WO1993007152A1 - Compose a base de thienodiazepine et son utilisation - Google Patents

Compose a base de thienodiazepine et son utilisation Download PDF

Info

Publication number
WO1993007152A1
WO1993007152A1 PCT/JP1991/001315 JP9101315W WO9307152A1 WO 1993007152 A1 WO1993007152 A1 WO 1993007152A1 JP 9101315 W JP9101315 W JP 9101315W WO 9307152 A1 WO9307152 A1 WO 9307152A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
general formula
acid
alkyl
aralkyl
Prior art date
Application number
PCT/JP1991/001315
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Yoichi Naka
Keiichiro Haga
Masahiro Hosoya
Original Assignee
Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. filed Critical Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd.
Priority to CA002097285A priority Critical patent/CA2097285C/en
Priority to AT91916944T priority patent/ATE188702T1/de
Priority to EP91916944A priority patent/EP0559891B1/en
Priority to KR1019930701592A priority patent/KR970002640B1/ko
Priority to DE69131907T priority patent/DE69131907T2/de
Priority to PCT/JP1991/001315 priority patent/WO1993007152A1/ja
Priority to ES91916944T priority patent/ES2140396T3/es
Publication of WO1993007152A1 publication Critical patent/WO1993007152A1/ja
Priority to US08/066,130 priority patent/US5439905A/en

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel chenodiazepine compound having an excellent antagonistic action on cholestinkin and gastrin, a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a medicinal use thereof.
  • cholestokinin also called CCK
  • CCK cholestokinin
  • Gastrin is also active in amino acid gastrin consisting of 34 amino acids and five amino acids on the C-terminal side.
  • the acid sequence is the same as the C-terminal side of CCK. Both substances are present in the gastrointestinal tissue and central nervous system and are involved in the regulation of secretory enzymes and gastric acid secretion.
  • CCK antagonists include benzotribute [Procedures of Science, National 'Academy of Sciences and Sciences. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, Vol. 78, pp. 6304 (1989)], has been reported as a gastrin antagonist, pro- gramide [Journal of the United States]. "Medical” Chemistry (J. Med. Chem.) Vol. 27, p. 1597 (1989)] is known. However, these effects are relatively weak, and compounds having higher activity are desired.
  • peptide antagonists are not always satisfactory because of their short duration of action, instability, and poor absorption.
  • the present inventors have conducted intensive studies to solve the above problems, and as a result, have found that a certain kind of chenodiazepine compound achieves its object, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to the general formula
  • R and R 2 are the same or different and represent hydrogen, halogen, aralkyl or aralkyl, or R 1 and R 2 represent a group which forms a ring by bonding to each other.
  • R 3 represents oxygen
  • R 4 is hydrogen, alkyl, alkenyl or a formula: one (CH 2 ) m G00R e (where R s is hydrogen, alkyl, alkenyl or aralkyl, and m is an integer of 1 to 6
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising the above compound, in the above definition and in the present specification, halogen means chlorine, bromine-fluorine and iodine, and alkyl means methyl, ethyl, propyl and i.
  • Alkenyl having 2 to 8 carbon atoms such as, 3-hexenyl, 6-octenyl, and alkoxy is methoxy, ethoxy, propoxy, isopropo Alkoxy with 1 to 20 carbon atoms such as xy, butoxy, isobutoxy, tertiary butoxy, pentyloxy, hexyloxy, octyloxy, decyloxy, dodecyloxy, octadecyloxy, ethoxysiloxy, etc.
  • Heteroaryl includes phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl, etc.
  • —Pharmaceutically acceptable salts of the compounds of the general formula (I) include acid addition salts with inorganic acids or organic acids and salts with inorganic bases, organic bases or amino acids. Then, it is desirable that those salts are substantially non-toxic. Further, since the compound of the general formula (I) has at least one chiral carbon atom, all racemic forms, optically active forms, diastereomers and the like based on the compound are included in the present invention. Things.
  • the compound of the general formula (I) of the present invention is, for example,
  • the condensation reaction between the compound of the general formula (H) and the compound of the general formula ( ⁇ ) is performed in a suitable solvent that does not inhibit the anti-S.
  • Solvents include, for example, tetrahydrofuran, getyl ether, diisopropyl ether, dioxane, dichloromethane, chloroporum, ethyl acetate, benzene, toluene, xylene, dimethylformamide, dimethylacetate
  • An organic solvent such as a mid can be used.
  • the temperature of the condensation reaction varies depending on the reagents and the solvent used, it is generally 120 and the boiling point of the solvent is preferred.
  • R 8 represents alkyl such as methyl and ethyl, and R 5 has the same meaning as described above.
  • the thiolating reagent was phosphorus pentasulfide, Lawesson reagent [2,4-bis (4-methoxyethoxy))-1,3,2,4-dithiadiphosphetan-1,2, 4 monodisulfites) .
  • Reactive derivatives of the compound of the general formula (H) include acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, and alkyl esters having 1 to 5 carbon atoms. And benzyl esters.
  • the reaction between the compound of the general formula (10) and the thionation reagent is usually carried out in a solvent inert to the reaction (eg, pyridine, dimethylaniline, benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, chloroform, dioxane, etc.). Or a mixed solvent thereof) at 30 to 100 ° C for 30 minutes to 5 hours.
  • a solvent inert eg, pyridine, dimethylaniline, benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, chloroform, dioxane, etc.
  • reaction of the compound of the general formula (V) with the compound of the general formula (Y0) is usually carried out in a solvent inert to the reaction (such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent thereof) in an organic acid ( Acetic acid, propionic acid, etc.), inorganic acid (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.)
  • a solvent inert to the reaction such as benzene, toluene, xylene, tetrahydrofuran, dioxane or a mixed solvent thereof
  • organic acid Acetic acid, propionic acid, etc.
  • inorganic acid hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.
  • reaction of the compound of general formula (V) with hydrazine hydrate is usually carried out in a solvent inert to the reaction (eg, methanol, ethanol, pronoxanol, isopropyl alcohol, butanol) in the range of 0 to 40 It takes about 5 minutes to 3 hours
  • reaction between the compound of the general formula (VE) and the compound of the general formula (W) or a reactive derivative thereof or the compound of the general formula (IX) is carried out in a solvent inert to the reaction (benzene, toluene, quinylene). , Tetrahydrofuran, dioxane, etc., or a mixture thereof) in the presence of organic acids (acetic acid, propionic acid, etc.), inorganic acids (hydrochloric acid, sulfuric acid, etc.) Proceeds at 30 minutes to 6 hours at reflux temperature
  • the compound of the general formula (I) thus obtained can be separated and purified from the reaction mixture by a method known per se such as recrystallization, chromatography and the like.
  • Compounds of the general formula (I) can be prepared by a conventional method using inorganic acids (hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.), organic acids (acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, lingo).
  • inorganic acids hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, phosphoric acid, nitric acid, etc.
  • organic acids acetic acid, propionic acid, succinic acid, glycolic acid, lactic acid, lingo.
  • the compound of the present invention When the compound of the present invention has a chiral carbon atom, it is usually obtained as a racemate.
  • the racemate can be separated into optical isomers by a conventional method.
  • Such optical isomers can also be produced by using optically active starting materials. Individual diastereomers can be purified by fractional crystallization or chromatography. ⁇
  • C 1 represents chlorine, Et represents ethyl, Me represents methyl, Me ⁇ represents methoxy, NO represents toro, and Ph represents phenyl.
  • the compound of the present invention and a pharmaceutically acceptable salt thereof have excellent cholestokinin and gastrin antagonism, and exhibit a potent and long-lasting inhibitory action on hepatic enzymes and gastric acid secretion. Therefore, it is useful as a drug acting on central and peripheral nerves and as a preventive or therapeutic drug for hepatic disorders and gastrointestinal ulcers. Further, the compound of the present invention can be expected to have an anti-dementia effect based on a cholestokinin antagonism, and is also useful as an anti-dementia drug.
  • the compounds of the present invention used in the test are as follows.
  • the whole spleen was removed from adult male mongrel dogs to remove adipose tissue, and homogenized in 50 mM Tris-HCl (pH 7.5) (Brinkman- Polytron PT20). After filtration through a nylon cloth (120 mesh), the mixture was centrifuged (50,000 ⁇ g, 12 minutes), and the obtained precipitate was homogenized and centrifuged in Tris buffer in the same manner as described above.
  • a binding buffer (5 mM magnesium chloride, 5 mM dithiothreitol, 2 mg Zml perforated serum albumin, 0.1 rag / ml bacitracin, 0.1 mg / ml trypsin inhibitor (soybean) Suspended in 50 mM Tris-HCl, pH 7.2), and used as a receptor source.
  • Binding assay is 50 _g buffer (for total binding), unlabeled CCK-8 sulfate at final concentration of 1] VI (for non-specific binding) or test compound (measurement of 125 I-CCK binding inhibition ability) And 125 1—CCK-8 (63-67 TB a / mmoU 40,000-50,000 cpm) 50 0 5 and a membrane suspension 4 5 0 ⁇ ⁇ (100 0 / / Content).
  • the reaction mixture was incubated at 20 ° C for 30 minutes, immediately after suction filtration with glass iron filter paper (Pittman G / FB), washed three times with 2.5 ml of ice-cold Tris buffer, and then washed with radioactivity on the filter paper. The concentration was measured.
  • pharmaceutically acceptable additives such as carriers, excipients, diluents, and solubilizing agents (lactose, corn starch, talc, kaolin, and other ingredients). Saline, sterile water, etc.) and give them to patients in the form of tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets), capsules, powders, injections, infusions, suppositories, and suppositories. Administer safely.
  • the dose varies depending on the sex, age, weight, or condition of the patient, but it is usually preferred that the oral dose range from about 1 to 50 mg per adult per day.
  • the melting point is 2 4 to 2 2 7 ° C 4 1 (2-chlorophenyl) 1 2-ethyl-8-methyl-6-(3-(3-methylphenyl) ureido) 1 8 H-6,7-dihidrothieno [3,2-f) [1,4] diazepin-17-one Obtains 470 mg.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Description

.
明 細 書
チェノジァゼピン化合物およびその用途
「技術分野」
本発明はコレシス トキニンおよびガス ドリ ンに対し、 すぐれ た拮抗作用を有する新規なチェノ ジァゼピン化合物およびその 医薬上許容される塩ならびにこれらの医薬用途に関する。
「背景技術 J
国際公開 W089/05812 号公報にはコレシス トキニンおよびガ ス ト リ ン拮抗作用を有するチエノ ジァゼピン化合物が痈示され ている。
ところで、 コレシス トキニン （ C C Kともいう） はァ ミ ノ酸 3 3個からなるニューロペプチ ドであり、 C末端側の 8個のァ ミ ノ酸からなる C C K 一 8でも活性を有する。 ガス ト リ ンはァ ミ ノ酸 3 4個からなり C末端側の 5個のァ ミ ノ酸からなるぺン 夕ガス ト リ ンでも活性を有し、 ペン夕ガス ト リ ンのア ミ ノ酸配 列は C C Kの C末端側と同一である。 両者共に胃腸組織および 中枢神経系に存在し、 脬臓酵素分泌や胃酸分泌の制御に関係す これら C C Kおよびガス ト リ ンに対し拮抗作用を示す物質は、
. 脾臓障害や胃腸系潰瘍などの疾患の予防または治療に有効であ るとして、 現在までに多数の拮抗性物質が研究されてきている c また、 最近 C C K拮抗作用が抗痴呆作用と関連性のあることが 報告されている。
CCK拮抗物質としてはベンゾト リブト [プロシ一ディ ングス · ォブ . ナショナル ' アカデミ ー · ォブ . サイエンス · ォブ . ュ 一 . エス . ェ一（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.) 第 7 8卷、 第 6304頁 （ 1 9 8 1年） ] が、 ガス ト リ ン拮抗物質としてはプ ログルミ ド 〔ジャーナル ' ォブ ' メデイ シナル ' ケ ミ ス ト リ ー (J. Med. Chem.)第 2 7巻、 第 1597頁 （ 1 9 8 4年） 〕 が知ら れている。 しかしながら、 これらの作用は比較的弱く、 さらに 高い活性を有する化合物が望まれている。
また、 ペプチド系拮抗物質については、 その作用の持続が短 いこと、 不安定であること、 および吸収がよくないことなどの 面で必ずしも満足できるものではない。
「発明の開示」
本発明者らは、 かかる課題を解決すベく鋭意研究を行なった 結果、 ある種のチェノジァゼピン化合物がその目的を達するこ とを見出し、 本発明を完成するに至った。
すなわち、 本発明は一般式
NHCONHX ( I )
Figure imgf000004_0001
〔式中、 R】 , R2 は同一または異なって水素、 ハロゲン、 ァ ルキルまたはァラルキルを示すか、 R 1 と R 2 とが互いに結合 して環を形成する基を示す。 R 3 は酸素を示し、 R4 は水素、 アルキル、 アルケニルまたは式 ： 一（CH2)mG00Re (ここで、 R s は水素、 アルキル、 アルケニルまたはァラルキルを、 mは 1〜 6個の整数を示す。 ） で示される基を示すか、 または R3 と R 4 とが互いに結合して = N— N = C ( R 5 ) 一 （ここで、 R 5 は 水素、 アルキル、 アルケニルまたはァラルキルを示すか、 式 ： - (CH2 )„C00R 7 (ここで、 R 7 は水素、 アルキル、 アルケニル またはァラルキルを、 nは 1 〜 6個の整数を示す。 ） で示され る塞を示す。 ） を形成する基を示す。 A r、 Xは同一または異 なってァ リール、 ァラルキルまたはへテロア リ ールを示す。.〕 により表わされるチェノ ジァゼピン化合物 （ I ) またはその医 薬上許容されう る塩に関する。 ·
また、 本発明は上記化合物を含有してなる医薬組成物に関す 上記定義および本明細書において、 ハロゲンとは塩素、 臭素- フ ッ素、 ヨウ素を、 アルキルとはメチル、 ェチル、 プロ ピル、 イ ソプロ ピル、 ブチル、 イ ソブチル、 第 3級ブチル、 ペンチル、 イ ソペンチル、 第 3級ペンチル、 へキシル、 ォクチル、 2 —ェ チルへキシル、 1， 1 , 3 , 3 —テ トラメチルブチル、 ノニル、 デシル、 ドデシル、 テ トラデシル、 ォクダデシル、 エイコシル などの炭素数 1 〜 2 0個のアルキルを、 アルケニルとはビニル、 1 —プロぺニル、 ァ リ ル、 イ ソプロぺニル、 2 —ブテニル、 2 一ペンテニル、 3 —へキセニル、 6 —ォクテニルなどの炭素数 2〜 8個のアルケニルを、 アルコキシとはメ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシ、 イ ソプロボキシ、 ブ トキシ、 イ ソブ トキシ、 第 3 級ブトキシ、 ペンチルォキシ、 へキシルォキシ、 ォクチルォキ シ、 デシルォキシ、 ドデシルォキシ、 ォクタデシルォキシ、 ェ ィコシルォキシなどの炭素数 1 〜 2 0個のアルコキシを、 ァラ ルキルとはその芳香環上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ト リ フルォロメチル、 ニトロ、 ァミ ノ、 シァノおよび水酸基か ら選ばれる 1〜 3個の置換基を有していてもよいベンジル、 1 —フエニルェチル、 2—フヱニルェチル、 3 —フヱニルプロピ ル、 4ーフヱニルブチル、 1 一ナフチルメチル、 2 —ナフチル メチル、 ジフ ニルメチルなどを、 ァリールとはその芳香環上 にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 ト リ フルォロメチル、 二 トロ、 ァミ ノ、 シァノおよび水酸基から選ばれる 1〜 3個の置 換基を有していてもよいフエニル、 1 一ナフチル、 2—ナフチ ル.などを、 ヘテロァリールとはその璟上にハロゲン、 アルキル、 アルコキシ、 トリ フルォロメチル、 ニトロ、 ァミ ノ、 シァノお - よび水酸基から選ばれる 1 〜 3個の置換基を有していてもよい ピリ ジル （ 2 —ピリ ジル、 3 —ピリ ジル、 4 一ピリ ジル） 、 キ ノ リル （ 2 —キノ リル、 3 —キノ リルなど） 、 イン ドリゾレ （ 2 一インドリル、 3 —イ ン ドリルなど） 、 チェニル （ 2 —チェ二 ル、 3 —チェ二ル） 、 フ リ ノレ （ 2 —フ リ ル、 3 —フ リ ル） 、 ベ ンゾフラニル （ 2—ベンゾフラニル、 3 —べンゾフラニルなど） 、 1 H—ベンズィ ミ ダゾールー 2—ィル、 2—べンゾチアゾリル などを、 R 1 と R 2 とが互いに結合して形成される環とはシク 口ペンテン環、 シクロペンタジェン環、 シクロへキセン環、 シ クロへキサジェン環、 ベンゼン環、 シクロヘプテン環、 シクロ へブタジエン環、 シクロヘプタ ト リエン環などを意味する。
—般式 （ I ) の化合物の医薬上許容されうる塩としては無機 酸または有機酸との酸付加塩、 および無機塩基、 有機塩基また はアミノ酸との塩があげられ、 本発明の巨的からするとそれら 塩は実質的に無毒性のものが望ましい。 また、 一般式 ( I ) の化合物は少な く とも 1 個のキラルな炭 素原子を有しているこ とから、 それに基づく ラセミ 体、 光学活 性体またはジァステレオマーなどはすべて本発明に包含される ものである。
本発明の一般式 （ I ) の化合物は、.たとえば一般式
Ar
R2 ： N
( I )
R】
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物と一般式
X - N C 0 ( I )
(式中、 Xは前記と同義である。 ）
により表わされるイ ソシアナ一 ト とを縮合させるこ とによ り製 造するこ とができる
一般式 （ H ) の化合物と一般式 （ΠΙ ) の化合物との縮合反応 は、 本反 |Sを阻害しない適当な溶媒中で行なわれる。 溶媒と し てはたとえばテ トラ ヒ ドロフラ ン、 ジェチルエーテル、 ジイ ソ プロ ピルエーテル、 ジォキサン、 ジクロロメ タ ン、 クロ口ポル ム、 酢酸ェチル、 ベンゼン、 トルエン、 キシレ ン、 ジメチルホ ルムア ミ ド、 ジメチルァセ トア ミ ドなどの有機溶媒を用いるこ とができる。
縮合反応の温度は用いられる試薬や溶媒によ り異なるが、 一 般には一 2 0でから溶媒の沸点が好ま しい。 また、 R3 と R4 とが互いに結合して = N-N = C (R5)— を形成する基を示す一般式 （ I ) の化合物は、 R3 が酸素で R が水素である一般式 （ I ) の化合物、 すなわち一般式
Figure imgf000008_0001
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物にチオン化試薬を反応させ、 一般式
Figure imgf000008_0002
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物を得、 この一般式 （V) の化合物と一 般式
R 5 C 0NHNH2 (VI)
(式中、 R5 は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物を反応させることによって製造される か、 または一般式 （V) の化合物にヒ ドラジン水和物を反応さ せて得られる一般式 NHCONHX ( )
(式中、 各記号は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物に一般式
R 5 C 00 H (W)
(式中、 R5 は前記と同義である。 ）
により表わされる化合物も しく はその反応性誘導体、 または一 般式 .
R5 C (OR8 ) 3 (IX)
(式中、 R8 はメチル、 ェチルなどのアルキルを示し、 R5 は 前記と同義である。 ）
により表わされる化合物を反応させるこ とにより製造される。 上記方法中、 チオン化試薬と しては五硫化リ ン、 Lawesson試 薬 〔 2 , 4 — ビス （ 4 — メ トキシフエ二ル） — 1， 3 , 2 , 4 —ジチアジホスフエタ ン一 2， 4 一ジスルフイ ツ ド〕 などが挙 げられ、 一般式 （H) の化合物の反応性誘導体としては、 酸ハ ライ .ド、 酸無水物、 混合酸無水物、 炭素数 1〜 5個のアルキル エステル、 ベンジルエステルなどが挙げられる。
一般式 （10 の化合物とチオン化試薬との反応は、 通常反応 に不活性な溶媒 （ピリ ジン、 ジメチルァニリ ン、 ベンゼン、 ト ルェン、 キシレン、 テ トラ ヒ ドロフラ ン、 クロ口ホルム、 ジォ キサンなど、 またはその混合溶媒） 中、 3 0〜 1 0 0 °Cで 3 0 分から 5時間で進行する。 一般式 （V ) の化合物と一般式 （Y0 の化合物との反応は、 通常反応に不活性な溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 キシレン、 テ トラヒ ドロフラン、 ジォキサンなど、 またはその混合溶媒） 中、 有機酸 （酢酸、 プロピオン酸など） 、 無機酸 （塩酸、 硫酸など） またはシリ力ゲルの存在下に室温から用いた溶媒の還流温度で
3 0分から 5時間で進行する。 一般式 （V ) の化合物とヒ ド ラジン水和物との反応は、 通常反応に不活性な溶媒 （メタノー ル、 エタノール、 プロノくノール、 イソプロピルアルコール、 ブ タノールなど） 中、 0〜 4 0で、 5分から 3時間程度で進行す る
一般式 （VE) の化合物と、 一般式 （W) の化合物もしく はそ の反応性誘導体または一般式 （IX) の化合物との反応は、 反応' に不活性な溶媒 （ベンゼン、 トルエン、 キンレン、 テ トラヒ ド 口フラン、 ジォキサンなど、 またはその混合溶媒） 中、 有機酸 (酢酸、 プロピオン酸など） 、 無機酸 （塩酸、 硫酸など） また はシリ力ゲルの存在下に室温から用いた溶媒の還流温度で 3 0 分から 6時間で進行する
このようにして得られた一般式 （ I ) の化合物は再結晶、 力 ラムクロマ トグラフィーなどのそれ自体公知の方法により、 反 応混合物から分離、 精製することができる。
一般式 （ I ) の化合物は常法により無機酸 （塩酸、 臭化水素 酸、 硫酸、 リ ン酸、 硝酸など） 、 有機酸 （酢酸、 プロピオン酸、 コハク酸、 グリ コール酸、 乳酸、 リ ンゴ酸、 酒石酸、 クェン酸、 マレイン酸、 フマール酸、 メタンスルホン酸、 ァスコルビン酸 など） 、 無機塩基 （水酸化ナト リウム、 水酸化力 リゥム、 水酸 化カルシウム、 水酸化マグネシウム、 水酸化亜鉛、 水酸化アン モニゥムなど） 、 有機塩基 （メチルァ ミ ン、 ジェチルァ ミ ン、 ト リェチルァ ミ ン、 ジシクロへキシルア ミ ン、 ト リエタノ ール ァ ミ ン、 エチレンジァ ミ ン、 ト リ スヒ ドロキシメチルアミ ノ メ タン、 キニーネ、 グァニジン、 シンコニンなど） またはァ ミ ノ 酸 （リ ジン、 オル二チン、 アルギニン、 ァラニンなど） と処理 するこ とにより塩とするこ とができる。
本発明化合物中、 キラルな炭素原子を有する場合には、 通常 ラセ ミ 体として得られる。 ラセ ミ体は常法により光学異性体に 分割するこ とができる。 そのような光学異性体は光学活性な出 発物質を使用するこ とによっても製造するこ とができる。 個個 のジァステレオマーは分別結晶またはクロマ トグラフィ 一によ つて精製できる。 ·
本発明に包含される化合物を例示する と、 以下の通りである c
ΛΓ
■NHCONHX
Να Ar R1 R2 R3 R4 X 融点（ °C )
1 2-ClPh Et H 0 Me 3-MePh 226〜227
2 2-ClPh Et H =N-N=C(Me)- 3-MePh 250〜252
3 2-ClPh Et H =N - N-C(Me) - 3-MePh 6-(R)体： 243 -245(分解） ff 2-ClPh Et H =N - N=C(Me) - 3 - MePh 6- (S)体： 242 244(分解）
4 2-ClPh Et H 0 Me 3-MeOPhCH2- b 2 -し IFh bt n 0 Me -Mern-
6 2-ClPh Et H 0 Me 4-MePh-
7 2-ClPh Et H 0 Me 3-ClPh-
8 2-ClPh Et H 0 Me 3,4-(Cl)2Ph
9 Ph Et H 0 Me 3-MePh
10 Ph H 11 0 Me 3-MePh
11 2-MePh Et H 0 Me 3-MePh
12 4-MeOPh Gt H 0 Me 3-MePh
13 3-MePh Et H 0 Me 3-MePh
14 Ph Me Me 0 Me 3-MePh
15 Ph -1 CCII2)-.- 0 Me 3-MePh
16 4-MeOPh Et H =N-N=C(Me)- 3-MePh
17 2-ClPh Bt H =N-N=CH- 3-MePh
18 2-ClPh Me Me =N-N=C(Me)- 3-MePh
19 Ph CI 11 =N-N=C(Me)- 3-MePh
20 Ph Et H 0 CH2C00H 3-MePh
21 2-N02Ph Et H =N-N=C(Me)- 3-MePh
(表中、 C 1は塩素を、 E tはェチルを、 Meはメチルを、 Me〇はメ トキシを、 NO は トロを、 Phはフ ニルを示す。 ）
本発明の化合物およびその医薬上許容されうる塩はすぐれた コレシス トキニンおよびガス—ト リ ン拮抗作用を有し、 また、 強 力かつ持続性のある脬臓酵素および胃酸分泌抑制作用を示すこ とから、 中枢および末梢神経に作用する薬剤および脬臓障害や 胃腸潰瘍の予防または治療薬として有用である。 また、 本発明 化合物はコレシス トキニン拮抗作用に基づく抗痴呆作用が期待 でき、 抗痴呆薬としても有用である。
次に、 本発明化合物の薬理作用を示す。
試験に用いた本発明化合物は次の通りである。
化合物 A ： 4 — ( 2 —クロロフェニル） 一 2 —ェチル— 8 — メチルー 6 （ 3 — （ 3 —メチルフエニル） ウ レイ ド） 一 8 H 一 6， 7 —ジヒ ドロ一チエノ 〔 3 , 2 — f 〕 〔 し 4 〕 ジァゼ ピン一 7 —オン
化合物 B ： 4 一 （ 2 —クロ口フエニル） 一 2 —ェチル一 9 - メチル一 6 — ( 3 - ( 3 —メチルフエニル） ウ レイ ド） 一 6 H —チエノ 〔 3 , 2 - f ) 〔 し 2 , 4 〕 ト リ ァゾロ [ 4 , 3 - a〕 〔 1 , 4 〕 ジァゼピン
また、 比較化合物として C C K一 8、 C C K— 4 のほかに次 の化合物も試験に供した。
L - 3 6 4 7 1 8 ： N - ( 2 , 3 — ジヒ ドロ一 1 — メチルー 2 —ォキソ一 5 —フエ二ルー 1 H— し 4 一べンゾジァゼビン . 一 3 —ィル） 一 1 H—イ ン ド一ルー 2 —力ルポキサミ ド
実験例 1 ： C C Kレセプ夕一結合
雄雑種成犬から全脾臓を摘出し脂肪組織を取り除いて 5 0 m Mト リス塩酸 （ p H 7. 5 ) 中でホモゲナイズ （ブリ ンクマン - ポリ トロン P T 2 0 ) した。 ナイロン布 （ 1 2 0メ ッシュ） で 濾過後、 遠心分離 （50,000X g、 1 2分間） し、 得られた沈查 をトリス緩衝液中で上記と同様にホモゲナイズ、 遠心分離を行 なった。 沈査を結合アツセィ用緩衝液 （ 5mM塩化マグネシゥ ム、 5 mMジチオスレイ ト一ル、 2 mgZmlゥシ血清アルブミ ン、 0.1 rag/mlバシ トラシン、 0. 1 4 mg/mlト リプシン阻害剤 （大 豆） 含有 5 0 mMト リス塩酸、 p H 7.2 ) に懸濁し、 レセプタ 一源として用いた。
結合ァッセィは 5 0 _gの緩衝液 （全結合用） 、 最終濃度 1 ] VIの未標識 C CK— 8硫酸塩 （非特異的結合用） または試験 化合物 （ 125 I— C CK結合阻害能の測定用） と 1251— C C K - 8 ( 6 3〜6 7 TBa /mmoU 40, 000〜50, 000 c p m) 5 0 £とを膜懸濁液 4 5 0〃 ^ (蛋白量として 1 0 0 // 含有） に加えた。 反応混合物を 2 0 で 3 0分間ィ ンキュベ一 トし、 ガラス鐡維濾紙 （ヮッ トマン G/F B) で吸入濾過後直ちに氷 冷したトリス緩衝液 2.5 mlで 3回洗浄し、 濾紙上の放射能濃度 を測定した。
C CKレセプター結合に関する試験化合物の効果は次式によ り阻害率を求め特異的結合を 5 0 %抑制する濃度 （ I C 5。 ， n
M) で評価した。
化合物添加 非特異的
時の結合 - 結合
阻害率： = X 100C¾)
全結合 - 非特異的 結果を第 1表にまとめた。
Figure imgf000015_0001
本発明の化合物を医薬と して用いる場合は、 通常担体、 賦形 剤、 希釈剤、 溶解補助剤などの製薬上許容されう る添加剤 （乳 糖、 コーンスターチ.、 タルク、 カオ リ ン、 整理食塩水、 滅菌水 など） と混合し、 '錠剤 （糖衣錠、 フィ ル厶コ一 ト錠を含む） 、 カプセル剤、 散剤、 注射剤、 点滴剤、 坐剤、 ハツプ剤などの形 態で患者に安全に投与しう る。
投与量は患者の性別、 年齢、 体重または症状などによ り変わ り う るが、 通常成人 1 日当り経口投与で約 1〜 5 0 ひ mgの範囲 が好ま しい。
以下、 実施例により本発明を具体的に説明するが、 本発明は これらに限定されないこ とは言う までもない。
実施例 1
テ .トラ ヒ ドロフラ ン 1 0 m lに 6 —ア ミ ノ ー 4 一 （ 2 — ク ロ口 フエニル） 一 2 —ェチルー 8 —メチル一 8 H— 6， 7 —ジヒ ド ローチエノ 〔 3， 2 - f ) 〔 1 , 4〕 ジァゼピン一 7 —オン 6 1 O mgを溶解し、 3 —メチルフエ二ルイ フシアナ一 ト 2 7 7 mg を加える。 3 0分間放置した後、 減圧下に溶媒を留去し、 残査 をジィ ソプロ ピルエーテルにて洗浄する。 酢酸ェチルを加え、 析出する結晶を濾取し、 クロ口ホルム一エタノ ールにて再結晶 を行なう と、 融点 2 2 6〜 2 2 7 °Cの 4 一 （ 2—クロ口フエ二 ル） 一 2 —ェチルー 8 —メチルー 6 — ( 3 - ( 3 —メチルフエ ニル） ウ レイ ド） 一 8 H— 6 , 7—ジヒ ドローチエノ 〔 3， 2 - f ) 〔 1 , 4〕 ジァゼピン一 7—オン 4 7 0 mgを得る。
実施例 2
実施例 1 と同様にして 6 —ア ミ ノ ー 4 一 （ 2 —クロ口フエ二 ル） 一 2 —ェチルー 9 ーメチルー 6 H—チエノ 〔 3 , 2— f 〕 〔 1 , 2 , 4〕 ト リァゾロ 〔 4， 3 — a〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピ ン 1.04gと 3 —メチルフエ二ルイ ソシアナ一 卜から融点 2 5 0 〜2 5 2 °Cの 4 一 （ 2 —クロ口フエニル） 一 2—ェチルー 9 — メチル一 6 — ( 3 - ( 3 —メチルフェニル） ウ レイ ド） 一 6 H ーチエノ 〔 3 , 2— f 〕 〔 1 , 2 , 4〕 ト リァゾロ 〔 4 , 3 — a〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン 8 5 0 m を得る。
実施例 3
6 - (R, S ) ー 4 一 （ 2—クロ口フエニル） 一 2 —ェチル 一 9 一メチル一 6 — （ 3 — （ 3 —メチルフエニル） ウ レイ ド） 一 6 H—チエノ 〔 3 , 2 f 〕 〔 1 , 2 , 4〕 ト リァゾロ 〔 4， 3 — a〕 〔 1 , 4〕 ジァゼピン 1. 1 2 gを光学活性カラム （メ ルク社製 Chirasphe.r) を用いたクロマ トグラフ（ へキサン ： ジ ォキサン ： イ ソプロ ピルアルコール = 4 0 ： 6 0 ： 0. 5 ) で光 学分割を行った。 光学純度決定は同様な条件の H P L Cで行い、 6 — (R) 体、 6 — （S ) 体各々を 3 8 0 mgと 2 7 0 m を得た。 、
光学純度 旋光度 融 点
( e. e. ¾) (0. 5 %メタ
ノール）
6-(R) 体 >99. 5 + 129. 1 ァモルファス
6-(S) 体 >99. 5 -129. 9 242〜244 °C
(エタノール） なお、 その絶対配置は X線構造解析で決定した。
本発明を上述の明細書およびそれに含まれる実施例により適 切かつ十分に説明したが'、 それらは本発明の精神および範囲を 逸脱することなく、 変更または修飾することができる。

Claims

請求の範囲
一般式
Figure imgf000018_0001
〔式中、 R 1' , R 2 は同一または異なって水素、 ハロゲン、 ァ ルキルまたはァラル丰ルを示すか、 R 1 と R2 とが互いに結合 して環を形成する基を示す。 R 3 は酸素を示し、 R 4 は水素、 アルキル、 アルケニルまたは式 ： 一（CH2)raC00R6 ( ここで、 R 6 は水素、 アルキル、 アルケニルまたはァラルキルを、 mは 1〜 6の整数を示す。 ） で示される基を示すか、 または R3 と R4 とが互いに結合して =N— N= C (R 5 ) - (ここで、 R 5 は 水素、 アルキル、 アルケニルまたはァラルキルを示すか、 式 ： - CCH2)„C00 7 (ここで、 R7 は水素、 アルキル、 アルケニル またはァラルキルを、 nは 1〜6の整数を示す。 ） で示される 基を示す。 ） を形成する基を示す。 A r、 Xは同一または異な つてァリール、 ァラルキルまたはへテロアリールを示す。 〕 により表わされるチエノ ジァゼピン化合物またはその医薬上許 容されうる塩。
2. 4— （ 2—クロ口フエニル） 一 2—ェチル一 8 —メチル - 6 - ( 3 — ( 3 —メチルフエニル） ウレイ ド） 一 8 H— 6， 7—ジヒ ドローチエノ 〔 3 , 2— f 〕 〔 1， 4〕 ジァゼピン一 7—オンおよび 4 — ( 2 —クロ口フエニル） 一 2 —ェチル一 9 ーメチルー 6 — （ 3 — （ 3 —メチルフエニル） ウ レイ ド） 一 6 H—チエノ 〔 3， 2 — f 〕 〔 1， 2 , 4〕 ト リァゾロ 〔 4 , 3 一 a〕 〔 1， 4〕 ジァゼピンから選ばれる請求の範囲第 1項記 載の化合物。
3. 請求の範囲第 1項記載の化合物またはその医薬上許容さ れぅる塩を含有することを特徴とする医薬組成物。
PCT/JP1991/001315 1991-09-30 1991-09-30 Compose a base de thienodiazepine et son utilisation WO1993007152A1 (fr)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002097285A CA2097285C (en) 1991-09-30 1991-09-30 Thienodiazepine compounds and their use
AT91916944T ATE188702T1 (de) 1991-09-30 1991-09-30 Thienodiazepinverbindungen und ihre verwendung
EP91916944A EP0559891B1 (en) 1991-09-30 1991-09-30 Thienodiazepine compound and its use
KR1019930701592A KR970002640B1 (ko) 1991-09-30 1991-09-30 티에노디아제핀 화합물 및 그의 용도
DE69131907T DE69131907T2 (de) 1991-09-30 1991-09-30 Thienodiazepinverbindungen und ihre verwendung
PCT/JP1991/001315 WO1993007152A1 (fr) 1991-09-30 1991-09-30 Compose a base de thienodiazepine et son utilisation
ES91916944T ES2140396T3 (es) 1991-09-30 1991-09-30 Compuesto de tienodiazepina y su uso.
US08/066,130 US5439905A (en) 1991-09-30 1993-05-27 Thienodiazepine compounds and their use

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CA002097285A CA2097285C (en) 1991-09-30 1991-09-30 Thienodiazepine compounds and their use
PCT/JP1991/001315 WO1993007152A1 (fr) 1991-09-30 1991-09-30 Compose a base de thienodiazepine et son utilisation

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO1993007152A1 true WO1993007152A1 (fr) 1993-04-15

Family

ID=25676237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP1991/001315 WO1993007152A1 (fr) 1991-09-30 1991-09-30 Compose a base de thienodiazepine et son utilisation

Country Status (8)

Country Link
US (1) US5439905A (ja)
EP (1) EP0559891B1 (ja)
KR (1) KR970002640B1 (ja)
AT (1) ATE188702T1 (ja)
CA (1) CA2097285C (ja)
DE (1) DE69131907T2 (ja)
ES (1) ES2140396T3 (ja)
WO (1) WO1993007152A1 (ja)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1994022872A1 (en) * 1993-03-30 1994-10-13 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound
US5426185A (en) * 1993-11-22 1995-06-20 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic benzodiazepines
WO1995032963A1 (fr) * 1994-06-01 1995-12-07 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine
EP0776208B1 (en) * 1994-08-18 1999-11-10 Merck & Co. Inc. 2,3-dihydro-1-(2,2,2-trifluoroethyl)-2-oxo-5-phenyl-1h-1,4-benzodiazepines
US5631251A (en) * 1995-06-07 1997-05-20 Merck & Co., Inc. 5-cyclopropyl-1,4 benzodiazepine-2-ones
US5691331A (en) * 1995-06-07 1997-11-25 Merck & Co., Inc. N-(2,4-Dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3yl) -3- amides
US5700797A (en) * 1995-06-07 1997-12-23 Merck & Co, Inc. N-(2,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl)-3-amides
JPH11506760A (ja) * 1995-06-07 1999-06-15 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド 新規なｎ−（２，４−ジオキソ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１ｈ−１，５−ベンゾジアゼピン−３イル）−３−アミド
US5726171A (en) * 1995-06-07 1998-03-10 Merck & Co Inc N-(1-alkyl-5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo B! 1,4!diazepin-3yl)-acetamides
CA2257948A1 (en) * 1996-06-28 1998-01-08 Merck & Co., Inc. Antiarrhythmic combinations of selective iks antagonists with beta-adenergic blocking agents
US5776930A (en) * 1996-06-28 1998-07-07 Merck & Company, Inc. Pharmaceutical preparation
WO2012075456A1 (en) 2010-12-02 2012-06-07 Constellation Pharmaceuticals Bromodomain inhibitors and uses thereof
AR084070A1 (es) 2010-12-02 2013-04-17 Constellation Pharmaceuticals Inc Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos
EP2705039B1 (en) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
EP2721031B1 (en) 2011-06-17 2016-01-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
US9624244B2 (en) 2012-06-06 2017-04-18 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof
TWI602820B (zh) 2012-06-06 2017-10-21 星宿藥物公司 溴域抑制劑及其用途
CA2952830C (en) 2014-06-20 2022-11-01 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Crystalline forms of 2-((4s)-6-(4-chlorophenyl)-1-methyl-4h-benzo[c]isoxazolo[4,5-e]azepin-4-yl)acetamide
KR101675984B1 (ko) 2015-02-23 2016-11-14 한양대학교 에리카산학협력단 티에노디아제핀 유도체 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 이를 유효성분으로 포함하는 약학적 조성물

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0228181A (ja) * 1987-12-22 1990-01-30 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd チエノジアゼピン化合物

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2953045B2 (ja) * 1989-12-01 1999-09-27 吉富製薬株式会社 チエノジアゼピン化合物
IL96613A0 (en) * 1989-12-18 1991-09-16 Merck & Co Inc Pharmaceutical compositions containing benzodiazepine analogs

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0228181A (ja) * 1987-12-22 1990-01-30 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd チエノジアゼピン化合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2097285C (en) 2000-03-14
DE69131907D1 (de) 2000-02-17
US5439905A (en) 1995-08-08
KR970002640B1 (ko) 1997-03-07
ES2140396T3 (es) 2000-03-01
ATE188702T1 (de) 2000-01-15
CA2097285A1 (en) 1993-03-31
EP0559891A1 (en) 1993-09-15
EP0559891A4 (ja) 1994-03-16
EP0559891B1 (en) 2000-01-12
DE69131907T2 (de) 2000-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2623800B2 (ja) チエノジアゼピン化合物
WO1993007152A1 (fr) Compose a base de thienodiazepine et son utilisation
RU2124517C1 (ru) 1,2,3,4-ТЕТРАГИДРОПИРАЗОЛО [5,1-c](1,2,4)ТРИАЗИН ИЛИ ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМАЯ СОЛЬ, СПОСОБ ЕГО ПОЛУЧЕНИЯ, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ИНГИБИРУЮЩАЯ ВЫРАБОТКУ ИНТЕРЛЕЙКИНА-1 И ФАКТОРА НЕКРОЗА ОПУХОЛИ, СПОСОБ ПРОФИЛАКТИЧЕСКОГО ИЛИ ТЕРАПЕВТИЧЕСКОГО ЛЕЧЕНИЯ БОЛЕЗНЕЙ, ОПОСРЕДОВАННЫХ ИНТЕРЛЕЙКИНОМ-1 И ФАКТОРОМ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ
EP0587473B1 (fr) Dérivés condensés de la pyridine comme inhibiteurs de l'effet des radicaux libres
JPH07196658A (ja) 縮合多環式ラクタム含有化合物
WO2005044793A2 (en) Nitrogen-containing fused heterocyclic compounds
WO1994006802A1 (en) Thienodiazepine compound and medicinal use thereof
EP0703222A1 (en) 3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof
TW201841909A (zh) 布魯頓氏酪胺酸激酶之抑制劑
US5658924A (en) 1,8-naphthyridin-2-one derivative and use thereof
JP2002523505A (ja) Ｐｄｅ３−及びｐｄｅ−４抑制作用を有するベンゾナフチリデン−ｎ−オキシド
US5424308A (en) Condensed pyrazole 3-oxo-propanenitrile derivatives
AU697003B2 (en) Novel n-substituted naphthofused lactams
JP2001517666A (ja) チアゾール誘導体
JP2953045B2 (ja) チエノジアゼピン化合物
US5166152A (en) Tricyclic 3-oxo-propanenitrile derivatives
US5284661A (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
JPH09509957A (ja) 免疫調節剤としてのキノリン誘導体
JP2004043456A (ja) ベンゾアゼピン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬
NL8503426A (nl) 8alfa-acylamino-ergolinen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten.
WO2019082910A1 (ja) バソプレシン受容体拮抗剤
US5223527A (en) Isatineoxime derivatives and their use
JPH10506905A (ja) ナフチリジン誘導体
JPH0717647B2 (ja) テトラヒドロピリジン誘導体
JP4061891B2 (ja) １，４，５，６−テトラヒドロイミダゾ［４，５−ｄ］ベンゾアゼピン誘導体又はその塩

Legal Events

Date Code Title Description
AK Designated states

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): CA KR US

AL Designated countries for regional patents

Kind code of ref document: A1

Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB GR IT LU NL SE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 08066130

Country of ref document: US

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2097285

Country of ref document: CA

Ref document number: 1991916944

Country of ref document: EP

WWP Wipo information: published in national office

Ref document number: 1991916944

Country of ref document: EP

WWG Wipo information: grant in national office

Ref document number: 1991916944

Country of ref document: EP