WO1992020376A1 - Percutaneous absorption promoter composition and external preparation for percutaneous administration - Google Patents

Description

曰月 糸田

経皮吸収促進組成物及び経皮外用組成物 技術分野

本発明 は経皮吸収促進組成物及び経皮外用組成物 に 関 し 、 さ ら に詳細 に は 、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル 類、 水及び低級ア ル コ ールを必須成分 と し て含有す る経 皮吸収促進組成物、 並びに該組成物 に薬物を含有 し て な る経皮外用組成物 に関する 。 背景技術

従来 よ り 、 経皮吸収 させる こ と を 目 的 と し た製剤 と し て 、 プラ ス タ ー剤、 ノ ッ プ剤、 軟膏、 ク リ ー ム 、 ロ ー シ ヨ ン等、 種 々 の剤型の も のが使われて い る 。 近年、 かか る 経皮吸収製剤の簡便性、 薬効の持続性及び副作用 の回 避性等が期待 さ れ、 更 に経皮吸収製剤への 関心は高 ま り つつ あ る 。

し か し 、 皮膚の物質透過性は低 く 、 目 的 と す る薬効 を 十分 に得 ら れな いのが現状である 。 こ の た め経皮吸収促 進剤の研究が積極的 に行われて き て いる 。

例 え ば 、 Journal of Controlled Release, 12 , 103 - 112 ( 1990 ) 等 にお いて は ア ル コ ール類 に経皮吸収促進 作用 があ る こ と が報告 さ れて いる 。 ま た 、 市販 さ れて い る 経皮吸収製剤 に も エタ ノ ール等のア ル コ ー ル類を含有 させる こ と に よ り 主薬の経皮か ら の吸収性を高めて いる も のがある 。 し力 > し な力⁵'ら 、 ア ル コ ールに よ る薬物の吸 収促進作用 だ けでは十分な量を経皮か ら 吸収さ せる こ と が困難な薬物が多い。 ま た、 特開昭 6 1 - 249 9 3 4 号公報等 では低級ア ル コ ール に脂肪酸炭化水素類等を併用 し 、 薬 物の 吸収促進効果 を 高め る 試み も な さ れて い る 。 し 力 し 、 いずれの方法において も薬物の吸収促進効果は未だ 十分 には得 ら れて いなかっ た。

と こ ろ で、 本発明 に使用する パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 エ ス テ ル類 （ ノ 'ラ ベ ン類 ） は 、 従来 は化粧品や 吸水軟 膏、 親水軟膏等に保存剤 と し て 0 . 1 %程度含有さ れて いる 。 ま た、 特開昭 6 2 - 547 59号公報に はパ ラ ヒ ド ロ キ シ 安息香酸エス テル、 エタ ノ ール、 水等を含有さ せた組成 物が開示さ れて い る 。 しか し なが ら 、 該公報 にお いて は かかる組成物が耐水性、 経時的安定性、 耐微生物性及び 使用性に優れたゲル組成物である こ と が開示 されて い る のみであ り 、 経皮か ら の薬物の透過を促進する こ と に関 し て は何 ら 示唆さ れて いな い。 さ ら に、 W P I 8 8 - 3 68 3 0 5号 公報 に はパ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テル類を経粘膜で の薬物の吸収促進を 目 的 と し て使用 する も の と し て例示 されて いる が、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テル類を低 級ア ル コ ー ル及び水 と併用 する こ と に よ っ て得 ら れる経 皮吸収促進作用 に関 し ては何 ら 開示さ れてお ら ず、 ま た それを示唆す る記載も全 く な い。 こ の よ う に 、 上記従来公知の方法 にお ける経皮 に対す る 薬物の吸収促進作用 は未だ充分 と は言い難 く 、 薬物の 種類 に よ っ て も大 き く 影響さ れる な ど実用性の面で も 多 く の 問題 を 有 し て お り 、 い ずれ も 不十分 な も の で あ つ た 。

本発明 は 、 上記従来技術の有す る欠点を解消 し 、 薬物 の経皮吸収性を著 し く 高める こ と が可能な経皮吸収促進 組成物、 並びに該組成物 と 薬物 と を含有 し て な る経皮適 用 の外用組成物を提供す る こ と を 目 的 と す る 。 発明 の 開示

本発明者 ら は、 上記従来技術の課題を解決すべ く パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類 と 他の基剤 と の併用 に よ る組成物の検討を行い、 鋭意研究 し た結果、 低級 ア ル コ —ル と 水の系 に第 3 成分 と し てパ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 エ ス テ ル類 を添加 し て得 ら れる組成物が、 薬物の経皮吸 収性を著 し く 増大 さ せ、 かつ皮膚安全性 に も 優れてかぶ れが生 じ な レヽ こ と を見 出 し 、 本発 明 を 完成 す る に 至 つ た。

す なわ ち 、 本発明 の経皮吸収促進組成物は 、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エ ス テ ル類、 水及び低級 ア ル コ ールを必 須成分 と し て含有す る こ と を特徴 と す る も の で あ る 。

ま た 、 本発明の経皮外用組成物は、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安 息香酸エ ス テ ル類、 水、 低級 ア ル コ ール及び薬物を含有 する こ と を特徴 と する も のである 。

なお、 上述 し た よ う に、 パ ラ七 ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類は従来 よ り 吸水軟膏や親水軟膏 にお い て 、 防腐剤 と し て広 く 用 い られている 。 しか し な力 s 'ら本発明の ご と く ノ ラ.ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テル類、 低級ア ル コ ール 及び水を全て含有する組成物を経皮吸収促進剤 と し て用 いた例はかってな く 、 こ れを示唆する公知文献 も 見当 た ら な い。 ま た、 従来よ り 防腐剤 と し て使用 さ れて い る程 度の添加濃度ではパ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類は 薬物の 吸収促進作用 を発揮で き な い傾向 に あ る 。 従 つ て、 本発明のパラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テル類、 低級 ア ル コ ー ル及び水を含有する経皮吸収促進組成物は本発 明者 ら が初めて見出 し たも の にほかな ら ない。

以下、 先ず本発明の経皮吸収促進組成物 につ いて よ り 具体的 に説明する 。

本発明 に使用 される低級アルコ ールは好 ま し く は炭素 数 1 〜 5 、 特に好ま し く は炭素数 2 〜 3 の ア ル コ ールで ある 。 ま た 、 本発明 にかかる低級アルコ ールは飽和、 不 飽和のいずれの も ので も よ く 、 ま た直鎖状、 分岐状の い ずれの も の で も よ いが、 通常は脂肪族 1 価ア ル コ ールが 好 ま し い。 かかる好ま し い低級アル コ ールの具体的な も の と し て は メ チリレア ル コ ール、 エチルア ル コ ー ル、 η — プ ロ ピ ル ア ル コ ール、 ί s ο — プ ロ ピル ァ ソレ コ ー ル等力 s' 挙げ ら れる 。 本発明 にか か る 低級ア ル コ ールの配合量は 、 得 ら れる 組成物中 、 好 ま し く は 5 〜 8 0 重量％ 、 よ り 好 ま し く は 1 0 〜 4 0 重量％ で ぁ り 、 さ ら に皮膚刺激性等 も 考慮 し た場合 に は 1 0 〜 2 0 重量％が特に好 ま し い。

本発明 に使用 さ れる水 と し て は精製水等が適宜使用 さ れる 。 記の水の配合量は 、 得 られる組成物中 、 好 ま し く は 4 9 〜 9 0 重量％ 、 よ り 好 ま し く は 5 0 〜 8 5 重量 % 、 特に好 ま し く は 6 5 〜 8 5 重量％ で あ る 。 さ ら に 、 組み合わ さ れる ア ル コ ールの種類に応 じ て水の配合割合 を適宜決定す る こ と が好 ま し い。 本発明 にかかる 水は 、 電解質、 緩衝剤等を含有 し て も よ く 、 電解質溶液、 緩衝 液等 と し て本発明 の組成物 に含有さ れて も よ い。 ま た 、 配合 さ れる薬物の酸 Z塩基性に応 じ て使用 す る 水の P H を適宜調整す る こ と が好 ま し い。

次 に 、 本発明 に使用 さ れる パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ェ ス テ ル類、 通称パ ラ ベ ン類につ いて述べる 。 該エ ス テ ル 類の ア ル コ ール残基は、 飽和 ま た は不飽和脂肪族 ア ル コ ー ル の残基の いずれで も よ く 、 ま た直鎖状 ま た は分岐状 の いずれの も ので も よ い。 本発明 にか力 る ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テル類は、 その ア ル コ ール残基の炭素数 力 5' 1 〜 1 2 の も のが好 ま し く 、 具体的 に は下記の も の力 ^s 挙げ ら れる 。

P-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル P-Hydroxybenzoic acid methylester (メチルバラベン） P-ヒドロキシ安息香酸ェチルエステル P-Hydroxybenzoic acid ethylester (ェチルバラ リ p-ヒト'口キ按息香酸プロビルエステル P-Hydroxybenzoic acid propylester (プロビルバラべ: P一ヒト' 0キシ安 、香酸フ-チル Iステル P-Hydroxybenzoic acid butylester (プチルパラベン） P-ヒト キシ安息香酸ァミル Iステル P-Hydroxybenzoic acid amylester (ァミルパラベン） P-ヒドロキ按息香酸へキシルエステル P-Hydroxybenzoic acid hexylester (へキシルパラべ:/) p-ヒト'口キ按, ¾香酸へプチルエステル P-Hydroxybenzoic acid h印 tylester (ヘプチルバラベン） P-ヒド口 安息香酸才クチルエステル P-Hydroxybenzoic acid octylester (ォクチルバラベ P-ヒドロキシ安息香酸ノニルエステル P-Hydroxybenzoic acid nonylester (ノニルパラベン） P-ヒト'ロキシ安息香^ ί'シルエステル P-Hydroxybenzoic acid decylester (デシルバラベン） P-ヒドロキ按息香酸ゥンデシルエステル Ρ-Hydroxybenzoic acid undecylester (ゥンデシルバラベン） P-ヒドロキ、凌息香酸ドデシルエステル P-Hydroxybenzoic acid dodecylester (ト'デシルバラベン） さ ら に 、 本発 明 に かか る パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 エ ス テ ル類 は 、 そ の ア ル コ ー ル残基 の 炭素数が 3 〜 9 の も の が よ り 好 ま し く '、' さ ら に 好 ま し く は 炭素数 4 〜 6 の プ チ ル エ ス テ ル 、 ア ミ リレエ ス テ ル、 へ キ シ ルエ ス テ ル で あ る 。 中 で も 、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 ブ チ ルエ ス テ ルが特 に 好 ま し い 。

こ れ ら の パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エ ス テ ル類 は 単独 も し く は 2 種 以 上 の も の を-併 用 し て 使 用 し て も よ い 。 ま た 、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 エ ス テ ル類 の 配合量 と し て は 、 得 ら れ る 組 成 物 中 、 好 ま し く は 0 . 3 〜 2 0 重 量 % 、 よ り 好 ま し く は 1 〜 7 重量 ％ で あ る 。 更 に 、 使 用 す る ア ル コ ー ル や 添加 す る 薬物 の 種類や 濃度 に よ っ て 上 記 エ ス テ ル類 の 配合量 を 適宜選択 す る こ と が好 ま し く 、 該 エ ス テ ル類の効果 を最大限 に 引 き 出 す た め に は そ の 活量 を考慮 し て 、 懸濁 し得る 濃度 ま た は こ れ に近 い濃度が特 に 好 ま し い 。 例 え ば、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 プ チ ルェ ス テ ル を 2 0 % エ タ ノ ー ル水溶液 に添加 す る 場合 、 そ の 配合量 は 1 〜 1 0 重量 ％ の範囲 が望 ま し い 。

次 に 、 本発 明 の経皮外用 組成物 につ い て よ り 具体的 に 説 明 す る 。

本発 明 の経皮外用組成物 に使用 さ れる パ ラ ヒ ド ロ キ シ 安息香酸エ ス テ ル類、 水及 び低級 ア ル コ ー ル に 関 し て は そ れ ぞれ上述 の通 り で あ る 。

本 発 明 の 経皮外 用 組成物 に 配 合 さ れ う る 薬 物 と し て は 、 サ リ チ ル酸、 サ リ チル酸メ チ ル、 サ リ チ ル酸 グ リ コ — ル 、 1 一 メ ン ト ー ル 、 カ ン フ ル 、 ノヽ ッ 力 油 、 チ モ ー ル 、 ニ コ チ ン 酸べ ン ジ ルエ ス テ ル、 ト ウ ガ ラ シ エ キ ス 、 カ プサ イ シ ン 、 .ォ キ シ フ ェ ン ブ 夕 ゾ ン 、 ペ ン 夕 ゾ シ ン 、 ェ プ タ ゾ シ ン フ エ ナ ゾー ル、 メ ピ リ ゾ一 ル、 ピ ロ キ シ カ ム 、 イ ソ キ シ カ ム 、 ベ ン ジ ダ ミ ン 、 チ ア ソレ ミ ド 、 ブ フ エ キ サ マ ッ ク 、 ァ セ ト ァ ミ ノ フ ェ ン 、 イ ブプ ロ フ ェ ン 、 ァ ク ロ フ エ ナ ッ ク 、 ァ セ メ タ シ ン 、 ケ ト プ ロ フ ェ ン 、 フ ル ル ビ プ ロ フ ェ ン 、 ジ ク ロ フ エ ナ ッ ク 、 フ エ ノ プ ロ フ エ ン 、 ピ ル プ ロ フ ェ ン 、 ナ プ ロ キ セ ン 、 ス リ ン ダ ッ ク 、 ブ ノ キ サ プ ロ フ ェ ン 、 メ. フ エ ナ ム 酸、 ト ルメ チ ン 、 メ チ ア ジ ン 酸 、 プ ロ チ ジ ン 酸 、 プ ラ ノ プ ロ フ ェ ン 、 ジ ン タ ー ル、 フ ェ ン ブ フ ェ ン 、 フ ェ ン チ ア ザ ッ ク 、 ジ フ ル二 ザ一 ル、 ジメ ピ ラ ッ ク 、 イ ブプ ロ フ ェ ン ピ コ ノ ール、 ベ ン ダ ザ ッ ク 、 ミ ロ プ ロ フ ェ ン 、 フ ル フ エ ナ ム 酸 ブチル、 ロ キ ソ プ ロ フ ェ ン 、 卜 ソレフ エ ナ ム 酸、 チ ア プ ロ フ ェ ン 、 4 — ビ フ エ ニル酢酸、 ブ ト ルフ ァ ノ ール、 ォ キ サ プ ロ ジ ン 、 並びに こ れ ら のエス テル誘導体等であ る 皮膚刺激剤及び 抗炎症剤 ； コ ディ ン、 エス タ ゾラ ム 、 フ ル ラ ゼパ ム 、 ト リ ア ゾラ ム 、 ニ ト ラ ゼノ ム 、 ノ\ 口 キ サ ゾ ラ ム 、 フ ル二 卜 ラ ゼ パ ム 、 フ ル ラ ゼ パ ム 等 の 睡眠鎮静剤 ； ス コ ポ ラ ミ ン 、 臭化水素酸ス コ ポ ラ ミ ン等の鎮痙剤 ； 酢酸 ヒ ド ロ コ レチ ゾ ン 、 ヒ ド ロ コ リレチ ゾ ン、 ブ レ ド ニ ゾ ロ ン 、 卜 リ ア ム シ ノ ロ ン ァ セ 卜 ニ ド 、 デキ サ メ タ ゾ ン リ ン 酸 エ ス テ ル、 メ チルプ レ ド ニ ゾ ロ ン、 酢酸ダイ ク ロ リ ゾ ン 、 酢酸 メ チ ルブ レ ド ニ ゾ ロ ン、 フ ルオ シ ノ ロ ン ァ セ 卜 ニ ド 、 酢 酸 デ キ サ メ タ ゾ ン 、 デ キ サ メ タ ゾ ン 、 フ ル ォ ロ メ ソ ロ ン 、 ベ タ メ タ ゾ ン リ ン酸ナ ト リ ウ ム 、 ベ タ メ タ ゾ ン 、 吉 草酸ベ タ メ タ ゾ ン 、 ピノ ルサ ン フ ルメ タ ゾ ン 、 プ ロ ピ オ ン サ ン べ キ ロ メ タ ゾ ン 、 フ リレ ド ロ キ シ コ ルチ ド 、 酪酸 ヒ ド ロ コ ルチ ゾ ン 、 ジプ ロ ピオ ン酸べ タ メ 夕 ゾ ン 、 フ ルォ シ ノ ニ ド 、 プ ロ ピオ ン酸 ク ロ べタ ゾ一ル、 吉草酸 ジ フ ル コ ル ト ロ ン 、 ハル シ ノ ニ ド 、 ア ム シ ノ ニ ド 、 吉草酸酢酸 ブ レ ド ニ ゾロ ン等の副腎皮質ホ ルモ ン剤 ； リ ド カ イ ン 、 ベ ン ゾカ イ ン ァ ミ ノ 安息香酸ェチル、 塩酸プ ロ カ イ ン 、 ジ ブ 力 イ ン 、 プ ロ 力 イ ン等 の 局 所麻酔剤 ； 塩 酸 モ ル ヒ ネ 、 ク ェ ン酸 フ ェ ン タ ニル、 臭化水素酸ェプタ ゾ シ ン 、 酒石酸 ブ ト ソレ フ ァ ノ ー ル、 塩酸 ブブ レ ノ ル フ ィ ン 、 塩酸 メ ピ リ ジ ン等 の鎮痛薬 ； 塩酸 ジ フ ェ ン ヒ ド ラ ミ ン 、 ク ロ ル フ エ 二 ラ ミ ン 、 フ マ ル酸 ク レ マ チ ン 、 グ リ チ ソレ リ チ ン 酸等 の 抗 ヒ ス タ ミ ン 剤 ； ペ ニ シ リ ン 、 テ 卜 ラ サ イ ク リ ン 、 ォ キ シ テ ト ラ サ イ ク リ ン 、 ク ロ リレ テ 卜 ラ サ イ ク リ ン 、 ク ロ ラ ム フ エ 二 コ ール、 ス ルホ ン ア マ ィ ド 、 硫酸フ ラ ジ オマ イ シ ン 、 エ リ ス ロ マ イ シ ン 、 塩酸テ ト ラ サ イ ク リ ン 、 フ ラ ジ オ マ イ シ ン 、 ロ イ コ マ イ シ ン 、 セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 、 セ フ ァ レ キ シ ン 、 ネ オマ イ シ ン硫酸塩、 ノ\ ' シ ト ラ シ ン 、 カ ナ マ イ シ ン 、 ス ト レ プ ト マ イ シ ン 、 ゲ ン 夕 マ イ シ ン 、 グ ラ ニ ジ ン S 、 ミ カ マ イ シ ン 、 コ リ ス チ ン等の 抗生物質 ； 塩化ベ ン ザル コ ニ ゥ ム 、 ニ ト ロ フ ラ ゾ ン 、 マ イ ス タ チ ン 、 ァ セ 卜 フ ル フ ァ ミ ン 、 ク ロ ト リ マ ゾー リレ、 ナ リ ジ ク ス 、 ス ル フ ァ メ チ ゾ一 ル、 ト ルナ フ テ ー ト 、 ぺ ン タ マ イ シ ン 、 ア ム ホ テ リ シ ン B 、 ピ ロ 一ルニ ト リ ン 、 ゥ ン デ シ レ ン 酸、 ミ コ ナ ゾ一 ル、 ト リ コ マ イ シ ン 、 ノ リ ォ チ ン 、 ハ ロ プ ロ ニ ジ ン 、 塩酸 ジマ ゾー ル、 チ 才 コ ナ ゾ — ル、 ト ル シ ク ラ ー ト 、 ス ル コ ナ ゾ一 ル、 ォ キ シ コ ナ ゾ — ル、 ク ロ コ ナ ゾー ル、 イ ソ コ ナ ゾ一 ル等の抗菌 · 抗真 菌剤 ； サ リ チ ル酸、 モ ク タ ール、 ク リ サ ロ ビ ン等 の角 質 軟化剤 ； ニ ト ロ グ リ セ リ ン 、 イ ソ シ ト ー ルへ キ サ ニ コ チ ネ ー ト 、 硝酸イ ソ ソ ル ビ ド 、 ニ コ ラ ン ジ ソレ、 シ ン ナ リ ジ ン 、 ジ ピ リ ダモ ー ル、 二 フ エ ジ ピ ン 、 フ エ ルナ リ ジ ン等 の血管拡張剤 ； 塩酸エペ リ' ゾ ン 、 ァ ク ロ ク ァ ロ ン 、 チ ザ 二 ジ ン 、 カ ル ノ ミ ン酸 ク ロ フ エ ネ シ ン 、 塩 酸 卜 ル リ ゾ ン 、 ガ ン ト ト レ ン ナ ト リ ウ ム 、 'ク ロ リレメ ザノ ン 、 ノ ク ロ フ ェ ン 、 臭ィヒノ ン ク ロ 二 ゥ ム 、 臭化べ ク ロ 二 ゥ ム 、 メ シ ル酸 プ ロ ジ ノ ー ル 、 塩化 ス キ サ メ ト ニ ゥ ム 等 の 筋 弛緩 薬 ； ア ルブ レ ノ ール、 イ ン デノ ロ 一リレ、 オ ク ス プ レ ノ ロ ール、 カ ル テ オ ロ ール、 ブク モ ール、 プ フ ヱ ト ロ ー ル 、 ブ ロ ブ ラ ノ ロ ール、 ピ ン ド ロ ール等の不整脈用剤 ； カ ル ノ マ ゼ ピ ン 、 ク ロ ナ ゼ ノ ム 、 テ オ リ ダ ジ ン 、 ジ ァ ゼ ノ； ム 、 フ ルニ ト ラ ゼパ ム 、 ク ロ ルプ ロ マ ジ ン等の精神安定 剤 ； ブ レ オマ イ シ ン 、 ア ク ラ シ ノ マ イ シ ン、 ア ド リ ア マ イ シ ン 、 ペル レ オマ イ シ ン 、 5 — フ ルォ ロ ウ ラ シ ル及び その誘導体、 マイ ト マ イ シ ン等の抗悪性腫瘍剤 ； ジ ギ夕 リ ス 、 ジ ゴキ シ ン 、 ジギ 'ト キ シ ン、 ュ ビデカ レ ノ ン等の 強心剤 ； テ ト ス テ ロ ン 、 ェナ ン 卜 酸テ ト ス テ ロ ン 、 ト リ ェ チ ス テ ロ ン 、 メ チ ルエ ス ト レ ノ ロ ン 、 メ ス ト ラ ノ ー ル、 吉草酸エス ト ラ ジオール、 ェ チュルエス ト ラ ジオ一 ル等の 性 ホ ル モ ン 剤 ； ェ チ ア ジ ド 、 シ ク ロ ペ ン チ ア ジ ド 、 ヒ ド ロ ク ロ 口 チ ア ジ ド 、 ベ ン ジル ヒ ド ロ ク ロ 口 チ ア ジ ド 、 ベ ン ド ロ フ リレメ チ ア ジ ド 、 ペ ン フ リレチ ジ ド 、 ポ リ チ ア ジ ド 、 メ チ ク ロ チ ア ジ ド 、 フ ロ セ ミ ド 、 ブ メ タ 二 ド 、 メ ト ラ ゾ ン 、 メ フ リレ シ ド等の利尿剤 ； レセ ル ピ ン 、 ク ロ 二 ジ ン 、 プ ラ ゾ シ ン 、 酢酸 グア ナベ ン ズ、 ァ ロ チ ノ ロ ー ル、 ナ ド ロ ール、 プナ ゾ シ ン 、 ペ ン ブ ト 一 ル等の Ιίϋ 圧降下剤 ； ビ タ ミ ン A 、 ビ タ ミ ン D 、 ビ タ ミ ン E ま た は そ の他の ビ タ ミ ン類及びエ ル ゴ カ ル シ フ エ ロ ー ル、 コ レ 力 ロ シ フ エ ロ ー ル、 オ タ ト チ ミ ン 、 リ ボ フ ラ ビ ン酪 酸ェ ス テ ル等の ビ タ ミ ン剤 ； リ ン 酸 コ ディ ン 、 サ ル ブ タ モ 一 ル、 ッ ロ ブ テ ロ ー ル、 卜 リ メ ト キ ノ ー ル、 プ ロ 力 テ ロ 一 ル 、 ト ラ ニ ラ ス ト 、 ケ ト チ フ ェ ン 、 フ マ ル酸 フ オ ルモ テ ロ ー ル等の鎮咳去 た ん剤 ； リ ゾ チ ー ム 及 びそ の他 の 消炎 酵素剤 ； ィ ン ス リ ン及 びそ の他 の糖尿病治療剤 ； D — べ ニ シ ラ ミ ン 、 べ ス タ チ ン 、 レ ノ ミ ゾ一 ル、 口 ベ ン ザ リ ツ 卜 ナ ト リ ウ ム 、 ブ ラ ト ニ ン等の免疫 に 関与す る 薬剤 ； そ の他 コ ル ヒ チ ン ； 抗 け いれん剤 ； 抗マ ラ リ ァ剤 ； プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン類 ； す い臓ホ ルモ ン ； 生薬エ キ ス ； 抗か い よ う 剤等が挙げ ら れ る 。

こ れ ら の薬効成分 （薬物 ） は一種 、 ま た は二種以上が 適宜配合 さ れて 用 い ら れる 。 こ れ ら の薬物の配合量 と し て は 、 得 ら れ る 組成物中 0 . 0 0 1 〜 2 5 重量 ％ の範囲 内 に お い て使 用 さ れ る こ と が好 ま し い 。

ま た 、 本発 明 の組成物 に お い て は 、 必要 に応 じ て 紫外 線吸収剤 、 抗酸化剤 あ る い は そ の他の賦形剤 を適宜配合 す る こ と 力 s'で き る 。

本発明 の経皮外用 組成物 は そ の ま ま 、 あ る い は種 々 の 剤型の外 用 製剤 と し て経皮 に適 用 さ れる 。 本発 明 に かか る 外用 製剤 の剤型 と し て は 、 ゲ ル剤 、 軟膏剤 、 ク リ ー ム 、 ゲル状 ク リ ー ム 剤 、 ロ ー シ ョ ン剤 、 リ ニ メ ン ト 剤 、 ェ ァ ゾ 一 ル剤 、 点 眼剤 、 坐剤 、 口 腔剤 、 点鼻剤 、 硬 膏 剤 、 湿布剤、 リ ザーバ一型貼付剤等が挙 げ ら れ る 。 な お、 こ れ ら の各製剤は、 本発明の経皮外用組成物を用 い て公知の方法に準 じ て処方する こ と がで き る 。 発明 を実施する ための最良の形態

以下、 実施例及び比較例 に基づいて本発明 を よ り 具 的 に説明する が、 本発明 は こ れ ら に よ っ てな ん ら 限定さ れる も のではな い

実施例 1—0及び比較例 .1 0

[実施例 1 ]

( 1 ) ケ ト ブ口 フ ヱ ン 0 . 3 ε

( 2 ) エ チルアルコ ール 2 . 0 g

( 3 ) パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テル

0 . 1 5 g

( 4 ) 水 7 8 5 g

[比較例 1 ]

( 1 ) ケ ト プロ フ ェ ン 0 . 3 g

( 2 ) エチルア ル コ ール 2 0 g

( 3 ) 水 - 8 . 0 g

(実施例 1 及び比較例 1 にお ける H P L C測定条件） 検出器 U V 2 5 4 n m

移動相 液ク ロ 用 ァセ ト ニ ト リ ル Z 0 . 1 % リ ン酸 = 5 0 Z 5 0

流速 1 . 0 m l m l n カ ラ ム 0 D S 4 6 m m X 2 5 0 c m カ ラ ム 温度 4 0 °C

[実施例 2 ]

( 1 ) ジ ク ロ フ エ ナ ッ ク ナ ト リ ウ ム 2 . 1 g ( 2 ) ェ チ リレ ア ル コ ール 2 . 0 g ( 3 ) パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエス テ ル

0 1 5 g

( 4 ) 水 7 8 5 g

[比較例 2 ]

( 1 ) ジ ク ロ フ エ ナ ッ ク ナ ト リ ウ ム 2 . 1 g

( 2 ) エ チ ル ア ル コ ール 2 . 0 g

( 3 ) 水 8 . 0 g

(実施例 2 及び比較例 2 にお ける H P L C測定条件） 検出器 U V 2 8 6 n m

移動相 液 ク ロ 用 メ タ ノ ー ルノ 0 . 1 % リ ン

= 7 5 2 5

流速 O m l m 1 n

カ ラ ム 0 D S 4 . 6 m m X 2 5 0 c m カ ラ ム 温度 4 0 °C

[実施例 3 ]

( 1 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 1 . 4

2 ) ェ チ ル ア ル コ.一ル 2 . 0

3 ) ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエ ス テ ル ( 4 ) 水 7 8 5 g

[比較例 3 ]

( 1 ) 塩酸モル ヒ ネ 4 g

( 2 ) エ チルア ル コ ール 2 . 0 g

( 3 ) 水 8 . 0 g

(実施例 3 及び比較例 3 にお ける H P L C測定条件） 検出器 U V 2 3 0 n m

移動相 液 ク ロ 用 ァ セ ト ニ 卜 リ ル Z 0 . 1 % U ン酸 = 3 5 / 6 5 + 5 m M S D S

¾¾速 5 m 1 m n

カ ラ ム 0 D S 4 り m m X 5 0 c m カ ラ ム温度 4 0 °C

[実施例 4 ]

( 1 ) ア ン チ ピ リ ン 0 S

( 2 ) エ チル ア ル コ ール 2 . 0 S

( 3 ) ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエス テ ル

0 5 g

( 4 ) 水 7 . 8 5 g

[比較例 4 ]

( 1 ) ア ン チ ピ リ ン 1 . 0 g

( 2 ) エ チルア ル コ ール 2 . 0 g

( 3 ) 水 8 . 0 g

(実施例 4 及び比較例 4 にお ける H P L C測定条件） 検出器 U V 2 4 5 n m 移動相 液ク ロ 用 ァ セ ト ニ ト リ ル / 0 . 1 % リ ン 酸 = 3 5 _ 6 5

流速 5 m 1 m n

カ ラ ム 0 D S 4 6 m m X 5 0 c m カ ラ ム温度 4 0 C

[実施例 5 ] '

( 1 ) ペ ン タ ゾ シ ン 0 g

( 2 ) エ チ ル ア ル コ ール 2 . 0 g

( 3 ) パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 ブチ ルエ ス テ ル

0 1 5 g

( 4 ) 水 （ p H 5 . 0 リ ン酸緩衝液） Ί 8 5 g

[比較例 5 ]

( 1 ) ペ ン タ ゾ シ ン 0 g

( 2 ) エ チ ル ア ル コ ー ル 2 . 0 g

( 3 ) 水 （ p H 5 . 0 リ ン 酸緩衝液） 8 . 0 g

(実施例 5 及び比較例 5 にお け る H P L C 測定条件 ） 検出器 蛍光 E X 2 9 0 n m E M 3 1 0 n m 移動相 液 ク ロ 用 ァ セ ト ニ ト リ ル ^ O . 1 % リ ン 酸 = 4 0 / 6 0 + 5 m M S D S 流速 0 m 1 m n

カ ラ ム 0 D S 4 b m m X 2 5 0 c m カ ラ ム温度 4 0 °C

[実施例 6 ]

( 1 ) 塩酸エペ リ ゾ ン 0 g ( 2 ) エ チ ルア ル コ ール 2 . 0 g

( 3 ) パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テ ル

0 1 5 g

( 4 ) 水 7 . 8 5 g

[比較.例 6 ]

( 1 ) ペ ン タ ゾシ ン 0 1 g

( 2 ) エ チ ルア ル コ ール 2 0 g

( 3 ) 水 8 . 0 g

(実施例 6 及び比較例 6 にお ける H P L C 測定条件） 検出器 U V 2 5 7 n m

移動相 液 ク ロ 用 ァセ 卜 二 卜 リ ルノ 2 %酢酸

= 5 0 / 5 0 + 5 m M — ヘ プ夕 ン 酸スリレフ オ ン酸ナ ト リ ウ ム

流速 0 m 丄 Z m n

カ ラ ム 0 D S 4 6 m m X 5 0 c m カ ラ ム温度 4 0 ^eC

[実施例 7 ]

( 1 ) エ タ ノ ール 3 . 9 g

( 2 ) 水 ΰ . 6 g

( 3 ) ノ\ ' ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 n — へ キ シルエス テ ル

0 D g

4 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 1 4 g

[比較例 7 ]

( 1 ) エ タ ノ ル 3 . 9 g ( 2 ) 水 6 . 1 g

( 3 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 1 . 4 g

(実施例 7 及び比較例 7 に お け る H P L C 測定条件） 検出器 U V 2 3 0 n m

移動相 液 ク ロ 用 ァ セ ト ニ ト リ ル / 0 . 1 % リ ン酸 = 3 5 ノ 6 5 + 5 m M S D S 流速 1 . 5 m l m n

カ ラ ム 0 D S 4 6 m m X 1 5 0 c m カ ラ ム温度 4 0 °C

[実施例 8 ]

エ タ ノ ル 3 5 g

( 2 ) 水 6 . 0 g

( 3 ) ノ\° ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 n — ノ ニ ルエ ス テ ル

0 . 5 g

( 4 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 1 . 4 g

[比較例 8 ]

( 1 ) エ タ ノ ー ル 3 . 5 g

( 2 ) 水 6 . 5 g

( 3 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 1 . 4 g 実施例 8 及び比較例 8 に お け る H P L C 測定条件 ） 検出器 U V 2 3 0 n m

移動相 液 ク ロ 用 ァ セ ト ニ 卜 リ ル / % ン酸 = 3 5 6 5 + 5 m M S D S 流速 1 . 5 m l / m i n カ ラ ム 0 D S 4 6 m m X 1 5 0 c m 力 ム温度 4 0 °C

[実施例 9 ]

( 1 エ タ ノ ール 3 . 5 g

( 2 ) 水 6 . 0 g

( 3 ) ノ\° ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 n — ド デ シルエ ス テ ル

0 5 g

( 4 ) 塩酸モル ヒ ネ 4 g

[比較例 9 〗

( 1 ) エ タ ノ ール 3 5 g

( 2 ) 水 6 . 5 g

( 3 ) 塩酸モル ヒ ネ 1 . 4 g 実施例 9 及び比較例 9 にお ける H P L C測定条件） 検出器 U V 2 3 0 n m

移動相 液 ク ロ 用 ァ セ 卜 二 ト リ ル Z 0 . 1 % リ ン酸 = 3 5 Z 6 5 + 5 m M S O S 流返 5 m m 1 n

カ ラ ム 0 D S 4 . 6 m m X 5 0 c m カ ラ ム 温度 4 0 °C

[実施例 1 0 ]

( エ タ ノ ール 2 . 0 g

( 2 ) 水 7 . 8 5 g に 3 ) ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 n — ァ ミ ルエス テ ル

0 . 1 5 g ( 4 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 4 g

[比較例 1 0 ]

( 1 ) エ タ ノ ール 2 0 g

( 2 ) 水 8 . 0 g

( 3 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 4 g 実施例 10及び比較例 10にお け る H P L C測定条件） 検出器 U V 2 3 0 n m

移動相 液 ク ロ 用 ァ セ ト ニ ト リ ル 0 1 % リ ン酸 S S Z S S + S m M S D S 流速 5 m 1 / m n

カ ラ ム 0 D S 4 . 6 m m X 1 5 0 c m カ ラ ム温度 4 0 °C 実施例 1 〜 1 0 にお いて は、 前記低級 ア ル コ ー ル に 前 記の水、 Λラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テル類及び薬物 を それぞれ加 え 、 各実施例の試験溶液を調製 し た 。

ま た比較例 1 〜 1 0 にお い て は 、 前記低級 ア ル コ ール に前記の水及び薬物をそれぞれ加 え 、 各比較例の試験溶 液を調製 し た 。

それぞれの試験溶液をス ク リ ユ ー キ ヤ ッ プ付 き 試験管 に入れ、 溶媒が蒸発 し な い よ う に し て 3 7 °Cの恒温層 に いれて 1 2 2 回 /分 1 2 時間振盪 し た。

次 に 、 3 7 °C に保 っ た横型 2 — チ ャ ン バ 一拡散セ ル に ヘ ア レ ス ラ ッ ト 腹部か ら摘出 し た皮膚を 固定 し 、 角 質層 側セルに各試験溶液を 2 . 7 m 1 入れた。 皮膚真皮側セ ルには生理食塩水を入れ、 経時的 に真皮側溶液を 1 m 1 採取 し 、 その溶液にメ タ ノ ールを入れて除タ ン ノ \' ク し た 後、 その溶液中の薬物濃度を高速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 （ H P L C ) を用 いて上記諸条件で定量 し 、 角質層側 から真皮側への薬物の透過量を求めた。

そ し て、 実施例 0 及び比較例 1 1 0 に お いて 測定された透過量か ら 、 下記式 （1) に従 っ て吸収促進率 を算出 し 、 本発明の組成物に よ る薬物の吸取促進効果を 評価 し た。 - 吸収促進率 = A Z B (1) A ： 各実施例における 8 時間 目迄の薬物の最大皮 膚透過量

B ： 各比較例 （実施例に対応 し た比較例 ) にお け る 8 時間 目迄の薬物の最大皮膚透過量 得 ら れた結果を下記の第 1 表に示す。

第 1 表

麵列 Zi:關 1/1 2/2 3/3 4/4 5/5 6/6 7/7 8/8 9/9 10/10

3.3 22.6 964 5 9.0 2.0 391 293 176 1087 第 1 表 に 示 し た結果か ら 明 ら かな よ う に 、 本発 明 の経 皮 吸 収 促 進 組 成 物 を 含 有 す る 本 発 明 の 経 皮 外 用 組 成 物 （ 実施例 1 〜 1 0 ) を 用 い る と 、 ノ\° ラ ヒ ド ロ キ シ安息

5

香酸エヽ—ス テ ル.類 を含有 し な い従来の組成物 （比較例 1 〜 1 0 ) を 用 い た場合 と 比較 し て 、 薬物の経皮吸収性が著 し く 向上 し た 。

プ ノ

ヽ 。

次 に 、 本発 明 の組成ノ物 を 用 い た種 々 の製剤 の 処方例 を 示 す 。 さ ら に 、 本発明 にかかる そ れ ら 製剤 の薬物 の 吸収 促進率 を 、 従来 の 製剤 （ 比較処方 例 ） と 比較 し て 評価 し 、 そ の結果 を示す 。 処方例 1 〜 5 及 び比較処方例 1 〜 5 [ 処方例 1 ] ( ゲル剤 ）

( 1 ) ケ 卜 プ ロ フ ェ ン 0 3 g

( 2 ) ェ チ ソレ ア ル コ ー ル 4 . 0 g ( 3 ) パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエ ス テ ル

0 . 5 g

( 4 ) 力 ノレ ボ キ シ ビ二 ルポ リ マ ー 0 . 1 g ル ァ ン 0 . 1 g

( 6 ) 水 5 . 3 g カ ル ボ キ シ ビ二 ル ポ リ マ 一 0 . 1 g を水 3 . 0 g に膨 潤 さ せ 、 こ れ に エ タ ノ ー ル 4 . 0 g 、 ケ ト プ ロ フ ェ ン 0 . 3 g 、 ノ ラ ヒ ド ロ キ シ 安 息 香 酸 ブ チ ル エ ス テ ル 0 . 5 g を 加 え撹拌 し た 。' 次 に 、 得 ら れた混合物 に 、 ジ イ ソ ブロ ノ、' ノ ールァ ミ ン 0 . 1 g を水 2 . 3 g に溶解 し た も の を加え、 全体が均一になる ま で充分に混合 し てゲ ル剤を調製 し た。

[比較処方例 1 ]

( 1 .) ケ 卜 ブ口 フ ェ ン 0 . 3 g

( 2 ) ェ チルア ル コ 一 ル 4 . 0 g

( 3 ) 水 5 . 8 s

( 4 ) カ リレボキ シ ビ二ルポ リ マ ー 0 . 1 s

( 5 ) ジ イ ソ プ ロ ノ、' ノ ールア ミ ン 0 . 1 g ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テ ルを添カ卩 し なか つ た以外 は処方例 1 の製造法 に準 じ て ゲル剤 を調製 し た。

[処方例 2 ] (ゲル ' ク リ ーム剤）

( 1 ) ジ ク ロ フ エ ナ ッ ク ナ ト リ ウ ム 2 . 1 g

( 2 ) ェ チ ルァ ソレ コ ール 2 . 0 g ( 3 ) ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テ ル

0 . 1 5 g

( 4 ) 白色 ワ セ リ ン 0 . 5 g

( 5 ) 流動パ ラ フ ィ ン 0 . 3 g

( 6 ) カ ルボキ シ ビ二ルポ リ マ ー 0 . 2 g

( 7 ) ジ イ ソ プ ロ ノ ノ ール ァ ミ ン 0 1 g

( 8 ) 水 6 7 5 g 白色 ワ セ リ ン 0 . 5 g と 流動ノ\ ' ラ フ ィ ン ◦ . 3 g を混 合 し て加熱溶解 し た後、 予め加温 し た水 6 . 7 5 g にェ チ ル ア ル コ ー ル 2 . 0 g 、 ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸プ チ ル エ ス テ ル 0 5 g ジ ク ロ フ エ ナ ッ ク ナ ト リ ウ ム

2 . 1 g を溶解 さ せた も の を加 え た 。 そ の後 、 得 ら れ た 混合物 に カ ルボ キ シ ビュルポ リ マ ー 0 . 2 g を徐 々 に加 え て 充 分 分 散 さ せ た 後 、 ジ イ ソ プ ロ ノ ノ ー ル ァ ミ ン

0 . 1 g を加 え て p H を調製 し て ゲル ' ク リ ー ム 剤 をィ' つ た 。

[比較処方例 2 ]

( 1 ジ ク ロ フ ユ ナ ッ ク ナ ト リ ウ ム 2

( 2 ) ェ チ ル ア ル コ ル 2 . 0 g

3 ) 白色 ワ セ リ ン 0 . 5 g

( 4 ) 流動 パ ラ フ ィ ン 0 . 3 g

( 5 ) カ ルボ キ シ ビ二 ルポ リ マ 0 . 2 g

6 ジ イ ソ プ ロ A ノ ー ル ァ ン 0 . 1 g

( 7 ) 水 6 . 9 g ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエ ス テ ル を 添力□ し な か つ た以外 は処方例 2 の製造法 に準 じ て ゲル · ク リ ー ム 剤 を調製 し た 。

[ 処方例 3 ] ( リ ザー バー型製剤 ）

( 1 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 1 . 4

( 2 ) エ チ ル ア ル コ ール 2 . 0 g

( 3 ) パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 ブチ ルエ ス テ ル

0 . 1 5 g

( 4 ) ポ リ ビニ ル ピ ロ リ ド ン 1 . 0 g ( 5 ) 水 6 . 8 5 g エ チ ルア ル コ ー ル 2 . 0 g に水 6 . 8 5 g 、 塩酸モ ル ノ

ヒ ネ 1 . 4 g 、 ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエス テ ル

0 1 5 g を溶解混合 し 、 さ ら に ポ リ ビニル ピ ロ リ ド ン を徐 々 に加 えてゲルを調製 し た。 次に、 ポ リ エス テル系 フ ィ ルム を支持体 と し た薬物貯蔵層 に調製 し たゲルを入 れ、 支持体周辺部 に粘着層を、 薬物放出面に微多孔膜 と 粘着層を配置する こ と に よ り リ ザーバー型製剤 を作成 し た。 ' .

[比較処方例 3 ]

( 1 ) 塩酸モル ヒ ネ 1 . 4 g

( 2 ) エ チルアル コ ール 2 . 0 g

„ ( 3 ) ポ リ ビュル ピ ロ リ ド ン 1 . 0 g

( 4 ) 水 7 . 0 g ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テ ルを添力□ し な力 つ た以外は処方例 3 の製造法に準 じ て リ ザ一バー型製剤 を作成 し た。

[処方例 4 ] ( リ ニメ ン 卜 剤）

( 1 ) ア ン チ ピ リ ン 0 S

( 2 ) エ チルア ル コ ール 2 0 g

3 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テ ル

0 1 5 g

( 4 ) ミ リ ス チ ン酸イ ソ プロ ピル 0 . 4 ε ( 5 ) 水 7 . 4 5 g ェ チ リレ ア ル コ ール 2 . 0 g に ア ン チ ピ リ ン 1 . 0 g 、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエ ス テ ル 0 . 1 5 g 、 ミ リ ス チ ン 酸 イ ソ プ ロ ピル 0 . 4 g 、 水 7 . 4 5 g を混合 溶 解 し ， 所 定 の 容 器 に 入 れ て リ ニ メ ン ト 剤 を 調 製 し た 。

[比較処方例 4 ]

( 1 ) ア ン チ ピ リ ン 1 . 0 g

( 2 ) エ チ ル ア ル コ ール 2 . 0 g

( 3 ) ミ リ ス チ ン 酸イ ソ プ ロ ピ ル 0 . 4 g

( 4 ) 水 7 . 6 g パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエス テ ルを添加 し な か つ た以外 は 処方例 4 の製造法 に準 じ て リ ニ メ ン 卜 剤 を調 製 し た 。

[ 処方例 5 ] ( リ ザー バ ー型製剤 ）

( 1 ) ペ ン タ.ゾ シ ン 0 g

( 2 ) エ チ ル ア ル コ ール 2 . 0

( 3 ) ノ\° ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエス テ ル

0 1 5 g

( 4 ) ポ リ ビ ニル ア ル ル 0 g

( 5 ) 水 6 . 8 5 g エ チ ル ア ル コ ー ル 2 . 0 g に水 6 . 8 5 g 、 ペ ン 夕 ゾ シ ン 1 . 0 g 、 パ ラ ヒ. ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエ ス テ ル 0 . 1 5 g を 溶解混合 し 、 さ ら に加熱 し な力 ら ポ リ ビ 二 ル ア ル コ ー ル 1 . 0 g を徐 々 に力 Π え て ゲル を調製 し た 。 次にポ リ エス テル系フ イ ルム を支持体 と し た薬物貯蔵層 に調製 し たゲルを入れ、 支持体周辺部に粘着層を 、 薬物 放出面にエ チ レ ン酢酸 ビ ル膜を配置 し 、 シ リ コ ン処理 し た剥離ラ イ ナ一で薬物放出面 と粘着層を覆 う こ と に よ . り リ ザ一バ一型製剤を作成 し た。

[比較処方'例 5 ]

( 1 ) ペ ン 夕 ゾ シ ン l . O g

( 2 ) エチルア ル コ ール 2 . 0 g

( 3 ) ポ リ ビニルァ リレ コ ール 1 . 0 g

( 4 ) 水 . 7 . 0 g ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テ ルを添力 B し なか つ た以外は処方例 5 の製造法に準 じ て リ ザ一バー型製剤 を調製 し た。 以上の処方例 1 〜 5 及び比較処方例 1 〜 5 にお いて得 られた各製剤を用 いて、 それぞれ前述の実施例 1 〜 5 及 び比較例 1 〜 5 と 同様の方法で薬物の透過量を測定 し 、 吸収促進率を算出 して本発明 にかかる製剤にお ける薬物 の吸収促進効果を評価 し た。

得 ら れた結果を下記の第 2 表に示す。 第 2 表

第 2 表 に示 し た結果か ら 明 ら かな よ う に、 本発明 の組 成物 を 用 い た製剤 （処方例 1 〜 5 ) は 、 ノ ラ ヒ ド ロ キ シ 安息香酸エス テル類を含有 し な い従来の製剤 （比較処方 例 1 〜 5 ) に比べて 、 薬物の経皮吸収性が非常 に高い も の であ っ た。 産業上の利用可能性

前記のパ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類、 水及び低 級 ア ル コ ールを必須成分 と す る本発明の経皮吸収促進組 成物 は 、 難吸収性で ある薬物 に対 し て も顕著な経皮吸収 促進作用 を有す る た め、 経皮適用 を 目 的 と す る 薬物の製 剤化 に大 き く 寄与す る 。

ま た、 上記経皮吸収促進組成物に さ ら に薬物 を含有 し て な る本発明の経皮外用組成物組成物 にお い て は 、 薬物 の皮膚透過性が非常 に高 く 、 ま た経皮投与外用 製剤 と し て あ ら ゆ る剤型 に応用 で き る の で、 医薬産業上大変有 ^ で あ る 。

Claims

言青 求 の 範 囲

1 . パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類、 水及び低級 アル コ ールを必須成分 と し て含有す る こ と を特徵 と する 経皮吸収促進組成物。

2 . 前記パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類を 0 . 3 〜 2 0重量％ 、 前記水を 4 9〜 9 0重量％、 前記低級ァ ルコ ールを 5 〜 8 0重量％それぞれ含有する こ と を特徴 と す る 、 請求 の 範 囲 第 1 項記載 の 経皮 吸 収 促進組成 物 o

3 . パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類、 水、 低級ァ ル コ ール及び薬物を含有する こ と を特徴 と する経皮外用 組成物。 .

4 . 前記パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エ ス テ ル類を 0 . 3

〜 2 0重量％、 前記水を 4 9〜 9 0重量％ 、 前記低級 ァ ル コ ー ルを 5 〜 8 0 重量 ％ 、 前記薬物 を 0 . 0 0 1 〜 2 5重量％それぞれ含有する こ と を特徴 と する 、 請求の 範囲第 3項記載の経皮外用組成物。