出量とした。
ペンタガストリ ンの持続注入開始 3時間後に被検薬物を経口投与 し、 1 5分毎の胃酸分泌に対する抑制率を求めることにより薬物の 効果を判定した。
Figure imgf000015_0001
以上の実験より、 本発明の化合物は、 じじ1く- 13受容体拮抗作!]1 及びペン夕ガス卜リ ン刺激胃酸分泌抑制作用を有していることから、 C C K - β受容体及びガス卜リ ン受容体が関与する疾患の治療及び 予防に有用である。
かかる疾患の'例としては、 胃潰瘍、 十二指腸潰瘍、 胃炎、 逆流性 食道炎、 Zoll inger- Bllison 症候群、 ガス卜リン感受性腌等の消化 器系疾患や、 食欲調節系の障害、 痛み、 不安等の中枢神経系の障害 等が挙げられる。
化合物 （ I ) 、 その薬理学的に許容される塩、 又はその水和物の 1種又は 2種以上を有効成分として含有する医薬組成物は、 通常製 剂化に用いられる担体ゃ賦形剤、 その他の添加剤を用いて調製され る。 製剤 fflの担体ゃ賦形剤としては、 固体又は液体いずれでも良く、 たとえば乳糖、 ステアリン酸マグネシウム、 スターチ、 タルク、 ゼ ラチン、 寒天、 ぺクチン、 アラビアゴム、 オリ一ブ油、 ゴマ油、 力 カオバター、 エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられ
^> o
投与は錠剤、 丸剤、 カプセル剤、 顆粒剤、 散剤、 液剤等による経 口投与、 あるいは静注、 筋注等の注射剤、 坐剤、 経皮剤、 経粘膜剤 等による非経口投与のいずれの形態でもよく、 また全身的あるいは 局所的に行われる。
投与量は年齢、 体重、 症状、 治療効果、 投与方法、 処理時間等に より異なる力^ 通常成人 1人当り、 1 日につき 0. ；！〜 1 0 0 mg、 好 ましくは 1〜 5 O mgの範囲で 1日 1回から数回に分け経口投与され るかまたは成人 1人当たり、 1 日につき 0. 0 5 mg〜 5 O mgの範囲で、 1 日 1回から数回に分け静脈内投与されるか、 または、 1 EI 1時間 〜 2 4時間の範囲で静脈内持続投与される。 もちろん前記したよう に、 投与量は種々の条件で変動するので、 上記投与量範囲より少な い量で十分な場合もある。 発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物を用いた製剤の調製例を以下に説明する。 調製例 （錠剤）
組 成 2 Omg錠 4 Omg錠 実施例の化合物 2 Omg 4 Omg 乳 糖 7 3. 4 8 0 コンスターチ 1 8 2 0 ヒ ドロキシプロピルセルロース 4 5 カルボキシメチルセルロースカルシウム 4 4. 2 ステアリ ン酸マグネシゥム 0. 6 0. 8 合 計 1 2 Omg 1 5 Omg
2 Omg錠の調製法
実施例の化合物 1 0 0 g、 乳糖 3 6 7 g、 コンスターチ 9 0 gを 流動造粒コ一ティ ング装置 （大川原製作所製） を使用して均一に混 合した。 これに 1 0 %ヒ ドロキシプロピルセルロース溶液 2 0 0 g を噴霧して造粒した。 乾燥後、 2 0メッシュの篩を通し、 これに力 ルボキシメチルセルロースカルシウム 2 0 g、 ステアリン酸マグネ シゥム 3 gを加え、 口一タリ一打錠機 （畑鉄工所製） で 7 mm X 8. 4 Rの臼打'を使用して 1錠当り 1 2 Omgの錠剤とした。
4 Omg錠の調製法
実施例の化合物 1 4 0 g、 乳糖 2 8 0 g、 コンスターチ 7 0 gを 流動造粒コーティ ング装置 （大川原製作所製） を使用して均一に混 合した。 これに 1 0 %ヒ ドロキシプロピルセルロース溶液 1 7 5 g を噴霧して造粒した。 乾燥後、 2 0メ ッシュの篩を通し、 これに力 ルボキシメチルセルロースカルシウム 1 4 7 g、 ステアリ ン酸マグ ネシゥム 2. 8 gを加え、 ロータリー打錠機 （畑鉄工所製） で 7· 5酬 X 9 Rの I UI:を使用して 1錠当り 1 5 0 mgの錠剤とした。
次に実施例を挙げて、 本発明をさらに詳細に説明する。 なお、 卖 施例で使用する原料化合物のうち、 新規なものについては参考例ま たは実施例中で製造例を示す。
以下、 MP, M S及び N MRはそれぞれ融点、 質量分忻値及び該 磁気共鳴スぺク トルを示す。
参考例 1 (実施例 4 , 5 , 7 , 8, 1 6および 1 8の原料化合物）
Figure imgf000018_0001
(a) 1， 3—ジヒ ドロ一 5—フエ二ルー 2 H— 1， 4—ベンゾジ ァゼビン— 2—オン 1 2. 1 2 g、 2—プロモー 2' —メチルァセ 卜 フエノ ン 1 6. 4 0 g、 ト リカプリルメチルアンモニゥムクロリ ド 0.2 7 g . トルエン 1 8 0m£の混液に、 氷冷下、 水酸化ナトリウム 29. 5 5 g及び水 6 0m£の混液を加え、 室温で 1. 5時間撹 ftした。 有機層を分取し、 水層をトルエン 4 5 0; ^で拙出した。 ^機層を台 わせ、 水 1 5 で 4回、 飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸マグネ シゥムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣をシリ力ゲル力ラムクロマ卜グラフ ィ 一に付し、 酢酸ェチル— n—へキサン （ 3 ： 2〜1 ： 1 ) 混液の 溶出区分を酢酸ェチル— n—へキサン混液より再結晶して、 1 , 3 ージヒ ドロー 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 5—フヱニルー 2 II一 1, 一ペンゾジァゼピン一 2—オンを 14.7 8 g得た。
MP 1 1 9〜 1 2 1 °C
MS E I (m/z) : 3 6 8 (M+ )
N R (CDC 1 , TMS内部標準）
(5 : 2.4 6 ( 3 H, s) ， 3.9 3 ( 1 H, d) ,
4.8 7 ( 1 H , d) , 5.1 4 ( 2 H， d ) ,
7.0 5〜7· 7 5 ( 1 3 H, m)
(b) 上記で得られた化合物 14.7 0 g、 トルエン 2 0 5 mの混液 に一 2 0 °Cで力リウム t e r t—ブトキシド 11.1 9 gを加え 2 0 分間撹 Jt-した。 亜硝酸ィソァミル 7.0 1 gを 1 0分間で滴下し、 一 2 0〜一 1 5 Cで 1.5時間撹拌した。 反応液を氷水 4 1 0 g、 酢酸 2 0 mU、 酢酸ェチル 4 1 0 の混液に注ぎ 1時間撹拌後分取し、 水 層を酢酸ェチル 2 0 0 で抽出した。 有機層を合わせ、 水、 飽和食 塩水で順次洗净し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。
溶媒を留去して得られた残渣を酢酸ェチルー n—へキサン混液よ り粉末化し、 少量の原料を含む 1， 3—ジヒ ドロ— 1— ( 2 ' —メ チルフエナシル） 一 3—ォキシィ ミ ド— 5—フエニル— 2 II— 1， 4一べンゾジァゼピン一 2—オンを 12.3 3 g得た。 この一部をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルー n—へキ サン （ 1 ： 1) 混液の溶出区分を酢酸ェチルー n—へキサン混液よ り再結晶して純粋な標品を得た。
MP 2 2 2〜2 2 7 °C
元素分析値 （C24H,9N3 03 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 72.5 3 4.8 2 10.5 7 実験値 72.3 7 4. 9 1 1 0.3 2
MS E I (m/ z ) : 3 9 7 (M+ )
N R (DM S O, TMS内部標準）
(5 ： 2. 3 3 (311, s ) ， 5.3 5 (211, s ) ,
7. 1 0〜7. 9 0 ( 1 3 H, m) ， 1 1.0 8 ( 1 H , s ) .
(c) 上記で得られた化合物 2 0. 9 8 g、 5 %ルテニゥムーカ一ボ ン粉末 4.2 0 g及びメタノール 4 2 0 の混液を水素ガス加圧下 ( 8 kg/cm2 ) 、 6 0°Cで 2 3時間撹拌した。 反応液の触媒を除き、 溶媒を留去して得られた残渣 1 9. 0 7 gにァセトニトリル 2 8 5 m.
(土） 一マンデル酸 7.5 7 gのァセトニトリル 1 0 0 m溶液を順次 加えた。 室温で 1時間撹拌した後、 析出した結晶を濾取後、 ァセ卜 二ト リノレ 6 5 で洗浄し、 3—アミ ノー 1， 3—ジヒ ドロ一 1— ( 2 ' 一メチルフエナシル） 一 5—フエ二ルー 2 H— 1， 4—ベン ゾジァゼピン— 2—オン 'マンデル酸塩を 1 6.3 6 g得た。
MP 1 4 6〜 1 5 0 °C
MS FAB, P o s. (m/z) ： 3 8 4 (M+ + 1 )
NMR (DM S O, TMS内部標準）
<5 ： 2.3 3 ( 3 H， s ) ， 4.6 4 ( 1 H, s) ,
4.8 6 ( 1 H , s ) , 5.3 5 ( 2 H , s ) ,
6. 2 2 ( 4 H , b r ) ， 7. 2 3〜 7.8 5 ( 1 8 H， m) 上記で得られたマンデル酸塩を塩化メチレン 0.2 5規定水酸化ナ トリゥム水溶液で処理することにより遊離の 3—アミノー 1 , 3— ジヒ ドロ一 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 5—フエ二ルー 2 H -- 1 , 一べンゾジァゼピン一 2 一オンが得られた。
MS F A B, P o s. (m / z ) : 3 8 4 (M+ + 1 )
N M R ( C D C 1 n , TMS内部標準） δ 2. 1 0 ( 2 Η, b r， s) , 2.4 4 ( 3 H, s ) ,
4. 6 2 ( 1 H， s) , 5.2 0 ( 2 H, s) ,
7. 1 0〜7. 6 9 ( 1 3 H, m)
参考例 2 (実施例 1， 3， 6 , 1 3および 1 4の原料化合物）
Figure imgf000021_0001
3—アミ ノ ー 1， 3—ジヒ ドロー 1— (2' —メチルフエナシル） — 5—フエ二ルー 2 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 2—オン 2.75 gのァセ 卜二ト リル 5 溶液に （S) — （ + ) —マンデル酸 0.98 gを加え室温で撹拌する。 3 0分後、 3 , 5—ジクロ口サリチルァ ルデヒ ド 4 lmgを加え、 さらに 1 8時間撹拌する。 析出した結晶を 瀘取し、 ァセ卜二トリル 1 5 で洗浄し、 （R) — 3—アミノー 1， 3—ジヒ ドロ一 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 5—フエニル一 2 II - 1 , 4一べンゾジァゼピン一 2—オン ' （S) —マンデル酸 塩 2. 9 4 gを得た。
比旋光度 〔α〕 2° = + 1 52. 5° (C = l. 0 0， Me OH)
D
MP 1 5 7〜 1 6 0。C
元素分析値 （C24H2,N 3 02 - C8 H 8 03 として）
C (%) H (%) N {%)
理論値 7 1. 7 6 5. 4 6 7.8 5 実験値 7 1.6 4 5.4 9 7. 7 9
参考例 3 (実施例 1 7の原料化合物）
Figure imgf000022_0001
参考例 1と同様にして参考例 3の化合物を得た。
(a) 生成化合物： 1 , 3—ジヒ ドロー 1— ( 4' 一メチルフエナ シル） — 5—フヱニル— 2 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン— 2—ォ ン
MS E I (mノ z ) : 3 6 8 (M+ )
NMR (C DC 1 3 , TMS内部標準）
(5 ： 2. 3 3 ( 3 H, s) , 3. 9 3 ( 1 H， d ) ,
4. 8 8 ( 1 H， d ) , 5.2 6 ( 2 H, d ) ，
7. 0 6〜7. 8 5 ( 1 3 H, m)
(b) 生成化合物： 1， 3—ジヒ ドロ— 1 — (4' —メチルフエナ シル） 一 3—ォキシイ ミ ド一 5—フエニル— 2 H— 1， 4一べンゾ ジァゼピン一 2—オン
原料化合物： 1 , 3—ジヒ ドロー 1— ( 4 ' 一メチルフエナ シル） — 5—フエ二ルー 2 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 2—才 ン MP 2 2 1〜2 2 4で
元素分析値 （C24H19N 3 03 として）
C (%) H (%) N (%) 72.5 3 4.8 2 10.5 7
72.4 5 49 1 10.3 9
MS E I (m/z) : 3 9 7 (M+ )
NMR (DMS O, TMS内部標準）
<5 ： 2.3 6 ( 3 H, s ) , 5.5 2 ( 2 H, d) ,
7.2 4 - 7.9 4 ( 1 3 H, m) , 11.0 7 (1 H, s ) (c) 生成化合物： 3—ァミノ— 1， 3—ジヒドロ— 1— (4' 一 メチルフヱナシル） — 5—フヱニルー 2 H— 1 , 4—べンゾジァゼ ピン一 2—オン
原料化合物： 1, 3—ジヒドロー 1— (4' 一メチルフエナ シル） ― 3—ォキシィミ ドー 5—フエ二ルー 2 H— 1 , —ベンゾ ジァゼピン一 2—オン
MS FAB, P o s . (m/ z ) : 3 8 4 (M+ + 1 ) NMR (C D C 13 , TMS内部標準）
(5 ： 2.0 0 (2 H, b r , s) , 2.3 4 (3 H， s ) ,
4.6 6 ( 1 H， s ) ， 5.3 4 ( 2 H, s ) ,
7.1 6 ~7.8 8 ( 1 3 H, m)
参考例 4 (実施例 2 1, 2 2， 2 5, 2 8及び 2 9の原料）
Figure imgf000024_0001
ジァステレオマー A
Figure imgf000024_0002
(a) 3—アミ ノー 1 , 3—ジヒ ドロー 1一 （ 一メチルフエナ シル） 一 5—フエニル— 2 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 2—ォ ン 2 0 0 mg、 N， N—ジメチルホルムアミ ド 1. 5 及び N— ( t - ブトキシカルボニル） —D—フヱニルァラニン 1 1 6mgの混液に、 氷冷下ジフヱニルホスホリルァジ ド 1 7 2 mg及びト リェチルァミ ン 6 3mgを加え、 氷冷下で 1時間、 室温で一晚撹拃した。 反応液に 1 0 %クェン酸水溶液 2 を加え、 酢酸ェチルー トルエン （2 ： 1 ) 5 で抽出し、 抽出液を飽和重曹水、 水、 飽和食塩水で洗净 し無水硫酸マグネシゥムで乾燥後溶媒を'减圧留去した。 残留物を n 一へキサンにて結晶化し結晶を濾取し、 n—へキサンで洗浄し、 1 , 1ージメチルェチル 〔 （R) — 2— 〔 〔2, 3—ジヒ ドロー 1一 ( 4 ' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエニル一 1 II—
1 , 4一べンゾジァゼピン一 3—ィル〕 ァミノ〕 一 2—ォキソ一 1 ― (フヱニルメチル） ェチル〕 力ルバメートを 3 2 4 mg得た。
MS F A B, P o s . (m/z) : 6 3 1 (M+ + 1 )
MR (CDC 1 , TMS内部標準）
4 0 ( 9 H, s) , 2.3 3 (3 H, s) ,
3.0 0〜3.3 0 ( 3 H, m) ,
5.2 0〜5. 4 0 ( 2 H， m) ,
5. 5 9〜5· 6 2 ( 1 H， m) ，
7. 1 0〜7. 8 3 ( 2 0 H, m)
(b) 1， 1ージメチルェチル 〔 （R) — 2— 〔 〔2， 3—ジヒ ドロ— 1一 （ 4' —メチルフヱナシル） 一 2—ォキソ— 5—フエ二 ルー I II一 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 3—ィル〕 ァミノ〕 一 2— ォキソ一 1― (フヱニルメチル） ェチル〕 カルバメ一卜 3 0 0 mgに 氷冷下 4規定塩酸 -酢酸ェチル溶液 1.2？ ^を加え氷冷下 1時間搅汁- した。 反応液を 1規定水酸化ナトリゥム水溶液にて pH 9とし酢酸ェ チル 1 0 で 2回抽出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫 酸ナトリゥムで乾燥後溶媒を減圧下留去した。 残留物をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 酢酸ェチルで溶出し、 2 (R) 一アミノー N— 〔2， 3—ジヒ ドロー 1 — (4' 一メチルフエナシ ル） — 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 11-1— 1， 4一べンゾジァゼビ ン一 3—ィル〕 ベンゼンプロパンアミ ドのジァステレオマー A (以 下、 化台物 (b)— Aと呼ぶ） 8 9mg (R f 値 0. 5 8) 及びジァステ レオマ一 B (以下、 化合物 (b)— Bと呼ぶ） を 5 3mg (R f 値 0.4 5 ) を得た。
化合物 (b)— Λ - MS F A B, P o s . (m/ z ) : 5 3 1 (M+ + 1 )
N M R ( C D C 1 , TMS内部標準）
(5 ： 2. 3 2 (3 H, s) ， 2. 8 2 ( 1 H, d d) ,
3. 3 8 ( 1 H, d d) ， 3. 7 1 ( 1 H, d d) , 5.2 8 , 5.3 5 (each 1 H， each d ) ，
5. 7 0 ( 1 H , d ) , 7. 1 0〜 7. 9 0 ( 2 0 H， m) ，
8. 9 0 ( 1 H, d)
R f 値 0. 5 8, 展開溶媒 酢酸ェチル
化合物 (b)— B
MS F AB, P o s. (m/ z ) : 5 3 1 (M+ + 1)
NMR (C D C 1 , TMS内部標準）
5 ： 2. 3 2 ( 3 H, s ) , 2.7 0 ( 1 H, d d) ,
3. 3 7 ( 1 H, d d) , 3.7 5 ( 1 H, d d) , 5. 2 6 , 5. 3 8 (each 1 H , each d ) ,
5. 6 8 ( 1 H, d ) , 7. 1 0〜 7. 9 0 ( 2 01-1， m) , 8. 9 8 ( 1 H , d )
R f 値 0. 4 5, 展開溶媒 酢酸ェチル
(c) 上記 (b)工程で得られた化合物 (b)— A 8 9 mg及びジクロロメ夕 ン 0. 5mfの混液に、 フエ二ルイソチオシァネ一ト 2 5 mg及びジクロ ロメタン 0. 5 m の混液を滴下し室温で 1 5時間撹袢した。 反応液の 溶媒に留去し、 残留物を n—へキサンを加え析出した結晶を瀘取し て、 1一 〔 〔 1 — 〔 2 , 3—ジヒ ドロ一 1— ( 4 ' 一メチルフエナ シル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1 , 4—ベンゾジァゼ ピン一 3—ィル〕 アミノー 1一ォキソ一 3—フエニル〕 プロプー 2 (R) 一ィル〕 一 3—フヱニルチオゥレア （化合物 (c)一 Λと呼ぶ） を 9 1 mg得た。
一方、 上記 (b)工程で得られた化合物 (b)— B 5 3mgを用いて上記と 同様にして、 1 一 〔 〔 1一 〔 2 , 3—ジヒ ドロー 1一 （ 4 ' ーメチ ルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4—ベン ゾジァゼピン一 3—ィル〕 アミノー 1一ォキソ一 3—フエニル〕 プ ロブ一 2 (R) 一ィル〕 — 3—フエ二ルチオゥレア （化合物 (c)— B) 6 Omgを得た。
化合物 (c)— A
MS FAB, P o s . (mZz) : 6 6 6 (M+ + 1 )
NMR (C D C 1 , TMS内部標準）
5 ： 2.3 3 ( 3 H， s ) ， 3.3 4〜3. 4 5 ( 2 H, m) ，
5. 2 3 , 5.3 4 (each 1 H, each d) ,
5. 4 1 ( 1 H, d) ， 5. 6 0 ( 1 H, d) ,
6. 8 0〜8. 0 0 ( 2 6 H, m)
化合物 (c)一 B
MS F AB, P o s . (m/ z ) ： 6 6 6 (M+ + 1 )
NMR (CDC 1 3 ， TMS内部標準）
(5 ： 2.3 3 ( 3 H, s ) , 3.3 5〜3. 4 2 ( 2 H, m) ，
5.2 0 , 5. 3 7 (each 1 H， each d ) ,
5. 3 7 ( 1 H , d ) ， 5. 6 0 ( 1 H , d ) ,
6. 8 0〜7. 9 5 ( 2 6 H, m)
(d) 上記化合物 (c)— A 8 3 mgにトリフルォロ酢酸 0. 1 5 を加え 室温で 3時間搅 した。 反応液の溶媒を留去し残留物をシリ力ゲル カラムクロマ卜グラフィ一に付し、 ジクロロメタン ： メタノ一ル = 2 0 ： 1で溶出した。 溶出物をジクロロメタンに溶解した後、 1規 定水酸化ナトリゥム水溶液及び水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥム で乾燥後、 溶媒を減圧留去し、 （+ ) — 3—アミノー 1 , 3—ジヒ ドロ一 1一 （4' —メチルフエナシル） 一 5—フヱニル一 2 H— 1 ,
4 —ベンゾジァゼピン一 2—オン （化合物 (d)— Aと呼ぶ） 2 9 mgを イ守た o
一方、 上記 (c)工程で得られた化合物 (c) - B 6 Omgを用いて上記と 同様にして、 （一） 一 3—ァミノ一 1 , 3—ジヒ ドロ一 1— (4' —メチルフヱナシル） 一 5 _フヱニルー 2 H— 1 , 4—ベンゾジァ ゼピン一 2—オン （化合物 (d)— Bと呼ぶ） 1 9 mgを得た。
化合物 (d) - A
MS FAB, P o s . { / z ) : 3 8 4 (M+ + 1 )
NMR (CDC 13 ， TMS内部標準）
5 : 2.3 3 (3 H, s) , 4. 6 3 ( 1 H, s) ,
5.3 1 ( 2 H, s ) ， 7. 1 4〜 7.8 4 ( 1 3 H， m) 化合物 (d)- B
MS FAB, P o s . (m/z ) : 3 8 4 (M+ + 1 )
NMR (CDC 1 3 ， TMS内部標準）
(5 ： 2.3 3 ( 3 H , s ) , 4. 6 3 ( 1 H , s ) ,
5.3 1 ( 2 H, s ) ， 7. 1 4〜マ · 8 4 ( 1 3 H , m)
(e) 上記化合物 (d)— A 1 5mg、 (R) 一 (-) 一マンデル酸 1 0 mg及び含水べンゼン 1. 5 の懸淘液を加熱して溶解した後放冷した c 析出した結晶を瀘取し （+ ) — 3—アミノー 1 , 3—ジヒ ドロ— 1 - ( 4 ' 一メチルフエナシル） 一 5—フエニル— 2 H— 1 , 4—ベ ンゾジァゼピン一 2—オン . 2 〔 (R) —マンデル酸塩〕 · 1水禾 U 物 （ジァステレオマー A、 実施例 1 8の原料） を 1 5mg得た。
一方、 上記化合物 (d) - B 9mg及び （S) - ( + ) -マンデル酸 8 mgを fflいて上記と同様に処理して、 （一） 一 3—ァミノ— 1， 3— ジヒ ドロ— 1— (4' 一メチルフエナシル） 一 5—フエ二ルー 2 H 一 1， 4一べンゾジァゼピン一 2—オン · 2 〔 （S) —マンデル酸 塩〕 · 1水和物 （ジァステレオマ一B、 実施例 1 9の原料） を 8ing 得た。
ジァステレオマー A
比旋光度 〔a〕 D = + 4 7.9 6 ( C = 1.0 3 , Μ e OH) 元素分析値 （ C 24 H 2 , N 3 02 · 2 C8 H 8 03 · H 2 0として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 68.0 7 5.5 7 5. 9 5
実験値 68.2 3 5. 3 3 5.9 6
ジァステレオマ一 B
比旋光度 〔ひ〕 ， — 50. 6 8 ( C = 1. 1 0 , M e 0 II )
NMR (DM S O, TMS内部標準）
(5 : 2. 3 4 ( 3 H, s) , 4 8 9 ( 1 H, s) ，
5. 0 8 ( 2 H, s ) ， 5.2 5〜5.4 0 ( 2 H, m) ， 7. 1 0〜7. 8 5 ( 1 8 H, m)
(f) 3—アミノー 1， 3—ジヒ ドロー 1一 （4' 一メチルフエナ シル） 一 5—フエ二ルー 2 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 2—ォ ン 2. 1 6 g、 （R) — (―) —マンデル酸 1.7 1 g、 3 , 5—ジク ロロサリチルアルデヒ ド 3 2 mg及び含水べンゼン 2 0 の懸濁液を 加熱し、 溶解した後室温に放冷した。
前記 (e)で得られたジァステレオマ一 Λを少量加えた後、 室温で 3
H問撹 した。 析出した結晶を濾取し、 （+ ) — 3—アミノー 1， 3—ジヒ ドロー 1一 （ 4' —メチルフエナシル） 一 5—フエ二ルー 211— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 2—オン · 2 〔 （R) —マンデ ル酸塩〕 · 1水和物を 3. 0 0 g得た。 この化合物の比旋光度及び核 磁気共鳴スぺク トル （NMR) は前記 (e)のジァステレオマ一 Aと完 全に一致した。
上記と同様に処理して 3—アミノー 1 , 3—ジヒ ドロー 1— ( 一メチルフエナシル） 一 5—フヱニル一 2 H _ 1 , 4—ベンゾジァ ゼピン一 2—オン 2 0 0 mg、 (S) 一 ( + ) —マンデル 3· 1 5 9 mg 及び 3， 5—ジクロ口サリチルアルデヒ ド 3mgを用いて （一） 一 3 ーァミノ一 1， 3—ジヒ ドロー 1— (4一メチルフエナシル） 一 5 一フエニル一 2 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン _ 2—オン · 2 [ (S) —マンデル酸塩〕 · 1水和物を 2 2 6 mg得た。 このものの 理化学的性状は前記 (e)のジァステレオマ一 Bと完全に一致した。 参考例 5 (実施例 2 7の原料）
Figure imgf000030_0001
C 6 Hsノ 3
(a) 5—二トロべンズィミズゾ一ル 1 gを N, N—ジメチルホル ムアミ ド 1 0 に溶解し、 トリェチルァミ ン 0. 8 5 m びトリフエ ニルメチルクロライ ド 1. 7 1 gを加え、 室温で 1 8時間撹袢した。 反応液に飽和重曹水 1 0m、 ジクロロメタン 3 0 mi?を加え、 有機層 を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥した。 溶媒を留去し、 得られる残渣をシリカゲルカラムクロマ 卜グラフィ一に付し、 ジクロロメタン一メタノール （3 0 ： 1 ) 混 液の溶出区分より、 5—二卜口— 1一 トリフヱニルメチルベンズィ W
29 ミダゾールを 2. 4 7 g得た。
(b) 5—二トロ— 1一 卜リフェニルメチルベンズィミダゾ一ル 1. 5 gをエタノール 4 57 ^に溶角?？し、 ハイ ドロサルフアイ ドナ卜リ ゥム 2 gの水溶液 5 を加え、 1時間加熱還流した。 反応液を冷却 した後、 溶媒を留去し、 得られる残淹をシリカゲルカラムクロマ卜 グラフィ一に付し、 ジクロロメタン一メタノール （3 0 ： 1 ) 混液 の溶出区分より、 5—アミノー 1— トリフエニルメチルベンズィミ ダゾ一ルを 1 6 3 mg得た。
MS E I (m/ z ) : 3 7 5 (M+ )
10 実施例 1
Figure imgf000031_0001
(R) 一 3—アミノー 1， 3—ジヒ ドロ一 1一 （2' —メチルフ
20 ェナシル） — 5—フヱニルー 2 H— 1 , 4—べンゾジァゼピン— 2
一オン · （ S ) —マンデル酸塩 1. 1 5 9 gをジクロロメタン 2 0 に溶解し、 0. 2 5規定水酸化ナトリウム水溶液 1 5 を加え 1 0分 問搅 It-した。 有機層を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。 溶媒留去し、 得られた遊離アミ ンのテ 卜ラヒ
25 ドロフラン 1 0 m 溶液にトリェチルァミ ン 0.2 rafを加え、 0でで
3 0分問搅^した。 反応液にクロ口ぎ酸 4一二トロフヱニル 3 0 2 mgを加え、 室温で 1時間撹 it-した。
反応液の溶媒を留去し、 残留物を N， N—ジメチルホルムアミ ド 5m こ溶解し、 3—ァミノ安息香酸 1 7 Omg、 トリェチルァミ ン 理
3 0 0 2を加え、 4 5°Cで 2 2時間撹捭した。 反応液を室温に戻 爐
し、 酢酸ェチル 1 0me、 0. 3規定塩酸水溶液 1 0m£を加え、 有機層 を水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾燥した 溶媒留去し、 得られる残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一 に付し、 ジクロロメタン一メタノール （2 0 ： 1 ) 混液の溶出区分 をジクロロメタン一エーテルより再結晶して、 （R) 一 〔3— 〔2， 3—ジヒ ドロ一 1— (2' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5 —フエ二ルー 1 H— 1, 4—べンゾジァゼピン一 3—ィル〕 ゥレイ ド〕 安息香酸を 2 6 6 mg得た。
比旋光度 〔α〕 20 =+ 1 2 8.3 ° (C = 0. 4 9、 DMF)
D
MP 2 2 6〜 2 2 9 °C (分解）
元素分析値 （C32H26N4 05 - 0.2 H 2 0として）
C (%) H (%) N (%)
6 9. 8 6 4.8 4 10. 1 8 69.8 4 4. 7 8 1 0. 1 5 MS FAB, P o s (m/z) 5 4 7 (M+ + 1 ) 実施例 2
Figure imgf000033_0001
(R) — 〔3— 〔2， 3—ジヒ ドロー 1一 （2' —メチルフエナ シル） — 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4一べンゾジァゼ ピン一 3—ィル〕 ゥレイ ド〕 安息香酸 7 7mgにメ夕ノール 3 を加 ぇ撹抻する。 この混液に水 2 に N—メチル—D—グルカミ ンを 27.5 mgを溶かした溶液を室温で加え、 その後、 氷冷下で 3時間搅 作した後、 溶媒を留去した。 残留物をメタノール—ェ一テルにより 再結晶し、 N—メチル—D—グルカミ ン （R) — 〔3— 〔2， 3 —ジヒ ドロー 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5— フェニルー 1 H— 1 , 4—べンゾジァゼピン— 3—ィル〕 ゥレイ ド: 安息香酸塩を 7 9mg得た。
比旋光度 〔α〕 2。=+ 36.4° ( C = 0.3 1、 M e 0 Ι-Ι )
MP 1 4 0〜 1 4 3。C
元素分析値 （C39H43N5 Ο,ο · 2 II 2 0として）
C {%) Η {%) Ν (%) 理論値 60.2 2 6.0 9 9.0 0
実験値 60.2 0 5.9 0 9. 1 5
実施例 3 .
Figure imgf000034_0001
3—ジメチルァミノ安息香酸 1 6 5 mgのべンゼン 5 懸溺液にジ フヱニルホスホリルァジド 2 7 5 mg及び卜リェチルァミ ン 1 0 1 mg を加え、 室温で 2時間撹拌後、 3時間加熱還流した。 反応溶液を室 温に戻した後、 （R) — 3—アミノー 1 , 3—ジヒ ドロ— 1一 （2' 一メチルフエナシル） 一 5—フエ二ルー 2 H - 1， 4—ベンゾジァ ゼピン— 2—オン ' （S) —マンデル酸塩 1 5 0 mgをジクロロメ夕 ン、 0. 2 5規定水酸化ナトリゥム水溶液で処理して得られる遊離ァ ミ ンのベンゼン 5 溶液を加え、 室温で一晩撹拌した後、 飽.Π重曹 水 1 0 mf、 ジクロロメタン 2 0 を加え撹拌後有機層を分取し、 無 水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒留去し得られる残渣をシリ力 ゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチルー n—へキサン ( 1 ： 1 ) 混液の溶出区分をエーテルより再結晶して、 （R) - 1
― 〔2， 3—ジヒ ドロー 1— (2' —メチルフエナシル） 一 2—ォ キソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン— 3—ィル〕 一 3— （ 3—ジメチルァミノフエニル） ウレァを 9 7 mg得た。
比旋光度 〔 α〕 2 ° = + 1 2 8 ° ( C = 0. 5 4、 D M F )
D M P i 9 1〜 1 9 3。C
元素分忻値 （C33 H 31N5 O 3 として） C (%) H (%) N (%)
理論値 7 2. 6 4 5. 7 3 1 2. 8 4
実験値 7 2. 4 2 5. 7 7 1 2. 8 6
MS F A C, P o s . (m/ z ) : 5 4 6 (M+ + 1 ) 実施例 4
Figure imgf000035_0001
3 —二トロ安息香酸 1 6 7 mgのトルェン 5 懸溺液に、 ジフヱ二 ルホスホリルァジド 2 7 5 mg及びトリェチルァミ ン 1 0 1 mgを加え 室温で 2時間撹拌した。 3—アミノー 1， 3—ジヒ ドロ— 1 一 （ 2 ' —メチルフヱナシル） 一 5—フヱニルー 2 H— 1 , 4一ベンゾジァ ゼピン一 2—オン ·マンデル酸塩 1 5 0 mgをジクロロメタン、 0.25 規定水酸化ナ卜リゥム水溶液で処理して得られる遊離ァミ ンのトル ェン 5 /^溶液を加え、 室温で一晚撹排した。
反応液に飽和重曹水 1 0 i 及びジクロロメタン 2 0 を加え撹 ί?- 後、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒留去 し得られる残淹をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 酢 酸ェチルー η -へキサン （ 1 : 1 ) 混液の溶出区分をエーテル一 η -へキサンより 結晶して 1一 〔 2， 3—ジヒ ドロー 1 一 （ 2 ' ― メチルフェナシル） 一 2 一ォキソ一 5 —フエ二ルー 1 Η— 1 , 4 — ベンゾジァゼピン一 3—ィル〕 一 3 ( 3—ニトロフヱニル） ゥレ ァを 1 0 Omg得た。
MP 2 2 2〜 2 2 4。C
元素分析値 （C3 IH25N 5 05 - 0. 5 II 2 0と-して）
C (%) H (%) N {%) 理論値 6 6. 9 0 4.7 1 1 2. 5 8
実験値 6 6. 9 8 4.6 5 1 2. 7 2
MS FAB, P o s. (m/ z ) 5 4 8 (M+ + 1 ) 実施例 5
Figure imgf000036_0001
(a) 3—ァミノ安息香酸 6 8 6 mgを無水酢酸 1 0 中、 5時間
1 0 0°Cで撹抨した。 反応液を室温に戻した後、 水 2 を加え室 温で 1時間撹袢し、 析出した結晶を濾取、 水洗して、 3—ァセチル ァミノ安息香酸を 5 5 Omg得た。
(b) 3—ァセチルァミ ノ安息香酸 2 6 9 mgの N, N—ジメチルホ ルムァミ ド 5 溶液に、 氷冷下 6 0 %水素化ナト リウム 1 5 0 mgを 加え 3 0分間撹伴した。 反応液にヨウ化メチル 2 1 3mgを加え 0°C から室温で 2時間撹 It-した。 反応液に 1規定塩酸 2 0 mC、 ジクロロ メ タン 2 を加え撹拌後、 有機層を分取し、 無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥した。 溶媒留去し得られる残澄を n—へキサンで結晶化し、 3一 （N—ァセチルー N—メチルアミノ） 安息香酸を 2 5 Omg得た。
(c) 3 - (N—ァセチルー N—メチルァミノ） 安息香酸 9 7mgの トルエン 懸濁液に、 ジフエニルホスホリルアジド 1 3 8mg及び 卜リェチルァミ ン 5 1 mgを加え室温で 2時間撹拌した。 反応液に 3 一アミ ノー 1 , 3—ジヒ ドロ一 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 5—フエニル一 2 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 2 オン 'マン デル酸塩 1 5 0 mgをジクロロメタン、 0.2 5規定水酸化ナト リウム 水溶液で処理して得られる遊離ァミ ンの トルエン 5 溶液を加えた 後 1 0 0 °Cで 3 0分間撹拌した。
反応液を室温に戻した後、 飽和重曹水 2 Om及びジクロロメタン 3 を加え撹拌し、 有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄 し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。 溶媒留去し得られる残液をェ 一テルより結晶化し、 1ー 〔3— （N—ァセチル— N—メチルアミ ノ） フエニル〕 一 3— 〔2， 3—ジヒ ドロー 1一 （2' —メチルフ ェナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4一べンゾジ ァゼピン一 3—ィル〕 ウレァを 1 5 0 mg得た。
MP 2 2 9〜2 3 1 °C
元素分析値 （C34H31N5 04 · 0.2 5 H2 0として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 7 0. 6 3 5.4 9 1 2. 1 1
実験値 7 0. 6 3 5.4 9 1 2. 0 4
MS F A B, P o s. (m/ z ) 5 7 4 (M4 + 1 ) 実施例 6
Figure imgf000038_0001
実施例 3記載のベンゼンの代わりにトルェン— N , N—ジメチル ホルムァミ ドを使用する他は実施例 3と同様にして実施例 6の化合 物を得た。
生成化合物：
(R) — 1 一 〔2， 3—ジヒドロー 1一 （2' —メチルフエナシ ル） — 2—ォキソ— 5—フエニル— 1 H— 1 , 4一べンゾジァゼピ ン一 3—ィル〕 一 3— ( 3—ホルミルアミノフエ二ル） ゥレア 原料化合物： （ R ) — 3—ァミノ— 1， 3—ジヒ ドロ— 1— ( 2 ' —メチルフエナシル） 一 5—フエ二ルー 2 H— 1， 4一ベンゾジァ ゼピン— 2—オン . （S) —マンデル酸塩及び 3—ホルミルアミノ 安息香酸
比旋光度 〔 α〕 2。 = + 1 22. 7 ° ( C = 0. 5 1、 C H 2 C 1 2 )
D
MP 1 5 5°C (分解）
元素分析値 （C32I- I27N5 04 · 0. 4 H 2 0として）
C {%) H (%) N (%) 理論値 69. 5 3 5. 0 7 1 2. 6 7
実験値 6 9. 5 4 5. 1 1 1 2. 4 4
MS F A 13., P o s. (m/ z ) : 5 6 4 (M+ + 1 ) 実施例 7
N
Figure imgf000039_0001
実施例 3に記載のベンゼンの代わりにトルエンを使 fflする他は実 施例 3と同様にして実施例 7の化合物を得た。
生成化合物：
3 — 〔 3 — 〔 2 , 3 —ジヒ ドロー 1 — ( 2' —メチルフエナシル） - 2 一ォキソ— 5 —フエニル一 1 H— 1， 一べンゾジァゼピン一 3 —ィル〕 ウレイ ド〕 ベンゾニト リル
原料化合物： 3 —ァミ ノ一 1 , 3 —ジヒ ドロ一 1 一 （ 2 ' —メチ ルフヱナシル） 一 5 —フヱニルー 2 H— 1 , 4 —べンゾジァゼピン — 2 —オン及び 3 —シァノ安息香酸
MP 2 3 8〜 2 4 1 °C (分解）
元素分析値 （C32H25N 5 03 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 7 2. 8 5 4. 7 8 1 3. 2 7
7 2. 9 4 4. 8 4 1 3. 2 9 M S F A B, P o s . τ / ζ 5 2 8 (M+ + 1 ) 実施例 8 Ϊ
惶
Figure imgf000040_0001
実施例 3に記載のベンゼンの代わりにトルエンを使用する他は実 施例 3と同様にして実施例 8の化合物を得た。
生成化合物：
3— 〔3— 〔2， 3—ジヒ ドロ一 1一 （2' —メチルフェナシル） 一 2一才キソ一 5—フエニル一 1 H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 3—ィル〕 ウレイ ド〕 安息香酸メチル
原料化合物： 3—ァミノ一 1, 3—ジヒドロー； I— (2' —メチ ルフヱナシル） 一 5—フヱニルー 2 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン 一 2—オン及びイソフ夕ル酸メチル
MP 2 2 1〜2 2 4。C
元素分析値 （C33H28N4 05 として）
C (%) H (%) N (%)
70.7 0 5.0 3 9.9 9 70.6 0 4.9 9 9.9 4 MS FAB, P o s ( m / z ) 5 6 1 (M+ + 1 ) 実施例 9
Figure imgf000041_0001
3 - 〔3— 〔2， 3—ジヒ ドロ一 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一
3—ィル〕 ゥレイ ド〕 安息香酸メチル （実施例 8の化合物） 1.0 7 gのメタノール 3 2 懸濁液に 1規定水酸化ナトリゥム水溶液 5. 7 を加え 5 0 °Cで 6時間、 次いで室温で 1 8時間撹拌した。
反応液に 1規定塩酸 5. 7 および水を加え、 析出した不溶物を濾 取した。 これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、 ァセ トン一クロ口ホルム （ 1 : 1 ) 、 アセトン、 メタノール一クロロホ ルム （ 7 ： 9 3) で順次溶出した。 メタノール—ク口口ホルム混液 の溶出区分をエーテルより再結晶して、 3— 〔3— 〔2， 3—ジヒ ドロー 1— (2' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二 ルー 1 H— 1 , 4—べンゾジァゼピン一 3—ィル〕 ウレイ ド〕 安息 香酸を 0. 7 3 g得た。
MP 2 5 4〜 2 5 7。C (分解）
元素分析値 （C32H26N4 05 · 0. 4 Η2 Οとして）
C (%) Η (%) Ν (%) 理論値 6 9. 4 0 4.8 8 1 0. 1 2
実験値 6 9. 3 7 48 5 1 0. 1 1 MS F AB, P o s (mZ z ) : 5 4 7 (M+ + 1 ) 実施例 1 0
C〇NH2
Figure imgf000042_0001
3— 〔3— 〔2， 3—ジヒドロー 1一 （2' —メチルフエナシル） — 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 3 -ィル〕 ゥレイ ド〕 安息香酸 （実施例 9の化合物） 3 0 Omgのテ トラ匕ドロフラン 4 m£懸濁液に N—メチルモルホリ ン 6 2 mg及びク 口口ぎ酸ィソブチル 7 4 mgを加え、 室温で 1 5分間撹 した後濃ァ ンモニァ水 0. 3 を加え 1 4時間撹袢した。
忻出した結晶を濾取し、 メタノール—水 （ 1 ： 1 ) 8 mi！、 メタノ 一ル 4 miで順次洗浄し 3— 〔3— 〔2, 3—ジヒ ドロ— 1一 （ 2' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1 , 一べンゾジァゼピン一 3—ィル〕 ウレイ ド〕 ベンズアミ ドを 8 6 mg
1 Γ·た ο
MP 2 7 1〜 2 7 5 °C (分解）
元素分析-値 （C32H27N5 04 · 1.2 5 H 0として）
C (%) H (%) N ( ) 理論値 67. 6 5 5.2 3 1 2. 3 3
実験値 67. 8 5 4.8 3 1 2. 0 8 MS F A , P o s (m/ z ) : 5 4 6 (M + 1 ) 実施例 1 1
Figure imgf000043_0001
3— 〔3— 〔2， 3—ジヒ ドロ一 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 2一ォキソ一 5—フエニル一 1 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 3 -ィル〕 ウレイ ド〕 安息香酸 （実施例 9の化合物） 2 2 Omgのテ トラヒ ドロフラン 3 懸濁液に卜リェチルァミ ン 4 5 mg及びク口口 ぎ酸イソブチル 5 5mgを加え、 室温で 2 0分間撹袢した後、 塩酸グ リ シンェチルエステル 8 4 mg及びト リェチルァミ ン 6 1 mgのテトラ ヒ ドロフラン 1 m£溶液を加え、 3時間撹袢した。 反応液に水を加え、 クロ口ホルム 2 で 2回抽出した。
有機層を合わせ、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水.硫酸ナ卜リ ゥムで乾燥した。 溶媒留去し得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロ マ卜グラフィ一に付し、 酢酸ェチル— n—へキサン （3 : 2 ) 混液 の溶出区分を酢酸ェチルー n—へキサンより再結晶して、 N - 〔3 一 [3 - 〔2， 3—ジヒ ドロ一 1— (2' —メチルフヱナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエニル一 1 H— 1 , 4一べンゾジァゼピン一 3 一ィル〕 ゥレイ ド〕 ベンゾィル〕 グリ シンェチルエステルを 1 3 9 mg得た。 . MS F AB, P o s . (m/ z ) : 6 3 2 (M+ + 1 )
(C D C 1 、 TMS内部標準）
6 1.2 4 ( 3 H, t ) , 2.3 8 ( 3 H , s ) ，
4.0 6〜4. 2 2 ( 4 H, m) ,
5. 1 3 , 5. 3 6 (each 1 H, each d ) ，
5. 7 0 ( 1 H, d) ， 7.0 3〜7· 6 G ( 2 0 II , m) 実施例 1 2
Figure imgf000044_0001
N - 〔3— 〔3— 〔2， 3—ジヒ ドロ一 1— (2' —メチルフエ ナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエニル— 1 H— 1， 4—ベンゾジァ ゼピン一 3—ィル〕 ウレイ ド〕 ベンゾィル〕 グリシンェチルエステ ル 1 2 1 mgをェタノール 4 に懸濁し、 1規定水酸化ナトリゥム水 溶液 0. 5 7 /^を加え室温で 2時間撹拌した。 反応液に 1規定塩酸 0. 5 7 及び水を加え析出した結晶を濾取、 水洗して、 N— 〔3— 〔3— 〔2， 3—ジヒ ドロー 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 2 一ォキソ一 5—フエニル— 1 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 3— ィル〕 ゥレイ ド〕 ベンゾィル〕 グリシンを 1 0 4mg得た。
MP 1 G 9〜： L 7 4 °C
元素分析値 （ C 3 H 29 N 5 06 · 1. 5 H 2 0として） · C (%) H (%) N (%)
理論値 64.7 5 5. 1 1 1 1. 1 0
実験値 64.8 9 4.9 6 10.9 7
MS FAB, P o s. (m/ z ) 6 0 4 (M+ + 1 ) 実施例 1 3
Figure imgf000045_0001
実施例 3に記載のベンゼンの代わりにトルエン一 N， N—ジメチ ルホルムァミ ドを使用する他は実施例 3と同様にして以下の奘施例 1 3の化合物を得た。
生成化合物：
(R) - 1 - ( 3—ァセチルァミノフエニル） — 3— 〔2， 3— ジヒ ドロー 1— (2' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フ ェニルー I II— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 3—ィル〕 ゥレア 原料化合物： （R) — 3—アミノー 1， 3—ジヒ ドロー 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 5—フエニル一 2 H— 1， 4—ベンゾジァ ゼビン— 2—オン （S) —マンデル酸塩及び 3—ァセチルァミノ 安息香酸
比旋光度 〔《〕 2。 = + 1 2 1. 1 ° ( C = 0.2 8、 C II C ） MP 1 7 0〜 1 7 3 °C 元素分析値 （C33H2!)N5 0. - 0. 6 H 〇として)
C (%) H (%) N (%)
理 m 1 69.4 8 5. 3 4 1 2.2 8
6 9.5 6 5. 3 9 1 2. 0 0
MS F A B, P o s (mZ z ) 5 6 0 (M+ + 1 ) 実施例 1 4
Figure imgf000046_0001
実施例 3に記載のベンゼンの代わりにトルエンを使用する他は実 施例 3と同様にして以下の実施例 1 4の化合物を得た。
生成化合物：
(R) - 1 - 〔2， 3—ジヒ ドロー 1— (2' —メチルフエナシ ル） — 2—ォキソ— 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4一べンゾジァゼピ ンー 3—ィル〕 一 3— 〔3— (N—ホルミル一 N—メチルァミノ） フエニル〕 ゥレア
原料化合物： （R) — 3—ァミノ— 1 , 3—ジヒ ドロ— 1一 （ 2' —メチルフエナシル） 一 5—フヱニルー 2 H— 1， 4—ベンゾジァ ゼピン一 2—オン （S) —マンデル酸塩及び 3— (N—ホルミル 一 N—メチルァミノ） 安息香酸
比旋光度 〔 α〕 2 ° = + 1 2 3. 4。 （ C = 0. 5 2、 C H 2 C 1 2 ) MP 1 2 5°C (分解）
元素分析値 （C33H29N 04 · 0.3 H2 〇として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 7 0. 1 5 5.2 8 12.3 9
実験値 7 0. 1 5 5. 3 2 1 2.2 7
MS FAB, P o s . (m/ z ) : 5 6 0 (M + 1 ) 実施例 1 5
Figure imgf000047_0001
(R) — 1— 〔2, 3—ジヒ ドロ一 1一 （2' —メチルフエナシ ル） 一 2—ォキソ一 5—フヱニルー 1 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピ ンー 3—ィル〕 — 3— (ホルミルアミノフエニル） ゥレア （実施例 Gの化合物） 3 5 Omgのァセトン 5 mt溶液に 4規定塩酸 2； ^を加え、 室温で 6時間撹袢する。 アセトンを留去し、 残渣にジクロロメタン 1 及び飽和重曹水 5 m を加え撹拌後、 有機層を分取し、 無水硫 酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒留去し得られる残渣をシリ力ゲル力ラムクロマトグラフィー に付し、 酢酸ェチルー n—へキサン （2 : 1 ) 混液の溶出区分をェ —テルージクロロメタンより再結晶して、 （R) — 1— （ 3—アミ ノフエニル） 一 3— 〔2, 3—ジヒ ドロー 1— (2' —メチルフエ ナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4—ベンゾジァ ゼピン一 3—ィル〕 ウレァを 2 2 0 mg得た。
比旋光度 〔 α〕 2 ° = + 1 1 1.0 ° ( C = 0.3 9、 C II C 1 , )
MP 1 6 5〜 1 6 8。C
元素分忻値 （C32H27N 03 · 0. 5 5 II 2 0として）
C (%) H ( ) N (%) 理論値 7 1.2 4 5.2 5 12. 9 8
実験値 7 0.9 4 5.4 0 1 3.3 2
MS FAB, P o s . (m/ z ) : 5 1 8 (M+ -I- 1 ) 実施例 1 6
Figure imgf000048_0001
実施例 3に記載のベンゼンの代わりにトルエン— N，. N—ジメチ ルホルムァミ ドを使用する他は実施例 3と同様にして以下の実施例 1 Gの化合物を得た。
生成化合物：
1— 〔2， 3—ジヒドロー 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 2 一ォキソ一； —フヱニルー 1 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン— 3— ィル〕 一 3— 〔3— ( 5—テトラゾリル） フヱニル〕 ゥレア 原料化合物： .3—アミノー 1 , 3—ジヒ ドロー 1— ( 2 ' --メチ ルフエナシル） 一 5—フエニル— 2 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピン 一 2 -才ン及び 3— ( 5—テトラゾリル） 安息香酸
MP 1 7 7〜 1 8 0。C
元素分析値 （ C 32 H 2 r> N 8 03 · 1. 1 5 C H C 】 3 として）
C (%) H (%) N (%)
理論値 6 3. 3 3 4.7 2 1 7. 8 2
実験値 6 3.2 4 4.6 7 1 7. 5 5
MS FAB, P o s (m/z) 5 7 1 (M+ + 1 ) 実施例 1 Ί
Figure imgf000049_0001
実施例 3に記載のベンゼンの代わりにトルエンを使用する他は実 施例 3と同様にして以下の実施例 1 Ίの化合物を得た。
生成化合物：
1一 〔2， 3—ジヒ ドロー 1— (4' —メチルフエナシル） — 2 —ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピン— 3— ィル〕 一 3— ( 3—ジメチルァミ ノフエニル） ゥレア
原料化合物： 1， 3—ジヒ ドロー 1一 （ 4 ' ーメチルフヱナシル） - 5 -フエ二ルー 2 H— 1 , 一べンゾジァゼピン一 2 - 3—ジメチルアミノ安息香酸
MP 1 8 0〜1 8 3。C
元素分析値 （C33H3 IN 5 03 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 72. 6 4 5. 7 3 1 2. 8 4
実験値 7 2.4 4 5.5 5 12.7 2
MS F AB, P o s. (m/ z ) 5 4 6 (M+ + 1 ) 実施例 1 8
Figure imgf000050_0001
実施例 3に記載のベンゼンの代わりにトルエンを使用する他は実 施例 3と同様にして以下の実施例 1 8の化合物を得た。
生成化合物：
1一 〔2, 3—ジヒドロー 1— (2' —メチルフエナシル） 一 2 一ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4一べンゾジァゼピン— 3— ィル〕 一 3— 〔3— ( 1—ピロリジニル） フヱニル〕 ゥレア 原料化合物： 3—アミノー 1 , 3—ジヒ ドロー 1— (2' —メチ ルフエナシル） 一 5—フエ二ルー 2 H— 1， 4一べンゾジァゼピン 一 2—ォン及び 3 - （ 1 —ピロリジニル） 安息香酸
MP 2 1 0°C (分解） · 元素分析値 （C35H33N 5 03 として）
C (%) H (%) N (%) 理論値 7 3. 5 4 5.8 2 1 2.2 5
実験値 7 3.3 3 6. 1 1 12. 1 1
MS FAB, P o s . (m/z ) 5 7 2 (M+ + 1 ) 実施例 1 9
Figure imgf000051_0001
(R) — 3—ァミノ一 1 , 3—ジヒ ドロー 1一 （2' —メチルフ ェナシル） 一 5—フヱニル— 2 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 2 —オン ' （S ) —マンデル酸塩 1 5 Omgをジクロロメタン， 0.2 5 規定水酸化ナ卜リゥム水溶液で処理して得られる遊離ァミ ンのテト ラヒ ドロフラン 5 mt溶液にピコリン酸アジド 1 4 8 mgのテトラヒ ド 口フラン 5 溶液を加え、 2時間加熱還流下、 撹^した。 反応液を 放冷後、 溶媒を減圧下留去し、 得られた残渣をシリカゲルカラムク ロマトグラフィ一に付し、 酢酸ェチル— n—へキサン （ 1 ： 1) 混 液の溶出区分を n—へキサンより再結晶して、 （R) - 1 - 〔2， 3—ジヒ ドロ一 1— (2' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5 一フエ二ルー 1 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 3—ィル〕 — 3— ( 2—ピリジル） ゥレアを 8 3 mg得た。 MP 1 3 8〜 1 4 0。C
元素分析値 （C3。H25N 5 03 · 0.6 H 2 0として)
C (%) H (%) N (%)
理論値 70.0 5 5.1 3 13.6 2
実験値 70.1 4 4.9 2 13.3 3
MS FAB, P o s . (m/z) 5 0 4 (M+ + 1 ) 実施例 2 0
Figure imgf000052_0001
実施例 1 9と同様にして実施 ί列 2 0の化合物を得た。
生成化合物：
(R) — 1— 〔2， 3—ジヒドロ一 1— ( 2 ' —メチルフエナシ ル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 Η— 1， 4一べンゾジァゼピ ン一 3—ィル〕 一 3— (3—ピリジル） ゥレア
原料化合物： （R) — 3—ァミノ— 1 , 3—ジヒ ドロ— 1— ( 2 ' 一メチルフエナシル） 一 5—フエニル— 2 Η— 1 , 4—ベンゾジァ ゼピン— 2—オン · （S) —マンデル酸塩およびニコチン酸アジド
MP 2 4 3〜 2 4 5。C
元素分析 il ( C , Ι-Ι Ν 03 として）
C (%) Η (%) Ν (%) 理論値 7 1.5 6 5.0 0 13. 9 1
実験値 7 1. 3 1 4. 9 5 1 3. 7 8
MS F AB, P o s (m/ z ) : 5 0 4 (M+ + 1 ) 実施例 2 1
Figure imgf000053_0001
ベンゼンの代わりにトルエンを使用する他は実施例 3と同様にし て実施例 2 1の化合物を得た。
生成化合物：
(+ ) — 1— 〔2， 3—ジヒ ドロ一 1一 （4' 一メチルフエナシ ル） — 2—ォキソ一 5—フエニル— 1 H— 1， 4一べンゾジァゼピ ン一 3—ィル〕 一 3— ( 3—ジメチルァミ ノフエニル） ゥレア 原料化合物： （ + ) — 3 _アミノー 1， 3—ジヒ ドロ— 1一 （4' メチルフヱナシル） 一 5—フヱニルー 2 H— 1 , 4一べンゾジァゼ ピン一 2—オン · 2 ( (R) —マンデル酸塩〕 · 1水和物及び 3— ジメチルアミノ安息香酸
比旋光度 〔ひ〕 2。 = + 1 53. 8 ° ( C = 1. 0 1、 C II 2 C 1 2)
M P 2 1 i〜 2 1 4 °C
元素分析値 （C."H31N5 0 として） C (%) H {%) N (%)
理論値 72.6 4 5. 7 3 12. 8 4
実験値 7 2.5 9 5.7 2 1 2.9 2
MS F AB, P o s . (m/z) 5 4 6 (M+ + 1 ) 実施例 2 2
(+ ) 一
NHCHO
Figure imgf000054_0001
ベンゼンの代わりにトルエン一 N， N—ジメチルホルムアミ ドを 使 ff3する他は実施例 3と同様にして実施例 2 2の化合物を得た。 生成化合物：
(+ ) — 1一 〔2, 3—ジヒ ドロ一 1— (4' 一メチルフエナシ ル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4一べンゾジァゼピ ン— 3—ィル〕 一 3— ( 3—ホルミルアミノフエ二ル） ゥレア 原料化合物： （ + ) — 3—アミノー 1 , 3—ジヒ ドロ— 1— ( 4' メチルフエナシル） 一 5—フエ二ルー 2 H— 1 , 4—ベンゾジァゼ ピン一 2—オン ' 2 〔 （R) —マンデル酸塩〕 · 1水和物及び 3 - ホルミルアミノ安息香酸
比旋光度 〔ひ ] 2。 = + 1 5 1. 0 ° ( C = 0. 4 3、 C II z C 1 2)
MP 1 6 9〜 1 7 2。C 元素分析値 （C32H27N5 〇4 · ◦. 6 H2 0として)
C (%) H {%) N (%)
理論値 6 9. 0 8 5. 1 1 12.5 9
実験値 69.2 0 5. 1 1 12.3 2
MS FAB, P o s (m/ z ) 5 4 6 (M+ + 1 ) 実施例 2 3
H
Figure imgf000055_0001
実施例 1 5と同様にして以下の実施例 2 3の化合物を得た。
生成化合物：
(+ ) — 1— （3—ァミノフエ二ル） 一 3— 〔2 , 3—ジヒ ドロ - 1 - ( 4 ' —メチルフエナシル） — 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 II - 1 , 4一べンゾジァゼピン一 3—ィル〕 ゥレア
原料化合物： （+ ) — 1— 〔2， 3—ジヒ ドロ— 1一 （4' —メ チルフヱナシル） — 2—ォキソ— 5—フエニル— 1 H— 1， 4—ベ ンゾジァゼピン一 3—ィル〕 一 3— （ 3—ホルミルアミノフヱニル） ゥレア
比旋光度 〔ひ〕 20 = + 1 4 8. 6。 （ C = 0. 4 8、 C II 2 C 1 2)
D
M P 1 5 9〜 1 6 3 (分解） 元素分忻値 （C3 IH27N 5 03 · 0. 4 H 2 0として)
C (%) H (%) N (%) 理論値 7 0.9 5 5.3 4 1 3. 3 5
実験値 7 1.0 5 5.3 4 1 3. 1 7
MS F AB, P o s . (m/ z ) 5 1 8 (Mf + 1 ) 実施例 2 4
Figure imgf000056_0001
実施例 1 5と同様にして以下の実施例 2 4の化合物を得た。 生成化合物：
(R) — 1 — 〔 2 , 3—ジヒ ドロ一 1— ( 2 ' —メチルフエナシ ル） — 2—ォキソ— 5—フエニル— 1 H— 1 , 4一べンゾジァゼピ ン一 3—ィル〕 一 3— （ 3—メチルアミノフヱニル） ゥレア 原料化合物： （R) - 1 - 〔2， 3—ジヒ ドロ— 1— (2' —メ チルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4一べ ンゾジァゼピン— 3—ィル〕 一 3— 〔3— (N—ホルミル一 N—メ チルァミノ） フェニル〕 ゥレア
比旋光度 〔 α〕 2 ° = + 1 2 9. 1 ° ( C = 0. 1 7、 C II C 1 3 )
D
MP 1 5 1〜 1 5 3 °C
元素分析値 （C32H29N5 Os として） C (%) H (%) N {%)
理論値 7 2.3 0 5.5 0 13. 1 7
実験値 7 2. 6 1 6. 0 9 1 2. 3 2
MS F AB, P o s . (m/ z) 5 3 2 (M+ + 1 ) 実施例 2 5
Figure imgf000057_0001
ベンゼンの代わりにトルエンを使用する他は実施例 3と同様にし て以下の実施例 2 5の化合物を得た。
生成化合物：
(+ ) 一 1— 〔2， 3—ジヒ ドロー 1— (4' —メチルフエナシ ル） — 2—ォキソ— 5—フエニル— 1 H— 1 , 4一べンゾジァゼピ ンー 3—ィル〕 一 3— 〔3— （N—ホルミル—N—メチルァミノ） フエニル〕 ゥレア
原料化合物： （ + ) — 3—アミノー 1 , 3—ジヒ ドロー 1一 （4' ーメチルフヱナシル） 一 5—フヱニル一 2 H— 1， 4—ベンゾジァ ゼビン一 2—オン ' 2 〔 (R) —マンデル酸塩〕 · 1水和物及び 3 一 （N—ホルミル— N—メチルァミノ） 安息香酸 比旋光度 〔《〕 2 ° = + 1 36.8 ° ( C = 0. 3 6、 C H 2 C MP 1 5 2〜 1 5 5°C
元素分析値 （C H NS 04 · 0. 5 H2 0として）
C (%) II (%) N (%) 理論値 6 9. 7 0 5. 3 2 1 2.3 2
実験値 6 9.9 3 5.3 4 1 . 1 6
MS F AB, P o s . (m/ z ) 5 6 0 (M+ + 1 ) 実施例 2 6
Figure imgf000058_0001
実施例 1 5と同様にして以下の実施例 2 6の化合物を得た。 生成化合物：
(+ ) — 1 — 〔2, 3—ジヒ ドロ一 1— ( 4' —メチルフエナン ル） — 2—ォキソ一 5—フエニル— 1 H— 1， 4一べンゾジァゼピ ンー 3—ィル〕 一 3— ( 3—メチルアミ ノフヱニル） ゥレア 原料化合物： （+ ) — 1— 〔2， 3—ジヒ ドロ— 1— (4' ーメ チルフエナシル） 一 2—ォキソ— 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4一べ ンゾジァゼピン一 3—ィル〕 — 3— [ 3 - ( N - -ホルミル一 N—メ チルァミ ノ） フエニル〕 ゥレア . 比旋光度 〔 α〕 2。 = + 1 4 2· 8 ° ( C = 0. 2 9、 C II C
I)
MP 1 4 8〜 1 5 1 °C
元素分析値 （C 32II2 !1N 5 03 - 0. 8 H 2 0として）
C (%) H {%) N {%)- 理論値 7 0. 3 9 5. 6 5 1 2. 8 3
実験値 7 0. 1 4 5. 5 4 1 2. 6 6
M S F A B, P o s . (m/ z ) 5 3 2 (M+ + 1 ) 実施例 2 7
Figure imgf000059_0001
(a) (R) — 3 —アミノー 1， 3—ジヒ ドロー 1一 （2 ' —メチ ルフエナシル） 一 5 —フエ二ルー 2 H— 1 , 4 —ベンゾジァゼピン 一 2—オン ' （ S ) —マンデル酸塩 7 5 0 mgをジクロロメタン， 0. 2 5規定水酸化ナトリゥム水溶液で処理して得られる遊離ァミ ン のテトラヒ ドロフラン 1 0 m£溶液にトリェチルァミ ン 0. 2 を加え、 0 で 3 0分間撹排した。 反応液にクロ口ぎ酸 4 一二トロフヱニル 2 8 Omgを加え、 室温で 2時間撹拌した。
反応液の溶媒を留去し、 残留物を N, N—ジメチルホルムァミ ド 1 0 ra こ溶解し、 5—ァミノ一 1 一 トリフエニルメチルー 1 Π—ベ ンズィ ミダゾ一ル 5 2 2 mg、 トリェチルァミ ン 0. 3 4 m.fを加え、 4 5でで 2 6時間撹 I した。 反応液を室温に戻し、 飽和重曹水 1 0 m.£、 ジクロロメタン 3 0 /^を加え、 有機層を分取し、 水、 飽和食塩 水で順次洗浄し、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られる残液をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一に付し、 へキ サン—酢酸ェチル （ 1 : 4 ) 混液の溶出区分より、 （R) — 1 —
〔2， 3—ジヒ ドロー 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 2—ォキ ソ一 5—フエニル— 1 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 3—ィル〕 一 3— ( 1— トリフエニルメチル— 1 H—べンズィ ミダゾールー 5 一ィル） ゥレアを 8 4 3mg得た。
(b) (R) — 1一 〔 2， 3—ジヒ ドロー 1— ( 2 ' —メチルフエ ナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4一ベンゾジァ ゼピン一 3—ィル〕 — 3— ( 1— ト リフヱニルメチル一 1 H—ベン ズィミダゾールー 5—ィル） ゥレア 6 3 β mgをァセトン 3 0 m こ溶 解し、 4規定塩酸 を加え、 室温で 2 4時間撹袢した。 溶媒を留 去し、 得られた残渣に飽和重曹水 2 0 mf、 ジクロロメタン 3 0 を 加え、 有機層を分取し、 水、 飽和食塩水で順次洗浄し、 無水硫酸マ グネシゥムで乾燥した。 溶媒を留去し、 得られる残渣をシリ力ゲル カラムクロマトグラフィーに付し、 ジクロロメタン一メタノール ( 3 0 ： 1 ) 混液の溶出区分をジェチルエーテルージクロロメタン より再結晶して、 （R) — 1— ( 1 H—ベンズイ ミダゾ一ルー 5— ィル） 一 3— 〔2, 3—ジヒ ドロ一 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン— 3—ィル〕 ウレァを 1 5 5mg得た。
比旋光度 〔 cr〕 2 ° = + 1 6 6.3 ° ( C = 0. 6 9 C H C
D 、 1 3 ) MP 1 8 2〜 1 8 5 °C
元素分析値 （C32H2(5N6 03 ·'0· 8 Η2 0として） C (%) H (%) N (%)
理論値 6 9. 0 0 4. 9 9 1 5. 0 9
実験値 6 9. 1 7 4. 8 2 1 5. 1 0
MS F AB, P o s . (m/ z ) 5 4 3 (M+ + 1 ) 実施例 2 8
Figure imgf000061_0001
実施例 2 7と同様にして以下の実施例 2 8の化合物を得た。 生成化合物：
(+ ) — 1 一 （ 1 H—べンゾイミダゾ一ル— 5 —ィル） — 3 — 〔2 , 3—ジヒ ドロ一 1一 （4 ' —メチルフヱナシル） 一 2—ォキ ソ一 5 —フヱニル— 1 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 3 —ィル〕 ゥレア
原料化合物： （+ ) — 3 —アミノー 1 , 3—ジヒ ドロー （ 4 ' 一 メチルフエナシル） — 5 —フエ二ルー 2 H— 1， 4 —ベンゾジァゼ ピン一 2 —オン · 2 〔 （R) —マンデル酸塩〕 · 1水和物
比旋光度 0〕 2°= + 1 2 3. 0 ° (C = 0. 3 3、 DM F)
ϋ
M P 2 0 3〜2 0 6 °C
元素分析値 （.C 32 I-I 26N B 03 · 0. 3 H 2 0として） C (%) H (%) N (%)
理論値 7 0. 1 4 4. 8 9 1 5. 3 4
実験値 6 9. 8 0 4. 8 4 1 5. 3 5
MS F A B, P o s . (m/ z ) 5 4 3 (M+ + 1 ) 実施例 2 9
Figure imgf000062_0001
(a) 3 —ジェチルァミノ安息香酸 1 6 9 mg、 アセ トン 2. 5 , の混 液に氷冷下卜リェチルァミ ン 1 0 2 mgのァセ卜ン溶液 1. 5 m及びク 口口ぎ酸ェチル 1 1 9 gのァセトン溶液 0. 5 を順次加え 3 0分問 "した。 次いでアジ化ナトリウム 8 5 mgの水溶液 0. 5 を加え同 温度で 1時間撹 it.した。 反応液に水を加えトルエン 2 5 miで拙出し、 抽出液を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸マグネシゥムで乾燥した c 濾液を 4 5分間加熱還流し、 冷却後トルエンを加え全量を 3 と した。 この溶液には 1 当りイソシアン酸 3 —ジェチルアミノフ ェニル 4. 7 5mg相当分が含まれている。
(b) ( + ) — 3—ァミノ一 1， 3 —ジヒ ドロー 1 一 （ 4 '' ーメチ ルフヱナシル） 一 5 —フヱニルー 2 H— 1 , 4 —ベンゾジァゼピン 一 2 —オン · 2 (R) 一マンデル酸塩〕 · 1水和物 3 0 4'mgをジ クロロメタン、 0. 2 5規定水酸化ナトリウムで処理して得られる遊 離ァミ ンの卜ルェン溶液 2. 5 に上記 (a)で得たィソシァン酸 3— ジェチルァミノフエニルのトルエン溶液 2 を加え、 室温で 1時 間撹忭した。 析出した結晶を濾取し、 トルエンで洗净して、 （+ ) — 1— ( 3—ジェチルァミノフエニル） 一 3— 〔2， 3—ジヒ ドロ 一 1— ( ' 一メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 111- 1 , 4一べンゾジァゼピン一 3—ィル〕 ウレァを 2 0 4 mg得 た。
比旋光度 〔 α〕 2 ° = + 1 4 8. 4 ° ( C = 1.0 3、 C H 2 C 1 2 ) MP 2 3 5— 2 3 9 °C
元素分析値 （C35H35N 5 03 として）
C (%) H (%) N {%) 理論値 7 3.2 8 6. 1 5 1 2.2 1
実験値 73. 2 9 6. 1 2 12.2 4
MS FAB, P o s . (m/z) 5 7 4 (M+ + 1 ) 実施例 3 0
Figure imgf000064_0001
Figure imgf000064_0002
サリチル酸メチル （ 1 5. 2 2 g、 1 0 0 ミ リモル） を 0 °Cでジメ チルホルムァミ ド （ 2 5 0 にとり、 ナ ト リウムヒ ドリ ド （ 3 g、
1当量、 8 0 %油性） を 2 0分間で少しずつ加えて処理した。 0て で 2 0分間撹袢し、 次いでベンジルブ口ミ ド （ 1 3. l "!f、 1 1 0 ミ リモル） で処理した。 混合物は室温で 1 8時間撹袢した。 酢酸ェチ ルと 1 M塩酸で分配した。 有機層を塩水で洗浄し、 ろ過しそして留 去した。 残渣をフラッシュクロマトグラフィー （溶出液 1 0 %酢酸 ェチルーへキサン） で精製して 2—べンジロキシ安息香酸メチルを 無色油状物として得た （ 1 9. 1 0 g、 7 9 %) 。
Figure imgf000064_0003
2 —ベンジロキシ安息香酸メチル （ 1 9. 1 g、 7 9 ミ リモル） を ジォキサン Z水にとり、 水酸化リチウム 1水和物 （ 5. 0 g、 i. 5当 量） で室温で 1 8時間処理した。 混合物は濃縮した。 酢酸ェチルと 塩酸で分配した。 有機層を塩水で洗浄し、 ろ過しそして留去し て 2 —ベンジロキシ安息香酸を無色の油状物として得た （ 1 8. 3 g . 1 0 0 % ) o
Figure imgf000065_0001
2—ベンジロキシ安息香酸 （ 4, 4 g、 1 9· 3 ミ リモル） を— 2 0 °Cでテトラヒ ドロフラン （5 0 m ) にとり、 N—メチルモルホリン
( 2. I d ^ 2 0 ミ リモル） およびィソブチルクロロホルメート（2. 4 r 、 2 0 ミ リモル） で処理し、 そして一 2 0 °Cから一 1 5 °Cの間で 3 0分間撹排した。 次いで、 この混合物をジァゾメタン （Diazal d
(登録商標） 1 0. 7 5 m、 5 0 ミ リモルから発生させた） のェタノ ール溶液中に注いだ。 室温までで 9 0分間撹袢し、 酢酸を注意し乍 ら添加して過剰のジァゾメタンを分解した。 この溶液を 5 %重炭酸 カリウム、 塩水で洗浄し、 そして留去した。 残渣をフラッシュクロ マ卜グラフィ一 （溶出液 1 5 %酢酸ェチルーへキサン） で精製して 2 ' —ベンジロキシー 2—ジァゾァセ小フヱノンを黄色の汕状物と して得た （ 9 0 0 mg、 1 9 %) 。
Figure imgf000065_0002
2 ' 一べンジロキシー 2 —ジァゾァセトフエノン （ 9 0 0 mg、 3. 6 ミ リモル） を— 2 0。Cで酢酸ェチル （ 5 0 m£) にとり、 3 M臭 化水素一 St.酸ェチル溶液 （1. 5 ^、 4 5 ミ リモル） を滴下して処理 した。 1 0分後、 5 %の重炭酸カリウムで塩基性とし、 室温に温め- そして生成物を酢酸ェチルで抽出した。 有機層を塩水で洗浄し、 ろ 過しそして留去した。 残澄をフラッシュクロマトグラフィー （溶出 液 1 5 %酢酸ェチル一へキサン） で精製して —ベンジロキシー 2 一プロモアセトフエノンを無色の油状物として得た （2 8 Omg、 2 6 %) 。
NMR (C D C £ 3 )
5 ： 7. 7 0〜 6. 9 5 ( 9 H, m) ； 5. 0 5 ( 2 H, s ) ；
4. 5 0 ( 2 H , s ) 。
Figure imgf000066_0001
3 —べンジロキシカルボニルァミノー 1， 3—ジヒ ドロ一 5—フ ェニルー 2 H— 1， 4 —ベンゾジァゼピン— 2 —オン水和物 （322 mg、 0. 8 ミ リモル） をジメチルホルムアミ ドと共沸し、 このジメチ ルホルムァミ ド （ 1 0 v の 0 °C撹抻溶液にナトリウムヒ ドリ ド ( 4 mg、 1. 4当量、 8 0 %汕性) を加えた。 0 °Cで 4 5分問搅作 した後、 一べンジロキシー 2—プロモアセトフエノン （ 2 8 0 mg、 0. 9 2 ミ リモル） を加えた。 室温で 9 0分撹 i し、 この混合物 を酢酸ェチルと 1 M塩酸で分配し、 有機層を塩水で洗浄し、 ろ過し、 そして留去した。 残滔をシリ力ゲル上でフラッシュクロマ卜グラフ ィー （溶山液 4 096酢酸ェチルーへキサン） で精製して 3—べンジ 口キシ力ルボニルァミノー 1 — ( 2 ' —べンジロキンフエナシル） — 1 , 3—ジヒ ドロー 5—フエ二ルー 2 H— 1 , 4一べンゾジァゼ ピン— 2—オンを得た （ 3 3 Omg、 6 8 %) 。
NMR (C DC )
ό ： 7.6 0 ( 1 Η, d， J = 8 H z ) ；
7.4 0〜6. 9 0 ( 2 1 H， m) ;
6. 5 0 ( 1 H， d， J = 8 H z ) ；
5.3 0 ( 1 H， d, J = 8 H z ) ；
5. 1 0 ~ 4. 9 0 ( 6 H， m；) 。
Figure imgf000068_0001
3—べンジロキシカルボニルアミノー 1— ( 2 ' —べンジロキシ フエナシル） 一 1， 3 —ジヒ ドロー 5 —フエニル一 2 H— 1 , 4— ベンゾジァゼピン一 2 —オン （3 3 0 mg、 0. 5 4 ミ リモル） を 4 0 %臭化水素一酢酸溶液 （ 2 Q m で室温で 2時間処理した。 次いで、 この混合物を留去しそしてトルエンと共沸した。 これをジクロロメ タン （ 5 ) にとり、 そして m— トリルイソシァネー ト （ 8 5 /i i？、 0. 6 5 ミ リモル） を用いて室温で 1時間処理した。 反応混合物を濃 縮し、 シリ力ゲルフラッシュクロマトグラフィー （溶出液 4 0 %酢 酸ェチル—へキサン） で精製しそしてァセトニリ トル Z水から凍結 乾燥して 1 一 〔 2， 3 —ジヒ ドロー 1— ( 2 ' —ヒ ドロキシフエナ シル） 一 2 —ォキソ一 5 —フヱ.ニル— 1 H— 1 , 4—べンゾジァゼ ピン一 3—ィル〕 一 3— （3 _ トリル） ウレァを得た （ 4 lmg. 1 5 %) 。
〔M + H〕 = 5 1 9. 4
NMR (C D C )
5 ： 1 2. 5 ( 1 H , s ) ; 7. 5 0〜 6. 8 0 ( 1 911, m) ； 5. 8 0 ( 1 H , d , J = 8 H z ) ；
5. 3 5 ( 1 H, d , J = 1 7 H z ) ；
5. 2 0 ( 1 H , d , J = 1 7 H z ) ; 2.0 5 ( 3 H， s ) 実施例 3 1
Figure imgf000069_0001
3—べンジロキシカルボニルァミ ノー 1， 3—ジヒ ドロ一 5— (4一ピリ ジル） 一 2 H— 1， 4一べンゾジァゼピン— 2—オン (Freidingei-等、 ヨーロッパ特許第 0434 364 Λ2) ( 3 0 3 mg、 0.75 ミ リモル） の 0。C乾燥ジメチルホルムアミ ド ( 0 撹拃溶液にナ トリウムヒ ドリ ド （3 2mg、 8 0 %油性） を加えた。 この混合物を 0 で 3 0分間撹 ft-し、 次いで 2—プロモー 2 ' —メチルァセ卜フ ヱノ ン （ 2 2 0 mg、 1. 0 4 ミ リモル） を加えた。 この混合物を室温 で 2時間搅 し、 次いで酢酸ェチルと塩水で分配した。 冇機層を硫 酸マグネシゥムで乾燥しそして留去した。 残清をクロマトグラフィ ― (溶出液 9 5 %酢酸ェチルーへキサン） で精製して 3—べンジロ キシ力ルボニルァミ ノ一 1 , 3—ジヒ ドロ一 1— ( 2 ' —メチルフ ェナシル） 一 5— ( 4—ピリ ジル） 一 2 H— 1 , 4—べンゾジァゼ ピン一 2—オンを白色の固形物として得た （ 3 4 5 mg、 8 9 %) 。
T L C (f 酸ェチル） R f = 0. 4
'II NMR (C D C 、 2 7 0 MH z )
(5 : 8. 6 8 (d， 2 H, J = 7 H z ) ；
7. 6 ~ 7. 0 (m, 1 5 H) ；
6. 7 3 ( d， 1 H, J = 9 H z ) ；
5.5 ( d ' 1 H , J = 9 H z ) ；
5. 3 7 (d， 1 H， J = 1 6. 5 H z ) ；
5. 1 1 ( s， 2 H) ；
5. 0 4 ( d， 1 H， J = 1 6.5 H z ) ；
Figure imgf000070_0001
3—ベンジロキシカルボアミ ノ一 1， 3—ジヒ ドロー 1一 （ 2 ' ーメチルフヱナシル） 一 5— （4—ピリ ジル） 一 2 H— 1， 4 —ベ ンゾジァゼピン— 2—オン （ 3 4 0 mg、 0. 6 5 6 ミ リモル） を 4 0 6臭化水素 S;酸溶液 （ 3 0 ηιΕ) で室温で 9 0分間処理した。 この 混合物を脱気し、 そして留去した。 残涟は酢酸ェチルと 1M NaOllで 分配し、 有機層を塩水で洗浄し、 ろ過し （ヮッ 卜マン I P Sろ紙） 、 そして留去した。 残濟をジクロロメタン （ 5 raf) にとり、 そして in 一 卜リルイソシァネート （ 1 0 0 £ ) で室温で 2時間処理した。 この混合物を留去し、 そして残澄をクロマトグラフィー （溶出液 2 5 0Z2/ 1、 v/ v/ V s クロ口ホルム/メタノール/酢酸） で精製して、 1一 〔2， 3—ジヒ ドロー 1一 （2' —メチルフエナ シル） 2—ォキソ一 5— ( 4—ピリジル） 一 1 H— 1 , 4—べンゾ ジァゼピン一 3—ィル〕 一 3— (3— トリル） ウレァを白色の固形 物として得た （ 9 6mg、 2 8 %) 。
T L C (酢酸ェチル） R f = 0.4 5。
1 II N M R ( C D C 、 2 7 0 MH z)
δ ： 8.6 2 (d, 2 H, J = 7 H z ) ；
7.6 ~ 7.0 (m， 1 5 H) ；
6.8 (d, 1 H, J = 9 H z) ；
5.7 6 ( d， 1 H, J = 9 H z ) ；
5. 1 ( d , 1 H , J = 1 8 I I z ) ；
4.9 7 ( d , 1 H , J = 1 8 H z ) 2.3 1 ( s , 3 H) 2.2 2 ( s , 3 H) p pm0
実施例 3 2
W
70
Figure imgf000072_0001
3—べンジロキシカルボニルァミノ一 1 , 3—ジヒ ドロ一 5— 10 (2—ピリ ジル） 一 2 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 2—オン
(Freidinger等、 ヨーロッパ特許第 0434 364 Λ2) ( 4 0 4 m , 1 ミ リモル） の 0°C乾燥ジメチルホルムアミ ド 撹排溶液にナ卜 リウムヒ ドリ ド （ 4 2mg、 8 0 %油性） を加え、 この混合物を 0°C で 3 0分間撹袢した。 次いで、 2—プロモー 2' —メチルァセトフ 15 ヱノン （2 7 5 mg、 1.3 ミ リモル） を加え、 そしてこの混合物を室 温で 1時間撹炸し、 次いで酢酸ェチルと塩水で分配した。 有機層を ろ過し （ワッ トマン 1 P Sろ紙） 、 留去し、 残渣をクロマトグラフ ィ一 （溶出液 8 5 %酢酸ェチルーへキサン） で精製して 3—べンジ ロキシカルボニルアミノー 1， 3—ジヒ ドロー 1一 （2' —メチル 20 フエナシル） 一 5— (2—ピリジル） 一 2 H— 1 , 4—ベンゾジァ ゼビン一 2—オンを白色の固形物として得た （ 3 8 2 mg、 2 4 %) t T L C (酢酸ェチル） R f = 0.5 5
' H N M R ( C D C 、 2 7 0 M H z )
(5 : 8. 6 0 ( d , 2 H, J = 6 H z ) ；
25 8. 0 8 ( cl , J = 9 II z ) ； 7. 8 ~ 7. 2 (m, 1 511) ；
6. 7 8 ( d , 1 H , J = 9 H z ) ； 5. 6 0 (d， 1 H, J = 9 H z ) ；
5. 1 4 ( d , 1 H , J = 1 6 H z ) ；
5. 1 8 ( s , 2 H) ; 4. 8 6 (d, 1 H, J = 1 611 z )
2. 5 ( s， 3 H) p p m。
Figure imgf000073_0001
3—べンジロキシカルポニルァミノ一 1 , 3—ジヒ ドロー 1— ( 2 ' ーメチルフヱナシル） 一 5— (2—ピリジル） — 2 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピン一 2—オン （ 3 7 5 mg、 0. 7 2 4 ミ リモル） を実施例 3 1に記載したようにして酢酸中 4 0 %臭化水素 -酢酸溶 液で処理した。 この生成物をク口マトグラフィ一 （溶出液 7 5 % 酸ェチルーへキサン） で精製し、 そしてァセトニ卜リルから再結晶 して 1 — 〔2, 3—ジヒ ドロー 1一 （2' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5— ( 2—ピリジル） — 1 H— 1 , 4—ベンゾジァゼ ピン一 3—ィル〕 — 3— (3— トリル） ウレァを白色の固形物とし て得た （9 4mg、 2 5 %) 。
T L C (酢酸ェチル） R f = 0. 6
' H N M R ( C D C 、 2 7 0 M H z )
(5 ： 8. 6 0 ( d , 1 H , J = 6 H z ) ；
7. 9 5 ( d， 1 H， J = 8 Ή z ) ； 7.7 ~ 7.0 (m, 1 4 H) ；
6.8 0 (d, 1 H, J = 9 H z ) ；
5. 7 8 ( d 1 H , J = 9 H z) ；
5. 1 5 (d 1 H, J = 1 7 H z ) ；
5. 0 1 (d 1 H, J = 1 7 H z ) ；
2.4 6 ( s 3 H) ; 2.2 2 ( s , 3 H) p p m, 実施例 3 3及び 3 4
Figure imgf000074_0001
N - ( tーブ卜キシカルボニル） —D—フヱニルァラニン （0.84 g、 3. 1 5 ミ リモル） とジィソプロピルェチルァミ ン （0. 6 5 md、 3. 7 2 ミ リモル） の一 1 0 °Cに冷却したジクロロメタン （5 0 mi) 撹抻溶液にビス （ 2—ォキソ一 3—ォキサゾリジニル） 一ホスフィ ンクロリ ド （ 130 P— C £、 0· 8 7 g、 3. 4 3 ミ リモル） を加えた。 この混台物を一 2 0 °Cで 2 0分間撹袢し、 次いで 3—アミノー 1， 3—ジヒ ドロ一 1— (4' —メチルフエナシル） 一 5— (2—ピリ ジル） 一 2 H— 1 , 4—べンゾジァゼピン一 2—オン （1. 1 g、 2. 8 G ミ リモル） を加えた。 この混合物を室温で一夜撹抻-し、 次い でジクロロメ夕ンで希釈し、 そして飽和重炭酸ナトリゥムおよび塩 水で順次洗净し、 ろ過し （ワッ トマン (登録商標) I P S層分離器) そして減圧下で留去した。 残渣をシリ力ゲルフラッシュクロマ卜グ ラフィ一 （溶出液 酢酸ェチル：へキサン 5 0 : 5 0 v/v) で精製し、 1， 1—ジメチルェチル 〔 （R) — 2— 〔 〔2， 3— ジヒ ドロ一 1 一 （ 4' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5— ( 2—ピリジル） 一 1 H— 1， 4一ベンゾジァゼピン一 3—ィル〕 ァミノ〕 一 2—ォキソ一 1— (フエニルメチル） ェチル〕 カルバメ 一トを得た （0.4 9 g、 2 7 %) 。
R f (酢酸ェチル：へキサン 8 0 : 2 0 / ) 0. 4 0。
:
Figure imgf000075_0001
1， 1—ジメチルェチル 〔 （R) — 2— 〔 〔2 , 3—ジヒ ドロ - 1 - ( 4 ' 一メチルフエナシル） — 2—ォキソ— 5— (2—ピリ ジル） 一 1 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 3—ィル〕 ァミノ〕 一 2—才キソー 1一 （フエニルメチル） ェチル〕 力ルバメート （0.49 g、 0. 7 7 6 ミ リモル） を 4 N塩酸一ジォキサン溶液 （5 0 mi) に とり、 そしてこの溶液を室温で 2時間撹拌した。 溶媒を減圧下で除 去し、 最後に卜ルェンと共沸した。 残渣をシリ力ゲルフラッシュク ロマ卜グラフィー （溶出液 クロ口ホルム ： メタノール： g'f;酸 2 0 ： 2 ： 1〜 2 0 ： 3 ： 1. 5 v / v / v ) で精製して 2 (R)
—アミ ノー N— 〔2， 3—ジヒ ドロー 1 一 （ 4' —メチルフエナシ ル） — 2—ォキソ一 5— ( 2—ピリジル） 一 1 H— 1， 4一ベンゾ ジァゼピン— 3 (R) —ィル〕 ベンゼンプロパンアミ ドを得た (0.1 6 1 g、 3 9 %) 。
R f (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 2 0 : 2 : 1 Vノ V / V ) 0.3 8。
ΊΙ NMR
(5 ： 9.0 2 ( 1 H， d, J = 8.2 5 H z ) ；
8.6 3 ( 1 H, d d， J = 49 5および 0· 9 9 Η ζ) ； 8. 1 2 ( 1 H , d , J = 7.9 2 H z ) ; 7.8 3 ( 3 H , m) 7.5 8〜7. 1 0 ( 1 2 H， m) ;
5.7 7 ( 1 H， d, J = 7.9 2 H z )
5.4 4 ( 1 H， d, J = 17.5 H z )
5.0 5 ( 1 H, d， J = 17.5 H z )
3.7 5 ( 1 H, d d, J = 10.0および 3.7 0 H z) ； 2.7 1 ( 1 H , d d, J = 13· 9および 10.0 H z ) ;
2.3 9 ( 3 H, s ) ; 2.3 2 ( 2 H, b r， s) 。 このカラムからの溶出を続けると 2 (R) —ァミノ— N— 〔2， 3—ジヒ ドロー 1一 （4' —メチルフエナシル） 一 2—ォキソ— 5 一 （2—ピリジル） — 1 H— 1， 4—ベンゾジァゼピン一 3 (S) —ィル〕 ベンゼンプロパンアミ ドも得られた （0.1 0 1 g、 2 4 %)
R f (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 2 0 : 2 : 1 V / V Z V ) 0. 1 8。
'II NMR
δ 9.0 2 ( 1 H， d , J = 8.2 4 H z ) ；
8.6 3 ( 1 H， d d, J = 4.6 2および 0.9 9 H z ) ；
8.1 5 ( 1 H， d， J = 7.9 1 H z ) ; 7.8 3 ( 3 H， m) 7. 6 0〜7. 1 2 ( 1 2 H , m) ；
5. 7 9 ( 1 H , d , J = 8. 2 4 H z ) ；
5. 4 4 ( HI, d , J = 1 7. 5 H z ) ；
5. 0 2 ( 1 H, d, J = 1 7.5 I z ) ； -
3. 7 1 ( 1 H, d d， J = 9. 8 9および 3. 9 5 H z )
3. 3 5 ( 1 H， d d, J = 1 3. 9および 3. 9 5 H z )
2. 8 2 ( 1 H， d d, J = 1 3. 9および 9. 8 9 H z )
2. 3 8 ( 3 H, s) 。
Figure imgf000077_0001
2 (R) 一アミ ノ ー N— 〔2， 3—ジヒ ドロ一 1— (4', —メチ ルフエナシル一 2—才キソ一 5— （ 2—ピリ ジル） 一 1 H— 1， 4 —ベンゾジァゼピン一 3 (R) 一ィル〕 ベンゼンプロパンアミ ド ( 0. 1 6 1 g、 0.3 0 3 ミ リモル） のクロ口ホルム （ 5 ) 搅袢溶 液にフエ二ルイソチオシァネ一 卜 （ 4 3〃 、 0. 3 6 3 ミ リモル） を加えた。 この混合物を 5時間加熱還流した。 溶媒は減圧下で留去 した。 残渣をシリ力ゲルフラッシュクロマトグラフィー （溶出液 酢酸ェチル：へキサン 7 0 : 3 0 vZv) で精製してチォウレ ァを得た。 このチォゥレアをトリフルォロ酢酸 （ 4mf) に溶解し、 そしてこの溶液を 5 0 °Cで 4時間搅^した。 トリフルォ口酢酸を 去し、 そして残渣をカラムクロマトグラフィ - (溶出液 クロロホ ルム ： メタノール：酢酸 2 0 : 2 : 1 V / v/v) で精製して (R) — 3—アミノー 1， 3—ジヒ ドロー 1 一 ( 4 ' —メチルフエ ナシル） 一 5 — （ 2 —ピリジル） 一 2 H— 1 , 4—ベンゾジァゼピ ン— 2 —オンを得た （9 3mg、 8 0 %) 。
Figure imgf000078_0001
(S) — 3—アミノー 1， 3—ジヒ ドロ一 1 — ( 4 ' —メチルフ ェナシル） 一 5 — （ 2 —ピリジル） 一 2 H— 1， 4 —ベンゾジァゼ ピン一 2 —オンは 2 (R) —ァミノ一N— 〔2 , 3—ジヒ ドロ一 1 一 ( 4 ' ーメチルフヱナシル） 一 2 —ォキソ一 5— ( 2 —ピリジル） — 1 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 3 — (S) 一ィル〕 ベンゼン プロパンアミ ドを使用して 0. 1 9 ミ リモル規模で上記の方法に従つ て調製した。 生成物は、 シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー (溶出液 クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 2 0 : 2 : 1 V / v/v) 後に 7 3 %の収量 （5 3mg) で単離された。
Figure imgf000079_0001
3 -ジメチルァミノ安息香酸 （ 8 0 mg、 0. 4 4 5 ミ リモル） と 卜 リェチルァミ ン （ 9 0〃 ^、 0. 6 5 ミ リモル） のベンゼン （ 4 mi) 撹抻-溶液にジフヱニルホスホリルァジド （0. 2 9
Figure imgf000079_0002
、 0. 6 5 ミ リ モル） を加えた。 この混台物を 4時間加熱還流した。 溶媒を減圧下 で留去し、 残渣をジクロロメタン ( i に溶解し、 そして （R) 一 3 —ァミノ一 1 , 3—ジヒ ドロー 1 — ( 4 ' 一メチルフエナシル） - 5 - ( 2 —ピリジル） 一 2 H— 1 , 4 —べンゾジァゼピン一 2 — オン （ 4 3 mg、 0. 1 1 2 ミ リモル） のジクロロメタン （ 1 mf) 溶液 に加えた。 この混合物を室温で 1 6時間撹拌した。 溶媒を減圧下で 留去し、 そして残渣をフラッシュクロマトグラフィー （溶出液 酢 酸ェチル：へキサン 7 0 : 3 0〜 1 0 0 : 0 v/v) で精製し て （R) — 1一 〔2 , 3—ジヒ ドロ一 1 — ( 4 ' —メチルフヱナシ ノレ） 一 2 —ォキソ一 5 — （2 —ピリジル） 一 1 H— 1 , 4 —ベンゾ ジァゼピン一 3—ィル〕 一 3 — ( 3—ジメチルァミノフエニル） ゥ レアを得た （ 3 4 mg、 5 6 %) 。
R f (クロ口ホルム ： メタノール：酢酸 2 0 : 2 : 1 v / V Z V ) 0. 5 5。
MS (F A B) / e = 5 4 7. 4 〔M + H〕 +
1 II NMR (5 ： 8.6 1 ( 1 H, d， J = 4.9 5 H z ) ；
8.0 8 ( HI, d, J = 7.9 2 H z ) ; 7.7 7 ( 3 H , m) 7.5 2〜7.0 3 ( 1 0 H, m) ；
6.8 9 ( 1 H， s ) : 6.5 3 ( 1 H, m) ；
6.4 0 ( 1 H, m) ; 5.8 0 ( 1 H, cl, J = 7.9 2 II z ) 5.3 0 ( 1 H， d， J = 17.5 H z ) ；
5.0 4 ( 1 H， d， J = 17.5 H z ) ; 2.8 8 ( 6 II , s ) 2.3 6 ( 3 H , s ) 。
〔a〕 D (c = 0.3 4、 クロロホルム） + 1 0 5° 。
Figure imgf000080_0001
(S) - 1 - 〔2, 3—ジヒ ドロ一 1一 （4' —メチルフエナシ ル） 一 2—ォキソ一 5— （ 2—ピリジル） 一 1 H— 1， 4一べンゾ ジァゼピン一 3—ィル〕 一 3— （ 3—ジメチルァミノフエニル） ゥ レアは （S) — 3—アミノー 1, 3—ジヒ ドロ一 1— (4' ーメチ ルフヱナシル） 一 5— （2—ピリジル） 一 2 H— 1, 4—べンゾジ ァゼピン一 2—オンを使用して 0.1 4 ミ リモル規模で上記の方法に 従つて調製した。 生成物はシリカゲルフラッシュクロマトグラフィ 一 （溶出液 酢酸ェチル：へキサン 8 0 : 2 0 v./ v) 後に 2 8 %の収量 （2 lmg) で単離された。 R f (クロ口ホルム ： メタノール ： 酢酸 2 0 : 2 : 1 V / V / V ) 0.5 5。
MS (F AB) m/e = 5 47.3 〔M + H〕 +
Ή NMR
(5 : 8.6 0 ( 1 H , d, J = 4.9 5 H z ) ；
8.0 8 ( 1 H, d, J = 7.9 0 H z ) ; 7.7 8 ( 3 H, m) 7.5 0〜7.0 3 ( 1 0 H, m) ；
6.8 9 ( 1 H, s ) : 6.5 3 ( 1 H, m) ；
6.4 1 ( 1 H， m) ; 5.8 0 ( 1 H, d , J = 7.9 0 H z ) 5.3 2 ( 1 H， d, J = 17.5 H z ) ；
5.0 4 ( 1 H, d， J = 17.5 H z ) ; 2.8 8 (61】， s ) 2.3 6 ( 3 H, s) o
〔a〕 D (c = 0.2 1、 クロ口ホルム） — 1 2 4° 。
実施例 3 5
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
3—べンジロキシカルボニルァミノー 1 , 3—ジヒ ドロ一 5— (2—ピリジル） 一 2 H— 1, 4一べンゾジァゼピン一 2—オン水 和物 （4 0 4 rag. 1 ミ リモル） をジメチルホルムアミ ドと共沸し、
0°Cのこのジメチルホルムアミ ド （1 0 ) 撹拌溶液にナトリウム ヒ ドリ ド （ 4 2 mg、 1. 4当量、 8 0 %油性） を加えた。 0 で 4 5 分間撹炸した後、 混合物を 2—プロモー 4 ' —メチルァセトフヱノ ン （3 2 0 nig、 1.5 ミ リモル） で処理した。 室温で 3時間撹拌した 後、 反応混合物を濃縮した。 混合物を酢酸ェチルと 5 %重炭酸力リ ゥムで分配し、 有機層をろ過し （ヮッ 卜マン 1 P Sろ紙） 、 そして 留去した。 残渣をフラッシュクロマトグラフィー （溶出液 7 0 % 酢酸ェチルーへキサン） で精製して 3—ベンジロキシカルボニルァ ミノー 1， 3—ジヒ ドロー 1— (4' 一メチルフエナシル） 一 5— ( 2—ピリジル） 一 2 H— 1， 4一べンゾジァゼピン一 2—オンを 得た （ 3 0 5 mg、 5 9 %) 。
NMR (C DC )
5 ： 8. 6 5 ( 1 H， d, J = 8 H z ) ；
■8. 2 0 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ；
7. 9 0〜7· 3 5 ( 1 5 H, m) ;
6. 8 0 ( 1 H, d， J = 8 H z ) ； 5.6 5 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ；
5.5 0 ( 1 H, d, I = 1 7 H z) ；
5.2 0 ( 1 H, s ) ; 5.1 0 ( 1 H, d, J = 1 7 H z)
2.4 5 ( 3 H, s ) 。
Figure imgf000083_0001
3—べンジロキシカルボニルァミノー 1， 3—ジヒ ドロー 1一 (4' 一メチルフエナシル） 一 5— （2—ピリジル） — 2 H— 1, 4—ベンゾジァゼピン一 2—オン （ 3 0 5 mg、 0.5 9 ミ リモル） を 一 7 8 °Cのジクロロメタンにとり、 そして 1 Mの三臭化ホウ素 （4 m 1) で処理した。 反応物を室温に温め、 そして 1時間撹袢した。 こ の混合物を 0 °Cに冷却し、 冷 1 M水酸化ナトリゥムで塩基性とした ( 生成物をクロ口ホルムで抽出し、 塩水で洗浄し、 ろ過し、 そして留 去し、 トルエン （5 にとつた。 これをィソシァネート （ 1 ミ リ モル） のトルエン （ 1 溶液で室温で処理した。 4 8時間後に 反応物を濃縮し、 酢酸ェチルと 5 %重炭酸カリウムで分配した。 有 機層を塩水で洗浄し、 ろ過しそして留去し、 シリカゲルフラッシュ クロマトグラフィー （溶出液 8 5 %酢酸ェチルーへキサン） で精 製して 1— 〔2， 3—ジヒ ドロ一 1— (4' 一メチルフエナシル） 一 2—ォキソ一 5— （2—ピリジル） 一 1 H— 1 , 4—ベンゾジァ ゼピン一 3—ィル〕 一 3— （ 3—ジメチルァミノフエニル） ゥレア を得、 これをァセトニトリルノ水で凍結乾燥した （78mg、 2 4 % > 9 9 %の純度） 。
CM + H) = 5 47.3。
NMR (CDC £ 3 )
(5 : 8. 5 5 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ；
8. 0 5 ( 1 H, d, J = 8 H z ) ；
7.7 0〜6.8 5 ( 1 6 H, m) ；
6. 4 5 ( 1 H, d, J = 8 H z)
6. 3 5 ( 1 H, d, J = 8 H z)
5. 7 5 ( 1 H, d, J = 8 H z)
5. 1 5 ( 1 H, d， J = 1 8 H z) ；
4.9 5 ( 1 H, d, J = 1 7 H z) ；
2.8 0 ( 6 H， s ) ; 2.3 0 ( 3 H, s ) 。

Claims

請 求 の 範 囲
) 式
Figure imgf000085_0001
(式中の記号は次の意味を示す。
R1 ：水素原子、 低級アルキル基又は水酸基。
R2 ： (a)少なくとも 1つの下記置換基で置換されたフヱニル基： 置換されていてもよいアミノ基、 低級アルキル基、 シァ ノ基、 ニトロ基、 カルボキシル基、 低級アルコキシカル ボニル基、 置換されていてもよい力ルバモイル基又は 3 乃至 7員含窒素複素環基；
(b)ピリジル基；或いは
(c)ベンズィミダゾリル基。
R3 ： フヱニル基又はピリジル基。
但し、 R1 が水素原子又は低級アルキル基でありそして R2 が低級アルキル置換フヱニル基であるとき、 R3 はピ リジル基である。 ）
で示される新規ベンゾジァゼピン誘導体又はその製薬的に許容さ れる塩。
2) R1 が低級アルキル基であり、 R2 が低級アルキル置換フヱニ ル基を除いて上記定義のとおりであり、 そして R3 がフエニル基 である請求の範囲 1に記載の化合物又はその製薬的に許容される 塩。
) R2 が (置換されていてもよいアミノ基、 置換されていても良 い力ルバモイル基又は 3乃至 7員含窒素複素環基で置換された） フユニル基である請求の範囲 2に記載の化合物又はその製薬的に 許容される塩。
4 ) R3 がピリジル基である請求の範囲 1に記載の化合物又はその 製薬的に許容される塩。
5) R1 が低級アルキル基であり、 R2 が (置換されていてもよい ァミノ基又は低級アルキル基で置換された） フヱニル基である請 求の範囲 4に記載の化合物又はその製薬的に許容される塩。
6) (R) — 1— 〔2， 3—ジヒ ドロ一 1一 （2' —メチルフエナ シル） 一 2—ォキソ一 5—フエ二ルー 1 H— 1, 4一ベンゾジァ ゼピン一 3—ィル〕 一 3— （ 3—ジメチルァミノフエニル） ウレ ァ、 （+ ) — 1ー 〔2， 3—ジヒドロー 1一 （4' 一メチルフエ ナシル） 一 2—ォキソ一 5—フエニル— 1 H— 1 , 4一べンゾジ ァゼピン一 3—ィル〕 一 3— (3—ジメチルァミノフエニル） ゥ レア又は （土） 一 1一 〔2， 3—ジヒ ドロー 1一 （4' ーメチル フエナシル） 一 2—ォキソ一 5— （ 2—ピリジル） 一 1 H— 1 , 4一べンゾジァゼピン一 3—ィル〕 一 3— （3—ジメチルァミノ フヱニル〕 ゥレア
) (a) 式
0
(Π a)
Figure imgf000087_0001
R
(式中、 R1 aは水素原子又低級アルキル基であり、 R3 は上記 定義のとおりである。 ） の化合物とその反応対応量の式
0
II
xc -OR (m) (式中、 Rは低級アルキル基、 フヱニル基、 4 一二卜口フ ニル基であり、 Xはハロゲン原子である） の化合物 を反応させて式
Figure imgf000087_0002
(R'\ R3 及び Rは上記定義のとおりである） の化合物を得 て、 次いで該化合物とその反応対応量の式 H 2 N-R2 (V)
(式中、 R2 は上記定義のとおりである） の化合物と反応させて 式
NHCNH-R
〇
c
H ( l a)
(式中、 R 、 R2 o及c=び R3 は上記定義のとおりである） の化 合物を製造するか、
(b) 式
Figure imgf000088_0001
(式中、 R1 及び R3 は上記定義のとおりである） の化合物と その反応対応量の式 OCN— R2 (VI) (式中、 R2 は上記定義 のとおりである） の化合物 （市販あるいは用時調製により得られ る） を反応させて式
R
Figure imgf000089_0001
(式中、 R1 、 R2 及び R3 は上記定義のとおりである） の化 合物を製造する方法。
8) 上記式 （I) で示される化合物又はその製薬的に許容される塩 と製薬的に許容される製剤希釈剤及び 又は担体とからなる製薬 組成物。
9) CCK一 B受容体拮抗作用またはガス卜リン受容体拮抗作用を 有する請求の範囲 8に記載の医薬組成物。
10) CCK一 A受容体に関連する副作用を誘発することなく、 ガス トリンによって制御される生理学的機能障害によって誘発される 疾患、 特に胃潰瘍， 十二指腸潰瘍， 胃炎， 逆流性食道炎， Zollinger-Ellison症候群の治療薬である請求の範囲 9に記載の 医薬組成物。
11) CCK— A受容体に関連する副作用を誘発することなく、 ガス トリン B受容体によって制御される生理学的機能障害によって誘 発される疾患、 特に食欲調節系の障害及び疼痛によって誘発され る疾患の治療薬、 または抗不安剤等の中枢神経系の障害の治療薬 である請求の範囲 9に記載の医薬組成物。
PCT/JP1993/000844 1992-06-24 1993-06-22 Novel benzodiazepine derivative WO1994000438A1 (en)

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