WO1992020376A1 - Percutaneous absorption promoter composition and external preparation for percutaneous administration - Google Patents

Percutaneous absorption promoter composition and external preparation for percutaneous administration Download PDF

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WO1992020376A1
WO1992020376A1 PCT/JP1992/000195 JP9200195W WO9220376A1 WO 1992020376 A1 WO1992020376 A1 WO 1992020376A1 JP 9200195 W JP9200195 W JP 9200195W WO 9220376 A1 WO9220376 A1 WO 9220376A1
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water
composition
acid
drug
alcohol
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PCT/JP1992/000195
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Syuji Sato
Hisashi Yamaguchi
Iwao Nozawa
Kenji Mori
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Hisamitsu Pharmaceutical Co., Inc.
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Publication date
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    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K47/00Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • AHUMAN NECESSITIES
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    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K9/00Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Definitions

  • the present invention relates to a composition for promoting percutaneous absorption and a composition for external use on the skin. More specifically, the present invention requires parahydroxy benzoate esters, water and a lower alcohol.
  • the present invention relates to a composition for promoting percutaneous absorption which is contained as a component, and a composition for transdermal use which comprises a drug in the composition. Background art
  • preparations intended for transdermal absorption various preparations such as plasters, nops, ointments, creams, lotions and the like have been used. The type is used.
  • transdermal absorption preparations are expected to be simple, have a long lasting effect and avoid side effects, and the interest in percutaneous absorption preparations is increasing.
  • esters of parahydroxybenzoic acid (norabenes) used in the present invention have conventionally been used as a preservative in cosmetics, water-absorbing ointments, hydrophilic ointments, and the like. About 0.1%.
  • Japanese Patent Application Laid-Open No. Sho 62-54759 discloses a composition containing parahydroxy benzoate ester, ethanol, water and the like. However, the publication only discloses that such a composition is a gel composition excellent in water resistance, stability over time, microbial resistance and usability. However, there is no suggestion to enhance the permeation of the drug through the skin.
  • WPI 88-368 305 discloses that parahydroxy benzoate esters are used for the purpose of promoting absorption of drugs through the mucosa.
  • the use of parahydroxyl benzoate esters in combination with lower alcohols and water has been shown to enhance the percutaneous absorption-promoting effect obtained by using a combination of lower alcohol and water. Is not disclosed, and there is no statement suggesting it.
  • the effect of promoting the absorption of a drug to the transdermal skin by the above-mentioned conventionally known method is not yet sufficient, and is practically used because it is greatly affected by the type of the drug. It had many problems in terms of gender, both of which were inadequate.
  • the present invention comprises a composition for promoting percutaneous absorption capable of resolving the above-mentioned disadvantages of the prior art and capable of remarkably enhancing the percutaneous absorption of a drug, and a composition comprising the composition and a drug. It is intended to provide an external composition for transdermal application. Disclosure of invention
  • the present inventors have studied a composition using a combination of parahydroxy benzoic acid esters and another base, and have conducted intensive studies. As a result, a composition obtained by adding a parahydroxy benzoic acid ester as a third component to a lower alcohol-water system is obtained by transdermal absorption of the drug. The present inventors have found that irritability has been remarkably increased, and that the skin has excellent skin safety and no rash occurs, leading to the completion of the present invention.
  • the transdermal absorption promoting composition of the present invention contains parahydroxy benzoic acid esters, water and lower alcohol as essential components. It is characterized by
  • the transdermal composition of the present invention contains parahydroxybenzoic acid esters, water, lower alcohol and a drug. It is characterized by doing.
  • esters of para-seventh-hydroxybenzoic acid have been widely used as a preservative in water-absorbing ointments and hydrophilic ointments.
  • a composition containing all of the hydroxylated hydroxybenzoic acid ester, lower alcohol and water of the present invention is used as a transdermal absorption enhancer.
  • parahydroxyloxybenzoate esters tend not to be able to exhibit the drug absorption promoting effect at the added concentration that has been conventionally used as a preservative. is there . Therefore, the percutaneous absorption-enhancing composition containing the parahydroxybenzoic acid ester, lower alcohol and water of the present invention was first discovered by the present inventors. There is no other way.
  • transdermal absorption promoting composition of the present invention will be described more specifically.
  • the lower alcohol used in the present invention is preferably an alcohol having 1 to 5 carbon atoms, particularly preferably an alcohol having 2 to 3 carbon atoms.
  • the lower alcohol according to the present invention may be either saturated or unsaturated, and may be linear or branched. Valuable alcohol is preferred. Specific examples of such preferred lower alcohols include methyl alcohol, ethyl alcohol, ⁇ -propyl alcohol, ⁇ s ⁇ —pro Pilsole call and so on.
  • the mixing amount of the lower alcohol according to the present invention is preferably 5 to 80% by weight, more preferably 10 to 40% by weight in the obtained composition. In consideration of skin irritation and the like, the content is particularly preferably 10 to 20% by weight.
  • the amount of the above-mentioned water is preferably 49 to 90% by weight, more preferably 50 to 85% by weight, particularly preferably 65 to 90% by weight in the obtained composition. 885% by weight. Further, it is preferable to appropriately determine the mixing ratio of water according to the type of alcohol to be combined.
  • the water according to the present invention may contain an electrolyte, a buffer, or the like, or may be contained in the composition of the present invention as an electrolyte solution, a buffer, or the like. Further, it is preferable to appropriately adjust the pH of the water to be used according to the acid Z basicity of the drug to be blended.
  • the alcohol residue of the ester may be a saturated or unsaturated aliphatic alcohol residue, and may be a linear or branched alcohol residue. Either type is acceptable.
  • the norahydroxybenzoic acid ester which can be used in the present invention preferably has an alcohol residue having 5'1 to 12 carbon atoms, specifically, It is also the power of s listed et al. of the following.
  • parahydroxybenzoic acid esters may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of the parahydroxybenzoic acid ester is preferably in the range of 0.3 to 20% by weight in the obtained composition. More preferably, it is 1 to 7% by weight. Further, it is preferable to appropriately select the amount of the above-mentioned esters according to the alcohol used and the type and concentration of the drug to be added. In order to maximize the effects of the esters, the concentration at which they can be suspended, or a concentration close to this, is particularly preferred, considering their activity. For example, when parahydroxy benzoic acid butyl ester is added to a 20% aqueous ethanol solution, the blending amount is preferably in the range of 1 to 10% by weight. It is better.
  • transdermal composition of the present invention will be described more specifically.
  • parahydroxyloxybenzoic acid esters, water and lower alcohols used in the transdermal composition of the present invention are as described above, respectively. It is.
  • Drugs that can be incorporated into the transdermal composition of the present invention include salicylic acid, methyl salicylate, glycol salicylate, 1 1 Mentol, canfle, nodulating oil, timole, benzyl nicotinate ester, capsicum extract, capsaicin ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ Cam, Bendamin, Tiasolemide, Bufa Exa Mac, Acetaminophen, Ibuprofen, Acrofenac , Acemethasin, ketoprofen, fullerbiprofen, diclofenac, phenoprofen, pillprof The , Naproxen, slundak, bunoxaprophene, mefenamic acid, tolmethine, methadineic acid, protidine Acid, planoprofen, gental, fenbu
  • These medicinal components are used singly or in a combination of two or more as appropriate.
  • the amount of these drugs is preferably used in the range of 0.001 to 25% by weight in the obtained composition.
  • an ultraviolet absorber if necessary, an antioxidant, or other excipients may be appropriately added to the composition. Wear .
  • the transdermal composition of the present invention can be applied to the transdermal as it is or as an external preparation in various dosage forms.
  • the dosage form of the external preparation according to the present invention includes gels, ointments, creams, gel-like creams, lotions, and liniments. , Azoles, eye drops, suppositories, buccals, nasal drops, plasters , A poultice, a reservoir type patch, and the like.
  • Each of these preparations can be formulated using the transdermal composition of the present invention in accordance with a known method.
  • Comparative Examples 1 to 10 the above-mentioned water and the drug were added to the lower alcohol, respectively, to prepare test solutions of Comparative Examples.
  • test solution in a test tube with a screw cap, put it in a thermostat at 37 ° C to prevent the solvent from evaporating. Shake for hours.
  • the skin removed from the hairless abdomen was fixed to a horizontal 2-chamber diffusion cell kept at 37 ° C, and the stratum corneum was struck. 2.7 ml of each test solution was placed in the side cell. Physiological saline was placed in the dermis cell of the skin, and 1 ml of the dermis solution was collected over time, and methanol was added to the solution, and the solution was removed. The drug concentration in the solution was quantified using high performance liquid chromatography (HPLC) under the above conditions, and the amount of drug permeated from the stratum corneum to the dermis was determined.
  • HPLC high performance liquid chromatography
  • the transdermal composition of the present invention containing the composition for enhancing percutaneous absorption and absorption of the present invention (Example 1) ⁇ 10) can be used to reduce
  • the pH was adjusted by adding 0.1 g, and a gel 'creaming agent' was prepared.
  • 0-15 g was dissolved and mixed, and polyvinylpyrrolidone was gradually added to prepare a gel.
  • the prepared gel is placed in a drug storage layer using a polyester film as a support, and an adhesive layer is placed around the support, and a microporous film and an adhesive layer are placed on the drug release surface.
  • a reservoir-type formulation was created. '.
  • a reservoir type preparation was prepared according to the production method of Prescription Example 3 except that 7.0 g of water was not added to the butyl ester of hydroxybenzoate.
  • a gel was prepared by dissolving and mixing 0.15 g of butyrester, and gradually applying 1.0 g of polyvinyl alcohol with further heating. .
  • the prepared gel is placed in a drug storage layer using a polyester film as a support, an adhesive layer is placed around the support, and an ethylene acetate vinyl film is placed on the drug release surface. Then, a drug release surface and an adhesive layer were covered with a silicone-treated release liner to prepare a reservoir-type preparation.
  • a reservoir type preparation was prepared according to the production method of Preparation Example 5 except that 7.0 g of norahydroxy butyl benzoate was not added.
  • the amount of permeation of the drug was determined in the same manner as in Examples 1 to 5 and Comparative Examples 1 to 5 described above. Was measured, and the absorption promotion rate was calculated to evaluate the effect of the preparation of the present invention on the absorption promotion of the drug.
  • the percutaneous absorption promoting composition of the present invention containing parahydroxy benzoate esters, water and lower alcohol as essential components is useful for drugs that are hardly absorbable. On the other hand, it has a remarkable transdermal absorption-promoting action, and thus greatly contributes to the preparation of drugs for transdermal application.
  • the drug in the transdermal composition for external use of the present invention, which further contains a drug in addition to the above-mentioned transdermal absorption promoting composition, the drug has a very high skin permeability. Since it can be applied to any dosage form as an external preparation for transdermal administration, it is very useful in the pharmaceutical industry.

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Description

曰月 糸田
経皮吸収促進組成物及び経皮外用組成物 技術分野
本発明 は経皮吸収促進組成物及び経皮外用組成物 に 関 し 、 さ ら に詳細 に は 、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル 類、 水及び低級ア ル コ ールを必須成分 と し て含有す る経 皮吸収促進組成物、 並びに該組成物 に薬物を含有 し て な る経皮外用組成物 に関する 。 背景技術
従来 よ り 、 経皮吸収 させる こ と を 目 的 と し た製剤 と し て 、 プラ ス タ ー剤、 ノ ッ プ剤、 軟膏、 ク リ ー ム 、 ロ ー シ ヨ ン等、 種 々 の剤型の も のが使われて い る 。 近年、 かか る 経皮吸収製剤の簡便性、 薬効の持続性及び副作用 の回 避性等が期待 さ れ、 更 に経皮吸収製剤への 関心は高 ま り つつ あ る 。
し か し 、 皮膚の物質透過性は低 く 、 目 的 と す る薬効 を 十分 に得 ら れな いのが現状である 。 こ の た め経皮吸収促 進剤の研究が積極的 に行われて き て いる 。
例 え ば 、 Journal of Controlled Release, 12 , 103 - 112 ( 1990 ) 等 にお いて は ア ル コ ール類 に経皮吸収促進 作用 があ る こ と が報告 さ れて いる 。 ま た 、 市販 さ れて い る 経皮吸収製剤 に も エタ ノ ール等のア ル コ ー ル類を含有 させる こ と に よ り 主薬の経皮か ら の吸収性を高めて いる も のがある 。 し力 > し な力5'ら 、 ア ル コ ールに よ る薬物の吸 収促進作用 だ けでは十分な量を経皮か ら 吸収さ せる こ と が困難な薬物が多い。 ま た、 特開昭 6 1 - 249 9 3 4 号公報等 では低級ア ル コ ール に脂肪酸炭化水素類等を併用 し 、 薬 物の 吸収促進効果 を 高め る 試み も な さ れて い る 。 し 力 し 、 いずれの方法において も薬物の吸収促進効果は未だ 十分 には得 ら れて いなかっ た。
と こ ろ で、 本発明 に使用する パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 エ ス テ ル類 ( ノ 'ラ ベ ン類 ) は 、 従来 は化粧品や 吸水軟 膏、 親水軟膏等に保存剤 と し て 0 . 1 %程度含有さ れて いる 。 ま た、 特開昭 6 2 - 547 59号公報に はパ ラ ヒ ド ロ キ シ 安息香酸エス テル、 エタ ノ ール、 水等を含有さ せた組成 物が開示さ れて い る 。 しか し なが ら 、 該公報 にお いて は かかる組成物が耐水性、 経時的安定性、 耐微生物性及び 使用性に優れたゲル組成物である こ と が開示 されて い る のみであ り 、 経皮か ら の薬物の透過を促進する こ と に関 し て は何 ら 示唆さ れて いな い。 さ ら に、 W P I 8 8 - 3 68 3 0 5号 公報 に はパ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テル類を経粘膜で の薬物の吸収促進を 目 的 と し て使用 する も の と し て例示 されて いる が、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テル類を低 級ア ル コ ー ル及び水 と併用 する こ と に よ っ て得 ら れる経 皮吸収促進作用 に関 し ては何 ら 開示さ れてお ら ず、 ま た それを示唆す る記載も全 く な い。 こ の よ う に 、 上記従来公知の方法 にお ける経皮 に対す る 薬物の吸収促進作用 は未だ充分 と は言い難 く 、 薬物の 種類 に よ っ て も大 き く 影響さ れる な ど実用性の面で も 多 く の 問題 を 有 し て お り 、 い ずれ も 不十分 な も の で あ つ た 。
本発明 は 、 上記従来技術の有す る欠点を解消 し 、 薬物 の経皮吸収性を著 し く 高める こ と が可能な経皮吸収促進 組成物、 並びに該組成物 と 薬物 と を含有 し て な る経皮適 用 の外用組成物を提供す る こ と を 目 的 と す る 。 発明 の 開示
本発明者 ら は、 上記従来技術の課題を解決すべ く パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類 と 他の基剤 と の併用 に よ る組成物の検討を行い、 鋭意研究 し た結果、 低級 ア ル コ —ル と 水の系 に第 3 成分 と し てパ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 エ ス テ ル類 を添加 し て得 ら れる組成物が、 薬物の経皮吸 収性を著 し く 増大 さ せ、 かつ皮膚安全性 に も 優れてかぶ れが生 じ な レヽ こ と を見 出 し 、 本発 明 を 完成 す る に 至 つ た。
す なわ ち 、 本発明 の経皮吸収促進組成物は 、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エ ス テ ル類、 水及び低級 ア ル コ ールを必 須成分 と し て含有す る こ と を特徴 と す る も の で あ る 。
ま た 、 本発明の経皮外用組成物は、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安 息香酸エ ス テ ル類、 水、 低級 ア ル コ ール及び薬物を含有 する こ と を特徴 と する も のである 。
なお、 上述 し た よ う に、 パ ラ七 ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類は従来 よ り 吸水軟膏や親水軟膏 にお い て 、 防腐剤 と し て広 く 用 い られている 。 しか し な力 s 'ら本発明の ご と く ノ ラ.ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テル類、 低級ア ル コ ール 及び水を全て含有する組成物を経皮吸収促進剤 と し て用 いた例はかってな く 、 こ れを示唆する公知文献 も 見当 た ら な い。 ま た、 従来よ り 防腐剤 と し て使用 さ れて い る程 度の添加濃度ではパ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類は 薬物の 吸収促進作用 を発揮で き な い傾向 に あ る 。 従 つ て、 本発明のパラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テル類、 低級 ア ル コ ー ル及び水を含有する経皮吸収促進組成物は本発 明者 ら が初めて見出 し たも の にほかな ら ない。
以下、 先ず本発明の経皮吸収促進組成物 につ いて よ り 具体的 に説明する 。
本発明 に使用 される低級アルコ ールは好 ま し く は炭素 数 1 〜 5 、 特に好ま し く は炭素数 2 〜 3 の ア ル コ ールで ある 。 ま た 、 本発明 にかかる低級アルコ ールは飽和、 不 飽和のいずれの も ので も よ く 、 ま た直鎖状、 分岐状の い ずれの も の で も よ いが、 通常は脂肪族 1 価ア ル コ ールが 好 ま し い。 かかる好ま し い低級アル コ ールの具体的な も の と し て は メ チリレア ル コ ール、 エチルア ル コ ー ル、 η — プ ロ ピ ル ア ル コ ール、 ί s ο — プ ロ ピル ァ ソレ コ ー ル等力 s' 挙げ ら れる 。 本発明 にか か る 低級ア ル コ ールの配合量は 、 得 ら れる 組成物中 、 好 ま し く は 5 〜 8 0 重量% 、 よ り 好 ま し く は 1 0 〜 4 0 重量% で ぁ り 、 さ ら に皮膚刺激性等 も 考慮 し た場合 に は 1 0 〜 2 0 重量%が特に好 ま し い。
本発明 に使用 さ れる水 と し て は精製水等が適宜使用 さ れる 。 記の水の配合量は 、 得 られる組成物中 、 好 ま し く は 4 9 〜 9 0 重量% 、 よ り 好 ま し く は 5 0 〜 8 5 重量 % 、 特に好 ま し く は 6 5 〜 8 5 重量% で あ る 。 さ ら に 、 組み合わ さ れる ア ル コ ールの種類に応 じ て水の配合割合 を適宜決定す る こ と が好 ま し い。 本発明 にかかる 水は 、 電解質、 緩衝剤等を含有 し て も よ く 、 電解質溶液、 緩衝 液等 と し て本発明 の組成物 に含有さ れて も よ い。 ま た 、 配合 さ れる薬物の酸 Z塩基性に応 じ て使用 す る 水の P H を適宜調整す る こ と が好 ま し い。
次 に 、 本発明 に使用 さ れる パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ェ ス テ ル類、 通称パ ラ ベ ン類につ いて述べる 。 該エ ス テ ル 類の ア ル コ ール残基は、 飽和 ま た は不飽和脂肪族 ア ル コ ー ル の残基の いずれで も よ く 、 ま た直鎖状 ま た は分岐状 の いずれの も ので も よ い。 本発明 にか力 る ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テル類は、 その ア ル コ ール残基の炭素数 力 5' 1 〜 1 2 の も のが好 ま し く 、 具体的 に は下記の も の力 s 挙げ ら れる 。
P-ヒドロキシ安息香酸メチルエステル P-Hydroxybenzoic acid methylester (メチルバラベン) P-ヒドロキシ安息香酸ェチルエステル P-Hydroxybenzoic acid ethylester (ェチルバラ リ p-ヒト'口キ按息香酸プロビルエステル P-Hydroxybenzoic acid propylester (プロビルバラべ: P一ヒト' 0キシ安 、香酸フ-チル Iステル P-Hydroxybenzoic acid butylester (プチルパラベン) P-ヒト キシ安息香酸ァミル Iステル P-Hydroxybenzoic acid amylester (ァミルパラベン) P-ヒドロキ按息香酸へキシルエステル P-Hydroxybenzoic acid hexylester (へキシルパラべ:/) p-ヒト'口キ按, ¾香酸へプチルエステル P-Hydroxybenzoic acid h印 tylester (ヘプチルバラベン) P-ヒド口 安息香酸才クチルエステル P-Hydroxybenzoic acid octylester (ォクチルバラベ P-ヒドロキシ安息香酸ノニルエステル P-Hydroxybenzoic acid nonylester (ノニルパラベン) P-ヒト'ロキシ安息香^ ί'シルエステル P-Hydroxybenzoic acid decylester (デシルバラベン) P-ヒドロキ按息香酸ゥンデシルエステル Ρ-Hydroxybenzoic acid undecylester (ゥンデシルバラベン) P-ヒドロキ、凌息香酸ドデシルエステル P-Hydroxybenzoic acid dodecylester (ト'デシルバラベン) さ ら に 、 本発 明 に かか る パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 エ ス テ ル類 は 、 そ の ア ル コ ー ル残基 の 炭素数が 3 〜 9 の も の が よ り 好 ま し く '、' さ ら に 好 ま し く は 炭素数 4 〜 6 の プ チ ル エ ス テ ル 、 ア ミ リレエ ス テ ル、 へ キ シ ルエ ス テ ル で あ る 。 中 で も 、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 ブ チ ルエ ス テ ルが特 に 好 ま し い 。
こ れ ら の パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エ ス テ ル類 は 単独 も し く は 2 種 以 上 の も の を-併 用 し て 使 用 し て も よ い 。 ま た 、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 エ ス テ ル類 の 配合量 と し て は 、 得 ら れ る 組 成 物 中 、 好 ま し く は 0 . 3 〜 2 0 重 量 % 、 よ り 好 ま し く は 1 〜 7 重量 % で あ る 。 更 に 、 使 用 す る ア ル コ ー ル や 添加 す る 薬物 の 種類や 濃度 に よ っ て 上 記 エ ス テ ル類 の 配合量 を 適宜選択 す る こ と が好 ま し く 、 該 エ ス テ ル類の効果 を最大限 に 引 き 出 す た め に は そ の 活量 を考慮 し て 、 懸濁 し得る 濃度 ま た は こ れ に近 い濃度が特 に 好 ま し い 。 例 え ば、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 プ チ ルェ ス テ ル を 2 0 % エ タ ノ ー ル水溶液 に添加 す る 場合 、 そ の 配合量 は 1 〜 1 0 重量 % の範囲 が望 ま し い 。
次 に 、 本発 明 の経皮外用 組成物 につ い て よ り 具体的 に 説 明 す る 。
本発 明 の経皮外用組成物 に使用 さ れる パ ラ ヒ ド ロ キ シ 安息香酸エ ス テ ル類、 水及 び低級 ア ル コ ー ル に 関 し て は そ れ ぞれ上述 の通 り で あ る 。
本 発 明 の 経皮外 用 組成物 に 配 合 さ れ う る 薬 物 と し て は 、 サ リ チ ル酸、 サ リ チル酸メ チ ル、 サ リ チ ル酸 グ リ コ — ル 、 1 一 メ ン ト ー ル 、 カ ン フ ル 、 ノヽ ッ 力 油 、 チ モ ー ル 、 ニ コ チ ン 酸べ ン ジ ルエ ス テ ル、 ト ウ ガ ラ シ エ キ ス 、 カ プサ イ シ ン 、 .ォ キ シ フ ェ ン ブ 夕 ゾ ン 、 ペ ン 夕 ゾ シ ン 、 ェ プ タ ゾ シ ン フ エ ナ ゾー ル、 メ ピ リ ゾ一 ル、 ピ ロ キ シ カ ム 、 イ ソ キ シ カ ム 、 ベ ン ジ ダ ミ ン 、 チ ア ソレ ミ ド 、 ブ フ エ キ サ マ ッ ク 、 ァ セ ト ァ ミ ノ フ ェ ン 、 イ ブプ ロ フ ェ ン 、 ァ ク ロ フ エ ナ ッ ク 、 ァ セ メ タ シ ン 、 ケ ト プ ロ フ ェ ン 、 フ ル ル ビ プ ロ フ ェ ン 、 ジ ク ロ フ エ ナ ッ ク 、 フ エ ノ プ ロ フ エ ン 、 ピ ル プ ロ フ ェ ン 、 ナ プ ロ キ セ ン 、 ス リ ン ダ ッ ク 、 ブ ノ キ サ プ ロ フ ェ ン 、 メ. フ エ ナ ム 酸、 ト ルメ チ ン 、 メ チ ア ジ ン 酸 、 プ ロ チ ジ ン 酸 、 プ ラ ノ プ ロ フ ェ ン 、 ジ ン タ ー ル、 フ ェ ン ブ フ ェ ン 、 フ ェ ン チ ア ザ ッ ク 、 ジ フ ル二 ザ一 ル、 ジメ ピ ラ ッ ク 、 イ ブプ ロ フ ェ ン ピ コ ノ ール、 ベ ン ダ ザ ッ ク 、 ミ ロ プ ロ フ ェ ン 、 フ ル フ エ ナ ム 酸 ブチル、 ロ キ ソ プ ロ フ ェ ン 、 卜 ソレフ エ ナ ム 酸、 チ ア プ ロ フ ェ ン 、 4 — ビ フ エ ニル酢酸、 ブ ト ルフ ァ ノ ール、 ォ キ サ プ ロ ジ ン 、 並びに こ れ ら のエス テル誘導体等であ る 皮膚刺激剤及び 抗炎症剤 ; コ ディ ン、 エス タ ゾラ ム 、 フ ル ラ ゼパ ム 、 ト リ ア ゾラ ム 、 ニ ト ラ ゼノ ム 、 ノ\ 口 キ サ ゾ ラ ム 、 フ ル二 卜 ラ ゼ パ ム 、 フ ル ラ ゼ パ ム 等 の 睡眠鎮静剤 ; ス コ ポ ラ ミ ン 、 臭化水素酸ス コ ポ ラ ミ ン等の鎮痙剤 ; 酢酸 ヒ ド ロ コ レチ ゾ ン 、 ヒ ド ロ コ リレチ ゾ ン、 ブ レ ド ニ ゾ ロ ン 、 卜 リ ア ム シ ノ ロ ン ァ セ 卜 ニ ド 、 デキ サ メ タ ゾ ン リ ン 酸 エ ス テ ル、 メ チルプ レ ド ニ ゾ ロ ン、 酢酸ダイ ク ロ リ ゾ ン 、 酢酸 メ チ ルブ レ ド ニ ゾ ロ ン、 フ ルオ シ ノ ロ ン ァ セ 卜 ニ ド 、 酢 酸 デ キ サ メ タ ゾ ン 、 デ キ サ メ タ ゾ ン 、 フ ル ォ ロ メ ソ ロ ン 、 ベ タ メ タ ゾ ン リ ン酸ナ ト リ ウ ム 、 ベ タ メ タ ゾ ン 、 吉 草酸ベ タ メ タ ゾ ン 、 ピノ ルサ ン フ ルメ タ ゾ ン 、 プ ロ ピ オ ン サ ン べ キ ロ メ タ ゾ ン 、 フ リレ ド ロ キ シ コ ルチ ド 、 酪酸 ヒ ド ロ コ ルチ ゾ ン 、 ジプ ロ ピオ ン酸べ タ メ 夕 ゾ ン 、 フ ルォ シ ノ ニ ド 、 プ ロ ピオ ン酸 ク ロ べタ ゾ一ル、 吉草酸 ジ フ ル コ ル ト ロ ン 、 ハル シ ノ ニ ド 、 ア ム シ ノ ニ ド 、 吉草酸酢酸 ブ レ ド ニ ゾロ ン等の副腎皮質ホ ルモ ン剤 ; リ ド カ イ ン 、 ベ ン ゾカ イ ン ァ ミ ノ 安息香酸ェチル、 塩酸プ ロ カ イ ン 、 ジ ブ 力 イ ン 、 プ ロ 力 イ ン等 の 局 所麻酔剤 ; 塩 酸 モ ル ヒ ネ 、 ク ェ ン酸 フ ェ ン タ ニル、 臭化水素酸ェプタ ゾ シ ン 、 酒石酸 ブ ト ソレ フ ァ ノ ー ル、 塩酸 ブブ レ ノ ル フ ィ ン 、 塩酸 メ ピ リ ジ ン等 の鎮痛薬 ; 塩酸 ジ フ ェ ン ヒ ド ラ ミ ン 、 ク ロ ル フ エ 二 ラ ミ ン 、 フ マ ル酸 ク レ マ チ ン 、 グ リ チ ソレ リ チ ン 酸等 の 抗 ヒ ス タ ミ ン 剤 ; ペ ニ シ リ ン 、 テ 卜 ラ サ イ ク リ ン 、 ォ キ シ テ ト ラ サ イ ク リ ン 、 ク ロ リレ テ 卜 ラ サ イ ク リ ン 、 ク ロ ラ ム フ エ 二 コ ール、 ス ルホ ン ア マ ィ ド 、 硫酸フ ラ ジ オマ イ シ ン 、 エ リ ス ロ マ イ シ ン 、 塩酸テ ト ラ サ イ ク リ ン 、 フ ラ ジ オ マ イ シ ン 、 ロ イ コ マ イ シ ン 、 セ フ ァ ロ ス ポ リ ン 、 セ フ ァ レ キ シ ン 、 ネ オマ イ シ ン硫酸塩、 ノ\ ' シ ト ラ シ ン 、 カ ナ マ イ シ ン 、 ス ト レ プ ト マ イ シ ン 、 ゲ ン 夕 マ イ シ ン 、 グ ラ ニ ジ ン S 、 ミ カ マ イ シ ン 、 コ リ ス チ ン等の 抗生物質 ; 塩化ベ ン ザル コ ニ ゥ ム 、 ニ ト ロ フ ラ ゾ ン 、 マ イ ス タ チ ン 、 ァ セ 卜 フ ル フ ァ ミ ン 、 ク ロ ト リ マ ゾー リレ、 ナ リ ジ ク ス 、 ス ル フ ァ メ チ ゾ一 ル、 ト ルナ フ テ ー ト 、 ぺ ン タ マ イ シ ン 、 ア ム ホ テ リ シ ン B 、 ピ ロ 一ルニ ト リ ン 、 ゥ ン デ シ レ ン 酸、 ミ コ ナ ゾ一 ル、 ト リ コ マ イ シ ン 、 ノ リ ォ チ ン 、 ハ ロ プ ロ ニ ジ ン 、 塩酸 ジマ ゾー ル、 チ 才 コ ナ ゾ — ル、 ト ル シ ク ラ ー ト 、 ス ル コ ナ ゾ一 ル、 ォ キ シ コ ナ ゾ — ル、 ク ロ コ ナ ゾー ル、 イ ソ コ ナ ゾ一 ル等の抗菌 · 抗真 菌剤 ; サ リ チ ル酸、 モ ク タ ール、 ク リ サ ロ ビ ン等 の角 質 軟化剤 ; ニ ト ロ グ リ セ リ ン 、 イ ソ シ ト ー ルへ キ サ ニ コ チ ネ ー ト 、 硝酸イ ソ ソ ル ビ ド 、 ニ コ ラ ン ジ ソレ、 シ ン ナ リ ジ ン 、 ジ ピ リ ダモ ー ル、 二 フ エ ジ ピ ン 、 フ エ ルナ リ ジ ン等 の血管拡張剤 ; 塩酸エペ リ' ゾ ン 、 ァ ク ロ ク ァ ロ ン 、 チ ザ 二 ジ ン 、 カ ル ノ ミ ン酸 ク ロ フ エ ネ シ ン 、 塩 酸 卜 ル リ ゾ ン 、 ガ ン ト ト レ ン ナ ト リ ウ ム 、 'ク ロ リレメ ザノ ン 、 ノ ク ロ フ ェ ン 、 臭ィヒノ ン ク ロ 二 ゥ ム 、 臭化べ ク ロ 二 ゥ ム 、 メ シ ル酸 プ ロ ジ ノ ー ル 、 塩化 ス キ サ メ ト ニ ゥ ム 等 の 筋 弛緩 薬 ; ア ルブ レ ノ ール、 イ ン デノ ロ 一リレ、 オ ク ス プ レ ノ ロ ール、 カ ル テ オ ロ ール、 ブク モ ール、 プ フ ヱ ト ロ ー ル 、 ブ ロ ブ ラ ノ ロ ール、 ピ ン ド ロ ール等の不整脈用剤 ; カ ル ノ マ ゼ ピ ン 、 ク ロ ナ ゼ ノ ム 、 テ オ リ ダ ジ ン 、 ジ ァ ゼ ノ; ム 、 フ ルニ ト ラ ゼパ ム 、 ク ロ ルプ ロ マ ジ ン等の精神安定 剤 ; ブ レ オマ イ シ ン 、 ア ク ラ シ ノ マ イ シ ン、 ア ド リ ア マ イ シ ン 、 ペル レ オマ イ シ ン 、 5 — フ ルォ ロ ウ ラ シ ル及び その誘導体、 マイ ト マ イ シ ン等の抗悪性腫瘍剤 ; ジ ギ夕 リ ス 、 ジ ゴキ シ ン 、 ジギ 'ト キ シ ン、 ュ ビデカ レ ノ ン等の 強心剤 ; テ ト ス テ ロ ン 、 ェナ ン 卜 酸テ ト ス テ ロ ン 、 ト リ ェ チ ス テ ロ ン 、 メ チ ルエ ス ト レ ノ ロ ン 、 メ ス ト ラ ノ ー ル、 吉草酸エス ト ラ ジオール、 ェ チュルエス ト ラ ジオ一 ル等の 性 ホ ル モ ン 剤 ; ェ チ ア ジ ド 、 シ ク ロ ペ ン チ ア ジ ド 、 ヒ ド ロ ク ロ 口 チ ア ジ ド 、 ベ ン ジル ヒ ド ロ ク ロ 口 チ ア ジ ド 、 ベ ン ド ロ フ リレメ チ ア ジ ド 、 ペ ン フ リレチ ジ ド 、 ポ リ チ ア ジ ド 、 メ チ ク ロ チ ア ジ ド 、 フ ロ セ ミ ド 、 ブ メ タ 二 ド 、 メ ト ラ ゾ ン 、 メ フ リレ シ ド等の利尿剤 ; レセ ル ピ ン 、 ク ロ 二 ジ ン 、 プ ラ ゾ シ ン 、 酢酸 グア ナベ ン ズ、 ァ ロ チ ノ ロ ー ル、 ナ ド ロ ール、 プナ ゾ シ ン 、 ペ ン ブ ト 一 ル等の Ιίϋ 圧降下剤 ; ビ タ ミ ン A 、 ビ タ ミ ン D 、 ビ タ ミ ン E ま た は そ の他の ビ タ ミ ン類及びエ ル ゴ カ ル シ フ エ ロ ー ル、 コ レ 力 ロ シ フ エ ロ ー ル、 オ タ ト チ ミ ン 、 リ ボ フ ラ ビ ン酪 酸ェ ス テ ル等の ビ タ ミ ン剤 ; リ ン 酸 コ ディ ン 、 サ ル ブ タ モ 一 ル、 ッ ロ ブ テ ロ ー ル、 卜 リ メ ト キ ノ ー ル、 プ ロ 力 テ ロ 一 ル 、 ト ラ ニ ラ ス ト 、 ケ ト チ フ ェ ン 、 フ マ ル酸 フ オ ルモ テ ロ ー ル等の鎮咳去 た ん剤 ; リ ゾ チ ー ム 及 びそ の他 の 消炎 酵素剤 ; ィ ン ス リ ン及 びそ の他 の糖尿病治療剤 ; D — べ ニ シ ラ ミ ン 、 べ ス タ チ ン 、 レ ノ ミ ゾ一 ル、 口 ベ ン ザ リ ツ 卜 ナ ト リ ウ ム 、 ブ ラ ト ニ ン等の免疫 に 関与す る 薬剤 ; そ の他 コ ル ヒ チ ン ; 抗 け いれん剤 ; 抗マ ラ リ ァ剤 ; プ ロ ス タ グ ラ ン デ ィ ン類 ; す い臓ホ ルモ ン ; 生薬エ キ ス ; 抗か い よ う 剤等が挙げ ら れ る 。
こ れ ら の薬効成分 (薬物 ) は一種 、 ま た は二種以上が 適宜配合 さ れて 用 い ら れる 。 こ れ ら の薬物の配合量 と し て は 、 得 ら れ る 組成物中 0 . 0 0 1 〜 2 5 重量 % の範囲 内 に お い て使 用 さ れ る こ と が好 ま し い 。
ま た 、 本発 明 の組成物 に お い て は 、 必要 に応 じ て 紫外 線吸収剤 、 抗酸化剤 あ る い は そ の他の賦形剤 を適宜配合 す る こ と 力 s'で き る 。
本発明 の経皮外用 組成物 は そ の ま ま 、 あ る い は種 々 の 剤型の外 用 製剤 と し て経皮 に適 用 さ れる 。 本発 明 に かか る 外用 製剤 の剤型 と し て は 、 ゲ ル剤 、 軟膏剤 、 ク リ ー ム 、 ゲル状 ク リ ー ム 剤 、 ロ ー シ ョ ン剤 、 リ ニ メ ン ト 剤 、 ェ ァ ゾ 一 ル剤 、 点 眼剤 、 坐剤 、 口 腔剤 、 点鼻剤 、 硬 膏 剤 、 湿布剤、 リ ザーバ一型貼付剤等が挙 げ ら れ る 。 な お、 こ れ ら の各製剤は、 本発明の経皮外用組成物を用 い て公知の方法に準 じ て処方する こ と がで き る 。 発明 を実施する ための最良の形態
以下、 実施例及び比較例 に基づいて本発明 を よ り 具 的 に説明する が、 本発明 は こ れ ら に よ っ てな ん ら 限定さ れる も のではな い
実施例 1—0及び比較例 .1 0
[実施例 1 ]
( 1 ) ケ ト ブ口 フ ヱ ン 0 . 3 ε
( 2 ) エ チルアルコ ール 2 . 0 g
( 3 ) パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テル
0 . 1 5 g
( 4 ) 水 7 8 5 g
[比較例 1 ]
( 1 ) ケ ト プロ フ ェ ン 0 . 3 g
( 2 ) エチルア ル コ ール 2 0 g
( 3 ) 水 - 8 . 0 g
(実施例 1 及び比較例 1 にお ける H P L C測定条件) 検出器 U V 2 5 4 n m
移動相 液ク ロ 用 ァセ ト ニ ト リ ル Z 0 . 1 % リ ン酸 = 5 0 Z 5 0
流速 1 . 0 m l m l n カ ラ ム 0 D S 4 6 m m X 2 5 0 c m カ ラ ム 温度 4 0 °C
[実施例 2 ]
( 1 ) ジ ク ロ フ エ ナ ッ ク ナ ト リ ウ ム 2 . 1 g ( 2 ) ェ チ リレ ア ル コ ール 2 . 0 g ( 3 ) パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエス テ ル
0 1 5 g
( 4 ) 水 7 8 5 g
[比較例 2 ]
( 1 ) ジ ク ロ フ エ ナ ッ ク ナ ト リ ウ ム 2 . 1 g
( 2 ) エ チ ル ア ル コ ール 2 . 0 g
( 3 ) 水 8 . 0 g
(実施例 2 及び比較例 2 にお ける H P L C測定条件) 検出器 U V 2 8 6 n m
移動相 液 ク ロ 用 メ タ ノ ー ルノ 0 . 1 % リ ン
= 7 5 2 5
流速 O m l m 1 n
カ ラ ム 0 D S 4 . 6 m m X 2 5 0 c m カ ラ ム 温度 4 0 °C
[実施例 3 ]
( 1 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 1 . 4
2 ) ェ チ ル ア ル コ.一ル 2 . 0
3 ) ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエ ス テ ル ( 4 ) 水 7 8 5 g
[比較例 3 ]
( 1 ) 塩酸モル ヒ ネ 4 g
( 2 ) エ チルア ル コ ール 2 . 0 g
( 3 ) 水 8 . 0 g
(実施例 3 及び比較例 3 にお ける H P L C測定条件) 検出器 U V 2 3 0 n m
移動相 液 ク ロ 用 ァ セ ト ニ 卜 リ ル Z 0 . 1 % U ン酸 = 3 5 / 6 5 + 5 m M S D S
¾¾速 5 m 1 m n
カ ラ ム 0 D S 4 り m m X 5 0 c m カ ラ ム温度 4 0 °C
[実施例 4 ]
( 1 ) ア ン チ ピ リ ン 0 S
( 2 ) エ チル ア ル コ ール 2 . 0 S
( 3 ) ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエス テ ル
0 5 g
( 4 ) 水 7 . 8 5 g
[比較例 4 ]
( 1 ) ア ン チ ピ リ ン 1 . 0 g
( 2 ) エ チルア ル コ ール 2 . 0 g
( 3 ) 水 8 . 0 g
(実施例 4 及び比較例 4 にお ける H P L C測定条件) 検出器 U V 2 4 5 n m 移動相 液ク ロ 用 ァ セ ト ニ ト リ ル / 0 . 1 % リ ン 酸 = 3 5 _ 6 5
流速 5 m 1 m n
カ ラ ム 0 D S 4 6 m m X 5 0 c m カ ラ ム温度 4 0 C
[実施例 5 ] '
( 1 ) ペ ン タ ゾ シ ン 0 g
( 2 ) エ チ ル ア ル コ ール 2 . 0 g
( 3 ) パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 ブチ ルエ ス テ ル
0 1 5 g
( 4 ) 水 ( p H 5 . 0 リ ン酸緩衝液) Ί 8 5 g
[比較例 5 ]
( 1 ) ペ ン タ ゾ シ ン 0 g
( 2 ) エ チ ル ア ル コ ー ル 2 . 0 g
( 3 ) 水 ( p H 5 . 0 リ ン 酸緩衝液) 8 . 0 g
(実施例 5 及び比較例 5 にお け る H P L C 測定条件 ) 検出器 蛍光 E X 2 9 0 n m E M 3 1 0 n m 移動相 液 ク ロ 用 ァ セ ト ニ ト リ ル ^ O . 1 % リ ン 酸 = 4 0 / 6 0 + 5 m M S D S 流速 0 m 1 m n
カ ラ ム 0 D S 4 b m m X 2 5 0 c m カ ラ ム温度 4 0 °C
[実施例 6 ]
( 1 ) 塩酸エペ リ ゾ ン 0 g ( 2 ) エ チ ルア ル コ ール 2 . 0 g
( 3 ) パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テ ル
0 1 5 g
( 4 ) 水 7 . 8 5 g
[比較.例 6 ]
( 1 ) ペ ン タ ゾシ ン 0 1 g
( 2 ) エ チ ルア ル コ ール 2 0 g
( 3 ) 水 8 . 0 g
(実施例 6 及び比較例 6 にお ける H P L C 測定条件) 検出器 U V 2 5 7 n m
移動相 液 ク ロ 用 ァセ 卜 二 卜 リ ルノ 2 %酢酸
= 5 0 / 5 0 + 5 m M — ヘ プ夕 ン 酸スリレフ オ ン酸ナ ト リ ウ ム
流速 0 m 丄 Z m n
カ ラ ム 0 D S 4 6 m m X 5 0 c m カ ラ ム温度 4 0 eC
[実施例 7 ]
( 1 ) エ タ ノ ール 3 . 9 g
( 2 ) 水 ΰ . 6 g
( 3 ) ノ\ ' ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 n — へ キ シルエス テ ル
0 D g
4 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 1 4 g
[比較例 7 ]
( 1 ) エ タ ノ ル 3 . 9 g ( 2 ) 水 6 . 1 g
( 3 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 1 . 4 g
(実施例 7 及び比較例 7 に お け る H P L C 測定条件) 検出器 U V 2 3 0 n m
移動相 液 ク ロ 用 ァ セ ト ニ ト リ ル / 0 . 1 % リ ン酸 = 3 5 ノ 6 5 + 5 m M S D S 流速 1 . 5 m l m n
カ ラ ム 0 D S 4 6 m m X 1 5 0 c m カ ラ ム温度 4 0 °C
[実施例 8 ]
エ タ ノ ル 3 5 g
( 2 ) 水 6 . 0 g
( 3 ) ノ\° ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 n — ノ ニ ルエ ス テ ル
0 . 5 g
( 4 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 1 . 4 g
[比較例 8 ]
( 1 ) エ タ ノ ー ル 3 . 5 g
( 2 ) 水 6 . 5 g
( 3 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 1 . 4 g 実施例 8 及び比較例 8 に お け る H P L C 測定条件 ) 検出器 U V 2 3 0 n m
移動相 液 ク ロ 用 ァ セ ト ニ 卜 リ ル / % ン酸 = 3 5 6 5 + 5 m M S D S 流速 1 . 5 m l / m i n カ ラ ム 0 D S 4 6 m m X 1 5 0 c m 力 ム温度 4 0 °C
[実施例 9 ]
( 1 エ タ ノ ール 3 . 5 g
( 2 ) 水 6 . 0 g
( 3 ) ノ\° ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 n — ド デ シルエ ス テ ル
0 5 g
( 4 ) 塩酸モル ヒ ネ 4 g
[比較例 9 〗
( 1 ) エ タ ノ ール 3 5 g
( 2 ) 水 6 . 5 g
( 3 ) 塩酸モル ヒ ネ 1 . 4 g 実施例 9 及び比較例 9 にお ける H P L C測定条件) 検出器 U V 2 3 0 n m
移動相 液 ク ロ 用 ァ セ 卜 二 ト リ ル Z 0 . 1 % リ ン酸 = 3 5 Z 6 5 + 5 m M S O S 流返 5 m m 1 n
カ ラ ム 0 D S 4 . 6 m m X 5 0 c m カ ラ ム 温度 4 0 °C
[実施例 1 0 ]
( エ タ ノ ール 2 . 0 g
( 2 ) 水 7 . 8 5 g に 3 ) ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 n — ァ ミ ルエス テ ル
0 . 1 5 g ( 4 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 4 g
[比較例 1 0 ]
( 1 ) エ タ ノ ール 2 0 g
( 2 ) 水 8 . 0 g
( 3 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 4 g 実施例 10及び比較例 10にお け る H P L C測定条件) 検出器 U V 2 3 0 n m
移動相 液 ク ロ 用 ァ セ ト ニ ト リ ル 0 1 % リ ン酸 S S Z S S + S m M S D S 流速 5 m 1 / m n
カ ラ ム 0 D S 4 . 6 m m X 1 5 0 c m カ ラ ム温度 4 0 °C 実施例 1 〜 1 0 にお いて は、 前記低級 ア ル コ ー ル に 前 記の水、 Λラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テル類及び薬物 を それぞれ加 え 、 各実施例の試験溶液を調製 し た 。
ま た比較例 1 〜 1 0 にお い て は 、 前記低級 ア ル コ ール に前記の水及び薬物をそれぞれ加 え 、 各比較例の試験溶 液を調製 し た 。
それぞれの試験溶液をス ク リ ユ ー キ ヤ ッ プ付 き 試験管 に入れ、 溶媒が蒸発 し な い よ う に し て 3 7 °Cの恒温層 に いれて 1 2 2 回 /分 1 2 時間振盪 し た。
次 に 、 3 7 °C に保 っ た横型 2 — チ ャ ン バ 一拡散セ ル に ヘ ア レ ス ラ ッ ト 腹部か ら摘出 し た皮膚を 固定 し 、 角 質層 側セルに各試験溶液を 2 . 7 m 1 入れた。 皮膚真皮側セ ルには生理食塩水を入れ、 経時的 に真皮側溶液を 1 m 1 採取 し 、 その溶液にメ タ ノ ールを入れて除タ ン ノ \' ク し た 後、 その溶液中の薬物濃度を高速液体ク ロ マ ト グラ フ ィ 一 ( H P L C ) を用 いて上記諸条件で定量 し 、 角質層側 から真皮側への薬物の透過量を求めた。
そ し て、 実施例 0 及び比較例 1 1 0 に お いて 測定された透過量か ら 、 下記式 (1) に従 っ て吸収促進率 を算出 し 、 本発明の組成物に よ る薬物の吸取促進効果を 評価 し た。 - 吸収促進率 = A Z B (1) A : 各実施例における 8 時間 目迄の薬物の最大皮 膚透過量
B : 各比較例 (実施例に対応 し た比較例 ) にお け る 8 時間 目迄の薬物の最大皮膚透過量 得 ら れた結果を下記の第 1 表に示す。
第 1 表
麵列 Zi:關 1/1 2/2 3/3 4/4 5/5 6/6 7/7 8/8 9/9 10/10
3.3 22.6 964 5 9.0 2.0 391 293 176 1087 第 1 表 に 示 し た結果か ら 明 ら かな よ う に 、 本発 明 の経 皮 吸 収 促 進 組 成 物 を 含 有 す る 本 発 明 の 経 皮 外 用 組 成 物 ( 実施例 1 〜 1 0 ) を 用 い る と 、 ノ\° ラ ヒ ド ロ キ シ安息
5
香酸エヽ—ス テ ル.類 を含有 し な い従来の組成物 (比較例 1 〜 1 0 ) を 用 い た場合 と 比較 し て 、 薬物の経皮吸収性が著 し く 向上 し た 。
プ ノ
ヽ 。
次 に 、 本発 明 の組成ノ物 を 用 い た種 々 の製剤 の 処方例 を 示 す 。 さ ら に 、 本発明 にかかる そ れ ら 製剤 の薬物 の 吸収 促進率 を 、 従来 の 製剤 ( 比較処方 例 ) と 比較 し て 評価 し 、 そ の結果 を示す 。 処方例 1 〜 5 及 び比較処方例 1 〜 5 [ 処方例 1 ] ( ゲル剤 )
( 1 ) ケ 卜 プ ロ フ ェ ン 0 3 g
( 2 ) ェ チ ソレ ア ル コ ー ル 4 . 0 g ( 3 ) パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエ ス テ ル
0 . 5 g
( 4 ) 力 ノレ ボ キ シ ビ二 ルポ リ マ ー 0 . 1 g ル ァ ン 0 . 1 g
( 6 ) 水 5 . 3 g カ ル ボ キ シ ビ二 ル ポ リ マ 一 0 . 1 g を水 3 . 0 g に膨 潤 さ せ 、 こ れ に エ タ ノ ー ル 4 . 0 g 、 ケ ト プ ロ フ ェ ン 0 . 3 g 、 ノ ラ ヒ ド ロ キ シ 安 息 香 酸 ブ チ ル エ ス テ ル 0 . 5 g を 加 え撹拌 し た 。' 次 に 、 得 ら れた混合物 に 、 ジ イ ソ ブロ ノ、' ノ ールァ ミ ン 0 . 1 g を水 2 . 3 g に溶解 し た も の を加え、 全体が均一になる ま で充分に混合 し てゲ ル剤を調製 し た。
[比較処方例 1 ]
( 1 .) ケ 卜 ブ口 フ ェ ン 0 . 3 g
( 2 ) ェ チルア ル コ 一 ル 4 . 0 g
( 3 ) 水 5 . 8 s
( 4 ) カ リレボキ シ ビ二ルポ リ マ ー 0 . 1 s
( 5 ) ジ イ ソ プ ロ ノ、' ノ ールア ミ ン 0 . 1 g ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テ ルを添カ卩 し なか つ た以外 は処方例 1 の製造法 に準 じ て ゲル剤 を調製 し た。
[処方例 2 ] (ゲル ' ク リ ーム剤)
( 1 ) ジ ク ロ フ エ ナ ッ ク ナ ト リ ウ ム 2 . 1 g
( 2 ) ェ チ ルァ ソレ コ ール 2 . 0 g ( 3 ) ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テ ル
0 . 1 5 g
( 4 ) 白色 ワ セ リ ン 0 . 5 g
( 5 ) 流動パ ラ フ ィ ン 0 . 3 g
( 6 ) カ ルボキ シ ビ二ルポ リ マ ー 0 . 2 g
( 7 ) ジ イ ソ プ ロ ノ ノ ール ァ ミ ン 0 1 g
( 8 ) 水 6 7 5 g 白色 ワ セ リ ン 0 . 5 g と 流動ノ\ ' ラ フ ィ ン ◦ . 3 g を混 合 し て加熱溶解 し た後、 予め加温 し た水 6 . 7 5 g にェ チ ル ア ル コ ー ル 2 . 0 g 、 ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸プ チ ル エ ス テ ル 0 5 g ジ ク ロ フ エ ナ ッ ク ナ ト リ ウ ム
2 . 1 g を溶解 さ せた も の を加 え た 。 そ の後 、 得 ら れ た 混合物 に カ ルボ キ シ ビュルポ リ マ ー 0 . 2 g を徐 々 に加 え て 充 分 分 散 さ せ た 後 、 ジ イ ソ プ ロ ノ ノ ー ル ァ ミ ン
0 . 1 g を加 え て p H を調製 し て ゲル ' ク リ ー ム 剤 をィ' つ た 。
[比較処方例 2 ]
( 1 ジ ク ロ フ ユ ナ ッ ク ナ ト リ ウ ム 2
( 2 ) ェ チ ル ア ル コ ル 2 . 0 g
3 ) 白色 ワ セ リ ン 0 . 5 g
( 4 ) 流動 パ ラ フ ィ ン 0 . 3 g
( 5 ) カ ルボ キ シ ビ二 ルポ リ マ 0 . 2 g
6 ジ イ ソ プ ロ A ノ ー ル ァ ン 0 . 1 g
( 7 ) 水 6 . 9 g ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエ ス テ ル を 添力□ し な か つ た以外 は処方例 2 の製造法 に準 じ て ゲル · ク リ ー ム 剤 を調製 し た 。
[ 処方例 3 ] ( リ ザー バー型製剤 )
( 1 ) 塩酸モ ル ヒ ネ 1 . 4
( 2 ) エ チ ル ア ル コ ール 2 . 0 g
( 3 ) パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸 ブチ ルエ ス テ ル
0 . 1 5 g
( 4 ) ポ リ ビニ ル ピ ロ リ ド ン 1 . 0 g ( 5 ) 水 6 . 8 5 g エ チ ルア ル コ ー ル 2 . 0 g に水 6 . 8 5 g 、 塩酸モ ル ノ
ヒ ネ 1 . 4 g 、 ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエス テ ル
0 1 5 g を溶解混合 し 、 さ ら に ポ リ ビニル ピ ロ リ ド ン を徐 々 に加 えてゲルを調製 し た。 次に、 ポ リ エス テル系 フ ィ ルム を支持体 と し た薬物貯蔵層 に調製 し たゲルを入 れ、 支持体周辺部 に粘着層を、 薬物放出面に微多孔膜 と 粘着層を配置する こ と に よ り リ ザーバー型製剤 を作成 し た。 ' .
[比較処方例 3 ]
( 1 ) 塩酸モル ヒ ネ 1 . 4 g
( 2 ) エ チルアル コ ール 2 . 0 g
„ ( 3 ) ポ リ ビュル ピ ロ リ ド ン 1 . 0 g
( 4 ) 水 7 . 0 g ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テ ルを添力□ し な力 つ た以外は処方例 3 の製造法に準 じ て リ ザ一バー型製剤 を作成 し た。
[処方例 4 ] ( リ ニメ ン 卜 剤)
( 1 ) ア ン チ ピ リ ン 0 S
( 2 ) エ チルア ル コ ール 2 0 g
3 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テ ル
0 1 5 g
( 4 ) ミ リ ス チ ン酸イ ソ プロ ピル 0 . 4 ε ( 5 ) 水 7 . 4 5 g ェ チ リレ ア ル コ ール 2 . 0 g に ア ン チ ピ リ ン 1 . 0 g 、 パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエ ス テ ル 0 . 1 5 g 、 ミ リ ス チ ン 酸 イ ソ プ ロ ピル 0 . 4 g 、 水 7 . 4 5 g を混合 溶 解 し , 所 定 の 容 器 に 入 れ て リ ニ メ ン ト 剤 を 調 製 し た 。
[比較処方例 4 ]
( 1 ) ア ン チ ピ リ ン 1 . 0 g
( 2 ) エ チ ル ア ル コ ール 2 . 0 g
( 3 ) ミ リ ス チ ン 酸イ ソ プ ロ ピ ル 0 . 4 g
( 4 ) 水 7 . 6 g パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエス テ ルを添加 し な か つ た以外 は 処方例 4 の製造法 に準 じ て リ ニ メ ン 卜 剤 を調 製 し た 。
[ 処方例 5 ] ( リ ザー バ ー型製剤 )
( 1 ) ペ ン タ.ゾ シ ン 0 g
( 2 ) エ チ ル ア ル コ ール 2 . 0
( 3 ) ノ\° ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエス テ ル
0 1 5 g
( 4 ) ポ リ ビ ニル ア ル ル 0 g
( 5 ) 水 6 . 8 5 g エ チ ル ア ル コ ー ル 2 . 0 g に水 6 . 8 5 g 、 ペ ン 夕 ゾ シ ン 1 . 0 g 、 パ ラ ヒ. ド ロ キ シ安息香酸ブチ ルエ ス テ ル 0 . 1 5 g を 溶解混合 し 、 さ ら に加熱 し な力 ら ポ リ ビ 二 ル ア ル コ ー ル 1 . 0 g を徐 々 に力 Π え て ゲル を調製 し た 。 次にポ リ エス テル系フ イ ルム を支持体 と し た薬物貯蔵層 に調製 し たゲルを入れ、 支持体周辺部に粘着層を 、 薬物 放出面にエ チ レ ン酢酸 ビ ル膜を配置 し 、 シ リ コ ン処理 し た剥離ラ イ ナ一で薬物放出面 と粘着層を覆 う こ と に よ . り リ ザ一バ一型製剤を作成 し た。
[比較処方'例 5 ]
( 1 ) ペ ン 夕 ゾ シ ン l . O g
( 2 ) エチルア ル コ ール 2 . 0 g
( 3 ) ポ リ ビニルァ リレ コ ール 1 . 0 g
( 4 ) 水 . 7 . 0 g ノ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸ブチルエス テ ルを添力 B し なか つ た以外は処方例 5 の製造法に準 じ て リ ザ一バー型製剤 を調製 し た。 以上の処方例 1 〜 5 及び比較処方例 1 〜 5 にお いて得 られた各製剤を用 いて、 それぞれ前述の実施例 1 〜 5 及 び比較例 1 〜 5 と 同様の方法で薬物の透過量を測定 し 、 吸収促進率を算出 して本発明 にかかる製剤にお ける薬物 の吸収促進効果を評価 し た。
得 ら れた結果を下記の第 2 表に示す。 第 2 表
Figure imgf000029_0001
第 2 表 に示 し た結果か ら 明 ら かな よ う に、 本発明 の組 成物 を 用 い た製剤 (処方例 1 〜 5 ) は 、 ノ ラ ヒ ド ロ キ シ 安息香酸エス テル類を含有 し な い従来の製剤 (比較処方 例 1 〜 5 ) に比べて 、 薬物の経皮吸収性が非常 に高い も の であ っ た。 産業上の利用可能性
前記のパ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類、 水及び低 級 ア ル コ ールを必須成分 と す る本発明の経皮吸収促進組 成物 は 、 難吸収性で ある薬物 に対 し て も顕著な経皮吸収 促進作用 を有す る た め、 経皮適用 を 目 的 と す る 薬物の製 剤化 に大 き く 寄与す る 。
ま た、 上記経皮吸収促進組成物に さ ら に薬物 を含有 し て な る本発明の経皮外用組成物組成物 にお い て は 、 薬物 の皮膚透過性が非常 に高 く 、 ま た経皮投与外用 製剤 と し て あ ら ゆ る剤型 に応用 で き る の で、 医薬産業上大変有 ^ で あ る 。

Claims

言青 求 の 範 囲
1 . パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類、 水及び低級 アル コ ールを必須成分 と し て含有す る こ と を特徵 と する 経皮吸収促進組成物。
2 . 前記パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類を 0 . 3 〜 2 0重量% 、 前記水を 4 9〜 9 0重量%、 前記低級ァ ルコ ールを 5 〜 8 0重量%それぞれ含有する こ と を特徴 と す る 、 請求 の 範 囲 第 1 項記載 の 経皮 吸 収 促進組成 物 o
3 . パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エス テ ル類、 水、 低級ァ ル コ ール及び薬物を含有する こ と を特徴 と する経皮外用 組成物。 .
4 . 前記パ ラ ヒ ド ロ キ シ安息香酸エ ス テ ル類を 0 . 3
〜 2 0重量%、 前記水を 4 9〜 9 0重量% 、 前記低級 ァ ル コ ー ルを 5 〜 8 0 重量 % 、 前記薬物 を 0 . 0 0 1 〜 2 5重量%それぞれ含有する こ と を特徴 と する 、 請求の 範囲第 3項記載の経皮外用組成物。
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0672414A2 (en) * 1994-03-15 1995-09-20 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for stabilizing pranoprofen and stable liquid preparation of pranoprofen
EP0748629A4 (en) * 1994-03-11 1997-08-20 Sekisui Chemical Co Ltd PERCUTANEOUS ABSORPTION PLATTER COMPRISING A MORPHINE ACID ADDED SALT
JP2004519413A (ja) * 2000-04-14 2004-07-02 ナイアダイン コーポレーション 局所微量栄養素送達システムおよびその用途
US7387789B2 (en) 1996-02-19 2008-06-17 Acrux Dds Pty. Ltd. Transdermal delivery of non-steroidal anti-inflammatory drugs

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58185514A (ja) * 1982-04-22 1983-10-29 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規な局所用消炎鎮痛ゲル状クリ−ム剤
JPS62120309A (ja) * 1985-11-15 1987-06-01 ユニリーバ・ナームローズ・ベンノットシャップ 皮膚保水性マイクロエマルジヨン

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS58185514A (ja) * 1982-04-22 1983-10-29 Hisamitsu Pharmaceut Co Inc 新規な局所用消炎鎮痛ゲル状クリ−ム剤
JPS62120309A (ja) * 1985-11-15 1987-06-01 ユニリーバ・ナームローズ・ベンノットシャップ 皮膚保水性マイクロエマルジヨン

Cited By (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0748629A4 (en) * 1994-03-11 1997-08-20 Sekisui Chemical Co Ltd PERCUTANEOUS ABSORPTION PLATTER COMPRISING A MORPHINE ACID ADDED SALT
EP0672414A2 (en) * 1994-03-15 1995-09-20 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for stabilizing pranoprofen and stable liquid preparation of pranoprofen
EP0672414A3 (en) * 1994-03-15 1995-12-13 Senju Pharma Co Process for stabilizing pranoprofen and stable liquid preparation of pranoprofen.
US5856345A (en) * 1994-03-15 1999-01-05 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for stabilizing pranoprofen and stable liquid preparation of pranoprofen
US5889030A (en) * 1994-03-15 1999-03-30 Senju Pharmaceutical Co., Ltd. Method for stabilizing pranoprofen and stable liquid preparation of pranaprofen
US7387789B2 (en) 1996-02-19 2008-06-17 Acrux Dds Pty. Ltd. Transdermal delivery of non-steroidal anti-inflammatory drugs
US7438203B2 (en) 1996-02-19 2008-10-21 Acrux Dds Pty Ltd Dermal penetration enhancers and drug delivery systems involving same
US8071075B2 (en) 1996-02-19 2011-12-06 Acrux Dds Pty Ltd. Dermal penetration enhancers and drug delivery systems involving the same
JP2004519413A (ja) * 2000-04-14 2004-07-02 ナイアダイン コーポレーション 局所微量栄養素送達システムおよびその用途

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