WO1992012144A1 - Compose cyclique condense de benzoxa, son procede de production, et composition pharmaceutique le contenant - Google Patents

Description

明 柳 ベンゾォキサ縮合環化合物、 ならびにその製造方法 およびそれを舍む医薬組成物

技術分野

本発明はベンゾォキサ縮合環化合物を舍む医薬組成物、 よ り具体的にはべンゾォキサゾールまたは 2 , 3 一ジヒ ド 口ぺ ンゾフ ラ ン化合物を舍有するァ シルー コ ェ ンザィ ム A ： コ レ ステロールァ シル ト ラ ンスフ ェ ラーゼ （以下、 「 A C A T」 という） の作用の阻害に有効な医薬組成物に関する。 さ らに 本発明は前記化合物の製造方法およびその化合物の範疇に包 舍される新規化合物に関する。 背景技術

動脈硬化症は種々'の循環器疾患の要因として極めて重要な ことは周知なことであり、 動脈硬化の進展の抑制、 あるいは 動脈硬化の退縮を目指して、 活発な研究がなされている。 特 に血清中や動脈壁中のコ レステロールを低下させる薬剤は有 用性が認められてはいる ものの、 その臨床効果が明確て副作 用の少ない理想的な薬剤は実現されていない。

近年、 動脈壁中のコ レステロールエステルの蓄積が動脈硬 化症の進展に重要な要因となつているこ とが明らかにさ . て きた e 従って、 血液中のコ レス—ロール量を低下させる 二 上 は動脈硬化症の進展抑制および退縮に有効である。 食物中のコ レステロールは小腸粘膜中でエステル化された 後、 カイ ロ ミ ク ロ ンとして血中へとり こまれる。 この小腸粘 膜中や動脈壁中のコ レステロールエステルの生成に A C A T が重要な役割を演じているこ とが知られている。 従って、 小 腸粘膜中の A C A Tを阻害しエステル化を抑制することによ り コ レステロール吸収が妨げられ、 血中コ レステロ一ル量を 低下させることができると考えられる。

また、 動脈壁ではコ レステロールはコ レステロールエステ ルとして蓄積される。 従って、 動脈壁中の A C A Tを阻害す ることによりコ レステロールエステルの蓄積を有効に抑制す ることが期待される。

以上のことから、 A C A T阻害剤は小腸でのコ レステロ一 ルの吸収ならびに動脈壁へのコ レステロール蓄積を抑制する ことにより、 高脂血症および動脈硬化症に対する有効な薬剤 になると考えられる。

従来、 かかる A C A T酵素阻害剤として、 たとえば尿素誘 導体（J.Med. Chem., 29巻、 1131頁（1986)、 特開昭 63 - 316761 号公報、 特開平 1 —93569 号公報など ： 参照） ゃァ ミ ド誘導 体 （特公昭 63-54718号公報、 特開昭 63 - 253060号公報など ： 参照） が報告されている。 そして、 これらの：ヒ合物は、 いす れも芳香族核が直接またはアルキ レ ン基を介して尿素または ア ミ ド部分の窒素原子に結合している ものの.. ベン ·"'ォキ ^ 縮合環ゝ すなわち、 ベンゾォキサゾ一ルまたは 2 , 3 - シヒ 口ベンゾフラ ン環が尿素またはァ ミ ド部分の窒素原子上直 接結合した化合物は公表していない。 一方、 ベンゾォキサゾールまたは 2 > 3 — ジ ヒ ドロベンゾ フラ ン環が尿素またはア ミ ド部分の窒素原子と直接結合した 化合物のあるものは、 医薬の合成中間体、 殺虫剤、 駆虫剤、 農園芸用殺菌剤、 除草剤、 写真材料などに使用されることが 知られているが、 それらが A C A T阻害活性を有するか否か は知られていない。 前者としては、 例えば、 殺虫剤として、 そのベンゼン環に結合するゥ レイ レン基の一方の窒素原子に 置換ァリ一ルカルボニル基が結合した化合物 （特開昭 64- 424 74号公報参照） ； 駆虫剤として、 ベンゼン環に置換または無 置換フユニルア ミ ド基 （ ¾D>~C0NH— ) が結合した化合物

(カナダ国特許第 842258号明細書参照） ； カルシウムィオノ フ ォ ア C a i o n o p h o r e で知られるカノレシマイ シ ン c a 1 c i m y c i n (A— 2 3 1 8 7 ) やその誘導体（J. A m.Chem.Soc, 104巻、 1436頁（1982) ； 特開昭 62- 26283号公報 参照） のほか光磁気材料や熱耐性材料 （有機合成化学協会誌， 2 9巻、 7 1 7頁、 特公昭 64-53303号公報 ： 参照） として幾 つかの誘導体が知られている。 また、 後者としては、 例えば、 除草剤として、 ベンゼン環にク ロルァセタ ミ ド基が結合した 化合物 （特開昭 60— 109585号公報参照） ； 農園芸用殺菌剤と して、 ベンゼン環に置換フユニルア ミ ド基が結合した化合物

(特開昭 60— 215680号公報参照） ； 顔料の原料として、 ベン ゼン環にァセチルァセ トァ ミ ド基が結合した化合物 （特公昭 47— 7715号公報参照） ； 除草剤として、 ベンゼン環に置換ァ リールォキシイ ソプロビルァ ミ ド基が結合した化合物 （特表 昭 61— 501991号明細書参照） ； 抗ァレギ一剤として、 2位に テ トラゾール基を必須のものとして担持し、 そしてベンゼン 環に置換フエニルア ミ ド基が結合した化合物 （特開平 2 - 13 8242号公報参照） ； 鎮痛剤として、 ベンゼン環にァセ トアミ ド基が結合した化合物 （スペイ ン国特許第 512355号明細書参 照） ； 除草剤として、 ベンゼン環に結合したゥ レイ レン基の —方の窒素原子にメチルまたはシクロブ口ビル基が結合した 化合物 （カナダ国特許第 1 17860号明細書参照） ； ハロゲン化 銀力ラー写真感光材料として、 ベンゼン環に置換アルキルァ ミ ドまたは置換フユニルァミ ド基が結合した化合物 （特開昭 61一 250642号および同 61— 233742号公報） が知られている。 しかしながら、 これら既知の化合物を初めとするベンゾォキ サゾールまたは 2 , 3 -ジヒ ド口ベンゾフラ ン誘導体が A C A T阻害作用を示すことは従来技術文献に未載である。 発明の開示

従って、 本発明は A C A T阻害作用を有し、 血中もし く は 動脈壁中のコ レステロールを低下せしめてすぐれた治療効果 を示す医薬組成物、 ならびにそれらの中でも著効を示す新規 なベンゾォキサ縮合環を舍有する誘導体、 及びその製造方法 の提供を目的とする。

本発明者らは、 既知の抗高脂血症剤または抗動脈硬化剤よ り有意に優れた化合物を提供すベく、 研究を重ねたところ、 意外にもべンゾォキサゾールまたは 2 > 3 -ジヒ ド口ベンゾ フラン環を有する一定のァミ ドまたは尿素誘導体が強い A C A T阻害活性を有するだけでな く 、 強い抗高脂血症または抗 動脈硬化作用を有することを見い出し本発明を完成した。 従って本発明によれば、 前記目的が、 ァシル—コェンザィ ム A ： コ レステロールァシル ト ラ ンスフェ ラーゼの作用を阻 害するのに有効量の下記式 （ I ) で示されるベンゾォキサ縮 合環化合物またはその薬学的に許容される塩を含んでなる医 薬組成物の提供により達成される ：

上式中、

P , Q , R , Sのいずれか 1 つは、 式一 N H C 0 ~ N TrR

R z で示される基であり、 そしてこれらの残りの 3つは独立して - R 3 で示される基であって、 これらの基中、

は、 （ i ) 無置換または 1位以外で置換されたシク 口 アルキルもし く はシクロアルケニル基であり、 そしてこれら の基が置換される場合の置換基は のアルキル、 アルコ キ シ、 ァシルァ ミ ノ 、 モノ アルキルァ ミ ノ 、 アルキルォキシ カルボニル、 ァシルもし く はァシルォキシ基、 または C ₂— _{2 6} のジアルキルア ミ ノ基であり ；

R 9

！

( ϋ ) 式— C 一 R で示される基であつ 式中、

Ι\ I 0 R ₉ および 。は、 独立して水素原子もしく は低級アルキ ル基である力、、 または R ₉ と R ,。は一緒になつて C₃— ₇ の炭 素環を形成する基であり ； は置換もしく は無置換の のアルキル、 C ₂- ₁₉のァルケニル、 C ₆— _t。のァ リ ール、 C ₇-₁₉ のァリールアルキル、 C卜₁₉のァシルまたは C ₄— ₁₉の芳香族 環を舍むァシル基であり、 そしてこれらの基が置換される場 合の置換基はハロゲン原子、 ァ ミ ノ、 ニ ト ロ、 シァノ、 カル ボキシルもし く はヒ ドロキシル基、 または C卜 , ₆のアルキル、 アルコキシ、 ァシルァ ミノ、 モノ アルキルァ ミノ、 アルキル ォキシカルボニル、 ァシルもし く はァシルォキシ基、 または

C 2- 26のジァルキルァ ミノ基であり ； または式

一 A— X— B

で示される基であって、 式中、 Aは C卜 ₁₂のアルキレン鎖で

R I 2

I

あり ； Xは酸素原子、 硫黄原子、 基一 N— （式中、 R ₁₂は水 素原子、 低級アルキルもしく はァ シル基であるか、 または B と共に環状アミ ンを形成してもよいが、 環状アミ ンを形成す る際には環の構成員として酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子ま たは低級アルキルもし く はァ リールアルキル基で置換された 窒素原子を含んでよい） であり ； そして Bは 換もしく は無 置換のアルキル、 ァ リールもし く はァ リールアルキル基であ り、 これらの基が置換された場合の置換基はハロゲン原子、 ァ ミ ノ、 ニ ト ロ、 シァノ 、 カルボキ シルもし く はヒ ドロキシ ル基、 または C _{t z}のアルキル、 アルコキ シ、 モノ アルキ几 ァ ミ ノ、 ァシルァ ミノ、 アルキルォキシカルボニル、 ァシル も し く はァ シルォキ シ基、 ま たは C ₂— _{2 0}のジアルキルア ミ ノ 基であるか ； あるいは

( iii ) 置換も し く は無置換のァ リ ール基または式

(こ こで、 P _b , Q _b , R _b および S _b の 1

つは結合を表し、 そして残り の 3 つは、 独立して一 R ₃ であ る） で示される基であって、 ァ リ ール基が置換されている場 合には置換基が、 0 , mも し く は p位に存在し、 そしてハロ ゲン原子、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ 、 カルボキ シルも し く は ヒ ドロキ シル基、 または C , — , ₆のアルキル、 アルコ キ シ、 モ ノ アルキルア ミ ノ 、 ァ シルァ ミ ノ 、 アルキル才キ シカルボ二 ル、 ァ シルも し く はァ シルォ午 シ基、 または C ₂— _{2 6}のジアル キルア ミ ノ 基であり ； そ して これらのアルキル部分は一 0

0 0 0 R , 3

II II II I

— S— , - C - , 一 0— C—， - C - 0 - , - N - (式中、

R _{1 3}は水素原子、 低級アルキル、 ァ シルも し く はァ リ ールァ ルキル基である ） 、 ァ リ ー レ ンも し く はァ リ ー レ ンォキ シで 中断されているか、 または 1 〜 3個の炭素上の水素がァ リ ー ルも し く はァ リ ールォキ シ基またはハ ロゲン原子も し く はシ ァノ基で置換されていてもよ く 、 さ らに置換基と してのァ リ —ル部分がハロゲン原子、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ 、 カルボ キ シルもし く はヒ ドロキ シル基、 または低級アルキル、 アル コ キ シ、 モノ アルキルァ ミ ノ 、 ジアルキルァ ミ ノ 、 ァ シルァ ミノ、 アルキルォキシカルボニル、 ァシルも し く はァシルォ キシ基で置換されていてもよい、

からなる群より選ばれる基であり ；

R 2 は水素原子、 C , - ₈ のアルキル基であり ；

R ₃ は、 独立して水素原子、 ハ口ゲン原子、 ァミノ、 ニ ト 口、 シァノ、 カルボキシルもし く はヒ ドロキシル基、 または

Cい _{2 0}のアルキル、 アルコキシ、 ァシルァ ミ ノ、 モノ アルキ ルァ ミノ、 アルキノレオキシカルボニル、 ァシル、 ァシルォキ シ、 または C ₂ - _{2 6}のジアルキルァ ミ ノ基であり ； そしてこれ

0 0 らのアルキル部分は一 0 —， 一 S— , — C— , — 0— C— ,

0 R 1 3

一 C 一 0— , — N — （式中、 R _{1 3}は水素原子、 低級アルキル、 ァ シルもしく はァ リ ールァル.キル基である） 、 ァ リ 一 レ ン も し く はァリ ーレンォキシで中断されているか、 または 1〜3 個の炭素上の水素がァリールもしく はァリ一ルォキシ基また はハ口ゲン原子もし く はシァノ基で置換されていてもよ く、 さらに置換基としてのァ リール部分がハロゲン原子、 ァ ミ ノ、 ニ トロ、 シァノ、 カルボキシルもしく はヒ ドロキシル基、 ま たは Cい 2 0のアルキル、 アルコキシ、 モノ アルキルァ ミノ、 ァシルァ ミノ、 アルキルォキシカルボニル、 ァシルもし く は ァシルォキシ基または C ₂— _{2 6}のジアルキルァ ミ ノ、 で置換さ れていてもよ く ；

Zは、 0原子とその 0原子が結合するベンゼン環の炭素原 子、 およびそれに隣接する炭素原子と一緒になつて 5員環を 形成する式 で示される

連結基であって、 これらの式中

R 4 は、 水素原子、 または C , ₂。のアルキル、 アルケニル もし く はアルキニル基、 または置換もし く は無置換のァリー ル基であり、 そしてァリール基が置換されている場合の置換 はハロゲン原子、 ァ ミ ノ、 ニ ト ロ、 シァノ 、 カルボキシルも し く はヒ ドロキシル基、 または C ₂。のアルキル、 アルコキ シ、 モノ アルキルァ ミ ノ、 ァ シルァ ミ ノ、 アルキルォキシ力 ルポニル、 ァ シルもし く はァシルォキシ基、 または C ₂ 2 6の ジアルキルァ ミ ノ であり ；

R ₅ , R ₆ , R 7 および R ₈ は、 独立して水素原子もし く は C卜 ₂ 0のアルキル基である力、、 または R ₅ と R ₆ または R ₇ と R ₈ は、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて C ₅ - ₇ の炭素環を形成する基であり ； そして

nは、 0または 1 である。

また、 本発明によれば、 前記医薬組成物の好ましい態様を 占める、 下記式 （ I _a ) で示される新規ベンゾォキサ縮合環 化合物またはその薬学的に許容される塩が提供される ：

上式中、 P a , Q a および R a は、 独立して、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 ァ ミノ、 ニ ト ロ、 シァノ、 カルボキシルもし く はヒ ドロキシル基、 または C ,— ₂ 0のアルキル、 アルコキシ、 ァシルァ ミ ノ、 モノ アルキルァ ミノ、 アルキルォキシカルボ ニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 または C ₂— _{Z 6}のジアルキルァ ミノ基であり ； そしてこれらのアルキル部分は一 0—，

0 0 0 R _{1 3}

II II I! I

- S - , - C - , - 0 - C - , - C - 0 - , - N - (式中、

R _{1 3}は水素原子、 低級アルキル、 ァシルもし く はァ リールァ ルキル基である） 、 ァリーレンも し く はァリーレンォキシで 中断されているか、 または 1〜 3個の炭素上の水素がァリー ルもし く はァリールォキシ基またはハロゲン原子も し く はシ ァノ基で置換されていてもよく、 さらに置換基としてのァリ ール部分がハロゲン原子、 ァ ミノ、 ニ ト ロ、 シァノ 、 カルボ キシルもしく はヒ ドロキシル基、 または C _t — _z。のアルキル、 アルコキシ、 モノ アルキルァ ミノ、 ァシルァ ミノ、 アルキル ォキシカルボニル、 ァシルもし く はァシルォキシ基または

C _z - _{z 6}のジアルキルァ ミノ、 で置換されていてもよい （ただ し、 R _a は前記定義のう ち水素原子以外の基を表わす） ； そ して

R , , R z , Zおよび n力 それぞれ前記と同じ意味を有 する。

さらにまた、 本発明によれば、 前記 （ I ) で示される化合 物の下記の製造方法が提供される ：

(上式中、 mは 0〜 3の整数であり ； そして

R 3 および Zは前記の意味を有する） で示されるイ ソシァ ナ一 ト と、 下記式 （ 1Π )

(上式中、 および R 2 は前記の意味を有する） で示され るア ミ ン類を反応させ、 必要により造塩反応させることを特 徴とする前記式 （ I ) の nが 1を表す化合物およびその薬学 的に許容される塩の製造方法 ；

( B ) 下記式 （IV)

(上式中、 m, R 3 および Zは前記の意味を有する） で示さ れるァ ミ ンと、 下記式 （V)

0 = C = N - R . (V)

(上式中、 R, は前記の意味を有する） で示されるイ ソ シァ ナ一 トを反応させ、 必要により造塩反応させることを特徴と する前記式 （ I ) の nが 1を表す化合物およびその薬学的に 許容される塩の製造方法 ； ならびに 式 （IV ) のアミ ンと下記式 （VI )

R！ C 0 0 H ( \Ί )

(上式中、 は前記の意味を有する） で示されるカルボン 酸またはその反応性誘導体を反応させ、 必要により造塩反応 させることを特徴とする前記式 （ I ) の ηが 0を表す化合物 および薬学的に許容される塩の製造方法。

本発明のその他の目的及び利点は以下の記述から明らかに なるであろう。 発明を実施するための最良の形態

本発明によれば、 一部既知の化合物を含むものの、 それ自 体 A C A Τ阻害作用を有することはもとより、 A C A Tの作 用によつて発症する疾病の処置に有効であることが知られて いない化合物を前記疾病の処置に用いる医薬組成物が提供さ れる。 本発明にいう 「処置」 とは、 式 （ I ) の化合物が前記 疾病の治療および予防のいずれの目的で使用する場合をも包 含する概念で用いている。 さらに、 本発明によれば、 かかる 処置に対して、 特に有効に用いることができる新規化合物が 提供される。

本明細書の化合物または誘導体類の説明において用いられ る、 「低級 J の語は、 特記しない限り、 それが付される基、 例えば、 アルキル、 アルケニル、 アルキニル、 アルコキシ、 ァシルァ ミノ、 モノ もし く はジ一アルキルァ ミノ、 ァシルお よびァシルォキ シ、 ァ リールアルキル基のアルキル、 ァルケ ニルまたはアルキニル部分が炭素数 1 〜 6個の鎖状 （直鎮も しく は分技） および環状部分のいずれの形状もとり うる意味 で使用している。 従って、 低級アルキル基の具体例としては メ チノレ、 ェチル、 ブロ ビノレ、 イ ソプロ ビル、 ブチル、 イ ソブ チル、 s e c —ブチル、 t e r t —ブチル、 ペンチル、 ネオ ペンチルおよびへキシル、 シク ロプロ ビル、 シク ロへキシル およびシクロプロビルメ チルなどが挙げられる。

また、 さらに炭素数が多いいこれらの基についても、 特記 しない限り、 それらが鎖状 （直鎖もし く は分技） および環状 のいずれの形状もとり うる意味で使用している。

0

II

また、 アルキル部分が、 一 0—， 一 S — , — C一などによ り中断されているとは、 そのアルキル鎮の適当な炭素—炭素 結合が、 炭素— 0—炭素のような結合様式をとり う ることを 意味する。 '

本発明の目的に使用できる式 （ I ) の化合物は、 式中の z がベンゼン環に酸素原子とその酸素原子が結合するべンゼン 環の炭素原子、 およびそれに隣接する炭素原子と一緒になつ て 5員環を形成し、 それぞれベンゾォキサゾール誘導体 （ Z

\

が連結基 z ^ - R ₄ で示される） と 2 , 3 —ジヒ ドロべ

Κ 5 R 6

X ノ R ₇

ンゾフラ ン誘導体 （ zが連結基 ^ Γ で示される）

¹ R B

の化合物群に大別でき、 さ らに各 nが 0 のア ミ ド誘導体およ び nが 1 の尿素誘導体に分類するこ とができる。

すなわち、 本発明に係る第一群のベンゾォキサ縮合環化合 物類は、 次式 （ I 一 1 )

(上式中、 P , Q, R , Sおよび R ₄ は前記と同じ意味を有 する） で示されるベンゾォキサゾール誘導体であり、 第二群 のものは、 次式 （ I 一 2 )

(上式中、 P , Q, R S , R 5 , R 6 R 7 および R ₈ は 前記と同じ意味を有する） で示される 2 3 —ジヒ ド口ベン ゾフラン誘缥体である。

式 （ I 一 1 ) および （ I — 2 ) における Q〜 Sの基は、 本 発明の目的上それぞれ同等の意義を有し、 それらのいずれか 1 つは、 式：

- N H C ！

R z を示し、 これら (^残りの基は、 独立して基 R ₃ を表す。 従つ て、 前記式で示される基は、 式 （ I — 1 ) および （ I - 2 ) の化合物のベンゼン環における 4位〜 7位 （ P _: Q, _s S ) のいずれに結合するものであってもよいが、 特に 7位 （ S ) に結合する化合物が目的とする薬効上も好ま し く 、 さ らにそ れらの大部分が新規化合物である こ とからも重要な意味を有 する。

式 （ I 一 1 ) および （ I — 2 ) における R , は、 （ i ) 無 置換または 1 位以外で置換されたシク 口アルキルも し く はシ ク ロアルケニル基 ； 式— C — R Hで示される基 ； あるいは置

n 1 0

または

- N H C O -f N rR , を置換し、 その他の基は前記の意味を

R 2

有する） で示される基である。

R , における無置換または 1 位以外で置換されたシク ロア ルキルも し く はシク ロアルケニル基の好適な具体例と しては シク ロペンチル、 シク ロ へキ シル、 シク ロへプチノレ、 1 — シ ク ロへキセ ン一 1 —ィ ノレ、 4 ^キ シル シク ロへキシ クレおよ び 4 —デシルォキ シシク 口へキシルなどが挙げられる。 R 9

R , が式 _ C— R Hで示される場合の、 R ₉ および R 1。は

R 1 0

独立して水素原子または低級アルキル基であるか、 あるいは

R 9 と R ,。は一緒になつて C 3— 7 の炭素環を形成する基であ る。

かかる低級アルキル基としては、 前記に例示したような基 があげられ、 R , と 。が一緒になつて炭素環を形成する場 合には、 前記基は、 例えば式

し H Z レ H 2 ) 1〜5

R

で示される。

R nにおける置換もしく は無置換の Cい， ₉のアルキルの好 適な具体例としては、 前記低級アルキルの例に加え、 イ ソへ キシル、 ォクチル、 デシル、 ゥ ンデシル、 ドデシル、 ト リデ シル、 ペンタデシル、 へキサデシル、 ヘプタデシル、 ノ ナデ シル、 ィ コ シル、 1 , 1 一ジメ チルへブチル、 1 , 1 ージメ チルゥ ンデシル、 1 , 1 , 1 2 , 1 2 —テ ト ラメ チル ト リ デ シル、 1 一メ チル ト リデシル、 1 一デシルシク ロ人キシル、 1 —デシルシク ロペンチル、 1 一 ドデシルシク ロブ口ビル、 1 ーシク ロへキシノレ一 1 —メ チノレエチノレ、 1 —ェチルォクチ ルおよび 1 0 , 1 0 —ジメチルゥ ンデシルなどが挙げられる。

R Hにおける C ₂— _{1 9}のアルケニルとしては、 ビュル、 ァリ ル、 ブデュル、 へキセニル、 8 — ト リデセニル、 8 —へプタ デセニル、 9 ーォクタデセニル、 8 , 1 1 一へブタデカ ンジ ェニル、 1 , 1 — ジメ チルー 8 —ノ ネニル、 シク ロ へキセニ ルメ チノレ、 2 — シク ロペンテ ン一 1 ー ィ ノレ、 2 , 4 — シク ロ ペンタ ジェ ン一 1 ーィ ノレ、 3 — シク ロへキセ ン一 1 一 ィ ル、 および 2 , 5 ーシク ロへキサジェ ンー 1 —ィルなどが挙げら れる。

R Hが 。のァ リ ール基である場合の具体例と しては、 フエニル、 ナフチル、 ピリ ジルおよびチェニルなどが挙げら れ、 従って、 R , の具体例と してはベンジル、 1 ー フ ヱニル シク ロペンチル、 1 —フエニルェチルおよび 1 ーメ チル一 1 - ( 2 — ピリ ジル） ェチルなどが挙げられる。 また、 R Hが

C _{7 9}のァ リ ールアルキルである場合の R , の好適な具体例 と しては、 2 — フ エニルェチル、 8 — フエ ニルォク チル、 1 , 1 ー ジメ チル一 1 1 一フヱニルゥ ンデシル、 1 —ベンジルシ ク ロペンチノレ、 （ 1 —フ エニルシク ロペンチル） メ チル、 1 , 1 ージメ チル一 4 — ( 1 一メ チル一 1 , 2 , 3 , 4 ーテ ト ラ ヒ ド ロ キノ リ ン一 6 — ィ ル） ブチル、 1 , 1 — ジメ チルー 7 — ビリ ジノレへプチル、 2 , 2 — ジフ エ ニノレエチノレ、 1 , 1 一 ジメ チル一 6 — フ エ二ルへキ シル、 1 , 1 一 ジメ チノレ一 7 — フ ヱニルへブチル、 1 , 1 — ジメ チルー 5 — フ エニルペンチ ルおよび 1 , 1 —ジメ チルー 4 ーフヱニルブチルなどが挙げ られる。

R Hが C _{1 9}の鎖状ァ シルも し く は C ， ₉の芳香族環を舍 む環状炭化水素ァ シル基である場合の好適な具体例と しては. 前記アルキル、 環状アルキル、 鎖状アルケニル、 環状アルケ ニル、 ァ リ ールおよびァ リ ールアルキル基の好適な基にカル ボ二ル基が結合したものが挙げられる。

以上の R uにおける各基の、 鎖中の炭素上または環構成炭 素上の水素 1俪以上、 好ましく は 1 〜 3個がハロゲン原子 (例えば、 フッ素、 塩素、 臭素およびヨウ素、 好ましく はフ ッ素および塩素） 、 ァ ミノ、 ニ ト ロ、 シァノ、 カルボキシル、 ヒ ドロキシル基、 さ らに、 また、 C _t— , ₆のアルキル （前記） 、 アルコキシ （例えば、 メ トキシ、 エ トキシ、 プロボキシなど の低級アルコキシ、 ペンタデカノ キシ、 デシルォキシ、 ォク チルォキシなど） 、 ァシルァ ミノ （例えば、 ァセ トア ミ ド、 プロピオニルア ミ ド、 ブチリ リ ルア ミ ド、 ヘプタノ ィ ルア ミ ドなどの低級ァシルアミ ド、 およびラウロイルア ミ ド、 パル ミ トイルア ミ ドなど） 、 モノ ーも し く はジ一アルキルア ミ ノ (例えば、 メ チルァ ミノ、 ェチルァ ミノ、 ジメチルァ ミノ、 ジェチルァ ミノ、 デカニルァ ミノ など） 、 アルキルォキシ力 ルボニル （例えばメ トキシカルボニル、 ェ トキシカルボ二ル など前記アルコキシにカルボニル基が結合したもの） 、 ァ シ ル （ホルミ ル、 ァセチル、 プロビォニル、 イ ソバレ リ ル、 ビ ノ Nロイル、 ミ リ ス トイル、 およびパルミ トイルなど） 、 およ びァシルォキシ （ァセチルォキシ、 ビバロイルォキシ、 ミ リ ス トイルォキシなど） により置換されている：！も R Hの基の 例に包含される。 これらにより置換された R Hを舍む の 具体例としては、 1 , 1 一ジメ チルー 1 1 一ク ロロウ ンデシ ル、 1 , 1 —ジメ チルー 7 —ブロモヘプチル、 9 一エ トキシ カルボニルノ ニル、 1 , 1 ージメ チル一 1 1 — ノヽイ ドロキシ ゥンデシル、 1 , 1 一ジメ チルー 1 0 —カルボキシルデシル、 1 — ( 4 — ジメ チノレア ミ ノ フ エ二ノレ） シク ロペ ンチル、 1 — メ チル一 1 一 （ 4 — ク ロ 口 フ エ二ノレ ） ェチル、 1 ーメ チノレ 一 1 — ( 4 —ォク チルォキ シフ エニル） ェチル、 〔 1 一 （ 4 一 ク ロ 口 ） フ エニルシク ロペンチル〕 メ チル、 〔 1 — ( 4 ー ジ メ チルァ ミ ノ ） フ エニノレシク ロペンチノレ〕 メ チル、 1 , 1 — ジメ チル— 4 — ( 4 一イ ソブチル） フ エ ニルブチル、 1 , 1

— ジメ チル一 4 — ( 4 >キ シルォキ シ） フ エニルブチル、

1 , 1 ー ジメ チル一 2 — （ 4 一デシルォキ シ） フ エ二ルェチ ル、 1 , 1 — ジメ チル一 2 — ( 4 —デシルァ ミ ノ ） フ エニル ェチルおよび 1 , 1 —ジメ チル一 7 — ( 4 —ク ロ 口 ） フ エ 二 ルへプチル基などが挙げられる。

また、 R Hは式一 A — X — B (式中、 Aは ₁₂のアルキ

R _{1 2}

レ ン鎖 ； Xは酸素原子、 硫黄原子、 基— N — （ここで、 R _{1 2} は水素原子、 低級アルキルもしく はァ シル基であるか、 また は Bと共に環状ア ミ ンを形成してよいが、 その際の環の構成 員として酸素原子、 硫黄原子、 窒素原子または低級アルキル もし く はァリールアルキル基で置換された窒素原子を含んで よい） ； および Bは置換もし く は無置換のアルキル、 ァリ一 ルもし く はァリールアルキル基である） で示される基を表す < Aにおけるアルキレンは、 アルキル基からさ らに水素原子が 1個失われて生じた 2価の基であり、 前記具体的に示したァ ルキル基に対応するものが挙げられる。 R ₁₂における低級ァ ルキルおよびァ シル基は、 例えば、 前記低級アルキル基およ びァ シル基と同様な基である。 R 1₂が Bと一緒になつて環状 アミ ンを形成する場合の好適な具体例としては、 1 一ピロ リ ジニル、 ビペ リ ジノ 、 モルホ リ ノ 、 チオモルホ リ ノ 、 4 ーメ チノレ一 1 — ビペラ ジニルおよび 4 ^ンジルー 1 ー ピペラ ジ 二ルなどが挙げられる。 Bにおけるアルキル基およびァリ一 ルアルキル基もまた前記のものと同じ定義を有し、 その好適 な具体例も同じ例が挙げられる。

R Hが式— A— X — Bで示される基である場合も、 各基が 前記 R uの各基について言及したのと同様に置換されていて もよい。 これらの置換基により置換された R ^ ,を舍む R , の 好適な具体例としては、 6 —イ ソブ トキシへキシル、 6 — P —ク ロ 口 フ エノ キ シへキ シル、 5 - P — ジメ チルァ ミ ノ フエ ノ キ シペンチル、 5 —イ ソへキ シルォキ シ一 1 , 1 —ジメ チ ルペンチル、 7 —イ ソへキ シルォキ シ一 1 , 1 —ジメ チルへ プチル、 7 —イ ソブ トキシ一 1 , 1 —ジメ チルヘプチル、 7 —ネオペンチルォキ シ一 1 , 1 —ジメ チルヘプチル、 5 — p —ク ロ 口 フエノ キ シ一 1 ， 1 一 ジメ チノレペンチル、 6 - p - ク ロ ロ フヱノ キ シ一 1 , 1 —ジメ チルへキ シル、 7 — P —ク ロ ロ フエノ キ シー 1 , 1 ージメ チルヘプチル、 1 , 1 — ジメ チ レ一 7 — P — ト リ ノレオキ シへプチノレ、 5 — ( p - t e r t 一ブチルフエノ キ シペンチル、 1 , 1 —ジメ チルー 6 - p — ジメ チルァ ミ ノ フエノ キ シへキ シル、 1 , 1 — ジメ チル一 "7 一 p — ジメ チルァ ミ ノ フエノ キ シへプチル、 7 —ィ ソプロ ピ ルァ ミ ノ 一 1 , 1 —ジメ チルヘプチル、 Ί 一 ^ ^'ンジルァ ミ ノ — 1 , 1 — ジメ チルヘプチル、 7 — ( N— ^ ίンジルー N —メ チルァ ミ ノ ） 一 1 , 1 ージメ チルヘプチル、 Ί — ( Ν - ρ - ク ロ 口べンジルー N—メ チルァ ミ ノ ） 一 1 , 1 ー ジメ チルへ プチル、 7 — ( N— p —ク ロ 口 フ エ ニル一 N—メ チノレア ミ ノ ） — 1 , 1 — ジメ チルヘプチル、 1 , 1 — ジメ チル一 7 — ビぺ リ ジノ ヘプチル、 1 , 1 — ジメ チル一 7 — ( 4 —メ チル一 1 — ビペラ ジニル) へフ'チル、 7 — ( 4 —ベンジノレー 1 ー ビぺ ラ ジュル） 一 1 , 1 ージメ チルヘプチル、 5 — ( 4 — ^ンジ ル一 1 — ビぺラ ジュル） 一 1 , 1 — ジメ チルペンチル、 6 — ( P —ク ロ 口 フ エ二ルチオ） 一 1 , 1 —ジメ チルへキ シル、 1 , 1 ー ジメ チル一 6 — p —二 ト ロ フ エ ノ キ シへキ シル、 1 , 1 ージメ チル一 6 — p —フルオ ロ フ ヱノ キ シへキ シル、 1 , 1 —ジメ チル一 6 — P —ア ミ ノ フ エ ノ キ シへキ シル、 1 , 1 —ジメ チル一 6 — （ 2 , 4 —ジク ロ 口 ） フエノ キ シへキ シル、 1 , 1 ー ジメ チル一 7 _ p —フルオ ロ フヱノ キ シヘプチル、

1 , 1 一 ジメ チルー 6 — P ·キ シルォキ シフ エニルォキ シ へキ シル、 1 , 1 ー ジメ チル一 7 —モルホ リ ノ へプチルおよ び 1 , 1 — ジメ チル一 6 — シク ロへキ シノレエチゾレへキ シノレな どが挙げられる。

また、 が置換または無置換のァリール基である場合の ァリール基は、 前記 R で定義するものと同様な意味を有す るが、 ァリール基が式 （ I — 1 ) または （ I 一 2 ) のア ミ ド

R z

！ もし く は尿素部分のカルボニル基の炭素原子または一 N—の 窒素原子に結合する点で異なる。 置換されたァリール基は、 前記ア ミ ドもし く は尿素 （ゥ レイ レ ン） 部分に対する結合位 置の 0 , mもし く は p位に適当な置換基を有する。 これらの 置換基もまた、 前記 R Hで説明した置換基と同様なものを好 ましい具体例として挙げることができる。 また、 それらの置 換基が、 特に長鎖のアルキル部を有する場合には、 アルキル ひ 0 0

II II il

部分が一 0— , — s—, - c - , - 0 - c - , 一 c— 0— ,

R 1 3

- N - (式中、 R _{I 3}は水素原子、 低級アルキル、 ァシルもし く はァリールアルキル基である） 、 ァリーレンもし く はァ リ 一レンォキシで中断されていてもよい。 ァ リ ーレンは、 ァ リ ール基の水素原子を 1偭失って生じた二価の基を意味し、 具 体的なものとしては、 前記具体的なァリール基の水素原子を

1個失ったものが挙げられる。 これらの置換基のアルキル部 分およびァリール （またはァリ一レン） 部分も R で説明し たような置換基 1個以上、 好ましく は 1〜 3倔によって置換 されていてもよい。 これらのうち、 特に好適な具体例として は、 p —フルオロフェニル、 p —デシルフエ二ル、 P —メ ト キシフエニル、 p —イ ソへキシルォキシフエニル、 P —デシ ルォキシフエニル、 p —ブチリルァ ミノ フエニル、 P — ( N —ブチルー N —メ チルァ ミノ フエニル、 p —ノ 'レリノレォキシ フエニル、 m ^プタノ ィルフエニル、 4 — ί 6 - ( 4 —ク ロロフエニルォキシ） へキシルォキシ〕 フエニル、 4 一デシ ルァ ミノ フエニル、 4 —デカ ンア ミ ドフヱニル、 m—デシル ォキシフエニル、 4 — 〔 6 — （ 4 ージメ チルァ ミ ノ フエニル ォキシ） へキシルォキシ〕 フエニル、 3 —ク ロロー 4 一デシ ルォキシフエニル、 4 一 〔 6 — （ N —メ チル一 N —ベンジル ァ ミノ ） へキ シルォキシ〕 フエニルおよび 3 —ジメ チルァ ミノ 一 4 —デシルォキシフエニル基などが挙げられる。

さらに、 として、 式 (式中、 P _b〜 S _bお

よび Zの定義は、 これらの 1 つの基が式— N H C 0 ~ N TrR ,

R z で示される基に代わって結合基を示す以外は、 前記の対応す る P _a 〜 S _b および Zの定義に同じ意味を有する） で示され る基が挙げられる。 が、 このような基を有する場合の式 ( I ) の化合物としては、 次のような各部の組合わせからな る化合物が挙げられる。

従って、 式 （ I ) の化合物は、 前記各部分を中央に示した ゥ レイ レン基またはア ミ ド基の二価の結合基と、 左右の縮合 環部分の結合基を介して相互に連結した構造を有する化合物 をも包舍する。

R Z は水素原子または のアルキル基を表す。 これら のアルキル基としては、 前記低級アルキル基の具体例に加え. ヘプタ ン、 オクタン、 シクロへキシルメチルおよびシクロへ キシルェチルを好適なものとして挙げることができる。

式 （ I — 1 ) および （ I 一 2 ) における P , Q , Rおよび Sが前記式一 N H C 0 ~ N "R , で示される基以外の基であ

R ₂

る場合には、 それらの残りの 3個の基がそれぞれ独立して、 水素原子、 ハロゲン原子、 ァミノ、 ニ トロ、 シァノ、 カルボ キシルもし く はヒ ドロキシル基、 または C卜 ₂。のアルキル、 アルコキシ、 ァシルァ ミ ノ、 モノ アルキルァ ミノ、 アルキル ォキシカルボニル、 ァシル、 ァシルォキシ、 または C _z— _{2 6}の ジアルキルアミノ基であり ； そしてこれらのアルキル部分は

0 0 0 R _{1 3}

I! II II I

— 0—， 一 S —， - C - , 一 0— C—， 一 C一 0—， - N -

(式中、 R _{1 3}は水素原子、 低級アルキル、 ァシルもしく はァ リールアルキル基である） 、 ァ リーレンもし く はァ リーレン ォキシで中断されているか、 または 1 〜 3個の炭素上の水素 がァリールもし く はァリ一ルォキシ基またはハロゲン原子も しく はシァノ基で置換されていてもよ く、 さらに置換基とし てのァリール部分がハロゲン原子、 ァ ミ ノ、 ニ トロ、 シァノ、 カルボキシルもし く はヒ ドロキシル基、 または Cい ₂。のアル キル、 アルコキシ、 モノ アルキルァ ミ ノ 、 ァシルァ ミノ、 ァ ルキルォキ シカルボニル、 ァ シルも し く はァシルォキ シ基ま たは C 2 - _{2 6}のジアルキルァ ミ ノ、 で置換されていてもよい基 を表す。

これらの各基も前記 について説明したものに対応して それぞれ同様な意味および同様な具体的な基を挙げることが できる。 より好ま し く は、 P , Q , Rおよび Sのいずれか 3 個の基が前記式— N H C 0 ~f N Tr R , で示される基以外のを

R ₂

表す場合の各基は、 同一の基またはそれぞれに異なる基から なっていてもよいが、 R , が構成原子数の多い基 （炭素数 1 0 - 2 0 ) の場合には、 これらの基は構成原子数の少ない 基、 例えば、 水素、 ハロゲン原子 （特に、 フ ッ素、 塩素また は臭素） 、 ァ ミ ノ、 ニ ト ロ、 シァノ 、 カルボキシ、 も し く は ヒ ドロキシル基、 低級アルキル基 （特に、 メ チル、 ェチル、 ブロビル、 イ ソプロビル） 、 低級アルキルォキシ基 （特に、 メ トキシ、 エ トキ シ、 プロボキ シ） 、 低級ァシルァ ミ ノ基 (特に、 ァセ トア ミ ド、 プロ ピオニルア ミ ド） 、 モノ も し く はジー低級アルキルア ミ ノ基 （特に、 メ チルァ ミ ノ、 ェチル ァ ミ ノ 、 ジメ チルァ ミ ノ ） 、 低級アルキルォキシカルボニル 基 （特に、 メ トキシカルボニル、 エ トキシカルボニル） 、 低 級ァシル基 （特に、 ァセチル、 プロ ピオニル、 プチリ ル） 、 低級ァシルォキ シ基 （特に、 ァセチルォキ シ、 プロ ピオニル ォキシ） から構成されているこ とが好ま しい。 一方、 R , が (炭素数 6以下の） 構成原子数の少ない基である場合には、 P, Q, R , Sのう ち、 一 N H C O^N^rR, で示される基

R z

以外の基のうち、 少なく とも 1つの基が、 構成原子数の多い 基であることが好ましい。 構成原子数の多い基の具体例とし ては、 デシルォキシ、 デカノ ィルア ミ ド、 ドデシルォキシ、 4一デシルォキシベンゾィ ルア ミ ド、 デシル、 デシルァ ミ ノ， 2, 2—ジメ チルドデカ ンア ミ ド、 6— （ 4一ク ロ 口フエ二 ル） へキシルォキシ、 4一 （ 6—フエニルォキシ） へキシル ォキシベンゾィル、 6— （N—メ チル一 N— 4—ク ロ .口ベン ジル） ァ ミノ へキシルォキシなどが挙げられる。

前述したように、 式 ： 一 N H C O-fNH-R , で示される基

R₂

が 7位 （ S ) に結合した式 （ I ) の化合物が薬効上最も好ま しいが、 この時、 6位 （R) が、 水素原子以外.の基であるこ とが薬効上さらに好ましい。 特に、 7位に結合した基に舍ま れる が構成原子数の多い基である場合には、 6位の置換 基が、 低級アルキル、 低級アルコキシまたはハロゲンである ことが好ましい。

式 （ I 一 1 ) における R ₄ が Cい ₂。のアルキル基である場 合には、 前記 P, Q, Rおよび Sの定義にお るアルキル基 と同様な基を具体的なものとして挙げることができる。

がァルケ二ル基である場合の好適な基は、 低級アルケニル基 であり、 例えば、 ビニル、 プロぺニルおよびシク ロへキセニ ルが挙げられる。 R₄ がアルキル基である場合の好適な基は、 低級アルキニル基であり、 例えば、 ェチルニルおよびプロ ビ ニルが挙げられる。 R ₄ が置換も し く は無置換のァ リ ール基 である場合の置換基としては、 前記 R の定義におけるァ リ ール部位の置換基と同様なものが挙げられ、 好適なものと し ては、 例えばハロゲン原子、 低級アルキル、 低級アルコキ シ、 低級ァシル、 低級アルキルァ ミ ノ または低級アルキルォキシ カルボニル基などが挙げられる。 R ₄ が、 かかるァ リ ール基 である場合の好適な具体例と しては、 フヱニル、 ピリ ジル、 チェ二ノレ、 4 —メ チノレフエ二ノレ、 4 —ク ロ 口フエ二ノレ、 4 一 メ トキシフエ二ル、 4 —デカ ンォキシフエニルおよび 3 —二 ト ロフユニル、 などが挙げられる。

式 （ I 一 2 ) における R 5 , R 6 , R 7 および R 8 が C , - ₂0 のアルキル基である場合には、 前記 R ₄ におけるアルキル基 と同様な基を具体的なものと して挙げるこ とができ、 特に、 低級アルキルが好ま し く 、 その中でも、 メ チル、 ェチル、 プ 口 ビル、 i s 0 —プロ ビルが特に好ま しい。 これらの 4つの 基は、 同一またはそれぞれ異なっていてよいが、 好ま し く は R₅ および R ₆ が水素原子であり、 R ₇ および R ₈ が低級ァ ルキル基である組合わせが好ま しい。 また、 R ₅ と R ₆ また は R ₇ と R ₈ がそれらが結合する炭素原子と一緒になつて、 C₅ - 7 の炭素環を形成する場合の好適な具体例と しては、 前 記 R , ,における C ₅— ₇ の炭素環のものを挙げる こ とができる。 前記式 （ I _a ) 、 より具体的には下記式 （ l a — 1 )

(上式中、 P _a > Qa , Ra , R ι , R ₂ , R₄ および nは 前記と同じ意味を有するが、 ただし、 は水素原子以外の 基である） で示されるベンゾォキサゾール化合物、 ならびに 下記式 （ l a - 2 )

(上式中、 P a , Qa , Ra , R！ , R 2 , R₅ , R 6 ,

R₇ , R₈ および ηは前記と同じ意味を有するが、 ただし、 R_a は水素原子以外の基である） で示される 2 , 3 —ジ ヒ ド 口ベンゾフラン化合物は、 従来文献未載の新規化合物である， また、 本発明の化合物の構造式中に不斉炭素を有するとには そのすベての光学異性体を舍む。

以上の本発明の医薬組成物に用いられる化合物および新規 化合物を、 より具体的に説明する目的で各基の具体的な組合 わせからなる化合物例を下記に列挙する。 下記の一覧表にお いて、 — N H C 04N "] , は、 必要により略号 Gを用いて

R z

示す。

62

£6Z.lO/l6df/13d

οε

£6II0/I6df/13d Zl/Z6 OA ？ a

33

£6.I0/l6df/JOd mn/ OM f

化^ 号 P~S R.

S=G CO

^- 3、.

化^ 号 P~S R, * R,,

207 - (CH:) ,CII₃

209 S=G P.Q,R=H -CH₃ -(CH!) ,Cll3

211 S=G P,Q,R=H -(CH₂) ,CH₃

*対応する^ iに 1個の基のみを示す t½には R， と R ·。力 おになつて形成する基を表す (以下、 同じ） .

二·νΑ、、

化^ Φ号 P~S R,o*

CH₃

S=G -<o> ¾ - (CHi) ,CII₃

214

S=G -Cllj -CH₃ -Cll₃ -(CH:) ,CH₃

*対応する ¾3ΐに 1価の基のみを示す には R， と カ^"緒になって形成する基を表す (以下、 同じ） .

ac ra

cc; as

t_> 丫

化 号 P〜S

222 P=H R=OC!l₃ S=C -CHa -CHa -Cll₃

CI

223 P,R=CII, Wl S=G -Cll, -CH₃ -Cllj - (CIU) ,CH₃

225

S=G -CH, -Cll₃ -Cll, - (CII ,CII₃

c

226 P, =CII₃ Q H! S=G -CH₃ -Cll₃ -Cll₃ -(Cll,) ,CII,

227 P,R=CII₃ Q-NIICOCHi S=G -CH₃ -CH, -C!l₃

228

新たな用紙

新たな^紙 ¾ ¾

化^ W号 P~S R_s ~R,

¾ ¾ ^

化 号 P~S R₅ ~Rt i R. Rn Rz n

308 P,Q=II R=CII, S=G H H H 1

R₇,R,=CII₃

310 P,S=H Q=G =CII₃ Rs.R_t=ll H H -(CHzJ.oCHa H 1

R，，R,=CH₃

312 P Cll₃ H 1

£6 10/I6df/I3d 化 ^feS号 P~S

317 P, =CII₃ Q--G S=N!IC0CII₁ R_S,R H -CH, H .O ci

, .=CHa

318 P=H Q,S=CII(CIW, R₅,R₄=!! -Cll, -C!l, -Cl|₃

=G R，,R,=CII₃

¾ i ¾ ¾

化^ 号 P~S R₅ ~R, R,

401 P, =CH₃ Q=H S=G Rs.R^H R,=CH,

R,= (CH₂) ,CH₃ -o

406

( CH₃

¾? r

化合物番号 P~S R_s ~R,

CH₃

410 P,R=CH₃ Q=H S=G Hll R，，R,=CH₃ CH,

化合物番号 P〜S Rs〜R, R,

413 P,R=CH₃ Q=H S=G .R I R,,R,=CH, OV-NH

414

CH,

S=G

417 P,R=CH, Q=N(CII₃)₅ R_S.R₄=H R,,R,=CH, 0>-N- H

S=G

S=G

4

6 る

新たな用紙

LP

£6Z.lO/l6df/JOd fw、

化^ &号 P〜S R_S ~R,

427 -(CI J .JCIIJ

428

-(Cllz),CH₃

429 P,Q=II R=CII₃ S=G Hll R-,,R.=CII, -(CII₂)_laCII₃

■130 P,Q=H R=CII₃ S=G -(CH,)，CH_A

Br

432 P,R=CI Q=H S=G R₅，Ri=ll R，，R,.=CH₃ -CH₃ -CH₃

433 P,R=CII₃ Q=H S=G R_{Sl t}=H R„R.=CII₃ -CH₃ -CH₃ CH,

oo

Z SE

• a •

o o ό

O ¾ as

P3

£6.I0/I6df/lOd 化 ^番号 P〜S R_s ~R, R. n

441

n

444 P,R=CH₃ Q=H S=G HH R，,R,»CH₃ -CHi -CH₃

446 P,R=CHa Q=H S=G s, t°H .Ri°CHi -CH₃ -CH,

W P,R=CH₃ Q=H S=G R_5lR»=H R，,R,=CH, -CH₃ -CHa

IS

f/JOd ¾j h / ¾、

化 P~S s ~ i R,.

455

456 P. =CII₃ Q=H S=G -Cll₃ -CH,

-CI

Ί57 P, =CH₃ Q=ll S=G Hll R，，R,=CII₃ -CH₃ -CH₃

0'

-CH,

460 P, =Cll_a Q=!l S=G R₅,R_t=H R Rn-CHn 'Cll, -CH, ^^^^^O]

Ή S~d

^CHD- ^CH0- ^cHD»'a a 0=S H=0 ^cHD=K'd 1

S〜d ■德^

'

c-

e6LlO/I6df/J3d t^iri/∑6 O

cn

6S

€6.I0/I6df/JLDd

09

d PPIZI/Z6 O 化^ S号 P~S Rs〜R, R, R,, R.i

527 P=G Q,S=CH₃ R=H Rs,R*=H R„R,=CH_a -CH₃ -CH₃ -(CH 'CHn

528 Q,R=CH, S=G P=H R₅,R*=CHa R,,R,=H -CH₃ -CH₃ .(CH:)，CH,

CD

530

-CHj -CHJ (CHi) 1CH3

R,»-(CH!)，CH，

532

前記式 （ I ) の化合物は、 一部既知の化合物と式 （ l a ) で示される新規の化合物を包含し、 後者も既知化合物の製造 方法に準じて製造できるが、 好ましく は本発明の一の態様と して提案される新規製造方法により効率よ く製造することが できる。

例えば、 式 （ I ) の化合物は、 それぞれ次の反応スキーム のいずれかに従って製造することができる。

(IV) (V) ( I - c )

(VI)

( I - d )

(上記各式 Ψ、 R i , R ₂ , R 3 , Ζおよび mは前記の意味 を有する。 ）

反応スキーム ( i ) および （ ii ) で示される反応は、 それ ぞれ対応する式 （m)または式 （ IV ) のァ ミ ン化合物と式

( Π ) または式 （ V ) のイ ソ シアナ一 ト化合物を無溶媒下ま たは溶媒存在下で実施することができる。

前記式 （ 1！ ) 〜 （VI ) の化合物の大部分は既知化合物であ り、 既知の方法で製造することができる。 また、 新規な化合 物も既知化合物の製造方法に準じて製造することができる。 例えば、 式 （IV ) の化合物に属する化合物で 2 , 3 — ジヒ ド 口ベンゾフ ラニルァ ミ ンは、 Chem.Abst. , 66, 463196 (1969) に準じて製造できる。

反応に際して使用する各反応体 （出発原料） の量比は、 通 常、 ァシン化合物とィ ソ シアナ一ト化合物を等当量付近に設 定するのがよいが、 使用する反応体によって最適の量比は異 なる。 当業者は、 簡単な小規模実験によってその最適量化を 知ることができ、 一般的には.、 ァ ミ ン化合物 1 当量に対しィ ソ シアナー ト化合物を 0. 2〜 5 当量の範囲内で変えるこ と ができる。

使用する反応溶媒は、 当該反応に悪影響を与えないもので あればその種類を問わず使用することができるが、 一般に、 例えばジクロロメタ ン、 クロ口ホルム等のハロゲン化炭化水 素、 ベンゼン、 ト ルエ ン等の芳香族炭化水素、 ジェチルエー テル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のエーテル類、 酢酸ェチル等の エステル類、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキ シ ド 等の非プロ ト ン性極性溶媒等が用いられる。

反応条件として、 反応温度は、 一 2 0ないし 1 5 0 て、 好 ましく は室温ないし 1 0 0 'Cの範囲であり、 反応時間は通常 7 2時間以内である。

反応終了後、 通常の分離、 精製操作、 すなわち抽出、 再結 晶、 クロマ トグラフィーなどを行う ことにより、 目的とする 前記式 （ I — b ) または （ I 一 c ) で示されるベンゾォキサ 縮合環化合物を単離することができる。 また、 それらは通常 の方法により薬学的に許容される塩に変換することができる《 反応スキーム ( iii ) に相当する反応は、 式 （IV ) で示され るァミ ン化合物と式 （VI ) で示されるカルボン酸の反応性誘 導体との反応の実施に関する。 この反応によって式 （ I ) の 化合物のうち、 前述のアミ ド誘導体に分類できる化合物類を 効率よ く製造することができる。

この反応は、 それ自体既知のァ ミ ノ化合物とカルボン酸ま たはその反応性カルボン酸誘導体との反応に準じて実施でき る。 本明細書でいうカルボン酸の反応性誘導体には、 対応す るカルボン酸の酸無水物、 酸ハロゲン化物、 混酸無水物をば じめとする有機合成技術分野で通常知られている力ルボン酸 の反応性誘導体のすべてが包舍される。

従って、 前記反応は、 例えば対応するカルボン酸ク 口リ ド または酸無水物 1 ないし 5 当量とを溶媒存在下に反応させる ことによつて実施することができる。

反応温度は、 一 2 0ないし 1 5 0て、 好ましく は一 1 0な いし 1 0 0 'Cの範囲であり、 反応時間は通常 Ί 2時間以内で ある。

反応溶媒として、 例えばジク ロロメ タン、 クロ口ホルム等 のハロゲン化炭化水素、 ベンゼン、 トルエ ン等の芳香族炭化 水素、 ジェチルエーテル、 テ ト ラ ヒ ド ロ フ ラ ン等のエーテル 類、 ジメ チルホルムア ミ ド、 ジメ チルスルホキ シ ド等の非プ 口 ト ン性極性溶媒等が用いられる。 この場合、 塩基性ァ ミ ン 類、 例えば ト リ ェチルァ ミ ン、 ピ リ ジ ン、 4 ー ジメ チルア ミ ノ ビリ ジン等を 0 . 1 ないし 1 0 当量加えてもよい。

反応終了後、 通常の分離、 精製操作、 すなわち抽出、 再結 晶、 ク ロマ トグラフィーなどを行う ことにより、 目的とする 上記式 （ I 一 d ) で表されるベンゾォキサ縮合環化合物を単 離することができる。

こう して製造される式 （ I ) の化合物または式 （ l a ) の 化合物は、 具体的に前述したように各化合物の分子中にァ ミ ノ基またはカルボキシル基を担持することができるので、 場 合によって、 通常の造塩反応によってそれらの酸付加塩また はアル力 リ付加塩に転化することができる。

ア ミノ基を担持する式 （ I ) の化合物について例示すれば、 対応する式 （ I ) の化合物を適当な溶媒中または無溶媒下で、 無機酸または有機酸と単に混合することによって造塩反応を 実施することができる。 造塩反応に用いる無機酸または有機 酸は、 式 （ I ) の化合物との反応によって薬学的に許容され る塩類を製造できるものであればいずれも使用できる。 かか る酸の特に好適なものとしては、 例えば塩酸、 臭化水素酸、 硫酸、 リ ン酸、 炭酸等の鉱酸、 クェン酸、 リ ンゴ酸、 シユウ 酸、 酒石酸、 フマル酸、 メ タ ンスルホ ン酸等の有機酸などが 挙げられる。

本発明によって提供される式 （ I ) の化合物およびその薬 学的に許容される塩は、 A C A T酵素阻害作用を有し、 血中 肝中、 動脈壁中の総コ レステロールおよび L D Lを低下させ る優れた薬理作用を有し、 高脂血症および動脈硬化症の進展 の抑制や退縮に有用である。

本発明に係るベンゾォキサ縮合環化合物およびその薬学的 に許容される塩は、 薬理学的に支障のない担体と配合して医 薬組成物とすることができ、 医薬組成物中の有効成分の舍量 には特に制限はないが、 通常 5 〜 7 0重量％である。

本発明によって提供される式 （ I ) の化合物およびその薬 学的に許容される塩は、 経口的に投与することができる。 経口剤の剤型として、 例えば錠剤、 散剤、 顆粒剤、 カプセ ル剤などが挙げられる。

剤型の形態にするには、 例えば乳糖、 デンプン、 結晶セル ロースなどの賦形荊、 カルボキシメ チルセルロース、 メ チル セルロース、 ボリ ビュルピロリ ドンなどの結合剤、 アルギン 酸ナ ト リウム、 炭酸水素ナ ト リ ウム、 ラウ リル酸ナ ト リ ウム などの崩壌剤を用いて通常の方法により成形することができ る。 散剤、 顆粒剤も同様な方法によって成形することができ る。 カプセル剤は、 散剤、 顆粒剤などをゼラチンなどのカブ セルに充てんすることにより成形される。 非経口剤としては、 例えば座剤、 貼付剤等の経皮剤、 注射剤などがあげられる。

本発明によって提供される式 （ I ) の化合物およびその薬 学的に許容される塩の投与量は、 疾患の程度、 患者の年齢、 性別などによって異なるが、 通常成人一人あたり 1 ないし 5 0 0 «ig/日である。 実施例

以下、 例に従って本発明を更に具体的に説明するが、 本発 明を以下の実施例に限定することを意図するものでないこ と はいうまでもない。

参考例 1 2 —ァ ミ ノ 一 6 —ニ ト ロフエノ ールの合成

2 , 6 —ジニ ト ロフエノ ール 5 . O g にメ タノ ール 1 0 0 mlを加え、 容器内をアルゴン置換した。 1 0 %パラジウム炭 素約 1 . 5 gを加え、 更にアルゴン置換、 続いて水素置換し てー晚室温で攪拌した。

反応後パラジウム炭素をセライ ト濾過し、 濾液を濃縮する こ とで、 標記化合物の 2 —ア ミノ ー 6 —ニ ト ロフヱノ ール 4 . 1 gを得た。

，H NMR(CDC1₃) 6 (ppm) ：

10.70(s, 1H, OH) , 7.46(dd₅ J = 2.0Hz-, 8.2Hz, 1H, ArH) , 6.94(dd, J = 2.0Hz, 7.7Hz, 1H, ArH) , 6.76(dd, J = 8.2Hz, 7.7Hz, 1H, ArH) , 3.70-4.50 (br, 2H, NH₂) .

参考例 2 ト リメチルシリルポリ ホスフェー ト溶液の調整 ( P P S E )

五酸化二リ ン 1 0 gに 1 , 2 —ジク ロ口ベンゼン 5 0 mlを 加え、 室温で攬拌しながらへキサメ チルジシロキサン 2 5 ml を加えた。 そしてその混合物を還流下で 1 0分反応させて室 温にまで冷却して、 標記溶液を調整した。

参考例 3 7 —ニ ト ロ一 2 — （ 3 — ピリ ジル） ベンゾォキ サゾールの合成

アルゴン置換を施した容器内に参考例 2で調整した ト リ メ チルシ リ ルボ リ ホスフ ュー ト溶液 1 5 mlを入れ、 参考例 1 で 得られた 2 —ア ミノ ー 6 —ニ トロフエノール 1. 0 6 gおよ びニコ チ ン酸 0. 6 2 gを加えた。 混合物を還流下 3時間反 応させ、 反応終了後混合物に 1規定水酸化ナ ト リ ゥム水溶液 5 0 BIを加えた。 目的物をジクロロメタン （ 5 0 ml X 3 ) で 抽出し、 有機層を水で洗浄の後乾燥した。 有機溶媒を濃縮後 シリカゲルカラムクロマ トグラフィーを用いて精製し （へキ サン ： 酢酸ェチル = 6 : 4 ) 、 標記化合物 0. 4 9 gを得た _c 'Η 瞧（CDC1₃) 6 (ppm) ：

9.40(d, J = 1.5Hz, 1H, ArH) , 8.87(dd, J = 4.8Hz, 1.5Hz, 1H, ArH) , 8.58(ddd, J = 1.8Hz, 2.2Hz, 7.9Hz, 1H, ArH) , 8.34(dd₅ J = 2.2Hz, 1.1Hz, 1H, ArH), 8.27(d, J = l.lHz, 1H, ArH), 7.58-8.24(m, 2H, ArH) .

参考例 4 7 —アミノ ー 2 — ( 3 —ピリ ジル） ベンゾォキ サゾールの合成

参考例 3で得られた 7 —ニ ト ロ一 2 — （ 3 — ピリ ジル） ベ ンゾォキサゾール 1 9 7 mgに 1 0 %醉酸 4 mlを加え、 室温で 攪拌しながら粉末鉄 2 0 O mgを少しずつ加えた。 混合物を油 浴で 1 0 0てに加熱し、 2時間攪拌した。 反応混合物をセ ラ ィ ト濾過し、 少量の希塩酸で洗浄した。 濾液 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液で中和し、 生成物を酢酸ェチルで抽出し有機層を 乾燥した。 有機溶媒を留去後、 標記目的物 1 5 3 mgを得た。

9.37(dd, J = 0.9H2₎ 2.2Hz, 1H, ArH) , 8.78(dd, J = 1.8Hz_: .8Hz, 1H, ArH) , 8.59(ddd, J = 1.8Hz, 2.2Hz, 8.1Hz, 1H. ArH) , 7.63(ddd, J = 0.9Hz, 4.8Hz, 8.1Hz, 1H, ArH) , 6.92 -7.10(m, 2H, ArH) , 6.67(dd, J = 1.8Hz, 7.3Hz, 1H, ArH) , 5.59(s, 2H, NH₂) .

参考例 5 2 —フエニルベンゾォキサゾリルー 7 —ィ ソ シ ァネー トの合成

7 —ア ミノ ー 2 — フ エニルベンゾォキサゾール 1 3 7 mgを 1 , 2 —ジク ロ口ベンゼン 5 mlに懸濁させ、 還流下 1 0分攪 拌した。 混合物を少し冷却し、 ト リ ホスゲン 1 2 9 mg、 ト リ ェチルァミ ン 1 3 2 nigを加えそのまま 2 0分攬拌した。

反応後混合物をセライ ト濾過し、 不溶物を除いた後、 溶媒 を留去して標記目的物 1 5 4 mgを得た。

実施例 1 1 一 （ 2 — フ エ 二ルペンゾォキサゾ一ル— 7 — ィ ル） 一 3 — 〔 （ 1 —フエニルシク ロペンチル） メ チル〕 ゥ レア （ 1 0 5 ) の合成 '

参考例 5で得られた 2 — フ エ二ルペンゾォキサゾリ ル— 7 —イ ソ シアナー ト 7 7 mgを酢酸ェチル 3 mlに溶解させ、 1 一 フ エ二ルシク 口ペンチルメ チルァ ミ ン 5 7 mgを加えて室温で 一晩攪拌した。

反応後溶媒を留去し、 折出した沈澱物をへキサ ン—酢酸ェ チルから再結晶することで、 標記目的物 7 l mgを得た。

ιΈ NMR(CDCls) δ (ρρηι) ：

8.16-8.27(m, 2H, ArH) , 7.44-7.59(m, 4H, ArH) , 7.13-7.41 (m, 9H, ArH), 6.35(s, 1H, NH) , 4.49(br, 1H, NH) , 3.47 (d, J = 5.7Hz, 2H, - CH₂- ), 1.70-2.10 (br₅ 8H, -CH₂-) . mp. 214-215'C

実施例 2 N - 〔 2 — ( 3 —ピリ ジル） ベンゾォキサゾー ル— 7 -ィル〕 — 1 一デシルシク ロペンタ ンカルボキサミ ド ( 2 0 7 ) の

参考例 4 で得られた 7 —アミノ ー 2 — （ 3 —ピリ ジル） ベ ンゾォキサゾール 5 1 mgと ト リ ェチルア ミ ン 0. 0 3 4 m 1の ジク ロロメ タン 2. 5 ml溶液に 1 一デシルシク ロペンタ ン力 ルポン酸クロリ ド 6 5 mgを加え、 室温で 9時間攪拌した。

飽和硫酸水素力リ ゥム水溶液 （ 1 O ml) を加え、 酢酸ェチ ル （ 2 0 ml X 2 ) で抽出した。

抽出液を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 濾過、 濃縮後、 薄 層ク ロマ トグラフ ィー （ 1 ： 1 へキサンノ酢酸ェチル） に て精製することにより目的とする標記化合物 3 5 mgを得た。 物性値

讓（CDC1₃) δ (ppm) ：

9.45(dd, J = 2.2Hz, 0.7Hz, 1H, ArH) , 8.79(dd, J = 4.8Hz, 1.8Hz, 1H, ArH) , 8.51(ddd, J = 7.9Hz, 2.2Hz, 1.8Hz, 1H, ArH) , 8.08(dd, J = 7.9Hz, 1.3Hz, 1H, ArH) , 7.34- 7.63 (m, 4H， ArH, ArNH) , 2.20-2.34 (br- 1, J =6. Hz, 2H, -CH₂-), 1.53-1.90(w, 8H, - CH_Z- ), 1.20-1.47(m, 16H, -CH₂- ) , 0.84 (t, J = 5.1Hz, -CH₃) .

参考例 6 5 —ク ロ ロー 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チル一 7 —二 ト ロ一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ンの合成

4 一ク ロ口一 3 , 5 —キシレノ ール 5 0 gを、 乾燥メ タノ ール 5 0 mlに溶かし、 ナ ト リ ウムメ トキシ ド （ 2 8 %メ タノ ール溶液） 7 3. 9 gおよび、 3 —クロロー 2 —メ チル— 1 —プロペン 4 3. 4 gを加えて攪拌しながら 2 8時間加熱還 流した。 冷却後、 溶媒を留去し、 水 3 0 O mlを加え酔酸ェチ ル （ 1 5 0 ml X 3回） で抽出した。 有機層を 5 N 水酸化ナ ト リ ウム水溶液 （ 7 0 ml X 2回） 、 水、 飽和食塩水で洗った 後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒を留ますると淡黄 色油状物質が 6 6. 6 g得られた。 このものに無水塩化マグ ネシゥム 2 5 gを加えた混合物を、 攬拌下、 2 0 0 てで 2 4 時間加熱した。 冷却後、 反応液に水 5 0 0 mlを加え塩化メ チ レン （ 2 5 0 ml X 3回） で抽出した。 有機層を 5 N 水酸化 ナ ト リ ゥム水溶液 （ 1 0 0 ml) 、 1 塩酸水溶液 （ 1 0 0 ml ) 、 飽和食塩水で順次洗った後、 無水硫酸マグネシウムで 乾燥して溶媒を留ますると淡緑色油状物質が 6 4 . 8 g得ら れた。

次に、 このものを無水酢酸 3 0 O mlに溶かし氷冷下、 硝酸 ( 7 0 %) 2 9. 0 9 gを攪拌しながらゆっ く り と加えた。 そのまま 1時間攬拌を続けると、 結晶が折出してく る。 さら に 2時間室温で反応させた後、 反応液を 5 0 0 mlの水にあけ て齚酸ェチル （ 3 0 0 mi x 3回） で抽出した。 有機層を水酸 化ナ ト リ ゥム水溶液 （ 2 N、 2 0 0 ml X 2回） 、 水、 飽和食 塩水で順次洗った後、 無水硫酸マグネシウムで乾燥して溶媒 を留ますると淡茶褐色結晶が得られた。 この結晶をへキサン 3 5 O ralに加熱して溶かし不溶物を濾過して除いた後、 再結 晶した。 この結晶をエタノールよりさらに再結晶すると目的 物 （ 5 —ク ロロー 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チルー 7 —ニ ト ロー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン） が淡黄色結晶として 3 1. 4 g得られた。 （収率 3 8. 5 %) _mp. 111〜112'C

参考例 Ί 7 —アミノ ー 2 , 2 , 4 , 6 —テ トラメチルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン H C 1塩の合成

5 —クロ口一 2 , 2， 4， 6 —テ トラメチルー 7 —ニ ト ロ — 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン 2 0. 0 0 gを酢酸ェチル 3 0 0 mlに溶かし、 P d— C ( 1 0 %) 2. 0 gを加え、 室 温、 水素ガス 1気圧の条件で激しく攪拌しな^ら水素添加す る。 2 4時間後水素ガス約 6 Lを消費した。 この反応液に、 ト リ ェチルァ ミ ン 3 0 ml、 P d - C ( 1 0 %) 4. 0 g、 ェ タノール 1 0 0 mlを加えてさらに 2 4時間水素添加を続けた。 T L Cで反応が完結したことを確認した後、 P d — Cを濾過 して除き溶媒を留去した。 得られた固体に 3 0 0 mlの水を加 え酔酸ェチル （ 1 5 0 ml X 3回） で抽出した。 有機層を水酸 化ナ ト リ ウム水溶液 （ 1 N、 1 0 0 ml X 2回） 、 水 （ 1 0 0 ml) 、 飽和食塩水 （ 5 0 ml ) で順次洗った後、 無水硫酸マグ ネシゥ ムで乾燥して溶媒を留去し、 よ く乾燥すると淡茶褐色 結晶が得られた。 この結晶をエタ ノ ール 1 0 0 mlに溶かし塩 酸のエタノール溶液 （ 7 N ) を約 4 0 ml加えた後、 溶媒を留 まして粗塩酸塩を得た。 これを塩化メ チ レ ン 5 0 mlに加熱し て溶かし、 不溶物を濾去後、 加熱下に酢酸ェチル 4 0 0 mlを 加えて再結晶した。 結晶を濾取し小量の酢酸ェチルで洗って 乾燥する と目的物 7 —ア ミ ノ ー 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チ ルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフ ラ ン H C 1 塩力 1 4. 4 7 g 得られた。 収率 7 2 %

無色板状結晶 mp. 176〜178'C (昇華性）

*H NMR(CDCls) δ (_PPm) ： .

6.45 (s, 1H), 3.47(s, 3H) , 2.91(s, 2H) , 2.57(s, 3H) , 2.13(s， 3H) , 1.49(s, 6H)

参考例 8 2 , 2 , 6 — ト リ メ チル一 2 , 3 — ジヒ ドロ べ ンゾフ ラ ン一 7 — イ ノレイ ソ シアナ一ト の合成

7 —ァ ミ ノ 一 2 , 2 , 6 — ト リ メ チル一 2 , 3 — ジヒ ド ロ ベンゾフ ラ ン 4 0 0 mgを四塩化炭素 1 0 mlに溶解させ、 ト リ ホスゲン 2 4 6 mgを加えた。 反応液を 8 0 てに加熱し、 攪拌 しながら ト リ ェチルア ミ ン 2 2 9 mgをゆつ く り加えた。 さ ら に 1 . 5時間加熱環流した。 反応混合物をセライ ト濾過し、 不溶物を除いた後、 溶媒を留去して標記目的物 4 6 l mgを得 た。 »H N R(CDC1₃) 6 (pprn) ：

6.82 (d, 1H， J = 7.5Hz) , 6.59(d, 1H, J =7.5Hz) , 3.02(s 2H), 2.24(s, 3H), 1.50(s, 6H)

実施例 3 1 — 〔 （ 1 —フエエルシク ロペンチル） メ チル — 3 — （ 2 , 2 , 6 — ト リ メ チルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾ フ ラ ン一 7 —ィ ノレ） ゥ レア （ 3 0 9 ) の合成

2 , 2 , 6 — ト リ メ チルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフ ラ ン ― 7 ーィ ルイ ソ シアナ一ト 7 O mgの酢酸ェチル 2 ml溶液に ( 1 一フエニルシク ロペンチ）レ） メ チルア ミ ン 6 O mgを加え 室温で 1 5時間探拌した。 滅圧下溶媒を留去し、 酢酸ェチル から再結晶することにより 目的とする標記化合物 6 5 nigを得 た。

物性値

^JH 薩（CDC1₃) 6 (ppm) ：

7.0- 7.2(m, 5H), 6.95(d, 1H, J = 9Hz) , 6.65(d, 1H, J = 9Hz) _: 5.4(br-s, 1H), 4.3(br-s, lfO , 3.2-3.4(m, 2H) , 2.93(s, 3H) ₅ 2.14(s, 3H)： 1.5-2. Km, 8H) , 1.52(s, 6H) mp. 186-186.5 実施例 4 N— （ 2 , 2 , 6 — ト リ メ チルー 2 , 3 — ジ ヒ ドロべンゾフ ラ ン一 7 — _ィ ル） キサデカ ンア ミ ド （ 4 2 9 ) の合成

7 —ァ ミ ノ 一 2 , 2 , 6 — ト リ メ チル _ 2 , 3 — ジヒ ド ロ ベンゾフ ラ ン 1 0 O mgと ト リ ェチルア ミ ン 6 3 mgのジク ロ 口 メ タ ン 2 ml溶液にへキサデカ ンカルボン酸ク ロ リ ド 1 7 1 mg を加え、 室温で 1時間攬拌した。 飽和炭酸水素ナ ト リ ウム水 溶液 1 0 mlを加え、 酢酸ェチル 2 O ralで 2回抽出した。

抽出液を無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥、 濾過、 濃縮後、 力 ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキサ ン Z酢酸ェチル） にて精製 することにより 目的'とする標記化合物 1 9 3 mgを得た。

lH NMR(CDC1₃) 6 (ppm) ：

6.95(d, 1H, J = 9Hz) , 6.68(d_s 1H, J = 9H₂), 6.7(br-s, 1H) , 2.99(s, 2H), 2.4(br- s, 2H) , 2.19(s, 3H) , 1.66(br- t, 2H, J = 9Hz) , 1.44(s, 6H) , 1.05- 1.5(m, 24H) , 0.89(br -t, 3H, J = 5Hz)

mp. 76-76.5'C 実施例 5 N - ( 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チル— 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィ ル） 一 2 , 2 —ジメ チルド デカ ンア ミ ド （ 4 3 4 ) の合成

7 —ア ミノ ー 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チル一 2 , 3 —ジ ヒ ドロベンゾフラ ン塩酸塩 2 3 3 mgをジク ロロメ タ ン 3 mlに 溶かし、 これに ト リェチルァ ミ ン 0. 2 8 mlを加えた。 この 溶液に 2 , 2 —ジメ チルドデカ ンカルボン酸ク ロ リ ド 2 4 8 mgをゆっ く り加え、 室温で 1 5時間攪拌した。 2 N 塩酸を 1 5 ml加え、 ジクロロメタン層を分離、 水層からさらに酢酸 ェチル （ 2 5 ml X 3面） で抽出した。 合わせた有機層を水、 飽和食塩水の順に洗'い無水硫酸マグネシゥムを加えて乾燥し た。 溶媒を留去すると標記化合物が、 4 1 3 mg得られた。 シ リカゲルカラムクロマ トグラフィ ー （へキサン/酢酸ェチル） にて精製することにより無色結晶が、 3 7 O mg得られた。 収 率 9 2 %

'Η NMR(CDC1₃) 6 (ppm) ：

6.79(bs, 1H), 6.50(s, lfl) , 2.89(s, 2H) , 2.14(s, 3H) , 2.13(s, 3H) , 1.5〜： L.6(m, 2H) , 1.43(s, 6H) , 1.2~1.5(m, 22H) , 0.88(t, 3H, J = 6.6Hz)

mp. 57〜58.5'C 実施例 6 N - ( 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラ メ チル一 5 —二 ト ロ 一 2 , 3 — ジヒ ド ロべンゾフ ラ ン一 7 — ィ ゾレ ） 一 2 , 2 ー ジメ チル ドデカ ンア ミ ド （ 4 8 5 ) の合成

N— ( 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラ メ チルー 2 , 3 — ジヒ ド ロ ベンゾフ ラ ン一 7 —ィ ル） 一 2 , 2 — ジメ チル ドデカ ンア ミ ド （ 4 3 4 ) 6 4 mgを 0. 5 mlの無水酢酸に溶かし、 0 てに 冷却しながら、 硝酸 2 4 mgをゆっ く り と加えそのまま、 0 ΐ で 1時間攙拌しながら反応させた。 反応液を氷水 5 mlで希釈 し、 飽和炭酸水素ナ ト リ ウ ム水溶液 1 0 mlを加えて中和し、 酢酸ェチル （ 2 0 ml X 2回） で抽出した。 有機層を、 水、 飽 和食塩水の順に洗い、 無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 溶 媒を留去して得られた粗生成物 7 2 mgを、 シリ カゲルカ ラム ク ロマ トグラフィー （へキサンノ酢酸ェチル） で精製し、 標 記目的物を 5 6 m_g得た。 収率 7 8 %

!H NMR(CDC1₃) 6 (ppm) ：

6.80(br-s, 1H) , 2.97(s, 2H) , 2.15(s, 3H) , 2.11 (s, 3H) , 1.5〜： l.6(m, 2H) , 1.47(s, 6Η) , 1.2〜1.5 , 22Η) , 0.88(t. 3Η, J = 6.5Hz)

淡黄色結晶 mp. 88〜90'C (へキサ ンよ り再結晶） 実施例 Ί Ν— （ 5 —ア ミ ノ ー 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィ ル） 一 2 , 2 ジメ チルドデカ ンア ミ ド （ 4 8 6 ) の合成

N - ( 2 , 2， 4 , 6 —テ ト ラメ チル一 5 —ニ ト ロ一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィ ル） 一 2 , 2 —ジメ チル ドデカ ンア ミ ド （ 4 8 5 ) 2. O gをエタノール 3 O mlに溶 かし、 P d — C ( 1 0 %) 6 0 O mgを加え、 常温で激しく探 拌しながら水素添加した。 2 4時間後反応は終了した。 P d 一 Cをセライ トで濾過して除き、 溶媒を留去すると、 標記目 的物が固体として 1. 7 5 g得られた。 収率 9 4 %

Ή NMRCCDCIs) δ (ppm) ：

6.86(br-s, 1H) , 3.26(br-s_s 2H) , 2.92(s, 2H) , 2.15(s， 3H), 2.04(s, 3H), 1.5- 1.65(m, 2H) , 1.40(s, 6H)， 1.2-1.5 (m, 22H)， 0.88(t, 3H, J = 6.5Hz)

m_P. 125 *C (へキサン、 ジク ロロメ タ ンより再結晶） 実施例 8 N— ( 5 —ジメ チルァ ミ ノ 一 2 , 2 , 4 , 6 — テ ト ラ メ チルー 2 , 3 —ジヒ ド ロ べンゾフ ラ ン一 7 —ィ ル）

2 , 2 — ジメ チル ドデカ ンァ ド （ 4 9 0 ) の合成

N - ( 5 —ア ミ ノ ー 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラ メ チルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフ ラ ン一 7 —ィ ル） 一 2 , 2 — ジメ チル ドデカ ンア ミ ド （ 4 8 6 ) 1 . 7 5 gをエタノ ール 3 0 mlに 溶かし、 ホルムアルデヒ ド液 ( 3 7 %) 4. 2 6 g と二酸化 白金 6 0 O mgを加え、 常温で水素添加した。 7時間後、 セ ラ ィ ト濾過して触媒を除き、 溶媒を ¾去した。 これに水 5 0 ml を加え酢酸ェチル （ 3 0 ml X 3回） で抽出し、 有機層を水、 食塩水で洗ったのち無水硫酸マグネ シウムで乾燥した。 溶媒 を留去すると茶色の油状物質が 2. 2 5 g得られた。 シ リ カ ゲルカ ラムク ロマ ト グラ フ ィ ー （へキサ ンノ酢酸ェチル） で 精製することにより 目的とする標記化合物 1 . 3 3 gを得た < 収率

7 1 . 4 %

'Η NMR(CDCls) δ (ppm) ：

6.82(br-s, Ifl) , 2.89(s, 2H) _; 2.79(s, 6H) , 2.10(s, 3H) , 2.09(s, 3H) , 1.5-1.65(1)1 , 2H) _: 1.42(s, 6H)， 1.2- 1.5(m, 22H) , 0.88(t, 3H, J=6.6Hz) 無色結晶 DIP. 84.5〜85'C

実施例 9 N— （ 5 —ジメ チルァ ミ ノ 一 2 , 2 , 4 , 6 - テ ト ラメ チル一 2 , 3 —ジヒ ド nベンゾフラ ン一 7 —ィル） - 2 , 2 —ジメ チルドデカ ンア ミ ド H C 1 塩 （ 4 9 0塩酸塩） の合成

実施例 8で得られた化合物 （ 4 9 0 ) の遊離塩基 4 5 2 mg をエタノール 3 mlに溶かし、 塩酸飽和エタノールを 1 ml加え て、 塩酸塩とする。 溶媒を留まし、 得られた結晶を、 酢酸ェ チルから再結晶すると、 目的とする標記化合物が 3 1 3 irig得 られた。

Ή NMR(CDC1₃) δ (ppm) ：

6.85(br-s, 1H), 3.4(br-_S> 6H) , 2.97(s, 2H) , 2.65(br-s, 3H), 2.42(br-s, 3H) , 1.2 〜1.65(m, 30H) , 0.88(t, 3H, J = 6.5Hz)

無色結晶 mp. 107〜110'C

実施例 1 0 N— ( 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィ ル） 一 〔 2 , 2 —ジメ チ ル一 7 — ( 4 —二 ト ロフエニルォキ シ） 〕 ヘプタ ンア ミ ド ( 6 2 ) の合成

実施例 5の方法に準拠した方法で得られた N— （ 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チル一 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィ ノレ ） 一 （ 2 , 2 —ジメ チル一 7 —ブロモ） ヘプタ ンア ミ ド 4 1 0 mgを P -ニ ト ロフエノ ール 1 3 9 mg、 炭酸力 リ ウム 1 3 8 mgとともに 1 0 mlのァセ トニ ト リルに溶解し、 2. 5 時間加熱還流した。 溶媒を留去した後、 3 0 mlの 5 N 水酸 化ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 1 0 0 mlの醉酸ェチルで抽出し た。 有機層を 5 N 水酸化ナ ト リ ウム、 1 N 塩酸、 水、 飽 和食塩水の順に洗い、 無水硫酸マグネシウムで乾燥した。 溶 媒留去して得られた 4 8 4 mgの油状物を、 シリ カゲルカ ラム ク ロマ トグラフ ィ ーにて精製し、 標記目的物を 3 5 4 mg得た。 淡黄色結晶

^JH NMR(CDC1₃) δ (ppm) ：

8.17(d, 2H, J = 9.3Hz) , 6.91 (d, 2H, J = 9.3Hz) , 6.8(br-s, 1H) , 6.49(br-s, 1H)， 4.04(t, 2H, J = 6.5Hz) , 2.88(s, 2H) 2.13(s, 6H), 1.25〜2.0(m, 20H)

mp, 93- 94'C

実施例 1 1 N— （ 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィル） 一 2 , 2 —ジメチル — 8 — ( N—イ ソプロビル） ァ ミノオクタ ンア ミ ド （ 4 6 9 ) の合成

H

N - ( 2 , 2 , 4 , 6 —テ トラメ チル一 2 , 3 —ジヒ ドロ ベンゾフラ ン一 7 —ィ ル） 一 2 , 2—ジメチル一 8 —ブロモ オクタ ンアミ ド 2 0 3 mg、 炭酸力 リ ウム 1 5 0 mgをイ ソプロ ビルアミ ン 7 mlに加え、 1 4時間還流下反応させた。

反応後過剰のィ ソプロビルァミ ンを滅圧下留去し、 残渣に 酢酸ェチルおよび 2 N 塩酸を加え、 分液した。 水層に 2 N 水酸化ナ ト リ ゥム水溶液を加え、 液を塩基性とし、 遊離した 化合物を酢酸ェチルにより抽出した。

有機溶媒を減圧下留去することにより、 標記化合物 5 4 mg を得た。

匿（CDC1₃) δ (ppm) ：

.79(br, 1H) , 6.48(s，lH), 3.19(br, 1H), 2.88(s, 2H) , .61(1, J = 7.0Hz, 2H), 2.13(s, 6H) , 1.42(s, 6H) , 1.27 (s, 6H) , 1.28- 1.65(m， 10H)， 1.10(d, J = 6.2H_2l 6H) 塩酸塩の調整

標記化合物 5 4 nigに塩酸/エーテルを、 もはや沈澱物が生 じな く なるまで加えた。 沈殺物をろ取し、 酢酸ェチルから再 結晶することで、 標記化合物の塩酸塩を 3 0 mg得た。

物性値 mp . 129 - 130 'C

実施例 1 2 〜 8 6

本発明の化合物を実施例 1 〜実施例 1 1 の方法に準じ、 そ れぞれの対応する出発原料および反応剤を使用し合成した。 物性値を表 1 に示す。 表 1 の化合物番号は前述の好適な具体 例として列挙されている化合物に付されている番号を表す。

£卜/6 sledsofc 0M Z6

(HS *-∑q)88'0 *(Η93 ^,ω)08·Τ-9ΖΊ ' ( 'L= Ή2

翻： '(ΖΗΓ8 'HI 'ΡΡ)08*9 '(ZHS'I H f ΉΙ

z mm ― 9 'PP)8S '(ΖΗ2·ΐ m

HS H 88.0 * (Η9Ζ '" 09·ΐ-9 Τ ' (^ΖΗ

'(HS '" 8S' '(HI 's,

動：

z S6 ΉΤ 'PPP)2S'8 '(ΖΗ0' Γ 'Ηΐ 'P-Jq)9 8 '(Ht ' ）^'6 903

(H8 ^,u 6'if I '(HS 's)SI'2 '(HS

'Hrp)ss's '(^zHrs=f 'HI -^εο·^ 'on 's,98's

9S (H9 '«020· _88'9

*(H2 '" 6Γ8-8Γ8 LOT

(zHS'2=f 'HS )

翻： L8'0'(H02 ^,ω)εΓΐ-9Γΐ ' (H2 '" tS'S '

89 •(HI 's)SS'9 '(H9 ^)fi'L-Q 'L ' (H2 '" 82·8-9ΐ·8 901 z

Ο.) (%) («"dd) g (MOOD)

南 一 ^謹 H.

/ SoleaAc卜 lrd

(§ ） ΐ w

6 ε卜 s/i6dfd

(Η9 '3)9 ΐ '(Η8 '(HS ' 0Γ2

(Η2 ^s)682 (HZ « S-Z 2 (HI ^s-^jq)I (HI

ε固 S6T-26T S8 's_^jq)SS'S '(HI 's)£S'9 '(Ηΐ ' ·9 ' (H9 W丄 -。♦ πε

'ω)ΓΙ-ΓΤ '(HS ^)ΧΖ'Ζ '(Η2 's)L6"Z * (Η2 '« 2·ε

ε【龍 ¾ 98-S8 9L (Ηΐ 's-jq) (HI 's) 9*S '(Ηΐ ^s)09 9 (HI ^s)66 9 οιε

(zHJL=f 'HS ^ to D880 (H02 "09 W ΐ (H9 ^s)9^ ΐ (HS ^s)93 Z

oo

*(H2 *s)io-e '(H2 '« 5ε'ε-ΐ'ε *(HT '(m

89-19 99 '^s-^jq)S9'S '(^ΖΗ8=Γ 'HI 'P)69'9 ' (^zH8=f ΉΙ 'Ρ) 6·9 80S 聽： (H3T 'suri '(H9 ,'^S)0S'2 ' (H 's)66*2 '(H2'^s

ε rt ίτ

691-Ϊ9Ϊ ε 3)6 S (^ZHS ⁼f H2 P)L99 (^ZHS Z,=f H2 P)26 9

動： ί (H2T 's)S I '(H9 'ε)9Γ2 ' (H

ε固 09 's 6'2 '(HZ 's-Jq)S8'S ' (H2 9 ' (H2 ^)IZ'L 9οε

Ο.) (%) (uidd) p ( OOD) #

一 N H_t

6卜6df/JDd

(f C) I §

_ L (つづき） 化合物 «Η NMRデータ 収 率 融 点

合成法

番 号 (CDC ) δ (ppm) ( ) CO

実施例 36 430 6.89(d, IH, J=8Hz), 6.80(br-s, IH) , 6.65(d, IH, J- 98 97-107 実施例 4

8Hz), 2.97 (s, 2H), 2.18(s, 3H) , 2.0-2.35 (m, 2H) , に準拠

1.05-1.8(m, 30H), 0.87(br-t, 3H, J=7Hz)

実施例 37 431 7.27 (d, 2H, J=9.0Hz), 6.55-6.98 (m, 5H) , 3.95(t, 2H, 95 101-103 実施例 4

J=6.3Hz), 2.97(s, 2H) , 2.17(s, 3H) , 1.45-1.9(m, 6H) , に準拠

1.41(s, 6H), 1.1- 1.4(m, 15H) to 実施例 38 432 6.78(br-s, IH) , 6.49(s, IH) , 3,40(t， 2H, J=6.9Hz), 73 80-81 実施例 5

2.88(s, 2H), 2.13(s, 6H) , l.l-2.0(m, 10H) , 1.43(s, に準拠

6H), 1.29(s, 6H)

実施例 39 433 6.77 (br, IH), 6.49(s, IH) , 2.88(s, 2H) , 2.13(s, 6H) , 93 81-82 実施例 5

1.0-1.7(m， 26H), 0.88(br-t, 3H, J=6Hz) に準拠

実施例 40 435 6.78(br-s, IH) , 6.49(s, IH) , 2.89(s, 2H) , 2.13(s, 68 36-38 実施例 5

6H), 1.0-1.7(m, 34H) , 0.85(br-t, 3H， J=7Hz) に準拠

表 1 (つづき） 化合物 'Η NMRデータ 収 率 融 点

jot. t=t 合成法 香 -¾r (CDC1₃) δ (ppm) (%) CO

実施例 41 437 7.19(br, 5H), 6.77(br, 1H), 6.49(s, 1H)， 2.89(s, 2H) 29 73-73.8 実施例 5

2.62(t, 2H, J=7.3Hz), 2.12(s, 6H), 1.43(s, 6H), 1.28 に準拠

(s, 6H)， 1.28-1.72(m, 6H)

実施例 42 438 7.1-7.3(m, 5H), 6.78(br-s, 1H)， 6.49(s, 1H), 2.88 78 69-71 実施例 5

(s， 2H), 2.60(t, 2H， J=8Hz) , 2.13(s, 6H) , 1.2-1.9 に準拠

(m, 8H), 1.41(s, 6H) , 1.27(s, 6H). CO 実施例 43 439 7.1-7.4(m, 5H)， 6.75(br-s， 1H), 6.48(s, 1H) , 2.87 85 51-52 実施例 5

(s, 2H)， 2.59(t， 2H, J=6.5Hz), 2.13(s， 6H) , 1.0-1.8 に準拠

(m, 10H) , 1.40(s, 6H) , 1.27 (s, 6H)

実施例 44 440 7.09(d, 2H, J=7.9Hz), 7.06(d, 2H, J=7.9Hz), 6.76 96 88-91 実施例 5

(br-s, 1H), 6.49(s, 1H) , 2.87(s, 2H) , 2.59(t， 2H, J= に準拠

7.5Hz), 2.54(t, 2H, J=7.5Hz), 2.13(s, 6H) , 1.5-1.8

(m, 6H), 1.38(s, 6H) , 1.28(s， 6H) , 0.93(t, 3H, J=

7.2Hz)

£6/ 0l6d/h>df

0/eIf/hd £6lc>

CD

££o/ledf/JDd

O/6ZZ 5I1 s/dfAcd £6卜ie

AV O/sπ ϊ卜

(Η9 )82·ΐ '(Η9

職： '^S)2 I '(HOT '« 6·ΐ-Π '(H9's)ST'E ' (H2 ' 88

ZL-U ss

Ή2 )68·ε '(Ηΐ 's)6 9 '(US ' Γ 丄' 9

(H9 's)82'I '(Η9 ' 2 I

'(Η0ί '^ω)6·ΐ ·ΐ '(Η9 *s)cr2 ' 's)2.2'2 '(HI

聽： ί '^s)88'2 '

08-6ム 88 Ή2 'Ρ Γ9 '(Ηΐ 's-jq)S8'9 ' (zH8=f Ή2 'Ρ)9ΐ*Ι 99^ 69il

(H9 'WI

'(H9 's)2^'T '(HOI '" 6·ΐ- £·"[ ' (H9 ^) \'Z ' (H3 '

88*2 '(^ΖΗ5'9=Γ ' 06*S '(Ηΐ 's)6 9 ' (zH6*9=f

9 08 - 6 S8 'U 'Ρ)6Γ9 '(Ηΐ 's-Jq)8'9

Ή2 'Ρ)6Γ丄

(H9 's)82'I '(Η9 's)2KT ' (Η8

S.80I '" 6'Ι-2·Ι '(Η9 ^)ZVZ '(Η9 's)S8'Z ' (Η2 ）88

8匪葦 -801 09 '

'υ68·ε *(Ηΐ '^S)6 9 ' (HS '" 56'9_丄'9

(3.) (%) (uidd) β ( OaD) ¼ # w ま ^-^HW Η, C) I

1 表 1 (つづき） 化合物 Ή NMRデータ 収 率 融 点

合成法

番 号 (CDC ) δ (ppm) (%) CO

実施例 71 468 6.6-6.9(m, 5H), 6.49(s,lH), 3.89(t, 2H, J=6Hz) , 2.88 64 油状物質 実施例 8

(s, 2H), 2.85(s, 6H), 2,13(s， 6H) , 1.2-1.9(m, 10H)， に準拠

1.43(s, 6H), 1.28(s, 6H)

実施例 72 470 (Free体) 6.79(br, 1H) , 6.48(s, 1H) , 3.44(br, 1H)， 36 146-149 実施例 11

2.88(s, 2H), 2.60(t, 2H, J=6.8Hz), 2.12(s, 6H) , 1.43 (HCl塩） (HCI塩) に準拠

(s, 6H), 1.27(s, 6H), 1.27-1.69 (m, 10H)， 1.17(s, 9H) to 実施例 73 471 (Free体） 7.25(br-s, 4H) , 6.78(s, 1H) , 6.48(s, 1H), 10 191-193 実施例 11

3.73(s, 2H) , 2.88(s, 2H) , 2.58(t, .2H, J=7.0Hz) , 2.12 (HCl塩） (HC1塩） に準拠

(s, 6H), 1.42(s, 6H), 1.27(s, 6H) , 1.27-1.64 (m, 10H)

実施例 74 472 (Free体) 7.28(br, 5H) , 6.79(br, 1H)， 6.48(s, 1H), 79 アモルファス 実施例 11

3.50(s, 2H), 2.87(s, 2H) , 2.38(t, 2H, J=6.2Hz), 2.19 (HCl塩） に準拠

(s, 3H), 2.12(s, 6H), 1.41 (s, 6H) , 1.27 (s, 6H) ,

1.27-1.65 (tn-lOH)

表 1 (つづき） 化合物 'Η NMRデータ 収 率 融 点

合成法 番 号 (CDC1₃) δ (ppm) (%) CO

実施例 75 473 7.27(d, 2H, J=8.8Hz), 7.17(d, 2H, J=8.8Hz), 6.78 28 油状物質 実施例 11

(br, 1H), 6.48(s, 1H) , 4.41 (s, 2H) , 4.10(t, 2H,. J= に準拠 6.6Hz), 2.88(s, 2H) , 2.83(s, 3H) , 2.13(s, 6H) , 1.41

(s, 6H), 1.28(s, 6H), 1.27-1.72(m, 10H)

実施例 76 474 (Free休) 6.86(br, 1H) , 6.48(s, 1H) , 2.88(s, 2H) , 26 177-180 実施例 5

2.32-2.56 (m, 6H)， 2.12(s, 6H) , 1.43(s, 6H) , 1.27(s, (HC1塩） (HC1塩) に準拠 6H), 1.27-1.65 , 16H)

実施例 77 475 (Free体） 6.80(br, 1H), 6.48(s, 1H) , 2.88(s, 2H) , 28 175-178 実施例 5

2.47(br, 10H), 2.28(s, 3H) , 2.13(s, 6H) , 1.43(s, (HC1塩) (HCI塩) に準拠 6H), 1.27(s, 6H), 1.27-1.60(m， 10H)

実施例 78 476 7.28(br, 5H), 6.88(br, 1H), 6.49(s, 1H) , 3.47(s, 22 100-101 実施例 5

2H), 2.89(s, 2H), 2.27-2. 9 (m, 10H), 2.13(s, 6H) , に準拠 1.42(s, 6H), 1.28(s， 6H) , 1.28-1.69 (m, 6H)

£66df/I3d OMs6z

(^zH =f 'HS

¾s ' - ^jq 8'0 <(露 'ω)38·Ι- *ΐ * (H9 ^) l'Z ' (H2 («0

99-S9 '(H2 '^s)68*2 'OH 's)6 9 '(HI 's-Jq)Si 9 Z2

(zHA=f 'HS 'i-Jq)88'0 '( '" S'I

職： ί -ΓΙ ' (H9 's)sri ' (H2 '^ω)8· S'l ' (H9 '^ε)9Γ2 ' (HZ

9 \ m 68 '" 3·Ζ-Γ2 '(HS '^s)06'8 '(HI 's)IS'9 ' (HI 's--iq) 9 '9 08^

(zHS"L=f 'HS '1)68*0 '(Η92 '^ω)9·Ι_2'ΐ

C3

'(Η2 '« ε8·ΐ '(HS '5)9Γ2 ' (HS ^)ΖΖ'Ζ ' (Η2 '^)IQ'Z

聽 : '

Ή2

LB T8 (P-^Jq) 6'9 ' (HI '^s"-ⁱq)92^,L ' (^zHS'8=r Ή2 'P-^Jq)98*L 8

(HOT ^,lu)9g'I-9Z'T '(H9 's)92'I ( (H9 ^<S)2KT

'(H9 ^,s ' (HOT ^,ω)9Γ2_22·2 ' (H2 's)L8'2 ' (H3

SS 's)6 S 'OH 's)8 9 'ΟΠ 'Jq)9i 9 ' (HS '^)82'λ Ι

(a) (%) (uidd) β ( OOD) ■ 暴

賴 ま ¾i 一 ^画 Η.

OM// £6卜 loledf!Dd

実施例 8 7 N - ( 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チルー 2 , 3 ージヒ ドロべンゾフラノ一 7——ィ ル）—一 4 —— ( 4——ク ロ口

Ν— （ 2 , 2 , 4 , 6 —テ トラメ チルジヒ ドロ一 1 一ベン ゾフラ ン一 7 —ィル） 一 4 —ヒ ドロキシベンゾィ ルア ミ ド 6 2 mgをァセ トニ ト リル 2 mlに溶解させ、 そこに 4 一ク ロ口べ ンジルク ロ リ ド 3 8 mgおよび炭酸力 リ ウム 4 1 mgを加え、 混 合物を 1 0時間還流下反応させた。

反応後炭酸カ リ ウムを除去し、 溶媒を濃縮後、 分取用薄層 ク ロマ トグラフ （へキサン ： 酔酸ェチル = 4 ： 6 ) により精 製し、 標記化合物 7 2 mgを得た。

物性値

'Η 画（CDC1₃) ff (ppm) ：

7.89(br, 2H), 7.37(s, 4H) , 7.25(br, 1H), 7.01(br-d, J = 8.7H_{Z J} 2H) , 6.56(s, 1H) , 2.92(s, 2H) , 2.21 (s, 3H) _; 2.16(s, 3H) , 1.44(s, 6H)

tnp. 148-150'C 実施例 8 8 N - ( 2 , 2 , 4 , 6 —テ トラメ チルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィ ノレ ） 一 3 — （ 4 —デシル ォキ シフエニル） 一 3 —ォキソプロ ノ、'ンア ミ ド （ 4 7 9 ) の 合成

ジィ ソプロ ビルァ ミ ン 3 0 4 μ Lの乾燥テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 5 ml溶液に 1 . 6 M n —ブチルリ チウムへキサン溶液 1. 3 6 mlを一 7 8 'Cで少しずつ添加し、 その温度で 3 0分 間攬拌した。 続いて 4 一デシルォキシァセ ト フエノ ン 5 0 0 mgの乾燥テ トラヒ ドロフラ ン 5 ml溶液を O 'C下で加え、 その 温度で 1 5分間、 室'温で 1時間攪拌した。

別に 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チルー 7 —ア ミ ノ ジヒ ドロ ― 1 —ベンブフラ ン 4 1 2 mgより参考例に従って得られた、 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフ ラ ン一 7 —ィ ルイ ソ シアナ一トの乾燥テ ト ラ ヒ ドロフラ ン 5 ml溶液に、 先の溶液を室温下で加えた。

混合物を 1 5時間反応させた。 反応混合物に硫酸水素力 リ ゥム水溶液を加え、 酢酸ェチルにより抽出した。

有機溶媒濃縮後、 シリ カゲルカ ラムク ロマ トグラ フ ィ ー (へキサン ： 酔酸ヱチル = 6 ： 4 ) により精製し、 さ らにへ キサンより再結晶を行なう ことで、 標記化合物 4 4 O mgを得 た。

物性値

'Η NMR(CDCls) 6 (ppm) ：

8.31(br, 1H), 8.02(d, J = 8.9Hz, 2H) , 6.95(d, J = 8.9Hz, 2H) , 6.50(s, 1H), 4.09(s， 2H) , 4.03(t, J = 6.6H_Z) 2H) , 2.89(s, 2H), 2.13(s, 3H) , 2.11(s, 3H) , 1.81(tt, J = 6.6 Hz, J = 6.9Hz, 2H)₅ 1.28-1.55(m, 14H), 0.88(t, J=6.6Hz, 3H)

mp, 118.5- 119'C

実施例 8 9 N— ( 5 — ドデカ ンアミ ド一 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィ ル） — 2 , 2 —ジメ チルドデカ ンア ミ ド （ 5 3 5 ) の合成

N— ( 5 —ア ミノ ー 2 , 2 , 4 , 6 —テ ト ラメ チルー 2 , 3 —ジヒ ドロべンゾフラ ン一 7 —ィル） 一 2 , 2 —ジメ チル ドデカ ンア ミ ド （ 4 8 6 ) 4 2 mgを、 ジク ロ ロメ タ ン 2. 0 mlに溶かし、 ト リ ェチルァ ミ ン 1 3 mgを加えた。 さらに、 n — ドデカノ イルク ロ リ ド 2 2 mgを加え、 室温で 5時間攪拌下 反応させた。 反応液を、 水 2 0 mlにあけ、 酢酸ヱチル （ 1 0 mi x 3回） で抽出した。 有機層を、 水、 飽和食塩水の順で洗 い、 無水硫酸マグネシウムで脱水後、 溶媒を留去した。 得ら れた結晶をシリ カゲルカ ラムク ロマ トグラ フ ィ ーで精製し、 標記目的物を 4 O mg得た。 収率 6 7 . 6 %

Ή N R(CDC1₃) 6 (ppm) ：

6.86(br-s, 1H) , 6.70(br-s, 1Η) , 2.92(s, 2H)， 2.39(t, 2H, J = 7.9Hz) , 2.02(s, 3H) , 2.00(s, 3H) , 1.56(br- 1, 4H, J = 6Hz) , 1.1- 1.5(m, 32H) , 0.88(t, 6H, J = 7.6Hz)

実施例 9 0 A C A T酵素胆害活性の測定 （ゥサギ小腸粘 膜ミクロゾームの A C A T酵素阻害活性の測定）

家兎小腸粘膜ミクロゾームの調製および A C A T酵素活性 の測定は S a 1 o n e と F i e 1 d の方法 〔参考文献 ； Bioc hemica et Biophysica, 712卷、 557頁（1982)〕 を若干改良 して行つ /し

3 0 m E D T A、 5 0 mM K C I 、 0. 1 Mショ糖を舍 む 4 0 mMリ ン酸緩衝液、 PH 7 . 4 (緩衝液 A ) を用いて家兎 小腸粘膜をホモジナイ ズし、 1 0 , 0 0 0 X g、 4 てで 3 0 分間遠心して上清を得た。 上清をさらに 1 0 5 , 0 0 0 X g■ 4 てで 1時間遠心して沈殺を得た。 沈澱を緩衝液 Aに再懸濁 してミク ロゾーム画分とした。

4 3 / M牛血清アルブミ ン、 0. 5 mg/ml ミ ク ロゾーム画 分を舍む緩衝液 Aに各濃度の検体化合物のジメ チルスルホキ シ ド溶液を 1 % v / vで加え、 3 7 てで 5分間加温した。

ついで 〔 1 — ¹⁴ C〕 ォ レオイ ル C o A ( 3. 7 kB) を含む. 4 3 / Mォ レオイ ル C o Aを加え、 3 7 てで 1 0分間加温し た後、 1 0 mg/mlコ レステリルォ レエイ トを舍むク 口口ホル ム Zメタノール （ 2ノ 1 ) を添加して反応を停止した。

0. 1 1 l kBの 〔 ³H〕 コ レステリ ルォレエイ 卜 と 1 N塩 酸を加えて攆拌後、 クロ口ホルム層に抽出されるコ レステリ ルォレエイ トを薄層クロマ トグラフィーを用いて分離しその 放射活性を測定して A CA T活性とした。 結果を表 2に示す _e

被 験 化 合 物 A C A T阻害活性 I C ₅。 （ M ) 実施例 2記載の化合物 8.3X10-⁷

実施例 3記載の化合物 3.4X10- 7

実施例 4記載の化合物 2.4X10- 8

実施例 5記載の化合物 4.2X10-⁸

実施例 6記載の化合物

実施例 8記載の化合物 2.0X10- ⁸

実施例 10記載の化合物 2.3X10- 7

実施例 13記載の化合物 4.0X10-⁷

実施例 CO

18記載の化合物 5.0 X XX X10- 7

実施例 23記載の化合物 2.2Χ 10- 7

実施例 27記載の化合物 3.0X10"⁸

実施例 28記載の化合物 9.0X10- ⁸

実施例 33記載の化合物 1.1 X10- ⁷

実施例 34記載の化合物 8.9X10-⁷

実施例 35記載の化合物 5.0X10-⁷

実施例 36記載の化合物 2.4X 10-⁷

実施例 37記載の化合物 3.4X10- ⁷

実施例 38記載の化合物

実施例 39記載の化合物 7.2X10-⁸

実施例 40記載の化合物 3.3X10- ⁸

実施例 41記載の化合物 2.1 X10"⁷

実施例 42記載の化合物 2 (続き） 被 験 化 合 物 A C A T阻害活性 I C ₅ （M ) 実施例 43記載の化合物 8.1 X10"⁸

実施例 44記載の化合物 6.6X10-⁸

実施例 45記載の化合物 2.8X10"⁸

実施例 46記載の化合物 3.4X10- ⁸

実施例 47記載の化合物 1.9X10-⁷

実施例 48記載の化合物 5.7X10 -⁸

実施例 49記載の化合物 5.9X10"⁸

実施例 50記載の化合物 4.5X10"⁸

実施例 51記載の化合物 8.2X10- ⁸

実施例 52記載の化合物 4.2X10 -⁸

実施例 53記載の化合物 4.0X10—⁷

実施例 54記載の化合物 1.0X10- ⁷

実施例 55記載の化合物

実施例 56記載の化合物 3.3X10-⁷

実施例 57記載の化合物 2.6X10"⁷

実施例 58記載の化合物 1.7X10— ⁷

実施例 59記載の化合物 3.3X10- 7

実施例 60記載の化合物 8.6X10-⁸

実施例 61記載の化合物 1.5X10- 7 1 実施例 62記載の化合物 6.4X10- ⁸

実施例 63記載の化合物 2.2X10-⁷

実施例 64記載の化合物 9.1 X10"⁷ 2_ (続き） 被 験 化 合 物 A C A T阻害活性 I C ₅。 （ M ) 実施例 65記載の化合物 8.6X10- 8 実施例 66記載の化合物 4.6X 10— 7 実施例 67記載の化合物 7 実施例 68記載の化合物 7.6X 10" 8 実施例 69記載の化合物 8 実施例 70記載の化合物 1.1 X 10- 7 実施例 71記載の化合物

実施例 73記載の化合物 (HC1塩） 3.4

実施例 74記載の化合物 (HC1塩） 3.卜3O C

X

実施例 75記載の化合物

実施例 78記載の化合物 3.3

実施例 79記載の化合物 3.5

実施例 80記載の化合物 4.0

実施例 81記載の化合物 2.6

実施例 82記載の化合物

実施例 83記載の化合物 7.2X10" 8 実施例 84記載の化合物 2.9Χ 10" 7 実施例 88記載の化合物 1.1 xio- 7 特開昭 63 - 253060号公 1.4 10" 7

報の実施例 9の化合物 なお、 被験化合物の L D ₅。はいずれも 2 g以上ノ kg (マウ ス） であった。 実施例 9 1 血清コ レステロール変化率の測定

体重 2 0 0 gの雄性ゥイ スター系ラ ッ トを正常な餌 （ C E 一 2、 日本ク レア社製） を自由に摂取させ 7 日間予備飼育し た。

その後、 コ レステロールおよび脂肪を富化した餌 （ 2 %コ レステロール、 1 %コール酸、 2 0 %カゼイ ン、 4 5 %ダラ 二ユウ糖、 1 2 %ココナ ッ ツ油、 4 %K Cフ ロ ッ ク、 1 %混 合ビタ ミ ン、 7 %混合ミ ネラル及び 8 %乾燥魚粉末、 日本ク レア社製） を自由に摂取させて 3 日間飼育した。 このコ レス テロール負荷期間中体重 kgあたり 0. 1〜 1 0 mgの経口投与 量で本発明の被験化合物を上記の試験動物に 1 日 1回、 3 日 間投与した。 対象動物には賦形剤のみを投与した。

最後の投与の 8時間後に試験動物を絶食させ、 絶食 1 6時 間後にそれらの試験動物を屠殺した。 血清コ レステロール値 を各動物について測定した。

結果を対照と比較して血清コ レステロール変化率 （％) と して表 3に示す。

血清コ レステロール変化率 （％)

= { (A - B ) /B } X 1 0 0

(式中、 A ： 被験化合物投与群血清総コ レステロール量、 B ： 対照群血清総コ レステロール量） 被 験 化 合 物 経口投与量 血清コ レステ ロール変化率 ( mg/kg ) { % )

実施例 5記載の化合物 1 -61

実施例 8記載の化合物 1 -71

実施例 20記載の化合物 10 -46

実施例 29記載の化合物 1 -23

実施例 36記載の化合物 10 -52

実施例 42記載の化合物 1 -44

実施例 45記載の化合物 1 -58

実施例 49記載の化合物 1 一 50

実施例 50記載の化合物 10 -54

実施例 53記載の化合物 10 -50

実施例 58記載の化合物 10 -27

実施例 59記載の化合物 -43

実施例 61記載の化合物 -64

実施例 62記載の化合物 -18

実施例 68記載の化合物 -75

実施例 71記載の化合物 -49

実施例 78記載の化合物 10 -43

実施例 94記載の化合物 3 -55 実施例 9 2 錠剤の製造

実施例 5 の化合物を 3 0 mg舍有する錠剤を下記処方により 製造した。 実施例 5 の化合物 3 0 mg

ラク トース 8 7 mg

デンプン 3 0 mg

ステア リ ン酸マグネシウム 3 mg 産業上の利用可能性

本発明によれば、 ベンゾォキサゾ一ル化合物および 2 , 3 —ジヒ ドベンゾフラン化合物を舍有する A C A T阻害剤、 な らびに高脂血症および動脈硬化症を処置するための医薬組成 が提供される。 さらに、 それらの医薬組成物として、 特に有 効に用いることの新規べンゾォキサゾールおよび 2 , 3 —ジ ヒ ドロベンゾフラン化合物が提供される。

Claims

1 . ァシルーコェ ンザィ ム A ： コ レステロールァシル ト ラ ンスフユラーゼの作用を阻害するのに有効量の下記式 （ I ) で示されるベンゾォキサ縮合環化合物またはその薬学的に許 容される塩を舍んでなる医薬組成物 ：

請 の

上式中、

P , Q R , Sのいずれか 1 つは、 式 N H C 0-6N -irR！

R z で示される基であり、 そしてこれらの残りの 3つは独立して - R 3 で示される基であって、 これらの基中、

は、 （ i ) ^置換または 1位以外で置換されたシク 口 アルキルも し く はシク ロアルケニル基であり、 そしてこれら の基が置換される場合の置換基は C ,— ₁₄のアルキル、 アルコ キシ、 ァシルァ ミ ノ、 モノ アルキルァ ミ ノ 、 アルキルォキシ カルボニル、 ァシルもし く はァシルォキ シ基、 または C _z— _{z 6} のジアルキルアミ ノ基であり ；

R 9

( ϋ ) 式一 C— R Hで示される基であって、 式中、

I

R i o

R ₉ および R ,。は、 独立して水素原子もし く は低級アルキ ル基であるか、 または R ₉ と R！。は一緒になつて C ₃ - ₇ の炭 素環を形成する形であり ； R Hは置換もしく は無置換の C卜 _{1 9} のァノレキル、 C ₂ , ₉のァルケニル、 C ₆ - ,。のァ リール、 C ₇ のァリールアルキル、 C , ！ ₉のァシルまたは C ₄ - , ₉の芳香族 環を含むァシル基であり、 そしてこれらの基が置換される場 合の置換基はハロゲン原子、 ァミノ、 ニ ト ロ、 シァノ、 カル ボキシルも し く はヒ ドロキシル基、 または C i - , ₆のアルキル、 アルコキシ、 ァシルァ ミノ、 モノ アルキルァ ミ ノ、 アルキル ォキシカルボニル、 ァシルもしく はァ シルォキシ基、 または C ₂- _{2 6}のジアルキルア ミノ基であり ； または式

- A - X - B

で示される基であって、 式中、 Aは C卜 _{1 2}のアルキレン鎮で

R 1 2

I

あり ； Xは酸素原子、 硫黄原子、 基— N— (式中、 R _{1 2}は水 素原子、 低級アルキルもしく はァシル基であるか、 または B と共に環状アミ ンを形成してもよいが、 環状アミ ンを形成す る際には環の構成員として酸素原子 硫黄原子、 窒素原子ま たは低級アルキルもし く はァリールアルキル基で置換された 窒素原子を含んでよい） であり ； そして Bば置換もしく は無 置換のアルキル、 ァ リールもし く はァ リールアルキル基であ り、 これらの基が置換された場合の置換基はハロゲン原子、 ァ ミノ、 ニ ト ロ、 シァノ、 カルボキシルも し く はヒ ドロキシ ル基、 または C卜！ ₂のアルキル、 アルコキ シ、 モノ アルキル ァ ミ ノ、 ァシルァ ミ ノ、 アルキルォキシカルボニル、 ァシル も し く はァシルォキシ基、 または C _{2 z}。のジアルキルァ ミ ノ 基であるか ； あるいは

( ϋι' ) 置換も し く は無置換のァ リ ール基または式

(こ こで、 P _b , Q _b , R b および S _b の 1

つは結合を表し、 そして残りの 3 つは、 独立して一 R ₃ であ る） で示される基であって、 ァ リール基が置換されている場 合には置換基が、 0 , mも し く は p位に存在し、 そしてハロ ゲン原子、 ァ ミノ、 ニ ト ロ、 シァノ、 カルボキシルもし く は ヒ ドロキシル基、 または C ,— , ₆のアルキル、 アルコキシ、 モ ノ アルキルア ミノ、 ァシルァ ミ ノ、 アルキルォキシカルボ二 ル、 ァシルもし く はァシルォキシ基、 または C ₂— _{2 6}のジアル キルア ミ ノ基であり ； そしてこれらのアルキル部分は一 0—：

0 0 0 R , 3

II II II I

- S - , - C - , - 0 - C - , - C - 0 - , 一 N — (式中、

R _{1 3}は水素原子、 低級アルキル、 ァシルもし く はァ リ ールァ ルキル基である） 、 ァ リ ーレンも し く はァ リーレンォキ シで 中断されているか、 または 1 〜 3個の炭素上の水素がァ リ ー ルも し く はァ リ ールォキシ基またはハロゲン原子もし く はシ ァノ基で置換されていてもよ く 、 さ らに置換基と してのァ リ ール部分がハロゲン原子、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ 、 カルボ キシルも し く はヒ ドロキシル基、 または低級アルキル、 アル コキシ、 モノ アノレキルァ ミ ノ 、 ジアルキルァ ミ ノ 、 ァ シルァ ミ ノ、 アルキルォキシカルボニル、 ァシルも し く はァシルォ キシ基で置換されていてもよい、

からなる群より選ばれる基であり ；

R z は水素原子または C卜 ₈ のアルキル基であり ；

R ₃ は、 独立して水素原子、 ハロゲン原子、 ァミノ、 ニ ト 口、 シァノ、 カルボキシルもし く はヒ ドロキシル基、 または C , - _{2 0}のアルキル、 ァノレコキシ、 ァシルァ ミノ、 モノ アルキ ルァ ミノ、 ァノレキルォキシ力ゾレボニル、 ァシル、 ァシルォヰ シ、 または C _{2 2 6}のジアルキルア ミノ基であり ； そしてこれ

0 0

II II

らのアルキル部分は一 0—， 一 S—， 一 C一， 一 0— C一，

0 R 1 3

一 C— 0—， - N - (式中、 R _{1 3}は水素原子、 低級アルキル、 ァシルもし く はァリールアルキル基である） 、 ァ リーレンも し く はァリーレンォキシで中断されているか、 または 1〜3 侗の炭素上の水素がァリールもしく はァリ一ルォキシ基また はハ口ゲン原子もしく はシァノ基で置換されていてもよ く、 さらに置換基としてのァリール部分がハロゲン原子、 ァ ミノ、 ニ ト ロ、 シァノ、 カルボキシルもし く はヒ ドロキシル基、 ま たは C ί - ₂ 0のアルキル、 アルコキシ、 モノ アルキルァ ミ ノ、 ァシルァ ミノ、 アルキルォキシカルボニル、 シルもしく は ァシルォキシ基または C ₂ - _{Ζ 6}のジアルキルァ ミノ、 で置換さ れていてもよ く ；

Ζは、 0原子とその 0原子が結合するベンゼン環の炭素原 子、 およびそれに隣接する炭素原子と一緒になつて 5員環を 形成する式 R 4 または で示される

連結基であって、 これらの式中

R 4 は、 水素原子、 または C i - ₂。のアルキル、 アルケニル もしく はアルキニル基、 または置換もしく は無置換のァ リ一 ル基であり、 そしてァリール基が置換されている場合の置換 はハロゲン原子、 ァ ミ ノ 、 ニ ト ロ、 シァノ 、 カノレポキ シルも し く はヒ ドロキ シル基、 または C卜 _z。のアルキル、 アルコ キ シ、 モノ アルキルァ ミ ノ 、 ァ シルァ ミ ノ 、 アルキルォキ シ力 ルポニル、 ァ シルもしく はァ シルォキ シ基、 または C ₂ - _{Z 6}の ジアルキルァ ミ ノ であり ；

R₅ , Re , R 7 および R₈ は、 独立して水素原子もし く は — ₂₀のアルキル基であるか、 または R₅ と R₆ または R₇ と R₈ は、 それらが結合する炭素原子と一緒になつて C₅-₇ の炭素環を形成する基であり ； そして

nは、 0または 1である。

2. が、 式— N H C O-fN R , である請求の範囲第 1

R₂

項記載の医薬組成物。

3. 疾病が高脂血症または動脈硬化症である請求の範囲第 1項記載の医薬組成物。

4. 下記式 （ I _a ) で示されるベンゾォキサ縮合環化合物 またはその薬学的に許容される塩 ：

上式中、 P a , Q a および R a は、 独立して、 水素原子、 ハ ロゲン原子、 ァ ミノ、 ニ ト ロ、 シァノ、 カルボキシルもし く はヒ ドロキシル基、 または C ί ₂。のアルキル、 アルコキシ、 ァシルァ ミノ、 モノアルキルァ ミ ノ、 アルキルォキシカルボ 二ル、 ァシル ァシルォキシ、 または C ₂ - _{2 6}のジアルキルァ ミノ基であり そしてこれらのアルキル部分は一 0—，

0 0 0 R , ₃

II II II i 一 S — , — C , 一 0— C一， 一 C— 0—， - N - (式中、

R _{1 3}は水素原子、 低級アルキル、 ァシルもし く はァ リールァ ルキル基である） 、 ァ リ 一レンもし く はァ リーレンォキシで 中断されているか、 または 1 〜 3個の炭素上の水素がァリ一 ルもし く はァリールォキシ基またはハロゲン原子もし く はシ ァノ基で置換されていてもよく、 さらに置換基としてのァリ ール部分がハロゲン原子、 ァ ミノ、 ニ ト ロ、 シァノ、 カルボ キシルもし く はヒ ドロキシル基、 または Cい _z。のアルキル、 アルコキシ、 モノ アルキルァ ミノ 、 ァシルァ ミノ、 アルキル ォキシカルボニル、 ァシルもし く はァシルォキシ基または

C _{2 2 6}のジアルキルァ ミノ、 で置換されていてもよい ； そし て

R , , R ₂ , Zおよび nが、 それぞれ前記と同じ意味を有 する。

5. nが 1 である請求の範囲第 4項記載の化合物またはそ の薬学的に許容される塩。

6. R ₂ が水素原子である請求の範囲第 5項記載の化合物 または薬学的に許容される塩。

7. nが 0である請求の範囲第 4項記載の化合物またはそ の薬学的に許容される塩。

8 . Zが式 Z ^ - _{R 4} (式中、 R ₄ は前記の意味を有 する） で示される請求の範囲第 7項記載の化合物またはその 薬学的に許容される塩。

び R ₈ は前記の意味を有する） で示される請求の範囲第 7項 記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。

1 0 . R _A が、 水素原子以外の基を表す請求項 8記載の化 合物またはその薬学的に許容される塩。

1 1. R a が、 水素原子以外の基を表す請求項 9記載の化 合物またはその薬学的に許容される塩。

1 2 . R ₅ , R 6 , R 7 および R ₈ 力 独立して水素原子 またはメ チル基である請求項 1 1 記載の化合物またはその薬 学的に許容される塩。

R 9

！

1 3 . R . 力く、 式一 C一 R H (式中、 R ₉ , R _{1 0}および R ,，

10 は前記の意味を有する） で示される請求の範囲第 1 0項記載 の化合物またはその薬学的に許容される塩。

I

1 4 . R I が、 式— C一 R H (式中、 R ₉ , R _{1 0}および R ,

1 0

は前記の意味を有する） で示される請求項 1 1記載の化合物 またはその薬学的に許容される塩。

1 5 . 下記式 （ Π )

(上式中、 mは 0〜 3の整数であり ； そして nが 2または 3 の場合には各 R ₃ は独立して前記の意味を有し、 そして Zは 前記の意味を有する） で示されるイ ソシアナ一トと、 下記式

( I )

(上式中、 および R 2 は前記の意味を有する） で示され るア ミ ン類を反応させ、 必要により造塩反応させることを特 徴とする前記式 （ I ) の nが 1 を表す化合物およびその薬学 的に許容される塩の製造方法。

(上式中、 m, R₃ および Zは前記の意味を有する） で示さ れるァ ミ ンと、 下記式 （V)

0 = C = N - R , (V)

(上式中、 R, は前記の意味を有する） で示されるイ ソシァ ナー トを反応させ、 必要により造塩反応させることを特徴と する前記式 （ I ) の nが 1を表す化合物およびその薬学的に 許容される塩の製造方法。

1 7. 式 （IV) のアミ ンと下記式 （VI)

R , C 00 H ( VI )

(上式中、 R, は前記の意味を有する） で示されるカルボン 酸またはその反応性誘導体を反応させ、 必要により造塩反応 させることを特徴とする前記式 （ I ) の nが 0を表す化合物 および薬学的に許容される塩の製造方法。