WO1991015205A1 - Preparation buccale solide contenant un compose de catechol - Google Patents

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WO1991015205A1
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Mitsumasa Shino
Sachiyuki Hamano
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Eisai Co., Ltd.
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    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones

Definitions

  • the present invention relates to a solid oral preparation containing a catechol compound or a pharmacologically acceptable salt thereof, and more particularly to the above-mentioned preparation for the purpose of improving absorbability.
  • a catechol compound and a pharmacologically acceptable salt thereof (hereinafter, referred to as a compound of the present invention) in the present invention are a catechol group represented by the following formula (IV) or a formula (V) in the molecule. Refers to a compound having a catechol ring.
  • Examples of such a catechol compound include a pyrrolidine derivative represented by the following general formula (I), or a compound represented by the following formulas (n) and (m).
  • X represents a hydrogen atom, a halogen atom or a lower alkyl group.
  • Y is a formula-(CH 2 ) n- (where n means 0 or an integer of 1 to 2)
  • R represents a substituted or unsubstituted phenyl group, a substituted or unsubstituted naphthyl group or a heteroaryl group.
  • the compound of the present invention has a dopamine action and is expected to be used as a hypotensive agent having an action of increasing renal blood flow for pharmaceutical use. Further, the invention of a substance and a drug for the compound represented by the general formula (I) in the present invention has already been applied for a patent as Japanese Patent Application Laid-Open No. 1-254349.
  • the compound of the present invention is extremely poorly translocated to the circulating blood when administered orally.
  • the piracy is only 4-5%.
  • the compound has a catechol group or a catechol ring in the structural formula, so that it can be easily conjugated and metabolized, and the first-pass effect at the absorption ⁇ -position is likely to occur. It is presumed that it is susceptible to oxidative degradation in the intestinal tract, which is the site of absorption, but it is not clear. .
  • the present inventors have conducted various studies for the purpose of improving the bioavailability of the compound of the present invention. As a result, it was found that the object of the present invention was surprisingly achieved by adding at least one compound selected from the group consisting of organic acids and salts thereof, and the present invention was completed. Was.
  • the present invention provides an oral solid preparation containing a power-equipped compound, characterized in that at least one or more selected from organic acids and salts thereof are blended.
  • the compound in the present invention is a catechol compound, specifically a compound having a catechol group represented by the following formula (IV) or a catechol ring represented by the following formula (V) in the molecule.
  • Examples of such a catechol compound include a pyrrolidine derivative represented by the general formula (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof.
  • the substituted or unsubstituted phenyl group represented by R specifically refers to a group represented by the following formula (VI).
  • RR 2 and R 3 are the same or different and are a hydrogen atom, a lower alkyl group, a lower alkoxy group, a halogen atom, a hydroxyl group, a trifluoromethyl group, or a formula N (wherein R 4 , R 5 represents the same or different hydrogen atoms or lower alkyl groups).
  • the lower alkyl group represented by X in the definition of the formula (I) and R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5 in the definition of the group represented by the formula (VI) is a group having 1 carbon atom.
  • Up to 6 linear or branched alkyl groups such as methyl, ethyl, ri-propyl, n-butyl, isopropyl, isobutyl, 1-methylpropyl, tert-butyl, n- Pentilile, 1-ethyl) propyl, isoamyl, n-hexyl, etc., and the most preferred examples include a methyl group and an ethyl group.
  • the halogen atom in X in the definition of the formula (I) and RR 2 and R 3 in the definition of the formula (VI) means chlorine, iodine, bromine and fluorine.
  • the lower alkoxy group in the definitions of R 1 , R 2 and R 3 means a lower alkoxy group derived from the above lower alkyl group. Preferred lower alkoxy groups include, for example, Methoxy and ethoxy groups I can give it.
  • the substituted naphthyl group in the definition of R is preferably a lower alkyl group represented by a methyl group, an ethyl group, etc., a lower alkoxy group represented by a methoxy group, an ethoxy group, etc., a halogen atom, Refers to a naphthyl group substituted with a hydroxyl group, a trimethyl group or the like.
  • the heteroaryl group in the definition of R means a substituted or unsubstituted heterocyclic group.
  • a heterocycle may contain one or more nitrogen, oxygen, and sulfur atoms.
  • Specific examples are 1-imidazolyl group, 2-imidazolyl group such as imidazolyl group, 3-pyridyl group, pyridyl group such as 4-pyridyl group, and 1-pyrrolyl group.
  • 3-pyrrolyl group such as pyrrolyl group, pyrazolyl group, indolyl group, indazolyl group, isoquinolyl group, quinolyl group, quinoxalinyl group, pentazolinyl group, imidazopyryl Heteroaryl, oxazolyl, and isoxazolyl groups containing nitrogen atoms, such as a ziryl group, and heteroaryl groups containing oxygen atoms in addition to nitrogen atoms, thiophene, and benzothiophene.
  • Heteroaryl groups containing a sulfur atom which is a group derived from an aryl group, can be cited, but the most preferred heteroaryl groups are a pyridyl group, an imidazolyl group, and a thiophene group. Nil group, Ba And an benzothiophenyl group.
  • heteroaryl groups may be substituted with a lower alkyl group such as a methyl group and an ethyl group, a lower alkoxy group such as a methoxy group and an ethoxy group, a halogen atom, and the like.
  • a preferred compound group in the compound represented by the general formula (I) in the present invention is a case where R is a group represented by the formula (VI). That is, it can be represented by the following general formula ( ⁇ ).
  • X is most preferably a hydrogen atom
  • R 1 , R 2 , and R 3 are each preferably a hydroxyl group, a lower alkoxy group, or a halogen atom.
  • a disubstituted form of a halogen atom and a hydroxyl group can be mentioned.
  • a m-position is substituted with a hydroxyl group and a 0-position is substituted with a halogen atom such as a chlorine atom.
  • a more preferred group of compounds is where R is a heteroaryl group.
  • the compound (in) is referred to by the generic name Junoor Dobum.
  • the pharmacologically acceptable salt is, for example, an inorganic acid salt such as hydrochloride, sulfate, hydrobromide, phosphate, formate, acetate, trifluoracetic acid, etc.
  • Organic salts such as salt, maleate, fumarate, tartrate, methansulfonate, benzenesulfonate and toluenesulfonate can be mentioned.
  • the compound in the present invention may have various isomers. That is, in addition to the cis- and trans-positional isomers, d and ⁇ optically active forms exist. It goes without saying that these isomers belong to the scope of the present invention.
  • a trans isomer is preferable among the stereoisomers.
  • the usual dose is 15 to 200 ing Z doses, but the dose can be reduced by the effect of the present invention.
  • a preferred example of a compound as an antihypertensive agent is a compound represented by the following structural formula (trans-13- (2-chloro-3-hydroxyhydroxy) represented by the formula 10-14- (3, 4 —Dihydroxyphenyl) is a lysine hydrobromide.
  • organic acid used in the present invention examples include ascorbic acid, citric acid, tartaric acid, aspartic acid, and cysteine.
  • the compounding amount of one or more compounds selected from the group consisting of organic acids and salts thereof may be appropriately selected according to the compounding amount of the compound in the present invention, and is not particularly limited, but is usually 5 to 80 in the preparation of the present invention. Should be fine.
  • bioavailability is defined as follows. That is, the one-hour plasma concentration curve of the drug after one dose was calculated for the case of intravenous administration and the case of oral administration at the same dose, and the area under the plasma concentration one-hour curve for intravenous administration ([AUC] IV 1) shows the availability (1) with the ratio (F) of the lower surface curve ( ⁇ AUCJ PO) of the one-hour plasma concentration curve by oral administration with respect to).
  • the ratio of the AUC when added to the AUC when one or more compounds selected from the group consisting of organic acids and salts thereof are not added is referred to as the addition effect ratio.
  • the oral solid preparation of the present invention may be in any form as long as it is a normal oral solid preparation. Powders, granules, tablets, capsules, etc. are appropriately selected and manufactured by the usual method for each. What you need to do ( [Brief description of drawings]
  • FIG. 1 is a graph showing the correlation between and dose.
  • FIG. 2 is a one-hour curve of the concentration of compound (IX) in plasma, and is a graph showing the results for a control sample.
  • FIG. 3 is a one-hour curve of the concentration of the compound (K) in plasma, and is a graph showing the results in the case of adding ascorbic acid.
  • FIG. 4 is a one-hour curve of the concentration of compound (K) in plasma, and is a graph showing the results when citrate was added.
  • Figure 5 is a plasma concentration one hour curve of the compound (K), is a graph showing the results of the tartaric acid added c
  • Figure 6 is a bar graph for comparing for each sample. ⁇ Example ⁇
  • the mixture was made basic and extracted with dichloromethane.
  • the dichloromethane layer was washed with water and saturated saline in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate.
  • the obtained crystals are washed with isopropyl ether, and a-[[(2,3-dimethoxybenzyl) amino] Chill] to give an 3, 4 one di main butoxy benzyl alcohol 6.56 g.
  • Step 8 6 Crow 2,3,4,5 —Tetrahydrid 7,8 —Dimethoxy-1- (4-methoxyphenyl) -1-H-3 Synthesis of benzazepine
  • Example 2-20 g of sodium citrate, 20 g of ascorbic acid and 6 g of D-mannitol were thoroughly mixed in a mortar with 6 g of the compound (K), and the mixture was mixed at 520 g / force. mg was filled into No. 1 gelatin capsule and made into an oral preparation in the same manner.
  • N-Glue-4-1 (3,4-dihydroxyphenyl) pi-lysine / hydrobromide 9 g (compound (X))
  • 20 g of ascorbic acid and 7 g of lactose are mixed well in a mortar, and Was filled into No. 2 gelatin capsules so as to be 360 mg per capsule to obtain an oral preparation of the present invention.
  • Compound (Cor) was intravenously administered to beagle dogs at 1 mgZkg, and the half-life curve of blood concentration was determined. The half-life was triphasic (a-phase, b-phase, and c-phase). Table 1 shows the parameters for drug promotion. table 1
  • MRT indicates the mean retention HU in plasma.
  • the compound (K) and ascorbic acid, citric acid or tartaric acid are weighed, crushed and mixed well in a mortar, mixed, and collected again as a mixture. No. 00), the gap was further filled with lactose to prepare a capsule, which was used as a sample. Separately, the compound () was made into lactose five-fold and filled similarly with forceps to prepare a control sample.
  • the dose of compound (IX) was adjusted to be 3 mgZkg in all cases, ascorbic acid was adjusted to 3 levels of 3 mgZkg, 9 mgkg and 15 mg / kg, and citric acid and tartaric acid were adjusted to 3 levels. Adjust to 15mgZkg each 1 level /
  • Compound (K) capsules were orally administered together with water to 4 beagle dogs (4 animals, average body weight 9.53 kg) that had been fasted overnight (14 hr), and the experiment was performed by a crossover single dose method under fasting. Blood was collected using a heparin-treated syringe, and 3 / ⁇ of whole blood was collected from the forelimb vein. Immediately cool with ice water, centrifuge (at 1200 rpm, 3 min, 4), collect the plasma, add citrate buffer (PH3.5, 50i), adjust to pii 5.0, and adjust to 20 °. Stored frozen in C. Blood collection points were taken before and at 10, 20, 30, 45 minutes and 1, 1.5, 2, 3, 4, 5, and 6 hours after administration.
  • the HPLC pump used was Toyo Soda CCPD, and citrate buffer (PH3.5)-methanol 80: 1 ( ⁇ was flowed at a flow rate of 1.5 m £ Xmin.
  • the sample was injected using a Waters SP 710B Au
  • the sample was injected at approximately 50 min intervals using a sampler.
  • the analytical column was a reversed-phase Nucleosi 1
  • the detector was an ECD-100 electrochemical detector manufactured by Ecom, and the applied voltage was measured at ⁇ 650 mV (to the SEC electrode).
  • the citric acid buffer solution (pH 3.5) contains 26.25 g of citric acid, 16.58 g of sodium acetic anhydride, 12.25 g of sodium hydroxide, and ethylenediaminetetraacetic acid. • It was prepared by dissolving 0.8375 g of sodium phosphate, 93.8 of peracetic acid, and 35.2n of 60% perchloric acid in 2500 of distilled water.
  • FIGS. Fig. 2 shows the control sample
  • Fig. 3 shows the case of administration of 15 mgZkg of ascorbic acid in the sample
  • Fig. 4 shows the case of administration of 15 mgZkg of citric acid in the sample
  • Fig. 5 shows 15 mg of tartaric acid in the sample.
  • the plasma concentration hour curve for each case of administration is shown.
  • FIG. 6 shows the c results of calculating the AUC at 0 to 6 hours for each of these curves.
  • Figure 6 is a bar graph for comparing the AUC of each sample.
  • n number of beagle dogs
  • Tmax time to reach maximum plasma concentration
  • AUC Area under the plasma concentration transition curve Table 3 shows the following. In other words, the addition of ascorbic acid, citric acid, and tartaric acid significantly improved the maximum plasma concentration (Cmax) and the area under the plasma concentration transition curve (AUC). It showed the best 7-fold increase in AUC (compound (IX) 3 mg / kg, ascorbic acid 15 mgZkg). The addition of citric acid or tartaric acid also increased the AUC by 3.3 times and 2.7 times, respectively.
  • a compound without amino acid as a control was prepared by dispersing lactose (5 times) of compound (K) into capsules so that compound (IX) might be 3 nigZkg.
  • the plasma to which (IX) and IS were added was processed to prepare an addition recovery calibration curve, which was quantified by the peak height ratio of the compound (K) to IS.
  • the detection limit of this method was 0.05 ng / m2 plasma.
  • the HPLC pump used was Toyo Soda's CCPD, and an aqueous solution containing 0.1% perchloric acid and 0.01% ethylenediamine tetraacetic acid / ninatrimone 80: 9 (V / V) was 1.35m. It flowed at a flow rate of £ Zmin. Sample injection was performed at approximately 50 min intervals using a Waters WISP710B photosampler.
  • the analytical ram used was Toyo Soda's reversed-phase 0DS-120T (4.6 x 250 mm) with one prefilter.
  • the detector was an ECD-100 electrochemical detector manufactured by Yecom, and the applied voltage was measured at +650 mV (to the SEC electrode).
  • n number of beagle dogs
  • Tmax Maximum time to reach plasma concentration
  • a formulation without ascorbic acid was prepared by preparing lactose 7 times powder (compound (H) 70 mg + lactose 420 mg) and similarly using a No. 2 gelatin capsule to make the compound ( ⁇ ) 3 mg / kg. It was prepared by filling. ⁇ Method>
  • Tmax time to reach maximum plasma concentration
  • AUC Area under the plasma concentration transition curve

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Description

明 細 書
カテコール化合物を含有する経口用固形製剤
〔産業上の利用分野〕
本発明はカテコール化合物又はその薬理学的に許容される塩を含 有する経口用固形製剤に関し、 さ らに詳しく は吸収性の向上を目的 とした同上製剤に関する。
〔従来の技術〕
本発明におけるカテコール化合物およびその薬理学的に許容され る塩 （以下、 本発明における化合物と呼ぶ） とは、 分子中に下記式 ( IV ) で示されるカテコール基、 あるいは下記式 （V ) で示される カテコ一ル環を有する化合物を言う。
Figure imgf000003_0001
(ただし、 式中の 2つの 0Ηはオ ル ト位である。 ）
このようなカテコール化合物と しては、 例えば、 下記一般式 （ I ) で表されるピロ リ ジン誘導体、 あるいは下記式 （n ) 、 （m ) で表 される化合物を挙げることができる。
Figure imgf000003_0002
〔式中、 Xは水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味す る。 Yは式- (CH2)n- (式中 nは 0又は 1〜 2の整数を意味する） で
Figure imgf000004_0001
示される基、 式 - S- (式中 Pは 0又は 1〜 2の整数を意味する） で 示される基、 式 -0-で示される基又は式- NH-で示される基を意味す る。 Rは置換若しく は無置換のフ エ ニル基、 置換若しく は無置換の ナフチル基又はへテロア リール基を意味する。 〕
Figure imgf000004_0002
Figure imgf000004_0003
本発明における化合物はドパミ ン作用があり、 腎血流増加作用を 有する降圧剤として医薬用途に使用されることが期待される。 また 本発明における前記一般式 （ I ) で表される化合物についての物質 および医薬の発明はすでに特開平 1 — 2 5 4 3 4 9号として特許出 願されている。
ところで本発明における化合物は経口投与された場合に循環血へ の移行がすこぶる悪く、 後記実験例によつても示されるごと く、 例 えばビーグル犬の経口投与における薬効用量附近のバイォ了ペイ ラ ピリティ ーは 4〜 5 %にすぎない。 その原因としては、 構造式中に カテコール基あるいはカテコ一ル環を有するので容易に抱合代謝を 受け吸収^位における初回通過効果を受けやすいこと、 また中性か らァルカ リ性域においては化学的に不安定であるので、 吸収部位で ある腸管内で酸化分解を受けやすいこと等が推測されるが判然と し ていない。 .
〔本発明の開示〕
前記の状況に鑑み、 本発明者は本発明における化合物のバイォァ ベイ ラピリティ 一を向上させることを目的として種々の検討を行つ た。 その結果、 有機酸およびその塩よりなる群から選ばれる少なく とも 1以上の化合物を配合することによつて意外にも本発明の目的 が達成されるこ とを知り、 本発明を完成するに至った。
即ち、 本発明は、 有機酸及びその塩より選ばれる少なく とも 1以 上が配合されることを特徴とする力テコ一ル化合物を含有する経口 用固形製剤を提供するものである。
以下に本発明を詳細に説明する。
本発明における化合物は、 カテコール化合物であり、 具体的には 分子中に下記式 （IV ) で示されるカテコール基、 あるいは下記式 ( V ) で示されるカテコール環を有する化合物である。
Figure imgf000005_0001
(ただし、 式中の 2つの 0Hはオル ト位である。 ） このようなカテコール化合物と しては、 例えば、 前記一般式 （ I ) で表されるピロ リ ジ誘導体又はその薬理学的に許容される塩を挙げ ることができる。
一般式 （I ) において、 Rで表される置換若しく は無置換のフユ ニル基とは、 具体的には次の式 （VI) で示される基をいう。
Figure imgf000006_0001
〔式中、 R R2， R3は同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハ口ゲン原子、 水酸基、 ト リ フル才ロメ チル基、 又は式一 N （式中 R4，R5は同一又は相異なる水素原子又は低級 アルキル基を意味する） で示される基を意味する：
式 （ I ) の定義中の X 、 上記式 （VI) で表される基の定義中の R1, R2，R3，R4，R5 にみられる低級アルキル基とは、 炭素数 1 ~ 6の直鎖 若しく は分枝状のアルキル基、 例えばメチル、 ェチル、 ri一プロ ピ ル、 n—ブチル、 イ ソプロ ピル、 イ ソブチル、 1—メ チルプロ ピル、 tert—ブチ レ、 n—ペ ンチリレ、 1ーェチ )レプロ ピル、 イ ソ ア ミ レ、 n一 へキ シルなどを意味するが、 最も好ま しい例としては、 メ チル 基、 ェチル基などをあげることができる。
また式 （ I ) の定義中の X 、 式 （VI) の定義中の R R2， R3にみら れるハロゲン原子とは、 塩素、 ヨウ素、 臭素、 フッ素を意味する。 更に R1, R2， R3の定義中にみられる低級了ルコ キ シ基とは、 上記低 級アルキル基から誘導された低級アルコキシ基を意味するが、 好ま しい低級アルコキシ基としては、 例えばメ トキシ基、 エ トキシ基を あげることができる。
Rの定義中の置換されたナフチル基とは、 好ま しく はメ チル基、 ェチル基などで代表される低級アルキル基、 メ トキシ基、 エ トキシ 基などで代表される低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ト リ フ ル才口メ チル基などで置換されたナフチル基をいう。
Rの定義にみられるへテロア リール基とは、 置換若しく は無置換 の複素環基を意味する。 複素環は 1つ又はそれ以上の窒素原子、 酸 素原子、 硫黄原子を含んでもよい。 具体例をあげれば、 1 ーィ ミ ダ ゾリル基、 2 —イ ミ ダゾリル基などのィ ミ ダゾリル基、 3 —ピリ ジ ル基、 4 一ピリ ジル基などのピリ ジル基、 1 一ピロ リル基、 3 —ピ 口 リル基などのピロ リル基、 ピラゾリル基、 イ ン ド リル基、 ィ ンダ ゾリ ル基、 イ ソキノ リル基、 キノ リル基、 キノキサ リ ニル基、 ヰナ ゾリニル基、 ィ ミ ダゾピリ ジル基などの窒素原子を含んだへテ口ァ リ ール基、 ォキサゾリ ル基、 イ ソォキサゾリ ル基など窒素原子のほ かに酸素原子を含んだヘテロァ リ ール基、 チオフヱ ン、 ベ ンゾチォ フェ ンから誘導される基である硫黄原子を含んだへテロア リ ール基 などをあげることができるが、 最も好ま しいヘテロァ リ ール基と し ては、 ピリ ジル基、 ィ ミ ダゾリル基、 チオフヱ二ル基、 ベンゾチォ フヱニル基などをあげることができる。
これらのヘテロァ リール基は、 例えばメチル基、 ェチル基などの 低級アルキル基、 メ トキシ基、 エ トキシ基などの低級アルコキシ基、 ハロゲン原子などで置換されていてもよい。
本発明における前記一般式 （ I ) で表される化合物において好ま しい化合物群と しては、 Rが式 （VI ) で表される基である場合であ る。 即ち、 下記の一般式 （ Ή ) で表すことができる。
Figure imgf000008_0001
(式中、 χ，γ,υ2，κ3は前記の意味を有する。 ）
上記一般式 （\ΊΙ) において、 Xと しては水素原子である場合が最 も好ま しく、 R1, R2， R3は水酸基、 低級アルコ キ シ基、 ハロゲン原子 である場合が好ま しい。
更に好ま しく はハロゲン原子、 水酸基の 2置換体をあげることが でき、 その場合 m位に水酸基、 0位に塩素原子などのハロゲン原子 が置換されている場合が最も好ましい。
更に好ま しい化合物群と しては、 Rがへテロァリ ール基である場 合である。 '
本発明におけるカテコール化合物の他の例と しては、 下記式 （II) (ΙΠ) で表される化合物を挙げることができる。
Figure imgf000008_0002
と略記）
Figure imgf000009_0001
略記）
化合物 （in ) は一般名フ ユノ ールドーバムと呼ばれる。
本発明に'おいて、 薬理学的に許容される塩とは、 例えば塩酸塩、 硫酸塩、 臭化水素酸塩、 燐酸塩などの無機酸塩、 蟻酸塩、 酢酸塩、 ト リ フルォ 口酢酸塩、 マ レイ ン酸塩、 フマル酸塩、 酒石酸塩、 メ タ ンスルホ ン酸塩、 ベンゼンスルホ ン酸塩、 ト ルエ ンスルホ ン酸塩な どの有機酸塩をあげることができる。
本発明における化合物は、 化学構造式から明らかな如く、 各種異 性体が存在しう る。 即ち、 シス、 ト ラ ンスの位置異性体のほかに、 d， ^光学活性体が存在する。 これらの異性体が本発明の範囲に属 することはいうまでもない。
本発明においては、 立体異性体の中では ト ラ ンス体が好ま しい。 本発明における化合物を降圧剤と して使用する場合の通常投与量 は 15〜 200 ing Z人 · 回であるが、 本発明の効果により使用量を減少 させることが可能である。
本発明における化合物の中で降圧剤と して好ま しい一例の化合物 は下記構造式 （10 で表わされる ト ラ ンス一 3— （ 2 —クロロ ー 3 ー ヒ ドロキ シフ ヱニル） 一 4— ( 3, 4 —ジ ヒ ドロキ シフ エニル） ピ 口 リ ジン臭化水素酸塩である。
Figure imgf000010_0001
本化合物の融点は 218〜 219 °cであり、 NMR は下記のとおりであ る o
• .NMR (400MHz in D20) o ；
3.45 (1H, t, J=llHz), 3.56(1H, t, J=llHz), 3.80~3.89(1H, m),
4.00(1H, dd, J=llHz, llliz), 4.10(111, dd, J=llHz, llilz), 4.31 (11 ddd， J=llllz, llHz, 8Hz), 6.85(1H, dd, J=8Hz, 2Hz), 6.91(111, d, J=8Ilz), 6.96 (1H, d, J=2Hz), 7.04(111, dd, J=8Hz, 2Ilz), 7.18 (1H, d， J=8Hz)， 7.32(1H, d, J=8Ilz)
本化合物を以下化合物 （ ιπ) と呼ぶことにする。 また臭化水素酸 塩ではなく、 塩酸塩としたものを化合物 （IX) と呼ぶことにする。
本発明において用いられる有機酸と しては、 ァスコ ルビン酸、 ク ェ ン酸、 酒石酸、 ァスパラギン酸、 システィ ン等が挙げられる。 有 機酸及びその塩よりなる群から選ばれる 1以上の化合物の配合量は 本発明における化合物の配合量により適宜選択すればよく、 特に限 定されないが、 通常は本発明製剤中に 5〜80 であればよい。 後記実験例によれば、 化合物 （K) に対して、 ァスコ ルビン酸、 ク ェン酸、 酒石酸の各配合におけるバイオアべィ ラ ビリティ 一の向上 を比較してみると、 無添加の場合のバイォアベイ ラビリティ一を 1 とした場合に、 7.0 ， 3.3 , 2.7 となり、 了スコ ルビン酸が格別に よい結果を示すが、 クェン酸、 酒石酸も無添加の場合に比較すれば それぞれ 3.3倍、 2.7倍もの改善効果を示すことが知られる。 また、 同じく化合物 （K) に対して、 L一システィ ン、 Lーァス パラギン酸の各配合におけるバイ オアべィ ラ ビリティ 一の向上を比 較してみると、 無添加の場合のバイォアベイ ラ ビ リ ティ 一を 1 と し た場合にそれぞれ約 1.6 、 2.5 となり、 改善効果を示すことが知ら れる。 - また化合物 （π ) 及び （m) に対してァスコ ルビン酸の配合にお けるバイオアベイ ラ ビリティ 一の向上を求めてみると、 無添加の場 合のバイオアベイ ラ ビ リ ティ 一を 1 と した場合に化合物 （π ) では 約 1.4 、 化合物 （m) では約 3.3 となり、 これらの化合物に対して も改善効果を示すことが知られる。
なお、 本発明においてはバイオアベィ ラ ビリティ ーは次のように 定義される。 すなわち 1 回投与後の薬物の血漿中濃度一時間曲線を 同一投与量で静注投与による場合と経口投与による場合とについて 求め、 静注投与による血漿中濃度一時間曲線下面積（[AUC] I V) に対 する経口投与による血漿中濃度一時間曲線下面嵇 ( [AUCJ P O) の比（F) をもってアベイ ラ ビ リ テ ィ 一を示す。
[AUC]PQ
F=
[AUC] ,v
また有機酸およびその塩よりなる群から選ばれる 1以上の化合物 を添加しなかった場合の AUC に対する添加した場合の AUC の比を求 め、 これを添加効果比率と呼ぶことにする。
本発明の経口用固形製剤の形態は通常の経口用固形製剤の形態で あればいずれでもよく、 粉末剤、 顆粒剤、 錠剤、 カプセル剤等を適 宜に選定し、 それぞれにおける通常の方法によって製造すればよい ( 〔図面の簡単な説明〕 図 1 は と投与量との間の相関を示すグラフである。
図 2 は化合物 （IX ) の血漿中濃度一時間曲線であり、 対照試料に ついての結果を示すグラフである。
図 3は化合物 （K ) の血漿中濃度一時間曲線であり、 ァス コ ルビ ン酸添加の場合の結果を示すグラフである。
図 4は化合物 （K ) の血漿中濃度一時間曲線であり、 クェン酸添 加の場合の結果を示すグラフである。
図 5 は化合物 （K ) の血漿中濃度一時間曲線であり、 酒石酸添加 の場合の結果を示すグラフである c
図 6 は各試料における を比較するための棒グラフである。 〔実施例〕
以下、 実施例によって本発明を具体的に説明するが、 本発明はこ れらの実施例に限定されるものではない。
尚、 実施例で用いた化合物 （Π ) 及び （BI ) の合成方法を合成例 として以下に示す。
合成例 1 (化合物 （Π ) の合成法）
以下に示す合成ルー トに従って化合物 （Π ) を合成した。
M e
Figure imgf000012_0001
工程 3
Figure imgf000013_0001
工程 1 "― 「 〔（2， 3—ジメ ヒキ シベンジル） ァ ミ ノ 〕 _メ チル] ―
3， 4 ー ジメ トキシベンジルアルコ ールの合成
"ーァ ミ ノ メ チルー 3， 4 ージメ ト キ シベンジルアルコ ール塩酸塩 (5.84g、 25mmol) をメ タ ノ ール に懸^し、 2， 3 —ジメ ト キシベンズアルデヒ ド （ 5 g、 30mmol) を加えた後、 室温撹拌下に ト リ ェチルァ ミ ン （3.83?^、 27.5mmol) を滴下した。 この溶液を 30 分加熱還流後氷冷撹拌下に水素化ホウ素ナ ト リ ゥ ム （1.4g、 37mmol) をゆつ く り加え、 発泡終了後、 溶媒を減圧下留去した。 残査に水を 加え 3 N塩酸で酸性と し、 エーテルで洗浄した。 水槽をア ンモニア 水で塩基性とし、 ジク ロ ロ メ タ ンで抽出した。 ジク ロ ロ メ タ ン層を 水、 飽和食塩水の順で洗浄し無水硫酸マグネ シウ ムで乾燥した。 溶 媒を減圧下留去し、 得られた結晶をィ ソプロ ピルエーテルで洗浄し、 a - [ 〔（2， 3—ジメ ト キ シベンジル） ァ ミ ノ 〕 メ チル] 一 3， 4 一 ジ メ トキシベンジルアルコ ール 6.56 gを得た。
• MR(CDC13) δ ：
2.67(1H, dd), 2.86 (1H, dd)
3.76- 3.89 (1411, m), 4.60- 4.70 (1H, m)
6.78- 7.04 (6H, m)
工程 2 7， 8 —ジメ ト キ シー 4 _ (3， 4—ジメ ト キ シフ ヱ ニル） 一 1，
2， 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロ イ ソキノ リ ンの合成 a - [ 〔（2， 3—ジメ ト キ シベンジル） ァ ミ ノ 〕 メ チル] —3, 4 - ジメ ト キ シベンジルアルコ ール 6.56 g、 18.9mmol) を ト リ フルォ ロ 酢酸 （50m£) に溶解し、 氷冷撹拌下に濃硫酸を加え、 そのまま 40分 間反応を行った。 反応液を濃縮し、 残査に水を加え、 氷冷撹拌下に アンモニア水を加えて、 塩基性と しジクロロメ タ ンで抽出した。 ジ ク π πメ タ ン層を飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸マグネシゥムで乾 燥した。 溶媒を減圧下留去し得られた結晶をィ ソプロ ピルエーテル で洗浄し 5.23 gの 7， 8 —ジメ ト キ シ一 4— (3， 4ージメ ト キ シフ エ二 ル） 一 1, 2, 3, 4 —テ ト ラ ヒ ドロ イ ソキノ リ ンを得た。
• mp 104〜105°C
• NMR(CDC13) o ：
3.04(1H, dd), 3.32(1H, dd)
3.83(311, s), 3.84(311, s), 3.87 (3H, s)
3.99(lH,m), 4.14(2H, q)
6.58(111, d), 6.63(111, d), 6.64(111, d)
6.7K1H, d)， 6.78(1H, d)
工程 3 7, 8 ージ ヒ ド ロキ シー 4 一 (3, 4-ジ ヒ―ドロキ シフ エ ニル）
一 1， 2， 3， 4 ーテ ドラ ヒ ドロ イ ソキノ リ ン臭化水素酸塩の合 ^_
7, 8 ージメ ト キ シー 4一 （3， 4ー ジメ ト キ シフ ヱニル） _ 1， 2, 3， 4 ーテ ト ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ンを（1.5g、 4.5mmol)に 48%臭化水素酸 (30m£) を加え窒素気流下に 3時間加熱還流した。 反応液を冷却後 析出した結晶を瀘取、 メ タ ノ ールクロ口ホルムよ り再結晶して、 0.4 の 7， 8—ジヒ ドロキ シー 4— (3， 4ージヒ ドロキ シフ エニル） 一 1， 2， 3， 4 —テ ト ラ ヒ ドロイ ソキノ リ ン臭化水素酸塩を得た。 • 元素分析値 ClsH16NQ4Br
C(%) H(%) N(%)
計算値 50.87 4.55 3.95
実測値 50.48 4.45 3.57
* 融 点 23(TC以上
•質量分析 （FAB) 274 ( ++ 1 )
• NMR(DMS0-d6) o ：
3.17 (IH, m), 3.47 (IH, m)
4.04- 4.25 (3H, m)
6.09 (IH, d), 6.46 (IH, dd)
6.49 (IH, d), 6.64(1H, d), 6.68(1H, d)
8.80-9.11(5H,m),9.39(lH,s)
合成例 2 (化合物 （m) の合成法）
以下に示す合成ルー トに従って化合物 （HI) (フ ヱ ノ 一ル ド一ノ、° ム） を合成した。
CHO
Figure imgf000015_0001
工程 1
Mel, K2C0; MeO CHO CH3CN, AcONH
CI CN MeO
Figure imgf000015_0002
AcOH
工程 2 工程 3
Figure imgf000015_0003
工程 4
Figure imgf000016_0001
Mel, KOH
O 一 CHCO 2 H MeO CHC02 e
N eOH
Oil OH
工 o程 5
CI
MeO 、
卞 MeO CHC02 e
MeO A 、 工程 6
OH C
2
MeO ビ ト Sリ ッ ト MeO
Figure imgf000016_0002
QMe ト レエ ン
工程 7
CI
MeO
MeO OMe CF3C021I 工程 8
MeO
MeO HBi
Figure imgf000016_0003
1 δ
Figure imgf000017_0001
工程 1 2—ク ロ P— 3— ヒ ドロキシ一 4—メ トキシべ
ンズアルデヒ ドの合成
ィ ソバニリ ン 41.2g (0.271モル） を 90%Ac[]H 丄 に加熱溶解後 35~40°Cに保ちながら t-BuOCl 29.41 gを滴下した。 室温で 3時問 撹拌したのちエーテル 200 を加え一夜放置し、 析出した結晶を瀘 取、 エーテル洗浄した。 粗結晶 42. Ogをァセ トニ ト リ ルより再結晶 すると 35gの 2—ク ロ ロ ー 3—ヒ ドロキ シ一 4—メ トキシベンズァ ルデヒ ド （69%) を得た。
' mp 203~205"C
. N (90MHz, DMS0-d6) δ ：
3.94(3H,s),7.10(lH,d),7. 2(111, d),
9.84(1H, s), 10.16(1H， s)
工程 2 2—ク ロ ロー 3， 4 —ジメ トキシベンズアルデヒ—ドの合成
2一ク ロロ ー 3—ヒ ドロキシー 4ーメ トキシベンズアルデヒ ド 184g (0.986モル） を CH3CN 2 に溶解後 K2C03 204 g (1.476モル） CH3I 298 g (2.096モル） を加え 4時間加温還流した。
冷却後結晶を瀘去し、 母液を減圧濃縮した。 残查に水 800 と CHC 600 を加えて抽出し、 CHC13 層を 10%NaOH 500m と飽和 NaCl水で洗浄、 MgSCh脱水後減圧濃縮乾固し、 2 _クロロ ー 3， 4 一 ジメ トキシべンズアルデヒ ド 189.49 g (96. %) を得た。 • mp 70〜72°C
• N ROOMHz, CDC ) o ：
3.88(3H, s), 3.96(311, s), 6.92(1H, d), 7.72(111, d)， 10.28(1H, s) 工程 3 2—ク nロ ー 3， 4 ージメ トキシ一 一二 トロスチ レンの合
2ーク σ ロ ー 3, 4 —ジメ ト キ シベンズアルデヒ ド 189 gを AcOH 517? ^に加熱溶解し 601：にて AcONH4 64g及び CH3CN 169 を加え、 100でで 2時間反応した。 反応後水 350 7 ^を加え冷却し一夜放置し た。 析出結晶を濾取、 MeOil 600 で再結晶し 2—クロロ ー 3, 4 —ジ メ トキシ一 一二 トロスチ レン 139.73g (収率 ： 60.9%) を得た。
• mp 86〜90。C
• NMROOMHz, CDCU) o ：
3.88 (3H, s)， 3.95(3H, s), 6.90 (1H, d)， 7.38(1H, d)， 7.56(1H, d)， 8.36(111, d)
工程 4 2 - ( 2—クロロ ー 3， 4 — ジメ トキシフ ヱ ニル） ェチルァ ミ ンの合成
N2気流下 LiAlH4 28.8gを THF 920? ^に分散し、 撹拌下、 A1C13 100gを THF に溶解した液を冷却下 0 °Cで滴下した。 滴下後 1時間撹拌したのち、 工程 3で得られた 2 _クロ口 一 3， 4 ジメ トキ シ一 一二 ト ロ スチ レ ン 92gを THF に溶解した液を滴下した。 室温で一夜撹拌したのち氷冷下に水 122 i を注意深く滴下し更に Cone H40H 122m£を滴下した。 1時間撹拌後析出結晶を濾去し、 母 液を減圧濃縮した。 残查に酢酸ェチル 300m：、 10%Na01i水溶液を加 え抽出し、 水洗、 MgS04 脱水後減圧濃縮乾固し 2— （ 2—クロロ ー 3, 4 ージメ ト キ シフ ヱニル） ェチルァ ミ ン （63.9g、 79%) を得た。 • NMR (90MHz, CDC13) δ ：
1.42 (2H, br), 2.85 (2H, d), 2.93 (2H, d), 3.86 (3H, s), 3.87(3H, s),
6.76 (11 d),
6.94(11 d)
工程 5 —メ トキシマ ンデル酸メ チルの合成
4ーヒ ドロキシマンデル酸 50gを MeOH 500 に溶解し K0H 39.9g 及び CH3I 101.2gを加え 55〜62°Cで 16時間反応した。 反応液を減圧 濃縮し MeOHを除去したのち水 800m£、 CHC13 700 を加え抽出し CHC 層を水洗、 飽和 NaCl水洗浄、 MgS04 脱水後、 減圧濃縮した。 残查を減圧蒸留し 35.14 gの 4ーメ トキシマンデル酸メ チルを得た。
• b. p 120〜140°CZ 1〜 2 raraHg -
• NMR (90MHz, CDC ) δ ：
3.48 (IH, br), 3.75 (3H, s), 3.79 (3H, s)， 5.10(1H, br), 6.87(2H, d),
7.30 (2H, d)
工程 δ N— ( 2—ク ロ ロー 3, 4—ジメ トキシフ エ二ルェチル) — 4 —メ トキシマ ンデルア ミ ドの合成
工程 4で得られた （ 2—ク ロ ロー 3， 4 ージメ トキシフ ヱニル） ェ チルア ミ ン 16.86gと工程 5で得られた 4ーメ トキシマンデル酸メ チル 15.33gを N2ガス雰囲気下 130〜 140。Cで 1.5 時間反応した。 冷却後酢酸ェチル で溶解後、 シ リ カゲルク ロマ ト精製した。 展 開は酢酸ェチル Z n— へキサ ン = 1 Z 1、 次いで酢酸ェチルで行い、 N — （ 2—ク ロ ロ ー 3， 4 —ジメ トキシフエニルェチル） 一 4ーメ ト キシマンデルア ミ ド 20.6g (69%) を得た。
• mp 68〜70。C
♦ N ROO Hz, CDC13) 0 ： 2.81(211, 0, 3.44(2H, q)， 3. ?5(3H, s), 3.82(611, s), 4.22(1H, d)， 4.86(1H， d), 6.50 (1H, br), 6.57- 6.70 (211， m), 6.80 (2H, d), 7.20 (2H， d)
工程 7 N - 〔 2— ヒ ドロキ シー 2— （ 4 —メ ト キ シフ エニル） ェ
チル〕 一 2 — （ 2 —ク ロ 口 _ 3， 4 — ジ メ ト キ シフ エニル） ェチル了 ミ ンの合成
N 一 （ 2—ク ロ ロ ー 3， 4 ージメ ト キ シフ ヱニルェチル） 一 4ーメ ト キ シマ ンデルア ミ ド 10.58 gを ト ルエ ン 105. &m£に溶解しビ ト リ ッ ト （Vi trite) 16.5? ^をト ルェン 16.5m£に溶解したものを室温で滴 下した。 その後 50°C 4時間反応し冷却後 10%Na0H を滴下し一 夜放置した。 析出結晶を濾取し水洗、 乾燥し '— 〔 2 — ヒ ドロキシ - 2 - ( 4ーメ ト キ シフ ヱニル） ェチル〕 一 2 — ( 2—ク ロ 口 一 3， 4 ージメ ト キ シフ ヱニル） ェチルァ ミ ン 7.87gを （収率 77.296) を た o
• mp 117〜120。C
• NMR(90MHz, CDC ) δ ：
2.35(311， br), 2.70- 2.90 (5H, m), 3.80 (3H, s), 3.85 (6H, s), 4.64 (1H, dd) , 6.64- 6.98 (3H， m) , 7.10-7.36 (3H, m)
] 程 8 6 —ク ロ ー 2， 3， 4, 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 7, 8 — ジメ ト キ シ 一 1 一 （ 4 ーメ トキシフ ヱニル） 一 1H— 3—ベンズァゼピ ンの合成
一 〔 2— ヒ ドロキシ一 2— （ 4ーメ ト キ シフ ヱニル） ェチル〕 — 2— （ 2—ク ロ ロ ー 3， 4 ジメ ト キ シフ ヱニル） ェチルァ ミ ン 7.87 gを CF3C0011 59m£に溶解し、 Cone H2S04 1.7m£を加え 4時間反応し た。 反応後減圧濃縮し、 残查に CHC13 100;τι£と 10%Na0il を加 え抽出し水洗と MgS04 脱水後、 減圧濃縮乾固し、 6—クロロ ー 2, 3， 4, 5 ーテ ト ラ ヒ ドロ ー 7， 8 —ジメ ト キ シー 1一 （ 4ーメ ト キ シフ エ ニル） 一 1H— 3—ベンズァゼピン 6.25g (収率 83.5%) を得た。
• mp 139〜142。C
♦ 題 R(90Mz, CDC ) 0 ：
2.00(1H, br), 2.80- 3.24 (4H, m), 3.30- 3.50 (2H, m), 3.66 (3H, s),
3.78(3H, s), 3.82(3H, s)， 4· 18(111, dd), 6.33(1H, s)， 6.82(2H, d), 7.00 (2H, d)
工程 9 6—クロロ ー 2， 3， 4， 5 —テ ト ラ ヒ ドロー 1 一 （ 4— ヒ ドロ
キ シフ エ ニル） 一 1 H— 3—ベンズァゼ ピン一 7, 8 —ジォー _ ル臭化水素酸塩の合成
工程 8で得られた 6—クロロー 2, 3, 4， 5 —テ ト ラ ヒ ドロ一 7， 8 - ジメ ト キ シ一 1 一 （ 4ーメ ト キ シフ エ二ル） 一 1H— 3—ベンズァゼ ピン 6.10gを CH2C12 に溶解し一 25 °Cにて 21\^8 の[：[]2[：12溶 液 88.3^を 20分間で滴下した。 滴下後室温で 3時間撹拌したのち一 20°Cに冷却し MeOH を滴下した。
反応液を減圧濃縮し CH2C12を除去、 ス ラ リ 一状残查に酢酸ェチル 20; ^を加え冷却し、 析出結晶を濾取、 酢酸ェチル洗浄後乾燥し 6— ク ロ 口 一 2, 3， 4, 5 —テ ト ラ ヒ ドロー 1 一 （ 4ー ヒ ド σキ シフ ヱニル） -111- 3一ベンズァゼピン _7，δ —ジオール臭化水素酸塩 6.01 g (収率 88.6%) を得た。
• mp 275°C分解
• NMR(90MHz, DMS0) δ ：
2.64- 3.60 (6H, m), 4.32- 4.56 (111, m)， 6.04 (1H, s), 6.76(2H, d), 6.97(211， d), 8.90(3H, br), 9.40 (2H, br) 工程 10 6—クロロ ー 2, 3, 4， 5 —テ ト ラ ヒ ドロー 1 一 （ 4— ヒ ドロ _ キ シフ ヱニル） 一 1H— 3—ベンズァゼピンー 7， 8 —ジォ一 ルメ タ ンスルホ ン酸塩の合成
工程 9で得られた臭化水素酸塩 5.8gを MeOH に溶解し 5 % NaHC03水溶液を加え、 10分間撹拌した。 析出結晶を瀘取し、 水 250 で洗浄し こ。 結晶を MeOH 90m^に懸濁させメ タ ンスルホ ン酸 1.17 を加え反応液を減圧下乾固し 5.08gの粗生成物を得た。
MeOH(200m£) .から再結晶し 3.6 g (61%) の 6—クロ口 一 2, 3， 4, 5 —テ ト ラ ヒ ドロ ー 1— ( 4— ヒ ドロキ シフ ヱニル） 一 1H— 3—べ ンズァゼピン _7, 8 —ジォールメ タ ンスルホ ン酸塩を得た。
• mp 270°C分解
• R (400MHz, DMSO) o ：
2.32 (3H, s), 2.90(111, dd), 3.15-3.22 (IH, m), 3.33- 3.45 (411, m), 4.44(111, dd), 6.09(lli, s)， 6.81 (2H, d)， 7.00(211, d), 8.79(111, br), 8.93(111, br), 8.99 (IH, s)， 9.46 (IH, s), 9.47(111, s)
• 元素分析値 C17H2()C1N[)SS
\\(%) N(%)
理論値 50.81 .02 3.49
実測値 50.95 5.04 3.32
• 質量分析 （FAB) 306 (M+ 1 )
実施例 1
化合物 （]X) 9 gにァスコ ルビン酸 20gと乳糖？ gを乳鉢にて良 く混合し、 これを 1カプセル当たり 360 mgとなるように 2号ゼラチ ンカプセルに充塡して、 本発明の経口製剤と した。
1剤当たり含量 化合物 (ΊΧ ) 90mg
ァス コ ルビン酸 200mg
乳 糖 70mg
全 360mg
( 2号ゼラチ ンカプセル充塡）
実施例 2 - 化合物 （K) 6 gにク ェ ン酸ナ ト リ ウム 20gおよびァス コ ルビン 酸 20gと D—マ ンニ トール 6 gを乳鉢にて良く混合し、 これを 1 力 プセル当たり 520 mgとなるよう 1号ゼラチンカプセルに充填して、 同様に経口製剤と した。
1剤当たり含量
化合物 (IX) 60 rag
ク ェ ン酸ナ ト リ ウ ム 200mg
ァスコ Jレビン酸 200rag
D —マ ンニ ト ール bOmg
全 量 520rag
( 1号ゼラ チ ン力プセル充塡）
実施例 3
化合物 （K) 3 gに酒石酸 15gと D—マ ンニ トール 9 gを乳鉢に て良く混合し、 これを 1 力プセル当たり 270 mgとなるよう 3号ゼラ チ ンカプセルに充填して、 同様に経口製剤と した。
1剤当たり含量
化合物 （IX) 30mg
酒石酸 150mg
D —マ ンニ ト 一ル 90mg 全 量 270rag
( 3号ゼラチ ンカプセル充塡）
実施例 4
化合物 （Π ) 9 g にァスコ ルビン酸 20 gと乳糖？ gを乳鉢にて良 く混合し、 これを 1 力プセル当たり 360 mgとなるように 2号ゼラチ ンカプセルに充填して、 本発明の経口製剤とした。
1剤当たり含
化合物 （ ―Π ) ' 90mg
アス コ リレビン酸 200mg
乳 糖 70mg
全 匱 360mg
( 2号ゼラ チ ン力プセル充塡）
実施例 5
化合物 （ΙΠ ) 9 g にァスコ ルビン酸 20 gと乳糖？ gを乳鉢にて良 く混合し、 これを 1 力プセル当たり 360 mgとなるように 2号ゼラチ ンカプセルに充填して、 本発明の経口製剤とした。
1剤当たり含量
化合物 （IE ) 90rag
ァス コ ルビン酸 200mg
乳 糖 70mg
全 直 360mg
( 2号ゼラチン力プセル充塡）
実施例 6
化合物 （IX ) 3 gに Lーァスパラギン酸 15 gと D—マ ンニ ト ール 9 gを乳鉢にて良く混合し、 これを 1 カプセル当たり 270 ragとなる よう 3.号ゼラチンカプセルに充塡して、 同様に経口製剤と した。 1剤当たり含量
化合物 （IX ) 30mg
L ーァスパラギン酸 150ing
D —マ ンニ ト ール 90mg
全 量 270mg
( 3号ゼラチ ン力プセ ル充塡）
実施例 Ί
化合物 （JX ) 3 g に L— システィ ン 15 g と D—マ ンニ ト ール 9 g を乳鉢にて良く混合し、 これを 1 カプセル当たり 270 mgとなるよう 3号ゼラチンカプセルに充塡して、 同様に経口 '製剤と した。
1剤当たり舍¾
化合物 （IX ) 30rag
L 一 システィ ン 150mg
D — マ ンニ ト ーソレ 90mg
全 量 270mg
( 3号ゼラ チ ンカ プセル充塡）
実施例 8
ト ラ ンス一 3 ？ンジルー 4 一 （3, 4—ジヒ ドロキ シフ エニル） ピ 口 リ ジン ·臭化水素酸塩 9 g (化合物 （X ) ) にァスコ ルビン酸 20 gと乳糖 7 gを乳鉢にてよく混合し、 これを 1 カ プセル当たり 360mg となるように 2号ゼラチンカプセルに充塡して、 本発明の経口製剤 と した。
1剤当たり含量
化合物 （X ) 90mg ァスコ ルビン酸 200mg
乳糖 . 70mg
全 量 360mg
( 2号ゼラ チ ンカプセル充瑱）
〔発明の効果〕
以下、 実験例をもって本発叨の効果を示す。
実験例 1
化合物 （珊） 'をビーグル犬に 1 mgZkgで^脈内投与し、 血 ^屮濃 度一時間曲線を求めたところ、 半減期は三相性 （ a相、 b相、 c相） であった。 薬物励態パラメ ータは表 1 のとおりであった。 表 1
Figure imgf000026_0001
表屮 MRTは血漿中における平均滞留時 HUを示す。
実験例 2
化合物 （观） または化合物 Vを乳糖 10倍散とし、 カ プセル剤によ つてビーグル犬に 0.3〜30mgZkgの範 の投与 ϋで経口投与し、 血 漿中濃度一時間曲線を求めた。 これに Sづいて AU [：と投与量（Dose) との H]の相 ί を求めたところ図 1のごと くであり、 回 直線式は log' (AUC) =1.218 log (投与 + 0.894
となった。 傾きが 1.218であるので、 10倍の投与量で AUC は 16.5倍 増となる。 この回; ¾'直線から計^されるバイ才了べィ ラビリ ティ ー を表 2 に示す。
Figure imgf000027_0001
経口薬効用量 3〜 5 mgZkgの附近でのバイォアベイ ラビリティ 一 は 4〜 5 %であることが知られる。
実験例 3
<試 料 >
化合物 （K) とァス コ ルビン酸、 ク ェ ン酸または酒石酸を秤取し メ ノ ゥ乳鉢で良く粉砕 · 混合の後、 再び混合物と して分取し、 ゼラ チ ンカプセル （ 1号または 00号） に詰め隙間に乳糖を更に充填して カプセル剤を作成し検体試料とした。 別に化合物 （ ) を乳糖 5倍 散とし同様に力プセルに充塡して対照試料を用意した。
なお、 化合物 （IX) は全ての場合に投与量が 3 mgZkgとなるよう に調整し、 またァス コ ルビ ン酸は 3 mgZkg, 9 mg kg, 15mg/kgの 3水準、 クェン酸と酒石酸は 15mgZkgの各 1水準となるように調整 し /
く方 法〉
(ィ） 投与および採血
一晩絶食 （14hr) したビーグル犬 （ 4頭、 平均体重 9.53kg) に化合物 （K) のカ プセル剤を水 と共に経口投与し、 実験 は絶食下にクロスオーバ一投与法によつて行った。 採血はへパ リ ン処理した注射筒を用い、 前肢静脈から全血 3 / ^を採取し、 直ちに氷水にて冷却し遠心分離 （ 1200rpm, 3 min, 4で） の後に 血漿を分取し、 ク ェ ン酸緩衝液 （PH3. 5， 50 i ) を加えて pii 5.0に調整し一 20°Cで凍結保存した。 採血ボイ ン トは、 投与前 および投与後 10， 20, 30, 45分と 1， 1.5, 2， 3， 4， 5， 6 時間であった。
(口） 血漿中未変化体濃度の分析法
血漿 1 に内部標準物質（IS 50ng in 50 i i ) を添加した後、 ' 酢酸ェチル 5 m£で抽出した。 溶媒留去の後、 ク ェ ン酸緩衝液
(plI3.5) 100〃 £を加えて再溶解し、 ジェチルェ一テル 1 7?1£で 洗浄し下層を分取した。 これにメ タノ ール 50 £を加え、 その 50〜 100〃 Hを高速液体ク口マ トグラフィ 一（HPLC)に注入して 測定した。 別に既知量の化合物 （K) と ISを添加した血漿を処 理して添加回収検量線を作成し、 ISに対する化合物 （IX) のピ —ク高比により定量した。 本法の検出限界は 0.2ng Zm£血 で めつ 7こ o
(ハ） HPLC測定条件
HPLCポンプは東洋ソーダ製の CCPDを用い、 クェン酸緩衝液 (PH3.5)—メ タノ ール 80 ： 1 (νΛ を 1.5 m£Xmin の流速で流 した。 サンプル注入は Waters製の SP 710B オー トサンプラー を用い約 50min 間隔で注入した。 分析カ ラ ムは逆相系 Nucleosi 1
(商標） 7C6H5 (4.6x 250 麵） をプレフ ィ ルタ 一付きで使用し た。 検出器はエイ コ ム製 ECD-100 電気化学検出器を用い、 印加 電圧を τ 650 mV (対 SEC 電極） と して測定した。
ク ェ ン酸緩衝液（pH3.5) は、 ク ェ ン酸 26.25 g、 無水酢酸ソ -ダ 16.58 g、 苛性ソ 一ダ 12.25 g、 エチ レ ンジア ミ ン四酢酸 •ニナ ト リ ウ ム 0.8375 g、 永酢酸 93.8 、 60%過塩素酸 35.2n を蒸留水 2500 に溶解して調製した。
ぐ結 果>'
結果を図 2〜図 5 に示す。 図 2 は対照試料について、 図 3は検体 試料のうちァスコ ルビン酸 15mgZkg投与の場合について、 図 4は検 体試料のうちクェ 酸 15mgZkg投与の場合について、 図 5 は検体試 料のうち酒石酸 15mgZkg投与の場合についての各血漿中濃度一時間 曲線を示す。
またこれらの曲線から各々における 0 ~ 6時間での AUC を求めた c 結果を図 6 に示す。 図 6 は各試料における AUC を比較するための棒 グラ フである。
また得られたデータから各試料における薬物動態パラメ 一タを求 めた。 結果を表 3 に示す。
Figure imgf000030_0001
注）
n ： ビーグル犬の頭数
Tmax：最高血漿中濃度到達時間
Cmax： 最髙血漿中濃度
AUC： 血漿中濃度推移曲線下面積 表 3より以下のことが判明した。 すなわち、 ァスコルビシ酸、 ク ェン酸、 酒石酸の添加により最高血漿中濃度（Cmax)および血漿中濃 度推移曲線下面積（AUC) の増大効果は著しく良好となり、 無添加に 比べァスコ ルビン酸添加が最良で AUC で 7倍の増加を示した （化合 物 （IX) 3 mg/kg, ァスコ ルビン酸 15mgZkg) 。 ク ェ ン酸あるいは 酒石酸添加でもそれぞれ 3.3 倍、 2.7倍の AUC 増加を示した。
実験例 4
< i 料〉
化合物 （K) 70mgに L一システィ ン 350nigと乳糖 70mgを加え乳鉢 で良く粉砕 · 混合の後、 化合物 （IX) が 3 mgZkgとなるよう 2号ゼ ラチ ンカプセルに充塡し、 製剤と した。 - 同様に L一システィ ンの替わりに L—ァスパラギン酸 350 mgを添 加したものを混合し、 化合物 （ ) が 3 ragZkgとなるよう 2号ゼラ チ ンカプセルに充填し、 製剤と した。
別に対照と してのア ミ ノ酸無添加の製剤は、 化合物 （K) の乳糖 5倍散とし化合物 （IX) が 3 nigZkgとなるようカプセルに充塡した。
<方 法 > .
(ィ〉·投与および採血
一晩絶食 （14hr) したビーグル犬 4頭を 2群に分け、 化合物 (IX) SmgZkgに し一システィ ンまたは Lーァスパラギン酸を 15mgZkgで添加した製剤と添加しない製剤を水 と共に経口 投与し、 採血中も絶食で行った。 採血はへパリ ン処理した注射 筒を用い、 前肢静脈から全血 3 を採取し、 直ちに氷水にて冷 却し遠心分離（120ϋ rpm 、 3 min 、 4 °C ) の後に血漿を分取し、 クェン酸緩衝液 （PH3.5 、 100 J £ ) を加えて PH5, 0 に調整し 一 20°Cで凍結保存した。 採血ポイ ン トは、 投与前および投与後 10、 20、 30、 45分と 1 、 1.5 、 2 、 3、 4 、 6 、 8時間であつ
7 o
(n ) 血漿中未変化体濃度の分析法
血漿 1 に内部標準物質（IS 20ng in200 i ) を添加した後、 水 2 m£で希釈の後、 予め 0.1 %酢酸含有のメ タノ 一ル 3 m£と水 9 で洗浄した B0NDELUTIH商標） C18 カ ラ ムに注ぎ通過させ、 更に水 9 m£とァセ トニ ト リル 2 m£で洗浄し、 0. 1 %過塩素酸を 含むメ タ ノ ール 1.2 m で溶出した。 溶媒留去の後、 0.1 %酢酸 水溶液ーメ タノ 一ル （ 2 ： 1 、 V/V) 200^ Hに溶解し、 その 50 〜100 2の HPL こ注入して測定した。 別に既知量の化合物
(IX) と ISを添加した血漿を処理して添加回収検量線を作成し、 ISに対する化合物 （K) のピーク高比により定量した。 本法の 検出限界は 0.05ng/m£血漿であった。
(ハ） HPLC測定条件
HPLCポンプは東洋ソーダ製の CCPDを用い、 0. 1 %過塩素酸と 0.01%ェチレンジァミ ン四酢酸 · ニナ ト リ ゥ厶を含む水溶液一 メ タノ ール 80 : 9 (V/V) を 1.35m£Zmin の流速で流した。 サ ン プル注入は Waters製の WISP710Bォ一 トサンプラ ーを用い約 50m in 間隔で注入した。 分析力ラムは東洋ソーダ製の逆相系 0DS-120T (4.6x 250 mm) をプレフィルタ一付きで使用した。 検出器はェ ィ コム製 ECD- 100 電気化学検出器を用い、 印加電圧を + 650mV (対 SEC 電極） として測定した。
<結 果 >
化合物 （K) 3 mgZkgに L一システィ ンまたは Lーァスパラギン 酸を 15 Z kgで添加した製剤又は添加しない製剤をビーグル犬に絶 食下柽ロ投与して得られたデータから各試料における薬物動態パラ メ ータを求めた。 結果を表 4に示す。
Figure imgf000033_0001
3 mg/kg ！ Lーァスパラギン酸 ！ 2 I 0.75± 0.25 I 48.2^ 2.5 37.5= 0.2 ! 2.46
3 mg/kg 無 添 加 4 i 0.73= 0.28！ 21.0= 5.3 15.1- 2.8 1.00
(コ ン ト ロ ーノレ〉 注）
n ： ビーグル犬の頭数
Tmax： 最髙血漿中濃度到達時間
Cmax： 最高血漿中濃度
ACC：血漿中濃度推移曲線下面積 表 4の結果から、 L—システィ ン添加では 1.59倍の、 また L一了 スパラギン酸添加では 2.46倍の AUC 増大効果が見られ、 これはァス コルビン酸添加には及ばないものの酒石酸添加の 2.7 倍に近い効果 、あつた。
実験例 5.
<試 料 > '
化合物 （Π )70 mgにァスコ ルビン酸 350 mgと乳糖 70mgを加え、 乳 鉢にて良く粉砕 ♦ 混合の後、 化合物 （11 ) が 3 mg/kgとなるよう 2 号ゼラチンカプセルに充塡し、 製剤と した。
別に対照と してのァスコルビン酸無添加の製剤は、 乳糖 7倍散 (化合物 （H ) 70mg+乳糖 420 mg) を造り同様に化合物 （Π ) とし て 3 mg/kgとなるよう 2号ゼラチンカプセルに充塡して調製した。 <方 法 >
(ィ） 投与および採血
一晩絶食 （14hr) したビーグル犬 4頭をァス コルビン酸添加 群と対照群の 2群に分け、 化合物 （Π ) 3 mgZkgにァスコ ルビ ン酸を 15mgZkgで添加した製剤と添加しない製剤を水 と共 に経口投与し、 採血中も絶食で行った。 採血はへパリ ン処理し た注射筒を用い、 前肢静脈から全血 を採取し、 直ちに氷水 にて冷却し遠心分離（1200 rpm 、 3 min 、 4 °C ) の後に血漿を 分取し、 ク ェ ン酸緩衝液 （PH 3. 5、 lQQu ί ) を加えて PH5.0 に調整し一 20°Cで凍結保存した。 採血ポイ ン ト は、 投与前およ び投与後 10、 20、 30、 45分と 1、 1.5 、 2、 3、 4、 S、 8時 間であった。
(° ) 血漿中未変化体濃度の分析法 実験例 4 と同様の方法で行った。
(ハ） HPLC測定条件
実験例 4 と同様の方法で行った。
<結 果 >
化合物 （Π ) 3 mg/kgにァス コ ルビン酸 15mgZkgを添加した製剤 または無添加の製剤をビーグル犬に絶食下経口投与して得られたデ ータから各試料における薬物動態パラ メ ータを求めた。 結果を表 5 に示す。
表 5から明らかなように、 カテコール残基を持つ化合物 （Π ) で もァスコ ルビン酸添加により約 1.4倍と効果は少ないが AUC 増大効 果を示した。
実験例 6
<試 料 >
化合物 （ΙΠ) 70mgにァス コ ルビン酸 350 mgと乳糖 70mgを加え、 乳 鉢にて良く粉砕 · 混合の後、 化合物 （ΙΠ) が 3 mgZkgとなるよう 2 号ゼラ チ ンカプセルに充塡し、 製剤と した。
別に対照と してのァスコ ルビン酸無添加の製剤は、 乳糖 7倍散 (化合物 （III) 70mg +乳糖 420呢） を造り同様に化合物 （ ΠΙ ) とし て 3 mgZkgとなるよう 2号ゼラチン力プセルに充塡して調製した。 <方 法〉
(ィ） 投与および採血 .
一晩絶食 （14hr) したビーグル犬 4頭をァスコ ルビン酸添加 群と対照群の 2群に分け、 化合物 （ΠΙ) 3 ragZkgにァス コ ルビ ン酸を 15mgZkgで添加した製剤と添加しない製剤を水 と共 に経口投与し、 採血中も絶食で行った。 採血はへパリ ン処理し た注射筒を用い、 前肢静脈から全血 3 m£を採取し、 直ちに氷水 にて冷却し遠心分離（1200 rpm 、 3 min 、 4 °C ) の後に血漿を 分取し、 ク ェ ン酸緩衝液 （pH 3.5、 100 ί ) を加えて ΡΗ5.0 に調整し一 20°Cで凍結保存した。 採血ボイ ン トは、 投与前およ び投与後 10、 20、 30、 45分と 1、 1.5 、 2、 3、 4、 6、 8時 間であった。
(σ ) 血漿中未変化体濃度の分析法
実験例 4 と同様の方法で行った。
(ハ） HPLC測定条件
実験例 4 と同様の方法で行った。
<結 果 >
化合物 （ΠΙ) 3 mgZkgに了スコ ルビン酸 15mgZkgを添加した製剤 または無添加の製剤をビーグル犬に絶食下経口投与して得られたデ —夕から各試料における薬物動態パラ メ 一タを求めた。 結果を表 5 不す。
表 5から明らかなように、 カテコール残基を持つ化合物 （ΠΙ) で もァスコ ルビン酸添加により約 3.3 倍の AUC 増大効果を示した。
表
Figure imgf000037_0001
5 化合物 （ΙΠ) I ァスコルビン酸 ： 2 ： 0.50二 0.25 j 91.9土 0.4 . 197.1 = 12.51 3.23 «5mg/kg lomg/kg 化合物 （ID) I無 添 加 ί 2 ！ 0.75±0.25 i 39.0±16.6： 59.8ェ 16.9 : 1.00
3mg/kg I (コントロール） 注） n ： ビーグル犬の頭数
Tmax：最高血漿中濃度到達時間
Cmax：最髙血漿中濃度
AUC：血漿中濃度推移曲線下面積

Claims

請 求 の 範 囲
1. 有機酸又はその塩及び薬理学的に効果のある量の力テコール化合 物又はその薬理学的に許容される塩よりなる経口用固形製剤。
2. 有機酸がァスコ ルビン酸、 ク ェ ン酸又は酒石酸である請求項 1記 載の製剤。
3. 有機酸がァスパラギン酸又はシスティ ンである請求項 1記載の製 剤。
4. カテコール化合物が下記一般式 （ I ) で表わされるカテコール基 を有するピロ リ ジン誘導体又はその薬理学的に許容される塩である 請求項 1記載の製剤。
Figure imgf000038_0001
〔式中、 Xは水素原子、 ハロゲン原子又は低級アルキル基を意味す る。 Υは式- (C H 2 - (式中 nは 0又は 1 2の整数を意味する） で
(0) p
！!
示される基、 式 - S- (式中 Pは 0又は 1 ~ 2の整数を意味する） で 示される基、 式 -0 -で示される基又は式- N H-で示される基を意味す る。 Rは置換若しく は無置換のフュニル基、 置換若しく は無置換の ナフチル基又はへテロアリ ール基を意味する。 j
5. 置換若しく は無置換のフニニル基が式
Figure imgf000038_0002
〔式中、 R1, R2, R3は同一又は相異なる水素原子、 低級アルキル基、 低級アルコキシ基、 ハロゲン原子、 水酸基、 ト リ フルォ口メ チル基.
R4
又は式一 N: (式中 R4，R5は同一又は相異なる水素原子又は低級
R1
アルキル基を意味する） で示される基を意味する〕
で示される である請求項 4記載の製剤。
6. 力テコ一ル化合物がト ラ ンス一 3— （ 2—クロロ ー 3— ヒ ドロキ シフ ヱ ニル） 一 4一 （ 3, 4 — ジ ヒ ドロキ シフ エニル） ピロ リ ジ ンで ある請求項 1記載の製剤。
7. カテコール化合物が下記式 （Π) で表される化合物又はその薬理 学的に許容される塩である請求項 1記載の製剤。
Figure imgf000039_0001
8. カテコール化合物が下記式 （ΠΙ) で表される化合物又はその薬理 学的に許容される塩である請求項 1記載の製剤。
Figure imgf000039_0002
9. 有機酸及びその塩の配合量が経口用固形製剤中において 5〜80重 量％である請求項 1記載の製剤。
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